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ES2646835T3 - Compuestos, composiciones y procedimientos útiles para la movilización del colesterol - Google Patents

Compuestos, composiciones y procedimientos útiles para la movilización del colesterol Download PDF

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ES2646835T3
ES2646835T3 ES11835025.5T ES11835025T ES2646835T3 ES 2646835 T3 ES2646835 T3 ES 2646835T3 ES 11835025 T ES11835025 T ES 11835025T ES 2646835 T3 ES2646835 T3 ES 2646835T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
cancer
hours
disease
acid
Prior art date
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Active
Application number
ES11835025.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Daniela Carmen Oniciu
Jean-Louis Henri Dasseux
Ronald Barbaras
Valery Kochubey
Dmitry Kovalsky
Oleg Gennadievich Rodin
Otto Geoffroy
Anna Rzepiela
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abionyx Pharma SA
Original Assignee
Cerenis Therapeutics Holding SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.

Description

Compuestos, composiciones y procedimientos útiles para la movilización del colesterol
5 CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] La invención proporciona compuestos, composiciones y su uso en procedimientos de tratamiento o prevención de afecciones anómalas en un sujeto.
10 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] El colesterol que circula en el cuerpo humano es transportado por las lipoproteínas plasmáticas, que son partículas de lípidos complejos y una composición proteica que transporta lípidos en la sangre. Dos tipos de lipoproteínas plasmáticas que transportan colesterol son las lipoproteínas de baja densidad ("LDL") y las
15 lipoproteínas de alta densidad ("HDL"). Se cree que las partículas de LDL son responsables del suministro de colesterol desde el hígado (donde se sintetiza o se obtiene de fuentes dietéticas) a los tejidos extrahepáticos del cuerpo. Las partículas de HDL, por otro lado, se cree que ayudan en el transporte de colesterol desde los tejidos extrahepáticos al hígado, donde el colesterol se cataboliza y se elimina. Dicho transporte del colesterol desde los tejidos extrahepáticos al hígado se denomina "transporte inverso de colesterol".
20 [0003] La vía del transporte de colesterol inverso ("RCT") tiene tres etapas principales: (i) eflujo de colesterol, es decir, la eliminación inicial de colesterol de varios grupos de células periféricas; (ii) la esterificación del colesterol por acción de la lecitina:colesterol aciltransferasa ("LCAT"), evitando así una reentrada del colesterol efluido a las células; y (iii) la absorción del éster de colesterilo por HDL y el suministro del complejo de éster de HDL-colesterol a
25 las células del hígado.
[0004] La vía de RCT está mediada por partículas de HDL. Recientemente se ha descrito una vía en el hígado que involucraba F1-ATPasa y el receptor P2Y13 (Martinez et al. 2003 Nature 421; 75-79) que regula la eliminación del colesterol HDL. Recientemente se ha descrito la presencia de una actividad nucleotidasa de la
30 subunidad F1-ATPasa en la superficie celular de los hepatocitos, lo que permite la hidrólisis de ATP a ADP, que a su vez estimula las actividades del receptor P2Y13 que dan como resultado la captación de HDL por las células. (Jacquet et al., 2005 Cell Mol Life Sci 62; 2508-2515). Más recientemente, Fabre et al. (Fabre et al., Hepatology 52; 1477-1483) confirmaron la relación entre P2Y13r y el transporte inverso de colesterol en ratones. KIM YC ET AL: "Synthesis of pyridoxal phosphate derivatives with antagonist activity at the P2Y13 receptor", BIOCHEMICAL
35 PHARMACOLOGY, ELSEVIER, US, vol. 70, no. 2, 15 de julio de 2005 (2005-07-15), páginas 266-274, describe entidades que interactúan con el receptor P2Y13. Se conocen los siguientes compuestos: CAS 1214529-66-4, CAS 1240167-51-4 y CAS 1214614-28-4.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
40 [0005] La presente invención se refiere a los siguientes compuestos:
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
5 [0006] También se refiere a dichos compuestos para su uso en el tratamiento de un trastorno, en el que el trastorno es una esteatosis hepática, un trastorno cardiovascular, un trastorno del metabolismo de las lipoproteínas, un trastorno del metabolismo de la glucosa, inflamación, necrosis isquémica, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de piel, un trastorno trombótico, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, pancreatitis o producción anómala de bilis, y el uso de dichos compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
10 de un trastorno, en el que el trastorno es una esteatosis hepática, un trastorno cardiovascular, un trastorno del metabolismo de las lipoproteínas, un trastorno del metabolismo de la glucosa, inflamación, necrosis isquémica, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, un trastorno trombótico, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, pancreatitis o producción anómala de bilis.
15 [0007] Se describen compuestos de la siguiente Fórmula (II)
20 y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
cada R9 es independientemente -H, hidrocarbilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilo, -C(O)O (alquilo), -OC(O)(alquilo), -C(O)NH2, -C(O)NH (alquilo), -C(O)N (alquil) (alquilo), -NHC(O)(alquilo), N (alquilo) C(O)(alquilo) o -SO2NH2;
25 cada R10 es independientemente -H, -OH, -NH2, -NH (alquilo), -N (alquil) (alquilo), hidrocarbilo, -Oalquilo, -O-alquenilo, arilo, -O-arilo, aralquilo, -O-aralquilo, heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -Oheterociclilo, halo, -OCF3, -C(O)O (alquilo), -OC(O)(alquilo), -C(O)NH2, -C(O)NH (alquilo), -C(O)N (alquil) (alquilo), NHC(O)(alquilo C2-C10), N (alquilo) C(O)(alquilo), -OC(O)O (alquilo), -OC(O)NH2, -OC(O)NH (alquilo), -OC(O)N (alquil) (alquilo), -CHNH, -CHN (alquilo) o -SO2NH2;
30 cada uno de Q1, Q2 y Q3 es independientemente CR10 o N; X es CHR10, S, O o NR9; y cada m es independientemente un número entero de 0-3.
[0008] Se describe
35 [0009] un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la invención que es un "compuesto de la invención".
[0010] Se describen composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de la invención y un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable.
[0011] Se describen procedimientos para tratar o prevenir un trastorno del metabolismo de las lipoproteínas, un trastorno del metabolismo de la glucosa, un trastorno cardiovascular o un trastorno vascular relacionado, un trastorno que implica modulación anómala de la proteína C reactiva o un trastorno relacionado, envejecimiento, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, pancreatitis o producción anómala de bilis (siendo cada una
5 de ellas una "afección"), el procedimiento que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.
[0012] Se describen procedimientos para controlar el progreso de una terapia para un trastorno cardiovascular en un sujeto, el procedimiento que comprende:
a.
determinar el nivel de colesterol libre en la lipoproteína de alta densidad en la sangre del sujeto;
b.
administrar al sujeto un compuesto de la invención;
c.
controlar el nivel de colesterol libre en la sangre del sujeto durante un periodo de tiempo después de
la administración del compuesto; y 15 d. evaluar el nivel de mejora en el sujeto basado en una comparación de los resultados de las etapas
a. y c.
[0013] En otra realización, la invención abarca procedimientos para determinar el nivel de actividad de P2Y13 en un sujeto, el procedimiento que comprende:
a.
determinar el nivel de colesterol libre en la lipoproteína de alta densidad en la sangre del sujeto;
b.
administrar al sujeto un compuesto de la invención;
c.
controlar el nivel de colesterol libre en la sangre del sujeto durante un periodo de tiempo después de la administración del compuesto; y
25 d. evaluar el nivel de actividad de P2Y13 en el sujeto basado en una comparación de los resultados de las etapas a. y c.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
30 [0014]
FIGURA 1: Compuesto Va (triángulo oscuro; panel superior), Compuesto Ih (isómero R) (triángulo oscuro; panel medio) y Compuesto Ih (isómero S) (triángulo oscuro; panel medio) en 1321 células N1
35 transfectadas con el receptor P2Y13. Las células 1321 N1 no transfectadas se usaron como control negativo (círculo oscuro). Cada punto de datos fue una media de pocillos triplicados.
FIGURA 2: Actividad de compuestos ilustrativos de la invención (triángulos oscuros) en 1321 células N1 transfectadas con el receptor P2Y13 y comparadas con un Compuesto de Referencia positivo. Las
40 células 1321 N1 no transfectadas se usaron como control negativo (círculo oscuro). Cada punto de datos fue una media de pocillos triplicados.
FIGURA 3: Efecto de una sola dosis de las moléculas seleccionadas en la internalización de HDL por las células HepG2. Las células se incubaron durante 10 min a 37 °C con 75 µg/ml de 3H oleato de
45 colesterol colesterilo [colesterilo-1,2-3H(N)] HDL, Compuesto de referencia (100 nM) y los compuestos ilustrativos de la invención (1 µM). Los datos se expresan como porcentaje de radiactividad internalizada con respecto al valor de control (establecido como 0). * p < 0,005, ** p < 0.0001.
FIGURA 4: Dosis de respuestas de moléculas seleccionadas en la internalización de HDL por las
50 células HepG2. Las células se incubaron durante 10 min a 37 °C con 75μg/ml de 3H oleato de colesterol colesterilo [colesterilo-1,2-3H(N)] HDL, Compuesto de referencia (100 nM) y concentraciones crecientes de las moléculas seleccionadas. A: Compuestos IIa y IIc (0,1, 1, 10, 100 y 1000 nM). B: Compuesto Ih (isómero S) y compuesto Ih (isómero R) (1, 10, 100 y 1000 nM). Los datos se expresan como porcentaje de radiactividad internalizada con respecto al valor de control (establecido como 0).
55 FIGURA 5: Efecto de una sola dosis de los compuestos ilustrativos de la invención sobre la secreción de ácidos biliares después de la inyección intravenosa. Los ratones se mantuvieron en ayunas durante 2 horas y a continuación se inyectaron en la vena caudal con las moléculas seleccionadas (10 nmol/kg) en solución de PBS (100 μl). 4 horas después se analizó el contenido de bilis. A. Los datos
se expresan como concentración de ácidos biliares. B. Los datos se expresan como el conjunto recogido de ácidos biliares por ratón (* p < 0,05, ** p < 0,005, *** p < 0.0001). Grupo de animales n =
5.
5 FIGURA 6: Efecto dosis-respuesta del compuesto IIa sobre las secreciones de ácidos biliares, fosfolípidos biliares y colesterol biliar. Los ratones se mantuvieron en ayunas durante 2 horas y a continuación se trataron con mayores concentraciones del Compuesto IIa (0,003, 0,03 y 0,3 mg/kg) por sonda oral. 6 horas después se analizó el contenido de bilis. A. Los datos se expresan como concentración de ácidos biliares. B. Los datos se expresan como el conjunto recogido de ácidos
10 biliares por peso del ratón. C. Los datos se expresan como concentración de colesterol biliar. D. Los datos se expresan como el conjunto recogido de colesterol biliar por peso del ratón. E. Los datos se expresan como concentración de fosfolípidos biliares. F. Los datos se expresan como el conjunto recogido de fosfolípidos biliares por peso de ratón. Grupo de animales n = 10. (* p < 0,05, ** p < 0,005)
15 FIGURA 7: Efecto dosis-respuesta del Compuesto XIa sobre las secreciones de ácidos biliares, fosfolípidos biliares y colesterol biliar. Los ratones se mantuvieron en ayunas durante 2 horas y a continuación se trataron con mayores concentraciones de Compuesto XIa (0,003, 0,03 y 0,3 mg/kg) mediante sonda oral. 6 horas después se analizó el contenido de bilis. A. Los datos se expresan como concentración de ácidos biliares. B. Los datos se expresan como el conjunto recogido de ácidos
20 biliares por peso del ratón. C. Los datos se expresan como concentración de colesterol biliar. D. Los datos se expresan como el conjunto recogido de colesterol biliar por peso del ratón. E. Los datos se expresan como concentración de fosfolípidos biliares. F. Los datos se expresan como el conjunto recogido de fosfolípidos biliares por peso de ratón. Grupo de animales n = 10. (* p < 0,05, ** p < 0,005, *** p < 0.0005, **** p < 0.0001)
25 FIGURA 8: Efecto dosis-respuesta del compuesto VIIa sobre las secreciones de ácidos biliares, fosfolípidos biliares y colesterol biliar. Los ratones se mantuvieron en ayunas durante 2 horas y a continuación se trataron con mayores concentraciones de Compuesto VIIa (0,003, 0,03 y 0,3 mg/kg) por sonda oral. 6 horas después se analizó el contenido de bilis. A. Los datos se expresan como
30 concentración de ácidos biliares. B. Los datos se expresan como el conjunto recogido de ácidos biliares por peso del ratón. C. Los datos se expresan como concentración de colesterol biliar. D. Los datos se expresan como el conjunto recogido de colesterol biliar por peso del ratón. E. Los datos se expresan como concentración de fosfolípidos biliares. F. Los datos se expresan como el conjunto recogido de fosfolípidos biliares por peso de ratón. Grupo de animales n = 10. (* p < 0,05, ** p < 0,01,
35 *** p < 0,005)
FIGURA 9: Efecto dosis-respuesta del Compuesto IIb sobre las secreciones de ácidos biliares, fosfolípidos biliares y colesterol biliar. Los ratones se mantuvieron en ayunas durante 2 horas y a continuación se trataron con mayores concentraciones del Compuesto IIb (0,003, 0,03 y 0,3 mg/kg) 40 por sonda oral. 6 horas después se analizó el contenido de bilis. A. Los datos se expresan como concentración de ácidos biliares. B. Los datos se expresan como el conjunto recogido de ácidos biliares por peso del ratón. C. Los datos se expresan como concentración de colesterol biliar. D. Los datos se expresan como el conjunto recogido de colesterol biliar por peso del ratón. E. Los datos se expresan como concentración de fosfolípidos biliares. F. Los datos se expresan como el conjunto
45 recogido de fosfolípidos biliares por peso de ratón. Grupo de animales n = 10. (* p < 0,05, ** p < 0,005, *** p < 0.0005)
FIGURA 10: Efecto dosis-respuesta del compuesto VIIIa sobre las secreciones de ácidos biliares, fosfolípidos biliares y colesterol biliar. Los ratones se mantuvieron en ayunas durante 2 horas y 50 después se trataron con mayores concentraciones del Compuesto VIIIa (0,003, 0,03 y 0,3 mg/kg) por sonda oral. 6 horas después se analizó el contenido de bilis. A. Los datos se expresan como concentración de ácidos biliares. B. Los datos se expresan como el conjunto recogido de ácidos biliares por peso del ratón. C. Los datos se expresan como concentración de colesterol biliar. D. Los datos se expresan como el conjunto recogido de colesterol biliar por peso del ratón. E. Los datos se
55 expresan como concentración de fosfolípidos biliares. F. Los datos se expresan como el conjunto recogido de fosfolípidos biliares por peso de ratón. Grupo de animales n = 10. (* p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,005, **** p < 0,001, ***** p < 0.0005)
FIGURA 11: Efecto dosis-respuesta del Compuesto IIc sobre las secreciones de ácidos biliares,
fosfolípidos biliares y colesterol biliar. Los ratones se mantuvieron en ayunas durante 2 horas y a continuación se trataron con mayores concentraciones de Compuesto IIc (0,003, 0,03 y 0,3 mg/kg) por sonda oral. 6 horas después se analizó el contenido de bilis. A. Los datos se expresan como concentración de ácidos biliares. B. Los datos se expresan como el conjunto recogido de ácidos
5 biliares por peso del ratón. C. Los datos se expresan como concentración de colesterol biliar. D. Los datos se expresan como el conjunto recogido de colesterol biliar por peso del ratón. E. Los datos se expresan como concentración de fosfolípidos biliares. F. Los datos se expresan como el conjunto recogido de fosfolípidos biliares por peso de ratón. Grupo de animales n = 10. (* p < 0,05, ** p < 0,005, *** p < 0.0005)
10 FIGURA 12: Efecto del Compuesto Ih (racemato) sobre las secreciones de ácidos biliares, fosfolípidos biliares y colesterol biliar. Los ratones se mantuvieron en ayunas durante 2 horas y a continuación se trataron con mayores concentraciones de Compuesto Ih (racemato) (3, 30 y 100 mg/kg) por sonda oral. Seis horas después, se analizó el contenido de bilis. A: los datos se expresan como
15 concentración de ácidos biliares. B: los datos se expresan como el conjunto recogido de ácidos biliares por peso del ratón. C: los datos se expresan como concentración de colesterol biliar. D: los datos se expresan como el conjunto recogido de colesterol biliar por peso del ratón. E: los datos se expresan como concentración de fosfolípidos biliares. F: los datos se expresan como el conjunto recogido de fosfolípidos biliares por peso de ratón. Grupo de animales n = 10. (* p < 0,05, ** p < 0,005,
20 *** p < 0.0001).
FIGURA 13: Efecto de una sola dosis del Compuesto IIa sobre la secreción de ácidos biliares después de un tratamiento de una semana. Los ratones se trataron diariamente con Compuesto IIa (0,03 mg/kg) por sonda oral. El día del sacrificio, los ratones se mantuvieron en ayunas durante 3 horas 25 seguido por una sonda oral (misma concentración). 4 horas después se analizó el contenido de bilis.
A: los datos se expresan como concentración de ácidos biliares. B: los datos se expresan como el conjunto recogido de ácidos biliares por peso del ratón (* p < 0,05). Grupo de animales n = 10.
FIGURA 14: P2Y13 knockdown en células Hepa 1-6. Las células Hepa 1-6 se transdujeron con
30 partículas lentivirales que codifican el shARN de P2Y13 (MOI 40) inducible mediante la adición de doxiciclina. El grupo de células se trató o no durante 72 horas con doxiciclina (concentración final 10 µM) y la expresión de ARNm de P2Y13 se midió mediante QPCR. * p < 0.0001.
FIGURA 15: Captación de HDL en P2Y13 knockdown en células Hepa 1-6. Se indujeron células Hepa
35 1-6 transducidas con partículas lentivirales que codifican el shARN de P2Y13 mediante la adición de doxiciclina durante 72 horas. Las células se incubaron durante 10 minutos a 37 °C con 75 µg/ml de 3H HDL éter de colesterol y Compuesto IIa (1 µM). Los datos se expresan como porcentaje de radiactividad internalizada con respecto al valor de control (establecido como 0). * p < 0,05, ** p < 0,005.
40 FIGURA 16: Aumento de la secreción de bilis después de la activación de la vía P2Y13r en ratones. Los ratones C57B1/6J (n = 10) se mantuvieron en ayunas durante 2 horas y a continuación se inyectaron por vía intravenosa con Cangrelor® o Compuesto IIa (10 nmoles/kg). Cuatro horas después, se extrajeron y analizaron las vesículas biliares para determinar: contenido de ácidos biliares (A);
45 contenido de colesterol biliar (B). Los ratones C57B1/6J (n = 10) se mantuvieron en ayunas durante 2 horas seguido de una dosis oral única del Compuesto IIa agonista de P2Y13r a 3, 30 o 300 μg/kg. Seis horas después, el contenido de ácidos biliares (C); el contenido de colesterol biliar (D) y el contenido de ácido biliar del hígado (E) se evaluaron mediante HPLC y kits enzimáticos para la vesícula biliar. Las muestras de plasma se recogieron a tiempo 0 y después de 6 horas de tratamiento, luego se
50 analizaron para determinar el colesterol total (▲), el colesterol no esterificado (●), el colesterol esterificado (■) y el colesterol HDL (▼) determinado utilizando kits enzimáticos o Lipoprint® para el colesterol HDL (F). C57B1/6J (n = 5) se inyectaron por vía intravenosa con HDL de ratón marcado con [3H]-colesterol (G), HDL de ratón marcado con oleato de [3H]-colesterilo (H) o LDL de ratón marcado con [3H]-colesterol (I), y con Cangrelor® o Compuesto IIa (10 nmoles/kg). La radioactividad presente en
55 el hígado se determinó 2 horas más tarde para el HDL o 5 horas más tarde para el LDL. El contenido de colesterol de las heces de los animales tratados (100 μg/kg) se determinó mediante detección de aerosol de carga (J). * p < 0,05, ** p < 0,01.
FIGURA 17: Efecto dosis-respuesta del agonista P2Y13 en la progresión de la placa aterosclerótica en
ratones ApoE-/-. Los ratones ApoE-/-(n = 7) se ligaron en la parte superior de las carótidas izquierdas. El día de la cirugía, los animales se pusieron en una dieta occidental y se les administró una sonda oral de vehículo o dosis crecientes de Compuesto IIa. De las carótidas ligadas se extrajeron los lípidos en cloroformo/metanol 2:1. A: se midieron por HPLC las concentraciones en colesterol no esterificado 5 (barras oscuras) y colesterol total (barras grises superpuestas). E y H: tinción con hematoxilina eosina de secciones longitudinales de las carótidas de ratones ApoE-/-. F, I: tinción Oil Red O de secciones longitudinales de las carótidas de ratones ApoE-/-. G y J: tinción de anticuerpo CD-68 de secciones longitudinales de las carótidas de ratones ApoE-/-. B: cuantificación de la relación íntima/media (n = 10). C: Cuantificación de tinción positiva Oil Red O (n = 10). D: cuantificación de tinción de anticuerpo
10 CD68 (n = 10). Los ratones se dosificaron durante 2 semanas con el vehículo (E, F y G) o el Compuesto IIa a 100 μg/kg (H, I y J).
FIGURA 18: Efecto del silenciamiento de P2Y13 sobre la progresión de la placa aterosclerótica en ratones ApoE-/-. Ratones ApoE-/-(n = 10) fueron infectados con 5 x 109 partículas adenovíricas que 15 codifican el vector vacío (simulado) o el vector que codifica el shARN de P2Y13r, 3 días antes de la ligadura de la carótida izquierda. El día de la cirugía, los animales se pusieron en una dieta occidental y también se les administró por sonda oral del vehículo o el Compuesto IIa a 100 μg/kg, una vez al día durante 2 semanas. A: transferencia de Western de homogeneizados de hígado transferidos con anticuerpos anti-P2Y13r o anti-P2Y1r. B: de las carótidas ligadas se extrajeron lípidos en 20 cloroformo/metanol 2:1. Las concentraciones en colesterol no esterificado (barras oscuras) y colesterol total (barras grises superpuestas) se midieron por HPLC. C: el colesterol esterificado (barras oscuras) y el colesterol total (barras grises superpuestas) en el plasma de ratones se midieron usando un kit enzimático. D, E y F: el contenido en plasma de colesterol VLDL, colesterol LDL y colesterol HDL se resolvió por HPLC usando una columna Superose 6 y detección enzimática en línea. Las barras
25 oscuras representan el colesterol no esterificado y las barras grises el colesterol esterificado. * p < 0,05, ** p < 0,001.
FIGURA 19: Efecto del agonista P2Y13 en la progresión de la placa aterosclerótica en aortas de ratones ApoE-/-. Se pusieron ratones ApoE-/-(n = 20) en una dieta occidental durante 8 semanas 30 seguido de una sonda oral de vehículo durante 4 semanas o 100 μg/kg de Compuesto IIa. Se extrajeron los lípidos de las aortas (n = 10) en cloroformo/metanol 2:1. A: las concentraciones en colesterol total se midieron por HPLC y GC/MS y se compararon con los ratones ApoE-/-paralelos (n = 10) en la dieta normal de Chow como referencia. B: cuantificación de la relación íntima/media (n = 10).
C: cuantificación de tinción de anticuerpo F4/80 (n = 10). D: cuantificación de tinción positiva de Oil
35 Red O (n = 10). E: cuantificación de la tinción Sirius Red (n = 10). F: cuantificación de tinción de anticuerpo anti-VCAM1 (n = 10). Las cuantificaciones se expresaron como el porcentaje de tinción en comparación con la suma del área íntima y media. * p < 0,05. G a L: ejemplo típico de tinción de secciones de aorta utilizadas para las cuantificaciones. G y J: Tinción con hematoxilina eosina de secciones transversales de aortas de ratón ApoE-/-. H y K: tinción de Oil Red O de secciones
40 transversales de aortas de ratón ApoE-/-. I y L: tinción con anticuerpo VCAM1 de secciones transversales de aortas de ratón ApoE-/-.
FIGURA 20: Regresión de la placa en conejos tratados con el Compuesto IIa. Los conejos de Nueva Zelanda (n = 15) con placas ateroscleróticas desarrolladas después de 2 meses de dieta alta en 45 colesterol, fueron tratados con el Compuesto IIa a 30, 100 y 300 μg/kg una vez al día mediante sonda oral durante 4 semanas. A: los lípidos extraídos de las aortas se analizaron por GC/MS para determinar la concentración de colesterol. Barras oscuras, colesterol no esterificado; barras grises superpuestas, colesterol total. * p < 0,05. B, C y D: el colesterol VLDL, el colesterol LDL y el colesterol HDL en pasma se resolvieron como se describe en la Figura 2. Los resultados se expresan como 50 porcentaje de la pre-dosis. E: la concentración de apoB en plasma se determinó mediante análisis de transferencia de Western. F: los triglicéridos se midieron en plasma usando el kit de Biolabo. G: las concentraciones de ácidos biliares en el hígado se determinaron usando un kit enzimático. Paneles H y K: tinción con hematoxilina/eosina de aortas de conejos dosificados con vehículo (H) o Compuesto IIa a 300 μg/kg (K). Paneles I y L: tinción de células musculares lisas de aortas de conejos dosificados
55 con el vehículo (I) o el Compuesto IIa a 300 μg/kg (L). Paneles J y M: tinción de macrófagos y monocitos de aortas de conejos dosificados con el vehículo (J) o el Compuesto IIa a 300 μg/kg (M).
FIGURA 21: Funcionalidad del plasma de los conejos alimentados con dieta alta en colesterol tratados con el Compuesto IIa. A: La concentración de ApoA-I en el plasma se midió mediante el análisis
SELDI-TOF. La ApoA-I purificada de Homo sapiens (MWSELDI = 28083 Da) se usó como referencia para la determinación de la concentración de ApoA-I de conejo (MWSELDI = 27838 Da). Los resultados se expresan como porcentaje de la pre-dosis. B: el nivel de ARNm de ApoA-I se determinó usando la técnica QPCR. Téngase en cuenta la disminución general en el tamaño de partícula de HDL de los 5 animales tratados. C: los HDL de plasma de conejo se separaron de acuerdo con el tamaño de las diferentes partículas de HDL utilizando el sistema Lipoprint®. Los datos se expresaron como el porcentaje para cada subpoblación de HDL establecido en la población de HDL en los animales de pre-dosis. Se cuantificaron dos subpoblaciones de partículas HDL principales (alta e intermedia, barras oscuras y grises, respectivamente). D: ejemplo de perfiles de lipoproteínas de conejo tratados
10 con vehículo (línea gris) y con el Compuesto IIa (300 mg/kg, línea oscura) utilizando la técnica de diferencia Lipoprint®. E y F: determinación de la capacidad de eflujo de colesterol de plasma y HDL de conejo, respectivamente, usando macrófagos [3H]-colesterol-oxLDL precargados. Los resultados se expresan como un porcentaje del eflujo de colesterol. * p < 0,05, ** p < 0,005.
15 Descripción detallada de la invención
I.Definiciones
[0015] Las siguientes definiciones se usan en conexión con la invención descrita en este documento:
20 [0016] El término "alquilo", como se usa en el presente documento a menos que se defina de otro modo, se refiere a un grupo saturado lineal, ramificado o cíclico, derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un alcano. Los grupos alquilo de cadena lineal representativos incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo y nheptilo. Los grupos alquilo ramificados representativos incluyen -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -terc-butilo,
25 isopentilo, -neopentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo y 1,2-dimetilpropilo. Los grupos alquilo cíclicos representativos incluyen ciclohexilo, ciclopentilo y ciclopropilo.
[0017] El término "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado lineal, ramificado o cíclico que contiene al menos un doble enlace. Los grupos alquenilo representativos incluyen, pero no se limitan a, etileno, propileno, 1
30 butileno, 2-butileno, isobutileno, sec-butileno, 1-penteno, 2-penteno, isopenteno, 1-hexeno, 2-hexeno, 3-hexeno e isohexeno.
[0018] El término "alquinilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene al menos un triple enlace. Los grupos alquinilo representativos incluyen, pero no están limitados a, acetileno, propino, 1-butino,
35 2-butino, isobutino, sec-butino, 1-pentino, 2-pentino, isopentino, 1-hexino, 2-hexino, 3-hexino e isohexino.
[0019] El término "hidrocarbilo", como se usa en el presente documento a menos que se defina de otro modo, se refiere a un sustituyente derivado de la eliminación del átomo de hidrógeno de una molécula de hidrocarburo. Ejemplos no limitantes de hidrocarbilo incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo; grupos cíclicos que consisten en
40 hidrógeno y carbono tales como arilo como se describe en este documento, que incluyen tanto grupos aromáticos como no aromáticos como se describe en este documento; y aralquilo descritos en este documento.
[0020] El término "arilo", tal como se usa en la presente memoria a menos que se defina de otro modo, se refiere a un grupo aromático. Ejemplos no limitantes de arilo incluyen fenilo, naftilo, piridilo, fenantrilo, antrilo,
45 furanilo, azolilo, imidazolilo e indolilo. En una realización, el grupo arilo está sustituido con uno o más de los grupos siguientes: -halo, -O-(alquilo C1-C6), -OH, -CN, -COOR'-OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' o -C(O)NHR' en la que cada R' es independientemente -H o alquilo C1-C6 sin sustituir. A menos que se especifique lo contrario, el arilo no está sustituido.
50 [0021] El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento a menos que se defina de otro modo, se refiere a un grupo aromático, en el que el grupo aromático contiene al menos un átomo del anillo que no es carbono. Ejemplos no limitantes de heteroarilo incluyen piridilo, furanilo, azolilo, imidazolilo, tiofenilo e indolilo. En una realización, el grupo arilo está sustituido con uno o más de los grupos siguientes: -halo, -O-(alquilo C1-C6), -OH, -CN, -COOR'-OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' o -C(O)NHR' en la que cada R' es independientemente -H o alquilo C1-C6
55 sin sustituir. A menos que se especifique lo contrario, el heteroarilo no está sustituido.
[0022] El término "aralquilo", tal como se usa en la presente memoria a menos que se defina de otro modo, se refiere a un grupo alquilo, que está sustituido con un grupo arilo. Los ejemplos no limitantes de un grupo aralquilo incluyen bencilo, picolilo, naftilmetilo.
[0023] El término "heterociclilo" tal como se usa en la presente memoria a menos que se defina de otro modo, se refiere a un grupo cíclico, en el que el grupo cíclico contiene al menos un átomo del anillo que no es carbono. Ejemplos representativos de grupo heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, furanilo, furazanilo, 5 imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, piperacinilo, piperidinilo, piranilo, piracinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridacinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiacinilo, tiadiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienoxazolilo, tienoimidazolilo, tiomorfolinilo, tiofenilo, triacinilo, triazolilo. En una realizacion, el grupo arilo está sustituido con uno o más de los
10 siguientes grupos: -halo, -O-(alquilo C1-C6), -OH, -CN, -COOR'-OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' o -C(O)NHR' en la que cada R' es independientemente -H o alquilo C1-C6 sin sustituir. A menos que se especifique lo contrario, el heterociclilo no está sustituido.
[0024] El término "alcoxi", como se usa en el presente documento a menos que se defina de otro modo, se
15 refiere a -O-(alquilo), en el que alquilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos representativos de un alcoxi C1-C6 incluyen, pero no se limitan a, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)CH3, -OCH2CH2CH2CH3, -OCH2CH(CH3)CH3, -OCH(CH3)CH2CH3, -OC(CH3)3, -OCH2CH2CH2CH2CH3, -OCH2CH(CH3)CH2CH3, -OCH2CH2CH2CH2CH2CH3, y -OCH2CH2CH(CH3)CH2CH3.
20 [0025] Los términos "halo" y "halógeno", como se usa en el presente documento a menos que se defina de otro modo, se refieren a -F, -Cl, -Br o -I.
[0026] El término "sujeto", como se usa en el presente documento a menos que se defina de otro modo, es un mamífero, por ejemplo, un ser humano, un ratón, una rata, un cobayo, un perro, un gato, un caballo, una vaca, un
25 cerdo o un primate no humano, como un mono, chimpancé o babuino En una realización, el sujeto es un ser humano.
[0027] El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento a menos que se defina de otro modo, es una sal de un grupo básico, tal como un grupo amino, o de un grupo ácido, tal como un 30 grupo carboxilo, en los compuestos de la invención. Las sales ilustrativas de un grupo básico incluyen, pero no están limitadas a, sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato de ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, canforsulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2
35 hidroxi-3-naftoato)). Las sales ilustrativas de un grupo ácido incluyen, pero no están limitadas a, sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, cromo, hierro, cobre, zinc, cadmio, amonio, guanidinio, piridinio y amonio orgánico.
[0028] Los términos "hidrato" y "solvato", tal como se usan en este documento y a menos que se defina de
40 otro modo, describen compuestos de la invención o sales de los mismos, que incluyen además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua u otro disolvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes.
[0029] El término "transporte de colesterol inverso" (RCT) tal como se usa en la presente memoria a menos que se defina de otro modo, describe el transporte de colesterol desde tejidos extrahepáticos al hígado, donde se
45 cataboliza y elimina. Las partículas de HDL pueden desempeñar un papel importante en el proceso de transporte inverso, actuando como captadores de colesterol tisular.
[0030] El término "alterar el metabolismo lipídico" tal como se usa en el presente documento y salvo que se defina de otro modo, indica un cambio observable (mensurable) en al menos un aspecto del metabolismo lipídico
50 incluyendo, pero no limitado a, el contenido total de lípidos sanguíneos, el colesterol HDL en sangre, el colesterol LDL en sangre, el colesterol VLDL en sangre, TG en sangre, Lp(a) en sangre, Apo A-I en sangre, Apo E en sangre y NEFA en sangre.
[0031] El término "alterar el metabolismo de la glucosa" tal como se usa en este documento y salvo que se
55 defina de otro modo, indica un cambio observable (mensurable) en al menos un aspecto del metabolismo de la glucosa, que incluye, pero no se limita a glucosa total en sangre, insulina sanguínea, relación de insulina sanguínea a glucosa en sangre, sensibilidad a la insulina y consumo de oxígeno.
[0032] Una "cantidad eficaz", cuando se usa en conexión con un compuesto de la invención, es una cantidad
que es eficaz para tratar o prevenir una afección como se describe en la presente memoria.
[0033] Una "cantidad efectiva" cuando se usa en conexión con otro agente terapéutico es una cantidad que es eficaz para tratar o prevenir una afección en combinación con un compuesto de la invención. "En combinación
5 con" incluye la administración dentro de la misma composición y con composiciones separadas; en el último caso, el otro agente terapéutico es eficaz para tratar o prevenir una afección durante un tiempo en el que el compuesto de la invención ejerce su efecto profiláctico o terapéutico, o viceversa.
[0034] La expresión "sustancialmente libre de su correspondiente enantiómero opuesto" significa que no tiene
10 más de aproximadamente el 10 % en moles, en otra realización no más de aproximadamente el 5 % en moles, en otra realización no más de aproximadamente el 2 % en moles, en otra realización no más de aproximadamente el 1 % en moles, en otra realización no más de aproximadamente el 0,5 % en moles y en otra realización no más de aproximadamente el 0,1 % en moles, de su correspondiente enantiómero opuesto.
15 [0035] La expresión "sustancialmente libre de otro estereoisómero" significa que no tiene más de aproximadamente el 10 % en moles, en otra realización no más de aproximadamente el 5 % en moles, en otra realización no más de aproximadamente el 2 % en moles, en otra realización no más de aproximadamente el 1 % en moles, en otra realización no más de aproximadamente el 0,5 % en moles y en otra realización no más de aproximadamente el 0,1 % en moles de otro estereoisómero.
20 [0036] El término "aproximadamente" cuando se usa en conexión con una indicación numérica referida significa la indicación numérica referida más o menos hasta el 10 % de la indicación numérica referida. Por ejemplo, la expresión "aproximadamente 50" cubre el intervalo de 45 a 55.
25 [0037] Tal como se usa en este documento, el término "humano anciano" se refiere a un ser humano de 65 años o más.
[0038] Tal como se usa en este documento, el término "adulto humano" se refiere a un ser humano que tiene 18 años o más.
30 [0039] Tal como se usa en este documento, el término "niño humano" se refiere a un ser humano que tiene entre 1 año y 18 años.
[0040] Tal como se usa en este documento, el término "infante humano" se refiere a un ser humano que tiene 35 entre 1 año y 3 años.
[0041] Tal como se usa en este documento, el término "bebe humano" se refiere a un ser humano recién nacido a 1 año de edad.
40 [0042] Tal como se usa en este documento, el término "bebe humano prematuro" se refiere a un bebe humano nacido con menos de 37 semanas de edad gestacional.
[0043] Tal como se usa en este documento, el término "Apo(a)" se refiere a la apolipoproteína (a).
45 [0044] Tal como se usa en este documento, el término "Apo A-I" se refiere a la apolipoproteína AI.
[0045] Tal como se usa en este documento, el término "Apo B" se refiere a la apolipoproteína B.
[0046] Tal como se usa en este documento, el término "Apo E" se refiere a la apolipoproteína E. 50 [0047] Tal como se usa en este documento, el término "FA" se refiere a ácidos grasos.
[0048] Tal como se usa en este documento, el término "HDL" se refiere a lipoproteínas de alta densidad.
55 [0049] Tal como se usa en este documento, el término "IDL" se refiere a la lipoproteína de densidad intermedia.
[0050] Tal como se usa en este documento, el término "IDDM" se refiere a diabetes mellitus dependiente de insulina.
[0051] Tal como se usa en este documento, el término "LDH" se refiere a lactato dehidrogenasa
[0052] Tal como se usa en este documento, el término "LDL" se refiere a lipoproteína de baja densidad.
5 [0053] Tal como se usa en este documento, el término "Lp(a)" se refiere a la lipoproteína (a). [0054] Tal como se usa en este documento, el término "NIDDM" se refiere a diabetes mellitus no dependiente
de insulina. 10
[0055] Tal como se usa en este documento, el término "NEFA" se refiere a ácidos grasos no esterificados.
[0056] Tal como se usa en este documento, el término "P2Y13" se refiere a un receptor de GPCR.
