ES2520647T3 - Compuestos de triazolopiridina - Google Patents
Compuestos de triazolopiridina Download PDFInfo
- Publication number
- ES2520647T3 ES2520647T3 ES11791543.9T ES11791543T ES2520647T3 ES 2520647 T3 ES2520647 T3 ES 2520647T3 ES 11791543 T ES11791543 T ES 11791543T ES 2520647 T3 ES2520647 T3 ES 2520647T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- methyl
- triazolo
- pyridin
- mmol
- pyrazol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Addiction (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Un compuesto de la fórmula (I)**Fórmula** en la que: R1 es halógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, -C(O)- NR9R10, arilo, heteroarilo o NR7R8, dichos arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos por 1 - 3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxilo, halógeno, alquilo C1-7,, alcoxi C1-7,, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7,, haloalquilo C1-7, y haloalcoxi C1-7,; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-7,, haloalquilo C1-7,, hidroxialquilo C1-7,, alcoxi C1-7, o (alcoxi C1-7,)-alquilo C1-7; R3 es hidrógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7, alcoxi C1-7, o (alcoxi C1-7,)-alquilo C1-7,; R4 es hidroxilo, alcoxi C1-7 o NR5R6; R5 y R6 son con independencia hidrógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, cicloalquilo o heterociclilo, o R5 y/o R6 son alquilo C1-7 sustituido por un sustituyente elegido entre el grupo formado por heteroarilo, (alquilo C1-7,)-heteroarilo y alcoxi C1-7-C(O)- o R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo, biciclo-heterociclilo o espiroheterociclilo, dicho heterociclilo puede estar sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxilo, halógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, haloalquilo C1-7 y oxo; R7 y R8 son con independencia hidrógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7 o cicloalquilo o R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido por un sustituyente elegido entre el grupo formado por hidroxilo, halógeno y oxo; y R9 y R10 son con independencia hidrógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7 o (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
E11791543
23-10-2014
saponificarse con una base apropiada, por ejemplo el hidróxido de litio y después convertirse con la difenilfosforilazida, después de la desprotección, en la amina deseada 3.
La 2-amino-4-bromopiridina como ejemplo de 2-amino-piridinas 4, el carbamato de tert-butilo, el Xantphos y la 5 difenilfosforil-azida son productos comerciales; los compuestos 4, 5 y 7 son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos ya conocidos de química orgánica.
Esquema 2
NH2imagen14 O Y
+
SON O NH2
NH2 O R2
R2
45 6
O
7 Y imagen18 N imagen19 H2N
NN R2 R2
8 3
10 Los compuestos de la fórmula 2, en la que -C(O)-R4 es un derivado de ácido carboxílico, pueden obtenerse con arreglo al esquema 3: Se hace reaccionar el compuesto 9 con una hidrazina 10, o una sal de la misma, para generar el pirazol 11 (de modo similar al método de A. Hanzlowsky, B. Jelencic, S. Recnik, J. Svete, A. Golobic, B. Stanovnik, J. Heterocyclic Chem. 40(3), 487-498, 2003). Por mono-saponificación selectiva del diéster 11, en función
15 de las condiciones de reacción, se obtiene el compuesto 2a o su isómero, el compuesto 2b.
Esquema 3
COOEt
N R3
COOEt
X
2a
H2N
COOEt R3
X = grupo
9 10 11
saliente, p.ej
COOH NEt2 N
N R3
2b
20 Los compuestos de la fórmula 1, en la que -C(O)-R4 es un grupo (alcoxi inferior)carbonilo, pueden seguir transformándose con arreglo al esquema 4. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula general 1-COOEt pueden saponificarse por métodos adecuados, p.ej. por reacción con LiOH, para generar el compuesto 1-COOH. Por activación con un reactivo apropiado, por ejemplo el TBTU, el 1-COOH puede convertirse por reacción con una amina primaria o secundaria en el compuesto 1-CONR2. Como alternativa, el compuesto 1-COOEt puede convertirse
25 directamente en el 1-CONR2, p.ej. por reacción con una amina del tipo metilamina.
