ES2744848T3

ES2744848T3 - Dispositivo médico de liberación de inhibidor de mTOR

Info

Publication number: ES2744848T3
Application number: ES14781268T
Authority: ES
Inventors: Ankur Jaykumar Raval; Chhaya Babubhai Engineer; Vandana Bharat Patravale
Original assignee: Sahajanand Medical Technologies Pvt Ltd
Current assignee: Sahajanand Medical Technologies Pvt Ltd
Priority date: 2013-07-31
Filing date: 2014-07-30
Publication date: 2020-02-26
Anticipated expiration: 2034-07-30
Also published as: EP3027236A1; US20160151545A1; IN2013MU02532A; WO2015015278A1; HK1221918A1; EP3027236B1; PL3027236T3; US10639403B2

Abstract

Un dispositivo médico implantable recubierto, que comprende: una capa base que comprende inhibidor de mTOR, y una mezcla de polímeros biodegradables, donde la concentración de inhibidor de mTOR para la capa base está en el intervalo de 0,6 a 2,2 μg/mm2; una capa intermedia que comprende inhibidor de mTOR y una mezcla de polímeros biodegradables, donde la concentración de inhibidor de mTOR para la capa intermedia está en el intervalo de 0,1 a 0,8 μg/mm2; y una capa superior seleccionada del grupo que consiste en polímero hidrófilo, y combinación de polímero hidrófilo y antioxidante; donde la concentración de inhibidor de mTOR sobre el dispositivo médico está en el intervalo de 0,7 a 3,00 μg/mm2

Description

DESCRIPCIÓN

Dispositivo médico de liberación de inhibidor de mTOR

CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0001] La presente descripción se refiere a un dispositivo médico implantable recubierto que da como resultado una liberación controlada de fármaco. La presente descripción se refiere además a un procedimiento para preparar un dispositivo médico implantable recubierto.

ANTECEDENTES

[0002] La diana de la rapamicina (mTOR) de los mamíferos es una serina/treonina quinasa, que pertenece a la familia de las quinasas (PIKK) relacionadas con la fosfatidilinositol-3 quinasa (PI3K). mTOR regula el metabolismo, el crecimiento y la proliferación celular y, por lo tanto, es una diana para el desarrollo de varios inhibidores de mTOR.

[0003] Los dispositivos médicos implantables a menudo se utilizan para administrar una sustancia beneficiosa, como un fármaco, a un órgano o tejido del cuerpo a una velocidad de administración controlada durante un período prolongado de tiempo. Estos dispositivos pueden administrar sustancias a una amplia variedad de sistemas corporales para proporcionar una amplia variedad de tratamientos.

[0004] Uno de los muchos dispositivos médicos implantables que se han utilizado para la administración local del inhibidor de mTOR es el stent. Los stents se introducen típicamente por vía percutánea y se transportan transluminalmente hasta que se colocan en la ubicación deseada. Luego, estos dispositivos se expanden mecánicamente, como por la expansión de un mandril o globo colocado dentro del dispositivo, o se expanden liberando energía almacenada al actuar dentro del cuerpo. Una vez expandidos dentro de la luz, estos dispositivos, llamados stents, se encapsulan dentro del tejido corporal y permanecen como un implante permanente.

[0005] La patente de los Estados Unidos N.° 5.716.981 describe un stent que está recubierto con una composición que comprende un vehículo polimérico y paclitaxel (un compuesto bien conocido que se usa comúnmente en el tratamiento de tumores cancerosos).

[0006] La solicitud de patente de India 62/CHE/2012 se refiere a una formulación farmacéutica que comprende un derivado de 40-O-(2-hidroxietil) de sirólimus (everólimus) y un recubrimiento sobre los dispositivos médicos implantables, incluidos los stents coronarios.

[0007] La patente de Estados Unidos N.° 7.297.703 describe una mezcla que comprende un macrólido poliénico y un antioxidante. El macrólido poliénico se selecciona del grupo que consiste en rapamicina, una rapamicina 16-O-sustituida y una rapamicina 40-O-sustituida. El antioxidante se selecciona del grupo que consiste en vitamina B, vitamina C, 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (BHT) y combinaciones de los mismos.

[0008] La patente de Estados Unidos N.° 7.517.362 se refiere a un dispositivo de administración de sustancia terapéutica que comprende un gradiente de sustancia terapéutica dentro de las capas de mezcla que proporciona la liberación controlada de sustancias terapéuticas hidrosolubles.

[0009] La patente de Estados Unidos N.° 8.435.550 describe un sistema de administración de fármacos que comprende al menos 100 pg de everólimus y clobetasol, de modo que la relación entre el everólimus y el clobetasol es de al menos 10:1 (p/p) o la cantidad de everólimus en peso es de al menos 10 veces mayor que el clobetasol.

[0010] La solicitud de patente de Estados Unidos N.° 20080004695 describe un dispositivo médico implantable que comprende: una matriz polimérica dispuesta sobre el dispositivo, donde la matriz polimérica comprende everólimus y pimecrólimus.

[0011] La solicitud de patente de Estados Unidos N.° 20110091515 describe el recubrimiento poroso que contiene el fármaco y los polímeros.

[0012] La solicitud de patente internacional WO2013/102842 describe un dispositivo que comprende una capa base y una capa superior, con o sin una capa intermedia, donde todas las capas incluyen un antioxidante.

