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ES2620316T3 - Cicloalquenopirazoles sustituidos como inhibidores de BUB1 para el tratamiento del cáncer - Google Patents

Cicloalquenopirazoles sustituidos como inhibidores de BUB1 para el tratamiento del cáncer Download PDF

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ES2620316T3
ES2620316T3 ES13721755.0T ES13721755T ES2620316T3 ES 2620316 T3 ES2620316 T3 ES 2620316T3 ES 13721755 T ES13721755 T ES 13721755T ES 2620316 T3 ES2620316 T3 ES 2620316T3
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alkyl
tetrahydrocyclopenta
hydrogen
pyrimidin
pyrazol
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ES13721755.0T
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Inventor
Marion Hitchcock
Christoph-Stephan Hilger
Anne Mengel
Hans Briem
Simon Holton
Vera PÜTTER
Gerhard Siemeister
Stefan Prechtl
Amaury Ernesto FERNÁNDEZ-MONTALVÁN
Christian Stegmann
Cornelia PREUSSE
Mark Jean Gnoth
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Bayer Pharma AG
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I).**Fórmula** en la que R1/R2 son, independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalquilo C1-3, haloalcoxi C1-3, R3 es, independientemente entre sí, hidrógeno, alcoxi C1-6, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalcoxi C1-6, ciano, C(O)NR16R17, n es 1, 2, 3, R4 es (a) hidrógeno, (b) hidroxi, (c) alcoxi C1-6 que está opcionalmente sustituido con (c1) 1-2 OH, (c2) NR11R12, (c3) -S-(alquilo C1-6), (c4) -S(O)-(alquilo C1-6), (c5) -S(O)2-(alquilo C1-6),**Fórmula** en la que el * es el punto de unión, (e) NR13R14, (f) NHC(O)-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1-3, (g) NHC(O)NH-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1-3, (h)**Fórmula** en la que el * es el punto de unión, R5 es (a) hidrógeno, (b) alquilo C1-6, (c) -(alquilen C1-6)-O-(alquilo C1-3), (d) hidroxialquilo C2-6, (e) -C(O)-(alquilo C1-6), (f) -C(O)-(alquilen C1-6)-O-(alquilo C1-6), (g) -(alquilen C2-6)-NR11R12, R6 es (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c) ciano, (d) C(O)NR16R17, (e) C(O)OR15, m es 1,2, R9 es (a) hidrógeno, (b) NR13R14, (c) -NH-C(O)-(alquilo C1-6), (d) -NH-C(O)-(alquilen C1-6)-O-(alquilo C1-6), (e)**Fórmula** en la que el * es el punto de unión, (f) hidroxi, (g) alcoxi C1-6, p es 1, 2, R11, R12 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C1-6, o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo amino cíclico de 4 a 7 miembros, en el que, para el grupo amino cíclico de 6 a 7 miembros, un grupo metileno puede estar reemplazado por un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, R13, R14 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C1-6, o R13 y R14, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo amino cíclico de 4 a 7 miembros, en el que, para el grupo amino cíclico de 6 a 7 miembros, un grupo metileno puede estar reemplazado por un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, R15 es hidrógeno, alquilo C1-6, R16, R11 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C1-6 o R16 y R17, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo amino cíclico de 4 a 7 miembros, en el que, para el grupo amino cíclico de 6 a 7 miembros, un grupo metileno puede estar reemplazado por un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido,

Description

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DESCRIPCION
Cicloalquenopirazoles sustituidos como inhibidores de BUB1 para el tratamiento del cancer Campo de la solicitud de la invencion
La invencion se refiere a compuestos de cicloalquenopirazoles sustituidos, a un procedimiento para su produccion y al uso de los mismos.
Antecedentes de la invencion
Una de las caractensticas mas fundamentals de las celulas cancerosas es su capacidad para mantener la proliferacion cronica, mientras que, en los tejidos normales, la entrada en y la progresion a traves del ciclo de division celular se controla estrechamente para garantizar una homeostasis del numero de celulas y el mantenimiento de la funcion del tejido normal. La perdida de control de la proliferacion se puso de relieve como una de las seis evidencias del cancer [Hanahan D. y Weinberg R. A., Cell 100, 57, 2000; Hanahan D. y Weinberg R. A., Cell 144, 646, 2011].
El ciclo de division celular (o ciclo celular) eucariota garantiza la duplicacion del genoma y su distribucion a las celulas hijas mediante el paso a traves de una secuencia coordinada y regulada de sucesos. El ciclo celular se divide en cuatro fases sucesivas:
1. La fase G1 representa el tiempo antes de la replicacion del ADN, en el que la celula crece y es sensible a los
estfmulos externos.
2. En la fase S, la celula replica su ADN y
3. en la fase G2, se realizan las preparaciones para la entrada en mitosis.
4. En la mitosis (fase M), los cromosomas duplicados se separan con el apoyo de un dispositivo de huso
construido a partir de los microtubulos, y se completa la division celular en dos celulas hijas.
Para garantizar la fidelidad extraordinariamente alta necesaria para una distribucion precisa de los cromosomas a las celulas hijas, el paso a traves del ciclo celular esta estrictamente regulado y controlado. Las enzimas que son necesarias para la progresion a traves del ciclo deben activarse en el momento correcto y, ademas, se vuelven a desactivar tan pronto como se pasa la fase correspondiente. Los puntos de control correspondientes detienen o retrasan la progresion a traves del ciclo celular si se detecta dano en el ADN, o la replicacion del ADN o la creacion del dispositivo de huso aun no se han completado. El punto de control mitotico (tambien conocido como punto de control del huso o punto de control de ensamblaje del huso) controla la union precisa de los microtubulos del dispositivo de huso a los cinetocoros (el sitio de union para los microtubulos) de los cromosomas duplicados. El punto de control mitotico esta activo siempre que hay cinetocoros no unidos presentes, y genera una senal de espera para dar a la celula en division el tiempo para garantizar que cada cinetocoro se una a un polo del huso, y para corregir los errores de union. Asf pues, el punto de control mitotico impide que una celula mitotica complete la division celular con cromosomas no unidos o unidos erroneamente [Suijkerbuijk S. J. y Kops G. J., Biochem. Biophys. Acta 1786, 24, 2008; Musacchio A. y Salmon E. D., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 8, 379, 2007]. Una vez que todos los cinetocoros se han unido con los polos del huso mitotico de una manera bipolar correcta (anfitelica), se completa el punto de control y la celula entra en la anafase y procede a traves de la mitosis.
El punto de control mitotico se establece mediante una compleja red de una serie de protemas esenciales, incluyendo los miembros de las familias MAD (detencion mitotica deficiente, MAD 1-3) y Bub (gemacion no inhibida por bencimidazol, Bub 1-3), Mps1 quinasa, cdc20, asf como otros componentes [revisado en Bolanos-Garcia V. M. y Blundell T. L., Trends Biochem. Sci. 36, 141, 2010], estando muchas de ellas sobreexpresadas en las celulas (por ejemplo, celulas cancerosas) y los tejidos en proliferacion [Yuan B y col. Clin. Cancer Res. 12, 405, 2006]. La funcion principal de un punto de control mitotico sin satisfacer es mantener el complejo promotor de la anafase/ciclosoma (APC/C) en un estado inactivo. Tan pronto como el punto de control se completa, la APC/C ubiquitina ligasa se dirige a la ciclina B y la securina para la degradacion proteolftica que conduce a la separacion de los cromosomas emparejados y a la salida de la mitosis.
Las mutaciones inactivas de la Ser/Thr quinasa Bub1 impidieron el retraso en la progresion a traves de la mitosis tras el tratamiento de las celulas de la levadura S. cerevisiae con farmacos de desestabilizacion de microtubulos, lo que conduce a la identificacion de Bub1 como una protema de punto de control mitotico [Roberts B. T. y col., Mol. Cell Biol., 14, 8282, 1994]. Una serie de publicaciones recientes proporciona pruebas de que Bub1 desempena multiples funciones durante la mitosis que han sido revisadas por Elowe [Elowe S., Mol. Cell. Biol. 31, 3085, 2011]. En particular, Bub1 es una de las primeras protemas del punto de control mitotico que se une a los cinetocoros de los cromosomas duplicados y probablemente actua como un armazon proteico que constituye el complejo de punto de control mitotico. Ademas, a traves de la fosforilacion de la histona h2a, Bub1 localiza la protema Shugoshin en la region centromerica de los cromosomas para evitar la segregacion prematura de los cromosomas emparejados [Kawashima y col., Science 327, 172, 2010]. Ademas, junto con una histona H3 fosforilada por Thr-3, la protema Shugoshin funciona como un sitio de union para el complejo de pasajeros cromosomicos, que incluye las protemas survivina, borealina, INCENP y Aurora B. El complejo de pasajeros cromosomicos se ve como un sensor de la tension dentro del mecanismo del punto de control mitotico, que disuelve las uniones de microtubulo-cinetocoro
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formadas erroneamente tales como las uniones sintelica (ambos cinetocoros hermanos se unen a uno de los polos del huso) o merotelica (un cinetocoro se une a dos polos del huso) [Watanabe Y., Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 75, 419, 2010].
La funcion incompleta del punto de control mitotico se ha relacionado con la aneuploidia y la genesis tumoral [Weaver B. A. y Cleveland D. W., Cancer Res. 67, 10103, 2007; King R. W., Biochim Biophys Acta 1786, 4, 2008]. Por el contrario, se ha reconocido que la inhibition completa del punto de control mitotico da lugar a una alteration grave de la segregation cromosomica y a la induction de la apoptosis en las celulas tumorales Kops G. J. y col., Nature Rev. Cancer 5, 773, 2005; Schmidt M. y Medema R. H., Cell Cycle 5, 159, 2006; Schmidt M. y Bastians H., Drug Res. Updates 10, 162, 2007]. Por lo tanto, la abrogation del punto de control mitotico a traves de la inhibicion farmacologica de los componentes del punto de control mitotico, tales como Bub1 quinasa, representa una nueva metodologia para el tratamiento de los trastornos proliferativos, incluyendo los tumores solidos tales como carcinomas, sarcomas, leucemias y tumores malignos linfoides u otros trastornos asociados con la proliferation celular incontrolada.
El documento EP1723954 A1 desvela compuestos de indazol para su uso en el tratamiento del cancer.
La presente invention es la primera invention que se refiere a compuestos qmmicos que inhiben Bub1 quinasa.
Los farmacos antimitoticos establecidos tales como los alcaloides de la vinca, los taxanos o las epotilonas activan el punto de control mitotico, induciendo una detention de la mitosis ya sea mediante la estabilizacion o la desestabilizacion de la dinamica de los microtubulos. Esta detencion evita la separation de los cromosomas duplicados para formar las dos celulas hijas. La detencion prolongada de la mitosis obliga a una celula bien a la salida de la mitosis sin citocinesis (deslizamiento mitotico o adaptation mitotica) o a la catastrofe mitotica que conduce a la muerte celular [Rieder C. L. y Maiato H., Dev. Cell 7, 637, 2004]. Por el contrario, los inhibidores de Bub1 impiden el establecimiento y/o la funcionalidad del punto de control mitotico, que finalmente da lugar a una alteracion grave de la segregacion cromosomica, la induccion de la apoptosis y la muerte celular.
Estos hallazgos sugieren que los compuestos inhibidores de Bub1 en el bloqueo de una nueva diana deberian ser de valor terapeutico para el tratamiento de los trastornos proliferativos asociados con los procesos celulares proliferativos descontrolados potenciados tales como, por ejemplo, cancer, inflamacion, artritis, enfermedades virales, enfermedades cardiovasculares o enfermedades fungicas en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
Debido al hecho de que, en especial, la enfermedad del cancer, expresada como procesos celulares proliferativos descontrolados en tejidos de diferentes organos del cuerpo humano o animal, todavia no se considera que sea una enfermedad controlada a pesar de la existencia de suficientes tratamientos farmacologicos, hay una gran necesidad de proporcionar mas nuevos farmacos terapeuticamente utiles, que inhiban preferentemente nuevas dianas y proporcionen nuevas opciones terapeuticas.
Description de la invencion
Por lo tanto, los inhibidores de Bub1 representan compuestos valiosos que deberian complementar opciones terapeuticas, ya sea como agentes unicos o en combination con otros farmacos.
De acuerdo con un primer aspecto, la invencion se refiere a compuestos de formula (I).
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en la que
R1/R2 son, independientemente entre si, hidrogeno, halogeno, hidroxi, alquilo Ci-3, alcoxi Ci-3, haloalquilo Ci-3,
haloalcoxi C1-3,
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es, independientemente entre s^ hidrogeno, alcoxi Ci-6, halogeno, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2- 6, cicloalquilo C3-6, haloalcoxi C1-6, ciano, C(O)NR16R17, es 1,2, 3, es
(a) hidrogeno,
(b) hidroxi,
(c) alcoxi C1-6 que esta opcionalmente sustituido con
(c1) 1-2 OH,
(c2) NR11R12,
(c3) -S-(alquilo C1-6),
(c4) -S(O)-(alquilo C1-6),
(c5) -S(o)2-(alquilo C1-6),
(d)
imagen2
en la que el * es el punto de union,
(e) NR13R14,
(f) NHC(O)-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1-3,
(g) NHC(O)NH-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1-3,
(h)
imagen3
en la que el * es el punto de union, es
(a) hidrogeno,
(b) alquilo C1-6,
(c) -(alquilen C1-6)-O-(alquilo C1-3),
(d) hidroxialquilo C2-6,
(e) -C(O)-(alquilo C1-6),
(f) -C(O)-(alquilen C1-6)-O-(alquilo C1-6),
(g) -(alquilen C2-6)-NR11R12,
es
(a) hidrogeno,
(b) halogeno,
(c) ciano,
(d) C(O)NR16R17,
(e) C(O)OR15,
es 1,2, es
(a) hidrogeno,
(b) NR13R14,
(c) -NH-C(O)-(alquilo C1-6),
(d) -NH-C(O)-(alquilen C1-6)-O-(alquilo C1-6),
(e)
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en la que el * es el punto de union,
(f) hidroxi,
(g) alcoxi C1-6,
p es 1,2,
R11, R12 son, independientemente entre s^ hidrogeno, alquilo C1-6, o R11 y R12, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo amino dclico de 4 a 7 miembros, en el que, para el grupo amino dclico de 6 a 7 miembros, un grupo metileno puede estar reemplazado por un heteroatomo seleccionado entre N, O o S,
R13, R14 son, independientemente entre s^ hidrogeno, alquilo C1-6, o R13 y R14, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo amino dclico de 4 a 7 miembros, en el que, para el grupo amino dclico de 6 a 7 miembros, un grupo metileno puede estar reemplazado por un heteroatomo seleccionado entre N, O o S,
R15 es hidrogeno, alquilo C1-6,
R16, R17 son, independientemente entre si, hidrogeno, alquilo C1-6 o R16 y R17, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo amino dclico de 4 a 7 miembros, en el que, para el grupo amino dclico de 6 a 7 miembros, un grupo metileno puede estar reemplazado por un heteroatomo seleccionado entre N, O o S,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
La invencion se refiere ademas a compuestos de formula (I), en la que
R1/R2 son, independientemente entre si, hidrogeno, halogeno, hidroxi, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalquilo C1-3,
haloalcoxi C1-3,
R3 es, independientemente entre si, hidrogeno, alcoxi C1-6, halogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-
6, cicloalquilo C3-6, haloalcoxi C1-6, ciano, C(O)NR16R17, n es 1, 2, 3,
R4 es
(a) hidrogeno,
(b) hidroxi,
(c) alcoxi C1-6 que esta opcionalmente sustituido con
(c1) 1-2 OH,
(c2) NR11R12,
(c3) -S-(alquilo C1-6),
(c4) -S(O)-(alquilo C1-6),
(c5) -S(o)2-(alquilo C1-6),
(d)
imagen5
en la que el * es el punto de union,
(e) NR13R14,
(f) NHC(O)-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1-3,
(g) NHC(O)NH-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1-3,
(h)
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en la que el * es el punto de union,
R5 es
(a) hidrogeno,
(b) alquilo Ci-6,
(c) -(alquilen C1-6)-O-(alquilo C1-3),
(d) hidroxialquilo C2-6,
(e) -C(O)-(alquilo C1-6),
(f) -C(O)-(alquilen C1-6)-O-(alquilo C1-6),
(g) -(alquilen C2-6)-NR11R12,
R6 es
(a) hidrogeno,
(b) halogeno,
(c) ciano,
(d) C(O)NR16R17,
(e) C(O)OR15,
m es 1,2,
R9 es
(a) hidrogeno,
(b) NR13R14,
(c) -NH-C(O)-(alquilo C1-6),
(d) -NH-C(O)-(alquilen C1-6)-O-(alquilo C1-6),
(e)
imagen7
en la que el * es el punto de union,
(f) hidroxi,
(g) alcoxi C1-6,
P es 1, 2,
R11, R12 son, independientemente entre s^ hidrogeno, alquilo C1-6, o R11 y R12, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo amino dclico de 4 a 7 miembros, en el que, para el grupo amino dclico de 6 a 7 miembros, un grupo metileno puede estar reemplazado por un heteroatomo seleccionado entre N, O oS,
R13, R14 son, independientemente entre si, hidrogeno, alquilo C1-6, o R13 y R14, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo amino dclico de 4 a 7 miembros, en el que, para el grupo amino dclico de 6 a 7 miembros, un grupo metileno puede estar reemplazado por un heteroatomo seleccionado entre N, O oS,
R15 es hidrogeno, alquilo C1-6,
R16, R17 son, independientemente entre si, hidrogeno, alquilo C1-6, o R16 y R17, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo amino dclico de 4 a 7 miembros, en el que, para el grupo amino dclico de 6 a 7 miembros, un grupo metileno puede estar reemplazado por un heteroatomo seleccionado entre N, O oS,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
La invencion se refiere ademas a compuestos de formula (I), en la que
5
10
15
20
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40
R1/R2 son, independientemente entre si, hidrogeno, halogeno, hidroxi, alquilo Ci-3, alcoxi Ci-3, haloalquilo Ci-3,
haloalcoxi C1-3,
R3 es, independientemente entre si, hidrogeno, alcoxi C1-6, halogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-
6, cicloalquilo C3-6, haloalcoxi C1-6, ciano, C(O)NR16R17, n es 1, 2, 3,
R4 es
(a) hidrogeno,
(b) hidroxi,
(c) alcoxi C1-6 que esta opcionalmente sustituido con
(c1) 1-2 OH,
(c2) NR11R12,
(d)
imagen8
en la que el * es el punto de union,
(e) NR13R14,
(f) NHC(O)-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1-3,
(g) NHC(O)NH-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1-3,
(h)
imagen9
en la que el * es el punto de union,
R5 es
(a) hidrogeno,
(b) alquilo C1-6,
(c) -(alquilen C1-6)-O-(alquilo C1-3),
(d) hidroxialquilo C2-6,
(e) -C(O)-(alquilo C1-6),
(f) -C(O)-(alquilen C1-6)-O-(alquilo C1-6),
(g) -(alquilen C2-6)-NR11R12,
R6 es
(a) hidrogeno,
(b) halogeno,
(c) ciano,
(d) C(O)NR16R17,
(e) C(O)OR15,
m es 1,2,
R9 es
(a) hidrogeno,
(b) NR13R14,
(c) -NH-C(O)-(alquilo C1-6),
(d) -NH-C(O)-(alquilen C1-a)-O-(alquilo C1-6),
(e)
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen10
en la que el * es el punto de union,
(f) hidroxi,
(g) alcoxi C1-6,
p es 1, 2,
R11, R12 son, independientemente entre s^ hidrogeno, alquilo C1-6, o R11 y R12, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo amino dclico de 4 a 7 miembros, en el que, para el grupo amino dclico de 6 a 7 miembros, un grupo metileno puede estar reemplazado por un heteroatomo seleccionado entre N, O oS,
R13, R14 son, independientemente entre si, hidrogeno, alquilo C1-6, o R13 y R14, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo amino dclico de 4 a 7 miembros, en el que, para el grupo amino dclico de 6 a 7 miembros, un grupo metileno puede estar reemplazado por un heteroatomo seleccionado entre N, O oS,
R15 es hidrogeno, alquilo C1-6,
R16, R17 son, independientemente entre si, hidrogeno, alquilo C1-6, o R16 y R17, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo amino dclico de 4 a 7 miembros, en el que, para el grupo amino dclico de 6 a 7 miembros, un grupo metileno puede estar reemplazado por un heteroatomo seleccionado entre N, O oS,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
Otro aspecto de la invencion son compuestos de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que
R1/R2 son, independientemente entre si, hidrogeno, halogeno, hidroxi, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalquilo C1-3,
haloalcoxi C1-3,
R3 es hidrogeno, alcoxi C1-4, ciano, C(O)NR16R17,
n es 1,
R4 es
(b) hidroxi,
(c) alcoxi C1-4 que esta opcionalmente sustituido con
(c1) OH,
(c2) NR11R12,
(c3) -S-(alquilo C1-3),
(c4) -S(O)-(alquilo C1-3),
(c5) -s(O)2-(alquilo C1-3),
(d)
imagen11
en la que el * es el punto de union,
(e) NR13R14,
(f) NHC(O)-alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1-3,
(g) NHC(O)NH-alquilo C1-3opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1-3,
(h)
5
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40
imagen12
en la que el * es el punto de union,
R5 es
(a) hidrogeno,
(d) hidroxialquilo C2-4, usw,
(e) -C(O)-(alquilo Ci-4),
(f) -C(O)-(alquilen C1-4)-O-(alquilo C1-4),
(g) -(alquilen C2-4)-NR11R12,
R6 es
(a) hidrogeno,
(c) ciano,
(d) C(O)NR16R17,
(e) C(O)OR15,
m es 1,
R9 es
(a) hidrogeno,
(b) amino,
(c) -NH-C(O)-(alquilo Cm),
(d) -NH-c(o)-(alquilen C1-4)-O-(alquilo C1-4),
(e)
imagen13
en la que el * es el punto de union,
(f) hidroxi,
(g) alcoxi C1-3,
P es 1, 2,
R11, R12 son, independientemente entre s^ alquilo C1-4, o R11 y R12, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo amino dclico de 5 a 6 miembros,
R13, R14 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo amino dclico de 6 miembros, en el que un grupo metileno puede estar reemplazado por un atomo de oxigeno,
R15 es alquilo C1-4,
R16, R17 son, independientemente entre si, hidrogeno o alquilo C1-4, o R16 y R17, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo amino dclico de 5 a 6 miembros,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
Otro aspecto de la invencion son compuestos de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que
R1/R2 son, independientemente entre si, hidrogeno, halogeno, hidroxi, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalquilo C1-3,
haloalcoxi C1-3,
R3 es hidrogeno, alcoxi C1-4, ciano, C(O)NR16R17,
n es 1,
R4 es
(b) hidroxi,
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35
(c) alcoxi Ci-4 que esta opcionalmente sustituido con
(c1) OH,
(c2) NR11R12,
(c3) -S-(alquilo C1-3),
(c5) -S(O)2-(alquilo C1-3),
(d)
imagen14
en la que el * es el punto de union,
(e) NR13R14,
(f) NHC(O)-alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1-3,
(g) NHC(O)NH-alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1-3,
(h)
imagen15
en la que el * es el punto de union,
R5 es
(a) hidrogeno,
(d) hidroxialquilo C2-4, usw,
(e) -C(O)-(alquilo C1-4),
(f) -C(O)-(alquilen C1-4)-O-(alquilo C1-4),
(g) -(alquilen C2-4)-NR11R12,
R6 es
(a) hidrogeno,
(c) ciano,
(d) C(O)NR16R17,
(e) C(O)OR15,
m es 1,
R9 es
(a) hidrogeno,
(b) amino,
(c) -NH-C(O)-(alquilo Cm),
(d) -NH-c(o)-(alquilen C1-4)-O-(alquilo C1-4),
(e)
NH
imagen16
en la que el * es el punto de union,
(f) hidroxi,
(g) alcoxi C1-3,
p es 1, 2,
R11, R12 son, independientemente entre s^ alquilo C1-4, o R11 y R12, junto con el atomo de nitrogeno al que estan
5
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25
30
35
40
unidos, forman un grupo amino dclico de 5 a 6 miembros,
R13, R14 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo amino dclico de 6 miembros, en el que un grupo metileno puede estar reemplazado por un atomo de oxigeno,
R15 es alquilo C1-4,
R16, R17 son, independientemente entre s^ hidrogeno o alquilo C1-4, o R16 y R17, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo amino dclico de 5 a 6 miembros,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
Otro aspecto de la invencion son compuestos de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que
R1/R2 son, independientemente entre si, hidrogeno, halogeno, hidroxi, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalquilo C1-3,
haloalcoxi C1-3,
R3 es hidrogeno, alcoxi C1-4, ciano, C(O)NR16R17,
n es 1,
R4 es
(b) hidroxi,
(c) alcoxi C1-4 que esta sustituido con
(c1) OH,
(c2) NR11R12,
(c3) -S-(alquilo C1-3),
(c5) -S(O)2-(alquilo C1-3),
(d)
imagen17
en la que el * es el punto de union,
(e) NR13R14,
(f) NHC(O)-alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1-3,
(g) NHC(O)NH-alquilo C1-3opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1-3,
(h)
imagen18
, en la que el * es el punto de union,
R5 es
(a) hidrogeno,
(d) hidroxialquilo C2-4, usw,
(e) -C(O)-(alquilo C1-4),
(f) -C(O)-(alquilen C1-4)-O-(alquilo C1-4),
(g) -(alquilen C2-4)-NR11R12,
R6 es
(a) hidrogeno,
(c) ciano,
(d) C(O)NR16R17,
(e) C(O)OR15,
m es 1,
R9 es
(a) hidrogeno,
5
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35
(b) amino,
(c) -NH-C(O)-(alquilo C1.4),
(d) -NH-C(o)-(alquilen C1-4)-O-(alquilo C1-4),
(e)
imagen19
en la que el * es el punto de union,
(f) hidroxi,
(g) alcoxi C1-3,
p es 1, 2,
R11, R12 son, independientemente entre si, alquilo C1-4, o R11 y R12, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo amino dclico de 5 a 6 miembros,
R13, R14 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo amino dclico de 6 miembros, en el que un grupo metileno puede estar reemplazado por un atomo de oxigeno,
R15 es alquilo C1-4,
R16, R17 son, independientemente entre si, hidrogeno o alquilo C1-4, o R16 y R17, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo amino dclico de 5 a 6 miembros,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
Un aspecto adicional de la invencion son compuestos de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que
R1/R2 son, independientemente entre si, hidrogeno, halogeno, hidroxi, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalquilo C1-3,
haloalcoxi C1-3,
R3 es hidrogeno, alcoxi C1-4, ciano, C(O)NR16R17,
n es 1,
R4 es
(b) hidroxi,
(c) alcoxi C1-4 que esta opcionalmente sustituido con
(c1) OH,
(c2) NR11R12,
(d)
imagen20
en la que el * es el punto de union,
(e) NR13R14,
(f) NHC(O)-alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1-3,
(g) NHC(O)NH-alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1-3,
(h)
imagen21
en la que el * es el punto de union,
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R5 es
(a) hidrogeno,
(d) hidroxialquilo C2-4, usw,
(e) -C(O)-(alquilo C1-4),
(f) -C(O)-(alquilen C1-4)-O-(alquilo C1-4),
(g) -(alquilen C2-4)-NR11R12,
R6 es
(a) hidrogeno,
(c) ciano,
(d) C(O)NR16R17
(e) C(O)OR15,
m es 1,
R9 es
(a) hidrogeno,
(b) amino,
(c) -NH-C(O)-(alquilo C1-4),
(d) -NH-c(o)-(alquilen C1-4)-O-(alquilo C1-4),
(e)
imagen22
en la que el * es el punto de union,
(f) hidroxi,
(g) alcoxi C1-3,
p es 1, 2,
R11, R12 son, independientemente entre s^ alquilo C1-4, o R11 y R12, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo amino dclico de 5 a 6 miembros,
R13, R14 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo amino dclico de 6 miembros, en el que un grupo metileno puede estar reemplazado por un atomo de oxigeno,
R15 es alquilo C1-4,
R16, R17 son, independientemente entre si, alquilo C1-4, o R16 y R17, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo amino dclico de 5 a 6 miembros,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
Un aspecto adicional de la invencion son compuestos de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que
R1/R2 son, independientemente entre si, hidrogeno, halogeno, hidroxi, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalquilo C1-3,
haloalcoxi C1-3,
R3 es hidrogeno, alcoxi C1-4, ciano, C(O)NR16R17,
n es 1,
R4 es
(b) hidroxi,
(c) alcoxi C1-4 que esta sustituido con
(c1) OH,
(c2) NR11R12,
(d)
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5
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en la que el * es el punto de union,
(e) NR13R14,
(f) NHC(O)-alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1-3,
(g) NHC(O)NH-alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1-3,
(h)
imagen24
en la que el * es el punto de union,
R5 es
(a) hidrogeno,
(d) hidroxialquilo C2-4, usw,
(e) -C(O)-(alquilo C1-4),
(f) -C(O)-(alquilen C1-4)-O-(alquilo C1-4),
(g) -(alquilen C2-4)-NR11R12,
R6 es
(a) hidrogeno,
(c) ciano,
(d) C(O)NR16R17,
(e) C(O)OR15,
m es 1
R9 es
(a) hidrogeno,
(b) amino,
(c) -NH-C(O)-(alquilo Cm),
(d) -NH-c(o)-(alquilen C1.4)-O-(alquilo C1.4),
(e)
imagen25
en la que el * es el punto de union,
(f) hidroxi,
(g) alcoxi C1-3,
p es 1, 2,
R11, R12 son, independientemente entre si, alquilo C1-4, o R11 y R12, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo amino dclico de 5 a 6 miembros,
R13, R14 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo amino dclico de 6 miembros, en el que un grupo metileno puede estar reemplazado por un atomo de oxigeno,
R15 es alquilo C1-4,
R16, R17 son, independientemente entre si, alquilo C1-4, o R16 y R17, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo amino dclico de 5 a 6 miembros,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
Un aspecto adicional de la invencion son compuestos de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que
R1/R2 son, independientemente entre si, hidrogeno o halogeno,
R3 es hidrogeno, alcoxi C1-4,
5
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n es 1,
R4 es
(a) hidroxi,
(c) alcoxi Ci-3 que esta opcionalmente sustituido con hidroxi o NR11R12 o -S-(alquilo Ci-3) o-S(O)2-(alquilo
C1-3),
(d)
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en la que el * es el punto de union,
(e)
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en la que el * es el punto de union,
(f)
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en la que el * es el punto de union,
R5 es
(a) hidrogeno,
(d) hidroxietilo,
(e) -C(O)(alquilo C1-3),
(f) -C(O)(alquilen C1-3)O(alquilo C1-3),
(g) (alquilen C2-3)-NR11R12,
R6 es
(a) hidrogeno,
(c) ciano,
(d) C(O)NH2,
(e) C(O)OR15,
m es 1,
R9 es
(a) hidrogeno,
(b) amino,
(c) -NH-C(O)-(alquilo C1-4),
(d) -NH-c(o)-(alquilen C1-4)-O-(alquilo C1-4),
(e)
imagen29
en la que el * es el punto de union,
