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ES2531552T3 - Anticuerpos IgM humanos con la capacidad de inducir remielinización y usos diagnósticos y terapéuticos de los mismos, particularmente en el sistema nervioso central - Google Patents

Anticuerpos IgM humanos con la capacidad de inducir remielinización y usos diagnósticos y terapéuticos de los mismos, particularmente en el sistema nervioso central Download PDF

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ES2531552T3
ES2531552T3 ES10180618.0T ES10180618T ES2531552T3 ES 2531552 T3 ES2531552 T3 ES 2531552T3 ES 10180618 T ES10180618 T ES 10180618T ES 2531552 T3 ES2531552 T3 ES 2531552T3
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nervous system
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antibodies
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Moses Rodriguez
David J. Miller
Larry R. Pease
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Mayo Foundation for Medical Education and Research
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Abstract

Un anticuerpo monoclonal humano, monómero o fragmento activo del mismo, caracterizado por su capacidad para unirse a oligodendrocitos, o un anticuerpo sintético derivado del mismo y que tiene la capacidad de unirse a oligodendrocitos, con las siguientes características: (a) capaz de inducir la remielinización; (b) capaz de promover la proliferación celular de células gliales; y (c) capaz de promover la señalización de Ca2+ en oligodendrocitos; y que: comprende una región variable de la cadena pesada que tiene las secuencias de la región CDR1, CDR2 y CDR3 como se expone en la Figura 17, y comprende una región variable de la cadena ligera que tiene las secuencias de la región CDR1, CDR2 y CDR3 como se expone en la Figura 18; comprende una región variable de la cadena pesada que tiene las secuencias de la región CDR1, CDR2 y CDR3 como se expone en la Figura 19, y comprende una región variable de la cadena ligera que tiene las secuencias de la región CDR1, CDR2 y CDR3 como se expone en la Figura 20; o comprende una región variable de la cadena pesada que tiene las secuencias de la región CDR1, CDR2 y CDR3 como se expone en la Figura 27, y comprende una región variable de la cadena ligera que tiene las secuencias de la región CDR1, CDR2 y CDR3 como se expone en la Figura 28.

Description

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similares, incluyendo dichos materiales ya que pueden tener una similitud al menos parcial con las secuencias peptídicas indicadas en las FIGURAS 17-20, 27 y 28. Agente(s) neuromodulador(es) también incluye y abarca combinaciones o mezclas de más de uno de los anticuerpos proporcionados en el presente documento, incluidos monómeros o fragmentos activos de los mismos.
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Asimismo, las expresiones “agente neuromodulador”, “autoanticuerpo”, “péptido de anticuerpo”, “péptido”, “hapteno” y cualquier variante no indicada específicamente, se pueden usar en el presente documento de forma intercambiable, en la medida en que pueden todos ellos hacer referencia e incluir material proteináceo, incluidas proteínas sencillas o múltiples, y se extiende a las proteínas que comprenden las secuencias de aminoácidos proporcionadas en el presente documento y presentadas en las FIGURAS 17-20, 27, 28 y 37-43 (SEC ID Nº 1, 49, 5, 50, 9, 11, 13, 15, 23, 25, 27, 29, 31, 33 y 35), y el perfil de actividades indicadas en el presente documento y en las reivindicaciones. De acuerdo con eso, asimismo se contemplan las proteínas (particularmente anticuerpos, anticuerpos sintéticos, monómeros de los mismos y fragmentos activos de los mismos) que muestran una actividad sustancialmente equivalente o alterada. Estas modificaciones pueden ser deliberadas, por ejemplo, como las
15 modificaciones obtenidas mediante mutagénesis dirigida al sitio, o pueden ser accidentales, tal como las obtenidas mediante mutaciones en huéspedes que producen el complejo o sus subunidades citadas. Asimismo, las expresiones "agente neuromodulador”, “autoanticuerpo”, “péptido de anticuerpo”, “péptido”, “hapteno” están destinadas, cuando se adecuado, a incluir dentro de su alcance las proteínas específicamente citadas en el presente documento, así como todos los análogos sustancialmente homólogos y variaciones alélicas.
