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ES2613391T3 - Procedimientos de fabricación de lactosa que utilizan técnicas de preclasificación y formulaciones farmacéuticas formadas a partir de la misma - Google Patents

Procedimientos de fabricación de lactosa que utilizan técnicas de preclasificación y formulaciones farmacéuticas formadas a partir de la misma Download PDF

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ES2613391T3
ES2613391T3 ES06734392.1T ES06734392T ES2613391T3 ES 2613391 T3 ES2613391 T3 ES 2613391T3 ES 06734392 T ES06734392 T ES 06734392T ES 2613391 T3 ES2613391 T3 ES 2613391T3
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lactose
micrometers
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ES06734392.1T
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English (en)
Inventor
Stephen Newman
Rudolf Johanus Damhuis
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DFE Pharma Technology GmbH
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
DMV Fonterra Excipients Technology GmbH
Glaxo Group Ltd
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Abstract

Un procedimiento de formación de lactosa adecuada para su uso en una formulación farmacéutica, comprendiendo dicho procedimiento: proporcionar una pluralidad de partículas de lactosa sin moler que contiene no más del 10 % p/p de partículas de lactosa que tienen un tamaño medio de partícula en volumen de 70 micrómetros o inferior, en el que dicha etapa 5 de suministro de una pluralidad de partículas de lactosa que contiene no más del 10 % p/p de partículas de lactosa que tienen un tamaño medio de partícula en volumen de 70 micrómetros o inferior comprende obtener dicha pluralidad de partículas de lactosa mediante la clasificación de una fuente de lactosa en dos fracciones que comprenden una fracción fina y dicha pluralidad de partículas de lactosa que contiene no más del 10 % p/p de partículas de lactosa que tienen un tamaño medio de partícula en volumen de 70 micrómetros o inferior; moler la pluralidad de partículas de lactosa para proporcionar una pluralidad de partículas de lactosa molidas con un tamaño medio de partícula, (D50), que varía de 50 micrómetros a 100 micrómetros; y clasificar dicha pluralidad de partículas de lactosa molidas en al menos dos fracciones que comprenden una fracción fina y una fracción gruesa, en la que la fracción fina tiene un tamaño medio de partícula, (D50), que varía de 3 micrómetros a 50 micrómetros, y la fracción gruesa tiene un tamaño medio de partícula, (D50), que varía de 40 micrómetros a 250 micrómetros; combinar al menos una parte de la fracción gruesa con al menos una parte de la fracción fina para formar una composición de lactosa; y combinar la composición de lactosa con al menos un medicamento para formar una formulación farmacéutica.