R11 y R12 son, independientemente entre si, alquilo C1-3, o junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos,
5
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forman un grupo amino dclico de 5 miembros,
R15 alquilo C1-3,
P es 1,2,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
Otro aspecto de la invencion son compuestos de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que
R1/R2 son, independientemente entre s^ hidrogeno o halogeno,
R3 es hidrogeno, alcoxi C1-4,
n es 1,
R4 es
(a) hidroxi,
(c) alcoxi C1-3 que esta opcionalmente sustituido con hidroxi o NR11R12,
(d)
en la que el * es el punto de union, (e)
en la que el * es el punto de union, (f)
en la que el * es el punto de union,
R5 es
(a) hidrogeno,
(d) hidroxietilo,
(e) -C(O)(alquilo C1-3),
(f) -C(O)(alquilen C1-3)O(alquilo C1-3),
(g) (alquilen C2-3)-NR11R12,
R6 es
(a) hidrogeno,
(c) ciano,
(d) C(O)NH2,
(e) C(O)OR15,
m es 1,
R9 es
(a) hidrogeno,
(b) amino,
(c) -NH-C(O)-(alquilo C1-4),
(d) -NH-c(o)-(alquilen C1-4)-O-(alquilo C1-4),
(e)
imagen30
imagen31
en la que el * es el punto de union,
R11 y R12 son, independientemente entre s^ alquilo Ci-3, o junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo amino dclico de 5 miembros,
5 R15 alquilo C1-3,
p es 1,2,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
10 Otro aspecto de la invencion son compuestos de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que
R1/R2 son, independientemente entre si, hidrogeno o halogeno,
R3 es hidrogeno, alcoxi C1-4,
n es 1,
15 R4 es
(a) hidroxi,
(c) alcoxi C1-3 que esta sustituido con hidroxi o NR11R12,
(d)
imagen32
20
en la que el * es el punto de union,
(e)
/“"A
* N O
\__/
25
en la que el * es el punto de union,
(f)
imagen33
en la que el * es el punto de union,
R5 es
(a) hidrogeno,
(d) hidroxietilo,
30 (e) -C(O)(alquilo C1-3),
(f) -C(O)(alquilen C1-3)O(alquilo C1-3),
(g) (alquilen C2-3)-NR11R12,
R6 es
(a) hidrogeno,
35 (c) ciano,
(d) C(O)NH2,
5
10
15
20
25
30
(e) C(O)OR15,
m es 1,
R9 es
(a) hidrogeno,
(b) amino,
(c) -NH-C(O)-(alquilo C1.4),
(d) -NH-c(o)-(alquilen C1-4)-O-(alquilo C1-4),
(e)
NH
imagen34
en la que el * es el punto de union,
R11 y R12 son, independientemente entre s^ alquilo C1-3, o junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo amino dclico de 5 miembros,
R15 alquilo C1-3,
P es 1,2,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
Un aspecto adicional de la invencion son compuestos de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que
R1/R2 son, independientemente entre si, hidrogeno o fluor,
R3 es hidrogeno, metoxi o etoxi,
n es 1,
R4 es
(a) hidroxi,
(b)
imagen35
en la que el * es el punto de union,
(c)
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(d)
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en la que el * es el punto de union, (e)
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en la que el * es el punto de union,
R5 es hidrogeno,

R6 es
(a) hidrogeno,
(b) ciano,

m es 1
R9 es hidrogeno,

p es 1,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
Otro aspecto de la invencion son compuestos de formula (I) de acuerdo con la revindication 1, compuestos de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que
R1/R2 son, independientemente entre si, hidrogeno o fluor,
R3 es hidrogeno, metoxi o etoxi,
n es 1,
R4 es
(a) hidroxi,
(b)
imagen39
en la que el * es el punto de union,
(c)
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en la que el * es el punto de union,
R5 es hidrogeno,

R6 es
(a) hidrogeno,
(b) ciano,

m es 1
R9 es hidrogeno,

p es 1,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
Un aspecto adicional de la invencion se refiere a compuestos de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, -S- CH3, -S(O)2-CH3, -O-(CH2)3-S(O)2-CH3, en la que
R1/R2 son, independientemente entre si, hidrogeno o fluor,
R3 es hidrogeno, metoxi o etoxi,
n es 1,
R4 es
(a) hidroxi,
(b) metoxi,
(c) etoxi que esta sustituido con hidroxi o con -N(CH3)2, -S-CH3, -S(O)2-CH3, o con
5
10
15
20
25
imagen41
en la que el * es el punto de union,
(d)
imagen42
en la que el * es el punto de union,
(e)
imagen43
en la que el * es el punto de union,
(f)
imagen44
en la que el * es el punto de union,
(g)
imagen45
en la que el * es el punto de union, es
(a) hidrogeno,
(b) hidroxietilo,
(c) -C(O)CH3,
(d) -C(O)CH2OCH3,
(e) etilo que esta sustituido con -N(CH3)2 o con
imagen46
en la que el * es el punto de union, es
(a) hidrogeno,
(b) ciano,
(d) C(O)NH2,
(e) C(O)OCH2CH3,
es 1, es
5
10
15
20
25
30
(a) hidrogeno,
(b) amino,
(c) -NHC(O)CHs,
(d) -NHC(O)CH2OCHs,
(e)
NH
imagen47
en la que el * es el punto de union, p es 1-2,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
Un aspecto adicional de la invention se refiere a compuestos de formula (I) de acuerdo con la revindication 1, -S- CHs, -S(O)2-CHs, -O-(CH2)s-S(O)2-CHs, en la que
R1/R2 son, independientemente entre s^ hidrogeno o fluor,
R3 es hidrogeno, metoxi o etoxi,
n es 1,
R4 es
(a) hidroxi,
(b) metoxi,
(c1) etoxi que esta sustituido con hidroxi o con -N(CH3)2, -S-CH3,-S(O)2-CH3, o con
imagen48
en la que el * es el punto de union, (c2)
imagen49
(d)
imagen50
en la que el * es el punto de union, (e)
imagen51
en la que el * es el punto de union,
(f)
5
10
15
20
25
30
35
imagen52
en la que el * es el punto de union,
R5 es
(a) hidrogeno,
(b) hidroxietilo,
(c) -C(O)CHs,
(d) -C(O)CH2OCHs,
(e) etilo que esta sustituido con -N(CH3)2 o con
imagen53
en la que el * es el punto de union, R6 es
(a) hidrogeno,
(b) ciano,
(d) C(O)NH2,
(e) C(O)OCH2CH3,
m es 1,
R9 es
(a) hidrogeno,
(b) amino,
(c) -NHC(O)CH3,
(d) -NHC(O)CH2OCH3,
(e)
NH
imagen54
en la que el * es el punto de union, p es 1-2,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
Un aspecto adicional de la invention se refiere a compuestos de formula (I) de acuerdo con la revindication 1, en la que
R1/R2 son, independientemente entre s^ hidrogeno o fluor,
R3 es hidrogeno, metoxi o etoxi,
n es 1,
R4 es
(a) hidroxi,
(b) metoxi,
(c) etoxi que esta sustituido con hidroxi o con -N(CH3)2, o con
5
10
15
20
25
imagen55
R5
en la que el * es el punto de union,
(d)
imagen56
en la que el * es el punto de union,
(e)
imagen57
en la que el * es el punto de union,
(f)
imagen58
en la que el * es el punto de union,
es
(a) hidrogeno,
(b) hidroxietilo,
(c) -C(O)CHs,
(d) -C(O)CH2OCHs,
(e) etilo que esta sustituido con -N(CH3)2 o con
imagen59
en la que el * es el punto de union, R6 es
(a) hidrogeno,
(b) ciano,
(d) C(O)NH2,
(e) C(O)OCH2CH3,
m es 1,
R9 es
(a) hidrogeno,
(b) amino,
(c) -NHC(O)CH3,
(d) -NHC(O)CH2OCH3,
(e)
imagen60
en la que el * es el punto de union, p es 1-2,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido,
5 tautomero o estereoisomero.
En un aspecto adicional, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) seleccionados del grupo que consiste en:
2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[clpirazol-3-ill-5-metoxi-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina
2-[1-(2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il]-5-metoxi-M-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina_______________
5-metoxi-2-[1-(4-metoxibencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[clpirazol-3-ill-A/-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina________
2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[clpirazol-3-ill-5-metoxi-A/-(piridin-4-il)pirimidin-4,6-diamina______
2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[clpirazol-3-ill-5-(morfolin-4-il)-M-(piridin-4-il)pirimidin-4,6-diamina
2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[clpirazol-3-ill-5-metoxi-A/-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina_________
4-({2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[clpirazol-3-ill-5-metoxipirimidin-4-il}amino)nicotinonitrilo_____
2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[clpirazol-3-ill-5-(morfolin-4-il)-W,W-di(piridin-4-il)pirimidin-4,6-
diamina____________________________________________________________________________________
2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[clpirazol-3-ill-5-metoxi-A/,N'-di(piridin-4-il)pirimidin-4,6-diamina
W-{2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[clpirazol-3-ill-5-metoxi-6-(piridin-4-ilamino)pirimidin-4-il}-2-
metoxiacetamida_____________________________________________________________________________
W-{2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[clpirazol-3-ill-5-metoxi-6-(piridin-4-ilamino)pirimidin-4-
il}acetamida_________________________________________________________________________________
4-({2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[clpirazol-3-ill-5-hidroxipirimidin-4-il}amino)nicotinamida_____
2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[clpirazol-3-ill-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5-ol_______________
2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[clpirazol-3-ill-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5-ol______
4- ({2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[clpirazol-3-ill-5-hidroxipirimidin-4-il}amino)nicotinonitrilo__
2-[1-(4-metoxibencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[clpirazol-3-ill-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5-ol______________
5- [2-(dimetilamino)etoxil-2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[clpirazol-3-ill-W-(piridin-4-
il)pirimidin-4-amina___________________________________________________________________________
{3-[({2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[clpirazol-3-ill-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5-
il}oxi)metilloxetan-3-il}metanol__________________________________________________________________
2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[clpirazol-3-ill-W-(piridin-4-il)-5-[2-(pirrolidin-1-
il)etoxilpirimidin-4-amina_______________________________________________________________________
4-[(2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[clpirazol-3-ill-5-{[3-(hidroximetil)oxetan-3-illmetoxi}pirimidin-4-
il)aminolnicotinato etilico_______________________________________________________________________
4-[(2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[clpirazol-3-ill-5-{[3-(hidroximetil)oxetan-3-illmetoxi}pirimidin-4-
il)aminolnicotinonitrilo_________________________________________________________________________
4-({2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[clpirazol-3-ill-5-[2-(metilsulfanil)etoxilpirimidin-4-
il}amino)nicotinamida_________________________________________________________________________
4-({2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[clpirazol-3-ill-5-[3-(metilsulfonil)propoxilpirimidin-4-
il}amino)nicotinamida_________________________________________________________________________
4-{[2-(dimetilamino)etill(piridin-4-il)amino}-2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[clpirazol-3-
illpirimidin-5-ol_______________________________________________________________________________
2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[clpirazol-3-ill-4-{piridin-4-il[2-(pirrolidin-1-
il)etillamino}pirimidin-5-ol______________________________________________________________________
4-({2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[clpirazol-3-ill-5-metoxipirimidin-4-il}amino)nicotinamida_____
4-({2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[clpirazol-3-ill-5-hidroxipirimidin-4-il}amino)nicotinato etilico 4-[(4-{[3-(etoxicarbonil)piridin-4-illamino}-2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[clpirazol-3-illpirimidin-5-
il)oxilnicotinato______________________________________________________________________________
4-({2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[clpirazol-3-ill-5-(2-hidroxietoxi)pirimidin-4-
il}amino)nicotinamida_________________________________________________________________________
4-[{2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[clpirazol-3-ill-5-(2-hidroxietoxi)pirimidin-4-il}(2-
hidroxietil)aminolnicotinamida___________________________________________________________________
4-({2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[clpirazol-3-ill-5-(2-hidroxietoxi)pirimidin-4-
il}amino)nicotinonitrilo_________________________________________________________________________
2-({2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[clpirazol-3-ill-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5- il}oxi)etanol____________________________________'_____________________________________________
________________________________________(continuacion)___________________________________
W-{6-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-metoxipirimidin-4-il)-2-metoxi-W-
(piridin-4-il)acetamida_________________________'___________________________________________
W-{6-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-metoxipirimidin-4-il}-W-(piridin-4-
il)acetamida_________________________________'___________________________________________
4-({2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-[2-(metilsulfonil)etoxi]pirimidin-4- il}amino)nicotinamida_____________________________________________________________________
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
En otro aspecto, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) seleccionados del grupo que consiste en:
2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-metoxi-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina
2-[1-(2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il]-5-metoxi-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina_______________
5-metoxi-2-[1-(4-metoxibencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-A/-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina________
2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-metoxi-A/-(piridin-4-il)pirimidin-4,6-diamina______
2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-(morfolin-4-il)-N-(piridin-4-il)pirimidin-4,6-diamina
2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-metoxi-A/-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina_________
4-({2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-metoxipirimidin-4-il}amino)nicotinonitrilo_____
2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-(morfolin-4-il)-W,W-di(piridin-4-il)pirimidin-4,6-
diamina____________________________________________________________________________________
2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-metoxi-A/,N'-di(piridin-4-il)pirimidin-4,6-diamina
W-{2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-metoxi-6-(piridin-4-ilamino)pirimidin-4-il}-2-
metoxiacetamida_____________________________________________________________________________
W-{2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-metoxi-6-(piridin-4-ilamino)pirimidin-4-
il}acetamida_________________________________________________________________________________
2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c1pirazol-3-il1-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5-ol______
4- ({2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c1pirazol-3-il1-5-hidroxipirimidin-4-il}amino)nicotinonitrilo__
2-[1-(4-metoxibencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c1pirazol-3-il1-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5-ol______________
5- [2-(dimetilamino)etoxi]-2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-W-(piridin-4-
il)pirimidin-4-amina___________________________________________________________________________
{3-[({2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5-
il}oxi)metil]oxetan-3-il}metanol__________________________________________________________________
2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-A/-(piridin-4-il)-5-[2-(pirrolidin-1-
il)etoxi]pirimidin-4-amina_______________________________________________________________________
4-[(2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-{[3-(hidroximetil)oxetan-3-il]metoxi}pirimidin-4-
il)amino]nicotinato etilico_______________________________________________________________________
4-[(2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-{[3-(hidroximetil)oxetan-3-il]metoxi}pirimidin-4-
il)amino]nicotinonitrilo_________________________________________________________________________
4-{[2-(dimetilamino)etil](piridin-4-il)amino}-2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-
il]pirimidin-5-ol_______________________________________________________________________________
2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-4-{piridin-4-il[2-(pirrolidin-1-
il)etil]amino]pirimidin-5-ol______________________________________________________________________
4-({2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c1pirazol-3-il1-5-metoxipirimidin-4-il}amino)nicotinamida_____
4-({2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c1pirazol-3-il1-5-hidroxipirimidin-4-il}amino)nicotinato etilico 4-[(4-{[3-(etoxicarbonil)piridin-4-il]amino}-2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]pirimidin-5-
il)oxi]nicotinato______________________________________________________________________________
4-({2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)pirimidin-4-
il}amino)nicotinamida_________________________________________________________________________
4-[{2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)pirimidin-4-il}(2-
hidroxietil)amino]nicotinamida___________________________________________________________________
4-({2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)pirimidin-4-
il}amino)nicotinonitrilo_________________________________________________________________________
2-({2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5-
il}oxi)etanol____________________________________'_____________________________________________
W-{6-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-metoxipirimidin-4-il}-2-metoxi-W-
(piridin-4-il)acetamida_________________________________________________________________________
W-{6-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-metoxipirimidin-4-il}-W-(piridin-4- il)acetamida_________________________________________________________________________________
5 Un aspecto de la invencion son compuestos de formula (I) como los descritos en los ejemplos caracterizados por sus nombres del titulo segun lo reivindicado en la reivindicacion 5 y sus estructuras.
Otro aspecto de la presente invencion son los compuestos intermedios usados en su smtesis.
5
10
15
20
25
Un aspecto especial de la invention es el compuesto intermedio (1-3), en el que
imagen61
R3, R4, R9, y n y p tienen el significado de acuerdo con la reivindicacion 1.
R1, R2es, independientemente entre s^ fluor, cloro, bromo.
Otro aspecto especial de la invencion es el compuesto intermedio (1-4), en el que
imagen62
R4, R5, R6, R9, ym y p tienen el significado de acuerdo con la reivindicacion 1.
Si las realizaciones de la invencion desvelada en el presente documento se refieren a compuestos de formula (I), se entiende que dichas realizaciones se refieren a los compuestos de formula (I) desvelados en cualquiera de las reivindicaciones y de los ejemplos.
Otro aspecto de la invencion son compuestos de formula (I), en la que R1, R2es, independientemente entre si, hidrogeno o halogeno (especialmente, fluor, cloro, bromo).
Otro aspecto de la invencion son compuestos de formula (I), en la que R1, R2 es hidrogeno o fluor o cloro, especialmente, hidrogeno o fluor.
Un aspecto adicional de la invencion son compuestos de formula (I), en la que R3 es hidrogeno, alcoxi C1-4, halogeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4 o cicloalquilo C3-6.
Otro aspecto mas de la invencion son compuestos de formula (I), en la que
R3 es hidrogeno o alcoxi C1-4.
Otro aspecto de la invencion son compuestos de formula (I), en la que R3 es halogeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4 o cicloalquilo C3-6.
Otro aspecto de la invencion son compuestos de formula (I), en la que R4 es (a) hidroxi,
(c) alcoxi C1-3 que esta opcionalmente sustituido con hidroxi o NR11R12 o -S-(alquilo C1-3) o-S(O)2-(alquilo
C1-3),
(d)
10
15
imagen63
en la que el * es el punto de union,
(e)
imagen64
en la que el * es el punto de union,
(f)
imagen65
en la que el * es el punto de union.
Otro aspecto de la invention son compuestos de formula (I), en la que R4 es hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi o
(c) etoxi que esta sustituido con hidroxi o con -N(CH3)2, -S-CH3, -S(O)2-CH3, o con
imagen66
en la que el * es el punto de union,
(d)
imagen67
en la que el * es el punto de union,
(e)
imagen68
en la que el * es el punto de union,
(f)
imagen69
5
en la que el * es el punto de union o
(g)
imagen70
en la que el * es el punto de union.
5 Otro aspecto de la invencion son compuestos de formula (I), en la que R4 es hidroxi, metoxi o
(c) etoxi que esta sustituido con hidroxi o con -N(CH3)2, -S-CH3, -S(O)2-CH3, o con
imagen71
10
15
en la que el * es el punto de union,
(d)
imagen72
en la que el * es el punto de union,
(e)
imagen73
o
en la que el * es el punto de union,
(f)
imagen74
en la que el * es el punto de union o
(g)
imagen75
en la que el * es el punto de union.
Otro aspecto de la invencion son compuestos de formula (I), en la que R4 es (a) hidroxi,
(b)
5
imagen76
en la que el * es el punto de union,
(c)
imagen77
en la que el * es el punto de union,
(d)
imagen78
en la que el * es el punto de union,
(e)
en la que el * es el punto de union.
Otro aspecto de la invention son compuestos de formula (I), en la que R4 es hidroxi, metoxi o
(c) etoxi que esta sustituido con hidroxi o con -N(CH3)2, o con
imagen79
15
20
imagen80
en la que el * es el punto de union, (e)
imagen81
en la que el * es el punto de union,
(f)
imagen82
en la que el * es el punto de union o
(g)
5
10
15
20
25
imagen83
en la que el * es el punto de union.
Otro aspecto mas de la invention son compuestos de formula (I), en la que R4 es hidroxi, alcoxi C1-4 (que esta opcionalmente sustituido con hidroxi o NR11R12) o
imagen84
en la que el * es el punto de union.
Otro aspecto de la invencion son compuestos de formula (I), en la que R4 es hidrogeno.
Un aspecto adicional de la invencion son compuestos de formula (I), en la que
R4 es
imagen85
Otro aspecto de la invencion son compuestos de formula (I), en la que
R4 es (a) hidrogeno, (b) hidroxi, (c) alcoxi C1-6 que esta opcionalmente sustituido con
(c1) 1-2 OH,
(c2) NR11R12,
(d)
imagen86
en la que el * es el punto de union,
(e) NR13R14
Otro aspecto de la invencion son compuestos de formula (I), en la que
R4 es (a) hidrogeno, (b) hidroxi, (c) alcoxi C1-6 que esta opcionalmente sustituido con
(c1) 1-2 OH,
(c2) NR11R12,
(d)
imagen87
en la que el * es el punto de union o
5
10
15
20
25
30
(f)
0 CH3
Otro aspecto de la invencion son compuestos de formula (I), en la que R4 es
(c) alcoxi Ci-6 que esta opcionalmente sustituido con
(c1) 1-2 OH,
(c2) NR11R12,
(c3) -S-(alquilo C1-6),
(c4) -S(O)-(alquilo C1-6),
(c5) -S(o)2-(alquilo C1-6).
Otro aspecto de la invencion son compuestos de formula (I), en la que
R4 es
(c) alcoxi C1-6 que esta opcionalmente sustituido con
(c1) 1-2 OH,
(c2) NR11R12,
(c3) -S-(alquilo C1-6),
(c5) -S(O)2-(alquilo C1-6).
Otro aspecto de la invencion son compuestos de formula (I), en la que
R4 es
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(a) hidroxi,
(c) alcoxi C1-3 que esta opcionalmente sustituido con hidroxi o NR11R12 o -S-(alquilo C1-3) o-S(O)2-(alquilo
C1-3),
(d)
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en la que el * es el punto de union,
(e)
N O
\__/
en la que el * es el punto de union,
(f)
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en la que el * es el punto de union.
Otro aspecto de la invention son compuestos de formula (I), en la que
R4 es -O-(CH2)2-S(O)2-CHs, -O-(CH2)2-S-CHs, -O-(CH2)2-S(O)2-CHs, OH, -O-CH3, -N-morfolino, -O-(CH)2- OH, -O-(CH2)2-N(CH3)2, -O-(CH2)-N-pirrolidino, -O-(3-etoxicarbonil-piridil-4-ilo) o
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en la que el * es el punto de union.
Otro aspecto de la invencion son compuestos de formula (I), en la que R5 es hidrogeno.
Un aspecto adicional de la invencion son compuestos de formula (I), en la que R6 es hidrogeno, ciano o C(O)NR16R17.
Un aspecto adicional de la invencion son compuestos de formula (I), en la que
R6 es hidrogeno, ciano o C(O)NR16R17, C(O)OR15, especialmente hidrogeno, ciano, C(O)NH2, C(O)OCH3,
C(O)OCH2CH3.
Un aspecto adicional de la invencion son compuestos de formula (I), en la que R6 es hidrogeno, ciano, C(O)NH2, C(O)OCH2CH3.
Un aspecto adicional mas de la invencion son compuestos de formula (I), en la que R6 esta en la position 3 de la piridina.
Un aspecto adicional de la invencion son compuestos de formula (I), en la que R9 es hidrogeno, NH2, -NH-C(O)-CH3, -NH-C(O)-CH2-O-CH3, -NH-(piridil-4-ilo).
Un aspecto adicional mas de la invencion son compuestos de formula (I), en la que
R11/R12 son, independientemente entre si, hidrogeno, metilo, o junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un anillo de pirrolidino.
Un aspecto adicional de la invencion son compuestos de formula (I), en la que R13/R14 son, independientemente entre si, hidrogeno, o junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un anillo de 6 miembros en el que un atomo de oxigeno adicional reemplaza uno de los atomos de carbono del anillo.
Un aspecto adicional de la invencion son compuestos de formula (I), en la que
R15 es metilo, etilo, especialmente etilo.
Un aspecto adicional de la invencion son compuestos de formula (I), en la que R16/R17 son, independientemente entre si, hidrogeno.
Un aspecto adicional mas de la invencion son compuestos de formula (I), en la que n es 1.
Un aspecto adicional de la invencion son compuestos de formula (I), en la que
m es 1.
Un aspecto adicional de la invencion son compuestos de formula (I), en la que
p es 1.
Otro aspecto de la invencion son compuestos de formula (I), en la que p es 2.
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Definiciones
Los constituyentes que estan opcionalmente sustituidos, como se ha indicado en el presente documento, pueden ser sustituidos, a menos que se indique lo contrario, una o mas veces, independientemente entre sf en cualquier posicion posible. Cuando cualquier variable aparece mas de una vez en cualquier constituyente, cada definicion es independiente.
A menos que se defina lo contrario en las reivindicaciones, los constituyentes que se definen a continuacion pueden estar opcionalmente sustituidos, una o mas veces, de manera similar o diferente, con un sustituyente seleccionado entre:
hidroxi, halogeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alcoxi Ci-6, -NR11R12, ciano, (=O), -C(O)NR18R19, -C(O)OR20. Un constituyente de alquilo que esta substituido mas veces con halogeno tambien incluye una fraccion alquilo completamente halogenada tal como, por ejemplo, CF3.
En caso de que un constituyente este compuesto de mas de una parte, por ejemplo, -O-(alquil Ci-6)-(cicloalquilo C3- 7), la posicion de un posible sustituyente puede estar en cualquiera de estas partes en cualquier posicion adecuada. Un guion al comienzo del constituyente marca el punto de union con el resto de la molecula. En caso de un anillo sustituido, el sustituyente podna estar en cualquier posicion adecuada del anillo, tambien en un atomo de nitrogeno del anillo si es adecuado.
La expresion "que comprende", cuando se usa en la memoria descriptiva, incluye "que consiste en.
Si se hace referencia a "como se ha mencionado anteriormente" o "mencionado anteriormente" dentro de la descripcion, se refiere a cualquiera de las divulgaciones realizadas en la memoria descriptiva en cualquiera de las paginas anteriores. "Adecuado", en el sentido de la invencion, significa qmmicamente posible para su realizacion mediante los procedimientos que pertenecen a los conocimientos de un experto en la materia.
"Alquilo C1-6" es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos son metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo y ferc-butilo, pentilo, hexilo, preferentemente de 1 a 4 atomos de carbono (alquilo C1-4), mas preferentemente de 1 a 3 atomos de carbono (alquilo C1-3). Otros constituyentes alquilo mencionados en el presente documento que tienen otro numero de atomos de carbono se definiran como se ha mencionado anteriormente, teniendo en cuenta la diferente longitud de su cadena. Las partes de los constituyentes que contienen una cadena de alquilo como una fraccion puente entre otras dos partes del constituyente, que se suele denominar fraccion "alquileno", se definen de acuerdo con la definicion de alquilo anterior, incluyendo la longitud preferida de la cadena, por ejemplo, metileno, etileno, n-propileno, /so-propileno, n- butileno, /so-butileno, ferc-butileno.
"Alquenilo C2-6" es un radical alquenilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos de ello son los radicales but-2-enilo, but-3-enilo (homoalilo), prop-1-enilo, prop-2-enilo (alilo) y etenilo (vinilo).
"Halogeno", en el sentido de la presente invencion, es yodo, bromo, cloro o fluor, preferentemente, "halogeno", en el sentido de la presente invencion, es cloro o fluor, y, si se requiere un atomo de halogeno como grupo saliente en la srntesis, se prefieren el yodo o el bromo.
"Haloalquilo C1-6" es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, en el que al menos un hidrogeno esta sustituido con un atomo de halogeno. Los ejemplos son clorometilo o 2-bromoetilo. Para un grupo alquilo C1-4 fluorado parcial o totalmente, se consideran los siguientes grupos fluorados parcial o totalmente, por ejemplo: fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, 1,1 -difluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 1,1,1 -trifluoroetilo, tetrafluoroetilo y penta-fluoroetilo, prefiriendose difluorometilo, trifluorometilo o 1,1,1 -trifluoroetilo. Se considera que todos los posibles grupos alquilo C1-6 parcial o totalmente fluorados estan englobados por el termino haloalquilo C1-6.