15 [0057] Tal como se usa en este documento, el término "P2Y13r" se refiere al receptor P2Y13
[0058] Tal como se usa en este documento, los términos "P2Y13r" y "receptor P2Y13" se usan de forma
intercambiable. 20 [0059] Tal como se usa en este documento, el término "RXR" se refiere al receptor Retinoide X.
[0060] Tal como se usa en este documento, el término "TG" se refiere a triglicéridos.
[0061] Tal como se usa en este documento, el término "VLDL" se refiere a lipoproteína de muy baja
25 densidad.
II. Compuestos
[0062] Se describe: la presente invención se refiere a los siguientes compuestos: 30
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
10 También se refiere a dichos compuestos para su uso en el tratamiento de un trastorno, en el que el trastorno es una esteatosis hepática, un trastorno cardiovascular, un trastorno del metabolismo de las lipoproteínas, un trastorno del metabolismo de la glucosa, inflamación, necrosis isquémica, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de piel, un trastorno trombótico, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, pancreatitis o producción anómala de bilis, y el uso de dichos compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno, en el
15 que el trastorno es una esteatosis hepática, un trastorno cardiovascular, un trastorno del metabolismo de las lipoproteínas, un trastorno del metabolismo de la glucosa, inflamación, necrosis isquémica, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, un trastorno trombótico, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, pancreatitis o producción anómala de bilis.
20 [0063] Se describen compuestos de la siguiente Fórmula II:
y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
5 cada R9 es independientemente -H, hidrocarbilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilo, -C(O)O (alquilo), -OC(O)(alquilo), -C(O)NH2, -C(O)NH (alquilo), -C(O)N (alquil) (alquilo), -NHC(O)(alquilo), N (alquilo) C(O)(alquilo) o -SO2NH2 cada R10 es independientemente -H, -OH, -NH2, -NH (alquilo), -N (alquil) (alquilo), hidrocarbilo, -Oalquilo, -O-alquenilo, arilo, -O-arilo, aralquilo, -O-aralquilo, heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -O
10 heterociclilo, halo, -OCF3, -C(O)O (alquilo), -OC(O)(alquilo), -C(O)NH2, -C(O)NH (alquilo), -C(O)N (alquil) (alquilo), NHC(O)(alquilo C2-C10), N (alquilo) C(O)(alquilo), -OC(O)O (alquilo), -OC(O)NH2, -OC(O)NH (alquilo), -OC(O)N (alquil) (alquilo), -CHNH, -CHN (alquilo) o -SO2NH2; cada uno de Q1, Q2 y Q3 es independientemente CR10 o N; X es CHR10, S, O o NR9; y
15 cada m es independientemente un número entero de 0-3.
[0064] En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula II son aquellos en los que R9 es H o hidrocarbilo. En otras realizaciones, R9 es H. En otras realizaciones, R9 es hidrocarbilo. En otras realizaciones, R9 es alquilo. En otras realizaciones, R9 es metilo. En otras realizaciones, R9 es etilo. En otras realizaciones, R9 es fenilo.
20 [0065] En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula II son aquellos en los que R10 es H, -OH, o hidrocarbilo. En otras realizaciones, R10 es H. En otras realizaciones, R10 es -OH. En otras realizaciones, R10 es -OMe. En otras realizaciones, R10 es -OEt. En otras realizaciones, R10 es -NH2. En otras realizaciones, R10 es -NHMe. En otras realizaciones, R10 es -NMe2. En otras realizaciones, R10 es hidrocarbilo. En otras realizaciones, R10 es
25 alquilo. En otras realizaciones, R10 es metilo. En otras realizaciones, R10 es etilo. En otras realizaciones, R10es fenilo.
[0066] En otra realización, R9 es H y R10 es -OH.
[0067] En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula II son aquellos en los que cada uno de Q1, Q2, y 30 Q3 es N. En otras realizaciones, cada uno de Q1, Q2, y Q3 es CR10. En otras realizaciones, cada uno de Q1, Q2 es N y Q3 es CR10 .
[0068] En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula II son aquellos en los que X es CH2. En otras realizaciones, X es O. En otras realizaciones, X es NH. En otras realizaciones, X es NMe. En otras realizaciones, X 35 es N-bencilo.
[0069] En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula II son aquellos en los que cada m es independientemente un número entero de 0-3. En otras realizaciones, cada m es independientemente un número entero de 1-3. En otras realizaciones, m es 0. En otras realizaciones, m es 1. En otras realizaciones, m es 2. En
40 otras realizaciones, m es 3.
[0070] En otras realizaciones, Q1 y Q3 son N, Q2 es CR10 y R10 es -N (alquil) (alquilo). En otras realizaciones, Q1 y Q3 son N, Q2 es CR10 y R10 es -N(H)(alquilo). En otras realizaciones, Q1 y Q3 son N, Q2 es CR10 y R10 es N(CH3)2. En otras realizaciones, Q1 y Q3 son N, Q2 es CR10 y R10 es -N(H)(CH3).
45 [0071] En otras realizaciones, cada m es 1, X es NR9 y R9 es H. En otras realizaciones, cada m es 1 y X es
O. [0072] En algunas realizaciones, Q1, Q2, Q3 y X de los compuestos de Fórmula II son los siguientes:
X
Q2 Q3 Q1
II-1
CHR10 CR10 CR10 CR10
II-2
S CR10 CR10 CR10
II-3
O CR10 CR10 CR10
II-4
NR9 CR10 CR10 CR10
II-5
CHR10 N CR10 CR10
II-6
S N CR10 CR10
II-7
O N CR10 CR10
II-8
NR9 N CR10 CR10
II-9
CHR10 CR10 N CR10
II-10
S CR10 N CR10
II-11
O CR10 N CR10
II-12
NR9 CR10 N CR10
II-13
CHR10 CR10 CR10 N
II-14
S CR10 CR10 N
II-15
O CR10 CR10 N
II-16
NR9 CR10 CR10 N
II-17
CHR10 N N CR10
II-18
S N N CR10
II-19
O N N CR10
II-20
NR9 N N CR10
II-21
CHR10 N CR10 N
II-22
S N CR10 N
II-23
O N CR10 N
II-24
NR9 N CR10 N
II-25
CHR10 CR10 N N
II-26
S CR10 N N
II-27
O CR10 N N
II-28
NR9 CR10 N N
II-29
CHR10 N N N
II-30
S N N N
II-31
O N N N
II-32
NR9 N N N
5 [0073] En algunas realizaciones, un compuesto de Fórmula II existe como un tautómero individual o una mezcla de tautómeros. Un experto en la técnica reconocerá estructuras que poseen formas tautoméricas, y comprenderá que la ilustración de un tautómero individual implica la estructura de todas las formas tautoméricas posibles. En algunas realizaciones, R10 es OH, y el compuesto de fórmula II existe en una, dos, o tres formas
10 tautoméricas de la fórmula II, como se ilustra en la Ecuación I.
[0074] En algunas realizaciones, un compuesto de Fórmula II tiene la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
[0075] Los compuestos descritos en este documento pueden incluir uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y, por lo tanto, existen como estereoisómeros, tales como isómeros geométricos, enantiómeros o diastereómeros. Las ilustraciones de este documento de los compuestos de la invención abarcan todos los posibles isómeros como mezclas o en formas purificadas. Las formas purificadas pueden estar geométricamente 15 enriquecidas, enantioméricamente enriquecidas, diastereoméricamente enriquecidas, ópticamente enriquecidas, ser geométricamente puras, enantioméricamente puras, diastereoméricamente puras u ópticamente puras. Las mezclas pueden incluir cualquier combinación de isómeros, tales como mezclas enantioméricas, diastereoméricas, racémicas y estereoisoméricas. En una realización, los compuestos de la invención existen como un estereoisómero individual, sustancialmente libre de otro estereoisómero. En otra realización, los compuestos de la invención existen como un 20 enantiómero individual, sustancialmente libre de su correspondiente enantiómero opuesto. En otra realización, los
compuestos de la invención existen como racematos.
[0076] Los compuestos de la invención pueden obtenerse, aislarse o purificarse de manera que sean racémicos, sustancialmente libres de otro estereoisómero o sustancialmente libres de enantiómeros opuestos 5 correspondientes usando procedimientos conocidos por un experto en la técnica, que incluyen cromatografía líquida de alto rendimiento quiral, cristalización selectiva, y la reacción con un agente de resolución quiral o auxiliar quiral.
III. Tratamiento o prevención de una afección con los compuestos de la invención
10 [0077] De acuerdo con la invención, los compuestos de la invención son útiles para tratar o prevenir una o más afecciones.
[0078] En otra realización, la invención proporciona el uso de uno o más compuestos de la invención en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento o la prevención de una o más afecciones.
15 [0079] En otra realización, la invención proporciona uno o más compuestos de la invención para su uso en el tratamiento o la prevención de una o más afecciones.
[0080] Ejemplos no limitantes de afecciones que se pueden tratar o prevenirse mediante la administración de
20 uno o más compuestos de la invención incluyen: (i) un trastorno del metabolismo de las lipoproteínas que incluye dislipidemia, dislipoproteinemia, superproducción o deficiencia de lipoproteínas, elevación del colesterol total, elevación de la concentración de lipoproteínas de baja densidad, elevación de la concentración de triglicéridos, eliminación de lípidos en la bilis, trastorno metabólico, eliminación de fosfolípidos en la bilis, eliminación de oxisterol en la bilis y trastornos asociados al receptor activados por el proliferador de peroxisomas; (ii) un trastorno del
25 metabolismo de la glucosa que incluye resistencia a la insulina, alteración de la tolerancia a la glucosa, alteración de los niveles de glucosa en ayunas en sangre, diabetes mellitus, lipodistrofia, obesidad central, lipoatrofia periférica, nefropatía diabética, retinopatía diabética, enfermedad renal y septicemia; (iii) un trastorno cardiovascular o un trastorno vascular relacionado que incluye hipertensión, enfermedad de las arterias coronarias, infarto de miocardio, arritmia, fibrilación auricular, enfermedad de la válvula cardíaca, insuficiencia cardíaca, miocardiopatía, pericarditis e
30 impotencia; y (iv) un trastorno que implica modulación anómala de la proteína C reactiva o un trastorno relacionado que incluye inflamación, necrosis isquémica, cáncer de colon y un trastorno trombótico; y (v) envejecimiento, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, pancreatitis y producción anómala de bilis.
[0081] Se describen procedimientos para identificar un biomarcador para una o más afecciones, que
35 comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención a un sujeto que lo necesite y medir el nivel de colesterol no esterificado en la sangre del sujeto. En una realización, la afección es un trastorno relacionado con el sistema cardiovascular. En otra realización, el biomarcador es la presencia de transporte inverso de colesterol desde los vasos arteriales hasta el hígado o la eliminación del colesterol en los ácidos biliares, o ambos.
40 [0082] Se describe el uso de colesterol libre como biomarcador de la activación de P2Y13 que tiene como consecuencia la funcionalización del HDL, es decir, su potencia incrementada de un agente de transporte de colesterol inverso. En consecuencia, se describen procedimientos para determinar el grado de activación de P2Y13, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención a un sujeto que lo necesite y medir la cantidad de colesterol libre en la sangre del sujeto.
45 [0083] Los compuestos de la invención y sus composiciones se pueden administrar por vía oral. Los compuestos de la invención y sus composiciones también se pueden administrar por cualquier otra vía conveniente, por ejemplo, mediante infusión intravenosa o inyección de bolo, mediante absorción a través de los revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, mucosa oral, mucosa rectal e intestinal, etc.) y se pueden administrar junto
50 con otro agente biológicamente activo. La administración puede ser sistémica o local. Se conocen diversos sistemas de administración, por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc., y se pueden usar para administrar un compuesto de la invención. En ciertas realizaciones, se administra más de un compuesto de la invención a un sujeto. Los procedimientos de administración incluyen, pero no están limitados a administración por vía intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, oral,
55 sublingual, intranasal, intracerebral, intravaginal, transdérmica, rectal, por inhalación o por vía tópica, especialmente en las orejas, nariz, ojos o piel. El modo de administración puede dejarse a discreción del médico y depende en parte del sitio de la afección médica. En la mayoría de los casos, la administración da como resultado la liberación de los compuestos de la invención en el torrente sanguíneo.
[0084] En realizaciones específicas, puede ser deseable administrar uno o más compuestos de la invención localmente al área que necesita tratamiento. Esto puede lograrse, por ejemplo, y no a modo de limitación, mediante infusión local durante cirugía, aplicación tópica, por ejemplo, junto con un apósito para heridas después de cirugía, mediante inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio, o por medio de un implante, siendo el
5 implante de un material poroso, no poroso o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como membranas sialásticas o fibras. En una realización, la administración puede ser mediante inyección directa en el sitio (o sitio previo) de un tejido de placa aterosclerótica.
[0085] En ciertas realizaciones, un compuesto de la invención se puede introducir en el sistema nervioso
10 central mediante cualquier vía adecuada, incluida inyección intraventricular, intratecal y epidural. La inyección intraventricular puede ser facilitada por un catéter intraventricular, por ejemplo, unido a un depósito, como un depósito de Ommaya.
[0086] La administración pulmonar también se puede emplear, por ejemplo, mediante el uso de un inhalador
15 o nebulizador, y la formulación con un agente aerosolizante, o mediante perfusión en un fluorocarburo o tensioactivo pulmonar sintético. En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención se pueden formular como un supositorio, con aglutinantes y vehículos tradicionales tales como triglicéridos.
[0087] En otra realización, los compuestos y las composiciones de los compuestos de la invención se pueden
20 administrar en una vesícula, en particular un liposoma (véase, Langer, 1990, Science 249: 1527-1533; Treat et al., en Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, Nueva York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327; véase, en general ibid.).
[0088] En otra realización más, los compuestos y las composiciones de los compuestos de la invención se
25 pueden administrar en un sistema de liberación controlada. En una realización, se puede usar una bomba (véase, Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201; Buchwald et al., 1980, Surgery 88: 507 Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321: 574). En otra realización, se pueden usar materiales poliméricos (véase, Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, Nueva York (1984); Ranger
30 and Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61; véase, también Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105). En otra realización, se puede colocar un sistema de liberación controlada en la proximidad del área objetivo a tratar, por ejemplo, el hígado, requiriendo así solo una fracción de la dosis sistémica (véase, por ejemplo, Goodson, en Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Se pueden utilizar otros sistemas de liberación controlada
35 descritos en la revisión por Langer, 1990, Science 249: 1527-1533.
[0089] Las presentes composiciones comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, opcionalmente más de un compuesto de la invención, junto con una cantidad adecuada de un vehículo farmacéuticamente aceptable para proporcionar una forma de administración al sujeto.
40 [0090] Las presentes composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, píldoras, gránulos, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, pulverizaciones, suspensiones o cualquier otra forma adecuada para su uso. En una realización, el vehículo farmacéuticamente aceptable es una cápsula (véase, por ejemplo, patente de
45 Estados Unidos n.° 5.698.155). Otros ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por EW Martin, incorporado como referencia en su totalidad para las enseñanzas de composiciones farmacéuticas y procedimientos de administración de los mismos.
[0091] En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones de los compuestos de la invención se
50 formulan de acuerdo con procedimientos de rutina como composición farmacéutica adaptada para la administración intravenosa a humanos. Los compuestos y composiciones de los compuestos de la invención para la administración intravenosa pueden ser soluciones en tampón acuoso isotónico estéril. Las composiciones también pueden incluir un agente solubilizante. Las composiciones para administración intravenosa incluyen opcionalmente un anestésico local tal como lignocaína. Los principios se pueden suministrar por separado o mezclar entre sí en forma de dosis unitaria,
55 por ejemplo, como polvo liofilizado seco o concentrado sin agua en un recipiente herméticamente cerrado, como una ampolla o una bolsita. Cuando el compuesto de la invención se administre por infusión intravenosa, se puede dispensar, por ejemplo, con una botella de infusión que contiene agua o solución salina estéril de calidad farmacéutica. Cuando el compuesto de la invención se administra por inyección, se puede proporcionar una ampolla de agua estéril para inyección o solución salina de modo que los principios puedan mezclarse antes de su
administración.
[0092] Los compuestos y composiciones de los compuestos de la invención para administración oral pueden estar en forma de comprimidos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, 5 jarabes o elixires. Los compuestos y composiciones de los compuestos de la invención para administración oral también se pueden formular en alimentos y mezclas de alimentos. Las composiciones administradas por vía oral pueden comprender uno o más agentes opcionales, por ejemplo, agentes edulcorantes tales como fructosa, aspartamo o sacarina; agentes aromatizantes tales como menta, aceite de gaulteria o cereza; agentes colorantes; y agentes conservantes, para proporcionar una preparación farmacéuticamente aceptable. Las composiciones pueden 10 recubrirse para retrasar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal, proporcionando así una acción sostenida durante un periodo prolongado de tiempo. Las membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto de conducción osmóticamente activo también son adecuadas para compuestos y composiciones administrados por vía oral de los compuestos de la invención. También se puede usar un material de liberación retardada tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol. Las composiciones orales pueden incluir
15 vehículos convencionales tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa y carbonato de magnesio.
[0093] La cantidad de un compuesto de la invención que es eficaz en el tratamiento de una afección particular descrita en este documento puede depender de la naturaleza de la afección, y se puede determinar 20 mediante técnicas clínicas convencionales. Se pueden emplear ensayos in vitro o in vivo para ayudar a identificar los intervalos de dosificación óptimos. La dosis precisa que se empleará en las composiciones también puede depender de la vía de administración o la gravedad de la afección, y puede decidirse de acuerdo con el juicio del profesional y las circunstancias de cada sujeto. Sin embargo, los intervalos de dosificación adecuados para la administración oral en general son de aproximadamente 0,001 mg a 2000 mg de un compuesto de la invención por kg de masa 25 corporal. En algunas realizaciones, la dosis oral es de 0,01 mg a 100 mg por kg de masa corporal, de 0,1 mg a 50 mg por kg de masa corporal, de 0,5 mg a 20 mg por kg de masa corporal o de 1 mg a 10 mg por kg de masa corporal. En algunas realizaciones, la dosis oral es de 5 mg de un compuesto de la invención por kg de masa corporal. Las cantidades de dosificación descritas en este documento se refieren a las cantidades totales administradas; es decir, si se administra más de un compuesto de la invención, las dosificaciones pueden
30 corresponder a la cantidad total de los compuestos de la invención administrados. Las composiciones orales pueden comprender del 10 % al 95 % de principio activo en masa.
[0094] En ciertas realizaciones, los compuestos o composiciones de los compuestos de la invención se administran a un sujeto, tal como un ser humano, como medida profiláctica o preventiva contra una afección como 35 se describe en este documento. Las composiciones de la presente invención se pueden administrar como medida preventiva a un sujeto que tiene una predisposición genética a una afección, tal como enfermedad cardiovascular, una dislipidemia, una dislipoproteinemia, un trastorno del metabolismo de la glucosa, la enfermedad de Alzheimer, el síndrome X, un trastorno asociado a P2Y13, septicemia, un trastorno trombótico, obesidad, pancreatitis, hipertensión, una enfermedad renal, cáncer, inflamación o impotencia. Los ejemplos de dichas predisposiciones 40 genéticas incluyen, pero no se limitan a, el alelo ε4 de la apolipoproteína E, lo que aumenta la probabilidad de la enfermedad de Alzheimer; una pérdida de función o mutación nula en la región o promotor codificante del gen de la lipoproteína lipasa (por ejemplo, mutaciones en las regiones codificantes que dan como resultado las sustituciones D9N y N291S, para una revisión de las mutaciones genéticas en el gen de la lipoproteína lipasa que aumentan el riesgo de enfermedades cardiovasculares, dislipidemias y dislipoproteinemias, véase, Hayden y Ma, 1992, Mol. Cell
45 Biochem. 113: 171-176); y la hiperlipidemia combinada familiar y la hipercolesterolemia familiar.
[0095] Los compuestos o composiciones de los compuestos de la invención se pueden administrar como medida preventiva a un sujeto que tiene una predisposición no genética a una afección, tal como una enfermedad cardiovascular, una dislipidemia, una dislipoproteinemia, un trastorno del metabolismo de la glucosa, la enfermedad 50 de Alzheimer, el síndrome X, un trastorno asociado a P2Y13, septicemia, un trastorno trombótico, obesidad, pancreatitis, hipertensión, una enfermedad renal, cáncer, inflamación o impotencia. Los ejemplos de dichas predisposiciones no genéticas incluyen, entre otras, cirugía de derivación cardíaca y angioplastia coronaria transluminal percutánea, que pueden dar lugar a reestenosis, una forma acelerada de aterosclerosis; diabetes en las mujeres, que puede dar lugar a enfermedad ovárica poliquística; y enfermedad cardiovascular, que puede dar lugar
55 a la impotencia. En consecuencia, las composiciones de los compuestos de la invención se pueden usar para la prevención de una enfermedad o trastorno y tratar simultáneamente otro (por ejemplo, prevención de la enfermedad poliquística de los ovarios mientras se trata la diabetes, prevención de la impotencia mientras se trata una enfermedad cardiovascular).
[0096] La presente invención proporciona compuestos de la invención para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad cardiovascular o un síntoma de la misma, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. En una realización, el compuesto de la invención está presente en una composición que además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable. Tal 5 como se usa en este documento, el término "enfermedad cardiovascular" se refiere a una enfermedad del corazón o sistema circulatorio. La enfermedad cardiovascular puede estar asociada a dislipoproteinemia o dislipidemia, o a ambas. Las enfermedades cardiovasculares incluyen, entre otras, arteriosclerosis; aterosclerosis; ictus; isquemia; enfermedad perivascular (PVD); ataque isquémico transitorio (AIT), aterosclerosis fulgurante; aterosclerosis de injerto de órganos; disfunciones del endotelio, en particular aquellas disfunciones que afectan a la elasticidad de los
10 vasos sanguíneos; enfermedad vascular periférica; enfermedad coronaria; infarto de miocardio; infarto cerebral y reestenosis. Los ejemplos no limitantes de síntomas de enfermedad cardiovascular incluyen angina, dificultad para respirar, mareos, náuseas, fatiga, latidos cardíacos irregulares e impotencia. En algunas realizaciones, el tratamiento de una enfermedad cardiovascular trata uno o más síntomas de enfermedad cardiovascular. En algunas realizaciones, el tratamiento de la enfermedad cardiovascular trata la impotencia.
15 [0097] La presente invención proporciona compuestos de la invención para su uso para el tratamiento o la prevención de una dislipidemia, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. En una realización, el compuesto de la invención está presente en una composición que además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.
20 [0098] Las dislipidemias incluyen, pero no están limitadas a: hiperlipidemia y niveles bajos de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL). En ciertas realizaciones, la hiperlipidemia es hipercolesterolemia familiar; hiperlipidemia combinada familiar; niveles o actividad de lipoproteína lipasa reducida o deficiente, incluidas las reducciones o deficiencias resultantes de las mutaciones de la lipoproteína lipasa; hipertrigliceridemia;
25 hipercolesterolemia; niveles elevados en sangre de cuerpos cetónicos (por ejemplo, ácido β-OH butírico); niveles elevados de colesterol de Lp(a) en sangre; niveles elevados de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL); niveles elevados en sangre de colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y niveles elevados en sangre de ácidos grasos no esterificados.
30 [0099] La presente invención además proporciona compuestos de la invención para su uso para alterar el metabolismo lipídico en un sujeto, por ejemplo, reducir las LDL en la sangre de un sujeto, reducir los triglicéridos en la sangre de un sujeto, aumentar la relación de HDL a LDL en la sangre de un sujeto, e inhibir la síntesis de ácidos grasos saponificados o no saponificados, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. En una realización, el compuesto de la invención está presente en una
35 composición que además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[0100] La presente invención proporciona compuestos de la invención para su uso para el tratamiento o la prevención de una dislipoproteinemia, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. En una realización, el compuesto de la invención está presente en una composición
40 que además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[0101] Las dislipoproteinemias son trastornos que dan lugar o se manifiestan por niveles aberrantes de lipoproteínas circulantes. En la medida en que los niveles de lipoproteínas en la sangre sean anómalamente altos, se administra un compuesto de la invención a un sujeto para restablecer los niveles normales. Por el contrario, en la
45 medida en que los niveles de lipoproteínas en la sangre sean anómalamente bajos, se administra un compuesto de la invención a un sujeto para restablecer los niveles normales. Los niveles normales de lipoproteínas son bien conocidos por los expertos en la técnica.
[0102] Las dislipoproteinemias incluyen pero no están limitadas a: niveles elevados de LDL en sangre;
50 niveles elevados de apolipoproteína B en sangre (apo B); niveles elevados de Lp(a) en sangre; niveles elevados de apo (a) en sangre; niveles elevados de VLDL en sangre; bajos niveles de HDL en sangre; niveles o actividad de lipoproteína lipasa reducida o deficiente, incluidas las reducciones o deficiencias resultantes de las mutaciones de la lipoproteína lipasa; hipoalfalipoproteinemia; anomalías de lipoproteínas asociadas a diabetes; anomalías de lipoproteínas asociadas a la obesidad; anomalías de lipoproteínas asociadas a la enfermedad de Alzheimer; e
55 hiperlipidemia combinada familiar.
[0103] Se describen compuestos de la invención para su uso para reducir los niveles de apo C-II en la sangre de un sujeto; reducir los niveles de apo C-III en la sangre de un sujeto; elevar los niveles de proteínas asociadas a HDL, que incluyen, pero no se limitan a, apo A-I, apo A-II, apo A-IV y apo E en la sangre de un sujeto; elevar los
niveles de apo E en la sangre de un sujeto o promover el aclaramiento de triglicéridos de la sangre de un sujeto, procedimientos que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. En una realización, el compuesto de la invención está presente en una composición que además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.
5 [0104] La presente invención proporciona compuestos de la invención para su uso para el tratamiento o la prevención de un trastorno del metabolismo de la glucosa, procedimiento que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. En una realización, el compuesto de la invención está presente en una composición que además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10 [0105] Los trastornos del metabolismo de la glucosa pueden implicar el almacenamiento y/o la utilización aberrante de glucosa. En la medida en que una o más indicaciones del metabolismo de la glucosa (es decir, insulina sanguínea, glucosa en sangre) sean anómalamente altas, el compuesto de la invención se administra a un sujeto para restaurar los niveles normales. Por el contrario, en la medida en que una o más indicaciones del metabolismo
15 de la glucosa sean anómalamente bajas, el compuesto de la invención se administra a un sujeto para restablecer los niveles normales. Los indicios normales del metabolismo de la glucosa son bien conocidos por los expertos en la técnica.
[0106] Los trastornos del metabolismo de la glucosa incluyen, pero no están limitados a: alteración de la
20 tolerancia a la glucosa; retinopatía diabética, nefropatía diabética, resistencia a la insulina; cáncer relacionado con resistencia a la insulina, como cáncer de mama, colon o próstata; diabetes, que incluye pero no se limita a la diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDM), la diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM), la diabetes mellitus gestacional (DMG) y la diabetes de origen juvenil (MODY); pancreatitis; hipertensión; enfermedad ovárica poliquística; y niveles elevados de insulina o glucosa en la sangre, o ambos.
25 [0107] La presente invención además proporciona compuestos de la invención para su uso para alterar el metabolismo de la glucosa en un sujeto, por ejemplo, para aumentar la sensibilidad a la insulina o el consumo de oxígeno de un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. En una realización, el compuesto de la invención está presente en una composición que además
30 comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[0108] La presente invención proporciona compuestos de la invención para su uso para el tratamiento o la prevención de un trastorno asociado a P2Y13, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. En una realización, el compuesto de la invención está presente en una
35 composición que además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[0109] Los ejemplos de trastornos asociados a P2Y13 incluyen, pero no se limitan a, artritis reumatoide; esclerosis múltiple; psoriasis; enfermedades inflamatorias del intestino; cáncer de mama, colon o de próstata; bajos niveles de HDL en sangre; bajos niveles de apo E en sangre, linfa y/o líquido cefalorraquídeo; bajos niveles de apo
40 A-I en sangre, linfa y/o líquido cefalorraquídeo; niveles elevados de VLDL en sangre; niveles elevados de LDL en sangre; niveles elevados de triglicéridos en sangre; niveles elevados de apo B en sangre; niveles elevados de apo C-III en sangre y relación reducida de actividad de lipasa hepática post-heparina a lipoproteína lipasa. La HDL puede estar elevada en la linfa o el líquido cefalorraquídeo, o en ambos.
45 [0110] La presente invención proporciona compuestos de la invención para su uso en el tratamiento o la prevención de una esteatosis hepática, que incluye esteatosis hepática alcohólica y no alcohólica, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. En una realización, el compuesto de la invención está presente en una composición que además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.
50 [0111] La presente invención proporciona compuestos de la invención para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad renal, procedimiento que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. En una realización, el compuesto de la invención está presente en una composición que además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.
55 [0112] Las enfermedades renales incluyen: una enfermedad glomerular (que incluye pero no se limita a glomerulonefritis aguda y crónica, glomerulonefritis rápidamente progresiva, síndrome nefrótico, glomerulonefritis proliferativa focal, lesiones glomerulares asociadas a enfermedades sistémicas, como lupus eritematoso sistémico, síndrome de Goodpasture, mieloma múltiple, diabetes, neoplasia, anemia de células falciformes y enfermedades
inflamatorias crónicas), una enfermedad tubular (que incluye pero no se limita a necrosis tubular aguda e insuficiencia renal aguda, enfermedad poliquística renal, espongiosis medular renal, enfermedad quística medular, diabetes nefrogénica y acidosis tubular renal), una enfermedad tubulointersticial (que incluye pero no se limita a pielonefritis, nefritis tubulointersticial inducida por fármacos y toxinas, nefropatía hipercalcémica y nefropatía
5 hipocalémica), insuficiencia renal aguda y rápidamente progresiva, insuficiencia renal crónica, nefrolitiasis o tumores (que incluye pero no se limita a carcinoma de células renales y nefroblastoma). En otra realización, la enfermedad renal es una enfermedad vascular, incluyendo, pero no limitado a, hipertensión, nefroesclerosis, anemia hemolítica microangiopática, enfermedad renal ateroembólica, necrosis cortical difusa e infarto renal.
10 [0113] La presente invención proporciona compuestos de la invención para su uso para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno neurodegenerativo, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, el síndrome X, la septicemia, los trastornos trombóticos, la obesidad, la pancreatitis, la hipertensión, la inflamación o la impotencia, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. En una realización, el compuesto de la invención está presente en una composición que
15 además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[0114] El tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer también pueden incluir el tratamiento o la prevención de una o más anomalías de las lipoproteínas asociadas a la enfermedad de Alzheimer.
20 [0115] El tratamiento o la prevención del síndrome X o el Síndrome Metabólico también pueden incluir el tratamiento o la prevención de uno de sus síntomas, que incluye, pero no se limita a: alteración de la tolerancia a la glucosa, hipertensión y dislipidemia o dislipoproteinemia.
[0116] El tratamiento o la prevención de la septicemia también pueden incluir el tratamiento o la prevención 25 del choque séptico.
[0117] El tratamiento o la prevención de un trastorno trombótico también pueden incluir el tratamiento o la prevención de niveles elevados de fibrinógeno en la sangre o la promoción de la fibrinólisis.
30 [0118] Los compuestos de la invención también son útiles para promover la reducción de peso del sujeto.
[0119] Los compuestos de la invención son útiles en aplicaciones médicas para tratar o prevenir una variedad de enfermedades y trastornos tales como, pero sin limitación, enfermedad cardiovascular, accidente cerebrovascular y enfermedad vascular periférica; dislipidemia; hipercolesterolemia, aterosclerosis, enfermedad perivascular (PVD), 35 accidente cerebrovascular, AIT, aterosclerosis fulgurante, aterosclerosis del injerto de órganos; dislipoproteinemia; un trastorno del metabolismo de la glucosa; nefropatía diabética, retinopatía diabética, resistencia a la insulina, trastornos del síndrome metabólico (por ejemplo, síndrome X); un trastorno asociado al receptor activado por el proliferador de peroxisomas; septicemia; un trastorno trombótico; obesidad; pancreatitis; hipertensión; enfermedad renal; inflamación; enfermedades musculares inflamatorias, tales como polimialgia reumática, polimiositis, miopatía y 40 fibrositis; trastornos inflamatorios, como asma, vasculitis, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Kawasaki, granulomatosis de Wegener (RA), lupus eritematoso sistémico (LES), esclerosis múltiple (EM) y hepatitis crónica autoinmune; artritis, como la artritis reumatoide, la artritis reumatoide juvenil y la osteoartritis; osteoporosis, reumatismo de tejidos blandos, como tendinitis; bursitis; enfermedad autoinmune, como lupus eritematoso sistémico; esclerodermia; espondilitis anquilosante; gota; pseudogota; diabetes mellitus no insulinodependiente; enfermedad 45 ovárica poliquística; hiperlipidemias, tales como hipercolesterolemia familiar (FH), hiperlipidemia combinada familiar (FCH); deficiencias de la lipoproteína lipasa, como hipertrigliceridemia, hipoalfalipoproteinemia e hipercolesterolemia; anomalías de lipoproteínas asociadas a la diabetes; anomalías de lipoproteínas asociadas a la obesidad. Los compuestos y composiciones de la invención son útiles para el tratamiento o la prevención de niveles elevados de triglicéridos en sangre, niveles elevados de colesterol de lipoproteínas de baja densidad, niveles elevados de 50 apolipoproteína B, niveles elevados de colesterol de lipoproteínas Lp(a), niveles elevados de colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad, niveles elevados de fibrinógeno, niveles elevados de insulina, niveles elevados de glucosa y bajos niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad. Los compuestos y composiciones de la invención también tienen utilidad para el tratamiento de diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDM) sin aumentar la ganancia de peso. Los compuestos de la invención también se pueden usar para reducir el contenido de
55 grasa de la carne en el ganado y reducir el contenido de colesterol de los huevos.
[0120] La invención proporciona compuestos novedosos particularmente útiles para tratar o prevenir una variedad de enfermedades y afecciones, que incluyen, pero no se limitan a envejecimiento, enfermedad de Alzheimer y anomalías de lipoproteínas asociadas a la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, cáncer,
enfermedad cardiovascular, nefropatía diabética, retinopatía diabética, trastorno del metabolismo de la glucosa, dislipidemia, dislipoproteinemia, aumento de la producción de bilis, hipertensión, impotencia, inflamación, resistencia a la insulina, eliminación de lípidos en la bilis, modulación de la proteína C reactiva, obesidad, eliminación de oxisterol en la bilis, pancreatitis, impotencia; enfermedad gastrointestinal; síndrome del intestino irritable; enfermedad
5 inflamatoria del intestino; un trastorno asociado al receptor activado por el proliferador de peroxisoma, eliminación de fosfolípidos en la bilis, enfermedad renal, septicemia, trastornos del síndrome metabólico (por ejemplo, síndrome X) y un trastorno trombótico.
[0121] Las enfermedades cardiovasculares como la aterosclerosis pueden requerir procedimientos
10 quirúrgicos como la angioplastia. La angioplastia puede ir acompañada de la colocación de un refuerzo en una estructura metálica en forma de tubo conocida como "stent" en una arteria coronaria dañada. Para afecciones más graves, se puede requerir una cirugía de corazón abierto, como la cirugía de derivación coronaria. Estos procedimientos quirúrgicos pueden implicar el uso de dispositivos quirúrgicos invasivos o implantes, y están asociados a un alto riesgo de reestenosis y trombosis. Por consiguiente, los compuestos de la invención son útiles
15 como recubrimientos en dispositivos quirúrgicos (por ejemplo, catéteres) o implantes (por ejemplo, stents) para reducir el riesgo de reestenosis y trombosis asociada a procedimientos invasivos utilizados en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Por consiguiente, la presente invención además proporciona dispositivos quirúrgicos o implantes que tienen un revestimiento que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la invención.
20 [0122] Un compuesto de la invención se puede administrar a un animal no humano para su uso veterinario para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno descrito en este documento.
[0123] En una realización específica, el animal no humano es una mascota doméstica. En otra realización
25 específica, el animal no humano es un animal de ganado. En otra realización, el animal no humano es un mamífero, por ejemplo, una vaca, caballo, oveja, cerdo, gato, perro, ratón, rata, conejo o cobaya. En otra realización, el animal no humano es una especie aviar, tal como un pollo, pavo, pato, ganso o codorniz.
[0124] Además de los usos veterinarios, los compuestos y composiciones de la invención son útiles para
30 reducir el contenido de grasa del ganado para producir carnes más magras. Como alternativa, los compuestos y composiciones de la invención son útiles para reducir el contenido de colesterol de los huevos administrando los compuestos a una hembra de pollo, codorniz o pato. Para los usos de animales no humanos, los compuestos y las composiciones de la invención se pueden administrar a través de la alimentación de los animales o por vía oral como composición de absorción. En consecuencia, la presente invención además proporciona procedimientos para
35 reducir el contenido de grasa del ganado o el contenido de colesterol de los huevos, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención a un sujeto que lo necesite.
A. Tratamiento o prevención de cáncer
40 [0125] Los compuestos de la invención son útiles para tratar o prevenir el cáncer. Por consiguiente, la invención describe procedimientos para tratar o prevenir el cáncer, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención a un sujeto que lo necesite. En una realización, los procedimientos además comprenden administrar una cantidad efectiva de otro agente contra el cáncer. Los ejemplos de cánceres que los compuestos de la invención descritos en este documento son útiles para tratarlos o prevenirlos incluyen, pero no se
45 limitan a, los cánceres descritos a continuación en la Tabla 1 y sus metástasis.
Tabla 1.