Description

Procedimientos de fabricación de lactosa que utilizan técnicas de preclasificación y formulaciones farmacéuticas formadas a partir de la misma
Campo de la invención
La invención se refiere, en general, a procedimientos de fabricación de lactosa y formulaciones farmacéuticas formadas a partir de la misma.
Antecedentes de la invención
En el campo de la terapia de inhalación, en general, es deseable emplear moléculas terapéuticas que tengan un tamaño de partícula (es decir, un diámetro) en el intervalo de 1 a 10 m. Las moléculas vehículo o los excipientes, tales como la lactosa, para preparaciones terapéuticas inhaladas también incluyen partículas de diámetro significativamente superior (por ejemplo, de 100 a 150 m) que normalmente no penetran en el tracto respiratorio superior en el mismo grado que el principio activo. En general, es preferible usar un tamaño de partícula más pequeño para la lactosa o una mezcla de lactosa que tenga una proporción definida de lactosa gruesa y fina.
El tamaño y la distribución de las partículas de lactosa, en muchos casos, también influirán significativamente en las propiedades farmacéuticas y biológicas tales como, por ejemplo, la biodisponibilidad. Por ejemplo, se sabe que la lactosa gruesa en forma cristalina tiene un caudal razonable y una buena estabilidad física, mientras que la lactosa en polvo fino, tal como la producida por molienda o trituración fina convencional, en general, carece de buenas propiedades de flujo. La lactosa preparada mediante secado por pulverización convencional bien carece de las propiedades de flujo deseadas o contiene cristales de lactosa de tamaño demasiado grande.
Es bien sabido que un inconveniente particular asociado con los medios convencionales de producción de lactosa de calidad farmacéutica se refiere a las variaciones no deseadas del tamaño, de la morfología y de la distribución de las partículas. Dichos procedimientos de producción son particularmente problemáticos en cuanto a que suelen conducir a variaciones excesivas y no deseadas de la masa de partículas finas (quot;MPFquot;) de las formulaciones farmacéuticas que emplean dicha lactosa. La MPF es el peso del medicamento dentro de una determinada dosis que alcanza el tamaño deseado en las vías respiratorias para ser eficaz. Por ejemplo, un tamaño deseado se puede definir como de aproximadamente 1 micrómetro a 10 micrómetros, medido mediante técnicas de dispersión de láser.
Se cree que la morfología de la lactosa es otro parámetro importante que se debe controlar, y se cree que el grado de rugosidad de la superficie puede influir en la interacción entre la partícula de lactosa y el excipiente y, como tal, ahora se suele medir como parte de los criterios de selección de la lactosa. Véase, por ejemplo, “Pharmaceutical Technology Europe”, abril de 2004, página 23.
Es posible que dos partículas de lactosa resulten tener el mismo tamaño de partícula, pero si una es lisa, por ejemplo, lactosa cristalina no triturada, y la otra es un cristal triturado de superficie más rugosa, estas se podrían asociar en un grado diferente con el principio activo y, por lo tanto, afectar bien al rendimiento de la MPF inicial o al rendimiento de la estabilidad a lo largo de la vida del producto.
Sumario de la invención
La presente invención intenta abordar los problemas anteriores asociados con los procedimientos convencionales de producción de lactosa, y proporciona un procedimiento de producción de lactosa que posee niveles reducidos de variación tanto para la distribución del tamaño de partícula como para la morfología de las partículas.
La invención proporciona un procedimiento según lo definido por la reivindicación 1 de formación de lactosa adecuada para su uso en una formulación farmacéutica y que tiene una distribución del tamaño de partícula predeterminado. El procedimiento comprende proporcionar una pluralidad de partículas de lactosa que contienen no más del 10 % p/p de partículas de lactosa que tienen un tamaño medio de partícula en volumen de 70 micrómetros o inferior; moler la pluralidad de partículas de lactosa, produciendo una pluralidad de partículas de lactosa molidas con un tamaño medio de partícula, (D50), que varía de 50 micrómetros a 100 micrómetros; y, a continuación, clasificar la pluralidad de partículas de lactosa molidas en al menos dos fracciones que comprenden una fracción fina y una fracción gruesa, teniendo la fracción fina un tamaño medio de partícula, (D50), que varía de 3 micrómetros a 50 micrómetros, y teniendo la fracción gruesa un tamaño medio de partícula, (D50), que varía de 40 micrómetros a 250 micrómetros. En una realización, las cantidades apropiadas de fracciones gruesa y fina se pueden combinar con al menos un medicamento para formar una formulación farmacéutica.
La presente invención abarca estos y otros aspectos.
Breve descripción de los dibujos
La FIG. 1 ilustra un perfil de tamaño de partícula para la lactosa formada de acuerdo con el Ejemplo 1.
La FIG. 2 ilustra un perfil de tamaño de partícula para la lactosa formada de acuerdo con el Ejemplo 2.
La FIG. 3 ilustra un perfil de tamaño de partícula para la lactosa formada de acuerdo con el Ejemplo 3. La FIG. 4 ilustra una comparación de un perfil de tamaño de partícula para la lactosa formada de acuerdo con el Ejemplo 2 con dos lotes de producción convencionales. La FIG. 5 ilustra la distribución del tamaño de partícula de la lactosa cristalina de alimentación A inicial usada en los Ejemplos 1, 2 y 3. Esto muestra las cantidades variables de lactosa en la región de menos de 60 micrómetros. La FIG. 6 ilustra la distribución del tamaño de partículas de la lactosa cristalina de alimentación A una vez clasificada para eliminar la mayoría de las partículas de lactosa cristalinas más pequeñas. La FIG. 7 ilustra la correlación entre D10 y la amplitud de la distribución de los lotes de lactosa de alimentación. La FIG. 8 ilustra la distribución del tamaño de partícula de la lactosa preclasificada, de fracción gruesa.
Descripción detallada de la invención
Ahora, se describirá la invención con respecto a las realizaciones expuestas en el presente documento. Se debe apreciar que estas realizaciones se exponen para ilustrar la invención.
Debe tenerse en cuenta que, como se usan en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular de quot;unquot;, quot;unaquot;, quot;uno”, quot;elquot; y “la” pueden incluir los referentes en plural a menos que el contenido indique claramente lo contrario.
Como se usa en el presente documento, el término quot;D50quot; se define como el tamaño en micrómetros por encima o por debajo del que reside el 50 por ciento de las partículas en volumen.
El procedimiento de formación de lactosa de acuerdo con la presente invención puede abarcar diversas realizaciones. Por ejemplo, en una realización, la etapa de molienda de la pluralidad de partículas de lactosa para producir una pluralidad de partículas de lactosa puede abarcar la obtención de esas partículas con un tamaño medio de partícula (D50) que varía de 50, 55, 60, 65, 70 o 75 micrómetros a 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 100 micrómetros. En una realización, por ejemplo, la etapa de clasificación de la pluralidad de partículas de lactosa molidas en al menos dos fracciones puede dar lugar a una fracción fina que tenga un tamaño medio de partícula (D50) que varíe de 3, 10, 15, 20, 25, 30 o 35 micrómetros a 30, 35, 40, 45 o 50 micrómetros, así como una fracción gruesa que tenga un tamaño medio de partícula (D50) que varíe de 40, 75, 100, 125 o 150 micrómetros a 100, 125, 150, 175, 200, 225 o 250 micrómetros, medido mediante el calibrado de partículas de Malvern.
De acuerdo con la presente invención, el término quot;lactosaquot;, como se usa en el presente documento, se interpretará en sentido amplio. A modo de ejemplo, se pretende que la lactosa englobe formas físicas, cristalinas, amorfas y polimórficas de lactosa, incluyendo, pero sin limitación, los estereoisómeros α-lactosa monohidratada y lactosa βanhidra, así como lactosa α-anhidra. Se pueden usar combinaciones de las anteriores.
La lactosa (es decir, el azúcar de la leche) se obtiene preferentemente a partir del suero de queso, que se puede fabricar de diferentes formas, dependiendo del procedimiento empleado. Como se usa en el presente documento, el término quot;partículaquot; debe interpretarse en sentido amplio para abarcar las de diversas formas, tamaños y/o texturas, que pueden incluir aquellas que pueden tener diversos grados de irregularidades, faltas de uniformidad, etc., o que pueden poseer propiedades regulares y/o uniformes.
La pluralidad de partículas de lactosa usadas en el procedimiento de la presente invención puede adquirirse de diversas maneras. En una realización, la pluralidad de partículas de lactosa está presente en forma de lactosa cristalina o sin moler. En una realización, la etapa inicial de proporcionar partículas de lactosa que contengan no más del 10 % p/p de partículas de lactosa que tengan un tamaño de partícula medio en volumen de 70 micrómetros
o inferior, comprende obtener la pluralidad de partículas de lactosa a partir de un procedimiento de cristalización. Un ejemplo de un procedimiento de cristalización adecuado que se puede emplear se expone en la solicitud de EE.UU. titulada quot;Procedimiento de cristalización de partículas de lactosa para su uso en formulaciones farmacéuticasquot;, n.º de serie 60/651.754, presentada junto con el presente documento. Se debe entender que también se pueden emplear otros procedimientos.
En otra realización, la etapa inicial de proporcionar una pluralidad de partículas de lactosa que contienen no más del 10 % p/p de partículas de lactosa que tienen un tamaño medio de partícula en volumen de 70 micrómetros o inferior comprende obtener la pluralidad de partículas de lactosa mediante el tamizado de una fuente de lactosa para producir la pluralidad de partículas de lactosa. Los ejemplos típicos de aparato de tamizado disponible en el mercado se pueden obtener en Russell Finex de Charlotte, Carolina del Norte y Alpine Sieves de Augsburg, Alemania.
La pluralidad de partículas de lactosa que contienen no más del 10 % p/p de partículas de lactosa que tienen un tamaño medio de partícula en volumen de 70 micrómetros o inferior se puede obtener mediante la clasificación de una fuente de lactosa en dos fracciones que comprenden la pluralidad de partículas de lactosa que contienen no más del 10 % p/p de partículas de lactosa que tienen un tamaño medio de partícula en volumen de 70 micrómetros o inferior y una fracción fina restante. Un ejemplo de un clasificador preferido comercialmente se puede obtener en Hosakawa de Cheshire, Reino Unido. La fracción fina restante de lactosa es lactosa que no se ha molido o cristalina. Opcionalmente, antes de la clasificación, las partículas se pueden someter a tamizado.
La FIG. 5 ilustra el perfil del tamaño de partícula completo de los lotes suministrados inicialmente antes de la retirada de los cristales más pequeños por clasificación. La FIG. 6 ilustra el perfil completo del tamaño de partícula tras la retirada de los cristales más pequeños a través de un procedimiento de clasificación. Esto da lugar a un material de alimentación mucho más uniforme presentado para la molienda
5 La amplitud de la distribución es un parámetro que se suele usar para describir la estrechez/anchura de una distribución de partículas. La amplitud se obtiene mediante la siguiente fórmula:
(D90-D10)/D50 = Amplitud
El término quot;D90quot; se define como el tamaño en micrómetros por debajo del cual reside el 90 por ciento de las partículas en volumen.
10 El término quot;D10quot; se define como el tamaño en micrómetros por debajo del cual reside el 10 por ciento de las partículas en volumen.
Aunque no se pretende quedar limitados por teoría alguna, para las partículas con D50 similar, a menor amplitud, más estrecha es la distribución de las partículas. En general, los lotes de lactosa suministrados con valores bajos de amplitud serían mejores materiales de entrada en el molino, ya que esto indicaría una distribución del tamaño de
15 partícula más estrecha. Se puede ver en la FIG. 7 que cuanto mayores son los valores de D10 para los lotes de alimentación A de lactosa cristalina típicos, menores son los valores de amplitud. Las siguientes Tablas 1-2 ilustran que las distribuciones del tamaño de partícula más estrechas se obtienen después de la clasificación de la lactosa cristalina de la alimentación A, y por lo tanto, producen una entrada preferida en el molino.
Tabla 1
D10
D50 D90 Amplitud
Ejemplo 1 Alimentación fina
57 123 208 1,23
Ejemplo 1 Alimentación gruesa
86 176 284 1,13
Ejemplo 2 Alimentación fina
53 114 208 1,36
Ejemplo 2 Alimentación gruesa
84 162 270 1,15
Ejemplo 3 Alimentación fina
53 114 207 1,35
Ejemplo 3 Alimentación gruesa
81 161 274 1,20
Tabla 2
Datos de Malvern tras la clasificación
D10
D50 D90 Amplitud
Ejemplo 1 Alimentación fina
88 141 219 0,93
Ejemplo 1 Alimentación gruesa
116 186 284 0,90
Ejemplo 2 Alimentación fina
79 140 236 1,12
Ejemplo 2 Alimentación gruesa
107 171 263 0,91
Ejemplo 3 Alimentación fina
81 139 230 1,07
Ejemplo 3 Alimentación gruesa
104 171 270 0,97
La etapa de molienda de la pluralidad de partículas de lactosa para producir una pluralidad de partículas de lactosa molidas se puede llevar a cabo usando técnicas conocidas. Como ejemplo, en una realización, la molienda puede
25 realizarse usando un molino de impacto (por ejemplo, un molino clasificador de aire, (ACM)) con el que la reducción del tamaño de la lactosa de calidad farmacéutica es una combinación de molienda y clasificación. En una realización, la molienda se realiza usando un molino clasificador de aire convencional dotado de un rotor de molino y pasadores de molienda, rueda clasificadora y pista de molienda. Un ejemplo de un molino preferido comercialmente es MikroPul ACM que se puede adquirir en Hosakawa.
30 El procedimiento descrito en el presente documento es adecuado para proporcionar lactosa para su uso en una amplia selección de aplicaciones de inhalación, que abarca desde las que requieren lactosa muy fina hasta las que requieren lactosa mucho más gruesa. Como tales, en una realización, la fracción gruesa por sí sola puede ser
adecuada para aplicaciones farmacéuticas y, por otro lado, la fracción fina por sí sola puede ser adecuada para las aplicaciones farmacéuticas. Se puede conseguir el rendimiento requerido de la MPF desde los dispositivos de inhalación, incluyendo, en una realización y sin limitación, Advair, mediante la combinación de cantidades apropiadas de fracciones gruesas y finas. Las proporciones exactas que se requieren dependerán del perfil del tamaño de partícula de cada una de las propias fracciones gruesas y finas.
Como ejemplo, la etapa de combinación anterior se puede lograr mediante la mezcla, aunque se pueden emplear otros procedimientos. Un mezclador típico usado sería del tipo de tornillo orbital, tal como el mezclador cónico Vrieco Nauta que se puede adquirir en Hosakawa.
La invención engloba formulaciones farmacéuticas formadas de acuerdo con diversos procedimientos expuestos en el presente documento.
Los medicamentos, a los efectos de la invención, incluyen una variedad de principios farmacéuticamente activos, tales como, por ejemplo, los que son útiles en la terapia de inhalación. En general, el término quot;medicamentoquot; se entenderá en su sentido amplio e incluye, sin limitación, agentes activos, fármacos y agentes bioactivos, así como productos biofarmacéuticos. Diversas realizaciones pueden incluir el medicamento presente en forma micronizada. Los medicamentos apropiados se pueden seleccionar, por tanto, por ejemplo, entre analgésicos, (por ejemplo, codeína, dihidromorfina, ergotamina, fentanilo o morfina); preparados anginales (por ejemplo, diltiazem); antialérgicos, por ejemplo, cromoglicato, ketotifeno o nedocromil); antiinfecciosos (por ejemplo, cefalosporinas, penicilinas, estreptomicina, sulfonamidas, tetraciclinas y pentamidina); antihistamínicos (por ejemplo, metapirileno); antiinflamatorios (por ejemplo, dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, flunisolida, budesonida, rofleponida, furoato de mometasona, ciclesonida, acetónido de triamcinolona, S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-il)éster) de ácido 6α,9α-difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-17α-propioniloxi-androsta-1,4-dien-17β-carbotioico, (6α,11β,16α,17β)-6,9-difluoro-17-{[(fluorometil)tio]carbonil}-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-il-2-furoato y (6α,11β,16α,17α)-6,9-difluoro-17-{[(fluorometil)tio]carbonil}-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-il-4-metil1,3-tiazol-5-carboxilato); antitusivos (por ejemplo, noscapina); broncodilatadores, por ejemplo, albuterol (por ejemplo, sulfato), salmeterol (por ejemplo, xinafoato), efedrina, adrenalina, fenoterol (por ejemplo, bromhidrato), formoterol (por ejemplo, fumarato), isoprenalina, metaproterenol, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol (por ejemplo, acetato), reproterol (por ejemplo, clorhidrato), rimiterol, terbutalina (por ejemplo, sulfato), isoetarina, tulobuterol, 4hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-(heniletoxi)propil]sulfonil]etil]-amino]etil-2(3H)benzotiazolona), 3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida, 3-(3-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3(hidroximetil)fenil]etil}amino)heptil]oxi}propil)bencenosulfonamida, 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol, 2-hidroxi-5-((1R)-1-hidroxi-2-{[2-(4-{[(2R)-2hidroxi-2-feniletil]amino}fenil)etil]amino}etil)fenilformamida, 8-hidroxi-5-{(1R)-1-hidroxi-2-[(2-{4-[(6-metoxi-1,1'-bifenil3-il)amino]fenil}etil)amino]etil}quinolin-2(1H)-ona, 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propoxi)-fenilamino]fenil}etilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona*; diuréticos, (por ejemplo, amilorida; anticolinérgicos, por ejemplo, ipratropio (por ejemplo, bromuro), tiotropio, atropina u oxitropio); hormonas, (por ejemplo, cortisona, hidrocortisona o prednisolona); xantinas, (por ejemplo, aminofilina, teofilinato de colina, teofilinato de lisina o teofilina); proteínas y péptidos terapéuticos (por ejemplo, insulina). Será evidente para el experto en la materia que, cuando sea apropiado, los medicamentos se pueden usar en forma de sales (por ejemplo, como sales de metales alcalinos o de amina, o como sales de adición de ácido) o como ésteres (por ejemplo, ésteres de alquilo inferior) o como solvatos (por ejemplo, hidratos) para optimizar la actividad y/o la estabilidad del medicamento. Será además evidente para el experto en la materia que, cuando sea apropiado, los medicamentos se pueden usar en forma de un isómero puro, por ejemplo, R-salbutamol o RR-formoterol.
Los medicamentos concretos para la administración usando las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención incluyen antialérgicos, broncodilatadores, agonistas beta (por ejemplo, agonistas beta de acción prolongada) y antiinflamatorios esteroides de uso en el tratamiento de afecciones respiratorias como se define en el presente documento mediante terapia de inhalación, por ejemplo, cromoglicato (por ejemplo, como la sal de sodio), salbutamol (por ejemplo, como la base libre o la sal de sulfato), salmeterol (por ejemplo, como la sal de xinafoato), bitolterol, formoterol (por ejemplo, como la sal de fumarato), terbutalina (por ejemplo, como la sal de sulfato), reproterol (por ejemplo, como la sal de clorhidrato), un éster de beclometasona (por ejemplo, el dipropionato), un éster de fluticasona (por ejemplo, el propionato), un éster de mometasona (por ejemplo, el furoato), budesonida, dexametasona, flunisolida, triamcinolona, tripredano, (22R)-6α,9α-difluoro-11β,21-dihidroxi-16α,17αpropilmetilendioxi-4-pregnen-3,20-diona. También se pueden emplear los medicamentos útiles en el tratamiento de la disfunción eréctil (por ejemplo, inhibidores de PDE-V tales como clorhidrato de vardenafil, junto con alprostadil y citrato de sildenafil). Se ha de entender que los medicamentos que pueden usarse en combinación con el inhalador no se limitan a los descritos en el presente documento.
Se pueden emplear el salmeterol, en especial, el xinafoato de salmeterol, salbutamol, propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, y las sales y los solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos.
Los expertos en la materia apreciarán que, si se desea, las formulaciones de acuerdo con la invención pueden contener una combinación de dos o más medicamentos. Las formulaciones que contienen dos principios activos son conocidas para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos respiratorios tales como asma y EPOC, y pueden incluir, por ejemplo, formoterol (por ejemplo, como el fumarato) y budesonida, salmeterol (por ejemplo, como la sal de
xinafoato) y fluticasona (por ejemplo, como el éster de propionato), salbutamol (por ejemplo, como la base libre o la sal de sulfato) y beclometasona (como el éster de dipropionato).
En una realización, una combinación particular que se puede emplear es una combinación de un agonista beta (por ejemplo, un agonista beta de acción prolongada) y un esteroide antiinflamatorio. Una realización engloba una combinación de propionato de fluticasona y salmeterol, o una de sus sales (en particular, la sal de xinafoato). La proporción de salmeterol con respecto al propionato de fluticasona en las formulaciones de acuerdo con la presente invención está preferentemente dentro del intervalo de 4:1 a 1:20. Los dos fármacos se pueden administrar de diversas maneras, de forma simultánea, secuencial o por separado, en las mismas o diferentes proporciones. En diversas realizaciones, cada dosis medida o descarga del inhalador normalmente contendrá de 25 g a 100 g de salmeterol y de 25 g a 500 g de propionato de fluticasona. La formulación farmacéutica se puede administrar como una formulación de acuerdo con varias veces al día. En una realización, la formulación farmacéutica se administra dos veces al día.
