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ES2627223T3 - Presentación de agentes de unión - Google Patents

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ES2627223T3
ES2627223T3 ES08756842.4T ES08756842T ES2627223T3 ES 2627223 T3 ES2627223 T3 ES 2627223T3 ES 08756842 T ES08756842 T ES 08756842T ES 2627223 T3 ES2627223 T3 ES 2627223T3
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Gottfried Himmler
Florian RÜKER
Gordana Wozniak-Knopp
Geert Mudde
Gerda Redl
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Abstract

Método de producción de un oligómero de dominios de anticuerpos modulares que se une a una diana y un ligando de armazón, en donde el ligando de armazón se une al esqueleto del oligómero de dominios de anticuerpos modulares independientemente de la especificidad por diana del oligómero de dominios de anticuerpos modulares, y en donde el oligómero de dominios de anticuerpos modulares comprende un dominio CH2 y uno CH3, con al menos una región de bucle estructural, caracterizado por que dicha al menos una región de bucle comprende al menos una modificación de aminoácidos que forma al menos una región de bucle modificada, en donde dicha al menos una región de bucle modificada se une específicamente a dicha diana, comprendiendo el método las etapas de: a. proporcionar una biblioteca de oligómeros de dominios de anticuerpos modulares por un método que comprende i. proporcionar un paquete genético, en donde el paquete genético es levadura, y ii. presentar al menos dos de los dominios fusionándolos con la superficie externa del paquete genético, de manera que se prepara un paquete genético que presenta oligómeros de dominios de anticuerpos modulares capaces de unirse a una diana y a un ligando de armazón, b. poner en contacto dicha biblioteca con dicha diana en presencia de dicho ligando de armazón, c. seleccionar un miembro de biblioteca que se une a dicha diana en presencia de dicho ligando de armazón, y d. fabricar una preparación del oligómero funcional de dominios de anticuerpos modulares.

Description

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como parte de la región de bucle de CDR, y no se usarían apropiadamente para manipular nuevos sitios de unión al antígeno. Al contrario de aquellas VFR dentro de la región de bucle de CDR o localizadas próximas a los bucles de CDR, otras VFRs de dominios variables serían particularmente adecuadas para su uso según la invención. Aquellos son los bucles estructurales de las VFR localizadas opuestas a la región de bucle de CDR, o en lado del extremo C de un dominio de inmunoglobulina variable.
El término "antígeno" o "diana" debe en particular incluir todos los antígenos y moléculas diana capaces de ser reconocidos por un sitio de unión de un anticuerpo modular. Antígenos específicamente preferidos como elegidos como diana por la molécula de receptor según la invención son aquellos antígenos o moléculas, que ya han demostrado ser o son capaces de ser inmunológica o terapéuticamente relevantes, especialmente aquellos para los que se ha probado una eficacia clínica.
El término "diana" o "antígeno", como se usa en el presente documento, debe comprender moléculas seleccionadas del grupo que consiste en alérgenos, antígenos asociados a tumor, auto-antígenos que incluyen receptores de la superficie celular, enzimas, receptores de Fc, FcRn, HSA, IgG, interleucinas o citocinas, proteínas del sistema del complemento, proteínas de transporte, moléculas de suero, antígenos bacterianos, antígenos fúngicos, antígenos de protozoo y antígenos virales, también moléculas responsables de la encefalitis espongiforme transmisible (TSE), tales como priones, infectivos o no, y marcadores o moléculas que se refieren a afecciones inflamatorias, tales como factores pro-inflamatorios, esclerosis múltiple o enfermedad de Alzheimer, o incluso haptenos.
El término "antígenos de superficie celular" debe incluir todos los antígenos capaces de ser reconocidos por una estructura de anticuerpo sobre la superficie de una célula, y fragmentos de tales moléculas. Antígenos de superficie celular preferidos son aquellos antígenos, que ya han demostrado ser o que son capaces de ser inmunológica o terapéuticamente relevantes, especialmente aquellos para los que se ha probado una eficacia preclínica o clínica. Aquellas moléculas de la superficie celular son específicamente relevantes con el fin de la presente invención, que median en la actividad de destrucción celular. Tras la unión de la inmunoglobulina según la invención a preferentemente al menos dos de aquellas moléculas de la superficie celular, el sistema inmunitario proporciona citólisis o muerte celular, así puede proporcionarse un medio potente para atacar células humanas.