- 12 5
10
15
20
25
30
E11791543
23-10-2014
Esquema 4
R6COOEt CONR5
H
H N
N
N
R1 O
R1 imagen40 N R1 imagen41 NO ONN
NN
NN imagen42 R3 R3 R3
R2 R2R2 1-COOEt 1-COOH 1-CONR2
Como alternativa, los compuestos de la fórmula 3 pueden obtenerse con arreglo al esquema 5: Se hace reaccionar el 4-piridinacarboxilato de alquilo oportunamente sustituido de la fórmula 12 se hace reaccionar con la Omesitilenosulfonil-hidroxil-amina 5 para formar la sal 13. Después se hace reaccionar la sal 13 con un compuesto de la fórmula 14, por ejemplo un benzonitrilo (sustituido), con una base apropiada, por ejemplo el hidróxido potásico, y un agente oxidante, por ejemplo el acetato de cobre (II), en un disolvente apropiado, por ejemplo etanol o agua, para generar los compuestos de la fórmula 15a y 15b, que, por métodos ya conocidos de química orgánica, pueden convertirse en las aminas 3a y 3b.
Esquema 5
Y
125 13
NC-R1 R2 imagen53 R2 H2N N
+ +
NNimagen61 NNNN NN imagen62 R2R2
15a 15b 3a 3b
El 3-metil-4-piridinacarboxilato de etilo y la O-mesitilenosulfonil-hidroxil-amina son compuestos conocidos. Otros compuestos de la fórmula 12 pueden obtenerse por métodos ya conocidos de química orgánica. Los compuestos 14 son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos ya conocidos de química orgánica.
Como alternativa, los compuestos de la fórmula 3, en la que R1 es NR7R8, pueden obtenerse con arreglo al esquema
6: Se hace reaccionar una 2-aminopiridina oportunamente sustituida (4) con isotiocianato de etoxicarbonilo (17) para formar la tiourea 18, que puede ciclarse con hidroxilamina y una base apropiada, por ejemplo la diisopropiletilamina, para generar un compuesto de la fórmula 19. Por métodos ya conocidos de química orgánica, este puede convertirse en el compuesto 22 y después en la amina deseada de la fórmula 3c. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula 19 pueden tratarse con un nitrito, por ejemplo el nitrito sódico o un nitrito de alquilo, por ejemplo el nitrito de tert-butilo, y un bromuro, por ejemplo el bromuro de cobre (II) o el bromuro de bencil-trietilamonio, en un disolvente apropiado, por ejemplo el acetonitrilo o el bromoformo, para generar el bromuro 20. Después puede hacerse reaccionar el bromuro 20 con una amina de la fórmula 21 en un disolvente apropiado, por ejemplo el THF o el etanol. Puede añadirse una base, p.ej. la diisopropiletilamina (DIPEA), a la mezcla reaccionante.
La 2-amino-4-bromopirimidina, el isotiocianato de etoxicarbonilo y la hidroxilamina son productos comerciales; las aminas 21 son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos ya conocidos de química orgánica.
- 13
E11791543
23-10-2014
que progrese a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se termina la reacción añadiendo 25 µl de esferillas de centelleo YSi-SPA (GE Healthcare, nº de cat. RPNQ0150) en una solución 18 mM de sulfato de cinc (reactivo de paro). Después de agitar durante 1 h se centrifuga la placa a 170 g durante un minuto para que sedimenten las esferillas. A continuación se leen las cuentas radiactivas en un lector de placas de centelleo Perkin Elmer TopCount.
Los compuestos de la fórmula (I) tienen con preferencia un valor IC50 inferior a 10 µM, con preferencia inferior a 5 µM, con mayor preferencia inferior a 1 µM. En la tabla siguiente se recogen los datos de los compuestos de algunos ejemplos.