Las realizaciones de combinaciones de medicamentos específicos que se pueden usar en diversas formulaciones farmacéuticas son los siguientes:
1) 100 g de propionato de fluticasona/72,5 g de xinafoato de salmeterol (equivalente a 50 g de base de salmeterol); 2) 250 g de propionato de fluticasona/72,5 g de xinafoato de salmeterol (equivalente a 50 g de base de salmeterol); 3) 500 g de propionato de fluticasona/72,5 g de xinafoato de salmeterol (equivalente a 50 g de base de salmeterol);
En diversas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas pueden estar presentes en forma de diversas formulaciones inhalables. En una realización, la formulación farmacéutica está presente en forma de una formulación de polvo seco, pudiéndose llevar a cabo dicha formulación de acuerdo con técnicas conocidas. La invención también engloba dispositivos de inhalación que incluyen formulaciones inhalables. Las formulaciones de polvo seco para la administración tópica en el pulmón por inhalación pueden presentarse, por ejemplo, en cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o ampollas de, por ejemplo, papel de aluminio laminado, para su uso en un inhalador o insuflador. Las formulaciones de mezcla en polvo contienen, en general, una mezcla en polvo para la inhalación del compuesto de la invención y una base en polvo adecuada, que incluye la lactosa y, opcionalmente, al menos un excipiente adicional (por ejemplo, vehículo, diluyente, etc.). En diversas realizaciones, cada cápsula o cartucho puede contener, en general, entre 20 g y 10 mg de el al menos un medicamento. En una realización, la formulación se puede formar en partículas que comprenden al menos un medicamento, y uno o varios materiales excipientes, tal como mediante coprecipitación o recubrimiento. Cuando se emplean como un polvo seco, el envasado de la formulación puede ser adecuado para la administración en monodosis o multidosis. En el caso de la administración en multidosis, la formulación puede estar predosificada (por ejemplo, como en Diskus®, véase el documento GB 2242134/patentes de EE.UU. n.º 6.032.666, 5.860.419, 5.873.360, 5.590.645, 6.378.519 y 6.536.427; o Diskhaler, véanse los documentos GB 2178965, 2129691 y 2169265, y las patentes de EE.UU. n.º 4.778.054, 4.811.731, 5.035.237) o dosificarse en uso (por ejemplo, como en Turbuhaler, véase el documento EP 69715, o en los dispositivos descritos en la patente de EE.UU. n.º 6.321.747). Un ejemplo de un dispositivo monodosis es el Rotahaler (véase el documento GB 2064336). En una realización, el dispositivo de inhalación Diskus® comprende una tira alargada formada a partir de una lámina de base que tiene una pluralidad de cavidades espaciadas a lo largo y una lámina de tapa hermética, pero sellada de manera despegable a la misma para definir una pluralidad de recipientes, teniendo cada recipiente en su interior una formulación inhalable que contiene el al menos un medicamento, la lactosa, y opcionalmente, con otros excipientes. Preferentemente, la tira es suficientemente flexible para enrollarse en un rollo. La lámina de tapa y la lámina de base tendrán preferentemente partes del extremo delantero que no estarán selladas entre sí y al menos una de las partes del extremo delantero estará construida para unirse a un medio de bobinado. También, preferentemente el sello hermético entre las láminas de base y de tapa se extiende a lo ancho. La lámina de tapa preferentemente puede despegarse de la lámina de base en sentido longitudinal desde un primer extremo de la lámina de base.
En una realización, las formulaciones se pueden emplear en o como suspensiones o como aerosoles administrados desde envases presurizados, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, 1,1,1,2-tetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. Dichas formulaciones se pueden administrar a través de un inhalador presurizado, por ejemplo, un inhalador de dosis dosificada (MDI). Los MDI ilustrativos incluyen normalmente botes adecuados para la administración de las formulaciones farmacéuticas. Los botes comprenden, en general, un recipiente capaz de resistir la presión de vapor del propulsor usado tal como un bote de plástico o de vidrio recubierto de plástico, o preferentemente una lata de metal, por ejemplo, una lata de aluminio que opcionalmente puede estar cubierta de laca y/o cubierta de plástico, anodizada, cuyo recipiente está cerrado con una válvula dosificadora. Se prefieren en particular las latas de aluminio que tienen sus superficies internas recubiertas con un polímero de fluorocarbono. Dichos polímeros pueden estar fabricados de múltiples de las siguientes unidades monoméricas: tetrafluoroetileno (PTFE), etilenpropileno fluorado (FEP), perfluoroalcoxialcano (PFA), tetrafluoroetileno de etileno (EFTE), vinildienofluoruro (PVDF) y tetrafluoroetileno de etileno clorado. Las realizaciones de los recubrimientos usados en la
totalidad o parte de las superficies internas de un MDI se exponen en las patentes de EE.UU. n.º 6.143.277; 6.511.653; 6.253.762; 6.532.955; y 6.546.928.
Los MDI también pueden incluir válvulas dosificadoras que están diseñadas para administrar una cantidad medida de la formulación por descarga e incorporan una junta para evitar la fuga de propulsor a través de la válvula. La junta puede comprender cualquier material elastomérico adecuado tal como, por ejemplo, polietileno de baja densidad, clorobutilo, cauchos blancos y negros de butadieno-acrilonitrilo, caucho de butilo y neopreno. Las válvulas adecuadas se encuentran en el mercado de fabricantes bien conocidos en la industria de los aerosoles, por ejemplo, de Valois, Francia (por ejemplo, DF10, DF30, DF60), Bespak pic, RU (por ejemplo, BK300, BK356) y 3M-Neotechnic Ltd, RU (por ejemplo, SpraymiserTM). Las realizaciones de válvulas dosificadoras se exponen en la patente de EE.UU. n.º 6.170.717; 6.315.173; y 6.318.603.
En diversas realizaciones, los MDI también se pueden usar en combinación con otras estructuras tales como, sin limitación, envases con envoltura para almacenar y contener los MDI, incluyendo los descritos en la patente de EE.UU. n.º 6.390.291, así como las unidades de recuento de dosis tales como, pero sin limitación, las descritas en las patentes de EE.UU. n.º 6.360.739 y 6.431.168.
Además de lo anterior, las formulaciones farmacéuticas se pueden emplear en cápsulas, sobres, comprimidos bucales, pastillas para chupar, papeles u otro recipiente. Por otra parte, las formulaciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, cápsulas (tales como, por ejemplo, cápsulas de gelatina blandas y duras), supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles. Opcionalmente, se pueden emplear excipientes, vehículos, diluyentes, y similares.
La formulación farmacéutica formada mediante los procedimientos de la invención se puede usar en el tratamiento de una serie de trastornos respiratorios, abarcando, por ejemplo, el tratamiento de mantenimiento y/o la profilaxis. Dichas afecciones respiratorias incluyen, sin limitación, enfermedades y afecciones asociadas con la obstrucción de las vías respiratorias reversible tales como el asma, las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC) (por ejemplo, bronquitis crónica y sibilante, enfisema), infección del tracto respiratorio y enfermedad del tracto respiratorio superior (por ejemplo, rinitis, tal como la rinitis alérgica y la rinitis estacional). Dicho tratamiento se lleva a cabo mediante la administración del medicamento a un mamífero. Por consiguiente, y en vista de lo anterior, en otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de un trastorno respiratorio que comprende la etapa de administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de una formulación farmacéutica a un mamífero tal como, por ejemplo, un ser humano. Para los fines de la invención, la expresión quot;cantidad farmacéuticamente eficazquot; se ha de interpretar en sentido amplio y abarcará el tratamiento del trastorno. En una realización, la administración se lleva a cabo a través de un dispositivo de inhalación descrito en el presente documento. En una realización, la administración se lleva a cabo mediante inhalación nasal u oral.
La invención ofrece ventajas potenciales respecto a la técnica anterior. Como ejemplo, la invención permite un mejor control de la distribución del tamaño de partícula de la lactosa formada mediante este procedimiento, es decir, se puede lograr una distribución del tamaño de partícula más uniforme y/o una morfología de la superficie más uniforme de la lactosa a partir de las alimentaciones de lactosa independientes de la distribución del tamaño de partícula de la alimentación de lactosa. En particular, la lactosa formada mediante el procedimiento de la invención es capaz de presentar una distribución del tamaño de partícula más continua, es decir, muy poco o ningún espacio en la distribución del tamaño de partícula en contraste con la distribución establecida en X. M. Zeng y col., International Journal of Pharmaceutics, 176 (1998) 99-110.
La presente invención es muy ventajosa. En una realización, por ejemplo, se puede escoger el punto de corte de la clasificación de modo que la fracción gruesa sea adecuada para su uso en una formulación farmacéutica sin fracción fina. En una realización, al menos una parte de la fracción fina (que varía de 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 o 45 a 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 100 por ciento en peso) se puede combinar (por ejemplo, mezclar) con al menos una parte de la fracción gruesa (que varía de 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 o 45 a 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95
o 100 por ciento en peso), de manera que la composición de lactosa resultante sea adecuada para su uso en una formulación farmacéutica. En una realización, la fracción fina se puede usar en una formulación farmacéutica sin ninguna fracción gruesa. Con respecto a las realizaciones anteriores, se prefiere que la lactosa se emplee con suficiente material fino como para que sea capaz de cumplir los requisitos de MPF, normalmente del 20 por ciento al 30 por ciento (en peso) del contenido de medicamento obtenido mediante la utilización de la lactosa que comprende del 2 por ciento al 10 por ciento (en volumen) de partículas inferiores a 4,5 micrómetros, medidas mediante Sympatec.
La invención puede comprender además la combinación de al menos un medicamento con una composición de lactosa para formar una formulación farmacéutica. La composición de lactosa en dicha realización puede comprender del 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 o 45 al 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 100 por ciento en peso de la fracción gruesa y del 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 o 45 a 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 100 por ciento en peso de la fracción fina. Por otra parte, la invención comprende combinar al menos una parte de la fracción gruesa con al menos una parte de la fracción fina para formar una composición de lactosa; y tras ello, combinar la composición de lactosa con al menos un medicamento para formar una formulación farmacéutica.
Como la gran mayoría de las partículas pequeñas se han producido por molienda, todas ellas poseen normalmente una rugosidad superficial similar. A modo comparativo, si se introducen en el molino lotes de lactosa que contienen partículas de menos de un tamaño medio en volumen de 70 micrómetros, entonces, estas partículas pasarán esencialmente a través del molino sin la necesidad de reducir su tamaño mediante la acción de molienda. Por consiguiente, estas partículas seguirán presentando una superficie cristalina más suave, en comparación con las partículas de lactosa molidas, que, a su vez, pueden dar lugar a diferentes interacciones con las moléculas activas.
Por lo tanto, reduciendo esencialmente o eliminando estas partículas cristalinas pequeñas de la alimentación al molino, no solo se puede controlar el tamaño de partícula molida, sino que las partículas también presentarán una morfología superficial mucho más uniforme.
Metodología de Malvern
Las mediciones realizadas con un equipo Malvern que se exponen en el presente documento se determinan de acuerdo con lo siguiente:
Equipo Mastersizer de Malvern, analizador del tamaño de partícula por difracción láser dotado de la lente de longitud focal de 300 mm.
Celda de medición de flujo pasante de acero inoxidable MS15, ancho de trayectoria de 2,2 mm (Malvern). Unidad de presentación de volúmenes pequeños MSX1 (Malvern). Tubo de Viton: diámetro interno de 4,8 mm, espesor de pared de 1,6 mm (Watson Marlow). Tubo de Viton o neopreno: diámetro interno de aproximadamente 15 mm, espesor de la pared de 2 mm (Watson-
Marlow).
Equipo de filtración al vacío o de presión positiva con filtros de membrana de 0,22 m de abertura máxima de tipo GV (Sartorius/Millipore). Balanza analítica (Mettler, electrónica) con capacidad de pesaje mínima de 30 gramos con una precisión de 4
decimales, espátulas para la transferencia de muestras. Disolvente: iso-octano de grado HPLC. Procedimiento de ensayo El presente apartado describe el procedimiento de medición de un lote de lactosa. Para cada lote, se prefiere medir
tres muestras representativas por duplicado. Preparación del dispersante líquido Para la preparación de 2 litros de dispersante líquido, se disuelven con ultrasonidos 0,7 g de lecitina NF en 10 cm3
de iso-octano, produciendo un concentrado de dispersante. Se filtra suficiente iso-octano usando la unidad de filtración al vacío y un disco con filtro de 0,22 m. Durante dicha
filtración, se añade el concentrado dispersante al disolvente de modo que también se filtre y se mezcle. Se almacena en un recipiente de disolvente Winchester previamente limpiado (dispersante líquido). El dispersante líquido filtrado se debe almacenar en un armario de disolvente cuando no esté en uso. El dispersante líquido se puede reciclar volviendo a filtrar tras el análisis como anteriormente y rellenando hasta el
volumen con iso-octano Preparación del Mastersizer de Malvern Se configuran los siguientes parámetros de medición en el Mastersizer de Malvern para la muestra de ensayo:
Tipo de modelo:
Modelo independiente
Código de presentación:
0503
Longitud focal:
300 mm
Longitud activa del haz :
2,2 mm
Aumento:
Bajo
(Continuación)
Tipo de modelo:
Modelo independiente
Accionador:
Interno
Exclusión de datos bajos:
0
Exclusión de datos altos:
0
Corrección de forma:
Desactivada
Densidad:
1,00
Número de arranques automáticos:
0
Intervalo de oscurecimiento:
Entre 0,18 y 0,22
Barridos de medición:
1.000
Barridos de inspección:
50
Se configura la unidad de presentación de volúmenes pequeños MSX1, asegurándose de que la longitud total del tubo de Viton que va desde la unidad de presentación hasta la celda de flujo pasante no supere los 30 cm. Se
5 conecta un extremo del tubo de Viton o de neopreno de tamaño adecuado (diámetro interior de aproximadamente 15 mm) (tubo de residuos) al drenaje de los residuos y se coloca el otro extremo en un recipiente de disolvente de residuos no clorados rojo situado en el suelo.
Se lava abundantemente la unidad de presentación y la celda a través con el dispersante líquido y se drena. Se rellena con dispersante de iso-octano/lecitina y se alinea el haz láser usando una velocidad de agitación de las
10 11 en punto (1.500 ± 100 rpm). La intensidad del láser debe estar en la región quot;buenaquot;. Una vez que el láser está alineado, es preferible que la velocidad del agitador permanezca invariable. Medición de muestras Se añade la muestra de polvo a una unidad de presentación usando una espátula para obtener un valor de
oscurecimiento en el intervalo 0,18 a 0,22, 15 Se deja que la dispersión se equilibre y se estabilice el valor de oscurecimiento durante 60 segundos. Se mide la distribución del tamaño de partícula. Se repite la medición según se considere apropiado.
Metodología de Sympatec
Se pueden emplear las siguientes enseñanzas para obtener las mediciones descritas en el presente documento con Sympatec: Parámetros instrumentales
Parámetro
Típico
Intervalo de medición
R5: 0,514,5→875 m
Condiciones del accionador
10 s, 100 ms, CH12 al 0,2 %
Base de tiempo
100 ms
Medición de referencia
10 s, individual
Foco previo a la primera medición
No
Inicio
0 s detrás del canal 12 ≥ 0,2 %
Válido
Siempre
Detención
5 s detrás del canal 12 ≤ 0,2 %
O después
30 s de tiempo real
Dispositivo de dispersión
RODOS
Alimentador VIBRI
Alimentador convencional
(Continuación)
Parámetro
Típico
Ancho de hueco
2 mm
Presión
Nominal 150 kPa (130-170 kPa aceptable)
Depresión
Maximizar (Véase LSOP/WARE/092/03 apartado 5.2.9).
Velocidad de alimentación
85 %
Peso de la muestra
2 g ± 1 g
El HELOS de Sympatec se proporciona con la unidad de dispersión de polvo seco RODOS y el alimentador vibratorio VIBRI.
En estas mediciones, el software se usa en combinación con el equipo de medición.
Para el sistema de dispersión RODOS, se debería ajustar la presión primaria del inyector usando el dial de control de la presión. La presión primaria debe estar en el intervalo de 130 a 170 kPa, aunque se debe intentar alcanzar una presión de 150 kPa en cada serie. Se debe optimizar la depresión del inyector usando el anillo de ajuste. La dirección en la que se gira el anillo de ajuste (en sentido de las agujas del reloj o en el sentido contrario a las agujas del reloj), no tiene ningún efecto adverso sobre la depresión obtenida. En caso de los instrumentos con un sistema de dispersión RODOS/M, la presión primaria se puede ajustar usando un algoritmo de software. La depresión del inyector se debe aumentar al máximo pulsando el botón de quot;Autoajustar depresiónquot;. El instrumento no se debe usar si la depresión del inyector es inferior a 5,5 kPa a 130-170 kPa.
Análisis de la muestra
Se homogeniza la muestra girando el recipiente lentamente sucesivamente al menos diez veces en un sentido y diez veces en el otro sentido antes del análisis. Esto solo es necesario la primera vez que se toma una muestra de un recipiente.
Se transfieren 2 ± 1 g de la muestra de lactosa al embudo conectado al alimentador VIBRI usando una espátula de quot;cuchara/planaquot; Kartell de utilidad general (Fisher n.º de catálogo SMJ-410-091M, volumen de aproximadamente 1,8 cm3).
Una cucharada colmada de polvo de lactosa ha demostrado presentar una muestra en el intervalo de 2,0-3,0 g.
La invención se describirá ahora con respecto a los siguientes ejemplos. Debe apreciarse que los ejemplos se exponen solo con fines ilustrativos, y no limitan el ámbito de la invención como se define por las reivindicaciones.
Ejemplo 1
Procesamiento de la lactosa
Se seleccionaron dos lotes de lactosa cristalina gruesa A. Estos diferían entre sí en la medida en que presentaban diferentes D50. El Lote 1 tenía un D50 de entre 110 y 130 micrómetros y el Lote 2 tenía un D50 de entre 160 y 180 micrómetros, medidos mediante técnicas láser de calibrado del tamaño de partícula de Malvern.
A continuación, se separó cada uno de estos lotes en una fracción fina y una fracción gruesa usando un clasificador de aire. El punto de corte fue nominalmente de aproximadamente 80 micrómetros.
En cada caso, se desechó la fracción fina, y las fracciones gruesas se molieron en un molino clasificador de aire (ACM) de modo que el D50 del producto molido fuera nominalmente de 60-70 micrómetros.
Entonces, se clasificaron los lotes de lactosa molida a un punto de corte de nominalmente 25 micrómetros para formar una fracción fina y una fracción gruesa.
Se mezclaron entre sí las proporciones adecuadas de fracción gruesa y fina de cada lote molido para que el porcentaje de lactosa lt; 4,5 micrómetros fuera:
(i)
6,7% ± 0,3%; del lote 1
(ii)
5,0 % ± 0,3 %; del lote 1
(iii) 3,3 % ± 0,3 %; del lote 1
(iv)
6,7 % ± 0,3 %; del lote 2
(v)
5,0% ± 0,3%; del lote 2
(vi)
3,3 % ± 0,3 %; del lote 2.
Las enseñanzas anteriores se ilustran mediante el siguiente protocolo:
El fin del siguiente protocolo de desarrollo es fabricar lotes de lactosa que tengan la misma distribución global del tamaño de partícula a partir de diferentes lotes de alimentación de lactosa cristalina A.
La alimentación, la molienda, la clasificación y la mezcla de lactosa se pueden llevar a cabo usando lo siguiente:
1) un mezclador a escala piloto capaz de mezclar 100 kg de material (quot;mezclador a escala pilotoquot;); 2) un clasificador a gran escala, por ejemplo, un clasificador que se pueda emplear como un dispositivo independiente adecuado para la producción a gran escala (quot;clasificador a gran escalaquot;).
Se puede emplear el siguiente procedimiento experimental:
1.
Se seleccionan 2 lotes de lactosa cristalina A que sean diferentes entre sí en su porcentaje de lactosa que es inferior a 80 micrómetros. La lactosa cristalina A se emplea como lactosa de alimentación, y se puede adquirir en el mercado en Borculo Domo Ingredients de Borculo, Países Bajos. Estas se definen como el lote 1, que tiene un D50 de entre 120 y 130 micrómetros, y el lote 2, que tiene un D50 de 170 a 180 micrómetros. El lote 1 debe tener el porcentaje inferior a 15 micrómetros superior al 3 %, mientras que el lote 2 debe tener el porcentaje de lactosa inferior a 15 micrómetros inferior al 1,5 %.
2.
Usando el clasificador a gran escala, se separa cada lote completo de la forma más limpia posible en dos fracciones, siendo una lt; 80 micrómetros y la otra gt; 80 micrómetros. Se deben usar los mismos ajustes para ambos lotes, y es deseable no realizar cambios en los ajustes durante la clasificación.
3.