El antígeno es tanto reconocido como una molécula diana completa o como un fragmento de tal molécula, especialmente subestructuras de dianas, generalmente denominados epítopes.
Las subestructuras de antígenos se denominan generalmente "epítopes" (por ejemplo, epítopes de linfocitos B, epítopes de linfocitos T), en tanto que son inmunológicamente relevantes, es decir, también son reconocibles por anticuerpos naturales o monoclonales. El término "epítope", como se usa en el presente documento según la presente invención, debe significar una estructura molecular que puede constituir completamente un componente de unión específica o ser parte de un componente de unión específica a un sitio de unión de un anticuerpo modular o una inmunoglobulina de la presente invención. El término epítope puede también referirse a haptenos. Químicamente, un epítope puede tanto estar compuesto de un hidrato de carbono, un péptido, un ácido graso, una sustancia orgánica, bioquímica o inorgánica, como derivados de los mismos y cualquier combinación de los mismos. Si un epítope es un polipéptido, normalmente incluirá al menos 3 aminoácidos, preferentemente 8 a 50 aminoácidos, y más preferentemente entre aproximadamente 10-20 aminoácidos en el péptido. No hay límite superior crítico a la longitud del péptido, que podría comprender casi la longitud completa de una secuencia de polipéptidos de una proteína. Los epítopes pueden ser tanto epítopes lineales como conformacionales. Un epítope lineal comprende un único segmento de una secuencia primaria de una cadena de polipéptidos. Los epítopes lineales pueden estar contiguos o solaparse. Los epítopes conformacionales comprenden aminoácidos puestos juntos por plegamiento del polipéptido para formar una estructura terciaria y los aminoácidos no están necesariamente adyacentes entre sí en la secuencia lineal. Específicamente, los epítopes son al menos parte de moléculas diagnósticamente relevantes, es decir, la ausencia o presencia de un epítope en una muestra está cualitativa o cuantitativamente relacionada con tanto una enfermedad como con el estado de salud de un paciente o con estado de proceso en la fabricación o con estado medioambiental o alimenticio. Los epítopes también pueden ser al menos parte de moléculas terapéuticamente relevantes, es decir, moléculas que pueden ser elegidas como diana por el dominio de unión específico que cambia el curso de la enfermedad.
Como se usa en el presente documento, el término "se une específicamente a" o "unión específica" se refiere a una reacción de unión que es determinante del ligando de interés relacionado en una población heterogénea de moléculas. Así, bajo condiciones designadas (por ejemplo, condiciones de inmunoensayo), el anticuerpo modular se une a su diana particular y no se une en una cantidad significativa a otras moléculas presentes en una muestra. La unión específica significa que la unión es selectiva en términos de identidad de la diana, afinidad de unión o avidez alta, media o baja, como se selecciona. La unión selectiva se logra normalmente si la constante de unión o dinámica de unión es al menos 10 veces diferente, preferentemente la diferencia es al menos 100 veces, y más preferida al menos 1000 veces.
El término "sistema de expresión" se refiere a moléculas de ácidos nucleicos que contienen una secuencia codificante deseada y secuencias de control en enlace operativo, de manera que huéspedes transformados o transfectados con estas secuencias son capaces de producir las proteínas codificadas. Con el fin de efectuar la
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mutación puntual, o incluso el intercambio de bucles enteros, más preferido el cambio de al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15, hasta 30 aminoácidos. Así, la secuencia modificada comprende aminoácidos no incluidos en las regiones conservadas de los bucles, siendo los aminoácidos recién introducidos que existen de forma natural, pero extraños al sitio de modificación, o sustitutos de aminoácidos que existen de forma natural.
Sin embargo, el máximo número de aminoácidos insertado en una región de bucle de un agente de unión puede preferentemente no superar el número de 30, preferentemente 25, más preferentemente 20 aminoácidos como máximo. La sustitución y la inserción de los aminoácidos se produce preferentemente aleatoriamente o semialeatoriamente usando todos los posibles aminoácidos o una selección de aminoácidos preferidos para fines de aleatorización, por métodos conocidos en la técnica y como se desvelan en la presente solicitud de patente.
El sitio de modificación puede estar en un único bucle específico o una región de bucle, en particular un bucle estructural o una región de bucle estructural. Una región de bucle normalmente está compuesta por al menos uno, preferentemente al menos dos, preferentemente al menos 3 o al menos 4 bucles que están en la punta o en la parte inferior de un dominio, en proximidad o adyacentes entre sí, y que pueden contribuir a la unión de un antígeno mediante la formación de un sitio de unión al antígeno o bolsillo de unión al antígeno. Se prefiere que el uno o más sitios de modificación estén localizados dentro del área de 10 aminoácidos, más preferentemente dentro de 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 hasta 100 aminoácidos, en particular dentro de una región estructural para formar una superficie o bolsillo donde el antígeno puede acceder estéricamente a las regiones de bucle.