"Hidroxialquilo C2-6" es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono en el que al menos un atomo de hidrogeno esta sustituido con un grupo hidroxi. Los ejemplos son hidroximetilo, 1- hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1,2-dihidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, 3-hidroxi-2-metil- propilo, 2-hidroxi-2-metil-propilo, 1 -hidroxi-2-metil-propilo.
"Alcoxi C1-6" representa radicales que, ademas del atomo de oxfgeno, contienen un radical de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales hexoxi, pentoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ferc-butoxi, propoxi, isopropoxi, etoxi y metoxi, prefiriendose metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi. El radical alquiloxi puede estar sustituido una o mas veces con hidroxi, halogeno.
"Haloalcoxi C1-6" representa radicales que, ademas del atomo de oxfgeno, contienen un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, en el que al menos un hidrogeno esta sustituido con un atomo de halogeno. Los ejemplos son -O-CFH2, -O-CF2H, -O-CF3, -O-CH2-CFH2, -O-CH2-CF2H -O-CH2-CF3. Se prefieren -O-CF2H, -O-CF3, -O-CH2-CF3.
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"Cicloalquilo C3-7" se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, preferentemente ciclopropilo.
El grupo NR11R12 y el grupo NR16R17 incluyen, por ejemplo, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, N(H)CH2CH3, N(CH3)CH2CH3,
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y
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El grupo NR13R14 incluye, por ejemplo,
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y
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El grupo C(O)NR18R19 incluye, por ejemplo, C(O)NH2, C(O)N(H)CH3, C(O)N(CH3)2, C(0)N(H)CH2CH3, C(O)N(CH3)CH2CH3 o C(O)N(CH2CH3)2.
Las sales de los compuestos de acuerdo con la invention incluyen todas las sales inorganicas y organicas de adicion de acido, y sales con bases, en especial, todas las sales inorganicas y organicas de adicion de acido, y sales con bases farmaceuticamente aceptables, en particular, todas las sales inorganicas y organicas de adicion de acido, y sales con bases farmaceuticamente aceptables que se usan habitualmente en farmacia.
Un aspecto de la invencion son sales de los compuestos de acuerdo con la invencion que incluyen todas las sales inorganicas y organicas de adicion de acido, en especial, todas las sales inorganicas y organicas de adicion de acido farmaceuticamente aceptables, en particular, todas las sales inorganicas y organicas de adicion de acido farmaceuticamente aceptables que se usan habitualmente en farmacia. Otro aspecto de la invencion son las sales con acidos di- y tricarboxflicos.
Los ejemplos de sales de adicion de acido incluyen, pero sin limitation, clorhidratos, bromhidratos, fosfatos, nitratos, sulfatos, sales de acido sulfamico, formiatos, acetatos, propionatos, citratos, D-gluconatos, benzoatos, 2-(4- hidroxibenzoil)-benzoatos, butiratos, salicilatos, subsalicilatos, lactatos, maleatos, lauratos, malatos, fumaratos, succinatos, oxalatos, malonatos, piruvatos, acetoacetatos, tartratos, estearatos, bencensulfonatos, toluenosulfonatos, metanosulfonatos, trifluorometansulfonatos, 3-hidroxi-2-naftoatos, bencenosulfonatos, naftalinodisulfonatos y trifluoroacetatos.
Los ejemplos de sales con bases incluyen, pero sin limitacion, sales de litio, sodio, potasio, calcio, aluminio, magnesio, titanio, meglumina, de amonio, sales opcionalmente derivadas desde NH3 o aminas organicas que tienen de 1 a 16 atomos de C tales como, por ejemplo, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procama, dibencilamina, N- metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina, N-metilpiperindina y sales de guanidinio.
Las sales incluyen sales insolubles en agua y, en particular, sales solubles en agua.
De acuerdo con el experto en la materia, los compuestos de formula (I) de acuerdo con la presente invencion, asi como sus sales pueden contener, por ejemplo, cuando se aislan en forma cristalina, cantidades variables de disolventes. Por lo tanto, se incluyen dentro del ambito de la invencion todos los solvatos y, en particular, todos los hidratos de los compuestos de formula (I) de acuerdo con la presente invencion, asi como todos los solvatos y, en particular, todos los hidratos de las sales de los compuestos de formula (I) de acuerdo con la presente invencion.
El termino "combination" en la presente invencion se usa como se conoce por los expertos en la materia, y puede estar presente como una combinacion fija, una combinacion no fija o kit de partes.
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Una "combinacion fija", en la presente invencion, se usa como se conoce por los expertos en la materia, y se define como una combinacion en la que dicho primer principio activo y dicho segundo principio activo estan presentes juntos en una dosificacion unitaria o en una sola entidad. Un ejemplo de una "combinacion fija" es una composicion farmaceutica en la que dicho primer principio activo y dicho segundo principio activo estan presentes en mezcla para la administracion simultanea, tal como en una formulacion. Otro ejemplo de una "combinacion fija" es una combinacion farmaceutica en la que dicho primer principio activo y dicho segundo principio activo estan presentes en una unidad sin estar en mezcla.
Una combinacion no fija o "kit de partes", en la presente invencion, se usa como se conoce por los expertos en la materia, y se define como una combinacion en la que dicho primer principio activo y dicho segundo principio activo estan presentes en mas de una unidad. Un ejemplo de una combinacion no fija o kit de partes es una combinacion en la que dicho primer principio activo y dicho segundo principio activo estan presentes por separado. Los componentes de la combinacion no fija o kit de partes pueden administrarse por separado, o de forma secuencial, simultanea, concurrente o cronologicamente escalonada.
Cualquier dicha combinacion de un compuesto de formula (I) de la presente invencion con un agente antineoplasico como se define a continuacion es una realizacion de la invencion.
La expresion "agentes antineoplasicos (quimioterapeuticos)", incluye, pero sin limitacion, 1311-chTNT, abarelix, abiraterona, aclarrubicina, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoma, altretamina, aminoglutetimida, amrubicina, amsacrina, anastrozol, arglabin, trioxido de arsenico, asparaginasa, azacitidina, basiliximab, BAY 80-6946, BAY 1000394, belotecan, ben-damustina, bevacizumab, bexaroteno, bicalutamida, bisantreno, bleomicina, bortezomib, buserelina, busulfan, cabazitaxel, folinato de calcio, levofolinato de calcio, capecitabina, carboplatino, carmofur, carmustina, catumaxomab, celecoxib, celmoleucina, cetuximab, clorambucil, clormadinona, clormetina, cisplatino, cladribina, acido clodronico, clofarabina, crisantaspase, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, darbepoetina alfa, dasatinib, daunorubicina, decitabina, degarelix, Denileucina diftitox, deno-Sumab, deslorelin, cloruro de dibrospidio, docetaxel, doxifluridina, doxorrubicina, doxorrubicina + estrona, eculizumab, edrecolomab, acetato de eliptinio, eltrombopag, endostatina, enocitabina, epirubicina, epitiostanol, epoetina alfa, epoetina beta, eptaplatino, eribulina, eriotinib, estradiol, estramustina, etoposido, everolimus, exemestano, fadrozol, filgrastim, fludarabina, fluorouracilo, flutamida, formestano, fotemustina, fulvestrant, nitrato de galio, ganirelix, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab, glutoxim, goserelina, diclorhidrato de histamina, histrelina, hidroxicarbamida, semillas de I-125, acido ibandronico, ibritumomab tiuxetan, idarrubicina, ifosfamida, imatinib, imiquimod, improsulfan, interferon alfa, interferon beta, interferon gamma, ipilimumab, irinotecan, ixabepilona, lanreotida, lapatinib, lenalidomida, le-nograstim, lentinan, letrozol, leuprorelina, levamisol, lisurida, lobaplatino, lomustina, lonidamina, masoprocol, medroxiprogesterona, megestrol, melfalan, mepitiostano, mercaptopurina, metotrexato, metoxsaleno, aminolevulinato de metilo, metiltestosterona, mifamurtida, miltefosina, miriplatino, mitobronitol, mitoguazona, mitolactol, mitomicina, mito-tane, mitoxantrona, nedaplatino, nelarabina, nilotinib, nilutamida, nimotuzumab, nimustina, nitracrina, ofatumumab, omeprazol, oprelvecina, oxaliplatino, terapia con gen p53, paclitaxel, palifermina, semillas de paladio-103, acido pamidronico, panitumumab, pazopanib, pegaspargasa, PEG-epoyetina beta (metoxi- PEG-epoetina beta), pegfilgrastim, peginterferon alfa-2b, pemetrexed, pentazocina, pentostatina, peplomicina, perfosfamida, picibanil, pirarrubicina, plerixafor, plicamicina, poliglusam, fosfato de poliestradiol, polisacarido-K, porffmero de sodio, pralatrexato, prednimustina, procarbazina, quinagolida, cloruro de radio-223, raloxifeno, raltitrexed, ranimustina, razoxane, refametinib, regorafenib, acido risedronico, rituximab, romidepsin, romiplostim, sargramostim, sipuleucel-T, sizofiran, sobuzoxano, glicididazol de sodio, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, talaporfina, tamibaroteno, tamoxifeno, tasonermina, teceleucina, tegafur, tegafur + gimeracilo + oteracilo, temoporfina, temozolomida, temsirolimus, teniposido, testosterona, tetrofosmina, talidomida, tiotepa, timalfasina, tioguanina, tocilizumab, topotecan, toremifeno, tositumomab, trabectedina, trastuzumab, treosulfano, tretinoma, trilostano, triptorelina, trofosfamida, triptofano, ubenimex, valrubicina, vandetanib, vapreotida, vemurafenib, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina, vinorelbina, vorinostat, vorozol, microesferas de vidrio de itrio-90, zinostatina, zinostatina estimalamer, acido zoledronico, zorubicina.
Los compuestos de acuerdo con la invencion y sus sales pueden existir en forma de tautomeros que se incluyen en las realizaciones de la invencion.
Los compuestos de la invencion pueden, dependiendo de su estructura, existir en diferentes formas estereoisomericas. Estas formas incluyen isomeros configuracionales o isomeros opcionalmente conformacionales (enantiomeros y/o diastereoisomeros, incluyendo los de los atropisomeros). La presente invencion incluye, por tanto, enantiomeros, diastereoisomeros, asf como mezclas de los mismos. De estas mezclas de enantiomeros y/o disastereoisomeros, se pueden aislar las formas estereoisomericas puras con los procedimientos conocidos en la tecnica, preferentemente los procedimientos de cromatograffa, en especial, la cromatograffa lfquida de alta presion (HPLC) usando fase aquiral o quiral. La invencion incluye ademas todas las mezclas de los estereoisomeros mencionados anteriormente independientes de la proporcion, incluyendo los racematos.
Algunos de los compuestos y de las sales de acuerdo con la invencion pueden existir en diferentes formas cristalinas (polimorfos) que pertenecen al ambito de la invencion.
Ademas, los derivados de los compuestos de formula (I) y las sales de los mismos que se convierten en un
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compuesto de formula (I) o una sal del mismo en un sistema biologico (bioprecursores o profarmacos) estan englobados por la invencion. Dicho sistema biologico es, por ejemplo, un organismo mairnfero, en particular, un sujeto humano. El bioprecursor, por ejemplo, se convierte en el compuesto de formula (I) o una sal del mismo mediante procesos metabolicos.
La invencion tambien incluye todas las variaciones isotopicas adecuadas de un compuesto de la invencion. Una variacion isotopica de un compuesto de la invencion se define como aquella en la que al menos un atomo esta reemplazado por un atomo que tiene el mismo numero atomico, pero una masa atomica diferente de la masa atomica que se encuentra normal o predominantemente en la naturaleza. Los ejemplos de isotopos que se pueden incorporar en un compuesto de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, azufre, fluor, cloro, bromo y yodo, tales como 2H (duterio), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I, respectivamente. Ciertas variaciones isotopicas de un compuesto de la invencion, por ejemplo, aquellas en las que se incorporan uno o mas isotopos radiactivos tales como 3H o 14C son utiles en los estudios de distribucion tisular de farmacos y/o sustratos. Los isotopos de tritio y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparacion y detectabilidad. Ademas, la sustitucion con isotopos tales como deuterio puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas resultantes de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, aumento de la semivida in vivo o menores requisitos de dosificacion y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Las variaciones isotopicas de un compuesto de la invencion se pueden preparar, en general, mediante procedimientos convencionales conocidos por el experto en la materia, tales como mediante los procedimientos ilustrativos o mediante las preparaciones descritas en los ejemplos que se presentan de aqu en adelante en el presente documento usando variaciones isotopicas apropiadas de reactivos adecuados.
Ahora, se ha encontrado, y esto constituye la base de la presente invencion, que dichos compuestos de la presente invencion tienen propiedades sorprendentes y ventajosas.
En particular, se ha encontrado que, sorprendentemente, dichos compuestos de la presente invencion inhiben eficazmente la Bub1 quinasa y, por lo tanto, se pueden usar para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades de crecimiento, proliferacion y/o supervivencia celulares incontrolados, respuestas inmunes celulares inapropiadas o respuestas inflamatorias celulares inapropiadas, o enfermedades que van acompanadas de crecimiento, proliferacion y/o supervivencia celulares incontrolados, respuestas inmunes celulares inapropiadas o respuestas inflamatorias celulares inapropiadas, en particular, en las que el crecimiento, la proliferacion y/o la supervivencia celulares incontrolados, las respuestas inmunes celulares inapropiadas o las respuestas inflamatorias celulares inapropiadas estan mediados por Bub1 quinasa, tales como, por ejemplo, tumores hematologicos, tumores solidos, y/o metastasis de los mismos, por ejemplo, leucemias y smdrome mielodisplasico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, incluyendo tumores de cerebro y metastasis cerebrales, tumores del torax que incluyen tumores de pulmon no microdticos y microcfticos, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores de mama y otros tumores ginecologicos, tumores urologicos incluyendo tumores renal, de la vejiga y de la prostata, tumores de la piel y sarcomas, y/o metastasis de los mismos.
Los compuestos intermedios usados para la smtesis de los compuestos de las reivindicaciones 1-5 segun lo descrito mas adelante, asf como su uso para la smtesis de los compuestos de las reivindicaciones 1-5, son un aspecto adicional de la presente invencion. Los compuestos intermedios preferidos son los ejemplos intermedios que se desvelan mas adelante.
Procedimientos generales
Los compuestos de acuerdo con la invencion se pueden preparar de acuerdo con los siguientes esquemas de 1 a 9.
Los esquemas y los procedimientos descritos a continuacion ilustran vfas sinteticas para los compuestos de formula general (I) de la invencion, y no pretenden ser limitantes. Es evidente para el experto en la materia que el orden de las transformaciones ilustrado en los esquemas se puede modificar de diversas maneras. El orden de las transformaciones ilustradas en los esquemas, por tanto, no pretende ser limitante. Ademas, la interconversion de cualquiera de los sustituyentes, R1, R2, R3, R4, R5, R6 o R9 se puede realizar antes y/o despues de las transformaciones ilustradas. Estas modificaciones pueden ser tales como la introduccion de grupos protectores, la escision de los grupos protectores, la reduccion u oxidacion de grupos funcionales, la halogenacion, la metalacion, la sustitucion u otras reacciones conocidas por el experto en la materia. Estas transformaciones incluyen las que introducen una funcionalidad que permite una mayor interconversion de los sustituyentes. Los grupos protectores apropiados, y su introduccion y escision son muy conocidos para el experto en la materia (vease, por ejemplo, T. W. Greene y P. G. M. Wuts en “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3a edicion, Wiley 1999). Los ejemplos espedficos se describen en los parrafos siguientes.
En el Esquema 1, se describe una via para la preparacion de compuestos de formula general (la).
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Esquema 1: via para la preparacion de compuestos de formula general (la), en la que R1, R2, R3, R4, R6, R9, m, n y p tienen el significado dado para la formula general (I), anteriormente. Ademas, la interconversion de cualquiera de los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R6 y R9 se puede realizar antes y/o despues de las transformaciones ilustradas. Estas modificaciones pueden ser tales como la introduccion de grupos protectores, la escision de los grupos protectores, la reduccion u oxidacion de grupos funcionales, la halogenacion, la metalacion, la sustitucion u otras reacciones conocidas por el experto en la materia. Estas transformaciones incluyen las que introducen una funcionalidad que permite una mayor interconversion de los sustituyentes. Los grupos protectores apropiados, y su introduccion y escision son muy conocidos para el experto en la materia (vease, por ejemplo, T. W. Greene y P. G. M. Wuts en “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3a edicion, Wiley 1999). Los ejemplos espedficos se describen en los parrafos siguientes.
Los compuestos A, B y C se encuentran disponibles en el mercado o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos disponibles de dominio publico, como entendera el experto en la materia. Los ejemplos espedficos se describen en los parrafos siguientes. X representa F, CI, Br, I, acido boronico o un ester de acido boronico, tal como, por ejemplo, 4,4,5,5-tetrametil-2-fenil-1,3,2-dioxaborolano (pinacolester de acido boronico). X' representa F, CI, Br, I o un sulfonato.
Los materiales de partida de formula general (A) puede hacerse reaccionar con un haluro de bencilo o sulfonato de bencilo adecuadamente sustituido de formula general (B), tal como, por ejemplo, un bromuro de bencilo, en un sistema disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, W,W-dimetilformamida, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de cesio en un intervalo de temperatura de 0 °C hasta el punto de ebullicion del respectivo disolvente, preferentemente la reaccion se lleva a cabo a temperatura ambiente, para proporcionar compuestos de formula general (1-1).
Los compuestos intermedios de formula general (1-1) se pueden convertir en compuestos intermedios de formula general (1-2) mediante la reaccion con un alcoholato adecuado tal como, por ejemplo, metanolato de sodio, en un sistema disolvente adecuado tal como, por ejemplo, el alcohol correspondiente, por ejemplo, metanol, a una temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullicion del respectivo disolvente, preferentemente, la reaccion se lleva a cabo a temperatura ambiente, y el posterior tratamiento con una fuente adecuada de amonio, tales como, por ejemplo, cloruro de amonio en presencia de un acido adecuado tal como, por ejemplo, acido acetico en un intervalo de temperatura de la temperatura ambiente hasta el punto de ebullicion del respectivo disolvente,
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preferentemente la reaccion se lleva a cabo a 50 °C.
Los compuestos intermedios de formula general (1-2) se pueden convertir en compuestos intermedios de formula general (1-3) mediante la reaccion con un propiononitrilo adecuadamente sustituido, tal como, por ejemplo, 3,3- bis(dimetilamino)-2-metoxipropanonitrilo, metoximalononitrilo o morfolin-4-ilmalononitrilo, en presencia de o sin una base adecuada, tal como, por ejemplo, piperidina, en un sistema disolvente adecuado o puro, tal como, por ejemplo, 3-metilbutan-1-ol o N,N-dimetilformamida, en un intervalo de temperatura de la temperatura ambiente hasta el punto de ebullicion del respectivo disolvente, preferentemente, la reaccion se lleva a cabo a 100 °C. Los compuestos intermedios de formula general (1-3) se pueden hacer reaccionar con una 4-halopiridina adecuada de formula general (C), tal como, por ejemplo, 4-bromopiridina, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, 2- metilpropan-2-olato de sodio o carbonato de cesio, y un catalizador de paladio adecuado tal como, por ejemplo, (1E,4E)-1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-ona-paladio o diacetato de paladio, en presencia de un ligando adecuado tal como, por ejemplo, 1'-binaftalen-2,2'-diilbis(difenilfosfano) o 4,5-bis(difenilfosfin)-9,0-dimetilxanteno, en un sistema disolvente adecuado tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida o dioxano, en un intervalo de temperatura de la temperatura ambiente hasta el punto de ebullicion del respectivo disolvente, preferentemente, la reaccion se lleva a cabo a 100 °C para proporcionar los compuestos de formula general (la). Como alternativa, se pueden usar los siguientes catalizadores de paladio:
dfmero de cloruro de alilpaladio, diclorobis(benzonitrilo)paladio (II), acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) o los siguientes ligandos:
racemico-2,2'-bis(difenilfosfin)-1,1'-binaftilo, rac-BINAP, 1,1'-bis(difenilfosfin)ferroceno, bis(2- difenilfosfinfenil)eter, tetrafluoroborato de di-ferc-butilmetilfosfonio, 2-(di-ferc-butilfosfin)bifenilo,
tetrafluoroborato de tri-ferc-butilfosfonio, tri-2-furilfosfina, tris(2,4-di-ferc-butilfenil)fosfito, tri-o-tolilfosfina. En el caso de una funcionalidad amino en R9, los productos disustituidos se pueden aislar como producto secundario.
Como alternativa, los compuestos intermedios de formula general (1-3) se pueden hacer reaccionar con un acido boronico adecuado o pinacolester de acido boronico de formula general (C) tal como, por ejemplo, acido (2- fluoropiridin-4-il)boronico, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, trietilamina, un agente de activacion adecuado tal como por ejemplo N,N-dimetilpiridin-4-amina y una sal de cobre adecuada tal como, por ejemplo, acetato de cobre (II), en un sistema disolvente adecuado tal como, por ejemplo, triclorometano, en un intervalo de temperatura de la temperatura ambiente hasta el punto de ebullicion del respectivo disolvente, preferentemente, la reaccion se lleva a cabo a temperatura ambiente para proporcionar compuestos de formula general (la).
Como alternativa, los compuestos intermedios de formula general (1-3) se pueden hacer reaccionar con una 4- halopiridina adecuada de formula general (C) tal como, por ejemplo, 4-fluoropiridina, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, hidruro de sodio, en un sistema disolvente adecuado tal como, por ejemplo, N,N- dimetilformamida, en un intervalo de temperatura de la temperatura ambiente hasta el punto de ebullicion del respectivo disolvente, preferentemente la reaccion se lleva a cabo a 90 °C para proporcionar los compuestos de formula general (la).
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Esquema 2. via alternativa para la preparacion de compuestos de formula general (I), en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, m, n y p tienen el significado indicado para la formula general (I), anteriormente. R' es, por ejemplo, alquilo o bencilo, preferentemente, metilo o etilo. Ademas, la interconversion de cualquiera de los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R9 se puede realizar antes y/o despues de las transformaciones ilustradas. Estas modificaciones pueden ser tales como la introduccion de grupos protectores, la escision de los grupos protectores, la reduccion u oxidacion de grupos funcionales, la halogenacion, la metalacion, la sustitucion u otras reacciones conocidas por el experto en la materia. Estas transformaciones incluyen aquellas que introducen una funcionalidad que permite una mayor interconversion de sustituyentes. Los grupos protectores apropiados, y su introduccion y escision son muy conocidos para el experto en la materia (vease, por ejemplo, T. W. Greene y P. G. M. Wuts en “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3a edicion, Wiley 1999). Los ejemplos espedficos se describen en los parrafos siguientes.
Los compuestos de formula general B bien se encuentran disponibles en el mercado o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos disponibles de dominio publico, como entendera el experto en la materia a los que se hace referencia en el Esquema 1 anterior. X' representa F, CI, Br, I o un sulfonato.
Los compuestos de formula general (lb) se convierten en compuestos intermedios de formula general (1-4) mediante el tratamiento con un sistema de acido adecuado tal como, por ejemplo, una mezcla de acido trifluoroacetico y acido trifluorometanosulfonico, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano, en un intervalo de temperatura de la temperatura ambiente hasta el punto de ebullicion del respectivo disolvente, preferentemente, la reaccion se lleva a cabo a temperatura ambiente.
Los compuestos intermedios de formula general (1-4) se pueden hacer reaccionar con un haluro de bencilo o sulfonato de bencilo adecuadamente sustituido de formula general (B), tal como, por ejemplo, un bromuro de bencilo, en un sistema disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, hidruro de sodio en un intervalo de temperatura de la temperatura ambiente hasta el punto de ebullicion del respectivo disolvente, preferentemente, la reaccion se lleva a cabo a temperatura ambiente, para proporcionar los compuestos de formula general (I).
Los compuestos de formula general (Id) y (le) se pueden sintetizar a partir de compuestos de formula general (lc),
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que es un compuesto de formula (la) en la que R4 = metoxi, de acuerdo con el procedimiento representado en el Esquema 3.
Esquema 3
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Esquema 3: Procedimiento para la preparacion de compuestos de formula general (le) a traves de la desmetilacion de compuestos de formula general (Ic) para proporcionar los compuestos de formula general (Id) y la posterior esterificacion para proporcionar compuestos de formula general (le), en la que R1, R2, R3, R6, R9, m, n y p tienen el significado indicado en la formula general (I), anteriormente. Ademas, la interconversion de cualquiera de los sustituyentes R, R2, R3, R6 y R9 se puede realizar antes y/o despues de las transformaciones ilustradas. Estas modificaciones pueden ser tales como la introduccion de grupos protectores, la escision de los grupos protectores, la reduccion u oxidacion de grupos funcionales, la halogenacion, la metalacion, la sustitucion u otras reacciones conocidas por el experto en la materia. Estas transformaciones incluyen aquellas que introducen una funcionalidad que permite una mayor interconversion de los sustituyentes. Los grupos protectores apropiados, y su introduccion y escision son muy conocidos para el experto en la materia (vease, por ejemplo, T. W. Greene y P. G. M. Wuts en “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3a edicion, Wiley 1999). Los ejemplos espedficos se describen en los parrafos siguientes. Los compuestos de formula general (D) se encuentran disponibles en el mercado o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos disponibles de dominio publico, como entendera el experto en la materia. Los ejemplos espedficos se describen en los parrafos siguientes. X" representa un grupo saliente tal como, por ejemplo, un CI, Br o I, o X" significa un sulfonato de arilo tal como, por ejemplo, p-tolueno-sulfonato, o un sulfonato de alquilo tal como, por ejemplo, sulfonato de metano o sulfonato de trifluorometano (grupo triflato). RA representa alquilo, una o dos veces sustituido opcionalmente con OH o NR11R12, en el que R11R12 se definen como se describe en las reivindicaciones.
Los compuestos de formula general (lc) se convierten en compuestos de formula general (le) mediante el tratamiento con un agente de desmetilacion adecuado tal como, por ejemplo, bencenotiol, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, 1 -metilpirrolidin-2-ona, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, en un intervalo de temperatura de la temperatura ambiente hasta el punto de ebullicion del respectivo
disolvente, preferentemente, la reaccion se lleva a cabo a 150 °C.
Los compuestos de formula general (Id) se hacen reaccionar despues con un compuesto de formula general (D) como se ha mencionado anteriormente, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, W,W-dimetilformamida, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato de potasio en un intervalo de temperature de la 5 temperature ambiente hasta el punto de ebullicion del respectivo disolvente, preferentemente, la reaccion se lleva a cabo a temperatura ambiente, para proporcionar compuestos de formula general (le). Como producto secundario, se puede aislar el producto /V-alquilado (posicion R5 de formula general (I)).
Los compuestos de formula general (If) se pueden convertir en compuestos de formula general (Ig) de acuerdo con el procedimiento representado en el Esquema 4.
10 Esquema 4
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Esquema 4: Preparacion de compuestos de formula general (Ig) a traves de compuestos de formula general (If) en la que R1, R2, R3, R4, R5, R9, n y p tienen el significado indicado para la formula general (I), anteriormente. Ademas, la interconversion de cualquiera de los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5 y R9 se puede realizar antes y/o despues de las 15 transformaciones ilustradas. Estas modificaciones pueden ser tales como la introduccion de grupos protectores, la escision de los grupos protectores, la reduccion u oxidacion de grupos funcionales, la halogenacion, la metalacion, la sustitucion u otras reacciones conocidas por el experto en la materia. Estas transformaciones incluyen aquellas que introducen una funcionalidad que permite una mayor interconversion de los sustituyentes. Los grupos protectores apropiados, y su introduccion y escision son muy conocidos para el experto en la materia (vease, por ejemplo, T. W. 20 Greene y P. G. M. Wuts en “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3a edicion, Wiley 1999). Los ejemplos espedficos se describen en los parrafos siguientes.
Los compuestos intermedios de formula general (If) se hidrolizan parcialmente en condiciones acidas tales como, por ejemplo, acido sulfurico concentrado a una temperatura de entre 0 °C y el punto de ebullicion del respectivo disolvente, preferentemente, la reaccion se lleva a cabo a temperatura ambiente, para formar el compuesto 25 intermedio deseado de formula general (Ig).
Los compuestos de formula general (Id) se pueden convertir en compuestos de formula general (Ih) de acuerdo con el procedimiento representado en el Esquema 5. Durante la etapa 2 de esta secuencia, los residuos podnan someterse a una modificacion, por ejemplo, reduccion.
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Esquema 5: Procedimiento para la transformacion de los compuestos de formula general (Id) en compuestos de formula general (Ih), a traves de un compuesto intermedio de formula general (I-5), en la que R1, R2, R3, R6, R9, m, n 5 y p tienen el significado indicado para la formula general (I), anteriormente. Ademas, interconversiOn de cualquiera de los sustituyentes R1, R2, R3, R6 y R9 se puede realizar antes y/o despues de las transformaciones ilustradas. Estas modificaciones pueden ser tales como la introduccion de grupos protectores, la escision de los grupos protectores, la reduccion u oxidacion de grupos funcionales, la halogenacion, la metalacion, la sustitucion u otras reacciones conocidas por el experto en la materia. Estas transformaciones incluyen aquellas que introducen una 10 funcionalidad que permite una mayor interconversion de los sustituyentes. Los grupos protectores apropiados, y su introduccion y escision son muy conocidos para el experto en la materia (vease, por ejemplo, T. W. Greene y P. G. M. Wuts en “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3a edicion, Wiley 1999). O-R" representa un grupo saliente adecuado, por ejemplo, un grupo triflato o un grupo nonaflato.