- Ejemplo
- inhibición de la PDE10A IC50 [µmoles/l] Ejemplo inhibición de la PDE10A IC50 [µmoles/l]
- 1
- 14,62 67 2,06
- 2
- 24,91 68 11,2
- 3
- 0,71 69 0,68
- 4
- 0,28 70 5,65
- 5
- 0,5 71 6,21
- 6
- 0,43 72 20,57
- 7
- 1,63 73 11,61
- 8
- 1,88 74 1,86
- 9
- 16,28 75 0,31
- 10
- 0,19 76 5,15
- 11
- 0,9 77 0,57
- 12
- 0,27 78 0,32
- 13
- 0,13 79 1,73
- 14
- 12,41 80 0,41
- 15
- 4,85 81 0,59
- 16
- 2,34 82 0,78
- 17
- 11,84 83 0,63
- 18
- 0,25 84 0,54
- 19
- 5,38 85 0,73
- 20
- 1,24 86 0,6
- 21
- 26,53 87 0,43
- 22
- 9,01 88 0,42
- 23
- 4,25 89 0,59
- 24
- 21,53 90 1,02
- 25
- 0,39 91 0,86
- 26
- 0,43 92 0,98
- 27
- 7,9 93 2,16
- 28
- 7,3 94 20,44
- 29
- 40,5 95 50,43
- 30
- 1,27 96 2,12
- 31
- 0,48 97 0,31
- 32
- 0,98 98 0,67
- 33
- 28,65 99 0,74
- 34
- 28,33 101 0,65
- 35
- 7,39 102 0,65
- 36
- 43,46 103 0,31
- 37
- 4,46 104 1,43
- 38
- 19,6 105 1,11
- 39
- 22,44 106 1,54
- 40
- 7,14 107 4,7
- 41
- 6,68 108 15,64
- 42
- 5,15 109 3,74
- 43
- 3,77 110 4,66
- 44
- 5,79 111 6,62
- 45
- 4,29 112 57,25
- 46
- 1,17 113 19,13
- 47
- 1,24 114 5,66
- 48
- 0,98 115 2,29
- 49
- 0,84 116 1,11
- 50
- 47,32 117 14,96
- 51
- 41,96 118 6,78
- 16
E11791543
23-10-2014
Ejemplo 41 N4-etil-N4,1-dimetil-N5-(2-morfolino-[1,2,4]triazolo-[1,5-a]piridin-7-il)-1H-pirazol-4,5-dicarboxamida
O N
N OO NN
5 Se agita a 70ºC una mezcla del ácido 1-metil-5-(2-morfolin-4-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilcarbamoil)-1H-pirazol-4carboxílico (150 mg, 0,404 mmoles), la N-metil-etanamina (174 µl, 2,02 mmoles), la N-etildiisopropilamina (564 µl, 3,23 mmoles), el anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (al 50 % en acetato de etilo, 606 µl, 1,01 mmoles) y tetrahidrofurano (7 ml). Se elimina el disolvente a presión reducida y se tritura el residuo durante 1 h con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (30 ml). Se recoge el sólido por filtración, se lava con agua y se
10 seca, obteniéndose la N4-etil-N4,1-dimetil-N5-(2-morfolino-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-pirazol-4,5dicarboxamida (149 mg, 89,4 %) en forma de sólido blanco; p.f. = 201 - 3ºC; EM: m/z = 413,3 (M+H+).
Ejemplo 42
1-metil-N-(2-morfolino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-4-(pirrolidina-1-carbonil)-1H-pirazol-5-carboxamida
N
O H
N imagen101 N
N OO NNimagen104 15
Se agita a 70ºC durante 22 h una mezcla del ácido 1-metil-5-(2-morfolin-4-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilcarbamoil)-1H-pirazol-4-carboxílico (150 mg, 0,404 mmoles), el clorhidrato de la 3-fluorazetidina (202 µl, 2,42 mmoles), la N-etildiisopropilamina (282 µl, 1,62 mmoles), el anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (al 50 %
20 en acetato de etilo, 606 µl, 1,01 mmoles) y tetrahidrofurano (7 ml). Se elimina el disolvente a presión reducida y se tritura el residuo (772 mg) durante 1 h con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (30 ml). Se recoge el sólido por filtración, se lava con agua y se seca, obteniéndose la 1-metil-N-(2-morfolino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7il)-4-(pirrolidina-1-carbonil)-1H-pirazol-5-carboxamida (152 mg, 88,7 %) en forma de sólido blanco; p.f. = 210 - 2ºC; EM: m/z = 429,4 (M+H+).
25 Ejemplo 43 4-(3-fluorazetidina-1-carbonil)-1-metil-N-(2-morfolino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-pirazol-5-carboxamida
F
N
O H
N imagen108 N
N OO NN imagen111
30 Se agita a temperatura ambiente durante 22 h una mezcla del ácido 1-metil-5-(2-morfolin-4-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilcarbamoil)-1H-pirazol-4-carboxílico (150 mg, 0,404 mmoles), el clorhidrato de la 3-fluorazetidina (135 mg, 1,21 mmoles), la N-etildiisopropilamina (353 µl, 2,02 mmoles), el anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (al 50 % en acetato de etilo, 606 µl, 1,01 mmoles) y tetrahidrofurano (7 ml). Se elimina el disolvente a presión reducida y se tritura el residuo (994 mg) durante 2 h con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (30 ml). Se recoge el
35 sólido por filtración, se lava con agua y se seca, obteniéndose la (2-morfolin-4-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)amida del ácido 4-(3-fluor-azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (68 mg, 39,3 %) en forma de sólido blanco mate; p.f. = 247 - 250ºC; EM: m/z = 425,1 (M+H+).