Los residuos de aminoácidos descritos en el presente documento se prefiere que estén en la forma isomérica “L”. No obstante, los residuos en la forma isomérica “D” pueden estar sustituidos por cualquier residuo de L-aminoácido, siempre que el polipéptido conserve la propiedad funcional deseada de unión a inmunoglobulina. NH2 se refiere al grupo amino libre presente en el extremo amino de un polipéptido. COOH se refiere al grupo carboxi
25 libre presente en el extremo carboxi de un polipéptido. Manteniendo la nomenclatura estándar de polipéptidos, J. Biol. Chem., 243:3552-59 (1969), las abreviaturas para los residuos de aminoácidos se muestran en la siguiente Tabla de Correspondencia:
TABLA DE CORRESPONDENCIA
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45
55
SÍMBOLO
AMINOÁCIDO
1 letra
3 letras
Y
Tyr tirosina
G
Gly glicina
F
Phe fenilalanina
M
Met metionina
A
Ala alanina
S
Ser serina
I
Ile isoleucina
L
Leu leucina
T
Thr treonina
V
Val valina
P
Pro Prolina
K
Lys lisina
H
His histidina
Q
Gln glutamina
E
Gln ácido glutámico
W
Trp triptófano
R
Arg arginina
D
Asp ácido aspártico
N
Asn aspargina
C
Cys cisteína
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es complementario a una hebra de ácido nucleico, se induce, es decir, en presencia de nucleótidos y un agente inductor tal como una ADN polimerasa y a una temperatura y pH adecuados. El cebador puede ser monocatenario o bicatenario y debe ser lo bastante largo como para cebar la síntesis del producto de extensión deseado en presencia del agente inductor. La longitud exacta del cebador dependerá de muchos factores, incluidos la temperatura, la fuente del cebador y el uso del procedimiento. Por ejemplo, para aplicaciones diagnósticas, dependiendo de la complejidad de la secuencia diana, el cebador oligonucleotídico normalmente contiene 15-25 o más nucleótidos, aunque puede contener menos nucleótidos.
Los cebadores del presente documento se seleccionan de modo que sean “sustancialmente” complementarios a diferentes hebras de una secuencia de ADN diana concreta. Esto significa que los cebadores deben ser suficientemente complementarios para hibridar con sus respectivas hebras. Por tanto, la secuencia del cebador no tiene que reflejar la secuencia exacta del molde. Por ejemplo, un fragmento de nucleótido no complementario puede estar unido al extremo 5' del cebador, siendo el resto de la secuencia del cebador complementaria a la hebra. Como alternativa, las bases no complementarias o secuencias más largas pueden estar entrelazadas en el cebador, siempre que la secuencia del cebador tenga suficiente complementariedad con la secuencia de la hebra para hibridar con ella y, de este modo, formar el molde para la síntesis del producto de extensión.
Como se usa en el presente documento, las expresiones “endonucleasas de restricción” y “enzimas de restricción” se refieren a enzimas bacterianas, cada una de las cuales corta el ADN bicatenario en o cerca de una secuencia de nucleótidos específica.
Una célula se ha “transformado” con ADN exógeno o heterólogo cuando dicho ADN se ha introducido en el interior de la célula. El ADN transformante puede o no integrarse (unido de forma covalente) en el ADN cromosómico que compone el genoma de la célula. En procariotas, células de levadura o de mamífero, por ejemplo, el ADN transformante se puede mantener en un elemento episomal, tal como un plásmido. Con respecto a las células eucariotas, una célula transformada de forma estable es una en la que el ADN transformante se ha integrado en un cromosoma de modo que es heredada por las células hija a través de la replicación cromosómica. Esta estabilidad se demuestra por la capacidad de la célula eucariota para establecer líneas celulares o clones compuestos por una población de células hija que contienen el ADN transformante. Un “clon” es una población de células derivadas de una única célula o ancestro común mediante mitosis. Una “línea celular” es un clon de una célula primaria que es capaz de un crecimiento estable in vitro para muchas generaciones.