Los compuestos de formula general (Id) se pueden convertir en compuestos intermedios de formula general (I-5) 15 mediante la reaccion con un derivado del acido sulfonico adecuado tal como, por ejemplo, anhfdrido trifluorometanosulfonico o fluoruro de 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonilo, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, piridina, en un intervalo de temperature de la temperature ambiente al punto de ebullicion del respectivo disolvente, preferentemente, la reaccion se lleva a cabo a temperature ambiente.
20 Los compuestos intermedios de formula general (1-5) se pueden hacer reaccionar con una fuente de hidruro adecuada tal como, por ejemplo, trietilsilano, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, N,N- dimetilformamida, en presencia de un catalizador de paladio adecuado tal como, por ejemplo, acetato de paladio (II) junto con un ligando adecuado tal como, por ejemplo, propan-1,3-diilbis(difenilfosfano) en un intervalo de temperature de la temperature ambiente hasta el punto de ebullicion del respectivo disolvente, preferentemente, la 25 reaccion se lleva a cabo a 60 °C, para proporcionar compuestos de formula general (Ih).
Los compuestos de formula general (la) se pueden convertir en compuestos de formula general (Ii e Ij) de acuerdo con el procedimiento representado en el Esquema 6.
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Esquema 6: Procedimiento para la transformacion de los compuestos de formula general (la) en compuestos de formula general (li) e (Ij), en las que R1, R2, R3, R4, R6, R9, m, n y p tienen el significado indicado para la formula general (I), anteriormente. Ademas, la interconversiOn de cualquiera de los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R6 y R9 se puede realizar antes y/o despues de las transformaciones ilustradas. Estas modificaciones pueden ser tales como la introducciOn de grupos protectores, la escisiOn de los grupos protectores, la reducciOn u oxidaciOn de grupos funcionales, la halogenaciOn, la metalaciOn, la sustituciOn u otras reacciones conocidas por el experto en la materia. Estas transformaciones incluyen aquellas que introducen una funcionalidad que permite una mayor interconversiOn de los sustituyentes. Los grupos protectores apropiados, y su introducciOn y escisiOn son muy conocidos para el experto en la materia (vease, por ejemplo, T. W. Greene y P. G. M. Wuts en “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3a ediciOn, Wiley 1999). Los ejemplos espedficos se describen en los parrafos siguientes.
Los compuestos de fOrmula general (E) bien se encuentran disponibles en el mercado o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos disponibles de dominio publico, como entendera el experto en la materia. R5a representa alquilo Ci-6 (una o mas veces opcionalmente sustituido independientemente con alcoxi C1-3, hidroxi, NR11R12), y X es como se ha definido en el Esquema 1, anteriormente, o, por ejemplo, 2-Oxido de 1,3,2-dioxatiolano.
Los compuestos de fOrmula general (F) bien se encuentran disponibles en el mercado o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos disponibles de dominio publico como entendera el experto en la materia. Los ejemplos espedficos se describen en los parrafos siguientes. R5b representa una fracciOn acilo tal como -C(O)-(alquilo C1-6), - C(O)-(alquilen C1-6)-O-(alquilo C1-6) y Z representa un halOgeno, hidroxi o -O-R5b.
Los compuestos de fOrmula general (la) se pueden convertir en compuestos de fOrmula general (ii) mediante la reacciOn con un haloalquilo adecuado o 2-Oxido de dioxatiolano de fOrmula general (E) tal como, por ejemplo, 2- Oxido de 1,3,2-dioxatiolano, en un sistema disolvente adecuado tal como, por ejemplo, W,W-dimetilformamida, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato de cesio, en un intervalo de temperatura de la temperatura ambiente al punto de ebulliciOn del respectivo disolvente, preferentemente, la reacciOn se lleva a cabo a 60 °C.
Los compuestos de formula general (la) se pueden convertir en compuestos de formula general (Ij) mediante la reaccion con un derivado de acido carbonico adecuado de formula general (F) tal como, por ejemplo, un halogenuro de acido carbox^lico, por ejemplo, cloruro de acido carboxflico o un anlddrido de acido carboxflico, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, N,N- 5 dietiletanamina, en un intervalo de temperatura de la temperatura ambiente hasta el punto de ebullicion del respectivo disolvente, preferentemente, la reaccion se lleva a cabo a temperatura ambiente.
Los compuestos de formula general (Id) y (Im) se pueden sintetizar a partir de compuestos de formula general (Ik), que es un compuesto de formula (1-3), en la que R4 = metoxi, de acuerdo con el procedimiento representado en el Esquema 7.
10 Esquema 7
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Esquema 7: Procedimiento para la preparacion de compuestos de formula general (Id) y (Im) a traves de la desmetilacion de compuestos de formula general (Ik) para proporcionar compuestos de formula general (II) y la subsiguiente eterificacion para proporcionar compuestos de formula general (Id) y (Im), en las que R1, R2, R3, R6, R9, 15 m, n y p tienen el significado indicado en la formula general (I), anteriormente. Ademas, la interconversion de cualquiera de los sustituyentes R1, R2, R3, R6 y R9 se puede realizar antes y/o despues de las transformaciones ilustradas. Estas modificaciones pueden ser tales como la introduccion de grupos protectores, la escision de los grupos protectores, la reduccion u oxidacion de grupos funcionales, la halogenacion, la metalacion, la sustitucion u otras reacciones conocidas por el experto en la materia. Estas transformaciones incluyen aquellas que introducen 20 una funcionalidad que permite una mayor interconversion de sustituyentes. Los grupos protectores apropiados, y su introduccion y escision son muy conocidos para el experto en la materia (vease, por ejemplo, T. W. Greene y P. G. M. Wuts en “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3a edicion, Wiley 1999). Los ejemplos espedficos se describen
en los parrafos siguientes.
Los compuestos de formula general (C) son como se describen en el Esquema 1. Los ejemplos espedficos se describen en los parrafos siguientes.
Los compuestos de formula general (Ik) se convierten en compuestos de formula general (II) mediante el tratamiento 5 con un agente de desmetilacion adecuado tal como, por ejemplo, bencenotiol, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, 1 -metilpirrolidin-2-ona, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, en un intervalo de temperatura de la temperatura ambiente hasta el punto de ebullicion del respectivo disolvente, preferentemente la reaccion se lleva a cabo a 150 °C.
Los compuestos de formula general (II) se hacen reaccionar despues con un compuesto de formula general (C) 10 como se ha mencionado anteriormente, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, W,W-dimetilformamida, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato de potasio en un intervalo de temperatura de la temperatura ambiente hasta el punto de ebullicion del respectivo disolvente, preferentemente la reaccion se lleva a cabo a 50 °C, para proporcionar compuestos de formula general (Id) y (Im).
Los compuestos de formula general (In) se pueden sintetizar a partir de compuestos de formula general (1-6), que es 15 un compuesto de formula (1-3) en la que R9 = amino, de acuerdo con el procedimiento representado en el Esquema 8.
Esquema 8
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Esquema 8: V^a para la preparacion de compuestos de formula general (In), en la que R1, R2, R3, R4, R6, m, n y p tienen el significado dado para la formula general (I), anteriormente. Ademas, la interconversion de cualquiera de los sustituyentes R1, R2, R3, R4 y R6 se puede realizar antes y/o despues de las transformaciones ilustradas. Estas modificaciones pueden ser tales como la introduccion de grupos protectores, la escision de los grupos protectores, la reduccion u oxidacion de grupos funcionales, la halogenacion, la metalacion, la sustitucion u otras reacciones conocidas por el experto en la materia. Estas transformaciones incluyen aquellas que introducen una funcionalidad que permite una mayor interconversion de los sustituyentes. Los grupos protectores apropiados, y su introduccion y escision son muy conocidos para el experto en la materia (vease, por ejemplo, T. W. Greene y P. G. M. Wuts en “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3a edicion, Wiley 1999). Los ejemplos espedficos se describen en los parrafos siguientes. Los compuestos de formula general (C) son como se describen en el Esquema 1. Los ejemplos espedficos se describen en los parrafos siguientes.
Los compuestos de formula general (G) bien se encuentran disponibles en el mercado o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos disponibles de dominio publico, como entendera el experto en la materia. Z representa un halogeno, hidroxi u -O-RA, y RA representa una fraccion acilo tal como -C(O)-(alquilo C1-6), -C(O)-(alquilen C1-6)-O- (alquilo C1-6).
Los compuestos de formula general (1-6) se pueden convertir en compuestos de formula general (1-7) mediante la reaccion con un derivado de acido carbonico adecuado de formula general (G) tal como, por ejemplo, un halogenuro de acido carboxflico, por ejemplo, cloruro de acido carboxflico o un anhndrido de acido carboxflico, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, trietilamina, en un intervalo de temperatura de la temperatura ambiente hasta el punto de ebullicion del respectivo disolvente, preferentemente la reaccion se lleva a cabo a 50 °C o 100 °C.
Los compuestos intermedios de formula general (1-7) se pueden hacer reaccionar con una 4-halopiridina adecuada de formula general (C) tal como, por ejemplo, 4-bromopiridina, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, 2-metilpropan-2-olato de sodio o carbonato de cesio, y un catalizador de paladio adecuado tal como, por ejemplo, (1E,4E)-1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-ona-paladio o diacetato de paladio, en presencia de un ligando adecuado tal como, por ejemplo, 1'-binaftalen-2,2'-diilbis(difenilfosfano) o 4,5-bis(difenilfosfin)-9,0-dimetilxanteno, en un sistema disolvente adecuado tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida o dioxano, en un intervalo de temperatura de la temperatura ambiente hasta el punto de ebullicion del respectivo disolvente, preferentemente la reaccion se lleva a cabo a 100 °C para proporcionar los compuestos de formula general (In). Como alternativa, se pueden usar los siguientes catalizadores de paladio:
dfmero de cloruro de alilpaladio, diclorobis(benzonitrilo)paladio (II), acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II),
tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) o los siguientes ligandos:
racemico-2,2'-bis(difenilfosfin)-1,1'-binaftilo, rac-BINAP, 1,1'-bis(difenilfosfin)ferroceno, bis(2- difenilfosfinfenil)eter, tetrafluoroborato de di-terc-butilmetilfosfonio, 2-(di-terc-butilfosfin)bifenilo,
tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio, tri-2-furilfosfina, tris(2,4-di-terc-butilfenil)fosfito, tri-o-tolilfosfina. En el caso de una funcionalidad amino en R9, los productos disustituidos se pueden aislar como producto secundario.
Como alternativa, los compuestos intermedios de formula general (1-7) se pueden hacer reaccionar con un acido boronico adecuado o pinacolester de acido boronico de formula general (C) tal como, por ejemplo, acido (2- fluoropiridin-4-il)boronico, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, trietilamina, un agente de activacion adecuado tal como, por ejemplo, N,N-dimetilpiridin-4-amina y una sal de cobre adecuada tal como, por ejemplo, acetato de cobre (II), en un sistema disolvente adecuado tal como, por ejemplo, triclorometano, en un intervalo de temperatura de la temperatura ambiente hasta el punto de ebullicion del respectivo disolvente, preferentemente, la reaccion se lleva a cabo a temperatura ambiente para proporcionar compuestos de formula general (ln).
Como alternativa, los compuestos intermedios de formula general (1-7) se pueden hacer reaccionar con una 4- halopiridina adecuada de formula general (C) tal como, por ejemplo, 4-fluoropiridina, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, hidruro de sodio, en un sistema disolvente adecuado tal como, por ejemplo, N,N- dimetilformamida, en un intervalo de temperatura de la temperatura ambiente hasta el punto de ebullicion del respectivo disolvente, preferentemente la reaccion se lleva a cabo a 90 °C para proporcionar los compuestos de formula general (ln).
Los compuestos de formulas generales (lo), (Ip) y (Iq) se pueden sintetizar a partir de compuestos de formula general (Id) de acuerdo con el procedimiento representado en el Esquema 9.
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Esquema 9: Via para la preparacion de compuestos de formulas generales (lo), (Ip) y (Iq), en las que R1, R2, R3, R6, R9, m, n y p tienen el significado indicado para la formula general (I), anteriormente, y R18 es alquilo C1-6, y q es 1-6. 5 Ademas, la interconversion de cualquiera de los sustituyentes, R1, R2, R3, R6 y R9 se puede realizar antes y/o despues de las transformaciones ilustradas. Estas modificaciones pueden ser tales como la introduccion de grupos protectores, la escision de los grupos protectores, la reduccion u oxidacion de grupos funcionales, la halogenacion, la metalacion, la sustitucion u otras reacciones conocidas por el experto en la materia. Estas transformaciones incluyen aquellas que introducen una funcionalidad que permite una mayor interconversion de los sustituyentes. Los 10 grupos protectores apropiados, y su introduccion y escision son muy conocidos para el experto en la materia (vease, por ejemplo, T. W. Greene y P. G. M. Wuts en “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3a edicion, Wiley 1999). Los ejemplos espedficos se describen en los parrafos siguientes.
Los compuestos de formula general (H) bien se encuentran disponibles en el mercado o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos disponibles de dominio publico, como entendera el experto en la materia. X' representa 15 F, CI, Br, I o un sulfonato.
Los compuestos intermedios de formula general (Id) se pueden hacer reaccionar con un alquilsulfuro sustituido adecuado de formula general (H) tal como, por ejemplo, sulfuro de 3-cloropropilmetilo, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, en un sistema disolvente adecuado tal como, por ejemplo, W,W-dimetilformamida, en un intervalo de temperatura de la temperatura ambiente hasta el punto de ebullicion del 20 respectivo disolvente, preferentemente la reaccion se lleva a cabo a 60 °C para proporcionar los compuestos de formula general (lo).
Los compuestos intermedios de formula general (lo) se pueden oxidar con un agente de oxidacion adecuado tal
como, por ejemplo, acido mefa-cloroperbenzoico, en un sistema disolvente adecuado tal como, por ejemplo, cloroformo, en un intervalo de temperatura de 0 °C al punto de ebullicion del respectivo disolvente, preferentemente, la reaccion se lleva a cabo a 0 °C para proporcionar los compuestos de formula general (Ip).
Los compuestos intermedios de formula general (Ip) se pueden oxidar con un agente de oxidacion adecuado tal 5 como, por ejemplo, acido mefa-cloroperbenzoico en un sistema disolvente adecuado tal como, por ejemplo, cloroformo, en un intervalo de temperatura de 0 °C al punto de ebullicion del respectivo disolvente, preferentemente, la reaccion se lleva a cabo a 0 °C para proporcionar los compuestos de formula general (Iq).
Como alternativa, los compuestos de formula general (Iq) se pueden preparar directamente a partir de compuestos de formula general (lo) mediante la oxidacion con acido mefa-cloroperbenzoico sin aislamiento de los sulfoxidos 10 correspondientes (lp).
Un aspecto preferido de la invencion es el procedimiento de preparacion de los compuestos de las reivindicaciones 1-5 de acuerdo con los ejemplos.
Un aspecto especial de la presente invencion son las siguientes etapas:
Procedimiento de fabricacion de compuestos de formula general (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que 15 R5 es hidrogeno como se refleja en la formula (la), caracterizado porque un compuesto de formula (1-3)
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en la que R1, R2, R3, R4, R9, y n y p tienen el significado de acuerdo con la reivindicacion 1, se hace reaccionar con un compuesto de formula (C)
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20 en la que R6 y m tienen el significado de acuerdo con la reivindicacion 1, y X representa F, CI, Br, I, acido boronico o
un ester de acido boronico,
en presencia de una base adecuada, y un catalizador de paladio adecuado, opcionalmente, en presencia de un ligando adecuado,
formando un compuesto de formula (la):
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que, opcionalmente, se desprotege posteriormente para formar un compuesto de formula general (I), en la que R5 es hidrogeno y R1, R2, R3, R4, R6, R9, y n y m y p tienen el significado como se ha definido en la reivindicacion 1.
Otro aspecto especial de la presente invencion son las siguientes etapas:
5 Procedimiento de fabricacion de compuestos de formula general (I) de acuerdo con la reivindicacion 1,
caracterizado porque un compuesto de formula (lb):
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en la que R1, R2, R4, R5, R6, R9, y m y p tienen el significado de acuerdo con la reivindicacion 1 y R' es alquilo Ci-6 o bencilo,
10 se trata con un sistema de acido adecuado para escindir el grupo fenolico para obtener un compuesto de formula 1-4
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que se hace reaccionar con un compuesto de formula (B)
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en la que R1, R2, R3 y n tienen el significado que se define en la reivindicacion 1, y X' representa F, CI, Br, I o un sulfonato,
en presencia de una base adecuada, formando un compuesto de formula (I)
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Otro aspecto de la invencion es el compuesto intermedio de formula general (1-3) como se define en la reivindicacion 8.
Otro aspecto de la invencion es el compuesto intermedio de formula general (1-4).
Es conocido por el experto en la materia que, si hay un numero de centros reactivos en un compuesto de partida o compuesto intermedio, puede ser necesario bloquear uno o mas centros reactivos temporalmente mediante grupos protectores a fin de permitir que una reaccion proceda espedficamente en el centro de reaccion deseado. Una descripcion detallada para el uso de un gran numero de grupos protectores probados se encuentra, por ejemplo, en T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, 1999, 3a Ed., o en P. Kocienski, “Protecting Groups”, Thieme Medical Publishers, 2000.
Los compuestos de acuerdo con la invencion se afslan y se purifican de una manera conocida en sf, por ejemplo, separando por destilacion el disolvente al vado y recristalizando el residuo obtenido en un disolvente adecuado o sometiendolo a uno de los procedimientos de purificacion habituales, tales como cromatograffa sobre un material de soporte adecuado. Ademas, la HPLC preparativa de fase inversa de los compuestos de la presente invencion que poseen una funcionalidad suficientemente basica o acida puede resultar en la formacion de una sal tal como, en el caso de un compuesto de la presente invencion que sea suficientemente basico, una sal de trifluoroacetato o formiato, por ejemplo, o, en el caso de un compuesto de la presente invencion que sea suficientemente acido, una sal de amonio, por ejemplo. Las sales de este tipo bien se pueden transformar en su forma de base libre o de acido libre, respectivamente, mediante diversos procedimientos conocidos por el experto en la materia o usarse como sales en ensayos biologicos posteriores. Ademas, el procedimiento de secado durante el aislamiento de los compuestos de la presente invencion no puede eliminar por completo las trazas de codisolventes, especialmente, tales como acido formico o acido trifluoroacetico, para dar solvatos o complejos de inclusion. El experto en la materia reconocera que los solvatos o los complejos de inclusion son aceptables para su uso en los ensayos biologicos posteriores. Se ha de entender que la forma espedfica (por ejemplo, sal, base libre, solvato, complejo de inclusion) de un compuesto de la presente invencion aislada como se describe en el presente documento no es necesariamente la unica forma en la que dicho compuesto se puede aplicar a un ensayo biologico para cuantificar la actividad biologica espedfica.
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Las sales de los compuestos de formula (I) de acuerdo con la invencion se pueden obtener disolviendo el compuesto libre en un disolvente adecuado (por ejemplo, una cetona tal como acetona, metiletilcetona o metilisobutilcetona, un eter tal como eter diefflico, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo clorado tal como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol alifatico de bajo peso molecular tal como metanol, etanol o isopropanol) que contiene el acido o la base deseado, o al que se anaden entonces el acido o la base deseado. El acido o la base se pueden emplear en la preparacion de sales, dependiendo de si se refiere a un acido o a una base mono- o polibasico, y dependiendo de que sal se desea, en una relacion cuantitativa equimolar o una diferente de la misma. Las sales se obtienen por filtracion, reprecipitacion, precipitacion con un no disolvente para la sal, o por evaporacion del disolvente. Las sales obtenidas se pueden convertir en los compuestos libres que, a su vez, se pueden convertir en sales. De esta manera, las sales farmaceuticamente inaceptables, que pueden obtenerse, por ejemplo, como productos del procedimiento en la fabricacion a escala industrial, se pueden convertir en sales farmaceuticamente aceptables mediante procedimientos conocidos por el experto en la materia. En especial, se prefieren los clorhidratos y el procedimiento usado en el apartado de ejemplos.
Los diastereomeros puros y los enantiomeros puros de los compuestos, y las sales de acuerdo con la invencion se pueden obtener, por ejemplo, mediante la smtesis asimetrica, usando compuestos de partida quirales en la smtesis y mediante la division de mezclas de enantiomeros y de diastereomeros obtenidos en la smtesis.
Las mezclas enantiomericas y diastereomericas se pueden dividir en los enantiomeros puros y diastereomeros puros mediante procedimientos conocidos para un experto en la materia. Preferentemente, las mezclas diastereomericas se separan mediante cristalizacion, en particular, cristalizacion fraccionada o cromatograffa. Las mezclas enantiomericas pueden separarse, por ejemplo, mediante la formacion de diastereomeros con un agente auxiliar quiral, la resolucion de los diastereomeros obtenidos y la eliminacion del agente auxiliar quiral. Como agentes auxiliares quirales, por ejemplo, se pueden usar acidos quirales para separar bases enantiomericas tales como, por ejemplo, acido mandelico, y se pueden usar bases quirales para separar acidos enantiomericos mediante la formacion de sales diastereomericas. Ademas, los derivados diastereomericos, tales como los esteres diastereomericos se pueden formar a partir de mezclas enantiomericas de alcoholes o mezclas enantiomericas de acidos, respectivamente, usando acidos quirales o alcoholes quirales, respectivamente, como agentes auxiliares quirales. Ademas, se pueden usar complejos diastereomericos o clatratos diastereomericos para la separacion de mezclas enantiomericas. Como alternativa, las mezclas enantiomericas se pueden dividir usando columnas de separacion quirales en cromatograffa. Otro procedimiento adecuado para el aislamiento de enantiomeros es la separacion enzimatica.
Un aspecto preferido de la invencion es el procedimiento de preparacion de los compuestos de las reivindicaciones 1-5 de acuerdo con los ejemplos.
Opcionalmente, los compuestos de formula (I) se pueden convertir en sus sales u, opcionalmente, las sales de los compuestos de formula (l) se pueden convertir en los compuestos libres. Los procedimientos correspondientes son habituales para el experto.
Opcionalmente, los compuestos de formula (I) se pueden convertir en sus N-oxidos. El N-oxido tambien se puede introducir a traves de un compuesto intermedio. Los N-oxidos se pueden preparar mediante el tratamiento de un precursor apropiado con un agente oxidante, tal como acido mefa-cloroperbenzoico, en un disolvente apropiado tal como diclorometano, a temperaturas adecuadas, tales como de 0 °C a 40 °C, prefiriendose, en general, la temperatura ambiente. Otros procedimientos correspondientes para la formacion de N-oxidos son los habituales para el experto en la materia.
Utilidad comercial
Como se ha mencionado anteriormente, se ha descubierto que los compuestos de la presente invencion, sorprendentemente, inhiben eficazmente Bub1, dando lugar, finalmente, a la apoptosis y a la muerte celular y, por lo tanto, se pueden usar para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades de crecimiento, proliferacion y/o supervivencia celulares incontrolados, respuestas inmunes celulares inapropiadas o respuestas inflamatorias celulares inapropiadas, o enfermedades que van acompanadas de crecimiento, proliferacion y/o supervivencia celulares incontrolados, respuestas inmunes celulares inapropiadas o respuestas inflamatorias celulares inapropiadas, en particular, en las que el crecimiento, la proliferacion y/o la supervivencia celulares incontrolados, las respuestas inmunes celulares inapropiadas o las respuestas inflamatorias celulares inapropiadas estan mediados por Bub1, tales como, por ejemplo, neoplasias benignas y malignas, mas concretamente, tumores hematologicos, tumores solidos y/o metastasis de los mismos, por ejemplo, leucemias y smdrome mielodisplasico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, incluyendo tumores de cerebro y metastasis cerebrales, tumores del torax que incluyen tumores de pulmon no microdticos y microdticos, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores de mama y otros tumores ginecologicos, tumores urologicos incluyendo tumores renal, de la vejiga y de la prostata, tumores de la piel y sarcomas, y/o metastasis de los mismos, en especial, tumores hematologicos, tumores solidos y/o metastasis de mama, vejiga, hueso, cerebro, sistema nervioso central y periferico, cuello del utero, colon, ano, glandulas endocrinas (por ejemplo, tiroides y corteza suprarrenal), tumores endocrinos, endometrio, esofago, tumores gastrointestinales, celulas germinales, rinon, tffgado, pulmon, laringe e hipofaringe, mesotelioma, ovario, pancreas, prostata, recto, renal, intestino delgado, tejido blando, estomago, piel, tesffculos, ureter, vagina y vulva,
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as^ como neoplasias malignas incluyendo tumores primarios en dichos organos y los correspondientes tumores secundarios en organos distantes (“metastasis tumorales"). Los tumores hematologicos pueden, por ejemplo, ser ilustrados por formas agresivas e indolentes de leucemia y linfoma, en concreto, enfermedad de no Hodgkins, leucemia mieloide cronica y aguda (CML/AML), leucemia linfoblastica aguda (ALL), enfermedad de Hodgkin, mieloma multiple y linfoma de linfocitos T. Tambien se incluyen el smdrome mielodisplasico, neoplasia de celulas plasmaticas, smdromes paraneoplasicos y canceres de sitio primario desconocido, asf como tumores malignos relacionados con el SIDA.
Un aspecto de la invencion es los compuestos de acuerdo con la formula (I) para su uso en el tratamiento del cancer de cuello uterino, cancer de mama, cancer de ovario, cancer de pulmon no microdtico (NSCLC), cancer de prostata, cancer de colon, cancer de pancreas, osteosacroma, leucemia mielogena aguda, linfoma de Burkitt, mieloma multiple, melanoma.
Un aspecto de la invencion es los compuestos de acuerdo con la formula (I) para su uso en el tratamiento del cancer de cuello uterino, cancer de pulmon no microcftico (NSCLC), cancer de prostata, cancer de colon, melanoma.
Otro aspecto de la invencion es los compuestos de acuerdo con la formula (I) para su uso en el tratamiento de los tumores del cuello uterino.
De acuerdo con un aspecto de la presente invencion, por tanto, la invencion se refiere a un compuesto de formula general I, o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero, en particular, una de sus sales farmaceuticamente aceptables, o una mezcla de los mismos, como se describe y se define en el presente documento, para su uso en el tratamiento o en la profilaxis de una enfermedad, especialmente para su uso en el tratamiento de una enfermedad.
Otro aspecto particular de la presente invencion es, por tanto, un compuesto de formula general I, descrito anteriormente, o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una de sus sales, en particular, una de sus sales farmaceuticamente aceptables, o una mezcla de los mismos, para su uso en la profilaxis o el tratamiento de trastornos hiperproliferativos o trastornos sensibles a la induccion de la apoptosis, en especial, para su uso en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos o trastornos sensibles a la induccion de la apoptosis.
El termino "inapropiado" en el contexto de la presente invencion, en particular, en el contexto de las "respuestas inmunes celulares inapropiadas o respuestas inflamatorias celulares inapropiadas", como se usa en el presente documento, se ha de entender preferentemente en el sentido de una respuesta que es inferior o superior a lo normal, y que se asocia con, es responsable de o da lugar a la patologfa de dichas enfermedades.
Preferentemente, los compuestos (I) son para su uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades, especialmente, el tratamiento en el que las enfermedades son tumores hematologicos, tumores solidos y/o metastasis de los mismos.
Procedimiento de tratamiento de trastornos hiperproliferativos
En el presente documento, tambien se desvela un procedimiento para el uso de los compuestos de la presente invencion y las composiciones de los mismos, para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos de mairnferos. Los compuestos se pueden utilizar para inhibir, bloquear, reducir, disminuir, etc., la proliferacion celular y/o la division celular, y/o producir la muerte celular, es decir, la apoptosis. Este procedimiento comprende administrar a un mamffero que lo necesita, incluyendo un ser humano, una cantidad de un compuesto de la presente invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable, isomero, polimorfo, metabolito, hidrato, solvato o ester del mismo; etc. que sea eficaz para tratar el trastorno. Los trastornos hiperproliferativos incluyen, pero sin limitacion, por ejemplo, soriasis, queloides, y otras hiperplasias que afectan a la piel, hiperplasia benigna de prostata (BPH), tumores solidos tales como canceres de mama, tracto respiratorio, cerebro, organos reproductivos, tracto digestivo, tracto urinario, ojo, hugado, piel, cabeza y cuello, tiroides, paratiroides y sus metastasis a distancia. Esos trastornos tambien incluyen linfomas, sarcomas y leucemias.
Los ejemplos de cancer de mama incluyen, pero sin limitacion, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ y carcinoma lobular in situ.
Los ejemplos de canceres del tracto respiratorio incluyen, pero sin limitacion, carcinoma de pulmon de celulas microcfticas y no microcfticas, asf como adenoma bronquial y blastoma pleuropulmonar.
Los ejemplos de canceres cerebrales incluyen, pero sin limitacion, glioma de tronco encefalico e hipotalamico, astrocitoma cerebeloso y cerebral, meduloblastoma, ependimoma, asf como tumor neuroectodermico y pineal.