[0013] David M Martin et al: "Drug-eluting stents for coronary artery disease: A review" proporciona una revisión de los stents liberadores de fármacos autorizados actualmente. En particular, describe la plataforma de stent donde el recubrimiento de fármaco-polímero se aplica en dos capas: una capa base que consiste en un fármaco que se incorpora en una matriz polimérica y un polímero externo que evita la liberación prematura del fármaco.

[0014] De los muchos problemas que pueden abordarse mediante la administración local de sustancias beneficiosas basadas en stents, uno de los más importantes es la reestenosis. La reestenosis es una complicación importante que puede surgir después de intervenciones vasculares como la angioplastia y la implantación de stents.

[0015] El principal factor que contribuye a la reestenosis es la proliferación y migración de células musculares lisas. Para minimizar la proliferación celular incontrolada, se utilizan fármacos antirreestenosis en forma de recubrimiento de película delgada sobre la superficie del stent, que se programan para ser liberados de manera controlada mediante la incorporación de polímeros. El desafío importante aquí es el control sobre la liberación de fármacos y la utilización de polímeros permanentes. Los polímeros no degradables son biocompatibles; sin embargo, existen evidencias clínicas a las que se les asoció endotelización tardía, trombosis tardía del stent y problemas de hipersensibilidad local. Además, se requiere la liberación controlada del fármaco para seleccionar los mecanismos bioquímicos durante períodos de tiempo específicos. Menos control sobre la liberación dará como resultado una alta absorción rápida inicial que no será deseable ya que puede tener acontecimientos tóxicos locales y una baja liberación del fármaco puede no mostrar un efecto antiproliferativo adecuado debido a una menor concentración del fármaco entre los tejidos. Por lo tanto, existe la necesidad de un dispositivo médico liberador de fármacos que dé como resultado una liberación controlada de fármacos al objetivo.

RESUMEN

[0016] La presente descripción se refiere a un dispositivo médico implantable recubierto, que comprende: una capa base que comprende inhibidor de mTOR, y una mezcla de polímeros biodegradables, donde la concentración de inhibidor de mTOR para la capa base está en el intervalo de 0,6 a 2,2 pg/mm2; una capa intermedia que comprende inhibidor de mTOR, y una mezcla de polímeros biodegradables, donde la concentración de inhibidor de mTOR para la capa intermedia está en el intervalo de 0,1 a 0,8 pg/mm2; y una capa superior seleccionada del grupo que consiste en polímero hidrófilo, y una combinación de polímero hidrófilo y antioxidante, donde la concentración total de inhibidor de mTOR sobre el dispositivo médico está en el intervalo de 0,7 a 3,00 pg/mm2.

[0017] La presente descripción se refiere además a un procedimiento para preparar un dispositivo médico implantable recubierto.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0018] La descripción detallada se describe con referencia a las figuras adjuntas. En las figuras, los dígitos más a la izquierda de un número de referencia identifican la figura donde aparece primero el número de referencia. Se utilizan los mismos números en todos los dibujos para hacer referencia a características y componentes similares.

La figura 1 ilustra el perfil de liberación de fármacos de los stents.

La figura 2 ilustra el

diagrama esquemático del revestimiento de tres capas sobre el stent.

La figura 3 ilustra el perfil de liberación de fármacos de los stents.

La figura 4 ilustra el perfil de liberación de fármacos de los stents.

La figura 5 ilustra el perfil de liberación de fármacos de los stents.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Definiciones

[0019] Los términos "comprender" y "que comprende" se usan en un sentido inclusivo y abierto, lo que significa que pueden incluirse elementos adicionales. Se entenderá que los términos implican la inclusión de un elemento o paso establecido o grupo de elementos o pasos, pero no la exclusión de ningún otro elemento o paso o grupo de elementos o pasos. No pretende ser interpretado como "consiste solo en".

[0020] Un "inhibidor de mTOR" como se usa en la presente descripción es un compuesto que se dirige a mTOR intracelular ("diana mamífera de la rapamicina"). mTOR es un miembro de la familia de la quinasa relacionada con fosfatidilinositol 3-quinasa (P13-quinasa). El compuesto rapamicina y otros inhibidores de mTOR inhiben la actividad de mTOR a través de un complejo con su receptor intracelular FKBP12 (proteína de unión a FK50612). mTOR modula la traducción de ARNm específicos mediante la regulación del estado de fosforilación de varias proteínas de traducción distintas, principalmente 4E-PB1, P70S6K (p7056 quinasa 1) y eEF2. El fármaco usado en la presente divulgación se refiere a inhibidores de mTOR. Ejemplos de inhibidores de mTOR son everólimus, sirólimus, pimecrólimus, tacrólimus, zotarólimus, biolimus, rapamicina y combinaciones de los mismos.

[0021] "Dispositivo médico" se refiere a cualquier tipo de aparato que se introduce total o parcialmente, quirúrgicamente o médicamente, en el cuerpo de un paciente o mediante intervención médica en un orificio natural. La duración de la implantación puede ser esencialmente permanente, es decir, destinada a permanecer en su lugar durante la vida del paciente; hasta que el dispositivo se biodegrade; o hasta que se elimine físicamente. El dispositivo médico utilizado en la presente descripción incluye, pero no se limita a un stent, un balón con catéter, un cable guía, una válvula cardíaca, un catéter, un filtro de vena cava, un injerto vascular, una endoprótesis cubierta y combinaciones de los mismos.