Ejemplo 44 40 4-(azetidina-1-carbonil)-1-metil-N-(2-(piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-pirazol-5-carboxamida
- 44
E11791543
23-10-2014
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 46 1-metil-N-(2-(piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-7-il)-4-(pirrolidina-1-carbonil)-1H-pirazol-5-carboxamida
O N
ON N
N imagen117 N imagen118
NN N
Se mantiene a reflujo durante 18 horas una mezcla del ácido 1-metil-5-(2-(piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-7ilcarbamoil)-1H-pirazol-4-carboxílico (100 mg, 223 µmoles), la pirrolidina (148 µl, 1,79 mmoles), el anhídrido propilfosfónico (al 50 % en acetato de etilo, 329 µl, 558 µmoles), la N,N-diisopropiletilamina (114 µl, 669 µmoles) y tetrahidrofurano (7 ml). Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se recoge el sólido por filtración, se lava con agua y se seca, obteniéndose la 1-metil-N-(2(piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-4-(pirrolidina-1-carbonil)-1H-pirazol-5-carboxamida (77 mg, 82,9 %) en forma de sólido ligeramente marrón; p.f. = 226-8ºC; EM: m/z = 417,3 (M+H+).
Ejemplo 47 4-(3-fluorazetidina-1-carbonil)-1-metil-N-(2-(piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-pirazol-5-carboxamida
N
O
N N N
NN N
Se agita a temperatura ambiente durante 18 horas una mezcla del ácido 1-metil-5-(2-(piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo-[1,5a]piridin-7-ilcarbamoil)-1H-pirazol-4-carboxílico (100 mg, 223 µmoles), el clorhidrato de la 3-fluorazetidina (74,7 mg, 669 µmoles), el anhídrido propilfosfónico (al 50 % en acetato de etilo, 329 µl, 558 µmoles), la N,N-diisopropiletilamina (228 µl, 1,34 mmoles) y tetrahidrofurano (7 ml). Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se recoge el sólido por filtración, se lava con agua y se seca, obteniéndose la 4-(3-fluorazetidina-1-carbonil)-1-metil-N-(2-(piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-pirazol-5carboxamida (36 mg, 37,3 %) en forma de sólido ligeramente marrón; p.f. = 247-9ºC; EM: m/z = 421,1 (M+H+).
Ejemplo 48 4-(ciclopropil-metil-amida) 3-[(2-fenil-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3,4dicarboxílico
O N
N O
NN
Se agita a 70ºC durante 18 horas una mezcla del ácido 1-metil-5-(2-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il-carbamoil)1H-pirazol-4-carboxílico (100 mg, 276 µmoles), la N-metilciclopropanamina (58,9 mg, 828 µmoles), la N,N-diisopropiletilamina (235 µl, 1,38 mmoles), el anhídrido propilfosfónico (al 50 % en acetato de etilo, 407 µl, 690 µmoles) y tetrahidrofurano (5,00 ml). Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca, obteniéndose la 4-(ciclopropil-metil-amida) 3-[(2fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3,4-dicarboxílico (103 mg, 89,9 %) en forma de sólido ligeramente amarillo; p.f. = 156-157ºC, EM: m/z = 416,0 (M+H+).
Ejemplo 49 4-[metil-(2,2,2-trifluor-etil)-amida] 3-[(2-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3,4dicarboxílico
- 47
E11791543
23-10-2014
F F
O F
N N imagen130 Nimagen131
N O
NN
Se agita a 60ºC durante 18 horas una mezcla del ácido 1-metil-5-(2-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il-carbamoil)1H-pirazol-4-carboxílico (123 mg, 339 µmoles), el clorhidrato de la 2,2,2-trifluor-N-metiletanamina (102 mg, 679
5 µmoles), el anhídrido propilfosfónico (al 50 % en acetato de etilo, 500 µl, 849 µmoles), la N,N-diisopropiletilamina (289 µl, 1,7 mmoles) y tetrahidrofurano (7 ml). Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca, obteniéndose la 4-[metil(2,2,2-tri-fluor-etil)-amida] 3-[(2-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-7-il)-amida del ácido 2-metil-2H-pirazol-3,4-dicarboxílico (75 mg, 48,3 %) en forma de sólido blanco; p.f. >250ºC, EM: m/z = 458,1 (M+H+).