Los tumores de los organos reproductores masculinos incluyen, pero sin limitacion, cancer de prostata y testicular. Los tumores de los organos reproductores femeninos incluyen, pero sin limitacion, cancer endometrial, cervical, ovarico, vaginal y vulvar, asf como sarcoma del utero.
Los tumores del tracto digestivo incluyen, pero sin limitacion, cancer anal, de colon, colorrectal, esofagico, de la
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vesfcula biliar, gastrico, pancreatico, rectal, de intestino delgado y de las glandulas salivales.
Los tumores del tracto urinario incluyen, pero sin limitacion, cancer de vejiga, pene, rinon, pelvis renal, ureter, uretra y renal papilar humano.
Los canceres oculares incluyen, pero sin limitacion, melanoma intraocular y retinoblastoma.
Los ejemplos de cancer de hngado incluyen, pero sin limitacion, carcinoma hepatocelular (carcinomas de celulas hepaticas con o sin variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma de conducto biliar intrahepatico) y colangiocarcinoma hepatocelular mixto.
Los canceres de piel incluyen, pero sin limitacion, carcinoma de celulas escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cancer de piel de celulas de Merkel y cancer de piel no melanoma.
Los canceres de cabeza y cuello incluyen, pero sin limitacion, cancer de laringe, hipofarmgeo, nasofarmgeo, orofarmgeo, cancer del labio y de la cavidad oral y de celulas escamosas. Los linfomas incluyen, pero sin limitacion, linfoma relacionado con el SIDA, linfoma no Hodgkin, linfoma cutaneo de linfocitos T, linfoma de Burkitt, enfermedad de Hodgkin y linfoma del sistema nervioso central.
Los sarcomas incluyen, pero sin limitacion, sarcoma del tejido blando, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma y rabdomiosarcoma.
Las leucemias incluyen, pero sin limitacion, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblastica aguda, leucemia linfocftica cronica, leucemia mielogena cronica y leucemia de celulas vellosas.
Estos trastornos se han caracterizado bien en seres humanos, pero tambien existen con una etiologfa similar en otros mairnferos, y pueden tratarse mediante la administracion de composiciones farmaceuticas de la presente invencion.
El termino "tratar" o "tratamiento", como se indica en el presente documento, se usa convencionalmente, por ejemplo, en el tratamiento o el cuidado de un sujeto para combatir, aliviar, reducir, paliar, mejorar el estado de, etc., de una enfermedad o de un trastorno, tal como un carcinoma.
Procedimientos de tratamiento de trastornos mediados por quinasas
En el presente documento, tambien se desvelan procedimientos de tratamiento de trastornos asociados con la actividad quinasa extracelular mitogenica aberrante, incluyendo, pero sin limitacion, apoplejfa, insuficiencia cardfaca, hepatomegalia, cardiomegalia, diabetes, enfermedad de Alzheimer, fibrosis qmstica, smtomas de rechazo de xenoinjertos, choque septico o asma.
Las cantidades eficaces de compuestos de la presente invencion se pueden usar para tratar dichos trastornos, incluyendo aquellas enfermedades (por ejemplo, cancer) mencionadas en el apartado de Antecedentes de la invencion. No obstante, dichos canceres y otras enfermedades se pueden tratar con compuestos de la presente invencion, independientemente del mecanismo de accion y/o de la relacion entre la quinasa y el trastorno.
La expresion "actividad quinasa aberrante" o "actividad tirosina quinasa aberrante" incluye cualquier expresion o actividad anormal del gen que codifica la quinasa o del polipeptido que codifica. Los ejemplos de dicha actividad aberrante incluyen, pero sin limitacion, la sobreexpresion del gen o polipeptido; la amplificacion genica; mutaciones que producen actividad de quinasa constitutivamente activa o hiperactiva; mutaciones, deleciones, sustituciones, adiciones de genes, etc.
En el presente documento, tambien se desvelan procedimientos de inhibicion de una actividad quinasa, en especial, de quinasa extracelular mitogenica, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invencion, incluyendo sales, polimorfos, metabolitos, hidratos, solvatos, profarmacos (por ejemplo: esteres) del mismo, y formas diastereoisomericas de los mismos. La actividad quinasa se puede inhibir en celulas (por ejemplo, in vitro) o en las celulas de un sujeto marnffero, en especial, de un paciente humano que necesite tratamiento.
Procedimientos de tratamiento de trastornos angiogenicos
En el presente documento, se desvelan procedimientos de tratamiento de trastornos y enfermedades asociados con la angiogenesis excesiva y/o anormal.
La expresion inapropiada y ectopica de la angiogenesis puede ser perjudicial para un organismo. Hay una serie de afecciones patologicas que estan asociadas con el crecimiento de los vasos sangurneos extranos. Estas incluyen, por ejemplo, retinopatfa diabetica, oclusion de la vena retinal isquemica y retinopatfa del prematuro [Aiello y col., New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer y col., Lab. Invest. 1995, 72, 638], degeneracion macular relacionada con la edad [AMD; vease, Lopez y col. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855], glaucoma neovascular, soriasis, fibroplasia retrolental, angiofibroma, inflamacion, artritis reumatoide (AR), reestenosis, reestenosis intraestent, restenosis de injerto vascular, etc. Ademas, el aumento del suministro de sangre asociado con tejido canceroso y
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neoplasico estimula el crecimiento, dando lugar al agrandamiento rapido del tumor y a la metastasis. Por otra parte, el crecimiento de nuevos vasos sangumeos y linfaticos en un tumor proporciona una via de escape para las celulas renegadas, estimulando la metastasis y la consiguiente propagacion del cancer. Por lo tanto, los compuestos de la presente invencion se pueden utilizar para tratar y/o prevenir cualquiera de los trastornos de la angiogenesis anteriormente mencionados, por ejemplo, mediante la inhibicion y/o reduccion de la formacion de los vasos sangumeos; inhibiendo, bloqueando, reduciendo, disminuyendo, etc. la proliferacion de las celulas endoteliales u otros tipos implicados en la angiogenesis, asf como provocando la muerte celular, es decir, apoptosis de dichos tipos de celulas.
Preferentemente, las enfermedades de dicho procedimiento son tumores hematologicos, tumor solido y/o metastasis de los mismos.
Los compuestos de la presente invencion se pueden usar, en particular, en la terapia y la prevencion, es decir, en la profilaxis, en especial, en la terapia del crecimiento tumoral y de la metastasis, especialmente, en tumores solidos de todas las indicaciones y etapas con o sin tratamiento previo del crecimiento del tumor.
Composiciones farmaceuticas de los compuestos de la invencion
La presente invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen uno o mas compuestos de la presente invencion. Estas composiciones se pueden utilizar para lograr el efecto farmacologico deseado mediante la administracion a un paciente que lo necesita. Un paciente, para el fin de la presente invencion, es un mairnfero, incluyendo un ser humano, en necesidad de tratamiento para la afeccion o enfermedad en particular.
Por lo tanto, la presente invencion incluye composiciones farmaceuticas que estan compuestas de un vehnculo o adyuvante farmaceuticamente aceptable y una cantidad farmaceuticamente eficaz de un compuesto, o de una sal del mismo, de la presente invencion.
Otro aspecto de la invencion es una composicion farmaceutica que comprende una cantidad farmaceuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) y un adyuvante farmaceuticamente aceptable para el tratamiento de una anteriormente enfermedad mencionada, en especial, para el tratamiento de tumores hematologicos, tumores solidos y/o metastasis de los mismos.
Un vehnculo o adyuvante farmaceuticamente aceptable es preferentemente un vehnculo que no sea toxico y sea inocuo para un paciente a las concentraciones correspondientes a la actividad eficaz del principio activo, de forma que cualquier efecto secundario atribuible al vehnculo no afecte a los efectos beneficiosos del principio activo. Los vehnculos y adyuvantes son todos los tipos de aditivos que ayudan a que la composicion sea adecuada para la administracion.
Una cantidad farmaceuticamente eficaz de compuesto es preferentemente aquella cantidad que produce un resultado o ejerce la influencia deseada sobre la afeccion que se este tratando en particular.
Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar con vehnculos o adyuvantes farmaceuticamente aceptables bien conocidos en la tecnica usando cualquier forma farmaceutica unitaria convencional eficaz, incluyendo preparaciones de liberacion inmediata, lenta y temporalizada, por via oral, parenteral, topica, nasal, oftalmologica, optica, sublingual, rectal, vaginal, y similares.
Para la administracion oral, los compuestos se pueden formular en preparaciones solidas o lfquidas tales como capsulas, pfldoras, comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, masas fundidas, polvos, soluciones, suspensiones o emulsiones, y se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la tecnica para la fabricacion de composiciones farmaceuticas. Las formas farmaceuticas unitarias solidas pueden ser una capsula, que puede ser del tipo de cubierta de gelatina dura o blanda habitual que contiene adyuvantes, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes y cargas inertes tales como lactosa, sacarosa, fosfato de calcio y almidon de mafz.
En otra realizacion, los compuestos de la presente invencion pueden ser comprimidos con bases convencionales para comprimidos tales como lactosa, sacarosa y almidon de mafz en combinacion con aglutinantes tales como goma arabiga, almidon de mafz o gelatina, agentes disgregantes destinados a ayudar a la ruptura y disolucion del comprimido tras la administracion tales como almidon de patata, acido algmico, almidon de mafz y goma guar, goma de tragacanto, goma arabiga, lubricantes destinados a mejorar el flujo de granulacion del comprimido y para evitar la adhesion del material del comprimido a las superficies de los troqueles y punzones de comprimidos, por ejemplo, talco, acido estearico o magnesio, estearato de calcio o cinc, colorantes, agentes colorantes y agentes aromatizantes tales como menta, aceite de gaulteria o aroma de cereza, destinados a potenciar las cualidades esteticas de los comprimidos y hacerlos mas aceptables para el paciente. Los excipientes adecuados para su uso en formas farmaceuticas lfquidas orales incluyen fosfato dicalcico y diluyentes tales como agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bendlico y alcoholes de polietileno, ya sea con o sin la adicion de un tensioactivo, agente de suspension o agente emulsionante farmaceuticamente aceptable. Otros diversos materiales pueden estar presentes como recubrimientos o para modificar de otro modo la forma ffsica de la unidad de dosificacion. Por ejemplo, los comprimidos, las pfldoras o las capsulas pueden recubrirse con goma laca, azucar o ambos.
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Los polvos y granulos dispersables son adecuados para la preparacion de una suspension acuosa. Proporcionan el principio activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente de suspension y uno o mas conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y de suspension se ilustran por los ya mencionados anteriormente. Tambien puede haber excipientes adicionales, por ejemplo, los agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes descritos anteriormente.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion tambien pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal tal como parafina lfquida o una mezcla de aceites vegetales. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser (1) gomas de origen natural tales como goma arabiga y goma de tragacanto; (2) fosfatidos naturales tales como soja y lecitina; (3) esteres o esteres parciales derivados de acidos grasos y anhndridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitan; (4) productos de condensacion de dichos esteres parciales con oxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilen-sorbitan. Las emulsiones tambien pueden contener agentes edulcorantes y aromatizantes.
Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sesamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina lfquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante tal como, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetflico. Las suspensiones tambien pueden contener uno o mas conservantes, por ejemplo, etil- o n-propil-p-hidroxibenzoato; uno o mas agentes colorantes; uno o mas agentes aromatizantes; y uno o mas agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina.
Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes tales como, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones tambien pueden contener un demulcente y un conservante, tal como metil- y propil-parabenos y agentes aromatizantes y colorantes.
Los compuestos de la presente invencion tambien se pueden administrar por via parenteral, es decir, por via subcutanea, intravenosa, intraocular, intrasinovial, intramuscular o intraperitoneal, como dosis inyectables del compuesto en, preferentemente, un diluyente fisiologicamente aceptable con un vehfculo farmaceutico que puede ser un lfquido esteril o una mezcla de lfquidos tales como agua, solucion salina, dextrosa acuosa y soluciones de azucares relacionadas, un alcohol tal como etanol, isopropanol o alcohol hexadedlico, glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol, cetales de glicerol tales como 2,2-dimetil-1,1-dioxolano-4-metanol, eteres tales como poli(etilenglicol) 400, un aceite, un acido graso, un ester de acido graso o un glicerido de acido graso, o un glicerido de acido graso acetilado, con o sin la adicion de un tensioactivo farmaceuticamente aceptable tal como un jabon o un detergente, agente de suspension tal como pectina, carbomeros, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa, o agente emulsionante y otros adyuvantes farmaceuticos.
Los ejemplos de aceites que se pueden usar en las formulaciones parenterales de la presente invencion son los procedentes del petroleo, o de origen animal, vegetal o sintetico, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite de sesamo, aceite de semilla de algodon, aceite de mafz, aceite de oliva, vaselina y aceite mineral. Los acidos grasos adecuados incluyen acido oleico, acido estearico, acido isoestearico y acido minstico. Los esteres de acidos grasos adecuados son, por ejemplo, oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los jabones adecuados incluyen sales de metal alcalino, amonio y trietanolamina de acidos grasos, y los detergentes adecuados incluyen detergentes cationicos, por ejemplo, haluros de dimetildialquilamonio, haluros de alquilpiridinio y acetatos de alquilamina; detergentes anionicos, por ejemplo, sulfonatos de alquilo, de arilo y de olefina, sulfatos de alquilo, de olefina, de eter y de monogliceridos, y sulfosuccinatos; los detergentes no ionicos, por ejemplo, oxidos de aminas grasas, alcanolamidas de acidos grasos y poli(oxietilen-oxipropileno)s o copolfmeros de oxido de etileno u oxido de propileno; y detergentes anfoteros, por ejemplo, alquil-beta-aminopropionatos y sales de amonio cuaternario de 2- alquilimidazolina, asf como mezclas.
Las composiciones parenterales de la presente invencion normalmente contendran del aproximadamente 0,5 % al aproximadamente 25 % en peso del principio activo en solucion. Tambien se pueden usar conservantes y tampones ventajosamente. Para reducir al mmimo o eliminar la irritacion en el sitio de inyeccion, dichas composiciones pueden contener un tensioactivo no ionico que tenga un balance hidrofilo-lipofilo (HLB) preferentemente de aproximadamente 12 a aproximadamente 17. La cantidad de tensioactivo en dicha formulacion vana preferentemente del aproximadamente 5 % al aproximadamente 15 % en peso. El tensioactivo puede ser un solo componente que tenga el anterior HLB o puede ser una mezcla de dos o mas componentes que tenga el HLB deseado.
Los ejemplos de tensioactivos usados en formulaciones parenterales son la clase de esteres de acidos grasos de polietilensorbitan, por ejemplo, monooleato de sorbitan y los aductos de alto peso molecular de oxido de etileno con una base hidrofoba, formados mediante la condensacion de oxido de propileno con propilenglicol.
Las composiciones farmaceuticas pueden estar en forma de suspensiones acuosas inyectables esteriles. Dichas suspensiones pueden formularse de acuerdo con procedimientos conocidos usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspension tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa sodica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arabiga; agentes dispersantes o humectantes que pueden ser un fosfatido de origen natural tal como lecitina, un producto de
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condensacion de un oxido de alquileno con un acido graso, por ejemplo, estearato de polioxietileno, un producto de condensacion de oxido de etileno con un alcohol alifatico de cadena larga, por ejemplo, heptadeca-etilenoxicetanol, un producto de condensacion de oxido de etileno con un ester parcial derivado de un acido graso y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o un producto de condensacion de un oxido de etileno con un ester parcial derivado de un acido graso y un anhfdrido de hexitol, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitan.
La preparacion inyectable esteril tambien puede ser una solucion o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no toxico. Los diluyentes y disolventes que se pueden emplear son, por ejemplo, agua, solucion de Ringer, soluciones de cloruro sodico isotonicas y soluciones de glucosa isotonicas. Ademas, los aceites no volatiles esteriles se emplean convencionalmente como disolventes o medios de suspension. Con este fin, se puede emplear cualquier aceite no volatil suave, incluyendo mono- o digliceridos sinteticos. Ademas, se pueden usar acidos grasos tales como acido oleico en la preparacion de los inyectables.
Una composicion de la invencion tambien se puede administrar en forma de supositorios para la administracion rectal del farmaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el farmaco con un excipiente no irritante adecuado que sea solido a temperaturas normales, pero lfquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, que se funda en el recto para liberar el farmaco. Dichos materiales son, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicol.
Las formulaciones de liberacion controlada para la administracion parenteral incluyen formulaciones liposomales, de microesferas polimericas y de gel polimerico que son conocidas en la tecnica.
Puede ser deseable o necesario introducir la composicion farmaceutica en el paciente a traves de un dispositivo mecanico de administracion. La construccion y el uso de dispositivos mecanicos de administracion para la administracion de agentes farmaceuticos son muy conocidos en la tecnica. Las tecnicas directas para la administracion, por ejemplo, la administracion de un farmaco directamente al cerebro, normalmente implican la colocacion de un cateter de administracion de farmacos en el sistema ventricular del paciente para evitar la barrera hematoencefalica. Uno de dichos sistemas de administracion implantables, usado para el transporte de agentes a zonas anatomicas espedficas del cuerpo, se describe en la patente de EE.UU. n.° 5.011.472, expedida el 30 de abril de 1991.
Las composiciones de la invencion tambien pueden contener otros ingredientes de preparacion de compuestos farmaceuticamente aceptables convencionales, denominados, en general, vedculos o diluyentes, de acuerdo con sea necesario o deseado. Se pueden utilizar los procedimientos convencionales para la preparacion de dichas composiciones en formas farmaceuticas apropiadas.
Dichos ingredientes y procedimientos incluyen los descritos en las siguientes referencias:
Powell, M. F. y col., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R. G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; y Nema, S. y col., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
Los ingredientes farmaceuticos comunmente usados que se pueden usar cuando sea apropiado para formular la composicion para su via de administracion deseada incluyen:
agentes acidificantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, acido acetico, acido dtrico, acido fumarico, acido clorlddrico, acido dtrico);
agentes alcalinizantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, solucion de amoniaco, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidroxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, hidroxido de sodio, trietanolamina, trolamina);
adsorbentes (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, celulosa en polvo y carbon vegetal activado);
propulsores de aerosoles (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, dioxido de carbono, CChF2, F2ClC-CClF2 y CClFa);
agentes de desplazamiento de aire - los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, nitrogeno y argon;
conservantes antifungicos (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, acido benzoico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sodio);
conservantes antimicrobianos (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bendlico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletilico, nitrato fenilmercurico y timerosal);
antioxidantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, acido ascorbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, acido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato de sodio,
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bisulfito de sodio, formaldehndo sulfoxilato de sodio, metabisulfito de sodio);
materiales aglutinantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, polfmeros de bloques, caucho natural y sintetico, poliacrilatos, poliuretanos, siliconas, polisiloxanos y copolfmeros de estireno-butadieno);
agentes de tamponamiento (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, metafosfato de potasio, fosfato de dipotasio, acetato de sodio, citrato de sodio anhidro y dihidrato de citrato de sodio);
agentes portadores (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, jarabe de goma arabiga, jarabe aromatico, elixir aromatico, jarabe de cereza, jarabe de cacao, jarabe de naranja, jarabe, aceite de mafz, aceite mineral, aceite de cacahuete, aceite de sesamo, inyeccion de cloruro de sodio bacteriostatico y agua bacteriostatica para inyeccion);
agentes quelantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, edetato de disodio y acido edetico);
colorantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, rojo FD & C n.° 3, rojo FD & C n.° 20, amarillo FD & C n.° 6, azul FD & C n.° 2, verde FD & C n.° 5, naranja FD & C n.° 5, rojo FD & C n.° 8, caramelo y rojo oxido ferrico);
agentes clarificantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, bentonita);
agentes emulsionantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, goma arabiga, cetomacrogol, alcohol cetflico, monoestearato de glicerilo, lecitina, monooleato de sorbitan, monoestearato de polioxietileno 50);
agentes de encapsulacion (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, gelatina y ftalato de acetato de celulosa);
aromatizantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, aceite de ams, aceite de canela, cacao, mentol, aceite de naranja, aceite de menta y vainillina);
humectantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, glicerol, propilenglicol y sorbitol);
agentes de levigacion (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, aceite mineral y glicerina);
aceites (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, aceite de cacahuete, aceite mineral, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de sesamo y aceite vegetal);
bases de pomada (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, lanolina, pomada hidrofila, pomada de polietilenglicol, vaselina, vaselina hidrofila, pomada blanca, pomada amarilla y pomada de agua de rosas);
potenciadores de la penetracion (administracion transdermica) (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, alcoholes monohidroxflicos o polihidroxflicos, alcoholes mono-o polivalentes, alcoholes grasos saturados o insaturados, esteres grasos saturados o insaturados, acidos dicarboxflicos saturados o insaturados, aceites esenciales, derivados de fosfatidilo, cefalina, terpenos, amidas, eteres, cetonas y ureas);
plastificantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, dietil-ftalato y glicerol);
disolventes (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, etanol, aceite de mafz, aceite de semilla de algodon, glicerol, isopropanol, aceite mineral, acido oleico, aceite de cacahuete, agua purificada, agua para inyeccion, agua esteril para inyeccion y agua esteril para irrigacion);
agentes de refuerzo (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, alcohol cetflico, cera de esteres de cetilo, cera microcristalina, parafina, alcohol esteanlico, cera blanca y cera amarilla);
bases para supositorios (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, manteca de cacao y polietilenglicoles (mezclas));
tensioactivos (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, cloruro de benzalconio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polisorbato 80, laurilsulfato de sodio y mono-palmitato de sorbitan);
agentes de suspension (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, agar, bentonita, carbomeros, carboximetilcelulosa sodica, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, caolm, metilcelulosa, tragacanto y Veegum);
agentes edulcorantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, aspartamo, dextrosa, glicerol, manitol, propilenglicol, sacarina sodica, sorbitol y sacarosa);
antiadherentes para comprimidos (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, estearato de magnesio y talco);
aglutinantes para comprimidos (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, goma arabiga, acido algmico, carboximetilcelulosa sodica, azucar compresible, etilcelulosa, gelatina, glucosa lfquida, metilcelulosa, polivinilpirrolidona no reticulada y almidon pregelatinizado);
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diluyentes para comprimidos y capsulas (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, fosfato de calcio dibasico, caolm, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, carbonato de calcio precipitado, carbonato de sodio, fosfato de sodio, sorbitol y almidon);
agentes de revestimiento de comprimidos (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, glucosa lfquida, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa y goma laca);
excipientes de compresion directa de comprimidos (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, fosfato de calcio dibasico);
disgregantes de comprimidos (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, acido algmico, carboximetilcelulosa de calcio, celulosa microcristalina, polacrilina potasica, polivinilpirrolidona reticulada, alginato de sodio, almidon glicolato de sodio y almidon);
deslizantes para comprimidos (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, sflice coloidal, almidon de mafz y talco);
lubricantes para comprimidos (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, acido estearico y estearato de cinc);
opacificantes para comprimidos/capsulas (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, dioxido de titanio);
agentes de pulido de comprimidos (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, cera de carnauba y cera blanca);
agentes espesantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, cera de abejas, alcohol cetflico y parafina);
agentes de tonicidad (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, dextrosa y cloruro de sodio);
agentes que aumentan la viscosidad (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, acido algmico, bentonita, carbomeros, carboximetilcelulosa sodica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, alginato de sodio y tragacanto); y
agentes humectantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, heptadecaetilenoxicetanol, lecitinas, monooleato de sorbitol, monooleato de polioxietilensorbitol y estearato de polioxietileno).
Las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la presente invencion se pueden ilustrar de la siguiente manera:
Solucion i.v. esteril: se puede preparar una solucion a 5 mg/ml del compuesto deseado de la presente invencion usando agua esteril, inyectable, y ajustando el pH si es necesario. La solucion se diluye para la administracion a 1-2 mg/ml con dextrosa esteril al 5% y se administra como una infusion i.v. durante aproximadamente 60 minutos.
Polvo liofilizado para administracion i.v.: se puede preparar una preparacion esteril con (i) 100-1000 mg del compuesto deseado de la presente invencion como un polvo liofilizado, (ii) 32-327 mg/ml de citrato de sodio e (iii) 300-3.000 mg de dextrano 40. La formulacion se reconstituye con solucion salina esteril, inyectable o dextrosa al 5 % hasta una concentracion de 10 a 20 mg/ml, que se diluye mas con solucion salina o dextrosa al 5 % hasta 0,2-0,4 mg/ml, y se administra bien por bolo i.v. o por infusion i.v. durante 15-60 minutos.
Suspension intramuscular: se puede preparar la siguiente solucion o suspension para inyeccion intramuscular:9
50 mg/ml del compuesto no hidrosoluble deseado de la presente invencion 5 mg/ml de carboximetilcelulosa de sodio 4 mg/ml de TWEEN 80 9 mg/ml de cloruro de sodio 9 mg/ml de alcohol bendlico.
Capsulas de cubierta dura: se prepara un gran numero de capsulas unitarias rellenando capsulas de gelatina dura de dos piezas convencionales cada una con 100 mg de principio activo en polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio.
Capsulas de gelatina blanda: se prepara una mezcla de principio activo en un aceite digerible tal como aceite de soja, aceite de semilla de algodon o aceite de oliva, y se inyecta por medio de una bomba de desplazamiento positivo en gelatina fundida para formar capsulas de gelatina blanda que contienen 100 mg del principio activo. Las capsulas se lavan y se secan. El principio activo se puede disolver en una mezcla de polietilenglicol, glicerina y sorbitol para preparar una mezcla medicinal miscible en agua.
Comprimidos: se prepara un gran numero de comprimidos mediante procedimientos convencionales de manera que la unidad de dosificacion sea de 100 mg de principio activo, 0,2 mg de dioxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidon y 98,8 mg de lactosa. Se pueden aplicar cubiertas acuosas y no acuosas apropiadas para aumentar la palatabilidad, mejorar el aspecto y la
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estabilidad o retrasar la absorcion.
Comprimidos/capsulas de liberacion inmediata: se trata de formas farmaceuticas orales solidas fabricadas mediante procedimientos convencionales y novedosos. Estas unidades se toman por via oral sin agua para la disolucion inmediata y la administracion de la medicacion. El principio activo se mezcla en un lfquido que contiene ingrediente tal como azucar, gelatina, pectina y edulcorantes. Estos lfquidos se solidifican en comprimidos solidos o comprimidos oblongos por liofilizacion y tecnicas de extraccion en estado solido. Los compuestos farmacologicos pueden comprimirse con azucares y poKmeros viscoelasticos y termoelasticos o componentes efervescentes para producir matrices porosas destinadas a la liberacion inmediata, sin la necesidad de agua.
Dosis y administracion
Basandose en las tecnicas de laboratorio convencionales conocidas para evaluar los compuestos utiles para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos y trastornos angiogenicos, mediante pruebas convencionales de toxicidad y mediante ensayos farmacologicos convencionales para la determinacion del tratamiento de las afecciones identificadas anteriormente en mairnferos, y mediante la comparacion de estos resultados con los resultados de medicamentos conocidos que se usan para tratar estas afecciones, la dosis eficaz de los compuestos de la presente invencion puede determinarse facilmente para el tratamiento de cada indicacion deseada. La cantidad del principio activo que se va a administrar en el tratamiento de una de estas afecciones puede variar ampliamente de acuerdo con consideraciones tales como el compuesto y la unidad de dosificacion empleados en particular, el modo de administracion, el penodo de tratamiento, la edad y el sexo del paciente tratado, y la naturaleza y el grado de la afeccion tratada.
La cantidad total de principio activo que se administra variara, en general, de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 2O0 mg/kg de peso al dfa, y preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal al dfa. Las pautas de dosificacion clmicamente utiles variaran de una dosificacion de una a tres veces al dfa a una dosificacion de una vez cada cuatro semanas. Ademas, "el descanso del farmaco" en el que un paciente no recibe un farmaco durante un determinado penodo de tiempo, puede ser beneficioso para el balance global entre el efecto farmacologico y la tolerabilidad. Una dosis unitaria puede contener de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1.500 mg de principio activo, y puede administrarse una o mas veces al dfa o menos de una vez al dfa. La dosis diaria media para la administracion por inyeccion, incluyendo las inyecciones intravenosa, intramuscular, subcutanea y parenteral, y el uso de tecnicas de infusion sera preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. La pauta de dosificacion rectal diaria media sera
preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. La pauta de dosificacion vaginal diaria media sera
preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. La pauta de dosificacion topica diaria media sera
preferentemente de 0,1 a 200 mg administrados entre una y cuatro veces al dfa. La concentracion transdermica sera
preferentemente la requerida para mantener una dosis diaria de 0,01 a 200 mg/kg. La pauta de dosificacion por inhalacion diaria media sera preferentemente de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal total.
Como es evidente, la pauta de dosificacion inicial y de continuidad espedfica para cada paciente variara de acuerdo con la naturaleza y la gravedad de la afeccion, determinadas por el medico encargado, la actividad del compuesto espedfico empleado, la edad y el estado general del paciente, el momento de la administracion, la via de administracion, la velocidad de excrecion del farmaco, las combinaciones de farmacos y similares. El modo de tratamiento y el numero de dosis deseados de un compuesto de la presente invencion, o de una sal o un ester o una composicion farmaceuticamente aceptables del mismo, pueden ser determinados por los expertos en la materia usando ensayos de tratamiento convencionales.