[0022] "Polímero" se refiere a una molécula (s) compuesta por una pluralidad de unidades estructurales repetitivas conectadas por enlaces químicos covalentes. La matriz polimérica que está dispuesta sobre un dispositivo médico puede ser un polímero biocompatible que puede ser bioestable o biodegradable y puede ser hidrófobo o hidrófilo.

[0023] "Antioxidante" se refiere a una molécula que inhibe la oxidación de otras moléculas. El antioxidante está dentro de la capa superior para proteger los inhibidores de mTOR contra la degradación oxidativa. La concentración de un antioxidante en la capa superior está normalmente en el intervalo de 0,5 % p/p a 10 % p/p.

[0024] El término "procedimiento" o "procedimiento" se refiere a maneras, medios, técnicas y procedimientos para llevar a cabo una tarea determinada, incluidas, entre otras, aquellas maneras, medios, técnicas y procedimientos conocidos o desarrollados a partir de maneras conocidas, técnicas y procedimientos de profesionales de las artes químicas, farmacológicas, biológicas, bioquímicas y médicas.

[0025] La "concentración de la disolución" define la cantidad de sólidos en la disolución. El sólido involucra fármacos y polímeros que se disuelven en la disolución. La concentración también es uno de los parámetros que afecta los atributos funcionales del stent liberador de fármacos, como la cinética de liberación.

[0026] La presente descripción se refiere a un dispositivo médico, preferiblemente un stent que se ha preparado recubriendo el stent metálico desnudo con una mezcla de inhibidores de mTOR con polímeros biodegradables en múltiples capas. Los inhibidores de mTOR se incorporan en la capa base y la capa media, mientras que la capa superior está recubierta para proteger las capas inferiores. La capa superior no contiene inhibidores de mTOR, sin embargo, puede contener antioxidantes.

[0027] El stent está recubierto en tres capas entre ellas, la capa base y la capa media tiene inhibidor de mTOR, mientras que la capa superior consiste en una capa de PVP hidrófila con antioxidante. La concentración total de inhibidor de mTOR en toda la superficie del stent oscila entre 0,7-3,00 pg/mm2. La concentración de inhibidor de mTOR para la capa base está en el intervalo de 0,6 a 2,2 pg/mm2, mientras que la concentración de inhibidor de mTOR para la capa media está en el intervalo de 0,1 a 0,8 pg/mm2. La capa superior no tiene ningún inhibidor de mTOR.

[0028] La presente descripción se refiere a un dispositivo médico implantable recubierto, que comprende: una capa base que comprende inhibidor de mTOR, y una mezcla de polímeros biodegradables, donde la concentración de inhibidor de mTOR para la capa base está en el intervalo de 0,6 a 2,2 pg/mm2; una capa intermedia que comprende inhibidor de mTOR, y una mezcla de polímeros biodegradables, donde la concentración de inhibidor de mTOR para la capa intermedia está en el intervalo de 0,1 a 0,8 pg/mm2; y una capa superior seleccionada del grupo que consiste en polímero hidrófilo, y una combinación de polímero hidrófilo y antioxidante, donde la concentración total de inhibidor de mTOR sobre el dispositivo médico está en el intervalo de 0,7 a 3,00 pg/mm2.

[0029] El inhibidor de mTOR usado en la presente descripción se selecciona del grupo que consiste en everólimus, pimecrólimus, tacrólimus, zotarólimus, biolimus, rapamicina y combinaciones de los mismos. El everólimus es el inhibidor de mTOR preferido usado en la presente descripción.

[0030] El polímero biodegradable utilizado en la presente descripción se selecciona del grupo que consiste en poli-l-lactida-caprolactona (PLCL), poli-l-lactida (PLLA), poli-d,l-lactida (PDLLA), poli-d,l-lactida-co-glicólido (PLGA), poli-d,l-lactida-co-caprolactona (PLLCL) y sus combinaciones. PLCL, PLLA y sus combinaciones son el polímero biodegradable preferido usado en la capa base y la capa media de la presente descripción. El PLLA y el PLCL en la capa base y la capa media tienen una relación en peso de intervalos del 10 % al 40 % en función del peso del inhibidor de mTOR. La relación de copolímero de l-lactida y caprolactona está en el rango de 10:90 a 50:50 (% en moles).

[0031] El polímero hidrófilo usado en la presente descripción se selecciona del grupo que consiste en pirrolidonas, polietilenglicoles y combinaciones de los mismos. La polivinilpirrolidona es el polímero hidrófilo preferido usado en la presente descripción.

[0032] El antioxidante usado en la presente descripción se selecciona del grupo que consiste en acetato de tocoferol, vitamina E, hidroxiltolueno butilado (BHT) y combinaciones de los mismos. El acetato de tocoferol es el antioxidante preferido usado en la presente descripción. El antioxidante se usa para proteger los inhibidores de mTOR contra la degradación oxidativa. En la presente descripción se usa del 0,5 al 10% (p/p) del antioxidante con respecto al 1,1 al 10 % (p/p) de la cantidad de mTOR. La cantidad de antioxidante depende de la cantidad de fármaco y no de la cantidad de polímero hidrofílico en la capa superior.

[0033] El dispositivo médico de la presente descripción se selecciona del grupo que consiste en un stent, un balón con catéter, un cable guía, una válvula cardíaca, un catéter, un filtro de vena cava, un injerto vascular, una endoprótesis cubierta y combinaciones de los mismos. El dispositivo médico utilizado en la presente divulgación es un stent.