A este respecto, las modificaciones preferidas se manipulan en las regiones de bucle de CH1, CH2, CH3 y CH4, en particular en el intervalo de aminoácidos 7 a 21, aminoácidos 25 a 39, aminoácidos 41 a 81, aminoácidos 83 a 85, aminoácidos 89 a 103 y aminoácidos 106 a 117.
Una modificación de la región de bucle estructural que comprende los aminoácidos 92 a 98 puede combinarse con una modificación en la región de bucle estructural que comprende los aminoácidos 8 a 20.
Las regiones de aminoácidos anteriormente identificadas de las inmunoglobulinas respectivas comprenden regiones de bucle que van a modificarse. Preferentemente, una modificación en la región de bucle estructural que comprende los aminoácidos 92 a 98 se combina con una modificación en uno o más de los otros bucles estructurales.
Una modificación en la región de bucle estructural que comprende los aminoácidos 92 a 98 puede combinarse con una modificación en la región de bucle estructural que comprende los aminoácidos 41 a 45,2.
Cada uno de los bucles estructurales que comprende los aminoácidos 92 a 98, aminoácidos 41 a 45,2 y aminoácidos 8 a 20 puede contener al menos una modificación de aminoácidos.
Cada uno de los bucles estructurales que comprende los aminoácidos 92 a 98, aminoácidos 41 a 45,2 y aminoácidos 8 a 20 puede contener al menos una modificación de aminoácidos.
Pueden modificarse los restos de aminoácidos en el área de posiciones 15 a 17, 29 a 34, 41 a 45,2, 84 a 85, 92 a 100 y/o 108 a 115 de CH3.
Las modificaciones de Igk-C y Igl-C de origen humano pueden manipularse en las regiones de bucle en el área de aminoácidos 8 a 20, aminoácidos 26 a 36, aminoácidos 41 a 82, aminoácidos 83 a 88, aminoácidos 92 a 100, aminoácidos 107 a 124 y aminoácidos 123 a 126.
Las modificaciones de las regiones de bucle de Igk-C y Igl-C de origen murino pueden manipularse en sitios en el área de aminoácidos 8 a 20, aminoácidos 26 a 36, aminoácidos 43 a 79, aminoácidos 83 a 85, aminoácidos 90 a 101, aminoácidos 108 a 116 y aminoácidos 122 a 126.
Una inmunoglobulina usada como terapéutico puede consistir en un dominio variable de una cadena pesada o ligera, o una parte del mismo, que incluye un minidominio, con al menos una región de bucle, preferentemente una región de bucle estructural, y se caracteriza por que dicha al menos una región de bucle comprende al menos una modificación de aminoácidos que forma al menos una región de bucle modificada, en la que dicha al menos una región de bucle modificada forma un sitio de unión relevante como se ha descrito anteriormente.
La inmunoglobulina puede contener una modificación dentro del dominio variable, que está seleccionado del grupo de VH, Vkappa, Vlambda, VHH y combinaciones de los mismos. Más específicamente, comprenden al menos una modificación dentro de los aminoácidos 7 a 22, aminoácidos 39 a 55, aminoácidos 66 a 79, aminoácidos 77 a 89 o aminoácidos 89 a 104, donde la numeración de la posición de aminoácido de los dominios es la de IMGT.