Se muele solo la fracción de lactosa que es gt; 80 micrómetros de ambos lotes 1 y 2. Se ajusta el molino a nominalmente lo mismo que se ha usado para el suministro comercial. Sin embargo, se reduce la velocidad de rendimiento de la lactosa, de forma que la molienda y la construcción en el clasificador puedan actuar de manera más eficaz. Una vez establecido, se descarta cualquier molienda de prueba y luego se muele cada lote de lactosa gt; 80 micrómetros con los mismos ajustes.
4.
Usando el clasificador a gran escala, se separa cada lote molido de la forma más limpia posible en dos fracciones, siendo una nominalmente lt; 25 micrómetros y siendo la otra nominalmente gt; 25 micrómetros. Se deben usar los mismos ajustes para ambos lotes, y es deseable no realizar cambios en los ajustes durante la clasificación.
5.
Recombinación mediante mezcla: usando las partes alícuotas apropiadas de cada lote de las fracciones clasificadas, se recombina la lactosa en el mezclador a escala piloto, dando:
a -100 kg de producto que tiene el porcentaje de lactosa lt; 4,5 micrómetros al 6,7 % ± 0,3 % -del lote de alimentación 1; b -100 kg de producto que tiene el porcentaje de lactosa lt; 4,5 micrómetros al 5,0 % ± 0,3 % -del lote de alimentación 1; c -100 kg de producto que tiene el porcentaje de lactosa lt; 4,5 micrómetros al 3,3 % ± 0,3 % -del lote de alimentación 1. Esto se repitió usando lactosa del segundo lote de alimentación. d -100 kg de producto que tiene el porcentaje de lactosa lt; 4,5 micrómetros al 6,7 % ± 0,3 % -del lote de alimentación 2; e -100 kg de producto que tiene el porcentaje de lactosa lt; 4,5 micrómetros al 5,0 % ± 0,3 % -del lote de alimentación 2; f -100 kg de producto que tiene el porcentaje de lactosa lt; 4,5 micrómetros al 3,3 % ± 0,3 % -del lote de alimentación 2.
6.
Se dispensa la lactosa del mezclador en bolsas de polietileno de 20 kg bien cerradas, se termosellan en una bolsa de papel de aluminio laminado y se introducen dentro de una caja de cartón. Se embalan al menos 5 cajas de cada lote.
Ejemplo 2
Procesamiento de la lactosa
Se seleccionaron dos lotes de lactosa cristalina gruesa A. Estos diferían entre sí en la medida en que presentaban diferentes D50. El Lote 1 tenía un D50 de entre 110 y 130 micrómetros y el Lote 2 tenía un D50 de entre 160 y 180 micrómetros, medidos mediante técnicas láser de calibrado del tamaño de partícula de Malvern.
A continuación, se separó cada uno de estos lotes en una fracción fina y una fracción gruesa usando un clasificador de aire. El punto de corte fue nominalmente de aproximadamente 80 micrómetros.
En cada caso, se desechó la fracción fina, y las fracciones gruesas se molieron en un molino clasificador de aire (ACM) de modo que el D50 del producto molido fuera nominalmente de 60-70 micrómetros.
A continuación, se hicieron pasar ambos lotes de lactosa molida a través de un tamiz de 150 micrómetros. Esta es una etapa adicional en comparación con el Ejemplo 1.
Entonces, se clasificaron los lotes de lactosa molida a un punto de corte de nominalmente 25 micrómetros para formar una fracción fina y una fracción gruesa.
Se mezclaron entre sí las proporciones adecuadas de fracción gruesa y fina de cada lote molido para que el porcentaje de lactosa lt; 4,5 micrómetros fuera:
(i)
6,7% ± 0,3%; del lote 1
(ii)
5,0 % ± 0,3 %; del lote 1
(iii) 3,3 % ± 0,3 %; del lote 1
(i)
6,7% ± 0,3%; del lote 2
(ii)
5,0 % ± 0,3 %; del lote 2
(iii) 3,3 % ± 0,3 %; del lote 2.
La operación unitaria de dicho protocolo pertenece al procedimiento de clasificación de la alimentación, molienda, clasificación, tamizado y mezcla de lactosa.
Se puede usar el siguiente equipo:
-
mezclador a escala piloto;
-
clasificador a gran escala.
El fin del siguiente del presente ejemplo es fabricar lotes de lactosa que tengan la misma distribución global del tamaño de partícula a partir de diferentes lotes de alimentación. Dicha labor usará un clasificador a gran escala.
Las anteriores enseñanzas se ilustran mediante el siguiente protocolo:
1.
Se seleccionan dos lotes de lactosa cristalina A: el lote 1, que tiene un D50 de 120 a 130 micrómetros, y el porcentaje de lactosa inferior a 15 micrómetros es superior al 3 %, y el lote 2, que tiene un D50 de 170 a 180 micrómetros, y el porcentaje de lactosa inferior a 15 micrómetros es inferior al 1,5 %. Sin embargo, para los fines del presente protocolo, el intervalo de D50 se varió de modo que el D50 del lote 1 fuera de 110-130 micrómetros y el D50 del lote 2 fuera de 160-180 micrómetros. Cada una de estas bolsas grandes se trató de manera idéntica a la descrita en las etapas 2 a 5.
2.
Usando el clasificador a gran escala, se separa el lote completo de la forma más limpia posible en dos fracciones, siendo una lt; 80 micrómetros y la otra gt; 80 micrómetros. Se deben usar los mismos ajustes que se han usado en el Ejemplo 1, y es deseable no realizar cambios en los ajustes durante la clasificación.
3.
Se muele la fracción gruesa obtenida en 2. Se ajusta el molino a nominalmente lo mismo que se ha usado para la molienda de lactosa típica. Una vez ajustado el molino, se descarta cualquier molienda de prueba y luego se muelen las fracciones gruesas del lote con los mismos ajustes.
4.
Se tamiza el material molido a través de un tamiz de 150 micrómetros.
5.
Usando el clasificador a gran escala, se separa cada lote molido tamizado de la forma más limpia posible en dos fracciones, siendo una nominalmente lt; 25 micrómetros y siendo la otra nominalmente gt; 25 micrómetros. Dichos ajustes deben permanecer constantes durante la clasificación del lote.
6.
Recombinación mediante mezcla: usando las partes alícuotas gruesas y finas apropiadas de los lotes 1 y 2 del final de la etapa 5, se recombina la lactosa en el mezclador a escala piloto, dando:
a -100 kg de producto que tiene el porcentaje de lactosa lt; 4,5 micrómetros al 6,7 % ± 0,3 % -(lote 1, Alimentación fina); b -100 kg de producto que tiene el porcentaje de lactosa lt; 4,5 micrómetros al 6,7 % ± 0,3 % -(lote 2, Alimentación gruesa);
Para estas recombinaciones, no se dan objetivos para el D50. Lo ideal sería de 60 a 90 micrómetros.
7. Se dispensa la lactosa del mezclador en bolsas de polietileno de 20 kg bien cerradas, se termosellan en una bolsa de papel de aluminio laminado y se introducen dentro de una caja de cartón. Se embalan al menos 5 cajas de cada lote.
Ejemplo 3
Procesamiento de la lactosa
Se seleccionaron dos lotes de lactosa cristalina gruesa A. Estos diferían entre sí en la medida en que presentaban diferentes D50. El Lote 1 tenía un D50 de entre 110 y 130 micrómetros y el Lote 2 tenía un D50 de entre 160 y 180
micrómetros, medidos mediante técnicas láser de calibrado del tamaño de partícula de Malvern.
A continuación, se separó cada uno de estos lotes en una fracción fina y una fracción gruesa usando un clasificador de aire. El punto de corte fue nominalmente de aproximadamente 80 micrómetros.
En cada caso, se desechó la fracción fina, y las fracciones gruesas se molieron en un molino clasificador de aire (ACM) de modo que el D50 del producto molido fuera nominalmente de 60-70 micrómetros.
Entonces, se clasificaron los lotes de lactosa molida a un punto de corte de nominalmente 25 micrómetros para formar una fracción fina y una fracción gruesa.
Se mezclaron entre sí las proporciones adecuadas de fracción gruesa y fina de cada lote molido para que el porcentaje de lactosa lt; 4,5 micrómetros fuera:
(i)
6,7% ± 0,3%; del lote 1
(ii)
6,0 % ± 0,3 %; del lote 1
(iii) 5,5 % ± 0,3 %; del lote 1
(i)
6,3% ± 0,3%; del lote 2
(ii)
6,0 % ± 0,3 %; del lote 2
(iii) 5,5 % ± 0,3 %; del lote 2.
Las anteriores enseñanzas se ilustran mediante el siguiente protocolo:
La operación unitaria de dicho protocolo pertenece al procedimiento de clasificación de la alimentación, molienda, clasificación, tamizado y mezcla de lactosa.
El fin del protocolo expuesto en el presente ejemplo es fabricar lotes de lactosa que tengan la misma distribución global del tamaño de partícula a partir de diferentes lotes de alimentación. Dicha labor usará un clasificador a gran escala.
El protocolo es el siguiente:
1.
Se seleccionan dos lotes de lactosa cristalina A: el lote 1, que tiene un D50 de 120 a 130 micrómetros, y el porcentaje de lactosa inferior a 15 micrómetros es superior al 3 %, y el lote 2, que tiene un D50 de 170 a 180 micrómetros, y el porcentaje de lactosa inferior a 15 micrómetros es inferior al 1,5 %. Sin embargo, para los fines del presente protocolo, el intervalo de D50 se varió de modo que el D50 del lote 1 fuera de 110-130 micrómetros y el D50 del lote 2 fuera de 160-180 micrómetros. Cada una de estas bolsas grandes se trató de manera idéntica a la descrita en las etapas 2 a4.
2.
Usando el clasificador a gran escala, se separa el lote completo de la forma más limpia posible en dos fracciones, siendo una lt; 80 micrómetros y la otra gt; 80 micrómetros. Se deben usar los mismos ajustes que se han usado en el Ejemplo 2, que se muestran en la siguiente Tabla 3. Es preferible no realizar cambios en los ajustes durante la clasificación.
3.
Usando el clasificador a gran escala con los ajustes de la Tabla 4, se separa cada lote molido de la forma más limpia posible en dos fracciones, siendo una nominalmente lt; 25 micrómetros y siendo la otra nominalmente gt; 25 micrómetros.
Tabla 3
Ajustes
Lecturas Cálculos
Velocidad del clasificador
4,1 Hz 246 rpm
Velocidad de alimentación
15 Hz 12 Rpm 250 kg/hora
Aire del transporte
1500 Rpm 25 Hz mín = 135 m3/h; máx = 165 m3/h
Aire del lavado
1500 rpm 25 Hz mín 390 m3/h; máx = 450 m3/h
Tabla 4
Ajustes
Lecturas Cálculos
Velocidad del clasificador
10 Hz 600 rpm
Velocidad de alimentación
25 Hz 20 Rpm 410 kg/hora
Aire del transporte
mín = 175 m3/h; máx = 235 m3/h
Aire del lavado
mín = 620 m3/h; máx 675 m3/h
(Continuación)
Ajustes
Lecturas Cálculos
Sistema de aire
2100 Rpm a 35 Hz
Los ajustes anteriores son capaces de proporcionar lotes que son del aproximadamente 80 % p/p de material grueso y 20 % p/p de material fino.
4. Recombinación mediante mezcla: usando partes alícuotas gruesas y finas apropiadas de los lotes 1 y 2 al final de 5 la etapa 3, se recombina la lactosa en el mezclador a escala piloto dando:
a -100 kg de producto que tiene el porcentaje de lactosa lt; 4,5 micrómetros al 6,3 % ± 0,3 % -del lote de alimentación 1; b -100 kg de producto que tiene el porcentaje de lactosa lt; 4,5 micrómetros al 6,0 % ± 0,3 % -del lote de alimentación 1;
10 c -100 kg de producto que tiene el porcentaje de lactosa lt; 4,5 micrómetros al 5,5 % ± 0,3 % -del lote de alimentación 1. Esto se repitió usando lactosa del segundo lote de alimentación. d -100 kg de producto que tiene el porcentaje de lactosa lt; 4,5 micrómetros al 6,3 % ± 0,3 % -del lote de alimentación 2; e -100 kg de producto que tiene el porcentaje de lactosa lt; 4,5 micrómetros al 6,0 % ± 0,3 % -del lote de
15 alimentación 2; f -100 kg de producto que tiene el porcentaje de lactosa lt; 4,5 micrómetros al 5,5 % ± 0,3 % -del lote de alimentación 2.
-
Se usan las mismas cantidades de materiales finos y gruesos en cada par de las combinaciones.
-
Es necesario asegurarse de que los datos de las hojas de Malvern y de Sympatec coinciden con los datos de 20 la tabla.
Tabla 5 -Datos de tamaño de partícula para la producción típica de lactosa
Datos de producción normal
Fracción fina
Fracción gruesa
Número de lote
D10 fina D50 fina D90 fina 15 m fina D10 gruesa D50 gruesa D90 gruesa % 15 m gruesa
1
7,9 23 53 30,5 29 84 183 4,5
2
6,9 19 43 38,9 29 79 169 4,7
3
6,6 20 51 38,5 27 81 161 5,8
4
7,6 20 53 36,4 25 77 151 5,6
5
6,6 18 44 42,7 31 82 160 6,5
6
7,7 24 51 29,9 46 92 168 1
7
7,9 21 48 32,5 45 92 169 1
8
8,2 24 52 28 40 79 143 1,5
9
8,3 25 57 27,3 46 93 167 1,3
10
7,2 20 48 34,7 34 84 138 2,5
11
7,3 20 47 35,1 46 97 184 1
12
7 18 34 39,6 46 104 205 1
13
7,4 19 42 36,9 48 101 184 0,9
14
7,7 19 40 36,5 47 101 191 0,7
15
7,7 19 40 36,5 46 102 200 0,8
16
7,8 21 47 32,2 46 94 175 0,8
17
7,5 22 56 32,2 47 94 171 0,5
Datos de producción normal
Fracción fina
Fracción gruesa
Número de lote
D10 fina D50 fina D90 fina 15 m fina D10 gruesa D50 gruesa D90 gruesa % 15 m gruesa
18
7,5 22 56 32,2 48 94 171 0,5
19
6,5 20 45 35 29 88 184 4,6
20
6,5 20 45 38,1 52 102 185 0,6
21
6,5 20 46 38,5 48 97 188 1
22
6,5 19 42 38,7 47 105 202 1,2
23
7,3 21 45 33,7 50 100 180 0,9
24
7,1 20 44 34,9 46 92 169 1,3
25
6,9 20 43 37,4 48 95 170 0,9
26
5,8 21 49 36,9 39 83 158 2,4
27
5,9 21 51 36,4 40 82 157 2,2
28
5,7 20 45 38,9 43 91 174 1,97
29
6,9 23 54 32 34 92 185 3,2
30
6,9 23 54 32,3 33 91 184 3,8
31
6,1 22 50 35,19 51 99 181 0,75
32
6,4 22 49 34,7 50 97 180 0,9
33
6,9 24 58 31,37 50 95 176 0,91
34
6,9 18 36 40 46 100 198 0,2
35
6,5 18 40 40 42 84 158 1,1
36
6,3 18 44 40 40 81 154 1,5
37
6,8 19 43 39 43 84 158 1,1
38
6 18 42 42 40 81 155 1,4
39
6 18 41 42 42 88 168 1,5
40
7 19 43 38 44 93 182 0,8
41
6,7 19 42 39 44 94 184 0,8
42
6,2 18 40 43 42 90 180 1
43
6 17 40 43 41 85 168 1,3
44
6,4 18 40 41 42 85 165 1
45
6,9 17 37 42 40 82 161 1
46
6,9 18 40 41 40 82 162 0,9
47
6,6 17 40 42 38 87 177 1,2
48
6,8 18 45 40 38 85 173 1,2
49
6,4 17 37 45 41 86 170 1,2
50
6,1 15 33 48 41 92 187 1
51
6,6 17 37 44 41 87 167 1
Datos de producción normal
Fracción fina
Fracción gruesa
Número de lote
D10 fina D50 fina D90 fina 15 m fina D10 gruesa D50 gruesa D90 gruesa % 15 m gruesa
52
5,8 15 33 z52 33 86 170 2,3
53
6 14 32 52,3 34 85 167 2
54
6,8 16 38 45,8 38 92 173 1,4
55
6,6 14 26 57 34 80 156 2,3
56
6,8 15 29 51 30 74 147 2,8
57
6,3 15 31 51 39 90 170 1,6
58
6,6 18 53 43,6 40 91 174 1,7
59
7,5 20 44 35,2 40 88 168 2,4
60
7,8 23 51 30,3 45 92 166 1,7
61
7,5 22 48 33 43 87 158 1,8
62
7,4 22 50 32,5 44 89 164 1,5
63
7,6 22 49 32,6 47 97 184 1,4
64
7,7 24 53 29,6 47 96 186 1,1
65
7,5 23 52 31,3 45 93 181 1,2
66
7 21 49 34,8 46 94 179 1,3
67
6,8 20 48 36,2 46 96 178 1,5
68
7,3 20 44 35,8 48 98 178 1,3
69
7,1 19 44 37,2 48 97 172 1,6
70
6,9 20 48 35,9 49 98 175 1,3
71
6,5 20 45 37,9 47 96 173 1,5
72
6,6 20 48 36,5 47 95 172 1,3
73
6,5 21 52 36,1 47 95 171 1,3
Media
6,9 19,6 44,8 38,0 42,0 90,6 172,5 1,7
Desviación típica
0,6 2,5 6,9 5,9 6,3 7,0 13,0 1,3
% de desviación típica relativa (DTR)
8,9 % 12,7 % 15,4 % 15,6 % 15,0 % 7,8 % 7,5 % 75,3 %
Datos de la alimentación con clasificación previa (Malvern)
EJEMPLO 1 (Fina)
7 28 64 27,1 52 97 164 2,2
EJEMPLO 1 (Gruesa)
7 26 55 28,8 48 101 189 2,5
EJEMPLO 2 (Fina)
7,3 26 59 28,5 49 88 153 1,5
EJEMPLO 2 (Gruesa)
7 26 59 30 49 93 166 2
(Continuación)
Datos de producción normal
Fracción fina
Fracción gruesa
Número de lote
D10 fina D50 fina D90 fina 15 m fina D10 gruesa D50 gruesa D90 gruesa % 15 m gruesa
EJEMPLO 3 (Fina)
7,1 27 58 27,4 48 87 151 1,7
EJEMPLO 3 (Gruesa)
7 26 56 29 50 91 157 1,6
Media de los Ejemplos 1, 2 y 3
7,1 26,5 58,5 28,5 49,3 92,8 163,3 1,9
Desviación típica de los Ejemplos 1, 2 y 3
0,1 0,8 3,1 1,1 1,5 5,4 13,9 0,4
DTR de los Ejemplos 1, 2 y 3
1,7 % 3,2 % 5,4 % 3,8 % 3,1 % 5,8 % 8,5 % 20,2 %
Media de los Ejemplos 2 y 3
7,1 26,3 58,0 28,7 49,0 89,8 156,8 1,7
Desviación típica de los Ejemplos 2 y 3
0,1 0,5 1,4 1,1 0,8 2,8 6,7 0,2
DTR de los Ejemplos 2 y 3
2,0 % 1,9 % 2,4 % 3,8 % 1,7 % 3,1 % 4,2 % 12,7 %
Un aspecto importante de los parámetros descritos en los protocolos ilustrados en los Ejemplos 1 a 3 es que todas las etapas iniciales son las mismas, independientemente de la cantidad deseada de lactosa fina en el producto final que se vaya a fabricar. Las cantidades variables de lactosa fina que se desean se obtienen combinando las
5 proporciones adecuadas de las fracciones gruesas y finas, y no moliendo más los lotes de lactosa que requieren lactosa más fina en el producto final. Las Tablas 6 y 7 muestran el tamaño de partícula para el cristal del lote de alimentación A determinado tanto mediante Malvern como mediante Sympatec, que se usó en estos ensayos.
Se puede observar a partir de estos tres ejemplos que todas las etapas iniciales son similares, si no idénticas. La única etapa en la que se produce un cambio es en la etapa de mezcla, en la que se añadiría lactosa más fina para
10 alcanzar los objetivos requeridos al % lt; 4,5 micrómetros.
Las Tablas 6 y 7 muestran los datos del tamaño de partícula para la lactosa cristalina de alimentación tanto gruesa como fina usada en los Ejemplos 1, 2 y 3 (Malvern y Sympatec)
Tabla 6 -Datos del tamaño de partícula de la lactosa de la alimentación previa a la clasificación -Malvern
Lote de alimentación
Datos de Malvern
D10
D50 D90 % lt; 15 micrómetros
Alimentación quot;finaquot; para el Ejemplo 1
57 123 208 2
Alimentación quot;gruesaquot; para el Ejemplo 1
86 176 284 0,8
Alimentación quot;finaquot; para el Ejemplo 2
53 114 208 1,14
Alimentación quot;gruesaquot; para el Ejemplo 2
84 162 270 0,7
Alimentación quot;finaquot; para el Ejemplo 3
53 114 207 1,02
Alimentación quot;gruesaquot; para el Ejemplo 3
81 161 274 0,7
Tabla 7 -Datos del tamaño de partícula de la lactosa de la alimentación previa a la clasificación -Sympatec
Lote de alimentación
Datos de Sympatec
Alimentación quot;finaquot; para el Ejemplo 1
D10 D50 D90 % lt; 4,5 micrómetros
40
116 188 2
Alimentación quot;gruesaquot; para el Ejemplo 1
63 165 263 1,3
Alimentación quot;finaquot; para el Ejemplo 2
39 103 180 1,3
Alimentación quot;gruesaquot; para el Ejemplo 2
68 150 239 1,0
Alimentación quot;finaquot; para el Ejemplo 3
38 102 177 1,1
Alimentación quot;gruesaquot; para el Ejemplo 3
65 149 248 1,3
Discusión:
Se ha cubierto una selección de lactosa de alimentación mediante la elección de lactosa de alimentación tanto gruesa como fina en cada uno de estos tres ejemplos. Estos contienen diferentes cantidades de lactosa que 5 pasarían a través del molino, esencialmente sin moler y que acaban en producto envasado.
En cada uno de los Ejemplos 1-3, la mayoría de estas pequeñas partículas se retiran mediante un procedimiento de clasificación para que el material de alimentación resultante sea más uniforme cuando se presente al molino. Un objetivo fue el de reducir la cantidad de partículas de lactosa inferiores a 70 micrómetros hasta menos del 10 %. Una forma alternativa de expresar esto es que el D10 de la lactosa resultante debe ser superior a 70 micrómetros
10 determinado mediante Sympatec.
Los resultados de los tres ejemplos se muestran en la Tabla 8.
Tabla 8 -Fracción gruesa de la lactosa de alimentación cristalina tras la etapa de clasificación Inicio -Sympatec
Datos de Sympatec
D10
D50 D90 % lt; 4,5 micrómetros
Alimentación quot;finaquot; para el Ejemplo 1
Tras la clasificación
82 135 202 0,0
Alimentación quot;gruesaquot; para el Ejemplo 1
Tras la clasificación
107 177 259 0,0
Alimentación quot;finaquot; para el Ejemplo 2
Tras la clasificación
66 125 202 0,6
Alimentación quot;gruesaquot; para el Ejemplo 1
Tras la clasificación (Gruesa)
94 160 240 0,2
Alimentación quot;finaquot; para el Ejemplo 3
Tras la clasificación
67 125 203 0,4
Alimentación quot;gruesaquot; para el Ejemplo 3
(Continuación)
Datos de Sympatec
D10
D50 D90 % lt; 4,5 micrómetros
Tras la clasificación
92 158 245 0,2
A partir de la Tabla 8, se puede ver que hubo dos casos en los que no se logró lo suficiente el objetivo de eliminar el material fino inferior a 70 micrómetros, aunque los valores de 66 y 67 micrómetros son lo suficientemente próximos 5 para creer que no influyen en el resultado de los experimentos.
Molienda de la alimentación clasificada
A continuación, se molió cada una de las fracciones gruesas para reducir el D50 hasta entre 60 y 70 micrómetros según Malvern. Los valores del Ejemplo 1 indicaron que era necesario moler un poco más, por lo que se hicieron los ajustes para los Ejemplos 2 y 3.
10 Los resultados se muestran en la Tabla 9 (Malvern) y la Tabla 10 (Sympatec).
Tabla 9 -Fracción quot;gruesaquot; molida. Datos del tamaño de partícula según Malvern.
Datos de Malvern
D10
D50 D90 % lt; 15 micrómetros
Alimentación “fina” para el Ejemplo 1
tras moler la fracción gruesa)
15 75 152 10,0
Alimentación “gruesa” para el Ejemplo 1
tras moler la fracción gruesa)
13 72 169 11,4
Alimentación “fina” para el Ejemplo 2
tras moler la fracción gruesa)
15 70 141 9,9
Alimentación “gruesa” para el Ejemplo 2
tras moler la fracción gruesa)
13 66 145 11,5
Alimentación “fina” para el Ejemplo 3
tras moler la fracción gruesa)
14 64 133 10,9
Alimentación “gruesa” para el Ejemplo 3
tras moler la fracción gruesa)
12 61 139 13,1
Tabla 10-Fracción quot;gruesaquot; molida. Datos del tamaño de partícula según Sympatec
Datos de Sympatec
D10
D50 D90 % lt; 4,5 micrómetros
Alimentación “fina” para el Ejemplo 1
tras moler la fracción gruesa)
7,0 63 140 6,5
Alimentación “gruesa” para el Ejemplo 1
tras moler la fracción gruesa)
6,3 55 151 7,3
Alimentación “fina” para el Ejemplo 2
tras moler la fracción gruesa)
7,5 59 127 6,3
Alimentación “gruesa” para el Ejemplo 2
(Continuación)
Datos de Sympatec
D10
D50 D90 % lt; 4,5 micrómetros
tras moler la fracción gruesa)
6,1 54 132 7,7
Alimentación “fina” para el Ejemplo 3
tras moler la fracción gruesa)
7,0 55 123 6,7
Alimentación “gruesa” para el Ejemplo 3
tras moler la fracción gruesa)
5,4 48 125 8,3
Clasificación de la lactosa molida
A continuación, se separó la lactosa molida en una fracción gruesa y una fracción fina usando el mismo clasificador que se usó para separar la lactosa fina de la lactosa de la alimentación de entrada. Los datos del tamaño de partícula resultantes se muestran en las Tablas 11, 12, 13 y 14.
Tabla 11 -Fracciones finas tras la molienda y la clasificación de la fracción de la alimentación cristalina gruesa según Malvern
Datos de Malvern
D10
D50 D90 % lt; 15 micrómetros
Alimentación “fina” para el Ejemplo 1 Molida/clasificada tras la clasificación
7,0 28 64 27,1
Alimentación “gruesa” para el Ejemplo 1 Molida/clasificada tras la clasificación
7,0 26 55 28,8
Alimentación “fina” para el Ejemplo 2 Molida/clasificada tras la clasificación
7,3 26 59 28,5
Alimentación “gruesa” para el Ejemplo 2 Molida/clasificada tras la clasificación
7,0 26 59 30,0
Alimentación “fina” para el Ejemplo 3 Molida/clasificada tras la clasificación
7,1 27 58 27,4
Alimentación “gruesa” para el Ejemplo 3 Molida/clasificada tras la clasificación
7,0 26 56 29,0