[0034] El polímero y el inhibidor de mTOR en la capa base y la capa media tienen una concentración de disolución en el intervalo del 0,01 al 1 % (p/v) con respecto a la concentración de disolución total de las tres capas. El polímero y el inhibidor de mTOR en la capa base tiene una concentración de disolución en el intervalo del 0,1 al 1 % (p/v) con respecto a la concentración de disolución total de las tres capas. El polímero y el inhibidor de mTOR en la capa intermedia tienen una concentración de disolución en el intervalo del 0,01 al 1 % (p/v) con respecto a la concentración de disolución total de las tres capas.

[0035] El polímero y el antioxidante en la capa superior tienen una concentración de disolución en el intervalo del 0,01 al 5 % (p/v) con respecto a la concentración de disolución total de las tres capas. El polímero y el antioxidante en la capa superior tienen una concentración de disolución en el intervalo del 0,10 al 1 % (p/v) con respecto a la concentración de disolución total de las tres capas. La concentración de la disolución define la cantidad de sólidos en la disolución. Los sólidos involucran inhibidores de mTOR y polímeros que se disuelven en la disolución. La concentración también es uno de los parámetros que afecta los atributos funcionales del dispositivo médico que libera el inhibidor de mTOR, preferiblemente uno con una cinética de liberación similar a la de un stent.

[0036] El inhibidor de mTOR para la mezcla de polímeros biodegradables en la capa base está en el intervalo de 10:90 a 30:70 en peso. El inhibidor de mTOR para la mezcla de polímeros biodegradables en la capa base está en el intervalo de 10:90 a 35:65 en peso. Además, el inhibidor de mTOR para la mezcla de polímeros biodegradables en la capa base es de 15:85 en peso.

[0037] El inhibidor de mTOR para la mezcla de polímeros biodegradables en la capa intermedia está en el intervalo de 15:85 a 35:65 en peso. El inhibidor de mTOR para la mezcla de polímeros biodegradables en la capa intermedia está en el intervalo de 15:85 a 40:60 en peso. El inhibidor de mTOR para la mezcla de polímeros biodegradables en la capa intermedia es de 23:77 en peso. El inhibidor de mTOR para la mezcla de polímeros biodegradables en la capa intermedia es de 25:75 en peso.

[0038] La cantidad de polímero hidrófilo en la capa superior está en el intervalo de 0,1 pg a 1,0 pg por unidad de área (en mm2) del área de superficie total del stent.

[0039] El procedimiento de recubrimiento descrito en la presente descripción se realiza en la superficie abluminal, la superficie luminal y las paredes laterales del dispositivo médico implantable recubierto.

[0040] Una realización de la presente divulgación describe un dispositivo médico implantable recubierto, que comprende: una capa base que comprende everólimus y una mezcla de PLCL y PLLA; una capa intermedia que comprende everólimus y una mezcla de PLCL y PLLA; y una capa superior que comprende polivinilpirrolidona y acetato de tocoferol, donde la concentración total de inhibidor de mTOR sobre el dispositivo médico está en el intervalo de 0,7 a 3,00 pg/mm2.

[0041] El dispositivo médico de liberación de mTOR tiene una dosis de inhibidor de mTOR de 0,7-3,00 pg/mm2 en función de la concentración de inhibidor de mTOR requerida para prevenir el procedimiento de reestenosis. Procedimiento de reestenosis significa recurrencia de estenosis, un estrechamiento de un vaso sanguíneo, que conduce a un flujo sanguíneo restringido. La reestenosis es un procedimiento de cicatrización de heridas que reduce el diámetro de la luz del vaso mediante la deposición de la matriz extracelular, la hiperplasia neointimal y la proliferación de células del músculo liso vascular, y que en última instancia puede dar lugar a un nuevo crecimiento o incluso a la reoclusión de la luz.

[0042] La presente descripción se refiere a una formulación farmacéutica que comprende un inhibidor de mTOR y un recubrimiento de dicha formulación en los dispositivos médicos implantables.

[0043] El dispositivo médico se recubrió con tres capas distintas mediante tecnología de recubrimiento por pulverización atomizada con aire.

[0044] La presente descripción se refiere además a un procedimiento para preparar un dispositivo médico implantable recubierto, el procedimiento comprende: limpiar previamente el dispositivo médico usando un disolvente orgánico para obtener un dispositivo médico limpio; y recubrir el dispositivo médico limpio con una capa base que comprende un inhibidor de mTOR, y una mezcla de polímeros biodegradables, donde la concentración de inhibidor de mTOR para la capa base está en el intervalo de 0,6 a 1,2 pg/mm2; una capa intermedia que comprende inhibidor de mTOR, y una mezcla de polímeros biodegradables, donde la concentración de inhibidor de mTOR para la capa intermedia está en el intervalo de 0,1 a 0,8 pg/mm2; y una capa superior seleccionada del grupo que consiste en polímero hidrófilo, y una combinación de polímero hidrófilo y antioxidante para obtener un dispositivo médico implantable recubierto; donde la concentración de la disolución de inhibidor de mTOR y la mezcla de polímeros en la capa base y la capa intermedia está en el intervalo de 0,01 a 1 % (p/v); donde la concentración de la disolución del polímero y el antioxidante en la capa superior está en el rango de 0,01 a 5 % (p/v).

[0045] El disolvente orgánico utilizado en la presente divulgación se selecciona del grupo que consiste en diclorometano, cloroformo, hexafluoro isopropanol y combinaciones de los mismos.