La inmunoglobulina puede caracterizarse por que las regiones de bucle de VH o Vkappa o Vlambda de origen humano comprenden al menos una modificación dentro de los aminoácidos 7 a 22, aminoácidos 43 a 51, aminoácidos 67 a 77, aminoácidos 77 a 88, y aminoácidos 89 a 104, lo más preferentemente posiciones de aminoácidos 12 a 17, posiciones de aminoácidos 45 a 50, posiciones de aminoácidos 68 a 77, aminoácidos 79 a 88,
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viables en 100 ml/pocillo. Células diana apropiadas, que expresan el antígeno diana, por ejemplo antígeno Her2/neu y células SKBR3, se tiñen con colorante de fluorescencia verde de PKH2. Posteriormente se añaden 1 x 104 células diana marcadas con PKH2 y un anticuerpo específico de Her 2 (IgG1) (o anticuerpo modular) o control de isotipo IgG1 de ratón (o control de anticuerpo modular) al pocillo de CMSP a diferentes concentraciones (por ejemplo 1-100 µg/ml) y se incuban en un volumen final de 200 ml a 37 ºC durante 24 h. Tras la incubación, las CMSP o monocitos
o macrófagos derivados de monocitos y células diana se recogen con EDTA-PBS y se transfieren a placas de fondo en V de 96 pocillos. Las placas se centrifugan y el sobrenadante se aspira. Las células se contratiñen con una mezcla de 100 ml de anti-CDllb conjugado con RPE, anti-CD14 e IgG humana, se mezclan e incuban durante 60 min sobre hielo. Las células se lavan y se fijan con 2 % de formaldehído-PBS. Se realiza análisis de citometría de flujo de dos colores con, por ejemplo, un FACS Calibur bajo regulación óptima. Se detectan las células diana marcadas con PKH2 (verde) en el canal FL-1 (longitud de onda de emisión, 530 nm) y se detectan CMSP marcadas con RPE o monocitos o macrófagos derivados de monocitos (rojo) en el canal FL-2 (longitud de onda de emisión, 575 nm). Las células diana residuales se definen como células que son PKH2+/RPE -. Se considera que las células doblemente marcadas (PKH2+/RPE -) representan la fagocitosis de dianas por CMSP o monocitos o macrófagos derivados de monocitos. La fagocitosis de células diana se calcula con la siguiente ecuación: porcentaje de fagocitosis = 100 x [(porcentaje de positivos dobles)/(porcentaje de positivos dobles + porcentaje de dianas residuales)]. Todas las pruebas se realizan normalmente por duplicado o triplicado y los resultados se expresan como media 6 DE.
La función efectora del anticuerpo modular según la invención normalmente se diferencia de cualquier actividad citotóxica sintética, por ejemplo mediante una toxina que puede conjugarse con una estructura de inmunoglobulina. Las toxinas normalmente no activan moléculas efectoras y el mecanismo de defensa biológica. Así, la actividad citotóxica preferida de los anticuerpos modulares según la invención es una actividad citotóxica biológica, que normalmente es inmunoestimulante, que conduce a citólisis eficaz.
El anticuerpo modular puede unirse específicamente a cualquier tipo de moléculas de unión o estructuras, en particular a antígenos, moléculas proteináceas, proteínas, péptidos, polipéptidos, ácidos nucleicos, glicanos, hidratos de carbono, lípidos, moléculas orgánicas, en particular moléculas orgánicas pequeñas, moléculas inorgánicas, o combinaciones o fusiones de los mismos, que incluyen PEG, profármacos o fármacos. El anticuerpo modular puede comprender al menos dos bucles o regiones de bucle por lo que cada uno de los bucles o regiones de bucle puede unirse específicamente a diferentes moléculas o epítopes.
Preferentemente, el antígeno diana está seleccionado de antígenos de superficie celular, que incluyen receptores, en particular del grupo que consiste en tirosina cinasas de receptor de erbB (tales como EGFR, HER2, HER3 y HER4, en particular aquellos epítopes de los dominios extracelulares de tales receptores, por ejemplo el epítope4D5), moléculas de la superfamilia de receptores de TNF, tales como el receptor de Apo-1, TNFR1, TNFR2, receptor de factor de crecimiento nervioso NGFR, CD40, moléculas T de la superficie celular, receptores de linfocitos T, antígeno de linfocitos T OX40, receptor de TACI, BCMA, Apo-3, DR4, DR5, DR6, receptores de señuelo, tales como DcR1, DcR2, CAR1, HVEM, GITR, ZTNFR-5, NTR-1, TNFL1, pero no se limitan a estas moléculas, antígenos de superficie de linfocitos B, tales como CD10, CD19, CD20, CD21, CD22, antígenos o marcadores de tumores sólidos o células cancerosas hematológicas, células de linfoma o leucemia, otros glóbulos sanguíneos que incluyen plaquetas de la sangre, pero no se limitan a estas moléculas.