• Tumores sólidos, que incluyen, pero no se limitan a: fibrosarcoma carcinoma de células basales mixosarcoma adenocarcinoma liposarcoma carcinoma de la glándula sudorípara condrosarcoma carcinoma de glándula sebácea sarcoma osteogénico carcinoma papilar cordoma adenocarcinomas papilares angiosarcoma cistadenocarcinoma endoteliosarcoma carcinoma medular linfangiosarcoma carcinoma broncogénico linfangioendoteliosarcoma carcinoma de células renales sinovioma hepatoma
mesotelioma carcinoma de conducto biliar tumor de Ewing coriocarcinoma leiomiosarcoma seminoma rabdomiosarcoma carcinoma embrionario cáncer de colon tumor de Wilms cáncer colonrectal cáncer de cuello uterino cáncer de riñón cáncer uterino cáncer de páncreas cáncer testicular cáncer de hueso carcinoma de pulmón de células pequeñas cáncer de mama carcinoma de vejiga cáncer de ovario cáncer de pulmón cáncer de prostata carcinoma epitelial cáncer de esófago cáncer de piel cáncer de estómago melanoma cáncer oral melanoma metastásico cáncer nasal neuroblastoma cáncer de garganta retinoblastoma carcinoma de células escamosas
•
Cánceres transmitidos por la sangre, que incluyen pero no se limitan a: leucemia linfoblástica aguda ("ALL") leucemia mielomonocítica aguda leucemia linfoblástica aguda de células B leucemia no linfocítica aguda leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T leucemia aguda indiferenciada leucemia aguda de mieloblastos ("AML") leucemia mielocítica crónica ("CML") leucemia promielocítica aguda ("APL") leucemia linfocítica crónica ("CLL") leucemia monoblástica aguda leucemia de células pilosas leucemia eritroleucémica aguda mieloma múltiple leucemia aguda megacarioblástica
•
Leucemias agudas y crónicas, que incluyen, pero no se limitan a: linfoblástica linfocítica mielogenosa leucemias mielocíticas
•
cánceres cerebrales y del SNC, que incluyen, pero no se limitan a: glioma neuroma acústico astrocitoma pilocítico oligodendroglioma astrocitoma meningioma astrocitoma anaplásico schwannoma vestibular glioblastoma multiforme adenoma meduloblastoma tumor cerebral metastásico craneofaringioma meningioma ependimoma tumor espinal pinealoma meduloblastoma hemangioblastoma
[0126] En una realización, el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, una leucemia, un linfoma, linfoma no Hodgkin, cáncer de piel, un cáncer de cerebro, un cáncer del sistema nervioso central, cáncer de ovario, cáncer uterino, cáncer de estómago, cáncer de páncreas, cáncer de esófago, 5 cáncer de riñón, cáncer de hígado o cáncer de cabeza y cuello. En otra realización, el cáncer es cáncer metastásico.
[0127] En otra realización, el cáncer es cáncer de cerebro o melanoma. En una realización, el cáncer de cerebro es cáncer de cerebro metastásico o un glioma. En una realización, el glioma es astrocitoma pilocítico, astrocitoma, astrocitoma anaplásico o glioblastoma multiforme. En una realización, el cáncer es deficiente en
10 recombinación homóloga, tal como deficiente en BRCA-I o BRCA-2, o es deficiente en una o más proteínas de la familia Fanconi. En una realización, la deficiencia está causada por una mutación genética. En otra realización, el fenotipo resultante de la deficiencia está causado por una expresión anómalamente baja de la proteína BRCA-I o BRCA-2. En otra realización, el fenotipo resultante de la deficiencia está causado por una expresión anómalamente baja de una o más proteínas de la familia Fanconi.
[0128] En otra realización, el cáncer es leucemia, tal como, pero sin limitación, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemias mielocíticas agudas, tales como leucemias mieloblásticas, promielocíticas, mielomonocíticas, monocíticas y eritroleucémicas y síndrome mielodisplásico; leucemia crónica, tal como, pero no
limitado a, leucemia mielocítica crónica (granulocítica), leucemia linfocítica crónica, leucemia de células pilosas; policitemia vera; linfoma tal como, pero no limitado a, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Hodgkin; mieloma múltiple tal como, pero no limitado a, mieloma múltiple latente, mieloma no secretor, mieloma osteosclerótico, leucemia de células plasmáticas, plasmocitoma solitario y plasmacitoma extramedular; macroglobulinemia de 5 Waldenstrom; gammapatía monoclonal de significado incierto; gammapatía monoclonal benigna; enfermedad de cadena pesada; cáncer de células dendríticas, incluido el cáncer de células dendríticas plasmocitoides, linfoma NK blástico (también conocido como linfoma de células NK/T cutáneo y neoplasias dermatológicas agranulares (CD4+/CD56+)); leucemia basófila; sarcomas de tejido óseo y de tejido conjuntivo tal como, pero no limitado a, sarcoma óseo, osteosarcoma, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, tumor de células gigantes malignas, fibrosarcoma 10 de hueso, cordoma, sarcoma periostal, sarcomas de tejidos blandos, angiosarcoma (hemangiosarcoma), fibrosarcoma, sarcoma de Kaposi, leiomiosarcoma, liposarcoma, linfangiosarcoma, neurilemoma, rabdomiosarcoma, sarcoma sinovial; un tumor cerebral tal como, pero no limitado a, glioma, astrocitoma, glioma del tronco encefálico, ependimoma, oligodendroglioma, tumor no lateral, neurinoma acústico, craneofaringioma, meduloblastoma, meningioma, pineocitoma, pineoblastoma, linfoma cerebral primario; cáncer de mama que incluye pero no se limita a 15 carcinoma ductal, adenocarcinoma, carcinoma lobular (de células pequeñas), carcinoma intraductal, cáncer de mama medular, cáncer de mama mucinoso, cáncer de mama tubular, cáncer de mama papilar, enfermedad de Paget y cáncer de mama inflamatorio; cáncer adrenal tal como, pero no limitado a, feocromocitoma y carcinoma adrenocortical; cáncer de tiroides tal como, pero no limitado a, cáncer de tiroides papilar o folicular, cáncer de tiroides medular y cáncer de tiroides anaplásico; cáncer de páncreas tal como, pero no limitado a, insulinoma, 20 gastrinoma, glucagonoma, vipoma, tumor secretor de somatostatina y tumor de células carcinoides o de islotes; cáncer de pituitaria como, pero limitado a la enfermedad de Cushing, tumor secretor de prolactina, acromegalia y diabetes insípida; cáncer de ojo tal como, pero no limitado a, melanoma ocular tal como melanoma del iris, melanoma coroideo y melanoma del cuerpo cilíndrico y retinoblastoma; cáncer vaginal, como carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma y melanoma; cáncer de vulva, como el carcinoma de células escamosas, el melanoma, 25 el adenocarcinoma, el carcinoma de células basales, el sarcoma y la enfermedad de Paget; cáncer cervical tal como, pero no limitado a, carcinoma de células escamosas y adenocarcinoma; cáncer uterino tal como, pero no limitado a, carcinoma de endometrio y sarcoma uterino; cáncer de ovario, tal como, pero no limitado a, carcinoma epitelial de ovario, tumor límite, tumor de células germinales y tumor del estroma; cáncer de esófago tal como, pero no limitado a, cáncer escamoso, adenocarcinoma, carcinoma adenoide quístico, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma 30 adenoescamoso, sarcoma, melanoma, plasmacitoma, carcinoma verrugoso y carcinoma de células en avena (células pequeñas); cáncer de estómago, tal como, pero no limitado a, adenocarcinoma, hongos (polipoide), ulceración, diseminación superficial, diseminación difusa, linfoma maligno, liposarcoma, fibrosarcoma y carcinosarcoma; cáncer de colon; cáncer de recto; cáncer de hígado tal como, pero no limitado a, carcinoma hepatocelular y hepatoblastoma; cáncer de vesícula biliar tal como adenocarcinoma; colangiocarcinomas tales tal 35 como, pero no limitados a, papilar, nodular y difuso; cáncer de pulmón como el cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de células escamosas (carcinoma epidermoide), adenocarcinoma, carcinoma de células grandes y cáncer de pulmón de células pequeñas; cáncer testicular tal como, pero no limitado a, tumor germinal, seminoma, anaplásico, clásico (típico), espermatocítico, no seminoma, carcinoma embrionario, carcinoma de teratoma, coriocarcinoma (tumor del saco vitelino), cáncer de próstata tal como, pero no limitado a, neoplasia 40 intraepitelial prostática, adenocarcinoma, leiomiosarcoma y rabdomiosarcoma; cáncer de pene; cáncer oral, tal como, pero no limitado a, carcinoma de células escamosas; cáncer basal; cáncer de la glándula salival tal como, pero no limitado a, adenocarcinoma, carcinoma mucoepidermoide y carcinoma adenoideo; cáncer de faringe tal como, pero no limitado a, cáncer de células escamosas y verrugoso; cáncer de piel tal como, pero no limitado a, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas y melanoma, melanoma de propagación superficial, 45 melanoma nodular, melanoma de lentigo maligno, melanoma de lentivirus acral; cáncer de riñón tal como, pero no limitado a, carcinoma de células renales, adenocarcinoma, hipernefroma, fibrosarcoma, cáncer de células de transición (pelvis renal o uterino); tumor de Wilms; cáncer de vejiga tal como, pero no limitado a, carcinoma de células de transición, cáncer de células escamosas, adenocarcinoma, carcinosarcoma. Además, el cáncer incluye mixosarcoma, sarcoma osteogénico, endoteliosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, mesotelioma, sinovioma,
50 hemangioblastoma, carcinoma epitelial, cistadenocarcinoma, carcinoma broncogénico, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar y adenocarcinomas papilares (para una revisión de dichos trastornos, véase, Fishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed., JB Lippincott Co., Philadelphia y Murphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., Estados Unidos de América).
55 [0129] En un aspecto específico de esta realización, el cáncer es uno asociado a la escisión de Notch por la γ-secretasa incluyendo, pero no limitado a, leucemia, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de ovario, cáncer de mama o cáncer de cerebro.
[0130] En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de colon. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de colon, mama, pulmón o melanoma.
[0131] En otra realización, el sujeto que necesita tratamiento se ha sometido previamente o está actualmente
5 en tratamiento para el cáncer. El tratamiento incluye, pero no se limita a, quimioterapia, radioterapia, cirugía o inmunoterapia, tal como la administración de una vacuna contra el cáncer. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención se usan para la prevención de la metástasis y la invasión de un cáncer previo.
[0132] Los compuestos de la invención también son útiles para tratar o prevenir un cáncer causado por un
10 virus. Dichos virus incluyen el virus del papiloma humano, que puede dar lugar al cáncer de cuello uterino (véase, por ejemplo, Hernández-Avila et al., Archives of Medical Research (1997) 28: 265-271); el virus de Epstein-Barr (EBV), que puede dar lugar a linfoma (véase, por ejemplo, Herrmann et al., J. Pathol. (2003) 199 (2): 140-5); el virus de la hepatitis B o C, que pueden dar lugar al carcinoma hepático (véase, por ejemplo, El-Serag, J. Clin. Gastroenterol. (2002) 35 (5 Suppl. 2): S72-8); el virus de la leucemia de linfocitos T humanos (HTLV)-I, que puede
15 dar lugar a leucemia de linfocitos T (véase, por ejemplo, Mortreux et al., Leukemia (2003) 17 (1): 26-38); infección por herpesvirus humano 8, que puede dar lugar al sarcoma de Kaposi (véase, por ejemplo, Kadow et al., Curr. Opin. Investig. Drugs (2002) 3 (11): 1574-9); y la infección por el virus de la deficiencia inmunitaria humana (VIH), que puede dar lugar a cáncer como consecuencia de la inmunodeficiencia (véase, por ejemplo, Dal Maso et al., Lancet Oncol (2003) 4 (2): 110-9). Cada una de estas referencias se incorpora en este documento como referencia.
20 [0133] Los compuestos de la invención también son útiles para prevenir el cáncer o prevenir la progresión de un cáncer, que incluye, pero no se limita a los cánceres enumerados en la Tabla 1. Dicho uso profiláctico incluye aquel en el que se ha producido el crecimiento celular no neoplásico tal como hiperplasia, metaplasia o más específicamente, displasia. Como alternativa o además de la presencia de crecimiento celular anómalo caracterizado
25 como hiperplasia, metaplasia o displasia, la presencia de una o más características de un fenotipo transformado, o de un fenotipo maligno, presentada in vivo o presentada in vitro por una muestra celular de un sujeto, puede indicar la conveniencia de la administración profiláctica o terapéutica de un compuesto de la invención. Dichas características de un fenotipo transformado incluyen cambios de morfología, una fijación de sustrato más suelta, pérdida de inhibición de contacto, pérdida de dependencia de anclaje, liberación de proteasa, transporte de azúcar
30 aumentado, disminución del requerimiento de suero, expresión de antígenos fetales, desaparición de la proteína de superficie celular de 250.000 Dalton, etc. En una realización específica, la leucoplasia, una lesión hiperplásica o displásica benigna del epitelio, o enfermedad de Bowen, un carcinoma in situ, es tratable o prevenible de acuerdo con los procedimientos de la presente invención.
35 [0134] En otra realización, la enfermedad fibroquística (hiperplasia quística, displasia mamaria, específicamente adenosis (hiperplasia epitelial benigna)) es tratable o prevenible de acuerdo con los procedimientos de la presente invención.
[0135] En otras realizaciones, un sujeto que tiene uno o más de los siguientes factores de predisposición
40 para malignidad puede tratarse mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención: una translocación cromosómica asociada a una malignidad (por ejemplo, el cromosoma Filadelfia para la leucemia mieloide crónica; t(14; 18) para el linfoma folicular); poliposis familiar o síndrome de Gardner; gammapatía monoclonal benigna; un parentesco de primer grado con personas con cáncer o enfermedad precancerosa que muestra un patrón de herencia mendeliano (genético) (por ejemplo, poliposis familiar del colon, síndrome de
45 Gardner, exostosis hereditaria, adenomatosis poliendocrina, carcinoma medular de tiroides con producción de amiloide y feocromocitoma, síndrome de Peutz-Jeghers, neurofibromatosis de Von Recklinghausen, retinoblastoma, tumor corporal carotídeo, melanocarcinoma cutáneo, melanocarcinoma intraocular, xeroderma pigmentoso, ataxia telangiectasia, síndrome de Chediak-Higashi, albinismo, anemia aplásica de Fanconi, y el síndrome de Bloom); y exposición a carcinógenos (por ejemplo, tabaquismo, exposición pasiva a humo e inhalación o contacto con ciertos
50 productos químicos).
[0136] En un aspecto, el presente uso para tratar o prevenir el cáncer puede comprender además la administración de otro agente anticancerígeno.
55 [0137] En una realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención para su uso para tratar o prevenir el cáncer, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención y otro agente anticancerígeno a un sujeto que lo necesite. El compuesto de la invención y otro agente anticancerígeno se pueden administrar simultáneamente. En esta realización, el compuesto de la invención y otro agente anticancerígeno se pueden administrar dentro de la misma composición, o se pueden administrar en
diferentes composiciones, a través de las mismas o diferentes vías de administración. En otra realización, el compuesto de la invención se administra durante un tiempo en el que el otro agente anticancerígeno ejerce su efecto profiláctico o terapéutico, o viceversa.
5 [0138] En otra realización, el compuesto de la invención u otro agente anticancerígeno se administra en dosis empleadas habitualmente cuando dichos agentes se usan como monoterapia para el tratamiento del cáncer.
[0139] En una realización, el compuesto de la invención u otro agente anticancerígeno se administran en dosis que son inferiores a las dosis empleadas habitualmente cuando dichos agentes se usan como monoterapia 10 para el tratamiento del cáncer.
[0140] En otra realización, el compuesto de la invención y otro agente anticancerígeno actúan sinérgicamente y se administran en dosis que son inferiores a las dosis empleadas habitualmente cuando dichos agentes se usan como monoterapia para el tratamiento del cáncer. La dosificación del compuesto de la invención u otro agente 15 anticancerígeno administrada así como el programa de dosificación pueden depender de varios parámetros, que incluyen, pero no se limitan a, el cáncer que se está tratando, la salud general del sujeto y la discreción del médico que administra. Un compuesto de la invención se puede administrar antes (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas antes), de forma simultánea 20 o posterior a (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas después de) la administración del otro agente anticancerígeno, a un sujeto que lo necesite. En diversas realizaciones, un compuesto de la invención y el otro agente anticancerígeno se administran con 1 minuto de diferencia, 10 minutos de diferencia, 30 minutos de diferencia, menos de 1 hora de diferencia, 1 25 hora de diferencia, de 1 hora a 2 horas de diferencia, de 2 horas a 3 horas de diferencia, de 3 a 4 horas de diferencia, de 4 a 5 horas de diferencia, de 5 a 6 horas de diferencia, de 6 a 7 horas de diferencia, de 7 a 8 horas de diferencia, de 8 a 9 horas de diferencia, de 9 a 10 horas de diferencia, de 10 horas a 11 horas de diferencia, de 11 horas a 12 horas de diferencia, no más de 24 horas de diferencia o no más de 48 horas de diferencia. En una realizacion, un compuesto de la invención y el otro agente anticancerígeno se administran dentro de las 3 horas. En
30 otra realización, un compuesto de la invención y el otro agente anticancerígeno se administran con 1 minuto a 24 horas de diferencia.
[0141] En una realización, están presentes una cantidad eficaz de un compuesto de la invención y una cantidad eficaz de otro agente anticancerígeno en la misma composición. En una realización, esta composición es 35 útil para la administración oral, en otra realización, esta composición es útil para la administración intravenosa.
[0142] En una realización, las composiciones comprenden una cantidad de un compuesto de la invención y el otro agente anticancerígeno que juntos son efectivos para tratar o prevenir el cáncer.
40 [0143] En otra realización, las composiciones comprenden una cantidad eficaz de temozolomida, procarbazina, dacarbazina, interleuquina-2, irinotecán o doxorubicina, un portador, diluyente, excipiente o vehículo fisiológicamente aceptable, y una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.
[0144] En una realización, la cantidad de un compuesto de la invención y el otro agente anticancerígeno es al
45 menos aproximadamente el 0,01 % de los agentes combinados de quimioterapia combinada en peso de la composición. Cuando está destinado a la administración oral, esta cantidad puede variarse de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 80 % en peso de la composición. Algunas composiciones orales pueden comprender de aproximadamente el 4 % a aproximadamente el 50 % de la cantidad combinada de un compuesto de la invención y el otro agente anticancerígeno en peso de la composición. Se preparan otras composiciones de la presente
50 invención de modo que una unidad de dosificación parenteral comprende desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 2 % en peso de la composición.
[0145] Los cánceres que se pueden tratar o prevenirse mediante la administración de un compuesto de la invención y el otro agente anticancerígeno incluyen, pero no están limitados a, la lista de cánceres expuesta 55 anteriormente en la Tabla 1.
[0146] En una realización, el cáncer es cáncer de cerebro. En realizaciones específicas, el cáncer de cerebro es astrocitoma pilocítico, astrocitoma, astrocitoma anaplásico, glioblastoma multiforme o un tumor cerebral metastásico.
[0147] En una realización, el cáncer es melanoma. En una realización específica, el melanoma es melanoma metastásico.
5 [0148] El compuesto de la invención y otro agente anticancerígeno pueden actuar de manera aditiva o sinérgica. Una combinación sinérgica de un compuesto de la invención y el otro agente anticancerígeno, podría permitir el uso de dosis más bajas de uno o ambos de estos agentes o la administración menos frecuente de los agentes a un sujeto con cáncer. La capacidad de utilizar dosis más bajas de uno o ambos de los compuestos de la invención y otro agente anticancerígeno o para administrar los agentes con menos frecuencia puede reducir
10 cualquier toxicidad asociada a la administración de los agentes a un sujeto sin reducir la eficacia de los agentes en el tratamiento del cáncer. Además, un efecto sinérgico puede dar como resultado la eficacia mejorada de estos agentes en el tratamiento del cáncer y/o la reducción de cualquier efecto secundario adverso o no deseado asociado al uso de cualquiera de los dos agentes solos.
15 [0149] En una realización, la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención y una cantidad efectiva de otro agente anticancerígeno inhibe la resistencia de un cáncer al otro agente anticancerígeno. En una realización, el cáncer es un tumor.
[0150] Otros agentes anticancerígenos útiles en los procedimientos y composiciones de la presente invención
20 incluyen, pero no están limitados a temozolomida, un inhibidor de la topoisomerasa I, procarbazina, dacarbazina, gemcitabina, capecitabina, metotrexato, taxol, taxotere, mercaptopurina, tioguanina, hidroxiurea, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, cisplatino, carboplatino, mitomicina, dacarbazina, procarbizina, etopósido, tenipósido, camptotecinas, bleomicina, doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona, L-asparaginasa, doxorubicina, epirrubicina, 5-fluorouracilo, taxanos tales como docetaxel y paclitaxel,
25 leucovorina, levamisol, irinotecán, estramustina, etopósido, mostaza nitrogenada, BCNU, nitrosoureas tales como la carmustina y lomustina, alcaloides de la vinca como vinblastina, vincristina y vinorelbina, complejos de platino tales como cisplatino, carboplatino y oxaliplatino, mesilato de imatinib, hexametilmelamina, topotecan, inhibidores de la tirosina quinasa, tirfostinas herbimicina A, genisteína, erbstatina y lavendustina A.
30 [0151] En una realización, el otro agente anticancerígeno es, pero no se limita a, un fármaco listado en la Tabla 2. Tabla 2.
•
Agentes alquilantes, que incluyen, pero no se limitan a:
•
Alcaloides vegetales, que incluyen, pero no se limitan a: Vincristina Vindesina
Mostazas de nitrógeno:
Ciclofosfamida Ifosfamida Trofosfamida Clorambucilo
Nitrosoureas:
Carmustina (BCNU) Lomustina (CCNU)
Alquilsulfonatos:
Busulfan Treosulfan
Triazenos:
Dacarbazina Procarbazina Temozolomida
Complejos
que contienen Cisplatino Aroplatino
platino:
Carboplatino Oxaliplatino
Alcaloides de la vinca:
Vinblastina Vinorelbina Taxoides: Paclitaxel Docetaxel
•
Inhibidores de ADN topoisomerasa, que incluyen, pero no se limitan a: Etopósido 9-aminocamptotecina Epipodofilinas: Tenipósido Camptotecina
Topotecan Crisnatol Mitomicinas: Mitomicina C Antimetabolitos
•
Antifolato, que incluye pero no se limita a: Inhibidores DHFR: Metotrexato Trimetrexato Inhibidores de la IMP Ácido micofenólico EICAR
• Agentes alquilantes, que incluyen, pero no se limitan a:
deshidrogenasa: Tiazofurina Ribavirina Inhibidores de la ribomiclotida
Deferoxamina hidroxiurea reductasa:
• Análogos de pirimidina, que incluyen, pero no se limitan a:
Análogos de uracilo:
5-fluorouracilo Fluoxuridina Doxifluridina Ralitrexed
Citarabina (ara C)
Gemcitabina
Análogos de citosina:
Citosina arabinósido Capecitabina
Fludarabina
Análogos de purina:
Mercaptopurina Tioguanina
Antitabolitos de ADN:
3 HP beta-TGDR
2'-desoxi-5-fluorouridina
ciclocitidina
5 HP
guanazol
alfa-TGDR
inosina glicodialdehído
glicinato de afidicolina
Macebecin II
ara-C
Pirazoloimidazol
5-aza-2'-deoxicitidina
• Terapias hormonales, que incluyen, pero no se limitan a:
Antagonistas del receptor: Tamoxifeno Megestrol
Anti-estrógeno: Raloxifeno
Agonistas de LHRH: Goscrclin Acetato de leuprolida
Antiandrógenos: Flutamida Bicalutamida
• Retinoides/deltoides, que incluyen, pero no se limitan a: Ácido cis-retinoico Ácido retinoico todo trans (ATRA-Derivado de vitamina A:
IV) EB 1089 KH1060
Análogos de la vitamina D3: CB 1093
• Terapias fotodinámicas, que incluyen, pero no se limitan a: Vertoporfm (BPD-MA) Demetoxi-hipocrelina A Plitalocianina (2BA-2-DMHA) Fotosensibilizador Pc4
• Citoquinas, que incluyen, entre otros: Interferón-α Factor de necrosis tumoral Interferón-β Interleuquina-2 Interferón-γ
• Inhibidores de la angiogénesis, que incluyen, pero no se limitan a: Angiostatina (fragmento de
MoAb IMC-ICl 1
plasminógeno) antitrombina antiangiogénica III Neovastat Angiozima NM-3 ABT-627 Panzem Bay 12-9566 PI-88 Benefin Inhibidor de la ribonucleasa placentaria
• Agentes alquilantes, que incluyen, pero no se limitan a: Inhibidor del activador de
Bevacizumab
plasminógeno BMS-275291 Factor plaquetario 4 (PF4) Inhibidor derivado del cartílago
Prinomastat
(CDI) CAI Fragmento de prolactina de 16 kD Fragmento del complemento Proteína relacionada con la
CD59 proliferatina (PRP) CEP-7055 PTK 787/ZK 222594 Col 3 Retinoides Combretastatina A-4 Solimastat Endostatina (fragmento de
Escualamina
colágeno XVIII) Fragmento de fibronectina SS 3304 Gro-beta SU 5416 Halofuginona SU 6668 Heparinasas SU1 1248 Fragmento hexasacárido de
Tetrahidrocortisol-S
heparina HMV833 Tetratiomolibdato Gonadotropina coriónica humana
Talidomida
(hCG) IM-862 Trombospondina-1 (TSP-I) Interferón α/β/γ TNP-470 Proteína inducible por interferón Factor de crecimiento transformador
(IP-10) beta (TGF-β) Interleuquina-12 Vasculostatina Kringle 5 (fragmento de Vasostatina (fragmento de
plasminógeno) calreticulina) Marimastat ZD6126 Inhibidores de la
ZD 6474
metaloproteinasa (TIMP) 2-metoxiestradiol Inhibidores de farnesil transferasa (FTI) MMI 270 (CGS 27023A) Bifosfonatos
• Agentes antimitóticos, que incluyen, pero no se limitan a: Alocolchicina Maytansina Halicondrina B Rizoxin Colchicina Tiocolchicina derivado de colchicina Tritil cisteína dolstatina 10
• Otros: Inhibidores de la isoprenilación: Neurotoxinas dopaminérgicas: 1-metil-4-fenilpiridinio Inhibidores del ciclo celular: Estaurosporina Actinomicinas: Actinomicina D Dactinomicina
Bleomicina A2 Peplomicina
Bleomycins: Bleomicina B2
• Agentes alquilantes, que incluyen, pero no se limitan a:
Daunorrubicina
Pirarabicina
Antraciclinas:
Doxorrubicina (adriamicina) Idarubicina Zorabicina Mitoxantrona
Epirubicina
Inhibidores MDR:
Verapamilo
Inhibidores de la Ca2+ ATPasa:
Thapsigargina
[0152] Otros agentes anticancerígenos adicionales que son útiles en las composiciones y procedimientos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: acivicina; aclarubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleuquina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida;
5 amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlin; azacitidina; azetepa; azotomicina; Batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sodio; bropirimina; busulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimero; carboplatino; carmustina; clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefmgol; clorambucilo; cirolemicina; cisplatino; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; clorhidrato de
10 daunorrubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorrubicina; clorhidrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirubicina; erbulozol; clorhidrato de esorubicina; estramustina; fosfato de estramustina de sodio; etanidazol; etopósido; etopósido fosfato; etoprina; clorhidrato de fadrozol;
15 fazarabina; fenretinida; floxuridina; fludarabina fosfato; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; interleuquina-2 (incluyendo interleuquina-2 recombinante, o rIL2), interferón alfa-2α; interferón alfa-2β; interferón alfa-n1; interferón alfa-n3; interferón beta-Iα; interferón γ-Iβ; iproplatin; clorhidrato de irinotecán; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina;
20 clorhidrato de laoxantrona; masoprocol; maytansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalán; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromin; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxisurano; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano;
25 piposulfano; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero de sodio; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato de sodio; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan de sodio; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona;
30 testolactona; tiamiprina; tioguanina; thiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; trimetrexato glucuronato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; vinglicinato sulfato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina; y clorhidrato de
35 zorubicina.
[0153] Otros fármacos anticancerígenos que son útiles en los procedimientos y composiciones de la
invención incluyen, pero no se limitan a: 20-epi-1,25-dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina;
acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleuquina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox;
40 amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de la angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína morfogenética anti-dorsalizante-1; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplaston; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores del gen de la apoptosis; reguladores de la apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron;
45 azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilstaurosporina; derivados beta lactámicos; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermme; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitan; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostin C; derivados de camptotecina; viruela canaria IL-2; carboxamida-aminotriazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado del cartílago; carzelesina; inhibidores de la
50 caseína quinasa (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; cloruros; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost;
cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptopliicina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; dehidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diaziquona; 5 didemnin B; didox; dietilnorspermina; dihidro-5-acitidina; dihidrotaxol; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógenos; antagonistas de estrógenos; etanidazol; etopósido fosfato; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; 10 forfenimex; formestano; fostriecina; fotomustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de la gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutatión; hepsulfam; heregulina; hexametilen bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor 1 de crecimiento similar a la insulina; agonistas de interferón; interferones; interleuquinas; iobenguano; yododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; 15 irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplaquinólido; kahalalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinan; leptolestatina; letrozol; factor inhibidor de la leucemia; interferón alfa de leucocitos; leuprolida + estrógeno + progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo lineal de poliamina; péptido disacárido lipófilo; complejos lipófilos de platino; lisoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecán; texafirina de lutecio; lisofilina; péptidos 20 líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspin; inhibidores de la matrilisina; inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz; menogaril; merbarona; meterelin; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN bicatenario mal emparejado; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; factor de crecimiento de fibroblastos de mitotoxina-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotropina coriónica humana; monofosforil lípido A + pared celular de 25 micobacterium sk; mopidamol; inhibidor de genes de resistencia a múltiples fármacos; supresor de tumores múltiples 1 basado en terapia; agentes anticancerígenos de mostaza; micaperóxido B; extracto de pared celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona + pentazocina; napavin; nafterpin; nartograstim; nedaplatino; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; nitróxido antioxidante; nitrulina; 06-bencilguanina; octreotida; 30 okicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetron; ondansetron; oracin; inductor oral de citocinas; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; pelesina; pentosano polisulfato sódico; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; alcohol perilílico; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de la fosfatasa; picibanil; clorhidrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; 35 placetina B; inhibidor del activador de plasminógeno; complejo de platino; complejos de platino; complejo de platinotriamina; porfímero de sodio; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores del proteosoma; modulador inmune basado en la proteína A; inhibidor de la proteína quinasa C; inhibidores de la proteína quinasa C, microalgas; inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de la purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado piroxilado de hemoglobina polioxietileno; antagonistas de raf; 40 raltitrexed; ramosetron; inhibidores de la farnesil proteína transferasa; inhibidores ras; inhibidor ras-GAP; reteliptina desmetilada; renio Re 186 etidronato; rizoxina; ribozimas; RII retinamida; rogletimida; rohituquina; romurtide; roquinimex; rubiginona Bl; raboxilo; safingol; saintopin; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos Sdi 1; semustina; inhibidor del derivado de la senescencia 1; oligonucleótidos sentido; inhibidores de la transducción de señales; moduladores de la transducción de señales; proteína de unión al antígeno de cadena única; sizofiran; 45 sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteína de unión a somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; inhibidor de células madre; inhibidores de la división de células madre; estipiamida; inhibidores de la estromelisina; sulfinosina; antagonista del péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; tamoxifeno metiadida; tauromustina; tazaroteno; tecogalan de sodio; tegafur; telurotirio; 50 inhibidores de la telomerasa; temoporfm; temozolomida; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; trombopoyetina mimética; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinan; hormona estimulante de la tiroides; estaño etiopurpurirt; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentin; toremifeno; factor totipotente de células madre; inhibidores de la traducción; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterida; inhibidores de la tirosina quinasa; tirfostinas; inhibidores de la UBC; ubenimex;
55 factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de uroquinasa; vapreotida; variolina B; sistema de vectores, terapia génica de eritrocitos; velaresol; veramina; verdinas; verteporfm; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; zilascorb; y estimulante de zinostatina.
[0154] En otra realización, el otro agente anticancerígeno es interferón-α. En otra realización, el otro agente
anticancerígeno es interleuquina-2. En una realización, el otro agente anticancerígeno es un agente alquilante, tal como una mostaza nitrogenada, una nitrosourea, un alquilsulfonato, un triazeno o un agente que contiene platino. En una realización, el otro agente anticancerígeno es un agente alquilante de triazeno. En una realización, el otro agente anticancerígeno es O-6-bencilguanina. En otra realización, el otro agente anticancerígeno es O-6
5 bencilguanina y temozolomida. En otra realización, el otro agente anticancerígeno es O-6-bencilguanina y procarbazina. En otra realización más, el otro agente anticancerígeno es O-6-bencilguanina y dacarbazina.
[0155] Los compuestos de la invención se pueden administrar a un sujeto que se ha sometido o está experimentando actualmente una o más terapias anticancerígenas adicionales que incluyen, pero no se limitan a,
10 cirugía, radioterapia o inmunoterapia, tales como vacunas contra el cáncer.
[0156] En una realización, la invención proporciona compuestos de la invención para su uso para tratar o prevenir el cáncer que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de (1) un compuesto de la invención y (2) otra terapia contra el cáncer que incluye, pero no está limitada a, cirugía, radioterapia o
15 inmunoterapia, como una vacuna contra el cáncer.
[0157] En una realización, la otra terapia contra el cáncer es la radioterapia. En otra realización, la otra terapia contra el cáncer es cirugía. En otra realización más, la otra terapia contra el cáncer es inmunoterapia.
20 [0158] En una realización específica, el presente uso para tratar o prevenir el cáncer comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención y radioterapia. La radioterapia se puede administrar simultáneamente con, antes o después del compuesto de la invención, en una realización al menos una hora, cinco horas, 12 horas, un día, una semana, un mes, en otra realización varios meses (por ejemplo, hasta tres meses), antes o después de la administración del compuesto de la invención. Cuando la otra terapia contra el cáncer es
25 radioterapia, se puede administrar cualquier protocolo de radioterapia dependiendo del tipo de cáncer a tratar. Por ejemplo, pero no a modo de limitación, se puede administrar radiación de rayos X; específicamente, se puede administrar megavoltaje de alta energía (radiación de mayor energía de 1 MeV) para tumores profundos, y se puede administrar radiación de rayos X de rayos de electrones y ortovoltajes para cánceres de piel. También se pueden administrar radioisótopos emisores de rayos gamma, como isótopos radiactivos de radio, cobalto y otros elementos.
30 [0159] Adicionalmente, la invención proporciona compuestos de la invención para el uso de un tratamiento contra el cáncer que comprende administrar un compuesto de la invención como alternativa a la quimioterapia o radioterapia donde la quimioterapia o la radioterapia producen un efecto secundario negativo en el sujeto que se está tratando. El sujeto que se trata, opcionalmente, puede tratarse con otra terapia contra el cáncer, como cirugía,
35 radioterapia o inmunoterapia.
[0160] Los compuestos de la invención también se pueden administrar in vitro o ex vivo, tal como para el tratamiento de ciertos cánceres, que incluyen, pero no se limitan a, leucemias y linfomas, dicho tratamiento que implica trasplantes autólogos de células madre. Esto puede implicar un proceso en el que las células madre 40 hematopoyéticas autólogas del sujeto se cosechan y purgan de todas las células cáncerosas, la población de células de la médula ósea restante del sujeto luego se erradica mediante la administración de un compuesto de la invención
o radiación, o ambos, y las células madre resultantes se vuelven a infundir en el sujeto. Posteriormente puede proporcionarse atención de apoyo mientras se restaura la función de la médula ósea y el sujeto se recupera.
45 B. Tratamiento o prevención de una enfermedad neurodegenerativa
[0161] La invención proporciona compuestos de la invención para su uso para tratar o prevenir una enfermedad neurodegenerativa, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención a un sujeto que lo necesite. En una realización, el compuesto está presente en una composición que además
50 comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[0162] Los ejemplos de enfermedades neurodegenerativas incluyen, pero no se limitan a, la enfermedad de Alexander, la enfermedad de Alper, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica ("ELA"), la ataxia telangiectasia, la enfermedad de Batten (también conocida como enfermedad de Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten), 55 encefalopatía espongiforme bovina, enfermedad de Canavan, síndrome de Cockayne, degeneración corticobasal, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Huntington, demencia asociada al VIH, enfermedad de Kennedy, enfermedad de Krabbe, demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Machado-Joseph (ataxia espinocerebelosa tipo 3), esclerosis múltiple ("EM"), atrofia de sistema múltiple, narcolepsia, neuroborreliosis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedad de Pick, esclerosis lateral primaria, enfermedades
priónicas, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Refsum, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Schilder, degeneración combinada subaguda de la médula espinal secundaria a anemia perniciosa, ataxia espinocerebelosa, atrofia muscular espinal, enfermedad de Steele-Richardson-Olszewski y Tabes dorsalis. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Alzheimer. Otros ejemplos de enfermedades 5 neurodegenerativas incluyen, pero no se limitan a, enfermedad del cuerpo de Lewy difusa, degeneración multisistémica (síndrome de Shy-Drager), enfermedades de las neuronas motoras que incluyen esclerosis lateral amiotrófica, ataxias degenerativas, degeneración basal cortical, complejo ELA-Parkinson-demencia de Guam, panencefalitis esclerosante subaguda, enfermedad de Huntington, sinucleinopatías, afasia progresiva primaria, degeneración estriatonigral, enfermedad de Machado-Joseph/ataxia espinocerebelosa tipo 3 y degeneraciones 10 olivopontocerebelosas, enfermedad de Gilles de la Tourette, parálisis bulbar y pseudobulbar, atrofia muscular espinal y espinobulbar (enfermedad de Kennedy), esclerosis lateral primaria, paraplejia espástica familiar, enfermedad de Werdnig-Hoffmann, enfermedad de Kugelberg-Welander, enfermedad de Tay-Sach, enfermedad de Sandhoff, enfermedad espástica familiar, enfermedad de Wohifart-Kugelberg-Welander, paraparesia espástica, leucoencefalopatía multifocal progresiva, enfermedades priónicas (incluyendo enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, 15 enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, Kuru y insomnio familiar fatal), demencia relacionada con la edad y otras afecciones con pérdida de memoria, como demencia vascular, enfermedad de la sustancia blanca difusa (enfermedad de Binswanger), demencia de origen endocrino o metabólico, demencia de traumatismo craneoencefálico y daño cerebral difuso, demencia pugilística y demencia del lóbulo frontal, isquemia o infarto cerebral que incluye oclusión embólica y oclusión trombótica, así como hemorragia intracraneal de cualquier tipo
20 (incluidos, pero no limitado a, epidural, subdural, subaracnoideo e intracerebral) y lesiones intracraneales e intravertebrales (que incluyen, pero no limitadas a, contusión, penetración, cizallamiento, compresión y laceración).