[0046] La liberación del inhibidor de mTOR del dispositivo médico de liberación de mTOR se controla por difusión, en la cual el inhibidor de mTOR se libera virtualmente a una velocidad constante desde la superficie del dispositivo médico que está disponible a través de la pared del vaso. La liberación fue posible al distribuir el contenido total de inhibidor de mTOR entre dos capas que tienen una relación distinta entre inhibidor de mTOR y polímero. Los polímeros biodegradables dentro de la mezcla polimérica y sus concentraciones se seleccionan en base a la liberación requerida del inhibidor de mTOR y la integridad de la superficie del recubrimiento.

[0047] La velocidad de liberación controlada por difusión se controla al agregar una o más capas de fármacomTOR. La liberación del inhibidor de mTOR se obtiene en el día 1 en el intervalo del 10-30 % del inhibidor de mTOR total recubierto en el dispositivo médico implantable. La liberación promedio de inhibidor de mTOR al 20 % se obtiene el día 1.

[0048] La liberación de mTOR de las dos capas, capa base y media, proporciona un control preciso sobre el dispositivo médico de liberación de mTOR. Una mayor liberación de inhibidor de mTOR a intervalos iniciales es una característica del recubrimiento de liberación de inhibidor de mTOR de película delgada. Tal tipo de recubrimiento no es favorable para el dispositivo médico que libera mTOR ya que una mayor liberación de mTOR puede mostrar efectos adversos localmente. A mayor duración, el inhibidor de mTOR dentro de la capa de revestimiento se agota cuando todavía se requiere para prevenir la proliferación de células musculares lisas, que es el mecanismo principal del procedimiento de reestenosis. El dispositivo médico de liberación de mTOR de la presente descripción proporciona un promedio de 20 % de liberación de inhibidor de mTOR (intervalo del 10 % al 30 %) en suero biológico en el día 1.

[0049] Los dispositivos médicos recubiertos se embalaron con nitrógeno.

[0050] El procedimiento de recubrimiento conforme, que incluye el recubrimiento abluminal y luminal, se realiza en la superficie del dispositivo médico. El recubrimiento en el dispositivo médico puede hacerse pulverizando el dispositivo médico con un polímero/inhibidor de mTOR, o sumergiendo el dispositivo médico en una solución de polímero/inhibidor de mTOR, así como el carácter deseado del recubrimiento mismo. El recubrimiento preferido usado en la presente descripción es mediante tecnología de recubrimiento por pulverización. Deberá "cubrir el stent sin arrugas y uniformemente" y "proporcionar una liberación uniforme, predecible y prolongada del inhibidor de mTOR". Sin embargo, los recubrimientos superficiales pueden proporcionar poco control real sobre la cinética de liberación de las sustancias beneficiosas.

EJEMPLOS

Ejemplo 1:

Tecnología de recubrimiento por pulverización y procedimiento de recubrimiento:

[0051] Los stents se revistieron con disolución de polímero-inhibidor de mTOR utilizando la técnica de pincel de aire. Esta técnica se modificó para proporcionar un recubrimiento conforme alrededor de toda la superficie del stent. La disolución de recubrimiento se administró a la copa de administración provista en la boquilla de pulverización, que fluye a la boquilla por gravedad. La disolución se atomizó por medio de gas inerte presurizado que fluía a través de la boquilla. La caída de presión alrededor de la boquilla atomiza la disolución, que se llevó en corriente de gas inerte a la superficie del stent. La boquilla de pulverización recibió el movimiento oscilante en el plano vertical mientras el stent giraba sobre su eje. La disolución de polímero-inhibidor de mTOR pulverizó hasta que se alcanzó la cantidad deseada de peso de polímero-inhibidor de mTOR. Después del procedimiento de recubrimiento, los stents se secan al vacío para eliminar las trazas de disolvente orgánico.

Ejemplo 2:

Procedimiento de recubrimiento del stent:

[0052] La disolución de recubrimiento para la capa base se preparó mezclando everólimus con polímeros biodegradables (PLCL y PLLA) en una proporción de 15:85 en peso en diclorometano con una concentración sólida total del 0,3 % (p/v). El PLCL y el PLLA en la disolución de la capa base se mezclan en una proporción de 95:5 en peso. De manera similar, la disolución de recubrimiento para la capa media se preparó mezclando everólimus con polímeros biodegradables (PLCL y PLLA) en una proporción de 23:77 en peso en diclorometano con una concentración de sólidos totales del 0,25 % (p/v). El PLCL y el PLLA en disolución de capa media se mezclan en una proporción de 85:15 en peso. La disolución de revestimiento de la capa superior se preparó mezclando polivinilpirrolidona en diclorometano a una concentración del 0,125 % (p/v). Se añadió alfa tocoferol en la disolución de la capa superior a una concentración del 1 % (p/p) con respecto a la cantidad total de fármaco tomada en la disolución de la capa base y de la capa media.