Tabla 12 -Fracciones gruesas tras la molienda y la clasificación de la fracción de la alimentación cristalina gruesa según Malvern
Datos de Malvern
D10
D50 D90 % lt; 15 micrómetros
Alimentación “fina” para el Ejemplo 1 Molida/clasificada tras la clasificación
52 97 164 2,2
Alimentación “gruesa” para el Ejemplo 1 Molida/clasificada tras la clasificación
48 101 189 2,5
Alimentación “fina” para el Ejemplo 2 Molida/clasificada tras la clasificación
49 88 153 1,5
Alimentación “gruesa” para el Ejemplo 2 Molida/clasificada tras la clasificación
49 93 166 2,0
Alimentación “fina” para el Ejemplo 3 Molida/clasificada tras la clasificación
48 87 151 1,7
(Continuación)
Datos de Malvern
D10
D50 D90 % lt; 15 micrómetros
Alimentación “gruesa” para el Ejemplo 3 Molida/clasificada tras la clasificación
50 91 157 1,6

Tabla 13 -Fracciones finas tras la molienda y la clasificación de la fracción de la alimentación cristalina gruesa según Sympatec
Datos de Sympatec
D10
D50 D90 % lt; 15 micrómetros
Alimentación “fina” para el Ejemplo 1 Molida/clasificada tras la clasificación
4,0 22 57 12,9
Alimentación “gruesa” para el Ejemplo 1 Molida/clasificada tras la clasificación
4,0 22 56 13,1
Alimentación “fina” para el Ejemplo 2 Molida/clasificada tras la clasificación
3,4 21 52 13,9
Alimentación “gruesa” para el Ejemplo 2 Molida/clasificada tras la clasificación
3,0 20 51 15,1
Alimentación “fina” para el Ejemplo 3 Molida/clasificada tras la clasificación
3,5 22 54 13,3
Alimentación “gruesa” para el Ejemplo 3 Molida/clasificada tras la clasificación
3,0 21 54 14,5