[0163] En un aspecto, el presente uso para tratar o prevenir una enfermedad neurodegenerativa puede comprender además la administración de otro agente contra una enfermedad neurodegenerativa.
25 [0164] En una realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención para su uso para tratar o prevenir una enfermedad neurodegenerativa, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención y otro agente contra una enfermedad neurodegenerativa a un sujeto que necesita el tratamiento o la prevención de la enfermedad neurodegenerativa. El compuesto de la invención y otro agente contra
30 una enfermedad neurodegenerativa se pueden administrar por separado. El compuesto de la invención y otro agente contra una enfermedad neurodegenerativa también se pueden administrar simultáneamente. En esta realización, el compuesto de la invención y otro agente contra una enfermedad neurodegenerativa se pueden administrar dentro de la misma composición, o se pueden administrar en diferentes composiciones, a través de la misma o diferentes vías de administración. En otra realización, el compuesto de la invención se administra durante un tiempo en el que el
35 otro agente contra una enfermedad neurodegenerativa ejerce su efecto profiláctico o terapéutico, o viceversa.
[0165] En otra realización, el compuesto de la invención u otro agente contra una enfermedad neurodegenerativa se administra en dosis empleadas habitualmente cuando dichos agentes se usan como monoterapia para el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa.
40 [0166] En una realización, el compuesto de la invención u otro agente contra una enfermedad neurodegenerativa se administra en dosis que son inferiores a las dosis empleadas habitualmente cuando dichos agentes se usan como monoterapia para el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa.
45 [0167] En otra realización, el compuesto de la invención y otro agente contra una enfermedad neurodegenerativa actúan sinérgicamente y se administran en dosis que son inferiores a las dosis empleadas habitualmente cuando dichos agentes se usan como monoterapia para el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa. La dosificación del compuesto de la invención u otro agente contra una enfermedad neurodegenerativa administrada, así como el programa de dosificación pueden depender de varios parámetros, que
50 incluyen, pero no se limitan a, la enfermedad neurodegenerativa que se está tratando, la salud general del sujeto y la discreción del médico que administra. Un compuesto de la invención se puede administrar antes (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas antes), de forma simultánea o posterior a (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2
55 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas después de) la administración del otro agente contra una enfermedad neurodegenerativa, a un sujeto que necesita tratamiento o prevención de la enfermedad neurodegenerativa. En diversas realizaciones, un compuesto de la invención y el otro agente contra una enfermedad neurodegenerativa se administran con 1 minuto de diferencia, 10 minutos de diferencia, 30 minutos de diferencia,
menos de 1 hora de diferencia, 1 hora de diferencia, de 1 a 2 horas de diferencia, de 2 horas a 3 horas de diferencia, de 3 horas a 4 horas de diferencia, de 4 horas a 5 horas de diferencia, de 5 horas a 6 horas de diferencia, de 6 horas a 7 horas de diferencia, de 7 horas a 8 horas de diferencia, de 8 horas a 9 horas de diferencia, de 9 horas a 10 horas de diferencia, de 10 horas a 11 horas de diferencia, de 11 horas a 12 horas de diferencia, de no más de 24 horas de
5 diferencia o no más de 48 horas de diferencia. En una realización, un compuesto de la invención y el otro agente contra una enfermedad neurodegenerativa se administran dentro de las 3 horas. En otra realización, un compuesto de la invención y el otro agente contra una enfermedad neurodegenerativa se administran con 1 minuto a 24 horas de diferencia.
10 [0168] En una realización, una cantidad eficaz de un compuesto de la invención y una cantidad eficaz de otro agente contra una enfermedad neurodegenerativa están presentes en la misma composición. En una realización, esta composición es útil para la administración oral. En otra realización, esta composición es útil para la administración intravenosa.
15 [0169] En una realización, las composiciones comprenden una cantidad de un compuesto de la invención y otro agente contra una enfermedad neurodegenerativa que juntos son eficaces para tratar o prevenir una enfermedad neurodegenerativa.
[0170] Los compuestos de la invención y otros agentes antineurodegenerativos pueden actuar de forma
20 aditiva o sinérgica. Una combinación sinérgica de un compuesto de la invención y el otro agente contra una enfermedad neurodegenerativa, podría permitir el uso de dosis más bajas de uno o ambos de estos agentes y/o la administración menos frecuente de los agentes a un sujeto con una enfermedad neurodegenerativa. La capacidad de utilizar dosis más bajas de uno o ambos del compuesto de la invención y otro agente contra una enfermedad neurodegenerativa y/o administrar los agentes de manera menos frecuente puede reducir cualquier toxicidad
25 asociada a la administración de los agentes a un sujeto sin reducir la eficacia de los agentes en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa. Además, un efecto sinérgico puede dar como resultado la mejora de la eficacia de estos agentes en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa y/o la reducción de cualquier efecto secundario adverso o no deseado asociado al uso de cualquiera de los dos agentes.
30 [0171] En una realización, la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención y una cantidad efectiva de otro agente contra una enfermedad neurodegenerativa inhibe la resistencia de una enfermedad neurodegenerativa al otro agente contra una enfermedad neurodegenerativa.
[0172] Otros agentes contra enfermedades neurodegenerativas adecuados útiles en los procedimientos y
35 composiciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: agentes contra el Alzheimer, tales como inhibidores de la colinesterasa (por ejemplo, tacrina, clorhidrato de donepezil, rivastigmina o galantamina) o antagonistas parciales del glutamato (por ejemplo, memantina); agentes anti-Parkinson, tales como levodopa, carbidopa, tolcapona, bromocriptina, pergolida, pramipexol, ropinirol, selegilina o amantadina; agentes anti-ELA, como riluzol; y agentes anti-EM, como interferón beta-1a, interferón beta-1b, acetato de glatirámero, mitoxantrona o
40 natalizumab.
C. Terapia de combinación
[0173] Agentes adicionales que se pueden usar en combinación con los compuestos de la invención para el
45 tratamiento o la prevención de una afección, por ejemplo, una enfermedad asociada a la actividad γ-secretasa o la prevención de enfermedades asociadas a la actividad γ-secretasa, incluyen, pero no están limitados a, una molécula pequeña, un fármaco sintético, un péptido (que incluye un péptido cíclico), un polipéptido, una proteína, un ácido nucleico (por ejemplo, nucleótidos de ADN y ARN incluyendo, pero no limitado a, una secuencia de nucleótidos antisentido, una triple hélice, ARNi, y una secuencia de nucleótidos que codifica una proteína, polipéptido o péptido
50 biológicamente activos), un anticuerpo, una molécula inorgánica sintética o natural, un agente mimético y una molécula orgánica sintética o natural. Ejemplos específicos de dichos agentes incluyen, pero no se limitan a, un agente inmunomodulador (por ejemplo, interferón), agente anti-inflamatorio (por ejemplo, un adrenocorticoide, un corticosteroide (por ejemplo, beclometasona, budesonida, flunisolida, fluticasona, triamcinolona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, hidrocortisona), un glucocorticoide, un esteroide y un fármaco antiinflamatorio no
55 esteroideo (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, y un inhibidor de la COX-2), un analgésico, un antagonista de leucotrieno (por ejemplo, montelukast, una metil xantina, zafirlukast, y zileuton), un agonista beta2 (por ejemplo, albuterol, biterol, fenoterol, isoetharie, metaproterenol, pirbuterol, salbutamol, terbutalin formoterol, salmeterol y terbutalin salbutamol), un agente anticolinérgico (por ejemplo, bromuro de ipratropio y bromuro de oxitropio), sulfasalazina, penicilamina, dapsona, un antihistamínico, un agente anti-malaria (por ejemplo, hidroxicloroquina), un
agente antiviral (por ejemplo, un análogo de nucleósido (por ejemplo, zidovudina, aciclovir, gangciclovir, vidarabina, idoxuridina, trifluridina y ribavirina), foscarnet, amantadina, rimantadina, saquinavir, indinavir, ritonavir, y AZT) y un antibiótico (por ejemplo, dactinomicina (anteriormente actinomicina), bleomicina, eritomicina, penicilina, mitramicina y antramicina (AMC)).
V. Administración terapéutica o profiláctica y composiciones de la invención
[0174] Debido a su actividad, los compuestos de la invención son ventajosamente útiles en medicina veterinaria y humana.
10 [0175] Cuando se administra a un sujeto, los compuestos de la invención se pueden administrar como componente de una composición que comprende un portador, diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las presentes composiciones, que comprenden un compuesto de la invención, se pueden administrar por vía oral. Los compuestos de la invención también se pueden administrar por cualquier otra vía conveniente, por
15 ejemplo, mediante infusión o inyección de bolo, mediante absorción a través de revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, mucosa oral, rectal o intestinal) y se pueden administrar junto con otro agente biológicamente activo. La administración puede ser sistémica o local. Se conocen diversos sistemas de administración, por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas y cápsulas.
20 [0176] Los procedimientos de administración incluyen, pero no se limitan a, administración por vía intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica, rectal, por inhalación o tópica, específicamente a los oídos, nariz, ojos o piel. En algunos casos, la administración dará como resultado la liberación de un compuesto de la invención en el torrente sanguíneo.
25 [0177] En una realización, los compuestos de la invención se administran por vía oral. En otras realizaciones, puede ser deseable administrar localmente los compuestos de la invención. Esto se puede lograr, por ejemplo, y no a modo de limitación, mediante infusión local durante cirugía, aplicación tópica, por ejemplo, junto con un apósito para heridas después de cirugía, mediante inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio o enema
30 o por medio de un implante, siendo el implante de un material poroso, no poroso o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como membranas sialásticas o fibras.
[0178] En ciertas realizaciones, puede ser deseable introducir los compuestos de la invención en el sistema nervioso central o el tracto gastrointestinal mediante cualquier vía adecuada, incluida inyección intraventricular,
35 intratecal y epidural, y enema. La inyección intraventricular puede ser facilitada por un catéter intraventricular, por ejemplo, unido a un depósito, como un depósito de Ommaya.
[0179] La administración pulmonar también se puede emplear, por ejemplo, mediante el uso de un inhalador de nebulizador, y una formulación con un agente aerosolizante, o mediante perfusión en un fluorocarbono o un
40 tensioactivo pulmonar sintético. En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención se pueden formular como un supositorio, con aglutinantes y excipientes tradicionales tales como triglicéridos.
[0180] En otra realización, los compuestos de la invención se pueden administrar en una vesícula, específicamente un liposoma (véase, Langer, Science 249: 1527-1533 (1990) y Liposomes in Therapy of Infectious
45 Disease and Cancer 317-327 y 353-365 (1989)).
[0181] En otra realización más, los compuestos de la invención se pueden administrar en un sistema de liberación controlada o en un sistema de liberación sostenida (véase, por ejemplo, Goodson, en Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Se pueden usar otros sistemas de liberación controlada o
50 sostenida descritos en la revisión por Langer, Science 249: 1527-1533 (1990). En una realización, se puede usar una bomba (Langer, Science 249: 1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88: 507 (1980); y Saudek et al., N. Engl. J Med. 321: 574 (1989)). En otra realización, se pueden usar materiales poliméricos (véase, Medical Applications of Controlled Release (Langer y Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen y Ball eds., 1984); Ranger y Peppas, J.
55 Macromol. Sd. Rev. Macromol. Chem. 2:61 (1983); Levy et al., Science 228:190 (1935); During et al., Ann. Neural.
25:351 (1989); y Howard et al., J. Neurosurg. 71: 105 (1989)).
[0182] En otra realización más, puede colocarse un sistema de liberación controlada o sostenida en la proximidad de una diana de los compuestos de la invención, por ejemplo, la columna vertebral, el cerebro, la piel, el
pulmón o el tracto gastrointestinal, requiriendo así solo una fracción de la dosis sistémica.
[0183] Las presentes composiciones opcionalmente pueden comprender una cantidad adecuada de un excipiente farmacéuticamente aceptable para proporcionar la forma para la administración adecuada al sujeto.
5 [0184] Dichos excipientes farmacéuticos pueden ser líquidos, tales como agua y aceites, incluidos los de origen del petróleo, animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Los excipientes farmacéuticos pueden ser solución salina, goma arábiga, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea y similares. Además, se pueden usar agentes auxiliares, estabilizantes,
10 espesantes, lubricantes y colorantes. En una realización, los excipientes farmacéuticamente aceptables son estériles cuando se administran a un sujeto. El agua es un excipiente útil cuando el compuesto de la invención se administra por vía intravenosa. Las soluciones salinas y las soluciones acuosas de dextrosa y glicerol también se pueden emplear como excipientes líquidos, específicamente para soluciones inyectables. Los excipientes farmacéuticos adecuados también incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice,
15 estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche descremada seca, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. Las presentes composiciones, si se desea, también pueden comprender cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes tamponadores de pH.
[0185] Las presentes composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones,
20 comprimidos, píldoras, gránulos, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, pulverizaciones, suspensiones o cualquier otra forma adecuada para su uso. En una realización, la composición está en forma de cápsula (véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.° 5.698.155) Otros ejemplos de excipientes farmacéuticos adecuados se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro eds., 19ª ed. 1995), incorporado en este documento como
25 referencia.
[0186] En una realización, los compuestos de la invención se formulan de acuerdo con procedimientos de rutina como composición adaptada para la administración oral a seres humanos. Las composiciones para administración oral pueden estar en forma de comprimidos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, gránulos, 30 polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes o elixires, por ejemplo. Las composiciones administradas por vía oral pueden comprender uno o más agentes, por ejemplo, agentes edulcorantes tales como fructosa, aspartamo o sacarina; agentes aromatizantes tales como menta, aceite de gaulteria o cereza; agentes colorantes; y agentes conservantes, para proporcionar una preparación farmacéuticamente aceptable. Además, cuando se forman comprimidos o píldoras, las composiciones se pueden revestir para retrasar la desintegración y la absorción en el tracto 35 gastrointestinal, proporcionando así una acción sostenida durante un periodo prolongado de tiempo. Las membranas selectivamente permeables que rodean una conducción osmóticamente activa de un compuesto de la invención también son adecuadas para composiciones administradas por vía oral. En estas últimas plataformas, el fluido del ambiente que rodea a la cápsula es absorbido por el compuesto impulsor, que se hincha para desplazar el agente o la composición del agente a través de una abertura. Estas plataformas de administración pueden proporcionar un
40 perfil de administración de orden esencialmente cero a diferencia de los perfiles enriquecidos de formulaciones de liberación inmediata. También puede ser útil un material de administración retardada como el monoestearato de glicerol o el estearato de glicerol. Las composiciones orales pueden incluir excipientes convencionales tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa y carbonato de magnesio. En una realización, los excipientes son de grado farmacéutico.
45 [0187] En otra realización, los compuestos de la invención se pueden formular para administración intravenosa. Normalmente, las composiciones para administración intravenosa comprenden un tampón acuoso isotónico estéril. Cuando sea necesario, las composiciones también pueden incluir un agente solubilizante. Las composiciones para administración intravenosa opcionalmente pueden incluir un anestésico local tal como
50 lignocaína para disminuir el dolor en el sitio de la inyección.
[0188] Generalmente, los principios se suministran por separado o se mezclan entre sí en forma de dosis unitaria, por ejemplo, como polvo seco liofilizado o concentrado sin agua en un recipiente herméticamente sellado, tal como una ampolla o bolsita que indica la cantidad de agente activo. Cuando los compuestos de la invención se
55 administren mediante infusión, pueden dispensarse, por ejemplo, con una botella de infusión que contiene agua o solución salina estéril de calidad farmacéutica. Cuando los compuestos de la invención se administran por inyección, se puede proporcionar una ampolla de agua estéril para inyección o solución salina de modo que los principios puedan mezclarse antes de la administración.
[0189] Los compuestos de la invención pueden administrarse mediante medios de liberación controlada o de liberación sostenida o mediante dispositivos de administración que son bien conocidos por los expertos en la materia. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los descritos en las descritos en las patentes de los Estados Unidos n.° 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; y 5.733.556, cada una de las cuales se incorpora en su totalidad en este documento como referencia. Dichas formas de dosificación pueden ser útiles para proporcionar una liberación controlada o sostenida de uno o más principios activos usando, por ejemplo, hidropropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en
10 proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada o sostenida adecuadas conocidas por los expertos en la técnica, incluidas las descritas en este documento, se pueden seleccionar fácilmente para usar con los principios activos de Fórmula I a XI. De este modo, la invención proporciona formas de dosificación unitarias adecuadas para administración oral tales como, pero no limitadas a, comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel y cápsulas recubiertas adaptadas para liberación controlada o sostenida.
15 [0190] La liberación controlada o sostenida de un principio activo puede estimularse mediante diversas condiciones, incluyendo, pero no limitado a, cambios en el pH, cambios en la temperatura, concentración o disponibilidad de enzimas, concentración o disponibilidad de agua u otras condiciones fisiológicas o compuestos. La cantidad de los compuestos de la invención que es eficaz en el tratamiento o la prevención de una enfermedad
20 neurodegenerativa se puede determinar mediante técnicas clínicas convencionales. Además, opcionalmente se pueden emplear ensayos in vitro o in vivo para ayudar a identificar los intervalos de dosificación óptimos. La dosis precisa a utilizar también puede depender de la vía de administración, y la gravedad de la afección que está siendo tratada y puede ser decidido de acuerdo con el juicio del médico y las circunstancias de cada sujeto en vista de, por ejemplo, estudios clínicos publicados. Las cantidades de dosificación eficaces adecuadas, sin embargo, varían de
25 aproximadamente 10 microgramos a aproximadamente 5 gramos aproximadamente cada 4 horas, aunque normalmente son de aproximadamente 500 mg o menos por cada 4 horas. En una realización, la dosis efectiva es de aproximadamente 0,01 mg, 0,5 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900 mg,
30 aproximadamente 1 g, aproximadamente 1,2 g, aproximadamente 1,4 g, aproximadamente 1,6 g, aproximadamente 1,8 g, aproximadamente 2,0 g, aproximadamente 2,2 g, aproximadamente 2,4 g, aproximadamente 2,6 g, aproximadamente 2,8 g, aproximadamente 3,0 g, aproximadamente 3,2 g, aproximadamente 3,4 g, aproximadamente 3,6 g, aproximadamente 3,8 g, aproximadamente 4,0 g, aproximadamente 4,2 g, aproximadamente 4,4 g, aproximadamente 4,6 g, aproximadamente 4,8 g y aproximadamente 5,0 g, cada 4 horas.
35 Las dosis equivalentes se pueden administrar durante varios periodos de tiempo que incluyen, pero no se limitan a, aproximadamente cada 2 horas, aproximadamente cada 6 horas, aproximadamente cada 8 horas, aproximadamente cada 12 horas, aproximadamente cada 24 horas, aproximadamente cada 36 horas, aproximadamente cada 48 horas, aproximadamente cada 72 horas, aproximadamente cada semana, aproximadamente cada dos semanas, aproximadamente cada tres semanas, aproximadamente cada mes y aproximadamente cada dos meses. Las
40 cantidades de dosificación efectivas descritas en este documento se refieren a las cantidades totales administradas; es decir, si se administra más de un compuesto de la invención, las cantidades de dosificación efectivas corresponden a la cantidad total administrada.
[0191] Las composiciones se pueden preparar de acuerdo con procedimientos convencionales de mezcla,
45 granulación o recubrimiento, respectivamente, y las presentes composiciones pueden comprender, en una realización, de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 99 %; y en otra realización de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 70 % del compuesto de la invención en peso o volumen.
[0192] El régimen de dosificación que utiliza el compuesto de la invención se puede seleccionar de acuerdo
50 con una variedad de factores que incluyen el tipo, la especie, la edad, el peso, el sexo y el estado médico del sujeto; la severidad de la afección a tratar; la vía de administracion; la función renal o hepática del sujeto; y el compuesto específico de la invención empleado. Un compuesto de la invención se puede administrar en una sola dosis diaria, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas dos, tres o cuatro veces al día. Además, un compuesto de la invención se puede administrar en forma intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales
55 adecuados, o mediante rutas transdérmicas, usando aquellas formas de parches transdérmicos de la piel bien conocidos por los expertos en esa técnica. Para administrarse en forma de sistema de administración transdérmica, la administración de la dosis puede ser continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación. Otras preparaciones tópicas ilustrativas incluyen cremas, ungüentos, lociones, aerosoles y geles, en la que la concentración del compuesto de la invención varía de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 15 %, en
p/p o p/v. Los compuestos de la invención pueden someterse a ensayo in vitro o in vivo para la actividad terapéutica
o profiláctica deseada antes de su uso en seres humanos. Se pueden usar para demostrar seguridad y eficacia sistemas de modelos animales.
5 [0193] En ciertas realizaciones, un compuesto de la invención o composición farmacéutica del mismo se administra a un ser humano que tiene una edad en un intervalo de aproximadamente 0 meses a aproximadamente 6 meses, de aproximadamente 6 a aproximadamente 12 meses, de aproximadamente 6 a aproximadamente 18 meses de edad, de aproximadamente 18 a aproximadamente 36 meses, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 años, de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 años, de aproximadamente 10 a aproximadamente 15 años,
10 de aproximadamente 15 a aproximadamente 20 años, de aproximadamente 20 a aproximadamente 25 años, de aproximadamente 25 a aproximadamente 30 años, de aproximadamente 30 a aproximadamente 35 años, de aproximadamente 35 a aproximadamente 40 años, de aproximadamente 40 a aproximadamente 45 años, de aproximadamente 45 a aproximadamente 50 años, de aproximadamente 50 a aproximadamente 55 años, de aproximadamente 55 a aproximadamente 60 años, de aproximadamente 60 a aproximadamente 65 años, de
15 aproximadamente 65 a aproximadamente 70 años, de aproximadamente 70 a aproximadamente 75 años,de aproximadamente 75 a aproximadamente 80 años, de aproximadamente 80 a aproximadamente 85 años, de aproximadamente 85 a aproximadamente 90 años, de aproximadamente 90 a aproximadamente 95 años o de aproximadamente 95 a aproximadamente 100 años.
20 [0194] En algunas realizaciones, un compuesto de la invención o una composición farmacéutica del mismo se administra a un bebe humano. En otras realizaciones, un compuesto de la invención o composición farmacéutica del mismo se administra a un infante humano. En otras realizaciones, un compuesto de la invención o una composición farmacéutica del mismo se administra a un niño humano. En otras realizaciones, un compuesto de la invención o una composición farmacéutica del mismo se administra a un adulto humano. En todavía otras
25 realizaciones, un compuesto de la invención o composición farmacéutica del mismo se administra a un ser humano anciano.
[0195] En ciertas realizaciones, un compuesto de la invención o composición farmacéutica del mismo se administra a un sujeto en un estado inmunodeprimido o inmunosuprimido o en riesgo de volverse inmunodeprimido o
30 inmunosuprimido. En ciertas realizaciones, un compuesto de la invención o composición farmacéutica del mismo se administra a un sujeto que recibe o se recupera de una terapia inmunosupresora.
[0196] En algunas realizaciones, un compuesto de la invención o una composición farmacéutica del mismo se administra a un paciente que es susceptible a reacciones adversas a las terapias convencionales anti-γ
35 secretasa. En algunas realizaciones, un inhibidor de γ-secretasa o una composición farmacéutica del mismo se administra a un paciente que ha demostrado ser refractario a terapias anti-γ-secretasa que no sean las de inhibidores de γ-secretasa, pero que ya no están en estas terapias. Entre estos pacientes se encuentran pacientes refractarios y pacientes demasiado jóvenes para las terapias convencionales.
40 [0197] En algunas realizaciones, el sujeto al que se administra un compuesto de la invención o composición farmacéutica del mismo no ha recibido terapia antes de la administración del compuesto de la invención o de la composición farmacéutica del mismo.
IV. Kits que comprenden un compuesto de la invención
45 [0198] La invención proporciona kits que pueden simplificar la administración de un compuesto de la invención a un sujeto.
[0199] Un kit típico de la invención comprende un compuesto de la invención, por ejemplo, en forma de dosis
50 unitaria. En una realización, la forma de dosificación unitaria es un contenedor, que puede ser estéril, que contiene una cantidad efectiva de un compuesto de la invención y un portador, diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. El kit puede comprender además una etiqueta o instrucciones impresas que instruyen sobre el uso del compuesto de la invención para tratar o prevenir una afección. El kit también puede comprender adicionalmente otro agente profiláctico o terapéutico, por ejemplo, en forma de dosis unitaria, tal como un recipiente
55 que contiene una cantidad efectiva del otro agente profiláctico o terapéutico. En una realización, el kit comprende un recipiente que contiene una cantidad efectiva de un compuesto de la invención y una cantidad efectiva de otro agente profiláctico o terapéutico.
[0200] Cada referencia citada en el presente documento se incorpora en su totalidad en este documento
como referencia.
Síntesis de los compuestos de la invención
5 Compuestos de Fórmula II [0201]
[0202] El esquema 1 ilustra una síntesis de pirimidinas de fórmula 4. La síntesis se puede lograr por condensación de cetoésteres de fórmula 2 y amidinas de fórmula 3. La reacción de condensación se puede llevar a 5 cabo como se describe en Hull R. et al., 1946, Journal of the Chemical Society págs. 357-362. Los cetoésteres de fórmula 2 se pueden preparar a partir de los ésteres de fórmula 1 disponibles en el mercado (por ejemplo, Matrix Scientific, Columbia, SC) mediante los procedimientos descritos en Raimundo, Brian C., et al., 2004, Journal of Medicinal Chemistry 47 (12), pp. 3111-3131, o el ácido correspondiente (por ejemplo, Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO) por el procedimiento encontrado en Bashford KE et al., 2003, Tetrahedron Letters 44, pp. 1627-1629 y Oikawa 10 Y. et al., 1978, Journal of Organic Chemistry 43 (10), pp. 2087-2088. La amina presente habitualmente se puede proteger, pero no limitado a, un grupo protector t-Boc, CBZ o bencilo. Las amidinas de fórmula 3 (con m que es un número entero de 0 a 3) en general están disponibles en el mercado (por ejemplo, Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO) pero también se pueden preparar a partir de la amina correspondiente por reacción con sulfato de 2-metil-2tiopseudourea, que también está disponible en el mercado (por ejemplo, Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO). Un
15 procedimiento no limitante de este tipo se describe en Bonafoux D. et al., 2009, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19 (3), pp. 912-916.
[0203] El Esquema 2 describe la transformación de pirimidinas de fórmula 4 en los correspondientes compuestos halogenados de fórmula 5 mediante el uso de agentes halogenantes que incluyen, pero no se limitan a 20 PCl5, PBr5, oxicloruro de fósforo y oxibromuro de fósforo. Un ejemplo de esta transformación está descrito por Altenbach RJ, et al., 2008, Journal of Medicinal Chemistry 51 (20), pp. 6571-6580. Los compuestos halogenados de fórmula 5 se pueden hacer reaccionar con una serie de neucleófilos de carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre para desplazar el halógeno y generar más complejos análogos de pirimidina de fórmula 6. Los agentes utilizados para el desplazamiento están disponibles en el mercado (por ejemplo, Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO) y en general 25 requieren la presencia de una base adicional incluyendo, pero no limitado a, trietilamina, diisopropiletilamina, tercbutóxido de potasio o sodio, carbonato de potasio o sodio, e hidruro de sodio. Ejemplos de este tipo de reacciones de desplazamiento con neucleófilos de nitrógeno (como en Ghoneim KM et al., 1986, Journal of the Indian Chemical Society, 63 (10, pág. 914-917), neucleófilos de oxígeno (como en Dubey PK et al., 2006, Indian Journal of Hetercyclic Chemistry 15 (4), pp. 405-406), neucleófilos de carbono (como en Gillespie RJ et al., 2009, Bioorganic &
30 Medicinal Chemistry 17 (18), pp.) y neucleófilos de azufre (como en Backer HJ et al., 1942, Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas et de la Belgique 61, pp. 291-298) son bien conocidos en la bibliografía.
[0204] El Esquema 3 describe la transformación de pirimidinas de fórmula 4 en las correspondientes Ocarbonil pirimidinas de fórmula 7. Las O-carbonil pirimidinas de fórmula 7 se pueden preparar a partir de pirimidinas 35 de fórmula 4 mediante la adición del correspondiente cloruro de ácido en presencia de una base que incluye, pero no se limita a trietilamina, diisopropiletilamina, terc-butóxido de potasio o sodio, carbonato de potasio o sodio e hidruro de sodio. Los cloruros de ácido están disponibles en el mercado (por ejemplo, Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO) o se pueden preparar calentando un ácido disponible en el mercado con agentes de cloración que incluyen, pero no limitados a, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo. Un ejemplo de la carbonilación de pirimidinas se describe
40 en Shabbir S. et al., 2010, Tetrahedron 66 (35), pp. 7204-7212.
[0205] El Esquema 4 ilustra la transformación de pirimidinas de fórmula 6 y fórmula 7 en las estructuras finales de fórmula (II). El grupo protector puede eliminarse primero para generar pirimidinas de fórmula 8 usando metodologías convencionales para el grupo protector que se haya usado (véase, Greene TW y Wuts PG, 1999,
Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, Wiley-Interscience, Nueva York, para la eliminación de grupos protectores comunes). Las pirimidinas luego pueden alquilarse con agentes disponibles en el mercado (por ejemplo, Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO) en presencia de una base incluyendo, pero no limitado a, trietilamina, diisopropiletilamina, terc-butóxido de potasio o sodio, carbonato de potasio o sodio, e hidruro de sodio. Los 5 procedimientos descritos en Levy DE et al., 2008, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18 (7), pp. 2395-2398 se pueden usar en este tipo de alquilaciones. Habitualmente, la segunda metodología que se puede usar en la transformación de pirimidinas de fórmula 8 a las estructuras finales de fórmula (II) es la aminación reductora. Las pirimidinas de fórmula 8 se pueden tratar con un aldehído o cetonas disponibles en el mercado (por ejemplo, Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO) en presencia de un ácido débil (incluyendo, pero no limitado a, ácido acético, ácido
10 trifluoroacético o ácido clorhídrico) y un ácido reactivo reductor (incluyendo, pero no limitado a, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio) para producir las estructuras finales deseadas de fórmula (II). Los procedimientos proporcionados en Taibakhsh M. et al., 2011, Synthesis, pp. 490-496 y Abdel-Magid AF et al., 1996, Journal Organic Chemistry, 61, pp. 3849-3862 describen metodologías que pueden ser en reacciones de aminación reductora.
15 [0206] Adicionalmente, los compuestos de Fórmula II se pueden sintetizar por procedimientos descritos en: Abdel-Magid A. F. et al., 1996, "Reductive Amination of Aldehydes and Ketones with Sodium Triacetoxyborohydride. Studies on Direct and Indirect Reductive Amination Procedures (1)", Journal Organic Chemistry, 61, pp. 3849-3862; Altenbach R. J., et al., 2008, "Structure-Activity Studies on a Series of a 2-Aminopyrimidine-Containing Histamine H4
20 Receptor Ligands", Journal of Medicinal Chemistry 51(20), pp. 6571-6580; Backer H. J. et al, 1942, "Several Sulfanilamido-4-methylpyrimidines", Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas et de la Belgique 61, pp. 291298; Bashford K. E. et al., 2003, "The Bohlmann-Ratz Route to Functionalised Pyridine Scaffolds and Their Use in Library Synthesis', Tetrahedron Letter, 44, pp. 1627-1629; Bonafoux D. et al., 2009, "2-Aminoimidazoles Inhibitors of TGF-Beta Receptor 1", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19(3), pp. 912-916; Dubey P. K. et al., 2006,
25 "Synthesis of Threobromine Incorporated Pyrimidine", Indian Journal of Hetercyclic Chemistry 15(4), pp. 405-406; Ghoneim K. M. et al., 1986, "Synthesis and Evaluation of some 2-, 4-and 2,4-di-substituted-6-Methylpyrimidine Derivatives for Antimicrobial Activity", Journal of the Indian Chemical Society, 63(10), pp. 914-917; Gillespie R. J. et al, 2009, "Preparation of Pyrimidine Carboxamides as Purine Receptor, Particularly Adenosine Receptor Antagonists", Bioorganic & Medicinal Chemistry 17(18), pp. 6590-6605; Greene T. W. and Wuts P. G., 1999,
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35 Chemical Advancement of Small-Molecule Antagonists of IL-2: An Approach for Inhibiting Protein-Protein Interactions", Journal of Medicinal Chemistry, 47(12), pp.3111-3130; Shabbir S. et al., 2010, "Pyrimidine Based Carboxylic Acid Terminated Aromatic and Semiaromatic Hyperbranched Polyamide-esters: Synthesis and Characterization", Tetrahedron 66(35), pp. 7204-7212; Taibakhsh M. et al, 2011, "Catalyst-Free One-Pot Reductive Alkylation of Primary and Secondary Amines and N,N-Dimethylation of Amino Acids Using Sodium Borohydride in
40 2,2,2-Trifluoroethanol", Synthesis, pp. 490-496.
[0207]
La invención se define adicionalmente por referencia a los siguientes ejemplos.
45
EJEMPLOS Ejemplo 1. dimetilpentan Clorhidrato del ácido 5-(2-clorofenil)-5-(6,7-dihidro-4H-tieno oico. (Compuesto Ia, Clorhidrato, Referencia) [3,2-c] piridin-5-il)-2,2
50
[0208]
Etapa 1: Síntesis del éster etílico del ácido 5-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-pent-4-enoico. 5 [0209]
[0210] La sal de fosfonio (15,0 g, 30,9 mmol) y 2-clorobenzaldehído (4,3 g, 30,6 mmol) se disolvieron en
10 diclorometano (100 ml) y se mezclaron vigorosamente. La solución de hidróxido sódico (24 g, 50 %) se añadió gota a gota durante 5 minutos. La mezcla se dejó en agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua (100 ml) y se separaron las capas. La fracción de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El aceite naranja restante (8,3 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (150 g), eluyendo con acetato de etilo al 5 % en heptano, para proporcionar el éster etílico del ácido 5-(2-clorofenil)-2,2
15 dimetilpent-4-enoico (4,02 g, rendimiento del 55 %) como un aceite incoloro que era una mezcla de isómeros trans/cis. RMN 1H (300 MHz, CDCl3/TMS): δ = (fracción principal, mezcla 60:40 del isómero trans/cis) 7,46 (dd, 0,6H, J = 7,5, 1,5 Hz), 7,35 (dd, 0,4H, J = 7,2, 1,5 Hz), 7,32-7,08 (m, 4H), 6,77 (d, 0,6H, J= 15,5 Hz), 6,57 (d, 0,4H, J = 11,7 Hz), 6,13 (dt, 0,6H, J = 15,5, 7,5 Hz), 5,74 (dt, 0,4H, J = 11,7, 7,5 Hz), 4,11 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 1,26-1,15 (m, 9H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3/TMS): δ = (fracción principal; mezcla 60:40 del isómero trans/cis) 177,16, 177,12,
20 135,55, 133,82, 133,62, 132,60, 130,55, 129,53, 129,38, 129,31, 129,26, 129,15, 128,59, 128,15, 126,82, 126,75, 126,22, 60,52, 44,12, 42,79, 42,40, 38,66, 25,19, 25,08, 14,46, 14,34. MS (GC-EI): Calculado para C15H19O2Cl (MH)+: 267,1146, encontrado 267,1143.
Etapa 2: Síntesis del éster etílico del ácido 5-bromo-5-(2-clorofenil)-2,2-dimetilpentanoico. 25
[0211]
30 [0212] El éster etílico del ácido 5-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-pent-4-enoico (4,0 g, 15,0 mmol) se disolvió en ácido acético (40 ml). El matraz se enfrió en un baño de agua con hielo y se burbujeó bromuro de hidrógeno
gaseoso a través de la solución durante cinco horas mientras el matraz se calentaba a temperatura ambiente. Después de cinco horas, se detuvo el bromuro de hidrógeno gaseoso y el matraz se almacenó en un congelador durante toda la noche (0 °C). Después de 20 horas a 0 °C, la solución se vertió en una mezcla de hielo y agua (200 g). El producto se extrajo con diclorometano (2 x 75 ml). Las fracciones de diclorometano se combinaron y se 5 lavaron con una solución saturada de bicarbonato de sodio (200 ml) y agua (100 ml). El diclorometano se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El aceite restante (5,13 g) se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (200 g), RMN 1H (300 MHz, CDCl3/TMS): δ = 7,57 (dd, 1H, J= 7,5, 1,5 Hz), 7,34-7,16 (m, 3H), 5,39 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 4,11 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,29-2,04 (m, 2H), 1,77 (dt, 1H, J= 12,0, 4,5 Hz), 1,52 (dt, 1H, J= 12,0, 4,2 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,18 (s, 3H), 1,17 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3/TMS): δ = 177,05,
10 139,06, 132,67, 129,65, 129,31, 128,70, 127,43, 60,49, 50,25, 41,87, 38,78, 34,85, 25,64, 25,08, 14,42. HRMS (CI-TOF): Calculado para C15H20O2BrCl (MH+): 347, encontrado 267,1146. (se elimina en MS).
Etapa 3: Síntesis del éster etílico del ácido 5-(2-clorofenil)-5-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)-2,2dimetilpentanoico. (Compuesto Ib, referencia) 15
[0213]
20 [0214] Se disolvieron 4,5,6,7-tetrahidrotieno [3,2-c] piridina (0,65 g, 4,61 mmol) y éster etílico del ácido 5bromo-5-(2-clorofenil)-2,2-dimetilpentanoico (1,42 g, 4,08 mmol) en THF (5 ml) y trietilamina (3 ml) con algunos cristales de DMAP. La solución se calentó durante toda la noche a 85 °C usando un baño de aceite. Después de 20 horas, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se añadió solución de bicarbonato de sodio (20 ml). Después de mezclar, el producto se extrajo con diclorometano (2 x 25 ml). Las fracciones de diclorometano combinadas se
25 secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El aceite amarillo restante se purificó mediante MPLC en una estación de cromatografía Companion Chromatography usando gel de sílice (40 g), eluyendo con un gradiente del 100 % de heptano al 10 % de acetato de etilo durante 20 minutos seguido de un segundo gradiente al 100 % de acetato de etilo a 40 minutos. La segunda fracción ancha se recogió y se concentró para producir éster etílico del ácido 5-(2-clorofenil)-5-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)-2,2-dimetilpentanoico (Compuesto Ib, 1,11
30 g, rendimiento del 67,2 %) como un aceite amarillo claro. RMN 1H (300 MHz, CDCl3/TMS): δ = 7,46 (dd, 1H, J = 7,80, 1,5 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 7,80, 1,5 Hz), 7,30-7,15 (m, 2H), 7,04 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 6,70 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 4,18 (dd, 1H, J = 8,7, 4,5 Hz), 4,08 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,79 (d, 1H, J= 14,4 Hz), 3,45 (d, 1H, J= 14,4 Hz), 2,90-2,62 (m, 4H), 2,0-1,85 (m, 1H), 1,82-1,68 (m, 1H), 1,49 (dt, 1H, J= 13,5, 4,2 Hz), 1,30 (dt, 1H, J= 13,5, 4,5 Hz), 1,20 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,10 (s, 6H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3/TMS): δ = 177,59, 138,99, 134,95, 134,25, 133,59, 129,64,
35 129,11, 128,07, 126,73, 125,43, 122,61, 63,81, 60,38, 50,63, 47,95, 42,22, 36,43, 28,22, 26,17, 25,52, 25,38, 14,47. MS (MMI-TOF): Calculado para C22H28NO2ClS (MH+): 406,1602; encontrado 406,1576.