[0053] Los stents Flexinnium Co-Cr de 12 mm se limpiaron previamente para eliminar cualquier impureza en la superficie utilizando diclorometano. Los stents previamente limpiados se pesaron con precisión antes del recubrimiento. La capa base se revistió sobre los stents para lograr una cantidad precisa de 190 pg de everólimus y polímeros. El stent recubierto con capa base se seca al vacío a un nivel de 400 mm Hg durante aproximadamente 1 hora para la eliminación completa de DCM. Entonces, después de que la disolución de la capa intermedia (preparada mezclando everólimus y PLCL y PLLA en la proporción de 23:77 en peso) fuese recubierta por pulverización sobre el stent para alcanzar la cantidad predefinida de everólimus y PLCL y PLLA de 38 pg, el recubrimiento de la capa intermedia también se secó al vacío a los parámetros mencionados anteriormente. El stent se revistió luego con disolución de recubrimiento de la capa superior y se secó al vacío. La cantidad de PVP y antioxidante en la capa superior es de 25 pg. El stent recubierto se analizó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento para determinar el contenido total del fármaco, así como la liberación in vitro de m-TOR.

Tabla: Com osición de ca as de revestimiento Eem lo-2

Ejemplo 3:

Recubrimiento del stent en dos capas con dosis de fármaco de 1,0 pg/mm2:

[0054] El stent se recubrió con dos capas distintas mediante tecnología de recubrimiento por pulverización atomizada con aire. La disolución para la capa base y la capa superior se preparó disolviendo el fármaco y el polímero biodegradable en una composición predefinida como se menciona en la tabla-1. La disolución se roció con una velocidad de flujo predefinida (0,15-0,4 ml/min) en un stent. El stent se secó al vacío durante 30 minutos a 180 minutos después del recubrimiento de la capa individual para asegurar la evaporación completa del disolvente. El peso gravimétrico del stent se midió con precisión después del recubrimiento de cada capa. El stent se esterilizó con EtO y se analizó para determinar la carga del fármaco y la liberación del fármaco in vitro. El estudio de liberación del fármaco se realizó incubando los stents en suero biológico a 37 °C y analizando la liberación del fármaco en diversos intervalos de tiempo usando HPLC. Los resultados de liberación de fármacos de los stents se representan en la tabla 2 y gráficamente en la figura 1.

Tabla 1: Com osición de las ca as de revestimiento Eem lo 3

Tabla 2: Resultados de liberación de fármacos in vitro de stents Eem lo 3

[0055] A partir de los resultados de la liberación del fármaco, se revela que el perfil de liberación del fármaco de la formulación de dos capas está en el lado superior en la etapa posterior cuando se compara con la liberación prevista del fármaco. Para cumplir con los criterios de aceptación, se desarrolla una composición de revestimiento de tres capas.

Ejemplo 4:

Recubrimiento del stent en tres capas con dosis de fármaco de 1,0 pg/mm2:

[0056] El stent se recubrió con tres capas distintas mediante tecnología de recubrimiento por pulverización atomizada con aire. La disolución para la capa base, la capa media y la capa superior se preparó disolviendo el fármaco y los polímeros biodegradables en una composición predefinida como se menciona en la tabla 3. La disolución se roció con un caudal predefinido (0,15-0,4 ml/min) en un stent. El stent se secó al vacío después del recubrimiento de la capa individual para asegurar la evaporación completa del disolvente. El esquema del revestimiento de tres capas se presentó en la Figura 2. El peso gravimétrico del stent se midió con precisión después del recubrimiento de cada capa. El stent se esterilizó con EtO y se analizó para determinar la carga del fármaco y la liberación del fármaco in vitro. El estudio de liberación del fármaco se realizó incubando los stents en suero biológico a 37 °C y analizando la liberación del fármaco en diversos intervalos de tiempo usando HPLC. Los resultados de la liberación del fármaco de los stents se representan en la tabla 4 y gráficamente en la figura 3.

Tabla 3: Com osición de las ca as de revestimiento Eem lo 4

Tabla^ 4: Resultados de liberación de fármacos in vitro de stents Eem lo 4

[0057] Los resultados de liberación del fármaco de la composición de tres capas evaluados para dos conjuntos distintos de stents coinciden con el perfil de liberación del fármaco previsto.

Ejemplo 5:

Recubrimiento del stent en dos capas con dosis de fármaco de 1,4 pg/mm2:

[0058] El stent se recubrió con dos capas distintas mediante tecnología de recubrimiento por pulverización atomizada con aire. La disolución para la capa base y la capa superior se preparó disolviendo el fármaco y el polímero biodegradable en una composición predefinida como se menciona en la tabla-5. La disolución para la capa base se roció con una velocidad de flujo predefinida (0,15-0,4 ml/min) en un stent. El stent se secó al vacío después del recubrimiento de la capa individual para asegurar la evaporación completa del disolvente. El peso gravimétrico del stent se midió con precisión después del recubrimiento de cada capa. El stent se esterilizó con EtO y se analizó para determinar la carga del fármaco y la liberación del fármaco in vitro. El estudio de liberación del fármaco se realizó incubando los stents en suero biológico a 37 °C y analizando la liberación del fármaco en diversos intervalos de tiempo usando HPLC. Los resultados de liberación del fármaco de los stents se representan en la tabla 6 y la figura 4.

Tabla 5: Com osición de las ca as de revestimiento Eem lo 5

Tabla 6: Resultados de liberación de fármacos in vitro de stents Eemplo 5)

[0059] A partir de los resultados de la liberación del fármaco, se revela que el perfil de liberación del fármaco de la formulación de dos capas no coincide con la liberación prevista del fármaco. Para cumplir con los criterios de aceptación, se desarrolla una composición de revestimiento de tres capas.