Dos secuencias de ADN son “sustancialmente homólogas” cuando al menos aproximadamente el 75 % (preferentemente al menos aproximadamente el 80% y más preferentemente al menos aproximadamente 90 o 95 %) de los nucleótidos coinciden con una longitud definida de las secuencias de ADN. Las secuencias que son sustancialmente homólogas se pueden identificar comparando las secuencias usando un software estándar disponible en los bancos de datos de secuencia o en un experimento de hibridación de tipo southern en, por ejemplo, condiciones estrictas tal y como se define para ese sistema concreto. La definición de las condiciones de hibridación adecuadas está dentro de la experiencia en la técnica. Véase, por ejemplo, Maniatis y col., supra; DNA Cloning, Vols. I & II, supra; Nucleic Acid Hybridization, supra. En concreto, las secuencias de la región variable de las cadenas pesada y ligera de los anticuerpos de la presente invención son sustancialmente homólogas a una secuencia génica de línea germinal correspondiente, que tiene una homología de al menos aproximadamente un 90 % con una secuencia génica de línea germinal correspondiente.
Debe apreciarse que dentro del alcance de la presente invención también se encuentran las secuencias de ADN que codifican un anticuerpo de la invención o un análogo peptídico, hapteno, o fragmento activo del mismo, que codifican un péptido que define en al menos una porción del mismo o tiene la misma secuencia de aminoácidos que se indica en las FIGURAS 17-20, 27 y 28 (SEC ID Nº 1, 49, 5, 50, 9, 11, 13, 15, ), pero que son degeneradas para las mismas SEC ID NOº Por “degenerado con” se quiere decir que se usa un codón diferente de tres letras para especificar un aminoácido concreto. Es bien sabido en la técnica que se pueden usar los codones siguientes de forma intercambiable para codificar cada aminoácido específico:
Fenilalanina (Phe o F) UUU o UUC Leucina (Leu o L) UUA o UUG o CUU o CUC o CUA o CUG Isoleucina (Ile o 1) AUU o AUC o AUA Metionina (Met o M) AUG Valina (Val o V) GUU o GUC o GUA o GUG Serina(SeroS) UCUoUCCoUCA oUCGoAGUoAGC Prolina (Pro o P) CCU o CCC o CCA o CCG Treonina (Thr o T) ACU o ACC o ACA o ACG Alanina (Ala o A) GCU o GCG o GCA o GCG Tirosina (Tyr o Y) UAU o UAC Histidina (His o H) CAU o CAC Glutamina (Gln o Q) CAA o CAG
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cadenas pesada y ligera que se une específicamente al antígeno. La expresión “molécula de anticuerpo” en sus diversas formas gramaticales, como se usa en el presente documento, contempla molécula de inmunoglobulina intacta y una porción inmunológicamente activa de una molécula de inmunoglobulina-Ejemplos de moléculas de anticuerpo son moléculas de inmunoglobulina intactas, moléculas de inmunoglobulina sustancialmente intactas y las porciones de una molécula de inmunoglobulina que contiene el paratope, incluidas las porciones conocidas en la técnica como Fab, Fab’, F(ab’)2 y F(v).
Las porciones Fab y F(ab’)2 de moléculas de anticuerpo se pueden preparar mediante la reacción proteolítica de papaína y pepsina, respectivamente, sobre de moléculas de anticuerpo sustancialmente intactas mediante procedimientos bien conocidos. Véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. nº 4.342.566 concedida a Theofilopolous y col.). Las porciones Fab’ de moléculas de anticuerpo también son bien conocidas y se puede producir a partir de porciones F(ab’)2, seguido de la reducción de los puentes disulfuro que unen las dos porciones de cadenas pesadas, como con mercaptoetanol, y seguido de alquilación de la proteína resultante mercaptán con un reactivo tal como yodoacetamida.
La expresión “anticuerpo monoclonal” en sus varias formas gramaticales hace referencia a un anticuerpo que solo tiene una especie de sitio de combinación de anticuerpo capaz de inmunorreaccionar con un antígeno concreto. Por tanto, un anticuerpo monoclonal normalmente muestra una afinidad de unión sencilla por cualquier antígeno con el que inmunorreaccione. Por tanto, un anticuerpo monoclonal puede contener una molécula de anticuerpo que tiene una pluralidad de sitios de combinación de anticuerpo, cada uno inmunoespecífico para un antígeno diferente, por ejemplo un anticuerpo monoclonal biespecífico (quimérico).