Tabla 14 -Fracciones gruesas tras la molienda y la clasificación de la fracción de la alimentación cristalina gruesa según Svmpatec
Datos de Sympatec
D10
D50 D90 % lt; 15 micrómetros
Alimentación “fina” para el Ejemplo 1 Molida/clasificada tras la clasificación
39 90 149 2,9
Alimentación “gruesa” para el Ejemplo 1 Molida/clasificada tras la clasificación
35 93 174 2,9
Alimentación “fina” para el Ejemplo 2 Molida/clasificada tras la clasificación
40 83 141 2,0
Alimentación “gruesa” para el Ejemplo 2 Molida/clasificada tras la clasificación
39 88 150 2,5
Alimentación “fina” para el Ejemplo 3 Molida/clasificada tras la clasificación
40 82 139 2,1
Alimentación “gruesa” para el Ejemplo 3 Molida/clasificada tras la clasificación
43 87 146 2,1
Recombinación mediante mezcla
Entonces, los Ejemplos de 1-3 requieren la mezcla de en proporciones adecuadas de las fracciones fina y gruesa,
10 de modo que la mezcla resultante contenga la cantidad requerida de lactosa que sea inferior a 4,5 micrómetros. Esto sirve para lograr el valor deseado del rendimiento de la MPF para una formulación inhalable de xinafoato de salmeterol y propionato de fluticasona. Estos valores diana se enumeran en los Ejemplos 1-3, y los resultados se muestran en las Tablas 15-17.
Tabla 15 -Datos del tamaño de partícula para el producto envasado final del Ejemplo 1-Sympatec
Datos de Sympatec
D10
D50 D90 % lt; 4,5 micrómetros
Alimentación “fina” para el Ejemplo 1
Objetivo -3,3 % ± 0,3 %
28 89 150 3,4
Objetivo -6,7 % ± 0,3 %,
7 62 139 6,7
Objetivo -5,0 % ± 0,3 %
11 78 147 5,0
Alimentación “gruesa” para el Ejemplo 1
Objetivo -6,7 % ± 0,3 %,
7,3 66 161 6,5
Objetivo -5,0 % ± 0,3 %
10 79 167 5,2
Objetivo -3,3 % ± 0,3 %
26 91 172 3,4

Tabla 16 -Datos del tamaño de partícula para el producto envasado final del Ejemplo 2-Sympatec
A partir de estos datos del Ejemplo 1, se puede observar que los objetivos de Sympatec al % lt; 4,5 micrómetros se cumplieron en todos los casos.
Datos de Sympatec
D10
D50 D90 % lt; 4,5 micrómetros
Alimentación “fina” para el Ejemplo 2 216014
Objetivo -6,7 % ± 0,3 %
7,2 57 125 6,6
Objetivo -5,0 % ± 0,3 %,
10 67 131 5,1
Objetivo -3,3 % ± 0,3 %
23 76 135 3,3
Alimentación “gruesa” para el Ejemplo 2 -216017
Objetivo -6,7 % ± 0,3 %,
7,4 59 134 6,4
Objetivo -5,0 % ± 0,3 %
11 75 145 5,0
Objetivo -3,3 % ± 0,3 %
24 83 148 3,3

Tabla 17 -Datos del tamaño de partícula para el producto envasado final del Ejemplo 3-Sympatec
A partir de los datos del tamaño de partícula del Ejemplo 2, se puede observar que los objetivos de Sympatec se cumplieron en todos los casos.
Datos de Sympatec
D10
D50 D90 % lt; 4,5 micrómetros
Alimentación “fina” para el Ejemplo 3
Objetivo -6,3 % ± 0,3 %
9,0 63 129 5,5
Objetivo -6,0 % ± 0,3 %
10,0 68 132 5,1
Objetivo -5,5 % ± 0,3 %
11 70 133 4,7
Alimentación “gruesa” para el Ejemplo 3
Objetivo -6,3 ± 0,3 %
7,8 66 135 6,2
Alimentación “gruesa” para el Ejemplo 3
Objetivo -6,0 ± 0,3 %
7,9 69 137 6,1
(Continuación)
Datos de Sympatec
D10
D50 D90 % lt; 4,5 micrómetros
Objetivo -5,5 ± 0,3 %
10,0 72 139 5,3
A partir de estos datos del Ejemplo 3, se puede observar que los objetivos de Sympatec se cumplieron para los tres lotes derivados de la alimentación gruesa, pero no para aquellos preparados a partir de la alimentación fina.
Se evaluaron las medias y los valores de desviación típica relativa para D10, D50, D90 y el % lt; 15 micrómetros, tanto para la fracción fina como para la fracción gruesa para la producción convencional, en comparación con el procedimiento de la invención. Estos se muestran en la Tabla 17. Todos los valores son datos de Malvern, y la producción normal es de todos los lotes del mismo producto de lactosa fabricado durante un período de 18 meses.
Tabla 17 -Evaluación de la uniformidad del tamaño de partícula para los datos del Ejemplo 1, del Ejemplo 2 y del Ejemplo 3
Fracción fina tras la clasificación -Malvern
d10
d50 d90 %lt;15 micrómetros
Producción normal de aproximadamente 18 meses del procedimiento actual (media de 73 lotes)
6,9 19,6 44,8 38,0
Media de 6 lotes del Ejemplo 1, 2 y 3
7,1 26,5 58,5 28,5
DTR Producción normal de aproximadamente 18 meses del procedimiento actual -( 73 lotes)
8,9 % 12,7 % 15,4 % 15,6 %
DTR Ejemplo 1,2 y 3 -(6 lotes)
1,7 % 3,2 % 5,4 % 3,8 %
Fracción gruesa tras la clasificación -Malvern
d10
d50 d90 %lt;15 micrómetros
Producción normal de aproximadamente 18 meses del procedimiento actual (media de 73 lotes)
42,0 90,6 172,5 1,7
Media de 6 lotes del Ejemplo 1, 2 y 3
49,3 92,8 163,3 1,9
DTR Producción normal de aproximadamente 18 meses del procedimiento actual -( 73 lotes)
15,0 % 7,8 % 7,5 % 75,3 %
DTR Ejemplo 1,2 y 3 -(6 lotes)
3,1 % 5,8 % 8,5 % 20,2 %