Según otra realización preferida, el antígeno diana está seleccionado de aquellos antígenos presentados por células, como células epiteliales, células de tumores sólidos, células infectadas, glóbulos sanguíneos, células presentadoras de antígenos y células mononucleares. Aquellos antígenos diana expresados o expresados en exceso por células son preferentemente elegidos como diana, que están seleccionados del grupo que consiste en antígenos asociados a tumor, en particular EpCAM, glucoproteína-72 asociada a tumor (TAG-72), antígeno CA 125 asociado a tumor, antígeno prostático específico de membrana (PSMA), antígeno asociado a melanoma de alto peso molecular (HMW-MAA), antígeno asociado a tumor que expresa el hidrato de carbono relacionado con Lewis Y, antígeno carcinoembrionario (CEA), CEACAM5, HMFG PEM, mucina MUC1, MUC18 y antígeno asociado a tumor de citoqueratina, antígenos bacterianos, antígenos virales, alérgenos, moléculas relacionadas con la alergia IgE, cKIT y Fc-épsilon-receptor I, IRp60, receptor de IL-5, CCR3, receptor de glóbulos rojos (CR1), albúmina de suero humano, albúmina de suero de ratón, albúmina de suero de rata, receptores de Fc, como receptor de Fc-gamma neonatal FcRn, receptores de Fc-gamma Fc-gamma RI, Fc-gamma-RII, Fc-gamma RIII, receptores de Fc-alfa, receptores de Fc-épsilon, fluoresceína, lisozima, receptor 9 similar a toll, eritropoyetina, CD2, CD3, CD3E, CD4, CD11, CD11a, CD14, CD16, CD18, CD19, CD20, CD22, CD23, CD25, CD28, CD29, CD30, CD32, CD33 (proteína p67), CD38, CD40, CD40L, CD52, CD54, CD56, CD64, CD80, CD147, GD3, IL-1, IL-1R, IL-2, IL-2R, IL-4, IL-5, IL-6, IL-6R, IL-8, IL-12, IL-15, IL-17, IL-18, IL-23, LIF, OSM, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma; TNF-alfa, TNFbeta2, TNFalfa, TNFalfabeta, TNF-R1, TNF-RII, FasL, CD27L, CD30L, 4-1BBL, TRAIL, RANKL, TWEAK, APRIL, BAFF, LIGHT, VEG1, OX40L, receptor-1 de TRAIL, receptor de adenosina A1, receptor beta de linfotoxina, TACI, BAFF-R, EPO; LFA-3, ICAM-1, ICAM-3, integrina beta1, integrina beta2, integrina alfa4/beta7, integrina alfa2, integrina alfa3, integrina alfa4, integrina alfa5, integrina alfa6, integrina alfav, integrina alfaVbeta3, FGFR-3, factor de crecimiento de queratinocitos, GM-CSF, M-CSF, RANKL, VLA-1, VLA-4, L-selectina, anti-Id, E-selectina, HLA, HLA-DR, CTLA-4, receptor de linfocitos T, B7-1, B7-2, VNR integrina, TGFbeta1, TGFbeta2, eotaxina 1, BlyS (estimulador de linfocitos B), complementoC5, IgE, IgA, IgD, IgM, IgG, factor VII, CBL, NCA 90, EGFR (ErbB-1), Her2/neu (ErbB-2), Her3 (ErbB-3), Her4 (ErbB4), factor tisular, VEGF, VEGFR, receptor de endotelina, VLA-4, hidratos de carbono tales como
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106 miembros de biblioteca, más preferido al menos 107, más preferido al menos 108, más preferido al menos 109, más preferido al menos 1010, más preferido al menos 1011, hasta 1012 miembros de una biblioteca, preferentemente derivados de una molécula parental, que es un anticuerpo modular funcional como un armazón que contiene al menos una función específica o resto de unión, y derivados de los mismos, para manipular un nuevo sitio de unión aparte de la región de unión funcional original de dicho resto parental.
Normalmente, las bibliotecas contienen además variantes del anticuerpo modular, resultantes de técnicas de mutagénesis o de aleatorización. Estas variantes incluyen anticuerpos inactivos o no funcionales. Así, se prefiere que cualquiera de tales bibliotecas se cribe con el ensayo apropiado para determinar el efecto funcional. Bibliotecas preferidas, según la invención, comprenden al menos 102 variantes de tales anticuerpos modulares, más preferido al menos 103, más preferido al menos 104, más preferido al menos 105, más preferido al menos 106, más preferido al menos 107, más preferido al menos 108, más preferido al menos 109, más preferido al menos 1010, más preferido al menos 1011, hasta 1012 variantes o más para proporcionar un repertorio de anticuerpos altamente diverso para seleccionar los mejores ligantes adecuados. Puede generarse cualquiera de tales bibliotecas sintéticas usando métodos de mutagénesis como se desvelan en el presente documento.