Etapa 4: Ácido 5-(2-clorofenil)-5-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)-2,2-dimetilpentanoico, clorhidrato.
40 [0215]
[0216] El éster etílico del ácido 5-(2-clorofenil)-5-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)-2,2-dimetilpentanoico (1,0 g, 2,46 mmol) se disolvió en agua (5 ml) y etanol (5 ml) que contenía hidróxido de potasio (1 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el etanol se eliminó a presión 5 reducida. Se añadió agua (25 ml) y la solución se acidificó a pH = 5 a 6 con ácido clorhídrico concentrado. El producto se extrajo con diclorometano (2 x 25 ml). Los extractos combinados de diclorometano se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto (1,06 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (20 g), eluyendo con heptano/acetato de etilo (1:1). El producto que contenía las fracciones se combinó, se concentró y se disolvió en diclorometano (25 ml). La solución de diclorometano se 10 acidificó con ácido clorhídrico (2 N) en éter dietílico (6 ml). Los disolventes se eliminaron a presión reducida. El sólido restante se secó a un peso constante a temperatura ambiente bajo alto vacío para proporcionar ácido 5-(2clorofenil)-5-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)-2,2-dimetilpentanoico, sal de clorhidrato (Compuesto Ia, clorhidrato, 0,71 g, rendimiento 69,6 %) en forma de un sólido blanquecino. RMN 1H (300 MHz, DMS-d6/TMS): δ = 12,20 (sa, 1H), 11,83 (sa, 0,5H), 11,61 (sa, 0,5H), 8,10 (m, 1H), 7,77-7,41 (m, 4H), 6,97 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 6,81 (d, 15 1H, J = 4,5 Hz), 4,90-4,70 (m, 1,5H), 4,42-4,37 (m, 0,5 H), 4,11-4,01 (m, 1H), 3,90-3,80 (m, 0,5H), 3,51 (m, 0,5H), 3,20-2,84 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,28 (m, 1H), 1,04 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,90 (m, 1H). (Mezcla de isómeros rotacionales). RMN 13C (75 MHz, DMS-d6/TMS): δ = 177,64, 134,50, 131,23, 130,89, 129,72, 129,38, 128,02, 127,33, 125,06, 124,68, 64,62, 63,52, 54,63, 49,73, 48,54, 47,93, 47,20, 40,72, 35,21, 25,90 (d), 24,78, 24,37, 21,79, 21,31 (d), 14,99. MS (MMI-TOF): Calculado para C20H25NO2Cl2S (MH+): 378,1289, encontrado
20 378,1271. Análisis CHN: Calculado; 57,97 C, 6,08 H, 3,38 N, 17,11 Cl, encontrado; 56,07 C, 6,25 H, 3,12 N, 18,55 Cl, el mejor ajuste para los datos de CHN: C20H25Cl2NO2S + 0,65 H2O + 0,05 HCl
Ejemplo 2. Clorhidrato del ácido 6-(2-clorofenil)-6-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)-2,2dimetilhexanoico. (Compuesto Ic, Clorhidrato, Referencia)
[0217]
30 Etapa 1: Síntesis de bromuro de (4-etoxicarbonil-4-metil) trifenilfosfonio. [0218]
35 [0219] Se añadió trifenilfosfina (6,6 g, 25,3 mmol) a una solución de éster etílico del ácido 5-bromo-2,2dimetilpentanoico (6 g, 25,3 mmol) en tolueno (55 ml). La solución se calentó a reflujo (baño de aceite a 122 °C) durante 24 h. El tolueno se evaporó y el residuo se lavó con heptano (20 ml) y éter dietílico (20 ml). El sólido restante se secó a alto vacío para proporcionar bromuro de (4-etoxicarbonil-4-metil) trifenilfosfonio (11 g, 87,3 %) en forma de
40 un polvo blanquecino (pf. 245-250 °C). RMN 1H(Campo: 300 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 7,94-7,63 (m, 15H), 3,99 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,75 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,10 (m, 9H). RMN 13C (Campo: 75 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 176,79, 134,81, 133,29 (d, J= 10 Hz), 130,22 (d, J= 12 Hz), 117,79 (d, J= 85 Hz), 60,14, 41,94, 40,60 (d, J = 16 Hz), 24,95, 22,98 (d, J = 50 Hz), 18,37, 14,09. MS (FIA-ESI-TOFM): Calculado para C27H32BrOP (MH)+: 419,2134; encontrado 419,2138.
45 Etapa 2: Síntesis del éster etílico del ácido 6-(2-clorofenil)-2,2-dimetilhex-5-enoico.
[0220]
[0221] Se agitaron (4-etoxicarbonil-4-metil) trifenilfosfonio (7 g, 14 mmol) y 2-clorobenzaldehído (1,96 g, 14 mmol) en CH2Cl2 (21 ml) tan vigorosamente como sea posible y se añadió gota a gota una solución de NaOH al 50 5 % (8 ml). Después del proceso, se prosiguió con la agitación durante 1,5 h. La mezcla se transfirió a un separador y se añadieron diclorometano (70 ml) y agua (70 ml). Después de mezclar, la capa acuosa se eliminó y se extrajo con diclorometano (3 x 70 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/heptano = 1/10 a 1/6) para proporcionar éster etílico del ácido 6-(2-clorofenil)-2,2-dimetilhex-5-enoico (2,81 g, 72,2 %) como un 10 aceite amarillo. RMN 1H(Campo: 300 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 7,35-7,08 (m, 4H), 6,46 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 5,76-5,68 (m, 1H), 4,04 (c, 2H, J = 7,2 Hz), 2,23-2,08 (m, 2H), 1,74-1,61 (m, 2H), 1,20 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,13 (s, 6H). (Mezcla de isómeros cis y trans, se enumera el isómero principal/cis). RMN 13C (Campo: 75 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 177,34, 135,54, 133,49, 130,34, 129,30, 128,03, 126,40, 126,14, 60,32, 42,13, 40,53, 29,06, 25,33, 14,30. (Mezcla de isómeros cis y trans, se enumera el isómero principal/cis). MS (GC-CI):
15 Calculado para C16H21ClO2 (MH)+: 281,1303; encontrado 282,1324
Etapa 3: Síntesis del éster etílico del ácido 6-bromo-6-(2-clorofenil)-2,2-dimetilhexanoico.
[0222]
[0223] El éster etílico del ácido 6-(2-clorofenil)-2,2-dimetilhex-5-enoico (15 g, 53,6 mmol) se disolvió en ácido acético glacial (150 ml). La solución se enfrió en un baño de hielo (aproximadamente 15 °C) mientras se pasaba 25 bromuro de hidrógeno seco a la solución durante 8 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (250 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de NaHCO3 (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto (18 g) se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/heptano = 1/20 a 1/10) para proporcionar éster etílico del ácido 6-bromo-6-(2-clorofenil)-2,2-dimetilhexanoico (15,5 g, 80,14 %) como un aceite amarillo. RMN
30 1H (Campo: 300 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 7,58 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,27 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 7,21 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 5,45 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 4,09 (c, 2H, J = 6,9 Hz), 2,19 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,24 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,14 (s, 6H). RMN 13C (Campo: 75 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 177,45, 139,25, 132,64, 129,64, 129,27, 128,75, 127,43, 60,36, 49,97, 42,17, 39,84, 39,51, 25,41, 25,20, 23,67, 14,43. MS (GC-CI): Calculado para C16H22BrClO2 (MH)+: 361,0564; encontrado 361,0547.
35 Etapa 4: Síntesis del éster etílico del ácido 6-(2-clorofenil)-6-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)-2,2dimetilhexanoico. (Compuesto Ie, referencia)
[0224]
[0225] El clorhidrato de 4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridina (2,5 g, 8,8 mmol) se mezcló con hidróxido sódico (2,7 g) en agua (80 ml). La amina libre correspondiente se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml), que se secó
sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró para proporcionar 4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridina (1,22 g). Se combinaron 4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridina (1,22 g, 8,8 mmol) y éster etílico del ácido 6-bromo-6-(2clorofenil)-2,2-dimetilhexanoico (2,5 g, 8,8 mmol) en DMF (90 ml) y carbonato de potasio (1,82 g, 13,2 mmol). La mezcla se calentó a 70 °C durante 1 h y a continuación a 60 °C durante toda la noche. La mezcla se enfrió a 5 temperatura ambiente y se añadió agua (100 ml). El producto se extrajo con éter dietílico (3 x 150 ml). Los extractos de éter combinados se lavaron con agua (3 x 80 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/heptano = 1/10) para proporcionar el éster etílico del ácido 6-(2-clorofenil)-6-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin5-il)-2,2-dimetilhexanoico (Compuesto Ie, 1,26 g, 42,04 %) como un aceite amarillo. RMN 1H(Campo: 300 MHz, 10 Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 7,49 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,26-7,14 (m, 2H), 7,05 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 4,19 (dd, 1H, J = 8,7, 4,5 Hz), 4,02 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,81 (d, 1H, J = 14,4 Hz), 3,47 (d, 1H, J = 14,4 Hz), 2,88-2,66 (m, 4H), 1,95-1,74 (m, 2H), 1,52-1,46 (m, 2H), 1,13 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,15-1,08 (m, 2H), 1,07 (s, 6H). RMN 13C (Campo: 75 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 177,63, 139,16, 134,91, 134,21, 133,55, 129,53, 129,03, 128,03, 126,81, 124,46, 122,65, 63,47, 60,33, 50,73, 48,04, 42,31, 41,04, 33,48,
15 26,14, 25,58, 25,12, 21,07, 14,44. MS (GC-CI): Calculado para C23H30ClNO2S (MH)+: 420,1758; encontrado 420,1725.
Etapa 5: Síntesis del ácido 6-(2-clorofenil)-6-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)-2,2-dimetilhexanoico, clorhidrato.
20 [0226] Se añadió éster etílico del ácido 6-(2-clorofenil)-6-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)-2,2dimetilhexanoico (2,5 g, 7,33 mmol) a una solución de etanol (100 ml) e hidróxido de sodio (1,8 g, 43,8 mmol) en agua (32 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 6,5 horas. La solución se evaporó a presión reducida y se añadió agua (100 ml) al residuo. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo/heptano = 1/10 (100 ml). Las
25 capas orgánicas se descartaron y la solución acuosa se ajustó con una solución de ácido clorhídrico 10 N a pH = 6. El producto se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml), que se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar ácido 6-(2-clorofenil)-6-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)-2,2-dimetilhexanoico (1,6 g, 68,7 %) como un aceite amarillo. Se disolvió ácido 6-(2-clorofenil)-6-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)-2,2dimetilhexanoico (3,97 g, 10,2 mmol) en 36 % de HCl (0,95 ml) y agua (59 ml). Después de agitar durante 10
30 minutos, la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo/heptano (20/80, 110 ml). El extracto orgánico se desechó y la fracción acuosa se liofilizó para proporcionar ácido 6-(2-clorofenil)-6-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)-2,2dimetilhexanoico, sal de clorhidrato (Compuesto Ic, clorhidrato, 3,48 g, rendimiento 79,8 %, pureza 99,7 % por HPLC) como un sólido blanco que funde a 136-138 °C. RMN 1H(Campo: 300 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 7,69 (s, 1H), 7,47-7,38 (m, 3H), 7,21 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 4,92 (m, 1H), 4,31-4,15 (m,
35 2H), 3,15-3,05 (m, 4H), 2,24-2,14 (m, 2H), 1,47-1,36 (m, 2H), 1,08-1,06 (m, 2H), 0,99 (s, 6H). (Mezcla de isómeros rotacionales en RMN). RMN 13C (Campo: 75 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 181,10, 137,13, 132,80, 132,77, 132,04, 131,79, 130,48, 129,73, 128,73, 126,62, 126,14, 66,14, 51,52, 42,87, 40,92, 32,04, 25,88, 25,47, 23,45, 22,50. MS (FIA-ESI-TOF): Calculado para C21H26ClNO2S (MH)+: 392,1446; encontrado 392,1453. Análisis CHN: Calculado; 58,87 C, 6,35 H, 3,27 N, 16,55 Cl, 7,48 S, encontrado; 57,80 C, 6,44 H, 3,15 N, 16,14 Cl, 7,15 S,
40 Mejor ajuste para los datos de CHN: C21H27Cl2NO2S + 0,55 H2O
Ejemplo 3. 2-(2-Clorofenil)-2-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il) etanol. (Compuesto Is, referencia)
[0227]
[0228] A una solución de sulfhidrato de clopidogrel (10 g, 23,8 mmol) en agua desionizada (300 ml) se le añadió bicarbonato de sodio (4 g, 47,6 mmol) en pequeñas porciones. Después de mezclar, se añadió t-butil metil 50 éter (200 ml) y la solución se agitó durante una hora. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo nuevamente con t-butil metil éter (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El aceite marrón restante se secó a alto vacío hasta un peso constante para proporcionar la base libre de clopidogrel (8,24 g, rendimiento del 106
% que incluye una traza de MTBE). Mientras se encontraba bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota una disolución de hidruro de litio y aluminio (0,46 g, 12 mmol) en éter dietílico anhidro (gota a gota) a una solución de base libre de clopidogrel (3,22 g, 10 mmol) en éter dietílico anhidro (4 ml). Se añadió hidruro de litio y aluminio a una velocidad para mantener el éter suavemente a reflujo. La adición se completó y la mezcla se agitó a la 5 temperatura de reflujo durante 30 minutos más. Después de 30 minutos, la solución se enfrió a 0 °C en un baño de hielo/agua. El exceso de LiAlH4 se descompuso con acetato de etilo (2 ml, añadidos lentamente), seguido de una solución de HCl 6N (se añadieron lentamente 20 ml con agitación enérgica). La mezcla se transfirió a un embudo de decantación. La fracción acuosa se separó y se extrajo con éter (30 ml, que se desechó). La fracción acuosa se ajustó a pH = 7 con solución de NaOH 6 N (20 ml) y se extrajo con éter (4 x 15 ml). Los extractos de éter 10 combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4, y se concentraron a vacío para dar 2-(2clorofenil)-2-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2 c] piridin-5-il) etanol (Compuesto Is, 2,12 g, rendimiento del 75,4 %) como un sólido blanco. RMN 1H(Campo: 300 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 7,45-7,40 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,04 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 4,47 (dd, 1H, J= 6,9, 5,8 Hz), 3,97-3,91 (m, 1H), 3,81-3,74 (m, 2H), 3,62 (d, 1H, J = 14,4 Hz), 3,01-2,95 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,76-2,68 (m, 1H). RMN 13C (Campo: 75 MHz, Disolvente: 15 CDCl3/TMS) δ (ppm): 135,31, 134,92, 133,81, 133,26, 130,03, 129,35, 128,85, 126,72, 125,34, 122,82, 64,53,
61,55, 50,20, 47,67, 26,15. MS (HR, DIP-CI): Calculado para C15H17ClNOS (MH)+: 294,0714, encontrado 294,0715
Ejemplo 4. 4-(2-Clorofenil)-4-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il) butan-1-ol. (Compuesto Id, referencia)
20 [0229]
Etapa 1. Síntesis de 5-[2-cloro-1-(2-clorofenil) etil]-4,5,6,7-tetrahidrotieno [3,2-c] piridina.
[0230]
30 [0231] A una solución de 2-(2-clorofenil)-2-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il) etanol (9,7 g, 33,1 mmol) en THF (280 ml) se le añadió cloruro de tionilo (7,9 g, 66,2 mmol) gota a gota. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h (controlado por TLC). El exceso de cloruro de tionilo se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (200 ml), se lavó con una solución saturada de NaHCO3 (a pH = 7), se secó sobre Na2SO4, y se concentró a vacío para proporcionar 5-[2-cloro-1-(2-clorofenil) etil]-4,5,6,7-tetrahidrotieno [3,2-c]
35 piridina (10,1 g, 98,1 %) como un aceite de color amarillo claro. RMN 1H(Campo: 300 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 7,63 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,36-7,22 (m, 3H), 7,05 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,62 (t, J= 6,3, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,10-3,07 (m, 2H), 2,95-2,91 (m, 2H), 2,86-2,84 (m, 2H). RMN 13C (Campo: 75 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 137,72, 133,43, 132,79, 129,56, 129,47, 129,00, 127,43, 125,31,122,70, 64,37, 56,60, 53,24, 50,98, 25,24. MS (HR, GC-CI): Calculado para C15H15Cl2NS (MH)+: 312,0375, encontrado
40 312,0349.
Etapa 2. Síntesis del éster dietílico del ácido 2-[2-clorofenil)-2-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il) etil] malónico.
[0232]
[0233] A etanol (38 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió sodio (1,03 g, 44,9 mmol) en trozos pequeños. La solución de etóxido de sodio resultante se enfrió y se añadió gota a gota malonato de dietilo (7,4 g, 46,2 mmol). 5 La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente y a continuación se añadió gota a gota 5[2-cloro-1-(2-clorofenil) etil]-4,5,6,7-tetrahidrotieno [3,2-c] piridina (14 g, 44,9 mmol) en etanol (30 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de dos horas, el disolvente se eliminó a presión reducida y se añadió agua (100 ml). El producto se extrajo con CH2Cl2 (3 x 200 ml) y los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el éster dietílico del ácido 2-(2-clorofenil)-2-(6,710 dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il) etil] malónico en bruto (17 g, 86,7 %) como un aceite marrón. RMN 1H(Campo: 300 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 7,36 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,02 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,45-4,37 (m, 1H), 3,96-3,74 (m, 5H), 3,6 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,00-2,95 (m, 1H), 2,81-2,60 (m, 4H), 1,05 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H). RMN 13C (Campo: 75 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 168,01, 167,77, 138,09, 134,28, 133,92, 133,34, 129,81, 127,98, 127,76, 126,88, 125,05,
15 122,38, 61,57, 61,50, 61,23, 56,56, 53,25, 50,72, 40,02, 25,21, 13,88, 13,81. MS (HR, GC-CI): Calculado para C22H27ClNO4S (MH)+: 436,1344, encontrado 436,1318
Etapa 3. Síntesis del éster etílico del ácido 4-(2-clorofenil)-4-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il) butírico. (Compuesto If, referencia) 20
[0234]
25 [0235] Una mezcla de éster dietílico del ácido 2-[2-clorofenil)-2-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il) etil] malónico (17,5 g, 40,2 mmol) y cloruro de litio (6,8 g, 161,9 mmol) en DMSO (230 ml) y agua (3,9 ml) se calentó a reflujo (baño de aceite, aproximadamente 190 °C) con agitación durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 80 ml), salmuera (80 ml), y se secaron sobre MgSO4. El producto se
30 filtró, se concentró a presión reducida y se secó a alto vacío. El procedimiento generó un producto en bruto (15,4 g). El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/heptano 1:3) para proporcionar 4-(2-clorofenil)-4-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridina-5-il) butirato de etilo (Compuesto If, 11,1 g, rendimiento del 76,1 %) como un aceite de color amarillo claro. RMN 1H(Campo: 300 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24-7,10 (m, 3H), 7,03 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 5,1 Hz, 1H),
35 4,15-4,02 (m, 1H), 3,92 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,67 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,97-2,80 (m, 4H), 2,75-2,53 (m, 4H), 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H). RMN 13C (Campo: 75 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 172,25, 139,97, 134,09, 133,99, 133,46, 129,77, 127,76, 127,60, 127,01, 125,22, 122,46, 62,68, 60,32, 53,43, 51,14, 38,41, 36,49, 25,59, 14,20. MS (HR, GC-CI): Calc. C19H23ClNO2S (MH)+ 364,1133, encontrado 364,1152.
40 Etapa 4. Síntesis de 4-(2-clorofenil)-4-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il) butan-1-ol.
[0236]
[0237] Se añadió gota a gota éster etílico del ácido 4-(2-clorofenil)-4-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il) butírico (1,0 g, 2,75 mmol) en éter dietílico anhidro (3 ml), en atmósfera de nitrógeno, a una solución de hidruro de 5 litio y aluminio (0,13 g, 3,31 mmol) en éter dietílico anhidro (7 ml). El hidruro de litio y aluminio se añadió a una velocidad que mantuvo el éter en un reflujo suave. Cuando se completó la adición, la mezcla se agitó a reflujo durante 30 minutos más. La reacción se enfrió a 0 °C con baño de hielo y agua. El exceso de LiAlH4 se descompuso con acetato de etilo (1 ml, añadido lentamente). Esto fue seguido por una solución de HCl 6 N (10 ml) añadida lentamente con agitación vigorosa. El agua se separó y se extrajo con éter (30 ml, que luego se desecharon). La 10 porción acuosa se neutralizó con una solución de NaOH 6 N (15 ml, a pH = 7) y se extrajo con éter (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secarón sobre MgSO4, y se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-(2-clorofenil)-4-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il) butan-1-ol (Compuesto Id, 0,77 g, 87,2 % de rendimiento) como un aceite amarillo viscoso. RMN 1H(Campo: 300 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 7,36 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,25-7,12 (m, 3H), 7,07 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 5,1 Hz),
15 6,55 (sa, 1H), 3,82-3,54 (m, 5H), 3,2-3,13 (m, 1H), 2,95 (ta, 2H, J= 4,8 Hz), 2,82-2,75 (m, 1H), 2,70-2,60 (m, 2H), 2,06-1,90 (m, 2H). RMN 13C (Campo: 75 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 142,33, 133,14, 133,06, 132,63, 129,70, 127,75, 127,68, 127,28, 125,16, 123,11, 63,80, 62,19, 53,41, 51,01, 39,78, 39,43, 24,88. MS (HR, DIP-CI): Calculado para C17H21ClNOS (MH)+: 322,1027, encontrado 322,1006.
20 Ejemplo 5. 1-[(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)-metil]-1H-benzotriazol. (Compuesto IVa, referencia)
[0238]
[0239] Se disolvieron 4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridina (0,5 g, 3,59 mmol), benzotriazol (428 mg, 3,59 mmol) y 2-clorobenzaldehído (504 mg, 3,59 mmol) en dietil éter y se agitó durante 3 días en presencia de tamices moleculares (4 Å) en atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después de 3 días, el éter se filtró y se lavó con 30 una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml). El éter se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La espuma incolora restante se disolvió en heptano/éter dietílico (5 ml/1 ml) y se almacenó en un congelador (-10 °C) durante toda la noche. Después de 20 horas a -10 °C, se decantó el heptano y el aceite restante se secó a alto vacío a temperatura ambiente hasta que se consiguió un peso constante para proporcionar 1-[(2clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)-metil]-1H-benzotriazol (Compuesto IVa, 0,84 g, rendimiento 61,7 35 %) como una espuma incolora que parecía ser una mezcla 80:20 de isómeros por RMN. RMN 1H (300 MHz, CDCl3/TMS): δ = 8,08 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,91-7,79 (m, 2H), 7,55 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,53-7,24 (m, 4H), 7,11 (s, 1H), 7,04 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 6,61 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 3,90 (d, 1H, J= 14,4 Hz), 3,69 (d, 1H, J= 14,4 Hz), 3,21-2,95 (m, 2H), 2,88 (m, 2H). (Isómero principal). RMN 13C (75 MHz, CDCl3/TMS): δ = 145,48, 133,78, 133,45, 132,94, 132,65, 130,10, 129,40, 127,50, 126,98, 126,56, 124,97, 124,00, 122,79, 119,80, 110,39, 84,85, 49,59, 47,28, 25,50.
(Isómero principal). MS (HR, DIP-CI): Calculado para (MH+): 379,0779, encontrado 379,0752.
Ejemplo 6. 7-(2-clorofenil)-7-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)-2,2-dimetilheptanoico, clorhidrato. (Compuesto Ig, Clorhidrato, Referencia) [0240]
10 Etapa 1. Síntesis de bromuro de (5-etoxicarbonil-5-metilhexil)-trifenilfosfonio. [0241]
15 [0242] Se disolvieron éster etílico del ácido 6-bromo-2,2-dimetilhexanoico (38,0 g, 0,15 mol) y trifenilfosfina (40,0 g, 0,15 mol) en tolueno (100 ml) y se calentaron a reflujo durante 24 horas en atmósfera de argón. Después de 24 horas de calentamiento, el matraz se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas adicionales a temperatura ambiente. Después de 48 horas, el tolueno se eliminó a presión reducida. El material restante se
20 disolvió en diclorometano (100 ml) y se añadió gota a gota a t-butil metil éter (600 ml). El éter se separó por decantación del precipitado, que se secó hasta un peso constante bajo alto vacío para proporcionar bromuro de (5etoxicarbonil-5-metilhexil)-trifenilfosfonio (71,5 g, rendimiento del 93,1 %) como una espuma de color amarillo claro. RMN 1H (300 MHz, CDCl3/TMS): δ = 7,87-7,57 (m, 15H), 4,05 (1, 2H, J = 7,2 Hz), 3,67 (m, 2H), 1,78-1,45 (m, 6H), 1,20 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,12 (s, 6H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3/TMS): δ = 177,02, 134,56 (d, 3C, J= 2,4 Hz), 132,94
25 (d, 6C, J= 10,1 Hz), 129,99 (d, 6C, J = 12,6 Hz), 117,44 (d, 3C, J= 85,4 Hz), 59,78, 41,47, 39,12, 25,44 (d, 1C, J = 15,5 Hz), 24,62, 22,59 (d, 1C, J = 4,1 Hz), 21,96, 13,83. HRMS (ESI-TOF): Calculado para (M +): 433,2291, encontrado: 433,2330.
Etapa 2. Síntesis del éster etílico del ácido 7-(2-clorofenil)-2,2-dimetilhept-6-enoico. 30
[0243]
35 [0244] Se disolvió bromuro de 5-etoxicarbonil-5-metilhexil-trifenilfosfonio (35,0 g, 0,0619 mol) en diclorometano (100 ml) que contenía 2-clorobenzaldehído (8,70 g, 0,0619 mol). Se añadió una solución de hidróxido
de sodio (10 g, 0,25 mol) en agua (10 ml) en porciones durante diez minutos. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de dos horas, las capas se separaron y la fracción de diclorometano se lavó con agua (2 x 150 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El aceite marrón restante (18,99 g) se filtró a través de gel de sílice (200 g), eluyendo con acetato de etilo/heptano (1:9). El producto 5 que contenía las fracciones se combinó y se concentró a presión reducida. El aceite amarillo restante (10,5 g) estaba contaminado con 2-clorobenzaldehído (30-40 %). El material se reprocesó disolviendo en diclorometano fresco (100 ml) con sal de fosfonio adicional (25 g, 0,048 moles). Se añadió en porciones hidróxido sódico (10 g, 0,25 moles) en agua (10 ml) y la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Las capas se separaron y la fracción de diclorometano se lavó con agua (2 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión 10 reducida. El aceite pardo restante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (200 g), eluyendo con acetato de etilo/heptano (1:9). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar éster etílico del ácido 7-(2-clorofenil)-2,2-dimetilhept-6-enoico (12,0 g, rendimiento del 60 %) como un líquido amarillo claro. RMN 1H (300 MHz, CDCl3/TMS): δ = 7,47 (d, 0,4 H, J= 7,5 Hz), 7,36-7,07 (m, 3,6 H), 6,74 (d, 0,4 H, J= 15,6 Hz), 6,50 (d, 0,6 H, J= 11,4 Hz), 6,16 (dt, 0,4 H, J= 15,6, 7,2 Hz), 5,75 (dt, 0,6 H, J =
15 11,4, 7,2 Hz), 4,10 (m, 2H), 2,26-2,12 (m, 2H), 1,61-1,34 (m, 4H), 1,29-1,17 (m, 3H), 1,14 (s, 6H). (Mezcla de isómeros cis/trans). RMN 13C (75 MHz, CDCl3/TMS): δ = 177,59, 135,63 (2 picos), 133,67, 133,45, 133,31, 132,38, 130,31, 129,41, 129,19, 127,84, 127,73, 126,57, 126,47, 126,24, 126,00, 60,16, 42,12, 42,07, 40,22, 33,56, 28,83, 25,21, 25,16, 24,69, 14,30. (Mezcla de isómeros cis/trans). HRMS (MMI-TOF): Calculado para C22 H29 Cl 2 NO2 S (MH+): 406,1202, encontrado 406,1594.
20 Etapa 3. Síntesis del éster etílico del ácido 7-bromo-7-(2-clorofenil)-2,2-dimetilheptanoico.
[0245]
[0246] El éster etílico del ácido 7-(2-clorofenil)-2,2-dimetilhept-6-enoico (11,75 g, 0,040 moles) se disolvió en ácido acético (80 ml) en atmósfera de argón. El matraz se enfrió en un baño de agua con hielo. El bromuro de hidrógeno gaseoso se pasó lentamente a través de la solución durante 3 horas mientras la solución se calentaba 30 lentamente a temperatura ambiente. Se añadió hielo (250 g) y después de mezclar, el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos de acetato de etilo se combinaron y se lavaron con una solución saturada de bicarbonato de sodio (3 x 75 ml) y agua (100 ml). La solución se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El aceite restante (14,06 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (250 g), eluyendo con heptano/acetato de etilo 3:1 (seguido de 2:1). RMN 1H (300 MHz, CDCl3/TMS): δ =
35 7,57 (d, 1H, J= 7,50 Hz), 7,33-7,15 (m, 3H), 5,43 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 4,08 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,30-2,21 (m, 2H), 1,55-1,42 (m, 3H), 1,34-1,19 (m, 5H), 1,13 (s, 6H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3/TMS): δ = 177,72, 139,41, 132,69, 129,67, 129,28, 128,92, 127,48, 60,36, 50,17, 42,26, 40,57, 39,19, 28,59, 25,38, 25,34, 24,45, 14,50. MS (HR, DIP-CI): Calculado para (MH+): 375,0726, encontrado 375,0726.
40 Etapa 4. Síntesis del éster etílico del ácido 7-(2-clorofenil)-7-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)-2,2dimetilheptanoico. (Compuesto Ih, referencia)
[0247]
[0248] La sal de clorhidrato de 4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridina (3,2 g, 18,9 mmol) se disolvió en agua (120 ml) y se añadió una solución de hidróxido de sodio al 50 % (10 ml). La base libre correspondiente se extrajo con diclorometano (2 x 25 ml), que se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El aceite restante (2,58 g, 18,9 mmol) se disolvió en DMF (10 ml) en atmósfera de argón. Se añadieron carbonato de potasio (5 g) y éster 5 etílico del ácido 7-bromo-7-(2-clorofenil)-2,2-dimetilheptanoico (7,0 g, 18,63 mmol) y la mezcla se agitó durante 44 horas a 75 °C. El matraz se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (50 ml). El producto se extrajo con diclorometano (2 x 75 ml), que se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El aceite marrón restante (8,94 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (140 g), eluyendo con heptano-acetato de etilo
(4:1 a 2:1). El producto que contenía las fracciones se combinó, se concentró y se secó a un peso constante bajo
10 alto vacío a temperatura ambiente para proporcionar el éster etílico del ácido 7-(2-clorofenil)-7-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)-2,2-dimetilheptanoico (Compuesto Ih, 3,85 g, rendimiento del 49 %) como un aceite claro. RMN 1H (300 MHz, CDCl3/TMS): δ = 7,53 (dd, 1H, J = 7,5, 1,2 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,31-7,18 (m, 2H), 7,08 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 6,74 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 4,22 (dd, 1H, J = 8,7, 4,5 Hz), 4,12 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,83 (d, 1H, J= 14,1 Hz), 3,49 (d, 1H, J= 14,1 Hz), 2,92-2,68 (m, 4H), 2,08-1,73 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,30-1,19 (m, 7H), 1,15 (s, 6H).
15 RMN 13C (75 MHz, CDCl3/TMS): δ = 178,00, 139,41, 134,99, 134,26, 133,62, 129,53, 128,13, 128,03, 126,87, 125,51, 122,67, 63,69, 60,37, 50,79, 48,15, 42,33, 40,84, 33,11, 26,19, 25,40, 14,55. HRMS (DIP-CI): Calculado para (M + H+): 434,1921, encontrado 434,1871.
Etapa 5. Síntesis del clorhidrato del ácido 7-(2-clorofenil)-7-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)-2,220 dimetilheptanoico.
[0249]
25 [0250] El éster etílico del ácido 7-(2-clorofenil)-7-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)-2,2-dimetilheptanoico (2,80 g, 7,23 mmol) se disolvió en etanol (40 ml) y agua (25 ml) que contenía hidróxido de potasio (10 g, 250 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. Después de 24 horas, el matraz se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. Se añadió agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo al 10 % en heptano. La fracción acuosa se
30 acidificó (a pH = 6) con ácido clorhídrico concentrado y el producto se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Los extractos de diclorometano se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El aceite tostado restante (3,0 g) se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (100 g), eluyendo con heptano-acetato de etilo (2:1) para proporcionar el ácido 7-(2-clorofenil)-7-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)-2,2-dimetilheptanoico en forma de un sólido de color blanco (2,1 g, rendimiento del 71,6 %). El producto
35 se disolvió en agua (ASTM 1, 200 ml) que contenía ácido clorhídrico (1 %) y acetona (25 ml). La mayor parte de la acetona y el exceso de ácido clorhídrico se eliminaron a presión reducida. El agua restante (200 ml) se liofilizó para proporcionar la sal de clorhidrato del ácido 7-(2-clorofenil)-7-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)-2,2dimetilheptanoico, (Compuesto Ig, clorhidrato,2,2 g, pf 97-100 °C, 99,47 % de pureza por HPLC) como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12,25 (sa, 0,5H), 12,12 (sa, 0,5H), 8,24 (sa, 1H), 7,60-7,38 (m, 4H), 6,94
40 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 6,77 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 4,90-4,68 (m, 1,5H), 4,38 (dd, 0,5H, J= 14,4, 5,4 Hz), 4,01 (m, 1H), 3,80 (dd, 0,5H, J= 14,4, 5,1 Hz), 3,60-3,30 (m, 1,5H), 3,20-2,85 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,40-1,0 (m, 5H), 1,01 (s, 6H) 0,79 (m, 1H). (Mezcla de isómeros rotacionales). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6): δ = 178,41, 134,70, 134,60, 131,83, 131,49, 131,23, 131,05, 129,93, 129,75, 128,38, 128,35, 128,10, 125,43, 125,26, 124,87, 124,86, 64,35, 63,17, 49,87, 48,70, 48,00, 47,13, 41,16, 30,78, 30,30, 30,12, 25,77, 25,02, 24,14, 21,78, 21,37. (Mezcla de
45 isómeros rotacionales). HRMS (MMI-TOF): Calculado para C22H29Cl2NO2S (MH+): 406,1202, encontrado 406,1594.
Ejemplo 7. Clorhidrato del ácido 8-(2-clorofenil)-8-(6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)-2,2dimetiloctanoico. (Compuesto Io, Clorhidrato, Referencia)
50 [0251]
Etapa 1. Síntesis de 2-(2-nitrovinil)-furano. [0252]
[0253] Se añadieron 2-furaldehído (18,2 g, 190 mmol) y acetato de amonio (13 g, 169 mmol) a nitrometano (169 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 45 min. La solución se concentró y se añadió diclorometano (250 ml). La solución de diclorometano se lavó con agua (2 x 250 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se filtró para obtener el producto en bruto. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/heptano = 1/10 a 2/3) proporcionó 2-(2-nitrovinil)-furano puro (14 g, 53,0 %) como un polvo amarillo (PM 71-74 °C) RMN 1H (Campo: 300 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 7,78 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 7,59 (m, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 6,58 (m, 1H). RMN 13C (Campo: 75 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 146,90, 146,67, 134,93, 125,51, 120,12, 113,46.
Etapa 2: Síntesis de 2-furan-2-il-etilamina.
[0254]
[0255] A una mezcla de hidruro de litio y aluminio (13,4 g, 353 mmol) en THF seco (400 ml) se le añadió gota a gota durante 30 minutos 2-(2-nitrovinil)furano (14 g, 101 mmol) en THF (100 ml) a 0 °C, en atmósfera de argón. El enfriamiento se detuvo y el matraz se calentó a reflujo durante 3,5 horas más. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió lentamente agua (13 ml) con agitación enérgica. Después de agregar el agua, se añadió una solución de hidróxido de sodio al 15 % (13 ml), seguido nuevamente por agua (36 ml). Después de agitar vigorosamente durante 10 minutos, los sólidos se filtraron y se lavaron con éter dietílico (3 x 150 ml). Los filtrados combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir 2-furan-2-iletilamina (11 g, 85,6 % de rendimiento) como un aceite marrón. RMN 1H(Campo: 300 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 7,31 (m, 1H), 6,29 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,05 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 2,96 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,76 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 1,84 (a, 2H). RMN 13C (Campo: 75 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 153,82, 141,21, 110,15, 106,00, 40,79, 32,35.
Etapa 3: Síntesis del éster terc-butílico del ácido 6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] pidridina-5-carboxílico.