10 Ejemplo 50 (2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico
15 Se agita a 25ºC durante 3,5 días (un fin de semana) una mezcla del ácido 5-(2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin7-ilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (70 mg, 213 µmoles), la azetidina (71,6 µl, 1,07 mmoles), el anhídrido propilfosfónico (al 50 % en acetato de etilo, 314 µl, 533 µmoles), la diisopropiletilamina (112 µl, 640 µmoles) y tetrahidrofurano (4 ml). Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca, obteniéndose la (2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5
20 a]piridin-7-il)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (74 mg, 94,5 %) en forma de sólido blanco; p.f. = 226-227ºC, EM: m/z = 366,1 (M-H+).
Ejemplo 51 (2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-amida del ácido 4-(3-fluor-azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-325 carboxílico
O N
ON
N HN
NN imagen135
Se agita a 25ºC durante 2,5 días (un fin de semana) una mezcla del ácido 5-(2-isopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin7-ilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (70 mg, 213 µmoles), el clorhidrato de la 3-fluorazetidina (71,3 mg,
30 640 µmoles), el anhídrido propilfosfónico (al 50 % en acetato de etilo, 314 µl, 533 µmoles), la diisopropiletilamina (223 µl, 1,28 mmoles) y tetrahidrofurano (4 ml). Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca, obteniéndose la (2-isopropil[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-amida del ácido 4-(3-fluor-azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (71 mg, 86,4 %) en forma de sólido blanco; p.f. = 226-227ºC, EM: m/z = 384,0 (M-H+).
35 Ejemplo 52 N4-ciclopentil-N4,1-dimetil-N5-(2-morfolino-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-pirazol-4,5-dicarboxamida
- 48
E11791543
23-10-2014
O H
N
Se agita a 70ºC durante 22 horas una mezcla del ácido 1-metil-5-(2-morfolin-4-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7ilcarbamoil)-1H-pirazol-4-carboxílico (100 mg, 0,269 mmoles), la ciclopentil-metilamina (107 mg, 1,08 mmoles), la N
5 etildiisopropilamina (376 µl, 2,15 mmoles), el anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (al 50 % en acetato de etilo, 404 µl, 0,673 mmoles) y tetrahidrofurano (4 ml). Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca, obteniéndose la N4-ciclopentil-N4,1-dimetil-N5-(2-morfolino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-pirazol-4,5-dicarboxamida (113 mg, 92,7 %) en forma de sólido blanco mate; p.f. = 222 - 4ºC, EM: m/z = 453,5 (M+H+).
10 Ejemplo 53 N4-ciclopropil-N4,1-dimetil-N5-(2-morfolino-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-pirazol-4,5-dicarboxamida
O H
N imagen149 N imagen150 Nimagen151 N
N OO NN
15 Se agita a 70ºC durante 22 horas una mezcla del ácido 1-metil-5-(2-morfolin-4-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7ilcarbamoil)-1H-pirazol-4-carboxílico (140 mg, 0,377 mmoles), la N-metil-ciclopropilamina (161 mg, 2,26 mmoles), la N-etildiisopropilamina (527 µl, 3,02 mmoles), el anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (al 50 % en acetato de etilo, 566 µl, 0,943 mmoles) y tetrahidrofurano (5 ml). Se introduce la solución en gel de sílice (1,5 g) y se purifica por cromatografía en un cartucho Silicycle de 10 g con acetato de etilo como eluyente, obteniéndose la N4-ciclopropil
20 N4,1-dimetil-N5-(2-morfolino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-pirazol-4,5-dicarboxamida (139 mg, 86,9 %) en forma de sólido blanco; p.f. = 172-5ºC, EM: m/z = 415,4 (M+H+).