Tabla 18 -Evaluación solo de los datos del Ejemplo 2 y del Ejemplo 3-Malvern
10 Los resultados de la Tabla 17 muestran que el tamaño de partícula de las fracciones gruesa y fina son más uniformes que los obtenidos durante la producción normal, a pesar del hecho de que se hizo un ajuste en la configuración de la molienda entre el Ejemplo 1 y los Ejemplos 2 y 3. Si se descartan los datos del Ejemplo 1 de la evaluación, entonces, la variación en el tamaño de partícula es incluso inferior a la que se muestra en la Tabla 18.
Fracción fina tras la clasificación -Malvern
d10
D50 D90 %lt;15 micrómetros
Producción normal de aproximadamente 18 meses del procedimiento actual (media de 73 lotes)
6,9 19,6 44,8 38,0
Media de 4 lotes del Ejemplo 2 y 3
7,1 26,3 58,0 28,7
(Continuación)
Fracción fina tras la clasificación -Malvern
d10
D50 D90 %lt;15 micrómetros
DTR Producción normal de aproximadamente 18 meses del procedimiento actual -( 73 lotes)
8,9 % 12,7 % 15,4 % 15,6 %
DTR EJEMPLO 2 y 3 -(4 lotes)
2,0 % 1,9 % 2,4 % 3,8 %
Fracción gruesa tras la clasificación -Malvern
d10
d50 D90 %lt;15 micrómetros
Producción normal de aproximadamente 18 meses del procedimiento actual (media de 73 lotes)
42,0 90,6 172,5 1,7
Media de 4 lotes de la producción normal de aproximadamente 18 meses del Ejemplo 2 y 3
49,0 89,8 156,8 1,7
DTR Producción normal de aproximadamente 18 meses del procedimiento actual -( 73 lotes)
15,0 % 7,8 % 7,5 % 75,3 %
DTR Ejemplo 2 y 3 -(4 lotes)
1,7 % 3,1 % 4,2 % 12,7 %
Perfiles del tamaño de partícula para el Ejemplo 1, Ejemplo 2 y Ejemplo 3
Los perfiles completos de cada uno de los tres pares de lactosa fabricados en los Ejemplos 1 y 3 se muestran en las 5 FIG. 1-3.
Se puede observar que estos tres pares de curvas son razonablemente similares, a pesar de que proceden de una alimentación quot;gruesaquot; y quot;finaquot; en cada caso. A modo comparativo, la FIG. 4 muestra los datos del Ejemplo 2 superpuestos con dos lotes de producción normal de lactosa similar. Estos muestran los extremos de diferentes perfiles que se pueden obtener durante la producción normal.
10 Ejemplo 4
Producción Lactosa
El siguiente ejemplo demuestra la producción de lactosa adecuada para su uso en formulaciones de inhalación, que se ha producido mediante un procedimiento que no requiere la combinación de ninguna de la fracción fina a la fracción gruesa.
15 Se puede emplear el siguiente procedimiento experimental:
1. Se clasifican 2 toneladas de lactosa cristalina A de modo que la mayoría de los cristales finos lt; 70 micrómetros se retiran en la fracción fina. La fracción gruesa restante debe cumplir los criterios de aceptación que se muestran en la siguiente Tabla 19.
Tabla 19
La medición se realiza mediante Sympatec
% lt; 4,5 micrómetros D10 D50
Fracción gruesa
lt; 0,2 % gt; 70 micrómetros gt;130 micrómetros
3.
Se muele solamente la fracción gruesa de lactosa, con el objetivo de un D50 de 60 micrómetros ± 3 micrómetros del producto molido.
4.
Usando el mezclador a escala piloto, se separan 300 kg del lote molido en una fracción fina y una fracción gruesa usando la velocidad máxima de la rueda clasificadora y los parámetros de flujo de aire adecuados para alcanzar el
25 punto de corte micrométrico más bajo que se pueda lograr. Esto dejará una fracción gruesa que contendrá la mayor cantidad de lactosa fina posible. (Producto A)
5. Se repite la etapa 4 en otra parte alícuota de 300 kg de la lactosa molida, pero se reduce la velocidad de la rueda clasificadora y se mantiene el flujo de aire con la misma configuración. Esto producirá una fracción gruesa algo más gruesa. (Producto B)
30 6. Se repite la etapa 4 de nuevo en otra parte alícuota de 300 kg de la lactosa molida, pero se reduce la velocidad de la rueda clasificadora más y se mantiene el flujo de aire con la misma configuración. De nuevo, esto producirá una
fracción gruesa, incluso más gruesa. (Producto C)
7. No se añade ninguna de las fracciones finas a las fracciones gruesas, sino que se mezcla cada una de las fracciones gruesas para asegurar la homogeneidad. Se dispensa la lactosa mezclada en bolsas de polietileno bien cerradas de 20 kg, que luego se termosellan en una bolsa de papel de aluminio laminado. Se embalan al menos 7 cajas de 20 kg de cada lote, y se registra la distribución del tamaño de partícula según Sympatec en el producto final.
Tabla 20 -Resultados de la lactosa de la alimentación clasificada -Fracción gruesa:
Número de muestra
% lt; 4,5 micrómetros D10 D50
1
0 % 92,03 155,96
2
0 % 93,87 159,5
3
0 % 90,75 156,24
4
0 % 93,28 158,26
5
0 % 92,53 157,05
Se puede observar a partir de los datos de la Tabla 20 que las lecturas cumplen las especificaciones detalladas de la Tabla 19.
10 Los resultados para la distribución global del tamaño de partícula de los productos finales A, B y C medida mediante Sympatec están en la Tabla 21.
Tabla 21
Tamaño alto según Sympatec (micrómetros)
Producto A Producto B Producto C
4,50
4,26 4,01 3,91
5,50
5,30 4,94 4,80
6,50
6,33 5,86 5,65
7,50
7,36 6,76 6,48
9,00
8,89 8,10 7,71
11,00
10,92 9,88 9,33
13,00
12,94 11,68 10,98
15,50
15,47 13,99 13,11
18,50
18,49 16,83 15,79
21,50
21,47 19,75 18,59
25,00
24,91 23,19 21,94
30,00
29,69 28,07 26,79
37,50
36,54 35,18 33,96
45,00
43,05 41,93 40,85
52,50
49,24 48,34 47,43
62,50
57,02 56,34 55,64
75,00
65,83 65,35 64,89
90,00
74,83 74,48 74,26
105,00
81,95 81,64 81,60
125,00
88,81 88,49 88,60
150,00
94,13 93,77 93,97
180,00
97,47 97,08 97,30
215,00
99,14 98,78 98,96
(Continuación)
Tamaño alto según Sympatec (micrómetros)
Producto A Producto B Producto C
255,00
99,77 99,54 99,65
305,00
100,00 99,87 99,93
365,00
100,00 100,00 99,98
435,00
100,00 100,00 100,00
515,00
100,00 100,00 100,00
615,00
100,00 100,00 100,00
735,00
100,00 100,00 100,00
875,00
100,00 100,00 100,00
Estos datos también pueden presentarse gráficamente como se muestra en la Figura 8. A partir de la Figura 8, se puede observar que la cantidad de lactosa presente en el tamaño alto de la región lt; 25 micrómetros es del mismo
5 orden que se muestra en la Figura 4, que es la de los lotes comerciales usados habitualmente para la lactosa de grado de inhalación. Por lo tanto, se cree que estas fracciones gruesas son capaces de mostrar un rendimiento adecuado de masa de partículas finas (MPF) para hacerlas útiles como lactosa de grado de inhalación.
Conclusiones:
Todos los ensayos, el Ejemplo 1, Ejemplo 2 y Ejemplo 3, se han evaluado para determinar el rendimiento de Cl en la
10 liberación y tras el envejecimiento acelerado a 25 grados centígrados, 75 % de humedad relativa. La serie de las Tablas 22A, 22B y 22C muestran los datos medios iniciales que se han obtenido durante el estudio de la estabilidad de la masa de partículas finas (MPF), Entrada, Preseparador y fase 0, (TP0) y las fases 3 + 4,
Tabla 22A i -Datos medios iniciales de masa de partículas finas para 75 g de xinafoato de salmeterol (equivalente a 50 g de base de salmeterol) y 100 g de formulación de propionato de fluticasona usando 15 una lactosa fina convencional
Ensayo de DP
Masa de partículas finas (FP) Masa de partículas finas (SX)
Ejemplo 1 -(lactosa fina ) de Alimentación gruesa
28,6 12,4
Ejemplo 1 -(lactosa fina ) de Alimentación fina
31,8 13,9
Ejemplo 2 -(lactosa fina) de Alimentación gruesa
26,3 12,9
Ejemplo 2 -(lactosa fina) de Alimentación fina
25,6 12,4
Ejemplo 3 -(lactosa fina) de Alimentación gruesa
22,7 10,3
Ejemplo 3 -(lactosa fina) de Alimentación fina
21,3 10,4
Tabla 22A ii -Datos medios iniciales de TP0 para 50 g de base de salmeterol/100 g de formulación de propionato de fluticasona usando una lactosa fina convencional
Ensayo de DP
TP0 (FP) TP0 (SX)
Ejemplo 1 -(lactosa fina) de Alimentación gruesa
64,4 32,9
Ejemplo 1 -(lactosa fina) de Alimentación de fracción fina
62,0 31,8
Ejemplo 2 -(lactosa fina) de Alimentación gruesa
65,7 33,0
Ejemplo 2 -(lactosa fina) de Alimentación de fracción fina
65,9 32,8
Ensayo de DP
TP0 (FP) TP0 (SX)
Ejemplo 3 -(lactosa fina) de Alimentación gruesa
68,8 34,4
Ejemplo 3 -(lactosa fina) de Alimentación de fracción fina
70,2 35,4
Tabla 22A iii -Datos medios iniciales de las Fases 3+4 para 50 g de base de salmeterol/100 g de formulación de propionato de fluticasona usando una lactosa fina convencional
Ensayo de DP
3+4 (FP) 3+4 (SX)
Ejemplo 1 -lactosa fina) de Alimentación gruesa
15,8 7,0
Ejemplo 1 -(lactosa fina) de Alimentación de fracción fina
18,0 8,1
Ejemplo 2 -(lactosa fina) de Alimentación gruesa
14,4 7,2
Ejemplo 2 -(lactosa fina) de Alimentación de fracción fina
13,9 6,9
Ejemplo 3 -(lactosa fina) de Alimentación gruesa
11,9 5,4
Ejemplo 3 -(lactosa fina) de Alimentación de fracción fina
11,9 5,7
5 NB. Las especificaciones para Advair 50/100 son: MPF del FP, 21 -30; MPF del SX, 9 -13; Etapas 3 + 4 del FP, 11 -19; Etapas 3 + 4 del SX, 4-8; TP0 del FP, 55 -80; TP0 del SX, 28 -42. 10
Tabla 22B i -Datos medios iniciales de masa de partículas finas para 50 g de base de salmeterol/250 g de formulación de propionato de fluticasona usando una lactosa de grado medio convencional
Ensayo de DP
Masa de partículas finas (FP) Masa de partículas finas (SX)
Ejemplo 1 -( Lactosa media) de Alimentación gruesa
57,8 10,5
Ejemplo 1 -( Lactosa media) de Alimentación de fracción fina
55,7 10,4
Ejemplo 3 -( Lactosa media) de Alimentación gruesa
68,8 13,3
Ejemplo 3 -( Lactosa media ) de Alimentación de fracción fina
50,3 9,7
Tabla 22B ii -Datos medios iniciales de TP0 para 50 g de base de salmeterol/250 g de formulación de propionato de fluticasona usando una lactosa de grado medio convencional
Ensayo de DP
TP0 (FP) TP0 (SX)
Ejemplo 1 -(Lactosa media) de Alimentación gruesa
170,5 34,0
Ejemplo 1 -(Lactosa media) de Alimentación de fracción fina
174,8 35,2
Ejemplo 3 -(Lactosa media) de Alimentación gruesa
154,7 32,1
Ejemplo 3 -(Lactosa media) de Alimentación de fracción fina
168,8 33,2
Tabla 22B iii -Datos medios iniciales de las Fases 3+4 para 50 g de base de salmeterol/250 g deformulación de propionato de fluticasona usando una lactosa de grado medio convencional
Ensayo de DP
Fases 3+4 (FP) Fases 3+4 (SX)
Ejemplo 1 -(Lactosa media) de Alimentación gruesa
32,7 6,0
Ejemplo 1 -(Lactosa media) de Alimentación de fracción fina
30,2 5,7
Ejemplo 3 -(Lactosa media) de Alimentación gruesa
40,0 7,8
Ejemplo 3 -(Lactosa media) de Alimentación de fracción fina
27,2 5,2
Las especificaciones para Advair 50/250 son:
MPF del FP, 51 -75; MPF del SX, 9 -13; Etapas 3 + 4 del FP, 29 -48; Etapas 3 + 4 del SX, 5 -8; TP0 del FP, 140 -200; TP0 del SX, 28 -42.
Tabla 22C i -Datos medios iniciales de masa de partículas finas para 50 g de base de salmeterol/500 g de formulación de propionato de fluticasona usando una lactosa de grado grueso convencional
Ensayo de DP
Masa de partículas finas (FP) Masa de partículas finas (SX)
Ejemplo 1 -(Lactosa gruesa) de Alimentación gruesa
74,9 7,1
Ejemplo 1 -(Lactosa gruesa) de Alimentación de fracción fina
85,0 7,9
Ejemplo 3 -(Lactosa gruesa) de Alimentación gruesa
125,7 12,7
Ejemplo 3 -(Lactosa gruesa) de Alimentación de fracción fina
123,5 11,9
Tabla 22C ii -Datos medios iniciales de TP0 para 50 g de base de salmeterol/500 g de formulación de propionato de fluticasona usando una lactosa de grado grueso convencional
Ensayo de DP
TP0 (FP) TP0 (SX)
Ejemplo 1 -(Lactosa gruesa) de Alimentación gruesa
399,2 39,3
Ejemplo 1 -(Lactosa gruesa) de Alimentación de fracción fina
392,1 38,8
Ejemplo 3 -(Lactosa gruesa) de Alimentación gruesa
293,1 33,4
Ejemplo 3 -(Lactosa gruesa) de Alimentación de fracción fina
323,0 32,3
Tabla 22C iii -Datos medios iniciales de las Fases 3+4 para 50 g de base de salmeterol/500 g deformulación de propionato de fluticasona usando una lactosa de grado grueso convencional
Ensayo de DP
Etapas 3+4 (FP) Etapas 3+4 (SX)
Ejemplo 1 -(Lactosa gruesa) de Alimentación gruesa
42,4 4,0
Ejemplo 1 -(Lactosa gruesa) de Alimentación de fracción fina
49,0 4,5
Ejemplo 3 -(Lactosa gruesa) de Alimentación gruesa
74,2 7,5
(Continuación)
Ensayo de DP
Etapas 3+4 (FP) Etapas 3+4 (SX)
Ejemplo 3 -(Lactosa gruesa) de Alimentación de fracción fina
78,5 7,6
Las especificaciones para Advair 50/500 son:
MPF del FP, 106 -150; MPF del SX, 10 -14;
5 Etapas 3 + 4 del FP, 60 -95; Etapas 3 + 4 del SX, 5 -9;
TP0 del FP, 290-400; TP0 del SX, 28-42.
Teniendo en cuenta todos los factores, los datos sugieren que la clasificación previa del cristal de alimentación para eliminar los cristales pequeños de lactosa por debajo de aproximadamente 70 micrómetros no parece alterar significativamente el rendimiento del dispositivo en comparación con el procedimiento normal de producción de
10 lactosa. Además, y ventajosamente, la invención ofrece un procedimiento de formación de lactosa que proporciona un mejor control de la distribución del tamaño de partícula con respecto a los procedimientos convencionales.
Ejemplo 5 Ensayos de estabilidad
Se evaluaron los datos de estabilidad para diversas formulaciones que contenían cada una 100 g de propionato de
15 fluticasona y 50 g de base de salmeterol junto con la lactosa formada de acuerdo con la invención en condiciones sin envoltura a 25 ºC y 75 por ciento de humedad relativa. Como se muestra en la Tabla 23, dichos datos se evaluaron en diferentes puntos temporales. Como se muestra, las formulaciones preparadas mediante el procedimiento de acuerdo con la invención presentan buenas características de estabilidad.
Tabla 23
Concentración de Advair
Número de experimento Condiciones: Temp/ % de HR Punto temporal(meses) Masa de partículas finas de SX Masa de partículas finas de FP
100/50
1 Inicio 12,38 28,55
100/50
1 25/75 0,5 12,53 27,74
100/50
1 25/75 1,0 12,87 28,72
100/50
1 25/75 1,5 12,22 27,34
100/50
1 25/75 2,0 12,05 27,61
100/50
1 25/75 3,0 11,45 25,77
100/50
1 Inicio 13,87 31,81
100/50
1 25/75 0,5 13,14 30,60
100/50
1 25/75 1,0 12,97 29,29
100/50
1 25/75 1,5 13,11 29,61
100/50
1 25/75 2,0 13,23 30,77
100/50
1 25/75 3,0 12,29 27,83
100/50
2 Inicio 12,42 25,60
100/50
2 25/75 2,0 11,59 24,64
100/50
2 25/75 3,0 11,34 24,24
100/50
2 Inicio 12,92 26,31
100/50
2 25/75 2,0 11,80 24,88
100/50
2 25/75 3,0 10,84 23,04
100/50
3 Inicio 10,27 22,69
100/50
3 25/75 0,5 11,65 24,27
100/50
3 25/75 1,0 10,84 24,92
100/50
3 25/75 1,5 10,59 22,21
100/50
3 25/75 3,0 10,23 21,86
100/50
3 Inicio 10,43 21,32
(Continuación)
Concentración de Advair
Número de experimento Condiciones: Temp/ % de HR Punto temporal(meses) Masa de partículas finas de SX Masa de partículas finas de FP
100/50 100/50 100/50 100/50
3 3 3 3 25/75 25/75 25/75 25/75 0,5 1,0 1,5 3,0 9,06 10,05 8,61 8,21 19,21 21,11 18,38 17,45
Ejemplos 6-8
Estudios de estabilidad
Los Ejemplos 6-8 exponen diversas formulaciones farmacéuticas para las que se evaluó la estabilidad. Los Lotes 01,
5 02 y 03 se procesaron de acuerdo con la presente invención mediante el empleo de una etapa de clasificación previa antes de continuar mediante la fabricación convencional usada para la fabricación de Advair® disponible comercialmente en GlaxoSmithKline de Brentford, Reino Unido. El Lote 04 se fabricó usando un procedimiento de fabricación de Advair®. En las Tablas 24-28, el símbolo quot;Tquot; indica que la distribución del tamaño de partícula del xinafoato de salmeterol y del propionato de fluticasona se evaluó mediante impacto en cascada de acuerdo con el
10 procedimiento STM-195.
Las Tablas 29-31 ilustran el cambio medio del fármaco obtenido en las etapas 1 a 5 como un porcentaje, normalizando los resultados para tener en cuenta la obtención total de fármaco para cada dispositivo. El cambio se determina entre los puntos temporales inicial y final como se define en el protocolo, y se calcula de acuerdo con la siguiente ecuación:
Las Tablas 32-34 proporcionan resúmenes de los estudios de estabilidad que se exponen en las Tablas 35 a 130. Estas tablas ilustran los resultados del impacto en cascada. En referencia a las siguientes tablas: quot;500/50 gquot; se refiere a una formulación que contiene 50 g de base de salmeterol y 500 g de propionato de
20 fluticasona en la lactosa. quot;250/50 gquot; se refiere a una formulación que contiene 50 g de base de salmeterol y 250 g de propionato de fluticasona en la lactosa.
quot;100/50 gquot; se refiere a una formulación que contiene 50 g de base de salmeterol y 100 g de propionato de fluticasona en la lactosa.
25 quot;MDPIquot; se refiere a un inhalador de polvo seco multidosis. A* se refiere a los ensayos en uso. Dispositivos que se van a retirar del almacenamiento a 25 ºC/HR del 60 % y envolturas que se van a retirar. Las muestras que se van a devolver al almacenamiento a 25 ºC/HR del 75 %. Véanse las Tablas 25 y 27.
En las Tablas 32-34, los Lotes A, E e I corresponden al Lote 01. Los Lotes B, F y J corresponden al Lote 02. Los 30 Lotes C, G y K corresponden al Lote 03. Los Lotes D, H y L corresponden al Lote 04. Tablas 24-25: Protocolos de ensayo para 100/50 g
Tabla 24
Condiciones de almacenamiento
Duración del almacenamiento (meses)
ºC/% de HR
Inicial 0,5 1 1,5 3 6 9 12 14 15
T
25/60 con envoltura
T T T T A* T
25/75 sin envoltura
T T T T
Tabla 25
Condiciones de almacenamiento
Duración del almacenamiento (meses)
ºC/% de HR [Tiempo total en el ensayo]
0 [14] 0,5 [14,5] 1 [15] 1,5 [15,5]
25/75 sin envoltura
T T T T