[0256]
[0257] Se añadió formalina (formaldehído acuoso al 37 %, 4 g, 49,2 mmol) gota a gota a 2-furan-2-il-etilamina (5,5 g, 43,3 mmol, puro) y la mezcla se dejó en agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. El producto 5 intermedio 1 en bruto se extrajo con éter dietílico (3 x 80 ml). Los extractos de éter dietílico se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se saturó DMF (35 ml) con cloruro de hidrógeno gaseoso haciendo pasar cloruro de hidrógeno a través de la solución durante una hora. El aceite restante se disolvió en DMF (10 ml) y se añadió a la solución de DMF/HCl. Después de mezclar a temperatura ambiente durante 3 horas, la DMF se eliminó bajo alto vacío. Se eliminaron el metil t-butil éter y las trazas de DMF mediante extracción 10 con agua (100 ml) que se había ajustado a pH = 11 con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La solución de éter se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El intermedio 4,5,6,7-tetrahidrofuro [3,2-c] piridina (0,87 g, 7,1 mmol) en bruto restante en diclorometano (50 ml) se añadió gota a gota a di-terc-butildicarbonato (1,6 g, 7,4 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1,5 horas, controlada mediante TLC. El disolvente se evaporó a presión reducida y el producto en bruto se
15 purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/heptano = 1/9) para proporcionar éster terc-butílico del ácido 6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] pidridin-5-carboxílico puro (0,56 g, 35,4 %) como un aceite amarillo. RMN 1H(Campo: 300 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 7,19 (s, 1H), 6,13 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 4,25 (s, 2H), 3,63 (m, 2H), 2,59 (d, m), 1,44 (s, 9H). RMN 13C (Campo:75 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 154,78, 146,85, 141,23, 108,19, 85,03, 79,82, 41,58, 40,05, 28,52, 23,90.
20 Etapa 4: Síntesis del clorhidrato de 4,5,6,7-tetrahidrofuro [3,2-c] piridina.
[0258]
[0259] Al éster terc-butílico del ácido 6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] pidridin-5-carboxílico (0,56 g, 2,51 mmol) en metanol (50 ml) se le añadió una solución de ácido clorhídrico concentrado (37 %, 1,4 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5,5 horas, controlada mediante TLC. El metanol se evaporó a presión reducida para
30 producir clorhidrato de 4,5,6,7-tetrahidrofuro [3,2-c] piridina (0,5 g, rendimiento del 100 %) como un polvo amarillo. RMN 1H(Campo: 300 MHz, Disolvente: CD3OD/TMS) δ (ppm): 7,47 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,03 (m, 2H). RMN 13C (Campo: 75 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 147,23, 143,89, 112,23, 109,50, 43,10, 42,37, 21,70.
35 Etapa 5: Éster etílico del ácido 8-(2-clorofenil)-8-(6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)-2,2-dimetiloctanoico. (Compuesto Ip, referencia)
40 [0260] Se combinaron 4,5,6,7-tetrahidrofuro [3,2-c] piridina (0,47 g, 3,82 mmol), éster etílico del ácido 8bromo-8-(2-clorofenil)-2,2-dimetiloctanoico (1,47 g, 3,78 mmol) en DMF (36 ml), y carbonato de potasio (0,77 g, 5,58
mmol) en atmósfera de argón a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 60 °C durante 3 días en atmósfera de argón, controlada mediante TLC. La DMF se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en éter dietílico (120 ml), se lavó con agua (3 x 30 ml), salmuera (30 ml) y se secó sobre Na2SO4. El aceite en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/heptano 1/9) para proporcionar el éster etílico del ácido 85 (2-clorofenil)-8-(6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)-2,2-dimetiloctanoico (Compuesto Ip, 0,50 g, rendimiento del 30,3 %) como un aceite amarillo. RMN 1H(Campo: 300 MHz, Disolvente: CD3OD/TMS) δ (ppm): 7,48 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,32-7,15 (m, 3H), 6,17 (s, 1H), 4,20 (dd, 1H, J = 9,0, 4,8 Hz), 4,08 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,62 (d, 1H, J = 13,5 Hz) 3,11 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 2,88-2,58 (m, 4H), 1,95-1,70 (m, 2H), 1,45-1,40 (m, 2H), 1,30-1,0 (m, 15H). RMN 13C (Campo: 75 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 178,01, 149,01, 140,94, 139,50,
10 135,00, 129,57, 129,04, 128,03, 126,85, 115,92, 108,90, 63,43, 60,36, 47,65, 47,54, 42,36, 40,91, 33,27, 30,57, 25,67, 25,41, 25,06, 24,73, 14,55. HRMS (HR, DART-TOF): Calculado para (M + H)+: 432,2300, encontrado 432,2316.
Etapa 6: Síntesis del ácido 8-(2-clorofenil)-8-(6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)-2,2-dimetiloctanoico, clorhidrato 15
[0261]
20 [0262] Se añadió éster etílico del ácido 8-(2-clorofenil)-8-(6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)-2,2dimetiloctanoico (0,5 g, 1,16 mmol) a una mezcla de etanol (20 ml) e hidróxido de sodio (0,32 g, 8,0 mmol) en agua (6,6 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 6,5 horas. Se añadió disolvente evaporado a presión reducida y agua (20 ml) al residuo. La solución acuosa se lavó con una mezcla de acetato de etilo/heptano 1/10 (10 ml) y se descartó el extracto. La fracción acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a pH = 6 y el producto se extrajo con
25 diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos de diclorometano combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar ácido 8-(2-clorofenil)-8-(6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5il)-2,2-dimetiloctanoico (0,25 g, 46,9 %) como un aceite amarillo. El material se disolvió en éter dietílico (5 ml) y se añadió a la solución de ácido clorhídrico (HCl 2 N en éter dietílico, 0,34 ml). Se añadió agua (12 ml) y, después de mezclar, la porción acuosa se separó y se liofilizó para proporcionar ácido 8-(2-clorofenil)-8-(6,7-dihidro-4H-furo [3,2
30 c] piridin-5-il)-2,2-dimetiloctanoico, sal de clorhidrato (Compuesto Io, clorhidrato, 0,16 g, polvo amarillo claro, 59,3 % de rendimiento). RMN 1H(Campo: 300 MHz, Disolvente: CD3OD/TMS) δ (ppm): 7,77 (sa, 1H), 7,63-7,48 (m, 5H), 6,37 (sa, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,36-2,24 (m, 2H), 1,42-1,40 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,20-1,18 (m, 4H), 1,11 (s, 6H), 1,08-0,92 (m, 1H). RMN 13C (Campo: 75 MHz, Disolvente: CD3OD/TMS) δ (ppm): 181,70, 147,11, 144,55, 137,40, 132,15, 131,89, 130,08, 128,21, 129,87, 112,37, 109,71, 66,34, 52,10,
35 50,05, 43,07, 41,60, 35,10, 31,67, 30,56, 26,64, 25,85, 22,31. HRMS (HR, DIP-CI): Calculado para C23H30ClNO3 (M
+ H +: 404,1987, encontrado 404,2009. Análisis CHN: Calculado; 62,73 C, 7,09 H, 3,18 N, 16,10 Cl, encontrado; 59,13 C, 7,04 H, 3,03 N, 13,58 Cl.
Ejemplo 8. 8-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-8-(1,4,6,7-tetrahidropirrolo [3,2-c] piridin-5-il)-octanoico, clorhidrato. 40 (Compuesto Iq, Clorhidrato, Referencia)
[0263]
Etapa 1: Síntesis del éster terc-butílico del ácido pirrolo [3,2-c] piridin-1-carboxílico. [0264]
[0265] Se añadió dimetilaminopiridina (DMAP) (2,08 g, 16,9 mmol) en acetonitrilo (20 ml) gota a gota a 5azaindol (2,0 g, 16,9 mmol) en acetonitrilo (70 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, se añadió di-terc-butildicarbonato (3,68 g, 16,9 mmol) en porciones a la misma temperatura. Después de 2,5 horas, el 10 disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo (5,4 g) se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/heptano 1/10 a 1/2) para proporcionar éster terc-butílico del ácido pirrolo [3,2-c] piridin-1-carboxílico (2,72 g, rendimiento del 92,4 %) como un aceite de color amarillo brillante. RMN 1H(Campo: 300 MHz, Disolvente: CD3OD/TMS) δ (ppm): 8,87 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 1,68 (s, 9H). RMN 13C (Campo: 75 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 148,82, 143,75,
15 143,51, 139,50, 126,69, 109,83, 105,46, 84,60, 28,05.
Etapa 2: Síntesis de bromuro de 1-terc-butoxicarbonil-5-[1-(2-clorofenil)-7-metiloctil]-1H-pirrolo [3,2-c] piridin-5-io).
[0266]
[0267] Una mezcla de éster terc-butílico del ácido pirrolo [3,2-c] piridin-1-carboxílico (0,81 g, 3,73 mmol), éster etílico del ácido 8-bromo-8-(2-clorofenil)-2,2-dimetiloctanoico (1,44 g, 3,73 mmol) y acetonitrilo (25 ml) se 25 agitaron a 45 °C durante 52 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se lavó con éter dietílico (3 x 20 ml) para proporcionar bromuro de 1-terc-butoxicarbonil-5-[1-(2-clorofenil)-7-metiloctil]-1H-pirrolo [3,2-c] piridin-5-io (1,37 g, rendimiento del 60,6 %) como un aceite amarillo. RMN 1H(Campo: 300 MHz, Disolvente: CD3OD/TMS) δ (ppm): 10,52 (s, 1H), 8,84 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 8,23 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,91 (t, 1H, J = 3,6 Hz), 7,547,31 (m, 4H), 7,39 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,42 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 4,09 (c, 2H, J = 7,2 Hz), 2,67 (m, 1H), 1,70 (s, 9H),
30 1,42-1,19 (m, 8H), 1,21 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,10 (s, 6H). RMN 13C (Campo: 75 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 178,00, 147,44, 140,17, 136,60, 133,19, 131,97, 131,45, 130,42, 130,03, 128,64, 113,10, 108,61, 88,15, 71,55, 60,34, 42,23, 40,54, 34,54, 29,69, 28,13, 26,42, 25,28, 24,92, 14,46. HRMS (HR, DIP-CI): Calculado para C30H40ClN2O2 (M + H)+: no encontrado (descompuesto en el análisis).
35 Etapa 3: Síntesis de éster terc-butílico del ácido 5-[1-(2-clorofenil)-7-etoxicarbonil-7-metiloctil]-4,5,6,7tetrahidropirrolo [3,2-c] piridin-1-carboxílico.
[0268]
[0269] Las porciones de borohidruro de sodio (0,16 g, 4,28 mmol) se añadieron a una solución de bromuro de 1-terc-butoxicarbonil-5-[1-(2-clorofenil)-7-metiloctil]-1H-pirrolo [3,2-c] piridin-5-io (1,3 g, 2,14 mmol) en EtOH al 70 % 5 (30 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una vez que se completó la adición, la mezcla se agitó durante 0,5 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y se añadió agua (60 ml). El producto se extrajo con diclorometano (3 x 80 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La amina terciaria resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/heptano = 1/10 a 1/3) para producir éster terc-butílico del ácido 5-[1-(2-clorofenil)-7-etoxicarbonil-7-metiloctil]10 4,5,6,7-tetrahidropirrolo [3,2-c] piridin-1-carboxílico (0,53 g, 46,9 %) como un aceite amarillo. RMN 1H(Campo: 300 MHz, Disolvente: CD3OD/TMS) δ (ppm): 7,52 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,27 (t, 1H, J= 6,6 Hz), 7,19 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 5,95 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 4,16-4,13 (m, 1H), 4,09 (c, 2H, J = 7,2 Hz), 3,31 (d, 1H, J= 13,8 Hz), 2,85-2,59 (m, 4H), 1,95-1,76 (m, 2H), 1,55 (s, 9H), 1,45-1,40 (m, 2H), 1,28-1,14 (m, 6H), 1,21 (t, 3H, J= 7,2 Hz), 1,11 (s, 6H). RMN 13C (Campo: 75 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 178,00, 149,47,
15 139,70, 134,90, 129,45, 129,15, 127,89, 127,60, 126,80, 120,94, 119,76, 109,18, 83,24, 63,80, 60,30, 48,78, 42,32, 40,88, 33,20, 30,56, 28,31, 26,45, 25,44, 25,38, 25,03, 14,52. HRMS (HR): Calculado para C30H43ClN2O2 (M + H)+: 531,2990, encontrado 531,2933.
Etapa 4: Síntesis del éster etílico del ácido 8-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-8-(1,4,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-5-il)20 octanoico. (Compuesto Ir, referencia)
[0270]
25 [0271] Se disolvió éster terc-butílico del ácido 5-[1-(2-clorofenil)-7-etoxicarbonil-7-metiloctil]-4,5,6,7tetrahidropirrolo [3,2-c] piridin-1-carboxílico (0,12 g, 0,23 mmol) en diclorometano (5 ml) con agitación en atmósfera de argón. Se añadió TFA (0,48 ml, 4,75 mmol) a la solución. Después de 1 hora, la TLC mostró que el material de partida había desaparecido. La mezcla se vertió en agua helada (50 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml).
30 Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/heptano = 1/9 a 1/3) para proporcionar éster etílico del ácido 8-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-8-(1,4,6,7 -tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-5il)-octanoico (Compuesto Ir, 65 mg, rendimiento del 65,9 %) como un aceite amarillo. RMN 1H(Campo: 300 MHz, Disolvente: CD3OD/TMS) δ (ppm): 7,80 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,26-7,16 (m, 2H),
35 6,60 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,08 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,75 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 3,35 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 2,83-2,57 (m, 4H), 2,01-1,56 (m, 4H), 1,45-1,40 (m, 2H), 1,21 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,24-1,11 (m, 4H), 1,11 (s, 6H). RMN 13C (Campo: 75 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 178,14, 140,07, 134,95, 129,43, 129,25, 127,82, 126,79, 125,12, 116,43, 115,93, 105,80, 63,89, 60,37, 48,79, 48,32, 42,37, 40,94, 33,34, 30,64, 25,55, 25,41, 25,08, 24,07, 14,56. HRMS (HR, DART-TOF): Calculado para C25H35ClN2O2 (M + H)+: 431,2460, encontrado 431,2476.
Etapa 5: Síntesis del ácido 8-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-8-(1,4,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-5-il)-octanoico (Compuesto Iq, referencia).
[0272] Se añadió éster etílico del ácido 8-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-8-(1,4,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-5il)-octanoico (0,11 g, 0,25 mmol) a una mezcla de etanol (15 ml), agua (1,35 ml) e hidróxido de sodio (0,07 g, 1,75 10 mmol). La mezcla se calentó a reflujo (baño de aceite a 95-98 °C) durante 11 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió agua (10 ml) al residuo y se ajustó a pH = 6 con ácido clorhídrico 10 N. El producto se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml), salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4. Después de la filtración, la solución de diclorometano se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto 15 se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/heptano = 3/7) para proporcionar ácido 8-(2clorofenil)-2,2-dimetil-8-(1,4,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-5-il)-octanoico (Compuesto Iq, 0,06 g, rendimiento 59,8 %) como un aceite amarillo. RMN 1H(Campo: 300 MHz, Disolvente: CD3OD/TMS) δ (ppm): 7,60 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,41-7,30 (m, 2H), 6,58 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 5,89 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 4,56-4,52 (m, 1H), 3,96 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 3,65 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 2,97-2,65 (m, 4H), 2,00-1,87 (m, 2H), 1,43-1,39 (m, 2H),
20 1,28-1,18 (m, 6H), 1,11 (s, 6H). RMN 13C (Campo: 75 MHz, Disolvente: CD3OD/TMS) δ (ppm) 183,09, 136,97, 136,77, 131,03, 130,05, 130,31, 128,80, 124,29, 118,35, 113,24, 105,71, 65,49, 50,79, 49,81, 43,48, 42,01, 33,13, 30,39, 26,74, 26,19, 25,98, 23,34.
Etapa 6: Síntesis del ácido 8-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-8-(1,4,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-5-il)-octanoico, 25 clorhidrato
[0273]
30 [0274] Se disolvió ácido 8-(2-clorofenil)-2,2dimetil-8-(1,4,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-5-il)-octanoico (0,09 g, 0,22 mmol) en éter dietílico (5 ml) y se añadió a una solución de HCl (HCl 2N en éter dietílico). Se añadió agua (5 ml) y, después de mezclar, se descartó la capa orgánica. La solución acuosa se liofilizó para proporcionar ácido 8-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-8-(1,4,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-5-il)-octanoico, sal de clorhidrato
35 (Compuesto Iq, clorhidrato, 0,09 g, rendimiento 86,5 %) en forma de un polvo amarillo claro. RMN 1H(Campo: 300 MHz, Disolvente: CD3OD/TMS) δ (ppm): 10,28 (a, 1H), 7,61 (sa, 1H), 7,48-7,40 (m, 3H), 6,57 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 5,86-5,70 (2 s, 1H), 4,79-4,52 (m, 3H), 4,19-3,86 (m, 2H), 3,45-2,77 (m, 4H), 2,22-2,06 (m, 2H), 1,26-0,65 (m, 8H), 0,97 (s, 6H). (Mezcla de isómeros de conformación en RMN). RMN 13C (Campo: 75 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm) 181,66, 137,12, 132,64, 132,39, 129,68, 122,62, 119,72, 109,61, 105,95, 105,76, 66,09, 51,79, 50,73,
40 43,06, 41,57, 37,95, 31,80, 30,52, 26,59, 25,78, 21,67. HRMS (HR, DIP-CI): Calculado para C23H31ClN2O2 (M + H)+: 403,2147, encontrado 403,2158. Análisis CHN: Calculado; 62,87 C, 7,34 H, 6,37 N, 16,14 Cl, encontrado; 60,04 C, 7,05 H, 5,92 N, 15,88 Cl.
Ejemplo 9. Éster metílico del ácido (3-carboximetilen-5-mercaptopiperidin-1-il)-(2-clorofenil)-acético, clorhidrato. (Compuesto VIa, Clorhidrato, Referencia)
5 [0275]
Etapa 1: Síntesis del éster terc-butílico del ácido alil-(1-hidroxialil)-carbámico.
[0276]
15 [0277] Se añadió monóxido de butadieno (1, 5,0 g, 71,3 mmol) a alilamina (2, 16 ml) y agua (1 ml) mientras se enfría a 15 °C. La mezcla se calentó a reflujo (100 °C) durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el material volátil se eliminó a presión reducida y a temperatura ambiente. El aceite restante que contiene la alilamina se disolvió en dioxano (100 ml) y agua (20 ml). El matraz se enfrió en un baño de agua y se añadió una solución de hidróxido de sodio 1 M (80 ml). Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (17,95 g, 82,2 mmol) y la solución
20 se dejó en agitación durante toda la noche a temperatura ambiente. Después de 18 horas, la mayor parte del dioxano se eliminó a presión reducida. La solución restante de agua/dioxano (40 ml) se extrajo con éter dietílico (2 x 100 ml). El éter se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El aceite restante (19,0 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (250 g), eluyendo con heptano/acetato de etilo (4:1 a 1:1) para proporcionar éster terc-butílico del ácido alil-(1-hidroxialil)-carbámico (10,5 g, rendimiento del 65 %) como
25 un aceite transparente. RMN 1H (300 MHz, CDCl3/TMS): δ = 5,82-5,67 (m, 2H), 5,28-5,2 (m, 4H), 4,25 (m, 1H), 3,803,65 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 1,39 (s, 9H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3/TMS): δ = 138,52, 135,38, 133,88, 117,42, 116,34, 115,58, 80,30, 72,53, 63,42, 61,04, 53,41, 51,77, 28,50.
Etapa 2: Síntesis del éster terc-butílico del ácido 3-hidroxi-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico. 30
[0278]
35 [0279] El éster terc-butílico del ácido alil-(1-hidroxialil)-carbámico (5,0 g, 21,9 mmol) en diclorometano (350 ml) se roció con gas argón durante 5 minutos. El matraz se colocó en atmósfera de argón y se añadió el catalizador I de Grubb (0,48 g). La mezcla se agitó durante toda la noche bajo argón a temperatura ambiente. Después de 18 horas, la solución se concentró y el aceite restante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (150 g), eluyendo con heptano/acetato de etilo (4:1 a 1:1). Se combinaron las fracciones que contenían el producto, se concentraron a presión reducida y se secaron a un peso constante bajo alto vacío a temperatura ambiente para proporcionar éster terc-butílico del ácido 3-hidroxi-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (4,20 g, rendimiento del 96 %)
5 como un aceite espeso y marrón. RMN 1H (300 MHz, CDCl3/TMS): δ = 5,85-5,65 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 1,39 (s, 9H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3/TMS): δ = 155,06, 128,81, 126,79, 80,11, 67,53, 66,83, 63,60, 47,38, 43,36, 28,56.
Etapa 3: Síntesis del éster terc-butílico del ácido 3-oxo-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico. 10
[0280]
15 [0281] Se disolvió el éster terc-butílico del ácido 3-hidroxi-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (3,1 g, 17,3 mmol) en diclorometano (30 ml) en atmósfera de argón. Se añadió clorocromato de piridinio (5 g, 23 mmol) en porciones durante 1 hora. La solución de diclorometano se filtró a través de gel de sílice (100 g), eluyendo con diclorometano. El sólido marrón crudo (2,84 g) se purificó mediante MPLC (Companion) en un cartucho de sílice (40 g), eluyendo con el 100 % de heptano seguido de un gradiente de acetato de etilo/heptano (0 a 60 %). El producto
20 que contenía las fracciones se combinó, se concentró y se secó a alto vacío durante 1 hora a temperatura ambiente para proporcionar éster terc-butílico del ácido 3-oxo-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (2,1 g, 61 % rendimiento) como un aceite claro que se solidificó al mantenerse a baja temperatura. RMN 1H (300 MHz, CDCl3/TMS): δ = 6,95 (m, 1H), 6,08 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 4,15 (m, 2H), 4,02 (sa, 2H), 1,39 (s, 9H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3/TMS): δ = 193,11, 154,02, 147,17, 127,40, 80,89, 51,97, 42,69, 28,41.
25 Etapa 4: Síntesis de 1,6-dihidro-2H-piridin-3-ona, sal del ácido trifluoroacético.
[0282]
[0283] Se disolvió éster terc-butílico del ácido 3-oxo-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (0,42 g, 2,13 mmol) en diclorometano (5 ml) en atmósfera de argón. Se añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml) y la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La solución de TFA/diclorometano se concentró a presión reducida y se secó a alto
35 vacío durante 1 hora a temperatura ambiente. El aceite marrón restante que contiene 1,6-dihidro-2H-piridin-3-ona, sal de ácido trifluoroacético (0,44 g, rendimiento del 97 %) se usó inmediatamente para la siguiente etapa. RMN 1H (300 MHz, CDCl3-CD 3OD/TMS): δ = 7,12 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 6,8 (a, 2H), 6,32 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 4,06 (m, 2H), 3,90 (sa, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3-CD 3OD/TMS): δ = 187,85, 160,79 (q, J = 38 Hz), 132,63, 128,31, 115,71 (q, J = 284 Hz), 49,32, 41,11.
Etapa 5: Síntesis del éster metílico de ácido bromo-(2-clorofenil)-acético.
[0284]
[0285] Se añadió metanol (1 ml) a tolueno (10 ml) en atmósfera de argón a temperatura ambiente. El matraz se enfrió en un baño de agua y se añadió (trimetilsilil) diazometano 2 M (5 ml, 10 mmol), seguido de ácido α-bromo5 2-clorofenil-acético (2,2 g, 8,81 mmol) en porciones durante 5 minutos. Después de 10 minutos más, el tolueno/metanol se eliminó a presión reducida. El aceite crudo se purificó mediante MPLC (companion) en un cartucho de sílice (40 g) con un gradiente de acetato de etilo en heptano (10 % al 50 %) durante 20 minutos. El producto que contenía las fracciones se combinó, se concentró y se secó a alto vacío durante 1 hora a temperatura ambiente para proporcionar éster metílico del ácido bromo-(2-clorofenil)-acético (2,0 g, rendimiento del 86 %) como
10 un líquido claro que solidificó a bajas temperaturas (-10 °C) RMN 1H (300 MHz, CDCl3/TMS): δ = 7,75 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,39-7,26 (m, 3H), 5,91 (s, 1H), 3,80 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3/TMS): δ = 168,29, 133,82, 133,30, 130,93, 130,47, 129,83, 127,66, 53,80, 43,08.
Etapa 6: Síntesis del éster metílico del ácido (2-clorofenil)-(3-oxo-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-acético. 15
[0286]
20 [0287] Se disolvió 1,6-dihidro-2H-piridin-3-ona, sal de ácido trifluoroacético (1,27 g, 6,0 mmol) y un éster metílico del ácido bromo-(2-clorofenil)-acético (1,50 g, 6,15 mmol) en DMF (5 ml) en atmósfera de argón a temperatura ambiente. Se añadió carbonato de potasio (2 g, 14,5 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua (25 ml) y el producto se extrajo con diclorometano (2 x 25 ml). Los extractos de diclorometano se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El aceite restante
25 se purificó en gel de sílice (30 g), eluyendo con heptano-acetato de etilo (3:1). El producto que contenía las fracciones se combinó, se concentró a presión reducida y se secó a alto vacío durante 2 horas a temperatura ambiente para proporcionar éster metílico del ácido (2-clorofenil)-(3-oxo-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-acético (0,50 g, rendimiento del 29,7 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN 1H (300 MHz, CDCl3/TMS): δ = 7,507,39 (m, 2H), 7,30 a 7,26 (m, 2H), 7,02-6,97 (m, 1H), 6,09 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 4,94 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,49 (m,
30 2H), 3,39 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 3,31 (d, 1H, J = 15,9 Hz). RMN 13C (75 MHz, CDCl3/TMS): δ = 194,81, 170,41, 148,28, 134,74, 132,10, 129,95, 129,73, 129,69, 127,44, 126,99, 66,70, 57,89, 52,14, 49,16. HRMS (GC-CI): Calculado para (M + H+): 280,0740, encontrado 280,0727.
Etapa 7: Síntesis del éster metílico del ácido (2-clorofenil)-(3-mercapto-5-oxopiperidin-1-il)-acético. 35 [0288]
[0289] Se disolvió éster metílico del ácido (2-clorofenil)-(3-oxo-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-acético (0,45 g, 1,6 mmol) en metanol (100 ml) en atmósfera de argón. Se añadieron unas pocas gotas de trietilamina y se pasó gas de argón a través de la solución durante 5 minutos. Se detuvo el argón y se burbujeó sulfuro de hidrógeno a través de 5 la solución durante 45 minutos. El sulfuro de hidrógeno se detuvo y la solución se puso en atmósfera de argón durante 30 minutos más. El exceso de sulfuro de hidrógeno se eliminó burbujeando argón a través de la solución durante 10 minutos. El metanol se eliminó a presión reducida y se usó directamente el éster metílico del ácido (2clorofenil)-(3-mercapto-5-oxopiperidin-1-il)-acético en bruto (0,48 g, rendimiento del 96 %, vidrio amarillo) directamente para la siguiente etapa. RMN 1H (300 MHz, CDCl3/TMS): δ = 7,40-7,20 (m, 4H), 4,88 (3 x s, 1H), 3,70
10 (s, 3H), 3,40-3,00 (m, 4H), 2,90-2,60 (m, 2H), 2,45-2,15 (m, 1H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3/TMS): δ = 203,04, 170,75, 135,07, 132,49, 130,30, 129,96, 129,85, 127,04, 67,06, 60,38 (4 picos), 57,19 (2 picos), 52,29, 45,88 (3 picos), 39,06 (4 picos). HRMS (GC-CI): Calculado para (M + H+): 314,0618, encontrado 314,0588.
Etapa 8: Síntesis del éster metílico del ácido 3-terc-butoxicarbonilmetilen-5-mercaptopiperidin-1-il)-(2-clorofenil)15 acético. (Compuesto VIb, referencia)
[0290]
20 [0291] El éster metílico del ácido (2-clorofenil)-(3-mercapto-5-oxopiperidin-1-il)-acético en bruto (0,36 g, 1,14 mmol) se disolvió en THF (5 ml, purgado con argón) y se añadió a una mezcla de P,P-dimetilfosfonoacetato de tercbutilo (0,50 g, 2,23 mmol) e hidruro de sodio al 60 % (0,075 g, 1,87 mmol) en THF (4 ml, purgado con argón) a temperatura ambiente en atmósfera de argón. Después de 20 minutos, se añadió diclorometano (25 ml, purgado con
25 argón) y la mezcla se lavó con agua (25 ml, purgado con argón). La solución de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El aceite amarillo restante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15 g), eluyendo con heptano-acetato de etilo (4:1, purgado con argón) para proporcionar éster metílico del ácido 3-terc-butoxicarbonilmetilen-5-mercaptopiperidin-1-il)-(2-clorofenil)-acético (0,28 g, rendimiento del 59 %) como un gel transparente que se mantuvo en atmósfera de argón a baja temperatura para
30 evitar la oxidación del disulfuro. RMN 1H (300 MHz, CDCl3/TMS): δ = 7,60-7,15 (m, 4H), 5,55 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,20-2,00 (m, 7H), 1,41 (m, 9H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3/ TMS): δ = 170,63 (2×), 165,26 (2×), 151,09 (3×), 134,64, 133,11 (4×), 129,83 (5×), 127,21, 118,35 (2×), 80,32 (2×), 67,57 (5×), 57,28 (6×), 52,28, 42,49-40,14 (8×), 34,54, 28,38 (2×). HRMS (DIP-CI): Calculado para (M + H+): 412,1349, encontrado 412,1312.
35 Etapa 9: Síntesis del éster metílico del ácido (3-carboximetilen-5-mercaptopiperidin-1-il)-(2-clorofenil)-acético, clorhidrato.
[0292]
[0293] Se disolvió éster metílico del ácido 3-terc-butoxicarbonilmetilen-5-mercaptopiperidin-1-il)-(2-clorofenil)acético (0,18 g, 0,43 mmol) en una mezcla 1:1 de diclorometano y ácido trifluoroacético (6 ml, purgado con argón) 5 que se había purgado con argón. La solución se agitó durante 3 horas bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Se añadió diclorometano (25 ml) y a continuación se lavó con una solución de bicarbonato de sodio al 5 % (2 x 25 ml, purgado con argón). El diclorometano se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. Se añadió diclorometano (5 ml, purgado con argón) y se formó la sal mediante la adición de ácido clorhídrico 2 N en éter dietílico (2 ml, purgado con argón). Se añadió éter dietílico (25 ml, purgado con argón) 10 adicional y el precipitado sólido se filtró y se secó a alto vacío durante 3 horas a temperatura ambiente para proporcionar éster metílico del ácido (3-carboximetilen-5-mercaptopiperidin-1-il)-(2-clorofenil)-acético, sal de clorhidrato (Compuesto VIa, clorhidrato, 0,12 g, rendimiento del 70 %) un sólido ligeramente rosa. RMN 1H (300 MHz, DMSO/TMS): δ = 7,65-7,25 (m, 4H), 5,71 (m, 1H), 4,91 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,40-2,00 (m, 7H). (Mezcla de 8 isómeros). RMN 13C (75 MHz, DMSO/TMS): δ = 169,60-165,99 (6 picos), 194,52 (4 picos), 133,46-127,01 (13 picos), 15 119,50-117,50 (6 picos), 66,94-65,45 (7 picos), 56,74-49,17 (12 picos), 33,31 (a). HRMS (DIP-CI): Calculado para (M
+ H+): 356,0723, encontrado 356,0712. Análisis CHN: Calculado; 48,99 C, 4,88 H, 3,51 N, encontrado; 49,25 C, 5,00 H, 3,57 N.
Ejemplo 10. Ácido 8-(2-clorofenil)-8-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)-2,2-dimetiloctanoico. (Compuesto 20 Im, referencia)
[0294]
Etapa 1: Síntesis de bromuro de 6-etoxicarbonil-6-metilheptil) trifenilfosfonio. [0295]
[0296] Se añadió trifenilfosfina (14,8 g, 56,6 mmol) a una solución de éster etílico del ácido 7-bromo-2,2dimetilheptanoico (15,0 g, 56,6 mmol) en tolueno (110 ml). La solución se calentó a reflujo (baño de aceite a 122 °C) durante 24 h. El tolueno se evaporó y el residuo se lavó con heptano (2 x 60 ml), éter dietílico (2 x 60 ml) y se secó a 35 alto vacío hasta un peso constante para proporcionar bromuro de 6-etoxicarbonil-6-metilheptil) trifenilfosfonio (24,39 g, 81,8 % de rendimiento) en forma de un polvo de color hueso (pf 165-170 °C). RMN 1H(Campo: 300 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 7,88-7,82 (m, 9H), 7,75-7,72 (m, 6H), 4,06 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,76 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 1,46-1,41 (m, 2H), 1,20 (t, 5H, J = 6,9 Hz), 1,10 (s, 6H). RMN 13C (Campo: 75 MHz, Disolvente:
CDCl3/TMS) δ (ppm): 177,82, 134,99, 133,69 (d, J = 10 Hz), 130,57 (d, J = 12 Hz), 117,69 (d, J = 85 Hz), 60,29, 42,12, 40,09, 30,94 (d, J = 16 Hz), 25,26 (d, J = 41 Hz), 23,18 (d, J = 41 Hz), 14,40. HRMS (FIA-ESI-TOFM)): Calculado para C29H36BrO2P (M + H)+ 447,2447, encontrado 447,2446.
5 Etapa 2: Síntesis del éster etílico del ácido 8-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-oct-7-enoico.
[0297]
10 [0298] Se agitaron bromuro de (6-etoxicarbonil-6-metilheptil) trifenilfosfonio (24 g, 45,5 mmol) y 2clorobenzaldehído (6,38 g, 45,5 mmol) en CH2Cl2 (60 ml) tan vigorosamente como sea posible y se añadió gota a gota una solución de NaOH al 50 % (24 ml). Una vez completada la adición, la mezcla se continuó agitando durante 3 horas. La mezcla se transfirió a un separador y se lavó con diclorometano (200 ml) y agua (200 ml). La porción
15 acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 150 ml). Los extractos de diclorometano combinados se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/heptano = 1/10 a 1/6) para proporcionar éster etílico del ácido 8-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-oct-7-enoico (10 g, rendimiento del 71,6 %) como un aceite amarillo. RMN 1H(Campo: 300 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 7,46 (dd, 1H, J = 7,5, 1,5 Hz), 7,36-7,06 (m, 3H), 6,49 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,74 (m, 1H), 4,09 (m, 2H), 2,20
20 (m, 2H), 1,58-1,36 (m, 4H), 1,21 (m, 5H), 1,13 (s, 6H). (Isómero principal). RMN 13C (Campo: 75 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 177,76, 135,78, 134,00, 133,69, 130,48, 129,52, 127,94, 126,69, 126,27, 60,25, 42,26, 40,68, 33,14, 30,27, 28,46, 25,28, 24,73, 14,32. (Isómero principal). HRMS (FIA-ESI-TOFM): Calculado para C18H25ClO2 (M
+ Na): 331,1435, encontrado 331,1446.
25 Etapa 3: Síntesis del éster etílico del ácido 8-bromo-8-(2-clorofenil)-2,2-dimetiloctanoico.
[0299]
30 [0300] Se disolvió éster etílico del ácido 8-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-oct-7-enoico (7 g, 22,8 mmol) en ácido acético glacial (60 ml). La solución se enfrió en un baño de hielo (aproximadamente 15 °C), mientras que el bromuro de hidrógeno seco se pasó a la solución durante 8 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (130 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de
35 NaHCO3 (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto (10 g) se purificó mediante cromatografía en columna (200 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/heptano = 1/20 a 1/10) para proporcionar éster etílico del ácido 8-bromo-8-(2-clorofenil)-2,2-dimetiloctanoico (7,46 g, rendimiento del 81,8 %) como un aceite amarillo. RMN 1H(Campo: 300 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 7,59 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,19 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 5,45 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 4,09 (q, 2H, J =
40 7,2 Hz), 2,26-2,09 (m, 4H) 1,46 (m, 2H), 1,41-1,31 (m, 2H), 1,28-1,18 (m, 2H), 1,20 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,14 (s, 6H). RMN 13C (Campo: 75 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 177,80, 139,43, 132,65, 129,64, 129,24, 128,88, 127,45, 60,28, 50,30, 42,25, 39,21, 29,48, 27,98, 25,36, 24,88, 14,49. HRMS (GC-Cl): Calculado para C18H26BrClO2 (M + H)+ 389,0883, encontrado 389,0867.
45 Etapa 4: Síntesis del éster etílico del ácido 8-(2-clorofenil)-8-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)-2,2dimetiloctanoico. (Compuesto adentro, referencia)
[0301] Se añadió clorhidrato de 4,5,6,7-tetrahidrotieno [3,2-c] piridina (1,30 g, 7,19 mmol) a hidróxido de sodio (1,38 g) en agua (86 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). El diclorometano se secó sobre sulfato de sodio, 5 se filtró y se concentró para preparar la base libre (1,0 g). Se disolvieron la base libre de 4,5,6,7-tetrahidrotieno [3,2c] piridina (1,0 g, 7,19 mmol) y el éster etílico del ácido 8-bromo-8-(2-clorofenil)-2,2-dimetiloctanoico (2,8 g, 7,19 mmol) en DMF (75 ml) con carbonato de potasio (1,49 g, 10,79 mmol). La mezcla se calentó a 65-70 °C durante toda la noche. Después de 18 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (50 ml). El producto se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 50 ml), se 10 secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/heptano (1/10) para proporcionar el éster etílico del ácido 8-(2-clorofenil)-8-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)-2,2-dimetiloctanoico (Compuesto In, 1,4 g, 43,5 %) como un aceite amarillo. RMN 1H(Campo: 300 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 7,49 (dd, 1H, J = 7,5, 1,5 Hz), 7,35 (dd, 1H, J = 8,1, 1,2 Hz), 7,24 (dt, 1H, J = 7,5, 1,0 Hz), 7,16 (dt, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,02 (d, 15 1H, J = 5,0 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 4,18 (dd, 1H, J = 8,7, 4,2 Hz), 4,08 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,82 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 3,48 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 2,88-2,66 (m, 4H), 1,96-1,76 (m, 2H), 1,46-1,41 (m, 2H), 1,26-1,18 (m, 6H), 1,21 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,11 (s, 6H). RMN 13C (Campo: 75 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 177,92, 134,92, 134,21, 133,53, 129,48, 129,06, 127,94, 126,77, 125,44, 122,60, 63,67, 60,27, 50,73, 48,08, 42,29, 40,85, 33,02, 30,52, 26,13, 25,39, 25,01, 14,51. HRMS (FIA-ESI-TOFM): Calculado para C25H34ClNO2S (M + H)+: 448,2072,
20 encontrado 448,2067.