Terapias de combinacion
Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar como el unico agente farmaceutico o en combinacion con uno o mas agentes farmaceuticos diferentes, donde la combinacion no causa efectos adversos inaceptables. Esos agentes farmaceuticos combinados pueden ser otros agentes que tengan efectos antiproliferativos tales como, por ejemplo, para el tratamiento de tumores hematologicos, tumores solidos y/o metastasis de los mismos y/o agentes para el tratamiento de efectos secundarios no deseados. La presente invencion tambien se refiere a dichas combinaciones.
Otros agentes antihiperproliferativos adecuados para su uso con la composicion de la invencion incluyen, pero sin limitacion, aquellos compuestos reconocidos por su uso en el tratamiento de enfermedades neoplasicas en “The Pharmacological Basis of Therapeutics” de Goodman y Gilman (novena edicion), editor Molinoff y col., publicado por McGraw-Hill, paginas 1225-1287, (1996), especialmente agentes contra el cancer (quimioterapeuticos) como se ha definido anteriormente. La combinacion puede ser una combinacion no fija o una combinacion de dosis fija segun el caso.
Los procedimientos de ensayo para una propiedad farmacologica o farmaceutica en particular son bien conocidos por los expertos en la materia.
Los experimentos de prueba ilustrativos descritos en el presente documento sirven para ilustrar la presente
invencion, y la invencion no se limita a los ejemplos dados.
Los siguientes ejemplos ilustran la invencion con mayor detalle, sin restringirla. Otros compuestos de acuerdo con la invencion, de los cuales no se describe expffcitamente la preparacion, se pueden preparar de una manera analoga.
Los compuestos que se mencionan en los ejemplos y sus sales representan realizaciones preferidas de la invencion, 5 asf como una reivindicacion que cubre todas los subcombinaciones de los residuos del compuesto de formula (I) segun lo desvelado en los ejemplos espedficos.
La expresion "de acuerdo con" dentro del apartado experimental se usa en el sentido de que el procedimiento mencionado se va a usar "de forma analoga a".
PARTE EXPERIMENTAL
10 En la siguiente tabla, se enumeran las abreviaturas usadas en este parrafo y en el apartado de ejemplos y ejemplos intermedios en la medida en que no se explican en el cuerpo del texto.
Abreviatura
Significado
a
ancho
IQ
ionizacion qmmica
d
doblete
dd
doblete de dobletes
DAD
detector de diodos en serie
DCM
diclorometano
DMF
W,W-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfoxido
eq.
equivalente
IEN
ionizacion por electronebulizacion (EN)
h
hora(s)
HPLC
cromatograffa ffquida de alta resolucion
EMCL
cromatograffa ffquida con espectrometro de masas
m
multiplete
min
minuto
EM
espectrometffa de masas
RMN
espectroscopia de resonancia magnetica nuclear: los desplazamientos qrnmicos (8) se dan en ppm. Los desplazamientos qrnmicos se corrigieron ajustando la senal de DMSO a 2,50 ppm, a menos que se establezca lo contrario.
c
cuadruplete
TA
temperatura ambiente
s
singlete
t
triplete
UPLC
cromatograffa ffquida de ultra-alta resolucion
Otras abreviaturas tienen sus significados habituales en sf para el experto Los diversos aspectos de la invencion descrita en la presente solicitud se ilustran mediante los siguientes ejemplos, que no pretenden limitar la invencion de ninguna manera.
15 Descripciones experimentales especificas
Las formas de los picos de RMN de las siguientes descripciones experimentales espedficas se expresan como aparecen en los espectros, sin considerarse posibles efectos de orden superior. Las reacciones que emplean irradiacion de microondas se pueden ejecutar con un horno microondas Initator® de Biotage opcionalmente dotado de una unidad robotica. Los tiempos de reaccion indicados que emplean calentamiento por microondas se han de 20 considerar tiempos de reaccion fijos tras alcanzar la temperatura de reaccion indicada. Los compuestos y los compuestos intermedios producidos de acuerdo con los procedimientos de la invencion pueden requerir purificacion. La purificacion de los compuestos organicos es bien conocida por el experto en la materia, y puede haber varias maneras de purificar el mismo compuesto. En algunos casos, puede ser necesaria la ausencia de purificacion. En algunos casos, los compuestos se pueden purificar por cristalizacion. En algunos casos, las impurezas se pueden 25 retirar por agitacion usando un disolvente adecuado. En algunos casos, los compuestos se pueden purificar mediante cromatograffa, particularmente cromatograffa en columna ultrarrapida, usando, por ejemplo, cartuchos de gel de sflice rellenados previamente, por ejemplo, de Separtis tales como gel de sffice instantaneo Isolute® o gel de sflice y NH2 instantaneo Isolute® en combinacion con un autopurificador Isolera (Biotage) y eluyentes tales como gradientes de, por ejemplo, hexano/acetato de etilo o DCM/metanol. En algunos casos, los compuestos se pueden 30 purificar mediante HplC preparativa usando, por ejemplo, un autopurificador Waters dotado de un detector de diodos en serie y/o espectrometro de masas de ionizacion por electronebulizacion en ffnea en combinacion con una columna de fase inversa rellenada previamente adecuada y eluyentes tales como gradientes de agua y acetonitrilo,
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que pueden contener aditivos tales como acido trifluoroacetico, acido formico o amomaco acuoso. En algunos casos, los procedimientos de purificacion como se han descrito anteriormente pueden proporcionar los compuestos de la presente invencion que poseen una funcionalidad suficientemente basica o acida en forma de una sal como, por ejemplo, en el caso de un compuesto de la presente invencion que sea suficientemente basico, un trifluoroacetato o sal de formiato, por ejemplo, o, en el caso de un compuesto de la presente invencion que sea suficientemente acido, una sal de amonio, por ejemplo. Una sal de este tipo bien se puede transformar en su forma de base libre o de acido libre, respectivamente, mediante diversos procedimientos conocidos por el experto en la materia, o usarse como sales en ensayos biologicos posteriores. Se ha de entender que la forma espedfica (por ejemplo, sal, base libre, etc.) de un compuesto de la presente invencion aislada como se describe en el presente documento no es necesariamente la unica forma en la que dicho compuesto se puede aplicar a un ensayo biologico para cuantificar la actividad biologica espedfica.
Los rendimientos porcentuales presentados en los siguientes ejemplos se basan en el componente de partida que se uso en la cantidad molar mas baja. Los lfquidos y las soluciones sensibles al aire y a la humedad se transfirieron mediante jeringuilla o canula, y se introdujeron en recipientes de reaccion a traves de septos de caucho. Los reactivos y disolventes de calidad comercial se usaron sin purificacion adicional. La expresion "concentrado al vado" se refiere al uso de un evaporador rotatorio Buchi a una presion minima de aproximadamente 15 mm de Hg. Todas las temperaturas se presentan sin corregir en grados Celsius (°C).
Para que la presente invencion pueda entenderse mejor, se exponen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos solamente tienen fines ilustrativos, y, bajo ningun concepto, no deben interpretarse como limitantes del ambito de la invencion. Todas las publicaciones mencionadas en el presente documento se incorporan por referencia en su totalidad.
Condiciones analiticas de LC-MS
Los datos de LC-MS dados en las posteriores descripciones experimentales espedficas se refieren (a menos que se indique lo contrario) a las siguientes condiciones:
Sistema:
EMUPLC Acquity de Waters: Sistema de administracion de disolventes binario, Sistema de
administracion/organizador de muestras, Sistema de administracion de columnas, PDA,
ELSD, SQD 3001 o ZQ4000
Sistema:
EMUPLC Acquity de Waters: Sistema de administracion de disolventes binario, Sistema de
administracion/organizador de muestras, PDA, ELSD,
Columna:
BEH de UPLC Acquity C18 1,7 50 x 2,1 mm
Disolvente:
A1 = agua + acido formico al 0,1 % A2 = agua + amomaco al 0,2 %
B1 = acetonitrilo
Gradiente:
0-1,6 min de B al 1-99 %, 1,6-2,0 min de B al 99 %
Flujo:
0,8 ml/min
Temperatura
60 °C
Inyeccion:
2,0 ul
Deteccion:
Intervalo de barrido del DAD de 210-400 nm ^ Peaktable
ELSD
EM IEN+, IEN- Conmutador ^ diversos intervalos de barrido
Procedimiento 1: Masa 100 1000
Procedimientos:
Procedimiento 2: Masa_160_1000 Procedimiento 3: Masa_160_2000 Procedimiento 4: Masa 160 1000 Informe basico
Procedimiento 5: NH3 Masa 100 1000
Procedimiento 6: NH_Masa_160_1000
Condiciones de la HPLC de purificacion de masa dirigida
"Purificacion mediante HPLC de purificacion de masa dirigida" en las siguientes descripciones experimentales espedficas se refiere (a menos que se indique lo contrario) a las siguientes condiciones:
Condiciones analiticas (condiciones analiticas previas y posteriores: Procedimiento B)
Sistema:
EMUPLC Acquity de Waters: Sistema de administracion de disolventes binario, Sistema de administracion/organizador de muestras, Sistema de administracion de columnas, PDA, ELSD, SQD 3001
Columna:
BEH de Acquity C18 1,7 50 x 2,1 mm
Disolvente:
A = agua + acido formico al 0,1 %
B = acetonitrilo
Gradiente:
0-1,6 min de B al 1-99 %, 1,6-2,0 min de B al 99 %
Flujo:
0,8 ml/min
Temperatura:
60 °C
Inyeccion:
2,0 |il
Deteccion:
Intervalo de barrido del DAD 210-400 nm EM IEN+, IEN-, intervalo de barrido 160-1000 m/z ELSD
Preparacion:
Sistema:
Sistema de autopurificacion de Waters: Bomba 2545, Sistema de administracion de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Columna:
XBrigde C18 5 |im 100 x 30 mm
Disolvente:
A = agua + acido formico al 0,1 %
B = acetonitrilo
Gradiente:
0-1 min de B al 1 %, 1-8 min de B al 1-99 %, 8-10 min de B al 99 %
Flujo:
50 ml/min
Temperatura:
TA
Solucion:
max. 250 mg/2,5 ml de DMSO o DMF
Inyeccion:
1 x 2,5 ml
Deteccion:
Intervalo de barrido del DAD de 210-400 nm
EM IEN+, IEN-, intervalo de barrido 160-1.000 m/z
Condiciones de HPLC quiral
Los datos de la HPLC quiral de las siguientes descripciones experimental espedficas se refieren a las siguientes 5 condiciones:
Condiciones analtticas:
Sistema:
Dionex: Bomba 680, ASI 100, Waters: UV-Detektor 2487
Columna:
Chiralpak IC 5 |im 150 x 4,6 mm
Disolvente:
hexano / etanol a 80:20 + dietilamina al 0,1 %
Flujo:
1,0 ml/min
Temperatura:
25 °C
Solucion:
1,0 mg/ml de etanol / metanol a 1:1
Inyeccion:
5,0 |il
Deteccion:
UV 280 nm
Preparacion:
Sistema:
Agilent: Prep 1200, 2 x Bomba Prep, DLA, MWD, Prep FC, ESA: Corona
Columna:
Chiralpak IC 5 |im 250 x 30 mm
Disolvente:
hexano / etanol a 80:20 + dietilamina al 0,1 %
Flujo:
40 ml/min
Temperatura:
TA
Solucion:
660 mg / 5,6 ml de etanol
Inyeccion:
8 x 0,7 ml
Deteccion:
UV 280 nm
Condiciones de la cromatografia de columna ultrarrapida
10 "Purificacion mediante cromatografia de columna (ultrarrapida)" en las siguientes descripciones experimentales espedficas se refiere al uso de un sistema de purificacion Isolera de Biotage. Para consultar las especificaciones tecnicas, vease "Biotage product catalogue" en
www.biotage.com.
Determinacion de las condiciones de las rotaciones opticas
Las rotaciones opticas se midieron en DMSO a una longitud de onda de 589 nm, a 20 °C, concentracion de 15 1.0000 g/100 ml, tiempo de integracion de 10 segundos, espesor de la pelfcula de 100.00 mm.
Ejemplos
Compuestos intermedios sinteticos Compuesto intermedio 1-1-1
Preparacion de 1 -(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]-pirazol-3-carbonitrilo
imagen112
Se disolvieron 3,40 g de 1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-carbonitrilo (CAS-RN 851776-29-9) (25,5 mmol, 1,00 eq.) en 35 ml de DMF seca bajo atmosfera de nitrogeno. Se anadieron 7,05 g de 2-(bromometil)-5-etoxi-1,3- 5 difluorobenceno (28,1 mmol, 1,10 eq.) y 9,98 g de carbonato de cesio (30,1 mmol, 1,20 eq.) y se agito durante una noche a TA. Se anadieron DCM y agua, se lavo la fase acuosa dos veces con DCM, se lavo la fase organica con salmuera y se seco con sulfato de magnesio, se concentro al vado y se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (hexano/ ferc-butilmetileter- gradiente con hexano del 100 al 70%), proporcionando 1,07 g (3,45 mmol, 14%) del compuesto diana analrticamente puro.
10 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1,27 (t, 3H), 2,11 -2,23 (m, 1 H), 2,38 - 2,45 (m, 1 H), 2,54 - 2,68 (m, 4H),
4,02 (c, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,71 - 6,79 (d, 2H).
Los siguientes compuestos intermedios se prepararon de acuerdo con el mismo procedimiento a partir de los materiales de partida indicados (SM = material de partida):
1-1-2 SM: CAS-RN 8517 7629-9 A ___/Nx F A: N 1-(2-fluorobenciI)-1,4,5,6- tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3- carbonitrilo 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 2,39 - 2,46 (m, 2H), 2,57 - 2,67 (m, 4H), 5,33 (s, 2H), 7,06 - 7,47 (m, 4H).
1-1-3 1-(4-metoxibencil)-1,4,5,6- 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): 5
SM: ch3 tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3- [ppm]= 2,34 - 2,44 (m, 2H), 2,55 -
CAS-RN 8517 7629-9 o- carbonitrilo 2,62 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 6,85 -6,92 (m, 2H), 7,177,22 (m, 2H).
1-1-4
SM:
CAS-RN
1176
444-23-7
imagen113
1-(2-fluorobenciI)-4,5,6,7- tetrahidro-1 H-indazol-3- carbonitrilo
1H-RMN (500MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1,63 - 1,80 (m, 4H), 2,53 - 2,65 (m, 3H), 5,37 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 7,14-7,27 (m, 3H), 7,27 - 7,33 (m, 1H), 7,37-7,45 (m, 1H).
Compuesto intermedio 1-2-1
Preparacion de 1 -(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrocidopenta[c]-pirazol-3-carboximidamida
imagen114
5 Se suspendieron 7,73 g de 1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]-pirazol-3-carbonitrilo 1-1-1 (25,5 mmol, 1,00 eq.) en 100 ml de metanol. Se anadieron 7,65 ml de metanolato sodico en metanol (2,23 g, 41,3 mmol, 1,62 eq.) a TA. Se agito la mezcla de reaccion durante 4 h a TA. Se anadieron 2,36 ml de acido acetico (2,45 g, 41,3 mmol, 1,62 eq.) y 2,05 g de cloruro de amonio (38,2 mmol, 1,50 eq.), y se agito la mezcla de reaccion a 50 °C durante dos dias. Se concentro la mezcla al vado y se separo el residuo por filtracion y se lavo con metanol.
10 Se suspendio el filtrado en agua y acido clorddrico acuoso (4 N). Se anadio DCM, se lavo la capa acuosa con DCM dos veces. Se anadio a la capa acuosa solucion acuosa de hidroxido de sodio (2 N) hasta alcanzar el pH 12. Se extrajo la capa acuosa con DCM / isopropanol (4:1) tres veces. Se secaron las capas organicas unidas sobre un filtro de silicona, se concentraron al vado, proporcionando 2,67 g (7,99 mmol, 31,3%) del compuesto diana analrticamente puro.
15 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1,27 (t, 3H), 2,40 -44 (m, 2H), 2,51 - 2,56 (m, 2H), 2,63 - 2,67 (m, 2H), 4,02
(c, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,69 -6,75 (m, 2H), 7,63 (s a, 3H).
Los siguientes compuestos intermedios se prepararon de acuerdo con el mismo procedimiento a partir de los materiales de partida indicados (SM = material de partida):
1-2-2 SM: 11-3
imagen115
1-(4-metoxibencil)-
1,4,5,6-
tetrahidrociclopenta[c]pir
azol-3-carboximidamida
1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 2,33 - 2,53 (m, 4H), 2,56 - 2,65 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 5,09 (s, 2H),
5,98 (s a, 3H), 6,82 - 6,93 (m, 2H), 7,12 -7,17 (m, 2H).
1-2-3 SM: 11-4 h2n 1-(2-fluorobencil)- 4,5,6,7-tetrahidro-1 H- indazol-3- carboximidamida 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1,50 - 1,75 (m, 4H), 2,50 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,11 (s a, 3H), 6,90 - 7,02 (m, 1H), 7,08-7,23 (m, 2H), 7,26 -7,39 (m, 1H).
1-2-4 SM: 11-2 r1? cA. \=NH h2n 1-(2-fluorobencil)- 1,4,5,6- tetrahidrociclopenta[c]pir azol-3-carboximidamida 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 2,43 (dd, 2H), 2,49 - 2,57 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,05 (s a, 3H), 7,08 - 7,25 (m, 3H), 7,28 - 7,42 (m, 1H).
Compuesto intermedio 1-3-1
Preparation de 3,3-bis(dimetilamino)-2-metoxipropanonitrilo
imagen116
5 Se agitaron 360 g de 1-terc-butoxi-N,N,N',N,-tetrametilmetanodiamina (reactivo de Bredereck) (2.068 mmol, 1,0 eq.) y 150 g de metoxiacetonitrilo (2.068 mmol, 1,0 eq.) durante 18 h a 80 °C. Se concentro la mezcla de reaction al vatio. Se purifico el residuo mediante destilacion al vatio, produciendo 117 g (687 mmol, 33,0%) del compuesto diana analrticamente puro en forma de un liquido amarillento.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 2,23 (s, 6H), 2,29 (s, 6H), 3,23 (d, 1 H), 3,36 - 3,41 (s, 3H), 4,73 (d, 1 H).
10 Compuesto intermedio 1-4-1
Preparacion de 2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobentil)-1,4,5,6-tetrahidrotitiopenta-[c]pirazol-3-N]-5-metoxipirimidm- 4-amina
imagen117
Se suspendieron 4,21 g de 1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]-pirazol-3-carboximidamida 115 2-1 (13,2 mmol, 1,00 eq.) en 47 ml de 3-metil-1-butanol seco, se anadieron 0,26 ml de piperidina (2,63 mmol,
0,20 eq.) y 3,09 g de 3,3-bis(dimetilamino)-2-metoxipropanonitrilo 1-3-1 (18,0 mmol, 1,37 eq.) bajo atmosfera de nitrogeno y se agito durante una noche a una temperatura del bano de 100 °C. Se enfrio la mezcla de reaction con un bano de hielo, se separo el filtrado por filtration, se lavo con 3-metil-1-butanol y se seco a 50 °C, dando 1,77 g (4,41 mmol, 33,5 %) del compuesto diana analrticamente puro.
5 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1,27 (t, 3H), 2,35 - 2,45 (m, 2H), 2,52 - 2,60 (m, 2H), 2,63 - 2,72 (m, 2H),
3,78 (s, 3H), 4,02 (c, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,60 (s a, 2H), 6,69 - 6,79 (m, 2H), 7,80 (s, 1 H). CL-EM:
Los siguientes compuestos intermedios de referencia se prepararon de acuerdo con el mismo procedimiento a partir de los materiales de partida indicados (SM = material de partida):
1-4-2 SM: 1-2-4 (XI N\ ^ \ nh2 °~~'CH3 2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6- tetrahidrociclopenta[c]pirazol -3-il]-5-metoxipirimidin-4- amina 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 2,33 - 2,47 (m, 2H), 2,55 - 2,60 (m, 2H), 2,65 - 2,78 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 6,61 (s a, 2H), 7,09 - 7,26 (m, 3H), 7,27 - 7,40 (m, 1H), 7,81 (s, 1H).
1-4-3 SM: 1-2-3 Cel V_^-nh2 °-ch3 2-[1-(2-fluorobencil)-4,5,6,7- tetrahidro -1H-indazol-3-il]-5- metoxipirimidin-4-amina 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1,52 - 1,79 (m, 4H), 2,50 - 2,59 (m, 2H), 2,69 - 2,81 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 5,24 (s, 2H), 6,60 (s a, 2H), 6,90 - 7,02 (m, 1H), 7,07 - 7,23 (m, 2H), 7,26 - 7,38 (m, 1H), 7,81 (s, 1H).
1-4-4 1-2-2 CH, / xx 0"-ch3 5-metoxi-2-[1-(4- metoxibencil)-1,4,5,6- tetrahidrociclopenta[c]pirazol -3-il]pirimidin-4-amina 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 2,34 - 2,45 (m, 2H), 2,51 - 2,54 (m, 2H), 2,67 - 2,71 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 5,09 (s, 2H), 6,58 (s a, 2H), 6,85- 6,89 (m, 2H), 7,13 - 7,17 (m, 2H), 7,81 (s, 1H).
Compuesto intermedio 1-5-1
10 Preparation de 2-[1 -(2-fluorobentil)-1,4,5,6-tetrahidrotidopenta[c]pirazol-3-N]-5-(morfolm-4-N)pirimidm-4,6- diamina
imagen118
Se suspendieron 75 mg de 1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrocidopenta[c]pirazol-3-carboximidamida 1-2-4 (0,29 mmol, 1,0 eq.) y 44 mg de morfolin-4-ilmalononitrilo [0,29 mmol, 1,0 eq.; para la preparacion, vease: H. Gold y O. Bayer, Chem. Ber. 94, 2594 (1961)] en una pequena cantidad de DCM y se evaporo hasta la sequedad la 5 suspension resultante. Se calento el residuo durante una h a 105 °C. Se purifico el producto en bruto mediante cromatografia ultrarrapida, proporcionando 86 mg (0,21 mmol, 72 %) del compuesto diana analrticamente puro. 1H-RMN (300MHz, CDCls): 5 [ppm]= 2,39 - 2,59 (m, 4H), 2,78 - 2,93 (m, 2H), 2,94 - 3,13 (m, 4H), 3,73 - 3,91 (m, 4H), 4,95 (s a, 4H), 5,37 (s, 2H), 6,96 - 7,13 (m, 3H), 7,19 - 7,26 (m, 1 H).
Compuesto intermedio 1-6-1
10 Preparacion de 2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrocidopenta[c]pirazol-3-il]-5-metoxipirimidin-4,6-diamina
imagen119
Se disolvieron 100 mg de 1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-carboximidamida 1-2-4 (0,39 mmol, 1,0 eq.) y 37 mg de metoximalononitrilo (0,39 mmol, 1,0 eq.; para la preparacion, vease: US2003/144538 A1,2003) en 1 ml de DMF. Se calento la mezcla durante 30 min en un horno microondas a 100 °C. 15 Tras la adicion de 10 ml de agua, se separo por filtracion el producto en bruto precipitado y se purifico mediante cromatografia ultrarrapida, proporcionando 66 mg (0,19 mmol, 48 %) del compuesto diana analfiicamente puro. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 2,34 - 2,43 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 5,87 (s, 4H), 7,10 - 7,23 (m, 3H), 7,29 - 7,41 (m, 1 H).
Compuesto intermedio 1-7-1
20 Preparacion de M-{6-ammo-2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]-pirazol-3-il]-5-metoxipirimidm- 4-il}-2-metoxiacetamida
imagen120
Se suspendieron 300 mg de 2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-metoxipirimidin-4,6- diamina 1-6-1 en 3,8 ml de DMF. Tras la adicion de 86 mg de trietilamina (0,85 mmol, 1,0 eq.) y 92 mg de metoxiacetilcloruro (0,85 mmol, 1,0 eq.), se calento la mezcla de reaccion resultante durante cuatro h a 50 °C. Para 5 completar la reaccion, se anadieron ademas 64 mg de trietilamina (0,64 mmol, 0,75 eq.) y 69 mg de metoxiacetilcloruro (0,64 mmol, 0,75 eq.) y se calento la suspension durante dos h a 50 °C. Tras enfriar y diluir con agua, se ajusto el hasta 7 usando solucion acuosa de hidroxido de sodio 3 N. Se separo el producto en bruto precipitado por filtracion y se seco al vado, proporcionando 267 mg (0,63 mmol, 74 %) del compuesto diana. El material en bruto era lo suficientemente puro para procesamientos posteriores.
10 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 2,39 - 2,45 (m, 2H), 2,55 - 2,62 (m, 2H), 2,71 - 2,76 (m, 2H), 3,33 (s, 3H),
3,56 (s, 3H), 4,13 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,75 (s a, 2H), 7,11 - 7,25 (m, 3H), 7,26 - 7,41 (m, 1 H), 9,38 (s, 1 H).
Compuesto intermedio 1-8-1
Preparacion de acido formico - 4-ammo-2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopenta[c]pirazol-3- il]pirimidin-5-ol (1:1)
imagen121
Se disolvieron 5,61 g de 2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-metoxipirimidin-4-amina 14-2 (16,5 mmol, 1,00 eq.) en 680 ml de 1 -metilpirrolidin-2-ona seca. Se anadieron 1,14 g de carbonato de potasio (8,27 mmol, 0,5 eq.), y se anadieron 3,40 ml de bencenotiol (33,1 mmol, 2,0 eq.). Se agito la mezcla durante 0,5 h en un bano caliente a 190 °C. Luego, se dividio la mezcla de reaccion entre solucion acuosa de cloruro de amonio 20 medio saturada y etil-DCN/isopropanol (4:1). Se seco la capa organica con sulfato de magnesio y se concentro al vado. La purificacion del residuo mediante cromatografia ultrarrapida proporciono 6,60 g (17,0 mmol, 100%) del compuesto diana sin acido formico. La purificacion adicional de 170 mg mediante HPLC dio lugar a un compuesto diana analrticamente puro: 53 mg.
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 2,36 - 2,45 (m, 2H), 2,53 - 2,61 (m, 2H), 2,64 - 2,75 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 25 6,47 (m, 2H), 7,14 - 7,21 (m, 3H), 7,29 - 7,40 (m, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H).
Compuesto intermedio 1-9-1
Preparacion de M-{6-ammo-2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]-pirazol-3-il]-5-metoxipirimidm- 4-il}acetamida
5
10
15
20
25
30
imagen122
Se suspendieron 50 mg de 2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-metoxipirimidin-4,6- diamina 1-6-1 en 0,7 ml de DMF. Tras la adicion de 14 mg de trietilamina (0,14 mmol, 1,0 eq.) y 14 mg de anhidrido acetico (0,14 mmol, 1,0 eq.), se calento la mezcla de reaccion resultante durante tres h a 100 °C. Para completar la reaccion, se anadieron otros 4 mg de trietilamina (0,04 mmol, 0,3 eq.) y 4 mg de anhidrido acetico (0,04 mmol, 0,3 eq.) y se calento la mezcla durante una noche a 100 °C. Tras enfriar y diluir con agua, se extrajo el producto en bruto con DCM y se purifico mediante cromatografia ultrarrapida, produciendo 25 mg (0,063 mmol, 45%) del compuesto diana analfiicamente puro.
1H-RMN (300MHz, DMSO-da): 5 [ppm]= 2,12 (s, 3H), 2,35 - 2,44 (m, 2H), 2,51 - 2,61 (m, 2H), 2,67 - 2,79 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 6,73 (s a, 2H), 7,08 - 7,25 (m, 3H), 7,28 - 7,41 (m, 1 H), 9,50 (s, 1 H).
COMPUESTOS DE EJEMPLO
Ejemplo 2-1-1
Preparacion de 2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta-[c]pirazol-3-M]-5-metoxi-W-(piridm- 4-il)pirimidin-4-amina
imagen123
Se suspendieron 1,74 g de 2-[1-(4-etoxi-2,6-difiuorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]-pirazol-3-il]-5-
metoxipirimidin-4-amina 1-4-1 (4,34 mmol, 1,00 eq.), 1,26 g de clorhidrato de 4-bromopiridina (1:1) (6,50 mmol, 1,50 eq.), 540 mg de (R)-(+)-2,2'-Bis(difenilfosfin)-1,1'-binaftilo (0,867 mmol, 0,20 eq.), 1,66 g de ferc-butilato de sodio (17,3 mmol, 4,00 eq.) y 198 mg de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,867 mmol, 0,20 eq.) en 23 ml de DMF seca, y se agito bajo atmosfera de nitrogeno a una temperatura del bano de 100 °C durante 24 h. Se dividio la mezcla de reaccion entre solucion acuosa de cloruro de amonio medio saturada y DCM/isopropanol (4:1). Se extrajo la capa acuosa separada dos veces con DCM/isopropanol (4:1). Se lavaron las capas organicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vado. Se anadio tolueno y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (hexano (50-100 %)/ acetato de etilo y acetato de etilo (0100 %)/ metanol): 655 mg (1,29 mmol, 30 %) del compuesto diana analfiicamente puro.
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1,30 (t, 3H), 2,51 - 2,54 (m, 2H), 2,62 - 2,70 (m, 2H), 2,73 - 2,81 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,05 (c, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,73 - 6,84 (m, 2H), 8,03 - 8,11 (m, 2H), 8,17 - 8,23 (m, 1 H), 8,31 - 8,39 (m, 2H), 9,26 (s, 1 H).
