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ES2636653T3 - Mutantes degradantes del proteoglucano para el tratamiento del SNC - Google Patents

Mutantes degradantes del proteoglucano para el tratamiento del SNC Download PDF

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ES2636653T3
ES2636653T3 ES12152969.7T ES12152969T ES2636653T3 ES 2636653 T3 ES2636653 T3 ES 2636653T3 ES 12152969 T ES12152969 T ES 12152969T ES 2636653 T3 ES2636653 T3 ES 2636653T3
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Gargi Roy
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Abstract

Una secuencia de ácido nucleico aislada que codifica un polipéptido mutante de condroitinasa ABC I, en donde el polipéptido mutante consiste en una secuencia de polipéptido seleccionada entre el grupo que consiste en SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3 y SEQ ID NO: 4 y en donde el polipéptido mutante conserva su actividad degradante de proteoglucano.

Description

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Los polipéptidos degradantes de proteoglucano mutantes o los polipéptidos de fusión que los incluyen también pueden expresarse o secretarse por células genéticamente modificadas. Pueden recogerse y purificarse los polipéptidos degradantes de proteoglucano de eliminación o sustitución o los polipéptidos de fusión para una composición terapéutica, o pueden implantarse las células genéticamente modificadas, ya estén solas o en una cápsula en o próxima al sitio del daño en el SNC o un tejido en el que se desea la difusión controlada de moléculas terapéuticas o diagnósticas. Los ácidos nucleicos mutantes para expresar polipéptidos degradantes de proteoglucanos mutantes se ilustran por los ejemplos no limitantes de condroitinasa ABC I (SEQ ID NO: 22 y 28) que codifican polipéptidos de condroitinasa ABC I sustituidos y aquellos con secuencias de aminoácidos sin líder; ácido nucleico mutante de condroitinasa B (SEQ ID NO: 21) que codifica el polipéptido mutante NΔ120 CΔ120 de condroitinasa B (SEQ ID NO: 21); y ácido nucleico mutante de condroitinasa AC (SEQ ID NO: 19) que codifica un polipéptido mutante NΔ50 CΔ275 de condroitinasa AC (SEQ ID NO: 11). Un ejemplo no limitante de un ácido de nucleico de fusión incluye una construcción de ADN de fusión de TAT-mutante de eliminación de condroitinasa ABC I (SEQ ID NO: 41). Otro ejemplo podría ser un ácido nucleico para TAT-condroitinasa ABC I-NΔ60 (SEQ ID NO: 43) para el polipéptido expresado (SEQ ID NO: 44).
Una vez se administran los polipéptidos degradantes de proteoglucano mutantes a células o a un tejido con CSPG, la degradación de los CSPG elimina las moléculas inhibidoras que bloquean el crecimiento de neuritas y permite la regeneración de neuritas en el área afectada. La eliminación de CSPG también promueve la plasticidad en el SNC. Por ejemplo, los polipéptidos de longitud completa de condroitinasa AC (SEQ ID NO: 5), y condroitinasa B, (SEQ IDNO: 12), degradan a CS y DS, respectivamente, dando como resultado disacáridos sulfatados no saturados. La condroitinasa AC, (SEQ ID NO: 5), escinde a CS en los engarces 1, 4 glucosídico entre la N-acetilgalactosamina y el ácido glucurónico en la cadena principal de polisacárido del CS. La escisión se produce mediante eliminación beta con un patrón de acción endolítico aleatorio. La condroitinasa AC, (SEQ ID NO: 12) escinde el engarce de ácido idurónico de 1, 4 galactosamina en la cadena principal de polisacárido de DS. La escisión tanto de CS como de DS se produce mediante un proceso de beta-eliminación que diferencia estos mecanismos enzimáticos de las enzimas degradantes de GAG de mamífero. La condroitinasa ABC I, (SEQ ID NO: 1), la condroitinasa ABC II (SEQ ID NO: 27), también son exo y endo liasas que escinden tanto a CS como a DS. La retirada de CS y DS de una cicatriz glial permite la regeneración de los crecimientos de neuritas en el área dañada y promueve la plasticidad. Por ejemplo, las moléculas degradantes de proteoglucano ilustradas en la FIG. 2, condroitinasa AC (SEQ ID NO: 5) y varios mutantes de condroitinasa AC (SEQ ID NO: 6-11) degradan un sustrato de proteoglucano modelo a diversas cantidades. Se muestran resultados similares mediante zimógrafo in vitro para condroitinasa B (SEQ ID NO: 12) y mutantes ilustrativos (SEQ ID NO: 13-17) en la FIG. 6. Es razonable esperar que ya que una molécula degradante de proteoglucano, tal como condroitinasa ABC I (SEQ ID NO: 1) mejora la recuperación funcional en ratas con daño contusivo en la médula espinal y también facilita la difusión de compuestos modelo en tejido cerebral, estos polipéptidos y composiciones degradantes de proteoglucano mutantes que los contienen también pueden mejorar la recuperación funcional en sujetos mamíferos, tales como ratas con daño contusivo en la médula espinal y también puede facilitar la difusión de compuestos modelo en tejido cerebral.