Tabla 26: Protocolo de ensayo para 250/50 g
Condiciones de almacenamiento
Duración del almacenamiento (meses)
ºC/% de HR
Inicial 0,5 1 1,5 3 6 9 12 17 18
T
ºC/% de HR
Inicial 0,5 1 1,5 3 6 9 12 17 18
25/60 con envoltura
T T T T T A* T
25/75 sin envoltura
T T T T
Tablas 27-28: Protocolo de ensayo para 500/50 g
Tabla 27
Condiciones de almacenamiento
Duración del almacenamiento (meses)
ºC/ % de HR [Tiempo total en el ensayo]
0 [17] 0,5 [17,5] 1 [18] 1,5 [18,5]
25/75 sin envoltura
T T T T
Condiciones de almacenamiento
Duración del almacenamiento (meses)
ºC/% de HR
Inicial 0,5 1 1,5 3 6 9 12 17 18
T
25/60 con envoltura
T T T T T A* T
25/75 sin envoltura
T T T T
Tabla 28
Condiciones de almacenamiento
Duración del almacenamiento (meses)
ºC/% de HR [Tiempo total en el ensayo]
0 [17] 0,5 [17,5] 1 [18] 1,5 [18,5]
25/75 sin envoltura
T T T T

Tabla 29: Cambio medio del fármaco obtenido en las Etapas 1-5 (100/50 g)
Condiciones de almacenamiento/Fármaco
Lote
01
02 03 04
SX con envoltura a 25 ºC/60 % de HR
-5 -5 -5 -5
FP con envoltura a 25 ºC/60 % de HR
-5 -5 -6 -6
SX sin envoltura a 25 ºC/75 % de HR
-7 -3 -4 -4
FP sin envoltura a 25 ºC/75 % de HR
-7 -4 -6 -5
SX sin envoltura envejecido en uso a 25 ºC/75 % de HR
0 + 1 -2 -1
FP sin envoltura envejecido en uso a 25 ºC/75 % de HR
0 0 -2 -1
Condiciones de almacenamiento/Fármaco
Lote
01
02 03 04
SX con envoltura a 25 ºC/60 % de HR
-5 -4 -6 -3
FP con envoltura a 25 ºC/60 % de HR
-6 -5 -7 -4
SX sin envoltura a 25 ºC/75 % de HR
-5 -5 -4 -4
FP sin envoltura a 25 ºC/75 % de HR
-5 -5 -4 -3
SX sin envoltura envejecido en uso a 25 ºC/75 % de HR
+ 1 0 -2 0
FP sin envoltura envejecido en uso a 25 ºC/75 % de HR
0 0 -2 -1

Tabla 31: Cambio medio del fármaco obtenido en las Etapas 1-5 (500/50 g)
Condiciones de almacenamiento/Fármaco
Lote
01
02 03 04
SX con envoltura a 25 ºC/60 % de HR
-5 -3 -4 -3
FP con envoltura a 25 ºC/60 % de HR
-5 -3 -4 -3
SX sin envoltura a 25 ºC/75 % de HR
-3 -3 0 -4
FP sin envoltura a 25 ºC/75 % de HR
-3 -3 -1 -4
SX sin envoltura envejecido en uso a 25 ºC/75 % de HR
+ 1 +1 0 +2
FP sin envoltura envejecido en uso a 25 ºC/75 % de HR
+ 1 0 0 +1

Tabla 32: Resumen de los estudios de estabilidad para MDPI a 100/50 g (Ejemplo 6)
Número/s de tabla de datos de estabilidad
35 a 43 44 a 50 51 a 58 59 a 66
Designación del lote (metodología)
A B C D
Designación del lote de lactosa
DD DD EE FF
% de fracciones finas de lactosa
6,7 6,7 7,0 5,6
Datos presentados 25/60W 25/75N 25/75N envejecido en uso
15 M 3 M 1,5 M 15 M 3 M 1,5 M 15 M 3 M 1,5 M 15 M 3 M 1,5 M
Fallos de especificación 25/60W
1* 1* 1* 0
Fallos de especificación 25/75N
3* 5* 3* 0
Fallos de especificación 25/75N envejecido en uso
1* 0 1* 0

Tabla 33: Resumen de los estudios de estabilidad para MDPI a 250/50 g (Ejemplo 7)
Número/s de tabla de datos de estabilidad
67 a 74 75 a 82 83 a 90 91 a 98
Designación del lote (metodología)
E F G H
Designación del lote de lactosa
AA AA BB CC
% fracciones finas de lactosa
5,2 5,2 6,4 4,7
Datos presentados 25/60W 25/75N 25/75N envejecido en uso
18 M 3 M 1,5 M 18 M 3 M 1,5 M 18 M 3 M 1,5 M 18 M 3 M 1,5 M
Fallos de especificación 25/60W
0 1* 3* 0
Número/s de tabla de datos de estabilidad
67 a 74 75 a 82 83 a 90 91 a 98
Fallos de especificación 25/75N
2* 0 4* 0
Fallos de especificación 25/75N envejecido en uso
0 0 0 0

Tabla 34 Resumen de los estudios de estabilidad para MDPI a 500/50 g (Ejemplo 8
Número/s de tabla de datos de estabilidad
99 a 106 107 a 114 115 a 122 123 a 130
Designación del lote (metodología)
I J K L
Designación del lote de lactosa
GG GG GG HH
% fracciones finas de lactosa
4,5 4,5 4,5 4,2
Datos presentados 25/60W 25/75N 25/75N envejecido en uso
18 M 3 M 1,5 M 18 M 3 M 1,5 M 18 M 3 M 1,5 M 18 M 3 M 1,5 M
Fallos de especificación 25/60W
2 0 1 5
Fallos de especificación 25/75N
0 0 0 2
Fallos de especificación 25/75N envejecido en uso
0 0 0 4

Tabla 35: Datos de estabilidad para el producto DISKUS® de 60 dosis a 100/50 g con envoltura
Tabla 40: Datos de estabilidad para el producto DISKUS® de 60 dosis a 100/50 g sin envoltura
Número de lote envasado: A
Condiciones de almacenamiento 25 ºC/75 % de HR
Ensayo completo
Ensayo
Especificaciónde período de caducidad Inicio Duración del almacenamiento 2 Semanas 1 mes 1,5 meses 3 meses
Distribución del tamaño de partícula evaluada mediante impacto en cascada de la suma de las etapas 1-5 para el propionato de fluticasona (g por blíster) • Individual
17 a 30 35, 34 33, 33 31, 27 33, 31 29, 27 30, 26 32, 29 29, 32 28, 26 25, 27
(Continuación)
Condiciones de
Número de lote envasado: B almacenamiento 25 ºC/75 % de HR
Ensayo completo
Ensayo Duración del almacenamiento
Especificación de período de
2 1Inicio 1,5 meses 3 mesescaducidad Semanas mes
Distribución del tamaño de
partícula evaluada mediante
impacto en cascada de la suma
34, 30 31, 31 31, 29 31, 27 28, 28
de las etapas 1-5 para el
17 a 30
propionato de fluticasona (g por
35, 33 31, 30 28, 28 31, 29 32, 28
blíster)
• Individual

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Un procedimiento de formación de lactosa adecuada para su uso en una formulación farmacéutica, comprendiendo dicho procedimiento:
    proporcionar una pluralidad de partículas de lactosa sin moler que contiene no más del 10 % p/p de partículas de lactosa que tienen un tamaño medio de partícula en volumen de 70 micrómetros o inferior, en el que dicha etapa de suministro de una pluralidad de partículas de lactosa que contiene no más del 10 % p/p de partículas de lactosa que tienen un tamaño medio de partícula en volumen de 70 micrómetros o inferior comprende obtener dicha pluralidad de partículas de lactosa mediante la clasificación de una fuente de lactosa en dos fracciones que comprenden una fracción fina y dicha pluralidad de partículas de lactosa que contiene no más del 10 % p/p de partículas de lactosa que tienen un tamaño medio de partícula en volumen de 70 micrómetros o inferior; moler la pluralidad de partículas de lactosa para proporcionar una pluralidad de partículas de lactosa molidas con un tamaño medio de partícula, (D50), que varía de 50 micrómetros a 100 micrómetros; y clasificar dicha pluralidad de partículas de lactosa molidas en al menos dos fracciones que comprenden una fracción fina y una fracción gruesa, en la que la fracción fina tiene un tamaño medio de partícula, (D50), que varía de 3 micrómetros a 50 micrómetros, y la fracción gruesa tiene un tamaño medio de partícula, (D50), que varía de 40 micrómetros a 250 micrómetros; combinar al menos una parte de la fracción gruesa con al menos una parte de la fracción fina para formar una composición de lactosa; y combinar la composición de lactosa con al menos un medicamento para formar una formulación farmacéutica.
  2. 2.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la lactosa se selecciona del grupo que consiste en lactosa anhidra, lactosa monohidratada y combinaciones de las mismas.
  3. 3.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la formulación farmacéutica es una formulación farmacéutica en polvo seco adecuada para la inhalación.
  4. 4.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho al menos un medicamento se selecciona del grupo que consiste en analgésicos, preparados anginales, antiinfecciosos, antihistamínicos, antiinflamatorios, antitusivos, broncodilatadores, diuréticos, anticolinérgicos, hormonas, xantinas, proteínas y péptidos terapéuticos, sales de los mismos, ésteres de los mismos, solvatos de los mismos y combinaciones de los mismos.
  5. 5.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el al menos un medicamento comprende al menos un agonista beta.
  6. 6.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el al menos un agonista beta se selecciona del grupo que consiste en salbutamol, terbutalina, salmeterol, bitolterol, formoterol, ésteres de los mismos, solvatos de los mismos, sales de los mismos y combinaciones de los mismos.
  7. 7.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el al menos un agonista beta comprende xinafoato de salmeterol.
  8. 8.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el al menos un agonista beta comprende sulfato de salbutamol.
  9. 9.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el al menos un medicamento comprende al menos un esteroide antiinflamatorio.
  10. 10.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el al menos un esteroide antiinflamatorio se selecciona del grupo que consiste en mometasona, beclometasona, budesonida, fluticasona, dexametasona, flunisolida, triamcinolona, ésteres de los mismos, solvatos de los mismos, sales de los mismos y combinaciones de los mismos.
  11. 11.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el al menos un esteroide antiinflamatorio comprende propionato de fluticasona.
  12. 12.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el al menos un medicamento comprende al menos un agonista beta y al menos un esteroide antiinflamatorio.
  13. 13.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el al menos un agonista beta comprende xinafoato de salmeterol y el al menos un esteroide antiinflamatorio comprende propionato de fluticasona.
  14. 14.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el al menos un medicamento se selecciona del grupo que consiste en beclometasona, fluticasona, flunisolida, budesonida, rofleponida, mometasona, triamcinolona, noscapina, albuterol, salmeterol, efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol, terbutalina, tiotropio, ipatropio, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol, reproterol, rimiterol, isoetarina, tulobuterol, (-)-4-amino3,5-dicloro-α-[[[6-[2-(2-piridinil)etoxi]hexil]metil]bencenometanol, ésteres de los mismos, solvatos de los mismos, sales de los mismos y combinaciones de los mismos.
  15. 15.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el al menos un medicamento se selecciona del grupo que consiste en sulfato de albuterol, xinafoato de salmeterol, propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona y combinaciones de los mismos.
  16. 16.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha formulación farmacéutica comprende además al menos un excipiente adicional.
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