Ejemplo 6:

Recubrimiento del stent en tres capas con dosis de fármaco de 1,4 pg/mm2:

[0060] El stent se recubrió con tres capas distintas mediante tecnología de recubrimiento por pulverización atomizada con aire. La disolución para la capa base, la capa media y la capa superior se preparó disolviendo el fármaco y los polímeros biodegradable en una composición predefinida como se menciona en la tabla-7. La disolución de la capa base se roció con una velocidad de flujo predefinida (0,15-0,4 ml/min) en un stent. El stent se secó al vacío después del recubrimiento de la capa individual para asegurar la evaporación completa del disolvente. El esquema del revestimiento de tres capas se presenta en la figura 2. El peso gravimétrico del stent se midió con precisión después del recubrimiento de cada capa. El stent se esterilizó con EtO y se analizó para determinar la carga del fármaco y la liberación del fármaco in vitro. El estudio de liberación del fármaco se realizó incubando los stents en suero biológico a 37 °C y analizando la liberación del fármaco en diversos intervalos de tiempo usando HPLC. Los resultados de liberación de fármacos de los stents se representan en la tabla 8 y la figura 6.

Tabla 7: Com osición de las ca as de revestimiento Eem lo 6

Tabla^ 8: Resultados de liberación de fármacos in vitro de stents Eem lo 6

[0061] Los resultados de liberación del fármaco de la composición de tres capas evaluados para dos conjuntos distintos de stents coinciden con el perfil de liberación del fármaco previsto.

Ejemplo 7:

Recubrimiento del stent en tres capas con dosis de fármaco de 1,4 pg/mm2:

[0062] El stent se recubrió con tres capas distintas mediante tecnología de recubrimiento por pulverización atomizada con aire. La disolución para la capa base, la capa media y la capa superior se preparó disolviendo el fármaco, los polímeros biodegradables y el antioxidante en una composición predefinida como se menciona en la tabla 9. La disolución de la capa base se roció con una velocidad de flujo predefinida (0,15-0,4 ml/min) en un stent. El stent se secó al vacío después del recubrimiento de la capa individual para asegurar la evaporación completa del disolvente. El esquema del revestimiento de tres capas se presenta en la figura 2. El peso gravimétrico del stent se midió con precisión después del recubrimiento de cada capa. Las muestras se esterilizaron con EtO y se analizaron para determinar la carga del fármaco y la liberación del fármaco in vitro. El estudio de liberación del fármaco se realizó incubando los stents en medios tampón que simulan las condiciones corporales a 37 °C y analizan la liberación del fármaco en diversos intervalos de tiempo utilizando HPLC. Los resultados de los stents se representan en la tabla 10.

Tabla 9: Com osición de las ca as de revestimiento Eem lo 7

Tabla 10: Resultados de liberación de fármacos in vitro de stents Eem lo 7)

VENTAJAS

[0063] Las versiones descritas anteriormente del tema y su equivalente tienen muchas ventajas, incluidas las que se describen a continuación.

• La presente descripción proporciona un dispositivo médico de liberación de inhibidor de mTOR que tiene un recubrimiento conforme, es decir, tiene una protección contra la humedad, el polvo, los productos químicos y la temperatura.

• El dispositivo médico de liberación de inhibidor de mTOR de la presente descripción proporciona un promedio de 20 % (10 a 30 % de liberación) de liberación de inhibidor de mTOR en suero biológico en el día 1.

• El dispositivo médico de liberación de inhibidor de mTOR de la presente descripción se ha preparado recubriendo el stent metálico desnudo con una mezcla de everólimus con polímeros biodegradables en múltiples capas. El fármaco se incorpora en las capas base y media mientras que la capa superior está recubierta para proteger las capas inferiores. Esta capa superior no contiene ningún fármaco.

• La liberación de everólimus del dispositivo médico de liberación de inhibidor de mTOR de la presente descripción es controlada por difusión, en la cual el fármaco se libera virtualmente a una velocidad constante desde la superficie del stent que está disponible a través de la pared del vaso. Tal liberación fue posible distribuyendo el contenido total del fármaco entre dos capas que tienen una relación distinta entre fármaco y polímero. Los polímeros biodegradables dentro de la mezcla polimérica y sus concentraciones se seleccionan en base a la liberación requerida del fármaco y la integridad de la superficie del recubrimiento.

• La liberación del fármaco desde dos capas proporciona un control preciso sobre la liberación del fármaco del stent. Una mayor liberación de fármaco a intervalos iniciales son características típicas del recubrimiento de liberación de fármaco de película delgada. Tal tipo de recubrimiento no es favorable para los stents liberadores de fármacos, ya que una mayor liberación del fármaco puede mostrar efectos adversos localmente. Además, a mayor duración, el fármaco dentro de la capa de revestimiento se agota cuando todavía se requiere para prevenir la proliferación de células musculares lisas, que es el mecanismo principal de la reestenosis. El dispositivo médico de liberación de inhibidor de mTOR de la presente descripción está diseñado teniendo en cuenta este hecho y proporciona un promedio de liberación de fármaco del 20 % en suero biológico.