Etapa 5: Síntesis del ácido 8-(2-clorofenil)-8-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)-2,2-dimetiloctanoico (Compuesto Im, Referencia).
25 [0302]
[0303] Se añadió éster etílico del ácido 8-(2-clorofenil)-8-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)-2,2
30 dimetiloctanoico (0,86 g, 1,92 mmol) a una solución de etanol (32 ml) e hidróxido sódico (0,53 g, 13,4 mmol) en agua (10,4 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 6,5 horas. La solución se concentró a presión reducida y se añadió agua (43 ml) al residuo. Cualquier material de partida se extrajo con acetato de etilo/heptano (1/10, 43 ml). El extracto de heptano fue descartado. La solución acuosa restante se ajustó con una solución de ácido clorhídrico 10 N a pH = 6. El producto se extrajo con CH2Cl2 (3 × 40 ml), se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por
35 cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/heptano = 1/10 a 1/3) para proporcionar ácido 8-(2clorofenil)-8-(6,7-dihidro-4H-tieno [3, 2-c] piridin-5-il)-2,2-dimetiloctanoico (Compuesto Im, 0,35 g, rendimiento del 43,8 %, pureza del 99,6 % por HPLC) como un aceite amarillo. RMN 1H(Campo: 300 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 10,43 (a, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 7,50 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,10 Hz), 7,28-7,15 (m, 2H), 7,03 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 4,24 dd, 1H, J = 9,3, 4,2 Hz), 3,83 (d, 1H, J = 14,40 Hz), 3,51 (d, 1H, J =
40 14,40 Hz), 2,92-2,73 (m, 4H), 1,99-1,81 (m, 2H), 1,46-1,41 (m, 2H), 1,28-1,15 (m, 6H), 1,13 (s, 6H), (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,15-1,08 (m, 2H), 1,07 (s, 6H). RMN 13C (Campo: 75 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 184,02, 138,85, 135,16, 133,87, 133,42, 129,60, 129,17, 128,17, 126,92, 125,52, 122,74, 63,53, 50,54, 47,90, 42,29, 40,70, 32,95, 30,52, 25,75, 25,64, 25,26, 24,96. HRMS (FIA-ESI): Calculado para C23H30ClNO2 S (M + H)+: 420,1759, encontrado 420,1779. Análisis CHN: Calculado; 65,77 C, 7,20 H, 3,33 N, encontrado; 60,77 C, 6,68 H, 3,11 N. Mejor ajuste para CHN: C23H30ClNO2S + HCl
Ejemplo 11. Clorhidrato del ácido 7-(2-clorofenil)-7-(6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)-2,2dimetilheptanoico. (Compuesto Ii, Clorhidrato, Referencia) [0304]
10 Etapa 1: Síntesis del éster etílico del ácido 7-(2-clorofenil)-7-(6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)-2,2dimetilheptanoico. (Compuesto Ij, referencia)
[0305]
[0306] Se combinaron 4,5,6,7-tetrahidrofuro [3,2-c] piridina (0,16 g, 1,3 mmol), éster etílico del ácido 7-bromo7-(2-clorofenil)-2,2-dimetilheptanoico (0,49 g, 1,3 mmol) en DMF (13 ml) y carbonato de potasio (0,27 g, 1,95 mmol) en atmósfera de argón a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 65 °C durante toda la noche bajo una 20 atmósfera de argón. La reacción continuó a 65 °C durante 48 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente y concentración a presión reducida, el producto en bruto (0,28 g) se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/heptano = 1/20 a 1/5) para proporcionar éster etílico del ácido 7-(2-clorofenil) 7-(6,7-dihidro4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)-2,2-dimetilheptanoico (Compuesto Ij, 0,26 g, 48,1 % de rendimiento) como un aceite amarillo. RMN 1H(Campo: 300 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 7,42 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,29 (d, 1H, J =
25 7,2 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 7,14 (s, 1H), 7,09 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,08 (s, 1H), 4,12 (t, 1H, J = 4,2 Hz), 4,01 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,98 (d, 1H, J = 14,4 Hz), 3,26 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 2,79-2,53 (m, 4H), 1,90-1,73 (m, 2H), 1,35-1,32 (m, 2H), 1,20-1,06 (m, 7 H), 1,04 (s, 6H). RMN 13C (Campo: 75 MHz, Disolvente: CDC13/TMS) δ (ppm): 177,91, 148,97, 140,89, 139,39, 134,93, 129,50, 129,00, 128,02, 126,84, 115,82, 108,84, 63,33, 60,54, 47,61, 47,51, 42,28, 40,78, 33,21, 26,23, 25,35, 24,65, 14,50.
30 Etapa 2: Síntesis de clorhidrato del ácido 7-(2-clorofenil)-7-(6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)-2,2dimetilheptanoico.
[0307]
[0308] Se añadió éster etílico del ácido 7-(2-clorofenil)-7-(6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)-2,2dimetilheptanoico (0,26 g, 0,62 mmol) a una solución de mezcla de etanol (10 ml) e hidróxido sódico (0,17 g, 4,4 5 mmol) en agua (3,3 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 6,5 horas, cuando la TLC mostró que el material de partida había desaparecido. El etanol se eliminó a presión reducida y se añadió agua adicional (15 ml) al residuo. La porción acuosa se lavó con una mezcla de acetato de etilo/heptano 1/10 (10 ml), que se desechó. La fracción acuosa se ajustó con ácido clorhídrico concentrado a pH = 6. El producto se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml). Las capas de diclorometano combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión 10 reducida. Se obtuvo el ácido del producto (0,17 g, 70,1 % de rendimiento, 97,23 % de pureza por HPLC) como un aceite amarillo. Una porción del material (0,15 g, 0,38 mmol) se disolvió en éter dietílico (5 ml) y se añadió a HCl 2N en éter (0,21 ml). El precipitado sólido se extrajo con agua (10 ml) y se liofilizó para proporcionar ácido 7-(2clorofenil)-7-(6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)-2,2-dimetilheptanoico (Compuesto Ii, clorhidrato, 0,11 g, 68,8 % de rendimiento, 99,08 % de pureza por HPLC) en forma de un polvo amarillo claro. RMN 1H(Campo: 300 MHz, 15 Disolvente: CD3OD/TMS) δ (ppm): 7,80 (sa, 1H), 7,61-7,48 (m, 4H), 6,43 (s, 0,5H), 6,29 (s, 0,5H), 5,07 (m, 1H), 4,68 (d, 0,5H, J = 13,8 Hz), 4,30 (d, 0,5H, J = 13,8 Hz), 4,25-3,95 (m, 1H), 3,64-3,40 (m, 1H), 3,09-2,95 (m, 2H), 2,40-2,27 (m, 2H), 1,46-0,87 (m, 6H), 1,11 (s, 6H), 1,09 (sa, 1H). (Mezcla de isómeros rotacionales). RMN 13C (Campo: 75 MHz, Disolvente: CD3OD/TMS) δ (ppm): 181,47, 147,11, 141,52, 137,12, 132,84, 132,09, 131,86, 130,50, 129,75, 112,35, 109,69, 66,20 (a), 43,03, 41,40, 33,10, 31,71, 30,18, 27,36, 25,92, 25,70, 25,63, 23,80,
20 22,26, 14,50. (Mezcla de isómeros rotacionales). HRMS (DIP-CI): Calculado para C22H28ClNO3 (M + H)+: 390,1830, encontrado 390,1792. Análisis de CHN: Calculado para C22H29NCl2O3S: 61,97 C, 6,86 H, 3,28 N, 16,61 Cl; encontrado 60,28 C, 6,88 H, 3,13 N, 16,24 Cl.
Ejemplo 12. Clorhidrato del ácido 7-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-7-(1,4,6,7-tetrahidropirrolo [3,2-c] piridin-5-il)25 heptanoico. (Compuesto Ik, Clorhidrato, Referencia)
[0309]
Etapa 1: Síntesis de bromuro de 1-terc-butoxicarbonil-5-[1-(2-clorofenil)-6-metilheptil]-1H-pirrolo [3,2-c] piridin-5-io. [0310]
[0311] Una mezcla de 1H-pirrolo [3,2-c] piridina-1-carboxilato de terc-butilo (0,81 g, 3,73 mmol) y éster etílico del ácido 7-bromo-7-(2-clorofenil)-2,2-dimetiloctanoico (1,40 g, 3,73 mmol) en acetonitrilo (25 ml) se agitó y se 5 calentó a 45 °C. Después de 52 horas, la reacción se completó. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se lavó con éter dietílico (3 x 20 ml) para dar bromuro de 1-terc-butoxicarbonil-5-[1-(2-clorofenil)-6metilheptil]-1H -pirrolo [3,2-c] piridin-5-io (1,47 g, rendimiento del 66,5 %) como un aceite amarillo. RMN 1H(Campo: 300 MHz, Disolvente: CD3OD/TMS) δ (ppm): 10,54 (s, 1H), 8,84 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 8,23 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,53 (t, 1H, J = 4,2 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,39 d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,31 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,47 (t, 1H,
10 J = 7,2 Hz), 4,10 (q, 2H, J = 5,7 Hz), 2,72 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 2,40 (m, 1H), 1,69 (s, 9H), 1,50-1,32 (m, 4H), 1,21 (t, 3H, J = 3,3 Hz), 1,12 (s, 6H) (mezcla en bruto. HRMS (DIP-CI): falló, se descompuso en el análisis.
Etapa 2: Síntesis de éster terc-butílico del ácido 5-[1-(2-clorofenil)-6-etoxicarbonil-6-metilheptil]-4,5,6,7-tetrahidropirrolo [3,2-c] piridin-1-carboxílico. 15
[0312]
20 [0313] A una solución de bromuro de 1-terc-butoxicarbonil-5-[1-(2-clorofenil)-6-metilheptil]-1H-pirrolo [3,2-c] piridin-5-io (2,4 g, 4,0 mmol) en EtOH al 70 % (60 ml) (a temperatura ambiente, con agitación enérgica, y en porciones) se le añadió borohidruro de sodio (0,30 g, 8,0 mmol). Cuando el borohidruro de sodio se hubo añadido por completo, la agitación se detuvo y la mezcla se agitó durante 0,5 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y se añadió agua (60 ml). El producto se extrajo con diclorometano (3 x 150 ml) y los extractos orgánicos
25 combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/heptano = 1/10 a 1/3) para producir éster terc-butílico del ácido 5-[1-(2-clorofenil)-6-etoxicarbonil-6-metilheptil]-4,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridina-1carboxílico (1,45 g, rendimiento del 60,9 %) como un aceite amarillo. RMN 1H(Campo: 300 MHz, Disolvente: CD3OD/TMS) δ (ppm): 7,50 (dd, 1H, J = 7,5, 1,2 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,27-7,10 (m, 3H), 5,94 (d, 1H, J
30 = 3,3 Hz), 4,16-4,13 (m, 1H), 4,09 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,62 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 3,28 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 2,85-2,60 (m, 4H), 1,98-1,76 (m, 2H), 1,55 (s, 9H), 1,42 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 1,28-1,16 (m, 4H), 1,21 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,11 (s, 6H). RMN 13C (Campo: 75 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 177,98, 149,49, 139,66, 134,90, 129,44, 129,15, 127,93, 127,60, 126,84, 120,92, 119,77, 109,20, 83,26, 63,76, 60,33, 48,81, 48,19, 42,30, 40,80, 33,23, 32,13, 28,31, 26,07, 25,35, 22,96, 14,52. HRMS (DART-TOF): Calculado para C29H41ClN2O2 (M + H)+: 517,2828,
35 encontrado 517,2833.
Etapa 3: Síntesis del éster etílico del ácido 7-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-7-(1,4,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-5-il)heptanoico. (Compuesto II, referencia)
[0314]
5 [0315] Se disolvió éster terc-butílico del ácido 5-[1-(2-clorofenil)-6-etoxicarbonil-6-metilheptil]-4,5,6,7tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-1-carboxílico (1,0 g, 1,94 mmol) en diclorometano (40 ml) en atmósfera de argón. Se añadió ácido trifluoroacético (4,0 ml, 40,7 mmol) a la solución. Después de 2 horas, la mezcla se vertió en hielo/agua (90 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de
10 sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/heptano = 1/9 a 1/3) para proporcionar éster etílico del ácido 7-(2-clorofenil)2,2-dimetil-7-(1,4,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-5-il)-heptanoico (Compuesto II, 330 mg, rendimiento del 41,2 %) como un aceite amarillo. RMN 1H(Campo: 300 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 7,93 (a, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,26-7,13 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,16 (dd, 1H, J = 9,3, 3,9 Hz), 4,10
15 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,75 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 3,39 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 2,80-2,56 (m, 4H), 2,04-1,78 (m, 2H), 1,441,39 (m, 2H), 1,21 t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,26-1,16 (m, 4H), 1,11 (s, 6H). RMN 13C (Campo: 75 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm): 178,01, 139,87, 134,94, 129,40, 129,22, 127,86, 126,81, 125,01, 116,45, 115,70, 105,69, 63,80, 60,37, 48,78, 48,29, 42,31, 40,81, 33,29, 26,15, 25,36, 23,95, 14,52. HRMS (DART-TOF): Calculado para C24H33ClN2O2 (M + H)+: 717,2303, 417,2295 encontrado.
20 Etapa 4: Síntesis del ácido 7-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-7-(1,4,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-5-il)-heptanoico. (Compuesto Ik, referencia)
[0316]
[0317] Se añadió éster etílico del ácido 7-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-7-(1,4,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-5il)-heptanoico (0,21 g, 0,51 mmol) a una mezcla de etanol (10 ml), agua (2,70 ml) e hidróxido sódico (0,14 g, 3,54 30 mmol). La mezcla se calentó a reflujo (baño de aceite a 95-98 °C) durante 16 horas. Después de 26 horas, el matraz se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió agua (15 ml) al residuo y el producto se extrajo con éter dietílico (15 ml). El extracto se descartó y la porción acuosa se ajustó a pH = 6 con ácido clorhídrico 10 N. El producto se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml) y las capas combinadas de diclorometano se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La solución de diclorometano se secó sobre sulfato 35 de sodio, se filtró, y se concentró en presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH/CH2Cl2 = 1/9) para proporcionar ácido 7-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-7-(1,4,6,7-tetrahidropirrolo [3,2-c] piridin-5-il)-heptanoico (Compuesto Ik, 0,11 g, 57,9 % de rendimiento) como un aceite amarillo. RMN 1H (Campo: 300 MHz, Disolvente: DMSO/TMS) δ (ppm): 12,10 (a, 1H), 10,30 (a, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,36-7,25 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,39 (m, 5H), 2,75 (m, 1H), 1,14 (m, 2H), 1,34 (m, 40 2H), 1,23-1,07 (m, 4H), 1,03 (s, 6H). RMN 13C (Campo: 75 MHz, Disolvente:/TMS DMSO) δ (ppm) 178,45, 178,97,
133,83, 129,07, 128,23, 126,93, 123,97, 115,83, 113,99, 104,19, 63,11, 48,27, 47,60, 41,19, 40,06, 31,59, 25,84, 25,03, 24,96, 24,55, 23,34.
Etapa 5: Síntesis del ácido 7-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-7-(1,4,6,7-tetrahidropirrolo [3,2-c] piridin-5-il)-heptanoico, 5 clorhidrato.
[0318]
10 [0319] Se disolvió ácido 7-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-7-(1,4,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-5-il)-heptanoico (0,26 g, 0,67 mmol) en éter dietílico (15 ml) y se añadió una solución de cloruro de hidrógeno (HCl 2 N en éter dietílico). La solución de éter se extrajo con agua (15 ml) y la capa orgánica se desechó. La solución acuosa se liofilizó para proporcionar clorhidrato del ácido 7-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-7-(1,4,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-5
15 il)-heptanoico (Compuesto Ik, clorhidrato, 0,19 g, 61,9 % de rendimiento) en forma de un polvo de color amarillo claro (pureza 97,33 % por HPLC, p.f. 168-172 °C). RMN 1H(Campo: 300 MHz, Disolvente: CD3OD/TMS) δ (ppm): 10,26 (sa, 1H), 7,65 (sa, 1H), 7,45-7,38 (m, 4H), 6,54-6,50 (2 s, 1H), 5,84 (s, 0,5H), 5,66 (s, 0,5H), 4,79 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,14 -3,82 (m, 2H), 3,43-2,76 (m, 4H), 2,43-2,09 (m, 2H), 1,25-1,14 (m, 4H), 1,39-0,65 (m, 2H), 0,96 (s, 6H). (Mezcla de isómeros conformacionales). RMN 13C (Campo: 75 MHz, Disolvente: CDCl3/TMS) δ (ppm) 181,52,
20 137,17, 132,64, 132,32, 131,75, 130,09, 129,79, 122,85, 119,88, 109,70, 106,00, 65,79, 51,79, 51,10, 42,98, 41,43, 31,84, 27,28, 25,096, 25,76, 21,78. MS (HR, DIP-CI): Calculado para C22H30Cl2N2O2 (M + H)+: 389,1994, encontrado 389,1996. Análisis CHN: Calculado; 62,12 C, 7,11 H, 6,59 N, 16,67 Cl, encontrado; 59,23 C, 7,04 H, 6,26 N, 16,93 Cl.
25 Ejemplo 13. 6-[1-(2-Dimetilaminopirimidin-5-ilmetil)-piperidin-4-il]-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-ol, Compuesto IIa
[0320]
Etapa 1: Síntesis del éster terc-butílico del ácido 4-(2-etoxicarbonilacetil)-piperidin-1-carboxílico. [0321]
[0322] Se mezcló el éster 4-etílico y éster 1-terc-butílico del ácido piperidin-1,4-dicarboxílico (0,50 g, 1,94 mmol) en DMF (5 ml) con acetato de etilo (0,38 ml, 3,88 mmol) y terc-butóxido de potasio (0,33 g, 2,92 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C durante 20 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua (50 ml) y 5 el producto se extrajo con éter dietílico. El extracto de éter se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con heptano-acetato de etilo para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-(2-etoxicarbonilacetil)-piperidin-1-carboxílico (0,27 g, rendimiento del 47 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3/TMS): δ = 4,20 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,18-4,05 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,86-2,70 (m, 2H), 2,68-2,55 (m, 1H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,28 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
10 RMN 13C (75 MHz, CDCl3/TMS): δ = 204,21, 167,20, 154,67, 79,91, 61,70, 48,93, 47,56, 43,41, 28,73, 27,56, 14,46.
Etapa 2: Síntesis del éster terc-butílico del ácido 4-(6-hidroxi-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-piperidin-1-carboxílico.
[0323]
[0324] Se agitaron bromhidrato de morfolin-4-carboxamidina (0,267 g) y éster terc-butílico del ácido 4-(2etoxicarbonilacetil)-piperidin-1-carboxílico (0,38 g, 1,27 mmol) en etanol (10 ml) y se añadió diazobicicloundecano 20 (285 µl). La reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. El etanol se eliminó a presión reducida y se añadió agua (25 ml). La solución se acidificó (a pH = 4) con ácido acético. El producto se extrajo con diclorometano (4 x 30 ml). El diclorometano se eliminó y el producto en bruto se purificó dos veces sobre gel de sílice (Combiflash), eluyendo con metanol al 10 % en diclorometano para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-(6-hidroxi-2morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-piperidin-1-carboxílico (0,15 g, rendimiento del 40,5 %) como un sólido blanco. RMN 1H
25 (300 MHz, CDCl3/TMS): δ = 5,63 (s, 1H), 4,25 a 4,5 (m, 2H), 3,75 (m, 8H), 2,75-2,65 (m, 2H), 2,47-2,35 (m, 1H), 1,00-1,75 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3/TMS): δ = 173,35, 166,87, 154,96, 154,06, 98,88, 79,70, 66,72, 45,13, 44,24, 30,64, 28,82, 27,58. Etapa 3: Síntesis de 2-morfolin-4-il-6-piperidin-4-il-pirimidin-4-ol, sal de clorhidrato.
30 [0325]
[0326] Se añadió éster terc-butílico del ácido 4-(6-hidroxi-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-piperidin-1-carboxílico
35 (0,19 g, 0,52 mmol) a cloruro de hidrógeno 2 N en éter dietílico y se agitó 18 horas a temperatura ambiente. El producto resultante se aisló por filtración y se lavó con éter para proporcionar sal de clorhidrato de 2-morfolin-4-il-6piperidin-4-il-pirimidin-4-ol (0,16 g, rendimiento del 91 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CD3OD/TMS): δ = 6,17 (s, 1H), 3,90-3,78 (m, 8H), 3,60-3,50 (m, 2H), 3,26 hasta 3,1 (m, 3H), 2,32-2,20 (m, 2H), 2,00-1,80 (m, 2H). RMN 13C (75 MHz, CD3OD/TMS) δ = 171,60, 164,86, 155,10, 97,63, 66,93, 45,13, 46,92, 44,81,
40 38,29, 28,41.
Etapa 4: Síntesis de 6-[1-(2-dimetilaminopirimidin-5-ilmetil)-piperidin-4-il]-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-ol. [0327]
[0328] Se mezclaron 2-morfolin-4-il-6-piperidin-4-il-pirimidin-4-ol, sal de clorhidrato (0,16 g, 0,47 mmol), 2dimetilamino-pirimidin-5-carboxaldehído (86 mg, 0,57 mmol) y una gota de ácido acético en diclorometano seco (10 ml) durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió cianoborohidruro sódico (88 mg, 1,42 mmol) y la mezcla se 10 agitó durante 3 días. La mezcla se vertió en solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). El material se purificó en gel de sílice, eluyendo con metanol al 10 % en diclorometano para proporcionar 6-[1-(2-dimetilaminopirimidin-5-ilmetil)-piperidin-4-il]-2-morfolin-4-il-pirimidin-4 -ol (Compuesto IIa, 0,11 g, rendimiento del 69 %) como un sólido blanco. Análisis de CHN: Calculado para C20H29N7O2: 60,13 C, 7,32 H, 24,54 N; encontrado 57,31 C, 7,11 H, 23,68 H. Bestfit es C20H29N7O2 + 1H2O; 57,54 C, 7,48 H, 23,48 N. RMN 1H
15 (300 MHz, CDCl3/CD3OD/TMS): δ = 8,26 (s, 2H), 5,65 (s, 1H), 3,85-3,60 (m, 8H), 3,42 (m, 2H), 3,19 (s, 6H), 3,152,85 (m, 3H), 2,40-2,00 (m, 2H), 2,18-1,60 (m, 4H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3/CD3OD/TMS): δ = 173,66, 161,63, 158,91, 153,90, 116,63, 98,76, 66,56, 57,62, 53,12, 44,94, 43,65, 37,48, 30,26.
Ejemplo 14. Preparación de N-(2,3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-6-il)-2-(2-metoxi-etilamino)-acetamida, 20 Compuesto XIa, Referencia
[0329]
25 [0330] Una mezcla de 2-cloro-N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il) acetamida (2 mmol), carbonato de potasio (10 mmol), 2-metoxietilamina (2 mmol) y DMF anhidra (4 ml) se agitó durante 2 horas a 100 °C (controlado por TLC). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se trató con agua fría (30 ml). El precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó para proporcionar N-(2,3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-6-il)-2-(2-metoxi-etilamino)
30 acetamida (Compuesto XIa, 96 mg, 36 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3/TMS): δ = 9,29 (s, 1H), 7,24 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 8,7, 2,4 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,32-4,15 (m, 4H), 3,46 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,36 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 2,82 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 2,17 (s, 1H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3/CD3OD/TMS δ = 169,48, 143,16, 139,87, 131,43, 116,84, 112,74, 108,89, 71,41, 64,28, 64,12, 58,68, 52,57, 49,35.
35 Ejemplo 15. Preparación de 6-[1-(3-Hidroxi-4-metoxibencil)-piperidin-4-il]-2-piperidin-1-il-pirimidin-4-ol, Compuesto IIb [0331]
Etapa 1: Síntesis del éster terc-butílico del ácido 4-(2-etoxicarbonil-acetil)-piperidin-1-carboxílico. 5 [0332]
[0333] Se mezcló el éster 4-etílico y éster 1-terc-butílico del ácido piperidin-1,4-dicarboxílico (0,50 g, 1,94
10 mmol) en DMF (5 ml) con acetato de etilo (0,38 ml, 3,88 mmol) y terc-butóxido de potasio (0,33 g, 2,92 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C durante 20 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua (50 ml) y el producto se extrajo con éter dietílico. El extracto de éter se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con heptano-acetato de etilo para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-(2-etoxicarbonil-acetil)-piperidin-1-carboxílico (0,27 g,
15 rendimiento del 47 %).
Etapa 2: Síntesis del éster terc-butílico del ácido 4-(6-hidroxi-2-piperidin-1-il-pirimidin-4-il)-piperidin-1-carboxílico.
[0334]
[0335] Se disolvió sodio (1 mol) en etanol anhidro (400 ml). A la solución obtenida, se le añadió cuidadosamente piperidin-1-carboxamidina (0,5 mol) en porciones. Luego se añadió gota a gota éster terc-butílico
25 del ácido 4-(2-etoxicarbonil-acetil)-piperidin-1-carboxílico (0,5 mol), y la mezcla se agitó a reflujo durante 4-6 h (controlado por TLC), se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, se diluyó con agua (300 ml) y se acidificó con ácido acético a pH 4. El precipitado formado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-(6-hidroxi-2-piperidin-1-pirimidin-4-il)-piperidin-1-carboxílico (89 g, 49 %).
30 Etapa 3: Síntesis de 6-piperidin-4-il-2-piperidin-1-il-pirimidin-4-ol, sal de clorhidrato.
[0336]
[0337] Una suspensión de éster terc-butílico del ácido 4-(6-hidroxi-2-piperidin-1-il-pirimidin-4-il)-piperidin-1carboxílico (0,05 mol) en HCl al 15 % en dioxano (100 ml) se agitó a reflujo durante 2 horas. Una vez completada la 5 reacción, la mezcla se enfrió, se filtró el precipitado, se lavó con éter seco y se secó para obtener 6-piperidin-4-il-2piperidin-1-il-pirimidin-4-ol, sal de clorhidrato (12 g, 81 %).
Etapa 4: Síntesis de 6-[1-(3-hidroxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-piperidin-1-il-pirimidin-4-ol.
10 [0338]
[0339] Una mezcla de 6-piperidin-4-il-2-piperidin-1-il-pirimidin-4-ol, sal de clorhidrato (2,0 mmol), 3-hidroxi-4
15 metoxi-benzaldehído (2,6 mmol), trietilamina (4,0 mmol) y 3 gotas de ácido acético en diclorometano seco (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (6,0 mmol) en porciones y se continuó la agitación durante 48 horas (controlado por TLC). La mezcla se extinguió con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml), y el producto se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó al vacío para dar un
20 producto en bruto. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó 6-[1-(3-hidroxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-piperidin-1-il-pirimidin-4-ol (Compuesto IIb, 542 mg, 68 %).
Ejemplo 16. Preparación de 6-(1-(4-(metilamino) bencil) piperidin-4-il)-2-(piperidin-1-il) pirimidin-4-ol, Compuesto IIc
[0340]
30 Etapa 1: Síntesis del éster terc-butílico del ácido 4-(2-etoxicarbonil-acetil)-piperidin-1-carboxílico. [0341]
[0342] Se mezcló el éster 4-etílico y éster 1-terc-butílico del ácido piperidin-1,4-dicarboxílico (0,50 g, 1,94 mmol) en DMF (5 ml) con acetato de etilo (0,38 ml, 3,88 mmol) y terc-butóxido de potasio (0,33 g, 2,92 mmol). La
5 mezcla se calentó a 50 °C durante 20 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua (50 ml) y el producto se extrajo con éter dietílico. El extracto de éter se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con heptano-acetato de etilo para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-(2-etoxicarbonil-acetil)-piperidin-1-carboxílico (0,27 g, rendimiento del 47 %).
10 Etapa 2: Síntesis de 4-(6-hidroxi-2-(piperidin-1-il) pirimidin-4-il) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
[0343]
[0344] Se disolvió sodio (1 mol) en etanol anhidro (400 ml). A la solución obtenida, se le añadió cuidadosamente piperidin-1-carboxamidina (0,5 mol) en porciones. Luego se añadió gota a gota éster terc-butílico del ácido 4-(2-etoxicarbonil-acetil)-piperidin-1-carboxílico (0,5 mol), y la mezcla se agitó a reflujo durante 4-6 h
20 (controlado por TLC), se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, se diluyó con agua (300 ml) y se acidificó con ácido acético a pH 4. El precipitado formado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-(6-hidroxi-2-piperidin-1-pirimidin-4-il)-piperidin-1-carboxílico (80 g, 44 %).
Etapa 3: Síntesis de clorhidrato de 2-(piperidin-1-il)-6-(piperidin-4-il) pirimidin-4-ol. 25
[0345]
30 [0346] Una suspensión de éster terc-butílico del ácido 4-(6-hidroxi-2-piperidin-1-il-pirimidin-4-il)-piperidin-1carboxílico (0,05 mol) en HCl al 15 % en dioxano (100 ml) se agitó a reflujo durante 2 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió, se filtró el precipitado, se lavó con éter seco y se secó para obtener 2-morfolin-4-il-6piperidin-4-il-2-piperidin-1-il-pirimidin-4-ol, sal de clorhidrato (12 g, 82 %).
35 Etapa 4: Síntesis de 6-(1-(4-(metilamino) bencil) piperidin-4-il)-2-(piperidin-1-il) pirimidin-4-ol.
[0347]
5 [0348] Se agitó una mezcla de 6-piperidin-4-il-2-piperidin-1-il-pirimidin-4-ol, sal de clorhidrato (2,0 mmol), 2metilaminopirimidin-5-carbaldehído (2,6 mmol), trietilamina (4,0 mmol) y 3 gotas de ácido acético en diclorometano seco (20 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (6,0 mmol) en porciones y se continuó la agitación durante 48 horas (controlado por TLC). La mezcla se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml), y el producto se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Los
10 extractos se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó al vacío para dar un producto en bruto. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó 6-[1-(2-metilaminopirimidin-5-ilmetil)-piperidin-4-il]-2-piperidin-1-il-pirimidin-4-ol (Compuesto IIc, 637 mg, 83 %).
Ejemplo 17. Preparación de isocroman-1-ilo (5'H-espiro [piperidin-4,4'-pirrolo [1,2-a] quinoxalin]-1-il) 15 metanona, Compuesto VIIa, Referencia
[0349]
Etapa 1: Síntesis del éster terc-butílico del ácido 4,5-dihidro-pirrolo [1,2-a] quinoxalin-espiro-4-piperidin-1-carboxílico. [0350]
[0351] Se disolvieron 2-pirrol-1-il-fenilamina (0,05 mol) y N-Boc-piperidona (0,05 mol) en etanol (50 ml), se añadió ácido p-toluensulfónico monohidratado como catalizador, y la mezcla de reacción agitada se calentó a reflujo durante 2-3 horas bajo argón. La reacción se controló mediante TLC. El producto formado se filtró, se lavó con 30 etanol frío y se secó proporcionando éster terc-butílico de ácido 4,5-dihidro-pirrolo [1,2-a] quinoxalin-espiro-4piperidin-1-carboxílico (7 g, 44 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3/TMS) δ 7,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,18 a 7,12 (m, 1H), 6,97 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,30 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 6,07-6,02 (m, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,95-3,77 (m, 2H), 3,30-3,17 (m, 2H), 2,15-1,90 (m, 2H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3/TMS) δ 154,55, 133,87, 133,03, 125,53, 124,59, 119,45, 116,06, 114,49, 114,26, 109,83, 102,62, 79,69,
35 51,10, 39,58, 35,50, 28,38.
Etapa 2: Síntesis de la amina libre. [0352]
[0353] Se disolvió éster terc-butílico del ácido 4,5-dihidro-pirrolo [1,2-a] quinoxalin-espiro-4-piperidin-1carboxílico (0,1 mol) en isopropanol (100 ml) y se calentó a reflujo. A la mezcla agitada vigorosa se le añadieron gota 10 a gota 30-40 ml de HCl (14-16 %) en dioxano. Se desprendió gas. Se formó clorhidrato del producto como un precipitado blanco. La mezcla se calentó a reflujo durante 30-40 minutos para completar la reacción. La filtración dio 4,5-dihidropirrolo [1,2-a] quinoxalin-espiro-4-piperidina, sal de clorhidrato. La sal de clorhidrato de 4,5-dihidropirrolo [1,2-a] quinoxalin-espiro-4-piperidina se disolvió en agua (50 ml) y se inactivó con carbonato de potasio sólido a pH 7-8. El precipitado se recogió mediante filtración, proporcionando 4,5-dihidro-pirrolo [1,2-a] quinoxalinspiro-4
15 piperidina (22 g, 94 %) como base libre. RMN 1H (300 MHz, CDCl3/TMS) δ 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15-7,11 (m, 1H), 6,96 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,86-6,76 (m, 2H), 6,29 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 6,08-6,04 (m, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,69 (s, 1H), 3,07-2,85 (m, 4H), 2,03-1,90 (m, 2H), 1,90-1,79 (m, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3/TMS) δ 134,13, 134,01, 125,45, 124,49, 119,11, 115,88, 114,41, 114,02, 109,77, 102,53, 66,96, 51,26, 42,07, 36,54.
20 Etapa 3: Síntesis de isocromano-1-il (5'H-espiro [piperidin-4,4'-pirrolo [1,2-a] quinoxalina]-1-il) metanona.
[0354]
25 [0355] Una mezcla de 4,5-dihidropirrolo [1,2-a] quinoxalin-espiro-4-piperidina (2,0 mmol), trietilamina (2 mmol), ácido isocromano-1-carboxílico (2 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)fosfonio (2 mmol) en diclorometano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se extinguió con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml), se agitó durante 2 horas y el producto
30 se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para dar un producto en bruto. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó isocromano-1-il (5'H-espiro [piperidin-4,4'-pirrolo [1,2-a] quinoxalina]-1-il) metanona. RMN 1H (300 MHz, CDCl3/TMS) δ 7,31-7,05 (m, 6H), 6,96 (dd, J = 13,6, 6,1 Hz, 1H), 6,87-6,71 (m, 2H), 6,30 (t, J = 3,1 Hz, 0,5H), 6,25 (t, J = 3,1 Hz, 0,5H), 6,07 (d, J = 2,1 Hz, 0,5H), 5,88 (d, J= 2,1 Hz,
35 0,5H), 5,52 (s, 1H), 4,28-4,03 (m, 3H), 3,91-3,68 (m, 2H), 3,48-3,12 (m, 2H), 3,10-2,96 (m, 1H), 2,12-1,78 (m, 2,5H), 1,68-1,54 (m, 2H), 1,44-1,36 (m, 0,5H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3/TMS) δ 168,30, 133,82, 132,75, 132,61, 132,31, 132,18, 129,01, 127,24, 126,29, 125,68, 124,63, 119,64, 116,30, 114,50, 114,36, 109,91, 102,92, 102,61, 79,59, 79,39, 64,55, 51,36, 41,63, 41,50, 38,67, 36,30, 35,69, 35,52, 28,00.
[0356] A una solución de (2-etil-fenil)-hidrazina 1 (35 mmol) y etilendiaminotetraacetato de disodio (20 mg) en metanol (60 ml), se le añadió gota a gota 2-cloroacrilonitrilo 2 (105 mmol) a 60 °C, y la mezcla se agitó a reflujo 5 durante 8 horas. A continuación, se añadió ácido sulfúrico concentrado (94 mmol) y la mezcla se calentó adicionalmente durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se inactivó con carbonato de sodio anhidro (105 mmol) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se trató con agua (100 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
10 columna para dar (28 mmol) de 2-(2-etil-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina 3. RMN 1H (300 MHz, CDCl3/TMS) δ 7,44-7,35 (m, 3H), 7,30-7,25 (m, 2H), 5,57 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,57 (sa, 2H), 2,49 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,10 (t, J = 7,6 Hz, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3/TMS) δ 145,20, 142,60, 139,62, 135,93, 129,47, 129,41, 127,88, 126,55, 88,70, 24,04, 14,34.
[0357] A 2-(2-etil-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina 3 (25,9 mmol) en EtOH (150 ml) se le añadió 3-etoxi-4-hidroxibenzaldehído 5 (28,5 mmol), seguido de ácido de Meldrum 4 (28,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 75 °C, luego, después de 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión 20 reducida. El residuo se trató con agua (100 ml) y el producto se extrajo con diclorometano (200 ml). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar (11 mmol) de 4-(3-etoxi-4-hidroxi-fenil)-1-(2-etil-fenil)1,4,5,7-tetrahidro-pirazolo [3,4-b] piridin-6-ona 6. RMN 1H (300 MHz, CDCl3/TMS) δ 7,44-7,35 (m, 3H), 7,30 hasta 7,25 (m, 2H), 5,57 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,57 (sa, 2H), 2,49 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,10 (t, J = 7,6 Hz, 3H); RMN 13C (75
25 MHz, CDCl3/TMS) δ 145,20, 142,60, 139,62, 135,93, 129,47, 129,41, 127,88, 126,55, 88,70, 24,04, 14,34.
Ejemplo 17. Preparación de 6-[1-(2-amino-pirimidin-5-ilmetil)-piperidin-4-il]-2-piperidin-1-il-pirimidin-4-ol, Compuesto IId
30 [0358]
[0359] A una mezcla de N-Boc-piperidin-4-carboxilato de etilo (0,5 mol) y acetato de etilo (3 mol) se le añadió t-BuOK (1,5 mol) en algunas porciones a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h (controlado por TLC), se concentró hasta la mitad del volumen, se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con éter. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. La purificación por cromatografía en columna (gel de
5 sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó éster terc-butílico del ácido 4-(2-etoxicarbonil-acetil)-piperidin-1carboxílico (78 g, 52 %)
10 [0360] Se disolvió sodio (1 mol) en etanol anhidro (400 ml). A la solución obtenida, se le añadió cuidadosamente piperidin-1-carboxamidina (0,5 mol) en porciones. Luego se añadió gota a gota éster terc-butílico del ácido 4-(2-etoxicarbonil-acetil)-piperidin-1-carboxílico (0,5 mol), y la mezcla se agitó a reflujo durante 4-6 h (controlado por TLC), se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, se diluyó con agua (300 ml) y se acidificó con ácido acético a pH 4. El precipitado formado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar
15 éster terc-butílico del ácido 4-(6-hidroxi-2-piperidin-1-pirimidin-4-il)-piperidin-1-carboxílico (82 g, 45 %).