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el mismo procedimiento a partir de los materiales de partida indicados (SM = material de partida):
2-1-2 SM: 1-4-3 Q °-ch3 2-[1-(2-fluorobencil)- 4,5,6,7-tetrahidro-1 H- indazol-3-il]-5-metoxi-N- (piridin-4-il)pirimidin-4- amina 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1,55 - 1,69 (m, 2H), 1,69 - 1,82 (m, 2H), 2,57 -2,67 (m, 2H), 2,71 - 2,79 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 7,14 -7,26 (m, 3H), 8,02 - 8,10 (m, 2H), 8,10 (s,1H),8,21 (s, 1 H), 8,30 - 8,39 (m, 2H), 9,25 (s, 1H).
2-1-3 SM: 1-4-4 CH3 1 3 0^ p QiT o—CH3 5-metoxi-2-[1-(4- metoxibencil)-1,4,5,6- tetrahidro- ddopenta[c]pirazol-3-il]-N- (piridin-4-il)pirimidin-4- amina 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 2,39 - 2,46 (m, 2H), 2,52 - 2,60 (m, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 6,87 - 6,91 (m, 2H), 7,21 -7,24 (m, 2H), 7,98 -8,09 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,30-8,41 (m, 2H), 9,23 (s, 1H). CL
2-1-4 SM: 1-6-1 cOl p h2n O CH3 2-[1-(2-fluorobencil)- 1,4,5,6-tetrahidro- ddopenta[c]pirazol-3-il]-5- metoxi-N-(piridin-4- il)pirimidin-4,6-diamina 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 2,48 - 2,51 (m, 2H), 2,56 - 2,64 (m, 2H), 2,73 - 2,84 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,54 (s, 2H), 7,09 - 7,28 (m, 3H), 7,30 - 7,40 (m, 1H), 7,80 -7,91 (m, 2H), 8,21 - 8,32 (m, 2H), 8,82 (s, 1H).
2-1-5 SM: 1-5-1 r9 c*C o H,N N------\ o '—o 2-[1-(2-fluorobendl)- 1,4,5,6-tetrahidro- ddopenta[c]pirazol-3-il]-5- (morfolin-4-il)-N-(piridin-4- il)pirimidin-4,6-diamina 1H-RMN (400MHz, cloroformo-d): 5 [ppm]= 2,45 - 2,66 (m, 4H), 2,74 - 2,88 (m, 2H), 2,94 - 3,06 (m, 2H), 3,25 - 3,43 (m, 2H), 3,71 - 3,87 (m, 2H), 3,91 - 4,10 (m, 2H), 4,95 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 7,00 - 7,20 (m, 3H), 7,27 -7,34 (m, 1H), 7,72 (d, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,45 (d, 2H).
2-1-6 SM: 1-4-2 c/? <hP ° CH3 2-[1-(2-fluorobencil)- 1,4,5,6-tetrahidro- ddopenta[c]pirazol-3-il]-5- metoxi-N-(piridin-4- il)pirimidin-4-amina 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 2,49 - 2,56 (m, 2H), 2,56 - 2,66 (m, 2H), 2,74 - 2,83 (m, 2H), 3,95 (s, 3), 5,28(s, 2H), 7,14-7,26 (m, 2H), 7,26 - 7,43 (m, 2H), 7,99 -8,09 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,30 - 8,39 (m, 2H), 9,25 (s a, 1H).
2-1-7 SM: 1-4-2 oc; Y^-fi X o—CH3 4-({2-[1-(2-fluorobencil)- 1,4,5,6- tetrahidrociclopenta[c]piraz ol-3-il]-5-metoxipirimidin-4- il}amino)nicotinonitrilo 1H-RMN (400MHz, DMSO-da): 5 [ppm]= 2,36 - 2,45 (m, 2H), 2,54 - 2,69 (m, 4H), 3,99 (s, 3H), 5,27 (s, 2H), 7,16 - 7,29 (m, 3H), 7,31 - 7,41 (m, 1H), 8,16 -8,26 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,84 (s, 1H), 9,04 (s, 1H).
2-1-8 SM: 1-5-1 r? o ">T! Gr‘ O 2-[1-(2-fluorobencil)- 1,4,5,6-tetrahidro- ciclopenta[c]pirazol-3-il]-5- (morfolin-4-il)-N,N'- di(piridin-4-il)pirimidin-4,6- diamina 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 2,51 - 2,54 (m, 2H), 2,59 - 2,67 (m, 2H), 2,71 -2,80 (m, 2H), 3,05 - 3,16 (m, 4H), 3,79 - 3,91 (m, 4H), 5,30 (s, 2H), 7,15-7,26 (m, 2H), 7,31 - 7,43 (m, 2H), 7,80 - 7,91 (m, 4H), 8,29 -8,39 (m, 6H).
2-1-9 SM: 1-6-1 ____/Nx F ck, p VT Or" 0_CHi 2-[1-(2-fluorobencil)- 1,4,5,6-tetrahidro- ciclopenta[c]pirazol-3-il]-5- metoxi-N,N'-di(piridin-4- il)pirimidin-4,6-diamina 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 2,48 - 2,56 (m, 2H), 2,62 - 2,71 (m, 2H), 2,74 -2,88 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 7,13 - 7,27 (m, 2H), 7,31 - 7,43 (m, 2H), 7,99 (d, 4H), 8,33 (d, 4H), 9,26 (s, 2H).
Preparation alternativa del compuesto diana
Ejemplo 2-1-10 Preparacion de N-{2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-metoxi-6-(piridin- 4-ilamino)pirimidin-4-il}-2-metoxiacetamida
5
imagen124
Se suspendieron 50 mg de N-{6-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]-pirazol-3-il]-5-
metoxipirimidin-4-il}-2-metoxiacetamida 1-7-1 (0,12 mmol, 1,00 eq.), 25 mg de clorhidrato de 4-bromopiridina (1:1) (0,13 mmol, 1,10 eq.), 10 mg de (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-difl)bis(difenilfosfino) (0,02 mmol, 0,15 eq.), 115 mg de carbonato de cesio (0,36 mmol, 3,00 eq.) y 2,6 mg de diacetato de paladio (0,012 mmol, 0,1 eq.) en 0,5 ml de DMF 10 seca, y se agito bajo atmosfera de nitrogeno a una temperatura del bano de 105 °C durante dos h. Se diluyo la mezcla de reaction con agua, se ajusto el pH hasta 7,5 usando acido clortidrico acuoso 4 N y se extrajo el producto en bruto con DCM. Se secaron las capas organicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentraron al vatio.
El residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida, produciendo 29 mg (0,06 mmol, 49 %) del compuesto diana analrticamente puro.
1H-RMN (300MHz, DMSO-de): 5 [ppm]= 2,48 - 2,55 (m, 2H), 2,57 - 2,67 (m, 2H), 2,76 - 2,86 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,17 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 7,13 - 7,30 (m, 3H), 7,30 - 7,42 (m, 1 H), 7,88 - 7,99 (m, 2H), 8,30 - 8,42 (m, 5 2H), 9,44 (s, 1 H), 9,95 (s, 1 H).
El siguiente compuesto se preparo de acuerdo con el mismo procedimiento a partir de los materiales de partida indicados (SM = material de partida):
2-1 11 SM: 1-9-1 r9 Sr y-—n O—CH3 h3c H N-{2-[1-(2- fluorobencil)-1,4,5,6- tetrahidro- ciclopenta[c]pirazol-3- il]-5-metoxi-6-(piridin- 4-ilamino)pirimidin-4- il}acetamida 1H-RMN (300MHz, DMSO-de): 5 [ppm]= 2,15 (s, 3H), 2,49 - 2,53 (m, 2H), 2,57 - 2,68 (m, 2H), 2,72 - 2,90 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 7,11 - 7,46 (m, 4H), 7,95 (d, 2H), 8,33 (d, 2H), 9,36 (s, 1H), 10,06 (s, 1H).
2-1 12 SM: 1-8-1 cx; ____yv /--„N r=N "CK« OH 4-({2-[1-(2- fluorobencil)-1,4,5,6- tetrahidro- ciclopenta[c]pirazol-3- il]-5-hidroxipirimidin- 4- il}amino)nicotinamida 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 2,51 - 2,58 (m, 2H), 2,61 - 2,72 (m, 2H), 2,79 - 2,91 (m, 2H), 5,31 (s, 2H), 7,17-7,28 (m, 2H), 7,28 - 7,35 (m, 1H), 7,35 - 7,44 (m, 1H), 7,68 - 7,80 (m, 1H), 7,99 -8,08 (m, 1H), 8,30 - 8,39 (m, 1H), 8,44 - 8,50 (m, 1H), 8,86 (s, 1H), 9,08-9,16 (m, 1H), 11,81 (s, 1H).
2-1 13 SM: 1-8-1 (Jq Ct> f /=\ )=H \J \Jrh OH 2-[1-(2-fluorobencil)- 1,4,5,6-tetrahidro- ciclopenta[c]pirazol-3- il]-4-(piridin-4- ilamino)pirimidin-5-ol 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 2,50 - 2,56 (m, 2H), 2,59 - 2,68 (m, 2H), 2,81 (t, 2H), 5,29 (s, 2H), 7,16 - 7,29 (m, 2H), 7,29 - 7,45 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,02 - 8,09 (m, 2H), 8,29 - 8,38 (m, 2H), 9,14 (s a, 1H), 10,70 (s a, 1H).
Ejemplo 2-2-1
Preparacion de 2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencN)-1,4,5,6-tetrahidrocidopenta-[c]pirazol-3-N]-4-(piridm-4-
10 ilamino)pirimidin-5-ol
imagen125
Se disolvieron 461 mg de 2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrocidopenta[c]-pirazol-3-il]-5-metoxi-A/-
(piridin-4-il)pirimidin-4-amina 2-1-1 (0,964 mmol, 1,00 eq.) en 42 ml de 1-metilpirrolidin-2-ona seca. Se anadieron 51 mg de carbonato de potasio (0,366 mmol, 0,38 eq.) y 150 ^l de bencenotiol (1,45 mmol, 1,5 eq.). Se agito la mezcla durante 1 h a una temperatura del bano de 150 °C. Se dividio la mezcla de reaction entre solution acuosa de cloruro de amonio medio saturada y DCM/isopropanol (4:1). Se extrajo la capa acuosa separada dos veces con 5 DCM/isopropanol (4:1). Se secaron las capas organicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vatio. La purification del residuo mediante cromatografia ultrarrapida proporciono 349 mg (0,75 mmol, 78 %) del compuesto diana analrticamente puro.
1H-RMN (300MHz, DMSO-de): 5 [ppm]= 1,27 (t, 3H), 2,49 - 2,55 (m, 2H), 2,58 - 2,68 (m, 2H), 2,71 - 2,80 (m, 2H), 4,02 (c, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,72 - 6,80 (m, 2H), 7,99 (s, 1 H), 8,06 (d, 2H), 8,32 (d, 2H), 9,19 (s, 1 H), 10,61 (s a, 1 H).
10 Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el mismo procedimiento a partir de los materiales de partida indicados (SM = material de partida):
2-2-2 SM: 2-1-7 oc N ppp V(“h \ OH 4-({2-[1-(2- fluorobencil)-1,4,5,6- tetrahidro- ciclopenta[c]pirazol- 3-il]-5- hidroxipirimidin-4- il}amino) nicotinonitrilo 1H-RMN (400MHz, DMSO-de): 5 [ppm]= 2,39 - 2,46 (m, 2H), 2,56 - 2,66 (m, 2H), 2,66 - 2,74 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 7,16 - 7,29 (m, 3H), 7,30 -7,41 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,35 - 8,47 (m, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,73 (s a, 1H), 8,82 (s, 1H), 10,95 (s a, 1H).
2-2-3 SM: 2-1-3 CH, 1 3 ^PP N ')-----N M H OH 2- [1-(4-metoxibencil)- 1,4,5,6-tetrahidro- ciclopenta[c]pirazol- 3- il]-4-(piridin-4- ilamino)pirimidin-5-ol 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 2,36 - 2,44 (m, 2H), 2,51 - 2,63 (m, 2H), 2,74 - 2,79 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,00 - 8,09 (m, 2H), 8,28 - 8,39 (m, 2H), 9,14 (s a, 1H), 10,57 (s a, 1H).
Ejemplo 2-3-1 Preparation de 5-[2-(dimetilammo)etoxi]-2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobentil)-1,4,5,6-
tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-M]-W-(piridm-4-il)pirimidm-4-amma
imagen126
15 Se disolvieron 100 mg de 2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]-pirazol-3-il]-4-(piridin-4- ilamino)pirimidin-5-ol 2-2-1 (0,215 mmol, 1,00 eq.) en 8 ml de DMF seca, y se anadieron 149 mg de carbonato de potasio (1,08 mmol, 5,00 eq.) y 47 mg de 2-cloro-N,N-dimetiletanamina (0,323 mmol, 1,50 eq.). Se agito la mezcla
de reaccion durante una noche a 50 °C. Se dividio la mezcla de reaccion entre solucion acuosa de cloruro de amonio medio saturada y DCM/isopropanol (4:1). Se extrajo la capa acuosa separada con DCM/isopropanol (4:1). Se secaron las capas organicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vado. La purificacion del residuo mediante cromatografia ultrarrapida proporciono 51 mg (0,09 mmol, 42 %) del compuesto diana 5 analrticamente puro.
1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1,27 (t, 3H), 2,22 (s, 6H), 2,48 - 2,55 (m, 2H), 2,57 - 2,68 (m, 4H), 2,71 - 2,81 (m, 2H), 4,02 (c, 2H), 4,21 (t, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,67 - 6,83 (m, 2H), 7,92 - 8,01 (m, 2H), 8,24 (s, 1 H), 8,31 - 8,44 (m, 2H), 9,29 (s, 1 H).
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el mismo procedimiento a partir de los materiales de 10 partida indicados (SM = material de partida):
2-3-2 SM: 2-2-1 ^CH, , r IT Pp P O ^C° OH {3-[({2-[1-(4-etoxi-2,6- difluorobencil)-1,4,5,6- tetrahidro- ciclopenta[c]pirazol-3-il]- 4-(piridin-4- ilamino)pirimidin-5- il}oxi)metil]oxetan-3- il}metanol 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1.27 (t, 3H), 2,47 - 2,51 (m, 2H), 2,60 - 2,67 (m, 2H), 2,70 - 2,80 (m, 2H), 3,81 (d, 2H), 4,01 (c, 2H), 4,32 -4,38 (m, 2H), 4,42 (s, 4H), 5,04 (t, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,73 - 6,79 (m, 2H), 7,89 - 7,97 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8,33 - 8,40 (m, 2H), 8,75 (s, 1H).
2-3-3 SM: 2-2-1 r per cP ’ o /V" \=/ H o $ O 2-[1-(4-etoxi-2,6- difluorobencil)-1,4,5,6- tetrahidro- ciclopenta[c]pirazol-3-il]- N-(piridin-4-il)-5-[2- (pirrolidin-1-il)etoxi] pirimidin-4-amina 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1,27 (t, 3H), 1,60 - 1,70 (m, 4H), 2,46 - 2,66 (m, 6H), 2,59 - 2,68 (m, 2H), 2,70 - 2,87 (m, 4H), 4,02 (c, 2H), 4,24 (t, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,68 - 6,83 (m, 2H), 7,94 - 8,05 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,31 - 8,39 (m, 2H), 9,10 (s, 1H).
2-3-4 SM: 28-1 P ,NX F j-----P ,N /=N ta 0 p HO —O 4- [(2-[1-(2-fluorobencil)- 1,4,5,6-tetrahidro- ciclopenta[c]pirazol-3-il]- 5- {[3- (hidroximetil)oxetan-3- il]metoxi}pirimidin-4- il)amino] nicotinato etflico 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1,34 (t, 3H), 2,49 - 2,55 (m, 2H), 2,58 - 2,67 (m, 2H), 2,82 - 2,85 (m, 2H), 3,79 - 3,89 (m, 2H), 4,36 (c, 2H), 4,40 - 4,51 (m, 6H), 4,98 (t, 1H), 5,30 (s, 2H), 7,14 - 7,27 (m, 2H), 7,29 - 7,42 (m, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,53 -8,63 (m, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,11 -9,22 (m, 1H), 11,25 (s, 1H).
2-3-5 SM: 2-2-2 F TO CO- 0 N O 4- [(2-[1-(2-fluorobencil)- 1,4,5,6-tetrahidro- citiopenta[c]pirazol-3-il]- 5- {[3- (hidroximetil)oxetan-3- il]metoxi}pirimidin-4- il)amino] nicotinonitrilo 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 2,47 - 2,53 (m, 2H), 2,55 - 2,65 (m, 2H), 2,65 - 2,78 (m, 2H), 3,65 - 3,86 (m, 2H), 4,24 - 4,53 (m, 6H), 5,01 (t, 1H), 5,28 (s, 2H), 7,11-7,44 (m, 4H), 8,39 (s, 1H), 8,43 - 8,51 (m, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,86 (s, 1H).
2-3-6 SM: 2-2-1 .CH, ( 77° __/Nx F %_p \=( H 0 $ 0 \ Si—ch3 h3c/ X-ch3 h3c ch3 5-(2-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}etoxi) -2-[1-(4-etoxi-2,6- difluorobencil)-1,4,5,6- tetrahidro- ciclopenta[c]pirazol-3-il]- N-(piridin-4-il)pirimidin-4- amina 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= - 0,01 (s, 6H), 0,79 (s, 9H), 1,27 (t, 3H), 2,49 2,57 (m, 2H), 2,60 - 2,69 (m, 2H), 2,70 - 2,80 (m, 2H), 3,87 - 4,00 (m, 2H), 4,00 -4,09 (m, 2H), 4,27 (t, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,69 - 6,82 (m, 2H), 7,92 - 8,06 (m, 2H), 8,24 (s, 1 H), 8,30 - 8,39 (m, 2H), 8,92 (s, 1H).
2-3-7 SM: 2-2-2 ^,ch3 \=f-fl \ o $ o \ Si—CH, H3C ^"CH3 h3c ch3 4-({5-(2-{[terc- butil(dimetil)silil] oxi}etoxi)-2-[1-(4-etoxi- 2.6- difluorobencil)- 1.4.5.6- tetrahidro- ciclopenta[c]pirazol-3- il]pirimidin-4- il}amino)nicotinonitrilo Tiempo de retention: 1,65 min EM ES+: 586,3 [M+H]+
2-3-8 SM: 2-1-12 oc; __/Nx I---(\ ,N /=N CH-VP N . />— N h—NH, h dr 0—v '--S \ ch3 4- ({2-[1-(2-fluorobencil)- 1,4,5,6-tetrahidro- ciclopenta[c]pirazol-3-il]- 5- [2- (metilsulfanil)etoxi]pirimid en-4-il}amino) nicotinamida 1H-RMN (300MHz, DMSO-da): 5 [ppm]= 2.16 (s, 3H), 2,53 - 2,59 (m, 2H), 2,60 - 2,69 (m, 2H), 2,78 - 2,89 (m, 2H), 2,93 (t, 2H), 4,36 (t, 2H), 5,32 (s, 2H), 7,14 - 7,29 (m, 2H), 7,29 - 7,46 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,46 - 8,56 (m, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,13 (d, 1H), 12.16 (s, 1H).
2-3-9 SM: 2-1-12 OC| /---(C „N /=N ^o=» ft /~NH2 0—^ s=0 //\ o ch3 4- ({2-[1-(2-fluorobencil)- 1,4,5,6-tetrahidro- ciclopenta[c]pirazol-3-il]- 5- [3- (metilsulfonil)propoxi]piri midin-4-il}amino) nicotinamida 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 2,15-2,31 (m,2H), 2,51 - 2,59 (m, 2H), 2,59 - 2,70 (m, 2H), 2,78 - 2,88 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,41 - 3,54 (m, 2H), 4,30 (t, 2H), 5,32 (s, 2H), 7,15 - 7,29 (m, 2H), 7,29 - 7,46 (m, 2H), 7,87 (s a, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,94 (s, 1H), 9,13 (d, 1H), 12,18 (s, 1H).
2-3-10 SM: 2-2-2 ft ftft ft QA o $ o \ Si—CH, / \ 3 h3c ^-ch3 h3c ch3 4-({5-(2-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}etoxi) -2-[1-(2-fluorobencil)- 1,4,5,6-tetrahidro- ciclopenta[c]pirazol-3- il]pirimidin-4-il}amino) nicotinonitrilo 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 0,03 (s, 6H), 0,82 (s, 9H), 2,43 - 2,48 (m, 2H), 2,58 - 2,67 (m, 2H), 2,68 - 2,76 (m, 2H), 3,95 - 4,00 (m, 2H), 4,33 - 4,39 (m, 2H), 5,31 (s a, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,177,45 (m, 5H), 8,41 (s, 1H), 8,65 (d, 1H).
2-3-11 SM: 2-2-2 ft ftft ft / 0. ^CH, \ flx<CH3 / CH3 CH3 0 CH, 3 \ " Si—ch3 H3c CHq H3C CH3 4-[{5-(2-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}etoxi) -2-[1-(2-fluorobencil)- 1,4,5,6-tetrahidro- ciclopenta[c]pirazol-3- il]pirimidin-4-il}(2-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}etil)a mino]nicotinonitrilo 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= - 0,02 (s, 6H), 0,02 (s, 6H), 0,82 (s, 9H), 0,83 (s, 9H), 2,43 - 2,48 (m, 2H), 2,58 - 2,64 (m, 2H), 2,69 - 2,75 (m, 2H), 3,80 - 3,89 (m, 4H), 3,95 - 4,00 (m, 2H), 4,10 - 4,14 (m, 2H), 5,28 (s a, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,17 - 7,28 (m, 3H), 7,35 - 7,42 (m, 1H), 7,51 (dd, 1H), 8,20 (s, 1 H), 8,34 (d, 1H).
Ejemplo 2-4-1
Preparacion de 4-{[2-(dimetMammo)etM](piridm-4-M)ammo}-2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencM)-1,4,5,6-
tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]pirimidin-5-ol
5
imagen127
Como un producto secundario del Ejemplo 2-3-1, se aislo el compuesto diana: 20,8 mg (0,03 mmol, 16 %).
1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1,27 (t, 3H), 2,05 (s, 6H), 2,50 - 2,59 (m, 4H), 2,65 - 2,80 (m, 4H), 4,02 (c, 2H), 4,54 (t, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,69 - 6,82 (m, 2H), 7,12 (s, 1 H), 7,89 - 8,00 (m, 2H), 8,32 - 8,45 (m, 2H), 9,84 (s a, 1 H).
10 El siguiente compuesto se preparo de acuerdo con el mismo procedimiento a partir del material de partida indicado (SM = material de partida):
2-4-2
SM:
2-1-12
imagen128
imagen129
2-[1-(4-etoxi-2,6-
difluorobencil)-1,4,5,6-
tetrahidro-
ciclopenta[c]pirazol-3-il]- 4-{piridin-4-il[2-(pirrolidin- 1 -il)etil]amino}pirimidin-5- ol
1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1,27 (t, 3H), 1,46 - 1,63 (m, 4H), 2,12 - 2,32 (m, 4H), 2,49 - 2,58 (m, 2H), 2,63 - 2,80 (m, 6H), 4,02 (c, 2H), 4,57 (t, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,67 - 6,81 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,89 - 7,97 (m, 2H), 8,33 - 8,43 (m, 2H), 9,80 (s a, 1H).
imagen130
Ejemplo 2-5-1
Preparacion de 4-({2-[1 -(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-metoxipirimidin-4-
15 il}amino)nicotinamida
imagen131
A 80 mg de 4-({2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-metoxipirimidin-4-
il}amino)nicotinonitrilo 2-1-7 (0,181 mmol, 1,00 eq.) se dieron a TA con cuidado 0,28 ml de acido sulfurico. Se agito 5 la mezcla durante 3 d^as a TA. A continuacion, se aplico la mezcla de reaccion gota a gota a agua con hielo y se fijo con solucion acuosa de hidroxido de sodio 2 M hasta un pH alcalino. Se filtro la suspension y se seco el solido resultante a 65 °C, proporcionando 86 mg (0,18 mmol, 83 %) del compuesto diana analrticamente puro.
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 2,52 - 2,59 (m, 2H), 2,61 - 2,73 (m, 2H), 2,79 - 2,90 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 7,16 - 7,29 (m, 2H), 7,30 - 7,43 (m, 2H), 7,80 (s a, 1 H), 8,26 (s 1 H), 8,40 (s a, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,90 10 (s, 1 H), 9,13 (d, 1 H), 12,04 (s, 1 H).
Ejemplo 2-8-1 Preparacion de 4-({2-[1-(2-fluorobencM)-1,4,5,6-tetrahidrocidopenta[c]pirazol-3-M]-5-
hidroxipirimidin-4-il}amino)nicotinato etllico
imagen132
Se disolvieron 3,00 g de acido formico-4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclo-penta[c]pirazol-3- 15 il]pirimidin-5-ol (1:1) 1-8-1 (9,22 mmol, 1,00 eq.) en 300 ml de DMF, se anadieron 6,37 g de carbonato de potasio (46,1 mmol, 5,00 eq) y, bajo atmosfera de nitrogeno, se anadieron 2,05 g de clorhidrato de 4-cloronicotinato de etilo (1:1) (9,22 mmol, 1,00 eq.). Se agito la mezcla de reaccion a 50 °C durante una noche, se filtro y se concentro el filtrado al vado. El residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida dos veces, proporcionando 100 mg (0,21 mmol, 2,2 %) del compuesto diana analrticamente puro.
20 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1,38 (t, 3H), 2,53 -2,59 (m, 2H), 2,62 - 2,71 (m, 2H), 2,87 (t, 2H), 4,41 (c,
2H),5,32 (s, 2H), 7,19 - 7,28 (m, 2H), 7,30 - 7,36 (m, 1H), 7,36 -7,43 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 9,04 (s, 1H), 9,25 (d,1H), 11,12 (s, 1 H).
Como producto secundario del Ejemplo 2-8-1, se aislo el siguiente compuesto: 77 mg (0,12 mmol, 1,3 %).
Ejemplo 2-9-1
25 Preparacion de 4-[(4-{[3-(etoxicarbonil)piridin-4-il]amino}-2-[1-(2-fluoro-bencil)-1,4,5,6-
tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]pirimidin-5-il)oxi]nicotinato etllico
imagen133
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1,23 (td, 6H), 2,49 - 2,58 (m, 2H), 2,61 - 2,71 (m, 2H), 2,78 - 2,92 (m, 2H), 4,26 (qd, 4H), 5,33 (s, 2H), 7,15 - 7,25 (m, 3H), 7,29 - 7,43 (m, 2H), 8,44 (s, 1 H), 8,60 (t, 2H), 8,98 (d, 2H), 9,07 - 9,14 (m, 1 H), 11,21 (s, 1 H).
5 Ejemplo 2-10-1
Preparacion de 4-({2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)pirimidin- 4-il}amino)nicotinamida
imagen134
Se anadieron 0,23 ml de acido sulfurico (4,18 mmol, 25,0 eq.) a 98 mg de 4-({5-(2-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}etoxi)-2- 10 [1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopenta[c]pirazol-3-il]pirimidin-4-il}amino)nicotinonitrilo 2-3-10 (0,167 mmol,
1,00 eq.). Se agito la mezcla de reaccion a TA durante una noche. Se anadio solucion acuosa de bicarbonato de sodio saturada, y se filtro la suspension y se lavo con agua. La purificacion mediante cromatografia ultrarrapida proporciono 4,4 mg (0,01 mmol, 5 %) del compuesto diana analrticamente puro.
1H-RMN (600MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 2,53 - 2,58 (m, 2H), 2,64 - 2,70 (m, 2H), 2,86 (t, 2H), 3,83 (c, 2H), 4,23 (t, 15 2H), 4,76 (t, 1 H), 5,33 (s, 2H), 7,21 - 7,27 (m, 2H), 7,32 -7,36 (m, 1 H), 7,38 - 7,42 (m, 1 H), 7,90 (s a, 1 H), 8,30 (s, 1
H), 8,43 (s a, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,13 (d, 1H),12,19 (s, 1H).
El siguiente compuesto se preparo de acuerdo con el mismo procedimiento a partir del material de partida indicado (SM = material de partida):
2-10-2
SM:
2-3-11
imagen135
4- [{2-[1-(2-fluorobencil)- 1,4,5,6-tetrahidro- cidopenta[c]pirazol-3-il]-
5- (2-
hidroxietoxi)pirimidin-4-
il}(2-
hidroxietil)amino]nicotin
amida
1H-RMN (600MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 2,59 - 2,64 (m, 2H), 2,79 (t, 2H), 3,67 - 3,74 (m, 4H), 4,04 (t, 2H), 4,11 (t, 2H), 4,75 (t, 1H), 5,07 (t, 1H), 5,30 (s, 2H), 7,19 -7,29 (m, 3H), 7,36 - 7,41 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 11,20 (d, 1H).
imagen136
HO
Ejemplo 2-11-1
5
Preparacion de 4-({2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)pirimidin- 4-il}amino)nicotinonitrilo
imagen137
Se disolvieron 32,7 mg de 4-({5-(2-{[fe/'c-butil(dimetil)silil]oxi}etoxi)-2-[1-(2-fluorobendl)-1,4,5,6-
tetrahidroddopenta[c]pirazol-3-il]pirimidin-4-il}amino')nicotinonitrilo 2-3-10 (0,034 mmol, 1,00 eq.) en 0,58 ml de dioxano, y se anadieron 0,085 ml de acido clor^drico 4 M en dioxano (0,341 mmol, 10,0 eq.), y se agito a TA durante una noche. Se dividio la mezcla de reaccion entre solucion acuosa medio saturada de cloruro de amonio y 10 DCM/isopropanol (4:1). Se lavaron las capas organicas combinadas con salmuera, se secaron sobre un filtro de silicio y se concentraron al vado. Se purifico el residuo mediante cromatografia de capa fina de purificacion de masa dirigida (DCM / metanol (9:1)), proporcionando 8,7 mg (0,02 mmol, 54 %) del compuesto diana analiticamente puro. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 2,40 - 2,47 (m, 2H), 2,56 - 2,65 (m, 2H), 2,65 - 2,73 (m, 2H), 3,72 - 3,84 (m, 2H), 4,24 (t, 2H), 5,00 (s a, 1 H), 5,29 (s, 2H), 7,15 - 7,33 (m, 3H), 7,33 - 7,43 (m, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,69 15 (d, 1 H), 8,88 (s, 1 H), 8,99 (s a, 1 H).