Preferentemente, la biblioteca es una biblioteca de levadura y la célula huésped de levadura presenta en la superficie de la célula los oligómeros, o monómeros que forman oligómeros, con la actividad biológica. La célula huésped de levadura está seleccionada preferentemente de los géneros Saccharomyces, Pichia, Hansenula, Schizosaccharomyces, Kluyveromyces, Yarrowia y Candida. Lo más preferidos, la célula huésped es Pichia o Saccharomyces cerevisiae.
También se describe una biblioteca de alta calidad que contiene al menos 102 clones independientes de dímeros funcionales de dominios de anticuerpos modulares o variantes de los mismos que están uniéndose a una diana y a un ligando de armazón. La diana puede ser un ligando que se une a una molécula parental sometida a variación de aminoácido. La molécula parental puede ser un oligómero funcional, en particular un Fc funcional o un Fab funcional,
o parte de los mismos.
Como es muy conocido en la técnica, hay varias tecnologías de presentación y selección que pueden usarse para la identificación y el aislamiento de proteínas con ciertas características y afinidades de unión, que incluyen, por ejemplo, tecnologías de presentación tales como sistemas celulares y no celulares, en particular presentación movilizada. Entre los sistemas celulares pueden usarse presentación en fagos, presentación en virus, presentación en levadura u otra célula eucariota, tal como presentación en mamífero o célula de insecto. Los sistemas movilizados se refieren a sistemas de presentación en la forma soluble, tales como sistemas de presentación in vitro, entre ellos presentación en ribosoma, presentación en ARNm o presentación en ácido nucleico.
Los métodos de producción y cribado de variantes de anticuerpo son muy conocidos en la técnica. Métodos generales para la biología molecular, expresión, purificación y cribado de anticuerpos se describen en Antibody Engineering, editado por Duebel & Kontermann, Springer-Verlag, Heidelberg, 2001; y Hayhurst & Georgiou, 2001, Curr Opin Chem Biol 5:683-689; Maynard & Georgiou, 2000, Annu Rev Biomed Eng 2:339-76.
Una biblioteca como se describe en el presente documento puede diseñarse como una biblioteca dedicada que contiene al menos el 50 % de formatos específicos, preferentemente al menos el 60 %, más preferido al menos el 70 %, más preferido al menos el 80 %, más preferido al menos el 90 %, o aquellos que principalmente consisten en formatos de anticuerpo específico. Una biblioteca preferida tal contiene principalmente el mismo tipo de miembros de biblioteca que tienen características estructurales similares. Se prefieren formatos de anticuerpo específico, de forma que la biblioteca pueda seleccionarse del grupo que consiste en una biblioteca de VH, biblioteca de VHH, biblioteca de Vkappa, biblioteca de Vlambda, biblioteca de Fab, una biblioteca de CH1/CL, una biblioteca de Fc y una biblioteca de CH3. Se prefieren especialmente las bibliotecas caracterizadas por el contenido de moléculas compuestas que contienen más de un dominio de anticuerpo, tales como una biblioteca de IgG o biblioteca de Fc. Otras bibliotecas preferidas son aquellas que contienen receptores de linfocitos T, que forman bibliotecas de receptores de linfocitos T. También se desvelan bibliotecas que son bibliotecas de epítopes o de péptidos, en las que la proteína de fusión comprende una molécula con una variante de un epítope, que también permite la selección de moléculas competitivas que tienen función de unión similar, pero diferente funcionalidad. A modo de ejemplo es una biblioteca de TNFalfa, en la que los trímeros de la proteína de fusión de TNFalfa se presentan por un único paquete genético.
Otro aspecto importante de la invención es que cada posible dominio de unión sigue estando físicamente asociado al ADN particular o molécula de ARN que lo codifica, y además, las proteínas de fusión se oligomerizan en la superficie de un paquete genético para presentar el polipéptido de unión en la estructura oligomérica nativa y funcional. Una vez se identifican dominios de unión satisfactorios, puede obtenerse fácilmente el gen para la expresión, recombinación o fines de manipulación adicionales. La forma que esta asociación toma es un "paquete genético replicable", en el que el paquete genético es levadura, que se replica y expresa el gen que codifica el dominio de unión, y transporta el dominio de unión a su superficie externa. Aquellas células que llevan los agentes de unión que reconocen la molécula diana se aíslan y, si fuera necesario, se amplifican.
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