La metodología general para fabricar anticuerpos monoclonales mediante hibridomas es bien conocida. Las líneas celulares productotas de anticuerpos inmortales también se pueden crear mediante técnicas distintas a la fusión, tal como transformación directa de linfocitos B con ADN oncogénico o transfección con el virus de Epstein-Barr. Véase, por ejemplo, M. Schreier y col., "Hybridoma Techniques" (1980); Hammerling et al., "Monoclonal Antibodies And T-cell Hybridomas" (1981); Kennettetal., "Monoclonal Antibodies" (1980); véase también las patentes de EE.UU. nº 4,341,761; 4,399,121; 4,427,783; 4,444,887; 4,451,570; 4,466,917; 4,472,500; 4,491,632; 4,493,890.
Paneles de anticuerpos monoclonales producidos contra péptidos agentes neuromoduladores o péptidos de autoanticuerpos se pueden someter a detección selectiva para varias propiedades, es decir isotipo, epítopo, afinidad etc. De interés concreto son los anticuerpos monoclonales capaces de unirse a estructuras y células en el sistema nervioso central y que exhiben la misma actividad que los agentes neuromoduladores y, en particular, los presentes autoanticuerpos. Dichos anticuerpos se pueden someter fácilmente a detección selectiva y caracterizarse en ensayos, incluidos procedimientos de unión, tinción e inmunohistoquímica presentados e ilustrados en el presente documento. Dichos monoclonales se pueden identificar con facilidad en ensayos de actividad, tal como los modelos del virus de Theilers, EAE e lisolecitina presentados e ilustrados en el presente documento. Los anticuerpos de alta afinidad también son útiles cuando es posible la purificación de inmunoafinidad de los autoanticuerpos nativos o recombinantes.
Preferentemente, el anticuerpo anti-péptido usado en los procedimientos terapéuticos y diagnósticos de la presente invención es un anticuerpo monoclonal (AcMo), más preferentemente un anticuerpo humano o humanizado. Preferentemente, el anticuerpo es también un anticuerpo sintetico. Además, es preferible que las moléculas de anticuerpo anti-péptido usadas estén en forma de las porciones Fab, Fab’, F(ab’)2 or F(v) de las moléculas de anticuerpo enteras.
Como se ha sugerido antes, el procedimiento diagnóstico de la presente invención comprende analizar una muestra o medio celular por medio de un ensayo que incluye una cantidad eficaz de un antagonista frente a un péptido de anticuerpo/proteína, tal como un anticuerpo anti-péptido, preferentemente un anticuerpo policlonal purificado por afinidad y, más preferentemente, un AcMo. Además, es preferible que las moléculas de anticuerpo anti-péptido usadas estén en forma de las porciones Fab, Fab’, F(ab’)2 or F(v) de las moléculas de anticuerpo enteras. Como se ha tratado anteriormente, los pacientes capaces de beneficiarse de este procedimiento incluyen los que sufren una afección neurológica, tal como esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, una infección vírica u otra desorganización neuropatológica, incluidos los daños resultantes de traumatismos físicos. Procedimientos para aislar los péptidos e inducir anticuerpos anti-péptidos y para determinar y optimizar la capacidad de los anticuerpos anti-péptidos para ayudar en el análisis de las células diana son bien conocidos en la técnica.
Los procedimientos para producir anticuerpos anti-polipeptídicos policlonales son bien conocidos en la técnica. Véase la patente de EE.UU. nº de 4.493.795 a Nestor y col. Un anticuerpo monoclonal, que normalmente contiene las porciones Fab y/o F(ab’)2 de moléculas de anticuerpo útiles, se puede preparar usando la tecnología de hibridomas descrita en Antibodies -A Laboratory Manual, Harlow and Lane, eds., Cold Spring Harbor Laboratory, New York (1988), que se incorpora en el presente documento por referencia. Brevemente, para formar el hibridoma a partir del cual se produce la composición de anticuerpo monoclonal, se fusiona un mieloma u otra línea celular de autoperpetuación con linfocitos obtenidos del bazo de un mamífero hiperinmunizado con una porción de unión del
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ventajosas en cuanto a que la presencia de más de un autoanticuerpo monoclonal potenciará la actividad de otros en la misma composición terapéutica o procedimiento.
El medicamento puede estar en forma de comprimidos (incluidas pastillas y gránulos), grageas, cápsulas, píldoras, ampollas o supositorios que comprenden el compuesto de la invención.