[0361] Una suspensión de éster terc-butílico del ácido 4-(6-hidroxi-2-piperidin-1-il-pirimidin-4-il)-piperidin-1
20 carboxílico (0,05 mol) en HCl al 15 % en dioxano (100 ml) se agitó a reflujo durante 2 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió, se filtró el precipitado, se lavó con éter seco y se secó para obtener 6-piperidin-4-il-2piperidin-1-il-pirimidin-4-ol como clorhidrato (12 g, 82 %).
25 [0362] Una mezcla de 6-piperidin-4-il-2-piperidin-1-il-pirimidin-4-ol (2,0 mmol), 2-amino-pirimidin-5carbaldehído (2,6 mmol), trietilamina (4,0 mmol) y 3 gotas de ácido acético en diclorometano seco (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (6,0 mmol) en porciones y se continuó la agitación durante 48 horas (controlado por TLC). La mezcla se inactivó con una solución acuosa
30 saturada de bicarbonato de sodio (20 ml), y el producto se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó al vacío para dar un producto en bruto. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó 6-[1-(2Amino-pirimidin-5-ilmetil)-piperidin-4-il]-2-piperidin-1-il-pirimidin-4-ol (606 mg, 82 %).
metanona, Compuesto VIIa, Referencia [0363]
Etapa 1: Síntesis del éster terc-butílico del ácido 4,5-dihidro-pirrolo [1,2-a] quinoxalin-espiro-4-piperidin-1-carboxílico.
[0364]
[0365] Se disolvieron 2-pirrol-1-il-fenilamina (0,05 mol) y N-Boc-piperidona (0,05 mol) en etanol (50 ml), se añadió ácido p-toluensulfónico monohidratado como catalizador, y la mezcla de reacción agitada se calentó a reflujo
15 durante 2-3 horas bajo argón. La reacción se controló mediante TLC. El producto formado se filtró, se lavó con etanol frío y se secó proporcionando éster terc-butílico de ácido 4,5-dihidro-pirrolo [1,2-a] quinoxalin-espiro-4piperidin-1-carboxílico (7 g, 44 %).
Etapa 2: Síntesis de la amina libre. 20
[0366]
25 [0367] Se disolvió éster terc-butílico del ácido 4,5-dihidro-pirrolo [1,2-a] quinoxalin-espiro-4-piperidin-1carboxílico (0,1 mol) en isopropanol (100 ml) y se calentó a reflujo. A la mezcla agitada vigorosamente se le añadieron gota a gota 30-40 ml de HCl (14-16 %) en dioxano. Se desprendió gas. Se formó clorhidrato del producto como un precipitado blanco. La mezcla se calentó a reflujo durante 30-40 minutos para completar la reacción. La filtración dio 4,5-dihidropirrolo [1,2-a] quinoxalin-espiro-4-piperidina, sal de clorhidrato. La sal de clorhidrato de 4,5
30 dihidropirrolo [1,2-a] quinoxalin-espiro-4-piperidina se disolvió en agua (50 ml) y se inactivó con carbonato de potasio sólido a pH 7-8. El precipitado se recogió mediante filtración, proporcionando 4,5-dihidro-pirrolo [1,2-a] quinoxalinspiro-4-piperidina (22 g, 94 %) como base libre.
Etapa 3: Síntesis de isocromano-1-il (5'H-espiro [piperidin-4,4'-pirrolo [1,2-a] quinoxalina]-1-il) metanona. 5 [0368]
[0369] Una mezcla de 4,5-dihidropirrolo [1,2-a] quinoxalin-espiro-4-piperidina (2,0 mmol), trietilamina (2
10 mmol), ácido isocromano-1-carboxílico (2 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)fosfonio (2 mmol) en diclorometano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se extinguió con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml), se agitó durante 2 horas y el producto se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para dar un producto en bruto. La purificación mediante cromatografía en columna
15 (gel de sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó isocromano-1-il (5'H-espiro [piperidin-4,4'-pirrolo [1,2-a] quinoxalina]-1-il) metanona (Compuesto VIIa, 527 mg, 66 %).
ENSAYOS BIOLÓGICOS
20 EJEMPLO 19. Actividad agonista de compuestos ilustrativos de la invención que usa la línea celular transfectada por el receptor P2Y13.
[0370] Los compuestos se analizaron por su actividad agonista en células transfectadas con GPCR P2Y13 usando un ensayo de flujo de Ca++ (asociado a la detección de tinción fluorescente) con el Compuesto de referencia
25 como referencia positiva. En este ensayo se usaron dos líneas celulares, 1321N1-P2Y13 que expresan de forma estable el receptor P2Y13 humano, y la línea celular parental 1321N1 como control. 1321N1 parental y 1321N1 P2Y13 se sembraron en matraces T25 a 3 millones de células por matraz, respectivamente. Las células se incubaron a 37 grados Celsius en el 5 % de CO2 durante toda la noche. Al día siguiente, las células se transfectaron con proteína Gqi5 usando el reactivo de transfección de Fugene (Reactivo de Fugene de Roche).
30 [0371] Después de 24 horas de transfección, las células se recogieron de los matraces y se sembraron en placas de 384 pocillos a 8000 células por pocillo. Los ensayos se llevaron a cabo 48 horas después de la transfección de Gqi5.
35 [0372] Procedimientos: El ensayo de flujo de Ca++ se realizó de acuerdo con el protocolo del fabricante (kit de ensayo de calcio, FLIPR, Calcium 4, R8142). Brevemente, los medios de cultivo celular se aspiraron de los pocillos y se reemplazaron con 25 μl de tampón de Hank o tampón de PBS. Se añadió 25 μl de colorante de Ca++ a cada pocillo de ensayo. La placa se incubó durante 1 hora a 37 °C en CO2 al 5 %. Después de la incubación, la placa se transfirió a FlexStation III (FlexStation III (Molecular Devices)). Los compuestos se inyectaron
40 automáticamente en cada pocillo.
[0373] Resultados: Se obtuvieron los valores de CE50 para los compuestos ilustrativos de la invención. Los resultados se establecen en la Figura 1 y en la Tabla 3. Los valores de CE50 también se compararon con los del Compuesto de referencia.
45 [0374] Se analizaron compuestos ilustrativos adicionales de la invención por su actividad agonista en células transfectadas por el receptor P2Y13 y se presentan en Figura 2, y las CE50 se resumen en la Tabla 4.
Tabla 3: CE50 de los compuestos representativos sobre la actividad del receptor P2Y13 medidos a partir de datos de 50 la Figura 1.
Compuesto Va
5,516e-005
Compuesto Ih (isómero R)
4,237e-005
Compuesto Ih (isómero S)
3,372e-005
Tabla 4: Valores de CE50 sobre la actividad del receptor P2Y13 medidos a partir de datos de la Figura 2.
Compuesto de la Invención
CE50 (M)
Compuesto IIa
4,032e-005
Compuesto IIb
2,987e-007
Compuesto IIc
6,629e-006
Compuesto VIIa
4,032e-005
Compuesto XIa
4,889e-008
Compuesto de referencia
6,322e-009
[0375] El nombre químico del Compuesto de referencia es ácido dicloro-((((2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(6(2-(metiltio) etilamino)-2-(3,3,3-trifluoropropiltio)-9H-purin-9-il) tetrahidrofuran-2-il) metoxi) (hidroxi) fosforiloxi) (hidroxi) fosforil)-metilfosfónico. El Compuesto de referencia también se conoce como Cangrelor®. Su estructura
5 química se muestra a continuación:
Internalización de HDL in vitro en células de hepatocitos humanos (HepG2).
[0376] El efecto de los compuestos ilustrativos de la invención sobre la internalización de HDL se midió mediante un ensayo in vitro en células HepG2 (figura 3). Se cargó 3H oleato de colesterol colesterilo [HDL marcado con colesteril-1,2-3H(N)] (disponible en PerkinElmer http://www.perkinelmer.com/Catalog/Product/ID/NET746L001MC) en células HepG2 en presencia de compuestos ilustrativos de la invención (concentración final 1 μM). Anteriormente se ha informado que el Compuesto de referencia aumenta la captación de HDL en células HepG2 in vitro (Jacquet S, Malaval C, Martinez LO, Sak K, Rolland C, Perez C, Nauze M, Champagne E, Tercé F, Gachet C, Perret B, Collet X, Boeynaems JM, Barbaras R. The nucleotide receptor P2Y13 is a key regulator of hepatic high-density lipoprotein (HDL) endocytosis. Cell Mol Life Sci. 2005 Nov;62(21):2508-15) y se usó como control positivo de la absorción de HDL por las células HepG2. Se determinó que los Compuestos XIa, IIc, IIa e Ih (isómero R) tienen un fuerte impacto en la captación de HDL por las células HepG2; los Compuestos IIb, VIIa y VIIIa tienen un impacto modesto en la captación de HDL por las células HepG2.
Consecuencias en la fisiología de los ácidos biliares después de la inyección intravenosa de las moléculas seleccionadas.
[0377] Los ácidos biliares se derivan del colesterol y su síntesis es la vía predominante para el catabolismo del colesterol. La captación de HDL por el hígado está directamente relacionada con la secreción de ácidos biliares y la eliminación del colesterol biliar. Para demostrar el efecto de los compuestos ilustrativos de la invención sobre la fisiología de la bilis, los compuestos se inyectaron en la cola de ratones C57B16 y 4 horas más tarde los ratones se sacrificaron y se analizó el contenido de bilis (Figura 5). Se observó un aumento de la concentración de ácidos biliares, así como del volumen de la bilis. Todos los compuestos respondieron tan bien o incluso mejor que el compuesto de control (Compuesto de referencia).
Respuesta a la dosis de las moléculas seleccionadas sobre la fisiología de la bilis.
[0378] Se determinó la respuesta a la dosis después de la sonda oral para los compuestos ilustrativos de la invención. Las dosis elegidas fueron de 0,003, 0,03 y 0,3 mg/kg. Los compuestos seleccionados de la invención se administraron mediante sonda oral y 6 horas después los ratones se sacrificaron y se analizó el contenido de bilis (Figuras 6-11). Se observaron aumentos dependientes de la dosis en los ácidos biliares, el colesterol biliar y los fosfolípidos biliares para todas las concentraciones de todos los compuestos. Los Compuestos IIa, VIIIa, IIc y XIa mostraron un efecto a 0,003 mg/kg; los Compuestos IIb y VIIa mostraron un efecto a 0,3 mg/kg.
Consecuencias sobre la fisiología de los ácidos biliares después de un tratamiento diario de una semana con el Compuesto IIa
[0379] En los experimentos anteriores, los compuestos ilustrativos de la invención se administraron una vez y se midió el impacto sobre la fisiología de la bilis después de 6 horas. El compuesto IIa se administró mediante sonda oral una vez al día durante una semana para permitir la observación de las consecuencias sobre la fisiología de la bilis de un tratamiento más prolongado. El día del sacrificio, las condiciones eran similares a los experimentos de respuesta a la dosis. Se observó el impacto neto del Compuesto IIa sobre la secreción de bilis. El volumen de la bilis individual también se vio afectado con un aumento significativo en comparación con el tratamiento con vehículo.
Reducción de P2Y13 en células Hepa 1-6
[0380] Con el fin de relacionar la captación específica de HDL de P2Y13 con los compuestos ilustrativos de la invención, se investigó una reducción de P2Y13 en una línea celular de hígado de ratón (Hepa 1-6). Se utilizaron partículas lentivíricas que codificaban el shARN de P2Y13 de ratón e inducible mediante la adición de doxiciclina a las células (vector pTRIPZ de Open Biosystem). En presencia de doxiciclina, se observó una disminución del ARNm de P2Y13 (Figura 11). Se midió la captación de HDL en esta línea celular en presencia y ausencia del Compuesto IIa y la doxiciclina (Figura 12). Se observó una disminución significativa de la captación de HDL (8,5 %) cuando las células fueron tratadas con doxiciclina (grupo de vehículo -p < 0,05). Esta disminución también se observó en presencia del Compuesto IIa (17,5 % -p < 0,005), mostrando así que la diana del Compuesto IIa es P2Y13.
Materiales y procedimientos
[0381] Se compró un kit de ácidos biliares de Diazyme; se adquirieron kits de fosfolípidos y colesterol total de Biolabo; se compraron los ratones C57B16 de Janvier. Se adquirió shARNmir de P2Y13 lentiviral pGIPZ de ratón (RMM4431-98723221) de Openbiosystem y se subclonó en pTRIZ (vector inducible de doxiciclina). El 1 ml de producción lentiviral fue preparado por Vectalys (Francia) con 1,2 x 108 unidades de transducción por ml. Los cebadores de P2Y13 de ratón (Mm 00546978-m1), los cebadores de GAPDH (Mm03302249-g1) y los cebadores de 18S ribosómicos (Mm02601777-g1) para ensayos de PCR en tiempo real se compraron en Applied. Se obtuvieron células HepG2 (HB-8065) y Hepa 1-6 (CRL-1830) de la ATCC.
Preparación de lipoproteínas
[0382] Las lipoproteínas se purificaron a partir de plasma de ratones mediante ultracentrifugación secuencial en gradiente de KBr. Se obtuvieron HDL a una densidad d = 1,21. Las HDL purificadas se dializaron contra PBS y se usaron para los experimentos de absorción.
Marcaje de HDL
[0383] Se secó una solución de 3H oleato de colesterol colesterilo [Colesterilo-1,2-3H(N)] (Perkin Elmer) (250 μl) y se resuspendió en acetona (250 μl). La solución se mezcló con suero lipoproteínico sin lípidos (20 ml a 40 mg/ml) y DTNB (concentración final 0,4 µM). Se añadió HDL (7 mg) y se incubó durante toda la noche a 4 °C en rotación suave. La HDL se purificó en gradiente de KBr como se ha descrito previamente.
Captación de HDL de Hepa 1-6 transducidas con HepG2 y shP2Y13
[0384] Las células Hepa 1-6 transducidas se sembraron en placas a 300.000 células/pocillo en placas de 6x pocillos. Estas células se trataron todos los días con doxiciclina (10 µM) durante 3 días (para la extinción de P2Y13)
o no (control para la "fuga" del plásmido). El día de la captación, las células se lavaron una vez con DMEM y se incubaron durante 1 hora en DMEM al 37 °C. Se añadieron 75 μg de HDL radiomarcada (6500 dpm/μg de HDL3) al medio y se incubaron durante 10 minutos a 37 °C. Las células se lavaron una vez con DMEM (2 ml) y se incubaron durante 1,5 horas en DMEM a 4 °C, con lo que se produjo la disociación. A continuación, las células se lavaron una vez más con DMEM frío (2 ml) y el éter de colesterol incorporado se recuperó de las células HepG2 mediante la adición de una solución de hexano:isopropanol (3:2) (1 ml).
Captación de HDL
[0385] Los hepatocitos se sembraron a 300.000 células/pocillo en placas de 6x pocillos. Dos días después, las células se lavaron una vez con DMEM y se incubaron durante 1 hora en DMEM a 37 °C. Se añadieron 75 μg de HDL radiomarcada (6500 dpm/μg) al medio y se incubaron durante 10 minutos a 37 °C. Las células se lavaron una vez con DMEM (2 ml) y se incubaron durante 1,5 horas en DMEM a 4 °C, después de lo cual se produjo la disociación. A continuación, las células se lavaron una vez más con DMEM frío (2 ml) y el éter de colesterol incorporado se recuperó de las células HepG2 mediante la adición de una solución de hexano:isopropanol (3:2) (1 ml).
Eflujo de colesterol
[0386] La capacidad de eflujo de colesterol se cuantificó como se ha descrito previamente (Wang et al., 2007), en muestras de sangre de plasma de conejo recogidas antes de la administración de la dosis el día 0 y después de 4 semanas de administraciones del Compuesto IIa. Brevemente, se añadió LDL oxidada (25 µg/ml), marcada con [3H]-colesterol (2 Ci/ml; Perkin-Elmer) a macrófagos J774 en cultivo durante 24 horas en medio de suero al 2,5 %. Se midió la liberación de [3H]-colesterol después de la incubación 6 h de plasma de conejo al 2,5 % (v/v) o de plasma libre de ß-lipoproteína (kit PTA -BIOLABO, Francia). Todos los ensayos se realizaron por triplicado. Se incluyó un plasma de conejo (calibrador) en cada placa y los valores se normalizaron dividiendo las muestras de plasma por este plasma calibrador para determinar la capacidad de eflujo de colesterol normalizado de las muestras.
Protocolo animal
[0387] La estabulación y el cuidado de los animales cumplían con las recomendaciones de la Directiva 86/609/CEE, y se obtuvieron las aprobaciones de los protocolos de los comités de ética institucional.
[0388] "Modelo de cese del flujo" en ratones ApoE-/-: Se ligó la carótida izquierda de los ratones apoE-/-y se pusieron en una dieta occidental. Estos ratones recibieron el Compuesto IIa una vez al día a 100 μg/kg (CMC al 0,5 %, Tween 80 al 0,2 %) durante 2 semanas.
[0389] "Modelo de dieta alta en colesterol" de ApoE-/-: Los ratones se pusieron durante dos meses en una dieta occidental (0,2 % de colesterol, 21 % de suero de la leche) y a continuación se dosificaron con Compuesto IIa una vez al día a 100 μg/kg (0,5 % de CMC, 0,2 % de Tween 80) durante 4 semanas más. Los ratones se sacrificaron y se extrajeron las aortas para sus caracterizaciones bioquímicas e inmunohistológicas. Se separó un grupo de aortas (n = 10) en la base del corazón y se colocó en un tubo de vidrio con 3 ml de cloroformo-metanol 2:1 (v/v) y estigmasterol como patrón interno. Luego se analizó como se describe más arriba. Otro grupo de aortas (n = 10) se lavó primero extensivamente con PBS, luego con el 4 % de paraformaldehído (500 μl) y finalmente con tejido tek OCT (500 μl). A continuación, la aorta se embebió en OCT y se congeló a -20 °C. Las secciones congeladas de tres etapas de 10 μm separadas entre sí se procesaron y se tiñeron con Oil Red O (ORO), rojo Sirius y hematoxilina/eosina. Los macrófagos se detectaron usando anticuerpo monoclonal primario de rata F4/80 (Abcam) y se detectó VCAM usando CD106 de rata dirgido contra ratón (AbDSerotec).
[0390] Conejos de Nueva Zelanda. Después de 2 meses de una alimentación alta en colesterol (0,5 % de colesterol) y un periodo de lavado de 2 semanas, los animales fueron tratados (por sonda oral) una vez al día con el Compuesto IIa a 30, 100 y 300 μg/kg durante 4 semanas. Se recogieron muestras de sangre antes de la administración de la dosis el día 0 y después de 4 semanas de administraciones del Compuesto IIa. Después del sangrado final, se tomaron muestras del hígado, la vesícula biliar, el corazón, la aorta torácica y abdominal desde el corazón (ventrículo izquierdo) hasta las arterias ilíacas.
[0391] Macrófagos y tinción con Oil red O de las carótidas de ratones apoE-/-. La carótida izquierda fijada en formalina se embebió en OCT y se congeló a -20 °C. Se procesaron secciones congeladas en cuatro etapas de 50 μm separadas entre sí y se tiñeron con Oil red O (ORO). Se detectaron macrófagos usando anticuerpo monoclonal primario de rata digigido contra CD-68 (Abcam).
[0392] Tinción de las aortas de conejo. Las aortas de conejo se fijaron en tampón de formalina neutro y se embebiaron en parafina. Las secciones longitudinales de 3 μm se tiñeron con hematoxilina-eosina-Saffron para el análisis de histología. Las secciones de tejido se desparafinaron y se incubaron en un bloque libre de proteínas para inhibir la unión no específica de anticuerpos monoclonales primarios utilizados para la inmunotinción de monocitos y macrófagos de conejo (RAM11 obtenidos de Dako Corp. Dilución 1:100) y actina específica de células de músculo liso (HHF35 obtenido de Dako Corp. dilución 1:100). Se usó anticuerpo secundario biotinilado dirigido contra cabra a una dilución 1:300 (Dako).
Transducción de Hepa 1-6
[0393] La producción lentiviral en HEK 293T y la autorización para la producción lentiviral fue obtenida por Vectalys. Se sembraron en placa células Hepa 1-6 a 75.000 células en una placa de 24 pocillos al día antes de la transducción. 24 horas después de la transducción, se contó el número de células. Se retiró el medio de otros pocillos y se reemplazó con 1 ml de suero DMEM al 10 % que contenía 8 μg/ml de polibreno. Las células se transdujeron mediante la adición de 40 unidades de transducción del vector viral (1,2E8 UT/ml) por células. 17 horas después de la transducción, se reemplazó el medio y se estableció el grupo de células Hepa transducidas.
QPCR
[0394] Para el experimento de PCR cuantitativa, el ARN se purificó a partir de células cultivadas con el kit RiboPure ™ (AM1924 Ambion). El ARN se sometió a transcripción inversa a ADNc monocatenario con el kit de ARN de alta capacidad a ADNc High Capacity RNA-to-cDNA (4387406 Applied BioSystem). La QPCR se realizó utilizando la tecnología Taqman de acuerdo con el procedimiento del fabricante (Applied Biosystems).
Análisis
[0395] Ácidos biliares. Los ácidos biliares se diluyeron en PBS (1:5000) y la concentración se midió según el protocolo del fabricante con ligeras modificaciones. Las concentraciones de ácidos biliares en la curva patrón oscilaron de 50 a 200 mM y la reacción enzimática se realizó durante 20 minutos. Se usaron 4 μl de dilución biliar de 1:5000 para la determinación de la concentración.
[0396] Fosfolípidos biliares. Los fosfolípidos biliares se midieron de acuerdo con el protocolo del fabricante. Brevemente, los patrones se variaron de 0 a 20 μg/ml y se midieron 4 μl de bilis en el ensayo. La reacción se realizó durante 5 minutos a 37 °C.
[0397] Colesterol biliar. Los fosfolípidos biliares se midieron de acuerdo con el protocolo del fabricante. Brevemente, los patrones se variaron de 0 a 60 μg/ml y se midieron 10 μl de bilis (dilución 1:10) en el ensayo. La reacción se realizó durante 5 minutos a 37 °C.
EJEMPLO 20. EFECTO DEL COMPUESTO IIa SOBRE LA VÍA P2Y13r
[0398] El compuesto IIa demostró un efecto drástico sobre la inhibición de la progresión de la aterosclerosis en ratones a través de la estimulación de la vía HDL-P2Y13r. También se mostró la especificidad de la vía P2Y13r in vivo usando adenovirus que porta P2Y13r-shARN en ratones apoE-/-infectados. Además, el Compuesto IIa indujo la regresión de placas ateroscleróticas preestablecidas en aortas de los conejos alimentados con pienso rico en colesterol. Estos resultados demuestran que P2Y13r desempeña un papel fundamental en el metabolismo de la HDL y la aterosclerosis, y que P2Y13r es una diana terapéutica útil para explorar la biología de la aterosclerosis.
[0399] Se usaron compuestos heterocíclicos que habían sido diseñados como agonistas del receptor P2Y13 oralmente activos. Estos compuestos se seleccionaron en función de su unión específica y actividad en células 1321N1 que expresan receptores P2Y13 (no mostradas) (Kim, Y. C. et al. Synthesis of pyridoxal phosphate derivatives with antagonist activity at the P2Y13 receptor. Biochem Pharmacol 70, 266-274 (2005)). Los compuestos se analizaron adicionalmente para determinar su propensión a estimular la captación in vitro HDL marcada con [3H]colesterol en hepatocitos de ratón (Hepa) y células de hepatoma humano (HepG2). La especificidad de la captación también se confirmó usando la sonda de ARNsi P2Y13 (no mostrada). Se formuló la hipótesis de que la administración de agonistas de P2Y13r en animales aumentaría el transporte inverso de colesterol, es decir, la captación de HDL por el hígado y, posteriormente, el aumento del ácido biliar y la secreción de colesterol biliar. Primero, cuando a los ratones C57B1/6J se les administró por vía intravenosa el Compuesto IIa (10 nmol/kg), después de 4 h de tratamiento se observó un aumento de los ácidos biliares (BA) y se observó la secreción de colesterol en bilis, el efecto fue ligeramente mayor que con Cangrelor (The Medicines Company), un conocido agonista de P2Y13r (Figura 16A y B) (Jacquet, S. et al. The nucleotide receptor P2Y13 is a key regulator of hepatic high-density lipoprotein (HDL) endocytosis. Cell Mol Life Sci 62, 2508-2515 (2005)). Se confirmó la estimulación de la secreción de ácido biliar y colesterol en la bilis de los animales a los que se administró el agonista P2Y13r mediante sonda oral a dosis tan bajas como 30 μg/kg (Figura 16C y D). Este aumento en la secreción de ácido biliar observado con los agonistas P2Y13r podría ser una consecuencia de una secreción de ácido biliar desde un reservorio intrahepático hasta el conducto biliar (Schwartz, C. C., Halloran, L. G., Vlahcevic, Z. R., Gregory, D. H. & Swell, L. Preferential utilization of free cholesterol from high-density lipoproteins for biliary cholesterol secretion in man. Science 200, 62-64 (1978)) o una síntesis de novo de ácido biliar por el hígado después de la estimulación de la captación de HDL por la vía P2Y13r. Se mostró claramente un aumento en el contenido de ácido biliar del hígado a 30 μg/kg de agonista P2Y13r de acuerdo con la estimulación de la captación de HDL por el hígado que a su vez da como resultado un aumento en la síntesis de ácido biliar (Figura 16 E). Cabe destacar que el colesterol y la HDL en plasma no se vieron afectados significativamente (Figura 16 F) después de 4 horas de tratamiento con la excepción del colesterol no esterificado, que podría representar una captación hepática específica de HDL colesterol como ya se ha descrito (Schwartz, C. C., Halloran, L. G., Vlahcevic, Z. R., Gregory, D. H. & Swell, L. Preferential utilization of free cholesterol from high-density lipoproteins for biliary cholesterol secretion in man. Science 200, 62-64 (1978)). Para delimitar aún más la implicación de la HDL en el aumento de la secreción de bilis después del tratamiento de los ratones con el Compuesto IIa, se realizó el análisis de la captación hepática in vivo de HDL de ratón marcada con [3H]-colesterol (Figura 16G), HDL de ratón marcada con éster de [3H]-colesterol (Figura 16H) y [3H]-LDL de ratón marcada con colesterol (Figura 16I). El tratamiento intravenoso de los animales con 10 nmol/kg con el agonista P2Y13r mostró una estimulación específica de la captación de HDL en comparación con la LDL, lo que respalda la hipótesis de una estimulación del transporte de colesterol inverso mediado por HDL. Se investigó el efecto de la estimulación de la vía P2Y13r por los agonistas sobre las lesiones de la placa aterosclerótica en ratones apoE-/-que son muy susceptibles a desarrollar aterosclerosis en una dieta occidental (es decir, colesterol alto) a corto plazo. Para estar más próximo a la patología humana, se desarrollaron lesiones ateroscleróticas utilizando la metodología descrita como "modelo de cese de flujo" en ratones apoE-/-(Godin, D., Ivan, E., Johnson, C., Magid, R. & Galis, Z. S. Remodeling of carotid artery is associated with increased expression of matrix metalloproteinases in mouse blood flow cessation model. Circulation 102, 2861-2866 (2000); Ivan, E. et al. Expansive arterial remodeling is associated with increased neointimal macrophage foam cell content: the murine model of macrophage-rich carotid artery lesions. Circulation 105, 2686-2691 (2002); Lessner, S. M., Martinson, D. E. & Galis, Z. S. Compensatory vascular remodeling during atherosclerotic lesion growth depends on matrix metalloproteinase-9 activity. Arterioscler Thromb Vasc Biol 24, 2123-2129 (2004)). Brevemente, la arteria carótida izquierda del ratón se ligó para causar inflamación local, dando como resultado lesiones ateroscleróticas bien definidas después de 2 semanas de alimentación con la dieta occidental. La dosificación concomitante con el agonista P2Y13r durante 2 semanas junto con la dieta alta en colesterol mostró una inhibición dependiente de la dosis de la progresión de las lesiones de aterosclerosis en comparación con los animales control basados en el contenido de colesterol de la lesión (Riedmüller K, Metz S, Bonaterra GA, Kelber O, Weiser D, Metz J, Kinscherf R. Cholesterol diet and effect of long-term withdrawal on plaque development and composition in the thoracic aorta of New Zealand White rabbits. Atherosclerosis 210 407-13(2010)) (Figura 17A). La cuantificación de los componentes de la placa mediante análisis histopatológico de las carótidas tratadas con hematoxilina-eosina (Figura 17B, E, H), tinción con Oil red O (Figura 17C, F, I) y con el anticuerpo CD68 (específico de los macrófagos), (Figura 17D, G, J) confirmó adicionalmente esta observación. La tinción mostró claramente una disminución en el contenido de lípidos de las carótidas de los animales tratados. La inhibición agonista de P2Y13r del depósito de colesterol también se observó en las carótidas derechas no inflamatorias del modelo "modelo de cese de flujo" de ratones apoE-/-(por ejemplo, 18,2 +/-3,6 y 7,5 +/-3,4 nmoles/mg de tejido para vehículo y Compuesto IIa a 100 μg/kg, respectivamente).
[0400] Para certificar la especificidad de P2Y13r, antes de la ligadura de la carótida y la dieta occidental, los ratones fueron infectados con adenovirus que portaban shARN simulados o específicos dirigidos contra el P2Y13r donde se observó una fuerte reducción de P2Y13r (Figura 18 A). La dosificación concomitante con los agonistas P2Y13r (a 0,1 mg/kg/día) durante 2 semanas junto con la dieta alta en colesterol mostró una disminución notable en el contenido de colesterol (60 % de disminución) de las carótidas ligadas en adenovirus simulado, lo que indica una inhibición significativa de la progresión de las lesiones de aterosclerosis cuando se comparan con los animales de control (Figura 18 B). Esta observación se confirmó aún más mediante el análisis histopatológico de las carótidas tratadas con hematoxilina-eosina y tinción de Oil red O (no mostrado). Los efectos del agonista P2Y13r sobre el contenido de colesterol en las carótidas fueron abolidos en ratones tratados con shARN dirigido contra el P2Y13r, reforzando la especificidad del P2Y13r en este modelo cuando se eliminó la expresión de P2Y13r (Figura 18 B). Este papel específico de P2Y13r también se observó en el contenido de colesterol en plasma (Figura 18 C) y más específicamente en LDL y VLDL colesterol (Figuras 18E y D, respectivamente), las principales clases de lipoproteínas en este modelo animal particular, donde se observó una disminución en ratones tratados con agonistas de P2Y13r de adenovirus simulados y se abolió en ratones tratados con agonistas de shARN de P2Y13r. Estos datos representan la primera evidencia de que la estimulación de P2Y13r podría tener una influencia positiva en la progresión de la aterosclerosis.
[0401] La prevención de la progresión de la placa en la aorta se evaluó adicionalmente en ratones apoE-/alimentados con dieta de colesterol (Figura 19). Después de 8 semanas de dieta seguida de 4 semanas de tratamiento a 100 μg/kg/día del Compuesto IIa, los animales tratados tuvieron disminuciones significativas en el área de la placa (Figura 4B, 4G y 4J), contenido de colesterol (Figura 19A), expresión de VCAM1 usando anticuerpo específico CD106 (Figura 4F, 4I y 4L), disminución del contenido de macrófagos (anticuerpo F4/80 -Figura 19C) de la pared aórtica y la placa y una disminución de la tinción de lípidos (Figura 19D, H y K). Se mejoró el contenido de colágeno de la pared (Figura 19E).
[0402] También se abordó la cuestión de si la estimulación de la vía P2Y13r podría afectar a la regresión de la aterosclerosis preinducida en conejos alimentados con la dieta alta en colesterol. Estos animales, después de 2 meses de dieta alta en colesterol (0,5 % de colesterol en la dieta) seguido de un periodo de lavado de 3 semanas, desarrollaron lesiones ateroscleróticas en la aorta. Además, expresaron la proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP, no expresada en ratones) y también presentaron un patrón de lipoproteínas similar al humano. Después de la inducción de la lesión y el periodo de lavado, estos animales se trataron con el Compuesto IIa administrado por vía oral a dosis de hasta 0,3 mg/kg durante 4 semanas. Hubo una regresión significativa de las placas ateroscleróticas en la aorta (disminución del 30 %) de los animales tratados con agonistas según lo medido por el contenido de colesterol de toda la arteria (Figura 20 A). De nuevo, el análisis inmunohistológico de diferentes partes de las aortas (de proximal a distal) utilizando hematoxilina-eosina, el anticuerpo HHF35 (específico para las células musculares lisas) y el anticuerpo RAM11 (específico para macrófagos) confirmó la regresión de las placas (no mostrada). Los perfiles de lipoproteínas analizados por HPLC mostraron una tendencia hacia un aumento del colesterol HDL (Figura 20 D) así como a la apoA-I de conejo, medida por análisis SELDI-TOF, mientras que la VLDL y la LDL disminuyeron levemente (Figuras 20B y C, respectivamente). No se observó ningún cambio en las expresiones de ARNm (medido por QPCR) de los receptores de LDL y SR-BI en el hígado de conejos tratados (no mostrado). Estas observaciones indicaron que la activación de P2Y13r no tuvo un impacto directo en el metabolismo de la lipoproteína ß, también confirmada por la modulación modesta de VLDL, LDL apoB y triglicéridos en plasma. Como se observó anteriormente en ratones (Figura 16), el contenido de ácido biliar en el hígado aumentó en los conejos tratados con agonistas P2Y13r (Figura 20G) fortaleciendo el papel de la vía P2Y13r en los efectos observados en los conejos. Este efecto relativamente modesto en los niveles de HDL en plasma podría deberse a una neo-síntesis de nuevas partículas de HDL, lo que compensaría la captación de HDL maduro por el hígado debido al efecto del Compuesto IIa. Como confirmación, el aumento observado en apoA-I en plasma (Figura 21A) asociado al aumento de la expresión del ARNm de apoA-1 en el hígado (Figura 21B) está a favor de la generación de nuevas partículas de HDL en la circulación.
[0403] Además, debido al recambio eficiente de HDL mediado por P2Y13r y su fuerte capacidad para expulsar el colesterol de los macrófagos, las partículas de HDL nacientes podrían promover la regresión eficientemente de las placas ateroscleróticas.
[0404] Para evaluar esta hipótesis, se analizó el tamaño de las partículas de HDL en los animales tratados mediante la técnica de Lipoprint®. El contenido de HDL de los animales tratados mostró un patrón muy consistente con una disminución específica en la HDL grande y el aumento de las partículas de HDL de tamaño "intermedio" en comparación con los animales de control (Figuras 21C y D). Estas partículas de HDL intermedias se consideran partículas más potentes para la eliminación del colesterol de las placas ateroscleróticas al promover el eflujo del colesterol de los macrófagos presentes en la lesión (Khera, A. V. et al. Cholesterol efflux capacity, high-density lipoprotein function, and atherosclerosis. N Engl J Med 364, 127-135 (2011); deGoma, E. M., deGoma, R. L. & Rader, D. J. Beyond high-density lipoprotein cholesterol levels evaluating high-density lipoprotein function as influenced by novel therapeutic approaches. J Am Coll Cardiol 51, 2199-2211 (2008)). Finalmente, la medición del eflujo de colesterol en macrófagos J774 cargados con [3H]-colesterol usando plasma (Figura 21E) o plasma agotado en partículas de apoB (Figura 21F) procedentes de los animales tratados mostraron un flujo de colesterol dependiente de la dosis después del tratamiento con el agonista P2Y13r, lo que indica que el HDL plasmático de los animales tratados es más potente para el eflujo de colesterol de los macrófagos (Khera, A. V. et al. Cholesterol efflux capacity, high-density lipoprotein function, and atherosclerosis. N Engl J Med 364, 127-135 (2011)).
[0405] En conclusión, se demostró por primera vez in vivo que los receptores P2Y13 son socios clave en el metabolismo de la HDL, es decir, en el proceso de transporte inverso de colesterol y en su función fisiológica principal final, es decir, la protección de la aterosclerosis. Estos datos respaldan un mecanismo en el que la estimulación de la captación de HDL o endocitosis por el hígado a través de la vía P2Y13r promueve el catabolismo del colesterol por el hígado y la secreción en la bilis. Es probable que la captación de partículas grandes de HDL por el hígado también estimule la síntesis de novo de partículas de HDL nacientes y, por lo tanto, mejore la capacidad de eflujo del suero. En otras palabras, se demostró in vivo esa intervención directa positiva en la funcionalidad del HDL, en lugar de actuar solo a nivel de la HDL, podría tener un impacto drástico en la patología aterosclerótica. Estos datos también respaldan que los agonistas de P2Y13r, tales como el Compuesto IIa y los otros compuestos de la invención, son muy útiles como agentes terapéuticos farmacológicos para el tratamiento de la enfermedad aterosclerótica o sus complicaciones.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la estructura:
    o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores. 10
  2. 2. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura: IIa:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3.
    Una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2 y un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable.
  4. 4.
    La composición de la reivindicación 3, en la que la composición se formula para la administración oral.
  5. 5.
    La composición de la reivindicación 3, en la que la composición está en forma de comprimido o cápsula.
  6. 6.
    La composición de la reivindicación 3, en la que el compuesto o su sal está presente en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg.
  7. 7.
    Un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno, en el que el trastorno es una esteatosis hepática, un trastorno cardiovascular, un trastorno del metabolismo de las lipoproteínas, un trastorno del metabolismo de la glucosa, inflamación, necrosis isquémica, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, un trastorno trombótico, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, pancreatitis o producción anómala de bilis.
  8. 8.
    El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno, en el que el trastorno es una esteatosis hepática, un trastorno cardiovascular, un trastorno del metabolismo de las lipoproteínas, un trastorno del metabolismo de la glucosa, la inflamación, la necrosis isquémica, el cáncer de colon, el cáncer de pulmón, el cáncer de mama, el cáncer de piel, un trastorno trombótico, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la pancreatitis o la producción anómala de bilis
    115 116 117 118 119
    123 124
    125 126
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