La regeneración de las células nerviosas y la restauración de la plasticidad en el área afectado del SNC permite el retorno de la función motora y sensorial. Una mejora clínicamente relevante variará entre una mejora detectable hasta una restauración completa de una función nerviosa deteriorada o perdida, variando según los pacientes y los daños individuales. Puede demostrarse el grado de recuperación funcional mediante una conducción mejorada del tracto corticoespinal, retirada de la cinta, caminar por la barra, caminar por la rejilla y colocación de la pata mejoradas después del tratamiento con condroitinasa de una lesión de la columna dorsal. Mejora de la capacidad motora así como de la función autónoma: también puede usarse la función intestinal, de vejiga, sensorial y sexual como una medida de la mejora de la función y relacionarse con la estructura molecular y los componentes en las composiciones de la presente invención.
Puede generarse una serie de polinucleótidos que codifican mutantes de eliminación o sustitución de polipéptidos degradantes de proteoglucano mediante PCR usando los ADNc de longitud completa para los proteoglucanos como moldes y clonarse en un vector de expresión, tal como pET15b en los sitios de NdeI y BamHI para su expresión en E. coli. Después de la inducción de la expresión génica con isopropil-β-D-tiogalactopiranósido (IPTG), puede lisarse la bacteria por sonicación con la extracción concomitante del polipéptido mutante con un tensioactivo, tal como Triton X-114/PBS. Puede encontrarse la mayoría del polipéptido degradante de proteoglucano recombinante en la fracción citosólica del lisado celular bacteriano y pueden usarse protocolos de purificación de condroitinasa para obtener la enzima degradante de proteoglucano mutante con alta actividad a altos rendimientos. Este protocolo puede incluir la purificación mediante una columna que tiene anticuerpo anti-His para que se una selectivamente a polipéptidos degradantes de proteoglucano mutantes etiquetados con His y también puede incluir cromatografía de intercambio catiónico como etapa de captura y filtración en gel como etapa de refinado. Después de estas etapas, puede usarse filtración por membrana de intercambio aniónico, por ejemplo, Intercept Q, Millipore, para la eliminación de endotoxinas y del ADN del hospedador. Después de la filtración, pueden dializarse los polipéptidos degradantes de proteoglucano mutantes en tampón volátil, a pH 8,0 y liofilizarse a sequedad. Se espera que el producto final sea estable a -70°C para su almacenamiento a largo plazo. El pI del polipéptido mutante degradante de proteoglucano básico purificado puede determinarse mediante análisis IEF-PAGE de las muestras a partir del lisado celular en bruto.
Puede usarse una diversidad de métodos analíticos para comparar la actividad enzimática de la versión
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Ejemplo 7
Este ejemplo presenta ilustraciones no limitantes de polipéptidos mutantes, incluyendo aquellos de la presente invención fusionados con un polipéptido de transducción de membrana, tal como, pero sin limitación, la porción polipeptídica de la proteína TAT del VIH. En el listado de secuencias incluido en la memoria descriptiva se proporcionan listados de secuencias completos para los polipéptidos de fusión mutantes.
Una secuencia de nucleótidos para TAT-condroitinasa ABC I-nΔ20 (SEQ ID NO: 41), una porción de la cual se ilustra a continuación, muestra los nucleótidos de la secuencia de TAT resaltados mediante subrayado unidos a los nucleótidos de condroitinasa.