De forma ventajosa, las composiciones se formulan en unidades de dosificación, estando cada unidad adaptada para suministrar una dosis fija de ingredientes activos. Comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, ampollas y supositorios son ejemplos de formas de dosificación preferidas de acuerdo con la invención. Sólo es necesario que el ingrediente activo constituta una cantidad eficaz, es decir de modo que una dosis eficaz adecuada será consistente con la forma de dosificación empleada en una o múltiples dosis. Las dosis individuales exactas, así como las dosis diarias, se determinarán de acuerdo con los principios médicos estándar bajo la dirección de un médico o veterinario.
Los anticuerpos monoclonales también se pueden administrar como suspensiones, soluciones y emulsiones del compuesto activo en diluyentes acuosos o no acuosos, jarabes, granulados o polvos.
Los diluyentes que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas (p. ej., granulados) que contienen el compuesto activo adaptado para formar comprimidos, grageas, cápsulas y píldoras incluyen los siguientes: (a) cargas y expansores, por ejemplo almidón, azúcares, manitol y ácido silícico; (b) agentes de unión,, por ejemplo carboximetilcelulosa y otros derivados de celulosa, alginatos, gelatina y polivinilpirrolidona; (c) agentes hidratantes, por ejemplo glicerol; (d) agentes disgregantes, por ejemplo agar agar, carbonato cálcico y bicarbonato sódico; (e) agentes para retrasar la disolución, por ejemplo parafina; (f) aceleradores de la resorción, por ejemplo compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes de superfciei activa, por ejemplo alcohol cetílico, monoestearato de glicerol; (g) vehículos de adosrción, por ejemplo caolín y bentonita; (i) lubriicantes, por ejemplo talco, estearato cálcico y de magnesio y glicoles de polietileno sólido.
Los comprimidos, grageas, cápsulas y píldoras que comprenden el compuesto activo pueden tener los recubrimientos, cubiertas y matrices protectoras habituales, que pueden contener opacificantes. Pueden estar constituidos de modo que liberen el principio activo solo o, preferentemente, en una parte concreta del tracto intestinal, posiblemente en un periodo de tiempo. Los brimientos, cubiertas y matrices protectoras pueden estar hechos de, por ejemplo, sustancias poliméricas o ceras.
Los diluyentes que se van a usar en las composiciones farmacéuticas adaptadas para convertirse en supositorios pueden, por ejemplo, ser los diluyentes hidrosolubles habituales, tales como polietilenglicoles y grasas
(p. ej., aceite de cacao y ésteres altos, [p. ej., alcohol C14 con ácido graso C16] o mezclas de estos diluyentes.
Las composiciones farmacéuticas que son soluciones y emulsiones pueden contener, por ejemplo, los diluyentes habituales (con, por supuesto, la exclusión mencionada anteriormente de disolventes que tienen un peso molecular inferior a 200, a excepción de la presencia de un agente de superficie activa), tales como disolventes, agentes de disolución y emulsionantes. Ejemplos específicos no limitantes de dichos diluyentes son agua, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (por ejemplo, aceite de nuez molida, glicerol, alcohol de tetrahidrofurfurilo, polietilenglicoles y ésteres de ácido grasos de sorbitol o mezclas de los mismos.
Para administración parenteral, las soluciones y suspensiones estériles, por ejemplo agua o aceite de cacahuete, contenidas en ampollas y, en caso adecuado, son isotónicas con la sangre.
Las composiciones farmacéuticas que son suspensiones pueden contener los diluyentes habituales, tales como diluyentes líquidos, por ejemplo agua, agua, alcohol etílico, propilenglicol, agentes de superficie activa (p. ej., alcoholes de isoestearilo etoxilado, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y goma de tragacanto, y mezclas de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas pueden también contener agentes colorantes y conservantes, así como perfumes y adiciones de aromas (p. ej., aroma de aceite de menta y de aceite de eucaliptos) y agentes edulcorantes
(p. ej., sacarina y aspartamo).
Las composiciones farmacéuticas, generalmente, contendrán de 0,5 a 90 % del ingrediente activo en peso de la composición total.
Además de los anticuerpos monoclonales, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos también pueden contener otros compuestos farmacéuticamente activos, por ejemplo esteroides, agentes antiinflamatorios o similares.
Cualquier diluyente en los medicamentos de la presente invención puede ser cualquiera de los
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