• El dispositivo médico de liberación de inhibidor de mTOR de la presente descripción ha incorporado acetato de alfa tocoferol dentro de la capa superior para proteger el fármaco everólimus contra la degradación oxidativa, lo que mejora la estabilidad de everólimus.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un dispositivo médico implantable recubierto, que comprende:

una capa base que comprende inhibidor de mTOR, y una mezcla de polímeros biodegradables, donde la concentración de inhibidor de mTOR para la capa base está en el intervalo de 0,6 a 2,2 pg/mm2;

una capa intermedia que comprende inhibidor de mTOR y una mezcla de polímeros biodegradables, donde la concentración de inhibidor de mTOR para la capa intermedia está en el intervalo de 0,1 a 0,8 pg/mm2; y una capa superior seleccionada del grupo que consiste en polímero hidrófilo, y combinación de polímero hidrófilo y antioxidante;

donde la concentración de inhibidor de mTOR sobre el dispositivo médico está en el intervalo de 0,7 a 3,00 pg/mm2

2. Dispositivo médico implantable recubierto según la reivindicación 1, donde la capa intermedia y la capa base comprenden además un antioxidante.

3. El dispositivo médico implantable recubierto según la reivindicación 1, donde el dispositivo médico se selecciona del grupo que consiste en un stent, un balón con catéter, un cable guía, una válvula cardíaca, un catéter, un filtro de vena cava, un injerto vascular, una endoprótesis cubierta y combinaciones de los mismos, preferiblemente un stent.

4. Dispositivo médico implantable recubierto según la reivindicación 1, donde el inhibidor de mTOR se selecciona del grupo que consiste en everólimus, pimecrólimus, tacrólimus, zotarólimus, biolimus, rapamicina y combinaciones de los mismos, preferiblemente everólimus.

5. Dispositivo médico implantable recubierto según la reivindicación 1, donde los polímeros biodegradables se seleccionan del grupo que consiste en poli-l-lactida-caprolactona (PLCL), poli-l-lactida (PLLA), poli-d,l-lactida (PDLLA), poli-d,l-lactida-co-glicólido (PLGA), poli-d,l-lactida-co-caprolactona (PLLCL), preferiblemente poli-llactidecaprolactona (PLCL) y poli-l-lactida (PLLA).

6. Dispositivo médico implantable recubierto según la reivindicación 1, donde el antioxidante se selecciona del grupo que consiste en acetato de tocoferol, vitamina E, hidroxiltolueno butilado (BHT) y combinaciones de los mismos, preferiblemente acetato de tocoferol.

7. Dispositivo médico implantable recubierto según la reivindicación 1, donde el polímero hidrófilo se selecciona del grupo que consiste en pirrolidonas, polietilenglicoles y combinaciones de los mismos, preferiblemente polivinilpirrolidona.

8. El dispositivo médico implantable recubierto según la reivindicación 1, donde la mezcla de polímeros biodegradables en la capa base y la capa media tiene una relación en peso en el intervalo del 10 % al 40 % basado en el peso del inhibidor de mTOR.

9. El dispositivo médico implantable recubierto según la reivindicación 1, donde el inhibidor de mTOR para la mezcla de polímeros biodegradables en la capa base tiene una relación en peso en el intervalo de 10:90 a 30:70 en peso, preferiblemente en el intervalo de 10: 90 a 35:65 en peso, más preferiblemente en el intervalo de 15:85 en peso.

10. El dispositivo médico implantable recubierto según la reivindicación 1, donde el inhibidor de mTOR para la mezcla de polímeros biodegradables en la capa base tiene una relación en peso en el intervalo de 15:85 a 40:60 en peso, preferiblemente en el intervalo de 15:85 a 35:65 en peso, más preferiblemente en el intervalo de 25:75 en peso.

11. Dispositivo médico implantable recubierto según la reivindicación 1, que comprende:

una capa base que comprende everólimus y una mezcla de poli-l-lactida-caprolactona (PLCL), poli-l-lactida (PLLA); una capa intermedia que comprende everólimus y una mezcla de poli-l-lactida-caprolactona (PLCL) y poli-l-lactida (PLLA);

y

una capa superior que comprende polivinilpirrolidona y acetato de tocoferol,

donde la concentración total de inhibidor de mTOR sobre el dispositivo médico está en el intervalo de 0,7 a 3,00 pg/mm2.

12. Un procedimiento para la elaboración de un dispositivo médico implantable recubierto según la reivindicación 1, el procedimiento comprende:

limpieza previa del dispositivo médico utilizando un disolvente orgánico para obtener un dispositivo médico limpio; y recubrir el dispositivo médico limpio con una capa base que comprende un inhibidor de mTOR, y una mezcla de polímeros biodegradables, donde la concentración de inhibidor de mTOR para la capa base está en el intervalo de 0,6 a 2,2 |jg/mm2; una capa intermedia que comprende inhibidor de mTOR, y una mezcla de polímeros biodegradables, donde la concentración de inhibidor de mTOR para la capa intermedia está en el intervalo de 0,1 a 0,8 jg/mm2; y una capa superior seleccionada del grupo que consiste en polímero hidrófilo, y una combinación de polímero hidrófilo y antioxidante para obtener un dispositivo médico implantable recubierto;

donde el inhibidor de mTOR y la mezcla de polímeros en la capa base y la capa intermedia tiene una concentración de disolución en el intervalo de 0,01 a 1 % (p/v);

13. El procedimiento según la reivindicación 12, donde el polímero y el antioxidante en la capa superior tienen una concentración de disolución en el intervalo de 0,01 a 5 % (p/v).

14. El procedimiento según la reivindicación 12, donde el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en diclorometano, cloroformo, hexafluoro isopropanol y combinaciones de los mismos.

15. Dispositivo médico implantable recubierto según la reivindicación 12, donde el procedimiento de recubrimiento se realiza en la superficie abluminal, la superficie luminal y las paredes laterales.