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Los nucleótidos subrayados en esta porción de la secuencia del ácido nucleico indican una secuencia de TAT unida al 5' del ácido nucleico de condroitinasa ABC I-NΔ20 (SEQ ID NO. 47).
Una secuencia de aminoácidos para TAT-condroitinasa ABC I-nΔ20 (SEQ ID NO: 42), una porción de la cual se muestra a continuación, ilustra los aminoácidos de la secuencia de TAT resaltados mediante subrayado en el extremo N-terminal de la condroitinasa ABC I-NΔ20 (SEQ ID NO. 2).
imagen11
Una secuencia de nucleótidos para TAT-ABCI-NΔ60 (SEQ ID NO: 43), una porción de la cual se ilustra a continuación, muestra los nucleótidos N-terminales de TAT (SEQ ID NO. 49) resaltados mediante subrayado.
imagen12
La secuencia de aminoácidos para TAT-ABCI-nΔ60 (SEQ ID NO: 44) una porción de la cual se ilustra a continuación, ilustra la secuencia de TAT (SEQ ID NO: 50) resaltada mediante subrayado en el extremo N-terminal de condroitinasa ABC I-NΔ60 (SEQ ID NO: 3).
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La secuencia de nucleótidos para ABCI-TAT-C (SEQ ID NO: 45), una porción de la cual se ilustra a continuación, muestra los nucleótidos de la secuencia de TAT C-terminales resaltados mediante subrayado. El codón de parada de la condroitinasa ABC I (SEQ ID NO: 28) se reemplazó por la secuencia TAT y se colocó en el extremo 3' de la secuencia de TAT.
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La secuencia de aminoácidos para ABCI-TAT-C (SEQ ID NO: 46), una porción de la cual se muestra a continuación, ilustra la secuencia de TAT, resaltada mediante subrayado, unida al polipéptido de condroitinasa en el extremo Cterminal de la condroitinasa ABC I madura (SEQ ID NO: 1).
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Ejemplo 8
Este ejemplo ilustra la secuencia de ácido nucleico y de polipéptidos de condroitinasa que puede usarse para eliminaciones o sustituciones en los mutantes de la presente invención. En esta secuencia, las discrepancias respecto de las secuencias publicadas se resaltan con el texto en negrita tanto a nivel de nucleótidos como a nivel de aminoácidos. Estos son ejemplos de sustituciones en la presente invención.
SEQ ID NO: 26 Ácido nucleico de condroitinasa ABC II de la presente invención
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La identidad de secuencia a nivel de aminoácido se muestra a continuación:
SEQ ID NO: 29 Proteína condroitinasa ABC I de la presente invención
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Identidad del 99,5%; Puntuación de alineamiento global: 6595
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SEQ ID NO: 6 Proteína CΔ200 AC (Q23-T500)
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SEQ ID NO: 7 Proteína CΔ220 AC (Q23-A480)
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SEQ ID NO: 8 Proteína NΔ20 CΔ200 AC (L43-T500)
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SEQ ID NO: 9 Proteína NΔ50 CΔ200 AC (T74-T500)
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SEQ ID NO: 10 Proteína NΔ100 CΔ200 AC (S123-T500)
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SEQ ID NO: 27 Proteína condroitinasa ABC II de la presente invención
>_ ABCI (presente invención) 990 aa frente a >_ ABCI (madura) 990 aa Matriz de puntuación: , penalizaciones por hueco: -12/-2 Identidad del 98,3%; Puntuación de alineamiento global: 6393
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SEQ ID NO: 28 Ácido nucleico de condroitinasa ABC I de la presente invención
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SEQ ID NO: 29 Proteína condroitinasa ABC I de la presente invención
41
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SEQ ID NO: 41: I. Secuencia de nucleótidos para TAT-ABCI-nΔ20:
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SEQ ID NO: 44: IV. Secuencia de aminoácidos para TAT-ABCI-nΔ60
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SEQ ID NO: 45: V. Secuencia de nucleótidos para ABCI-TAT-C:
46
imagen59
SEQ ID NO: 46: V. Secuencia de aminoácidos para ABCI-TAT-C:
imagen60
SEQ ID NO: 47 Secuencia de nucleótidos para condroitinasa ABC I-nΔ20
47
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Claims (1)

  1. imagen1
ES12152969.7T 2003-05-16 2004-05-17 Mutantes degradantes del proteoglucano para el tratamiento del SNC Expired - Lifetime ES2636653T3 (es)

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