El siguiente compuesto se preparo de acuerdo con el mismo procedimiento a partir de los materiales de partida indicados (SM = material de partida):
2-11
2
SM:
2-3-6
imagen138
imagen139
2-({2-[1-(4-etoxi-2,6-
difluorobencil)-1,4,5,6-
tetrahidro-
ciclopenta[c]pirazol-3-il]-
4-(piridin-4-
ilamino)pirimidin-5-
il}oxi)etanol
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1,27 (t, 3H), 2,47 - 2,51 (m, 2H), 2,59 - 2,67 (m, 2H), 2,71 - 2,81 (m, 2H), 3,69 - 3,82 (m, 2H), 4,03 (c, 2H), 4,14 (t, 2H), 5,03 (t, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,68 -6,83 (m, 2H), 7,90 -8,02 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,34 -8,43 (m, 2H), 8,97 (s, 1H).
imagen140
HO
Ejemplo 2-12-1
Preparacion de W-{6-ammo-2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrocidopenta[c]-pirazol-3-M]-5-metoxipmmidm- 4-il}-2-metoxi-W-(pmdm-4-il)acetamida
5
imagen141
Se disolvieron 50 mg de 2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-metoxi-N-(piridin-4- il)pirimidin-4,6-diamina 2-1-4 (0,116 mmol, 1,0 eq.) y 12 mg de trietilamina (0,116 mmol, 1,0 eq.) en 600 |al de DMF, y se enfriaron hasta 0 °C. Tras la adicion de 13 mg de cloruro de metoxiacetilo (0,116 mmol, 1,0 eq.), se agito la mezcla de reaccion durante cinco h a TA. Tras la dilucion con agua, se extrajo el producto en bruto con acetato de
10 etilo. Se lavaron las capas organicas combinadas con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vado. El residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida, produciendo 37 mg (0,07 mmol, 60%) del compuesto diana analrticamente puro.
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 2,36 - 2,44 (m, 2H), 2,54 - 2,60 (m, 2H), 2,60 - 2,68 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 4,16 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 7,11 - 7,25 (m, 7H), 7,30 - 7,40 (m, 1 H), 8,41 - 8,53 (m, 2H).
15 El siguiente compuesto se preparo de acuerdo con el mismo procedimiento a partir del material de partida indicado (SM = material de partida):
2-12-2
SM:
2-1-4
imagen142
N-{6-amino-2-[1-(2-
fluorobencil)-1,4,5,6-
tetrahidro-
ciclopenta[c]pirazol-3-il]-5-
metoxipirimidin-4-il}-N-
(piridin-4-il)acetamida
1H-RMN (600MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 2,10 (s, 3H), 2,36 - 2,44 (m, 2H), 2,53 - 2,65 (m, 4H), 3,51 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 7,06 - 7,30 (m, 7H), 7,31 -7,41 (m, 1H), 8,41 -8,50 (m, 2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 2-13-1
Preparacion de 4-({2-[1-(2-fluorobencN)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-N]-5-[2-
(metilsulfonil)etoxi]pirimidin-4-il}amino)nicotinamida
imagen143
Se disolvieron 19 mg de 4-({2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-[2-
(metilsulfanil)etoxi]pirimidin-4-il}amino)nicotinamida 2-3-8 (0,037 mmol, 1,0 eq.) en cloroformo y se enfriaron hasta 0 °C. Se anadieron 25 mg de acido mefa-cloroperbenzoico (0,095 mmol, 2,6 eq.), y se agito a 0 °C durante 2 h. Se anadieron cloroformo y 5 ml de solucion de tiosulfato de sodio al 10 %. Se agito la mezcla durante una noche. Se extrajo la capa organica con solucion de bicarbonato de sodio concentrada dos veces, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro al vado. Se cristalizo el residuo en metanol, proporcionando 12 mg (0,02 mmol, 51 %) del compuesto diana puro al 85 %.
1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 2,50 - 2,61 (m, 2H), 2,61 - 2,69 (m, 2H), 2,78 - 2,92 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,66 (t, 2H), 4,60 (t, 2H), 5,33 (s, 2H), 7,18 - 7,49 (m, 4H), 7,98 (s a, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,42 - 8,58 (m, 2H), 8,92 (s, 1 H), 9,12 (d, 1 H), 12,20 (s, 1 H).
Investigaciones biologicas
Los siguientes ensayos se pueden usar para ilustrar la utilidad comercial de los compuestos de acuerdo con la presente invencion.
Los ejemplos se ensayaron en ensayos biologicos seleccionados una o mas veces. Cuando se ensayaron mas de una vez, los datos se presentan bien como valores medios o como valores de la mediana, en los que:
• el valor medio, tambien denominado valor medio aritmetico, representa la suma de los valores obtenidos, dividida entre el numero de veces ensayadas; y
• el valor de la mediana representa el numero medio del grupo de valores cuando se clasifican en orden ascendente o descendente. Si el numero de valores del conjunto de datos es impar, la mediana es el valor central. Si el numero de valores del conjunto de datos es par, la mediana es la media aritmetica de los dos valores centrales.
Los ejemplos se sintetizaron una o mas veces. Cuando se sintetizaron mas de una vez, los datos de los ensayos biologicos representan valores medios calculados utilizando conjuntos de datos obtenidos del ensayo de uno o mas lotes sinteticos.
Ensayo biologico 1.0:
Ensayo de quinasa Bub1
Se cuantificaron las actividades inhibidoras de Bub1 de los compuestos descritos en la presente invencion usando un ensayo de quinasa de transferencia de energia de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET), que mide la fosforilacion del peptido sintetico biotina-Ahx-VLLPKKSFAEPG (extremo C-terminal en forma de amida), adquirido, por ejemplo, en Biosyntan (Berlin, Alemania) por el dominio catalrtico (recombinante) de Bub1 humana (aminoacidos 704-1085), expresado en celulas de insecto Hi5 con un marcador de His6 N-terminal y purificado por afinidad (Ni- NTA) y cromatografia de exclusion por tamano.
En un ensayo tipico, se ensayaron 11 concentraciones diferentes de cada compuesto (0,1 nM, 0,33 nM, 1,1 nM, 3,8 nM, 13 nM, 44 nM, 0,15 ^M, 0,51 p,M, 1,7 p,M, 5,9 p,M y 20 p,M) por duplicado dentro de la misma placa de microtitulacion. Con este fin, se prepararon previamente soluciones de compuesto concentrado 100 veces (en DMSO) mediante dilucion en serie (1:3,4) de soluciones madre 2 mM en una placa de microtitulacion fuente clara de 384 pocillos de bajo volumen (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), de la que se transfirieron 50 nl de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
compuestos a una placa de microtitulacion de ensayo negra de bajo volumen del mismo proveedor. Posteriormente, se anadieron 2 |il de Bub1 (la concentracion final de Bub1 se ajusto dependiendo de la actividad del lote de enzima para estar dentro del intervalo dinamico lineal del ensayo: normalmente, se usaron ~200 ng/ml) en tampon de ensayo acuoso [Tris 50 mM/HCl pH 7,5, cloruro de magnesio 10 mM (MgCh), cloruro de potasio 200 mM (KCI), ditiotreitol 1,0 mM (DTT), orto-vanadato de sodio 0,1 mM, glicerol al 1 % (v/v), albumina de suero bovino (BSA) al 0,01 % (p/v), Trition X-100 al 0,005 % (v/v) (Sigma), 1 x mezcla de inhibidor de proteasa libre de EDTA completo (Roche)] a los compuestos en la placa de ensayo, y se incubo la mezcla durante 15 min a 22 °C para permitir el preequilibrio de los complejos de enzima-inhibidor putativos antes de iniciarse la reaccion de la quinasa, que se inicio mediante la adicion de 3 |il de solucion concentrada 1,67 veces (en el tampon de ensayo) de adenosina-tri- fosfato (ATP, concentracion final de 10 |iM) y sustrato de peptido (concentracion final de 1 |iM). La mezcla resultante (volumen final de 5 |il) se incubo a 22 °C durante 60 min, y la reaccion se detuvo mediante la adicion de 5 1 |il de una solucion acuosa de EDTA (EDTA 50 mM, en HEPES 100 mM, pH 7,5 y albumina de suero bovino al 0,2 % (p/v)) que tambien contema los reactivos de deteccion de TR-FRET (estreptavidina-XL665 0,2 |iM [Cisbio Bioassays, Codolet, Francia] y anticuerpo anti-serina fosforilada 1 nM [Merck Millipore, cat. n.° 35-001] y el anticuerpo anti-IgG de raton marcado con LANCE UE-W1024 0,4 nM [Perkin-Elmer, producto n.° AD0077, como alternativa, se puede usar un anticuerpo anti-IgG de raton marcado con criptato de terbio]). Se incubo ademas la mezcla de reaccion detenida durante 1 h a 22 °C para permitir la formacion de complejos entre peptidos y reactivos de deteccion. Posteriormente, se evaluo la cantidad de producto mediante la medicion de la transferencia de energfa de resonancia desde el complejo de quelato de Eu-anticuerpo que reconoce el resto de fosfoserina al estreptavidina- XL665 unido al resto de biotina del peptido. Con este fin, se midieron las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm tras la excitacion a 330-350 nm en un lector de placas de TR-FRET, por ejemplo, un Rubystar o un Pherastar (ambos de BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o un Viewlux (Perkin-Elmer), y se tomo la proporcion de las emisiones (665 nm/622 nm) como indicador de la cantidad de sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron usando dos conjuntos de (normalmente 32) pocillos de control para la actividad de Bub1 alta (= reaccion enzimatica sin inhibidor = 0 % = inhibicion minima) y baja (= todos los componentes del ensayo sin enzima = 100% = inhibicion maxima). Se calcularon los valores de CI50 mediante el ajuste de los datos de inhibicion normalizados a una ecuacion logfstica de 4 parametros (mmimo, maximo, CI50, pendiente; Y = Max + (Mm - Max)/(1 + (X/Cl50)Pendiente)).
Ensayo biologico 2.0:
Ensayo de proliferacion:
Se sembraron celulas tumorales cultivadas (las celulas se adquirieron en la ATCC, a excepcion de HeLa-MaTu y HeLa-MaTu-ADR, que se adquirieron en EPO-GmbH, Berlin) a una densidad de 1.000 a 5.000 celulas/pocillo, dependiendo de la velocidad de crecimiento de la lmea celular respectiva, en una placa de microtitulacion de 96 pocillos en 200 |il de su respectivo medio de crecimiento complementado con suero de ternera fetal al 10%. Tras 24 h, se tineron las celulas de una placa (placa de punto cero) con cristal violeta (vease mas adelante), mientras que el medio de las otras placas se reemplazo por medio de cultivo recien preparado (200 |il), al que se anadieron las sustancias de ensayo a diferentes concentraciones (0 |iM, asf como en el intervalo de 0,001-10 |iM; la concentracion final del disolvente DMSO era del 0,5 %). Se incubaron las celulas durante 4 dfas en presencia de sustancias de ensayo. Se determino la proliferacion celular mediante la tincion de las celulas con cristal violeta: las celulas se fijaron mediante la adicion de 20 ^l/punto de medicion de una solucion de aldehfdo glutarico al 11 % durante 15 min a temperatura ambiente. Tras tres ciclos de lavado de las celulas fijadas con agua, las placas se secaron a temperatura ambiente. Se tineron las celulas mediante la adicion de 100 ^l/punto de medicion de una solucion de cristal violeta al 0,1 % (pH 3,0). Tras tres ciclos de lavado de las celulas tenidas con agua, las placas se secaron a temperatura ambiente. Se disolvio el colorante mediante la adicion de 100 ^l/punto de medicion de una solucion de acido acetico al 10 %. Se determino la absorcion por fotometna a una longitud de onda de 595 nm. El cambio del numero de celulas, en porcentaje, se calculo mediante la normalizacion de los valores medidos con los valores de absorcion de la placa de punto cero (= 0 %) y la absorcion de las celulas no tratadas (0 |im) (= 100 %). Los valores de CI50 se determinaron por medio de un ajuste de 4 parametros.
Tabla 1. Los compuestos se han evaluado en las siguientes lmeas celulares, que ilustran las subindicaciones enumeradas
Indicacion tumoral
Lmea celular
Cancer de cuello uterino
HeLa
HeLa-MaTu-ADR
Cancer de pulmon no microdtico (NSCLC)
NCI-H460
Cancer de prostata
DU145
Cancer de colon
Caco2
Melanoma
B16F 10
La siguiente tabla da los datos de los ejemplos de la presente invencion para los ensayos biologicos 1 y 2:
Ejemplo n.°
Ensayo biologico 1: Ensayo de la quinasa Bub1 CI50 mediana [mol/l] Ensayo biologico 2: Ensayo de proliferacion (lmea celular HeLa) CI50 mediana [mol/l]
2-1-1
5E-09 6E-06
2-1-2
1E-08 >1E-05
2-1-3
5E-08 >1E-05
2-1-4
9E-08 >1E-05
2-1-5
1E-07 n.d.
2-1-6
1E-07 >1E-05
2-1-7
2E-07 >1E-05
2-1-8
3E-06 n.d.
2-1-9
2E-05 n.d.
2-1-10
3E-07 >1E-05
2-1-11
2E-07 n.d.
2-1-12
2E-07 >1E-05
2-1-13
3E-07 >1E-05
2-2-1
2E-08 >1E-05
2-2-2
7E-08 6E-06
2-2-3
1E-07 >1E-05
2-3-1
9E-09 1E-06
2-3-2
6E-09 >1E-05
2-3-3
2E-08 1E-06
2-3-4
4E-08 >1E-05
2-3-5
4E-08 4E-06
2-3-6
1E-07 n.d.
2-3-8
2E-08 n.d.
2-3-9
1E-07 >1E-05
2-4-1
2E-07 > 1E-05
2-4-2
9E-07 > 1E-05
2-5-1
1E-08 > 1E-05
2-8-1
3E-08 > 1E-05
2-9-1
5E-07 n.d.
2-10-1
7E-08 5E-05
2-10-2
2E-06 > 1E-05
2-11-1
4E-07 > 1E-05
2-11-2
4E-09 4E-06
2-12-1
6E-06 n.d.
2-12-2
2E-05
2-13-1
3E-08 > 1E-05

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    1. Un compuesto de formula (I).
    en la que
    imagen1
    R1/R2 son, independientemente entre si, hidrogeno, halogeno, hidroxi, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalquilo C1-3, haloalcoxi C1-3,
    R3es, independientemente entre si, hidrogeno, alcoxi C1-6, halogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalcoxi C1-6, ciano, C(O)NR16R17, n es 1, 2, 3,
    R4 es
    (a) hidrogeno,
    (b) hidroxi,
    (c) alcoxi C1-6 que esta opcionalmente sustituido con
    (c1) 1-2 OH,
    (c2) NR11R12,
    (c3) -S-(alquilo C1-6),
    (c4) -S(O)-(alquilo C1-6),
    (c5) -S(o)2-(alquilo C1-6),
    (d)
    imagen2
    en la que el * es el punto de union,
    (e) NR13R14,
    (f) NHC(O)-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1-3,
    (g) NHC(O)NH-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1-3,
    (h)
    imagen3
    en la que el * es el punto de union, R5 es
    (a) hidrogeno,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    (b) alquilo C1-6,
    (c) -(alquilen Ci-6)-O-(alquilo C1-3),
    (d) hidroxialquilo C2-6,
    (e) -C(O)-(alquilo Ci-6),
    (f) -C(O)-(alquilen Ci-6)-O-(alquilo Ci-6),
    (g) -(alquilen C2-6)-NR11R12,
    R6 es
    (a) hidrogeno,
    (b) halogeno,
    (c) ciano,
    (d) C(O)NR16R17,
    (e) C(O)OR15,
    m es 1,2,
    R9 es
    (a) hidrogeno,
    (b) NR13R14,
    (c) -NH-C(O)-(alquilo C1.6),
    (d) -NH-C(O)-(alquilen C1-6)-O-(alquilo C1-6),
    (e)
    imagen4
    en la que el * es el punto de union,
    (f) hidroxi,
    (g) alcoxi C1-6,
    p es 1, 2,
    R11, R12 son, independientemente entre s^ hidrogeno, alquilo C1-6, o R11 y R12, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo amino dclico de 4 a 7 miembros, en el que, para el grupo amino dclico de 6 a 7 miembros, un grupo metileno puede estar reemplazado por un heteroatomo seleccionado entre N, O o S,
    R13, R14 son, independientemente entre sf, hidrogeno, alquilo C1-6, o R13 y R14, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo amino dclico de 4 a 7 miembros, en el que, para el grupo amino dclico de 6 a 7 miembros, un grupo metileno puede estar reemplazado por un heteroatomo seleccionado entre N, O o S,
    R15 es hidrogeno, alquilo C1-6,
    R16, R11 son, independientemente entre si, hidrogeno, alquilo C1-6 o R16 y R17, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo amino dclico de 4 a 7 miembros, en el que, para el grupo amino dclico de 6 a 7 miembros, un grupo metileno puede estar reemplazado por un heteroatomo seleccionado entre N, O o S, o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
  2. 2. El compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que
    R1/R2 son, independientemente entre si, hidrogeno, halogeno, hidroxi, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalquilo C1-3, haloalcoxi C1-3,
    R3 es hidrogeno, alcoxi C1-4, ciano, C(O)NR16R17, n es 1,
    R4 es
    (b) hidroxi,
    (c) alcoxi C1-4 que esta opcionalmente sustituido con
    (c1) OH,
    (c2) NR11R12,
    (c3) -S-(alquilo C1.3),
    (c4) -S(O)-(alquilo C1.3),
    (c5) -s(O)2-(alquilo C1-3),
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    (d)
    imagen5
    en la que el * es el punto de union,
    (e) NR13R14,
    (f) NHC(O)-alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1-3,
    (g) NHC(O)NH-alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1-3,
    (h)
    imagen6
    en la que el * es el punto de union,
    R5 es
    (a) hidrogeno,
    (d) hidroxialquilo C2-4, usw,
    (e) -C(O)-(alquilo C1-4),
    (f) -C(O)-(alquilen C1-4)-O-(alquilo C1-4),
    (g) -(alquilen C2-4)-NR11R12,
    R6 es
    (a) hidrogeno,
    (c) ciano,
    (d) C(O)NR16R17,
    (e) C(O)OR15,
    m es 1,
    R9 es
    (a) hidrogeno,
    (b) amino,
    (c) -NH-C(O)-(alquilo C1-4),
    (d) -NH-c(o)-(alquilen C1-4)-O-(alquilo C1-4),
    (e)
    imagen7
    en la que el * es el punto de union,
    (f) hidroxi,
    (g) alcoxi C1-3,
    p es 1, 2,
    R11, R12 son, independientemente entre s^ alquilo C1-4,
    o R11 y R12, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo amino dclico de 5 a 6 miembros,
    R13, R14, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo amino dclico de 6 miembros, en el que un grupo metileno puede estar reemplazado por un atomo de oxigeno,
    R15 es alquilo C1-4,
    R16, R11 son, independientemente entre si, hidrogeno o alquilo C1-4,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    O R16 y R17, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo amino dclico de 5 a 6 miembros,
    o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
  3. 3. El compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que
    R1/R2 son, independientemente entre si, hidrogeno o halogeno,
    R3 es hidrogeno, alcoxi C1-4, n es 1,
    R4 es
    (a) hidroxi,
    (c) alcoxi C1-3 que esta opcionalmente sustituido con hidroxi, o NR11R12 o -S-(alquilo C1-3) o -S(O)2-(alquilo C1-
    3^
    (d)
    imagen8
    en la que el * es el punto de union,
    (e)
    imagen9
    en la que el * es el punto de union,
    (f)
    imagen10
    en la que el * es el punto de union,
    R5 es
    (a) hidrogeno,
    (d) hidroxietilo,
    (e) -C(O)-(alquilo C1-3),
    (f) -C(O)-(alquilen C1-3)-O-(alquilo C1-3),
    (g) -(alquilen C2-3)-NR11R12,
    R6 es
    (a) hidrogeno,
    (c) ciano,
    (d) C(O)NH2,
    (e) C(O)OR15,
    m es 1,
    R9 es
    (a) hidrogeno,
    5
    10
    15
    20
    25
    (b) amino,
    (c) -NH-C(O)-(alquilo C-m),
    (d) -NH-C(O)-(alquilen Ci-4)-O-(alquilo C1.4),
    (e)
    imagen11
    en la que el * es el punto de union,
    R11 y R12 son, independientemente entre sf, alquilo C1.3, o junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo amino dclico de 5 miembros,
    R15 es alquilo C1-3,
    P es 1,2,
    o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
  4. 4. El compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que
    RVR2 son, independientemente entre sf, hidrogeno o fluor,
    R3 es hidrogeno, metoxi o etoxi n es 1,
    R4 es
    (a) hidroxi,
    (b)
    imagen12
    en la que el * es el punto de union,
    (c)
    imagen13
    en la que el * es el punto de union,
    (d)
    O
    imagen14
    en la que el * es el punto de union,
    (e)
    en la que el * es el punto de union
    imagen15
    R5 es hidrogeno R6 es
    5 (a) hidrogeno,
    (b) ciano,
    m es 1,
    R9 es hidrogeno, p es 1,
    10 o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
  5. 5. El compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, que se selecciona del grupo que consiste en:
    2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-metoxi-^-(piridin-4-il)pirimidin-4-
    amina___________________________________________________________________________________________________
    2-[1-(2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il]-5-metoxi-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina________________
    5-metoxi-2-[1-(4-metoxibencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c1pirazol-3-il1-A/-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina_______
    2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-metoxi-A/-(piridin-4-il)pirimidin-4,6-diamina
    2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-(morfolin-4-il)-W-(piridin-4-il)pirimidin-4,6-
    diamina_________________________________________________________________________________________________
    2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-metoxi-A/-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina________
    4-({2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c1pirazol-3-il1-5-metoxipirimidin-4-il}amino)nicotinonitrilo
    2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-(morfolin-4-il)-W,W-di(piridin-4-il)pirimidin-4,6-
    diamina_________________________________________________________________________________________________
    2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-metoxi-A/,N'-di(piridin-4-il)pirimidin-4,6-diamina
    W-{2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-metoxi-6-(piridin-4-ilamino)pirimidin-4-il}-2-
    metoxiacetamida________________________________________________________________________________________
    W-{2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-metoxi-6-(piridin-4-ilamino)pirimidin-4-
    il}acetamida_____________________________________________________________________________________________
    4-({2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c1pirazol-3-il1-5-hidroxipirimidin-4-il}amino)nicotinamida
    2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c1pirazol-3-il1-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5-ol________________
    2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5-ol______
    4- ({2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c1pirazol-3-il1-5-hidroxipirimidin-4-il}amino)nicotinonitrilo
    2-[1-(4-metoxibencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c1pirazol-3-il1-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5-ol_______________
    5- [2-(dimetilamino)etoxi]-2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-W-(piridin-4-
    il)pirimidin-4-amina_________________________________'____________________________________________________
    {3-[({2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5- il}oxi)metil]oxetan-3-il}metanol____________________________________________________________________________
    2- [1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-A/-(piridin-4-il)-5-[2-(pirrolidin-1-
    il)etoxi]pirimidin-4-amina_________________________________________________________________________________
    4-[(2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-{[3-(hidroximetil)oxetan-3-il]metoxi}pirimidin-
    4-il)amino]nicotinato etilico_______________________________________________________________________________
    4-[(2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-{[3-(hidroximetil)oxetan-3-il]metoxi}pirimidin-
    4-il)amino]nicotinonitrilo__________________________________________________________________________________
    4-({2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-[2-(metilsulfanil)etoxi]pirimidin-4-
    il}amino)nicotinamida____________________________________________________________________________________
    4-({2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-[3-(metilsulfonil)propoxi]pirimidin-4-
    il}amino)nicotinamida____________________________________________________________________________________
    4-{[2-(dimetilamino)etil](piridin-4-il)amino}-2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-
    3- il]pirimidin-5-ol__________________________________________________________________________________
    2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-4-{piridin-4-il[2-(pirrolidin-1- il)etil]amino}pirimidin-5-ol_________________________________________________________________________________
    4- ({2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c1pirazol-3-il1-5-metoxipirimidin-4-il}amino)nicotinamida 4-({2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c1pirazol-3-il1-5-hidroxipirimidin-4-il}amino)nicotinato etilico
    ______________________________________________(continuacion)_____________________________________________
    4- [(4-{[3-(etoxicarbonil)piridin-4-il]amino}-2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]pirimidin-
    5- il)oxi]nicotinato__________________________________________________________________________________
    4-({2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)pirimidin-4-
    il}amino)nicotinamida____________________________________________________________________________________
    4-[{2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)pirimidin-4-il}(2-
    hidroxietil)amino]nicotinamida____________________________________________________________________________
    4-({2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)pirimidin-4-
    il}amino)nicotinonitrilo____________________________________________________________________________________
    2-({2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5-
    il}oxi)etanol______________________________________________________________________________________________
    N-{6-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-metoxipirimidin-4-il)-2-metoxi-N-
    (piridin-4-il)acetamida____________________________________________________________________________________
    N-{6-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-metoxipirimidin-4-il}-N-(piridin-4-
    il)acetamida_____________________________________________________________________________________________
    4-({2-[1-(2-fluorobencil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5-[2-(metilsulfonil)etoxi]pirimidin-4- il}amino)nicotinamida____________________________________________________________________________________
    o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
  6. 6. Procedimiento de fabricacion de los compuestos de formula general (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en el 5 que R5 es hidrogeno como se refleja en la formula (la), caracterizado porque un compuesto (1-3)
    imagen16
    10 en la que R6 y m tienen el significado de acuerdo con la reivindicacion 1, y X representa F, Cl, Br, I, acido boronico o un ester de acido boronico,
    en presencia de una base adecuada, y un catalizador de paladio adecuado, opcionalmente, en presencia de un ligando adecuado,
    para formar un compuesto de formula (la):
    imagen17
    que, opcionalmente, se desprotege posteriormente para formar un compuesto de formula general (I), en la que R5 es hidrogeno y R1, R2, R3, R4, R6, R9, y n y m y p tienen el significado como se ha definido en la reivindicacion 1.
  7. 7. Procedimiento de fabricacion de los compuestos de formula general (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, 5 caracterizado porque un compuesto de formula (Ib)
    imagen18
    en la que R1, R2, R4, R5, R6, R9, y m y p tienen el significado de acuerdo con la reivindicacion 1 y R' es alquilo Ci-6 o bencilo,
    se trata con un sistema de acido adecuado para escindir el grupo fenolico para obtener un compuesto de formula 1-4
    imagen19
    que se hace reaccionar con un compuesto de formula (B)
    5
    imagen20
    en la que R1, R2, R3y n tienen el significado definido en la reivindicacion 1, y X' representa F, CI, Br, I o un sulfonato, en presencia de una base adecuada, para formar un compuesto de formula (I)
    imagen21
  8. 8. Un compuesto intermedio de formula general (1-3) de acuerdo con la reivindicacion 6,
    imagen22
    en la que
    R1, R2 es, independientemente entre si, fluor, cloro y bromo,
    R3, R4, R9, y n y p tienen el significado de acuerdo con la reivindicacion 1.
  9. 9. Un compuesto intermedio de formula general (1-4) de acuerdo con la reivindicacion 7,
    imagen23
    en la que R4, R6, R9, y m y p tienen el significado de acuerdo con la reivindicacion 1.
  10. 10. Un compuesto de formula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades.
    5 11. El compuesto de formula general (I) para el uso de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que las enfermedades
    son enfermedades y/o trastornos hiperproliferativos sensibles a la induction de la muerte celular.
  11. 12. El compuesto de formula general (I) para el uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que las enfermedades y/o los trastornos hiperproliferativos sensibles a la induccion de la muerte celular son tumores hematologicos, tumores solidos y/o metastasis de los mismos.
    10 13. El compuesto de formula general (I) para el uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que la enfermedad
    hiperproliferativa es cancer de cuello uterino.
  12. 14. Una composition farmaceutica que comprende al menos un compuesto de formula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, junto con al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable.
  13. 15. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 14 para el tratamiento de tumores hematologicos, tumores 15 solidos y/o metastasis de los mismos.
  14. 16. Una combination que comprende uno o mas primeros principios activos seleccionados de un compuesto de formula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y uno o mas segundos principios activos seleccionados entre agentes antineoplasicos quimioterapeuticos y agentes antineoplasicos espetificos de la diana.
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