Ejemplo 54 4-[metil-(2,2,2-trifluor-etil)-amida] 3-[(2-morfolin-4-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-amida] del ácido 2-metil-2H25 pirazol-3,4-dicarboxílico
F F
O F
N N imagen157 Nimagen158 N
N OO NN
Se agita a 60ºC durante 18 horas una mezcla del ácido 1-metil-5-(2-morfolino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilcarbamoil)-1H-pirazol-4-carboxílico (114 mg, 307 µmoles), el clorhidrato de la 2,2,2-trifluor-N-metiletanamina (91,8 30 mg, 614 µmoles), el anhídrido propilfosfónico (al 50 % en acetato de etilo, 452 µl, 767 µmoles), la N,Ndiisopropiletilamina (261 µl, 1,53 mmoles) y tetrahidrofurano (6,5 ml). Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca, obteniéndose la 4-[metil-(2,2,2-trifluor-etil)-amida] 3-[(2-morfolin-4-il-[1,2,4]triazolo-[1,5-a]piridin-7-il)-amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3,4-dicarboxílico (126 mg, 88,0 %) en forma de sólido blanco; p.f. = 238,7, EM: m/z = 467,0
35 (M+H+).
Ejemplo 55 4-(ciclopropil-metil-amida) 3-[(2-piridin-3-il-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3,4dicarboxílico
- 49
E11791543
23-10-2014
O N
ON
N HN
NN
Se agita a 70ºC durante 18 horas una mezcla del ácido 1-metil-5-(2-piridin-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilcarbamoil)-1H-pirazol-4-carboxílico (150 mg, 335 µmoles), la N-metilciclopropanamina (71,4 mg, 1,00 mmoles), el 5 anhídrido propilfosfónico (al 50 % en acetato de etilo, 493 µl, 837 µmoles), la N,N-diisopropiletilamina (398 µl, 2,34 mmoles) y tetrahidrofurano (7 ml). Se evapora el disolvente y se diluye el residuo con diclorometano, se lava la fase orgánica con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y agua, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra, obteniéndose la 4-(ciclopropil-metil-amida) 3-[(2-piridin-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3,4-dicarboxílico (78 mg, 56,0 %) en forma de espuma ligeramente amarilla; EM: m/z =
10 417,3 (M+H+).
Ejemplo 56 4-[(2-fluor-etil)-metil-amida] 3-[(2-piridin-3-il-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3,4dicarboxílico
F O N
ON
N HN
NN15
Se calienta a 70ºC durante 18 horas una mezcla del ácido 1-metil-5-(2-piridin-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7ilcarbamoil)-1H-pirazol-4-carboxílico (150 mg, 335 µmoles), el clorhidrato de la 2-fluor-N-metiletanamina (114 mg, 1,00 mmoles), el anhídrido propilfosfónico (al 50 % en acetato de etilo, 493 µl, 837 µmoles), la N,N
20 diisopropiletilamina (398 µl, 2,34 mmoles) y tetrahidrofurano (7 ml). Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca, obteniéndose la 4-[(2-fluor-etil)-metil-amida] 3-[(2-piridin-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-7-il)-amida del ácido 2-metil2H-pirazol-3,4-di-carboxílico (36 mg, 25,5 %) en forma de sólido blanco; p.f. = 200-208ºC, EM: m/z = 423,0 (M+H+).
25 Ejemplo 57 (2-piridin-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-amida del ácido 2-metil-4-((1R,4R)-2-oxa-5-aza-biciclo-[2.2.1]heptano-5carbonil)-2H-pirazol-3-carboxílico
H O
H O
N
N HN
NN
30 Se mantiene a reflujo durante 2,5 días (un fin de semana) una mezcla del ácido 1-metil-5-(2-piridin-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilcarbamoil)-1H-pirazol-4-carboxílico (150 mg, 335 µmoles), el clorhidrato de (1S,4S)-2-oxa-5azabiciclo[2.2.1]heptano (136 mg, 1,00 mmoles), el anhídrido propilfosfónico (al 50 % en acetato de etilo, 493 µl, 837 µmoles), la N,N-diisopropiletilamina (398 µl, 2,34 mmoles) y tetrahidrofurano (7,00 ml). Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y
35 se seca, obteniéndose la (2-piridin-3-il-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-amida del ácido 2-metil-4-((1R,4R)-2-oxa-5aza-biciclo[2.2.1]heptano-5-carbonil)-2H-pirazol-3-carboxílico (79 mg, 53,1 %) en forma de sólido blanco; p.f. = 272273ºC, EM: m/z = 445,1 (M+H+).
Ejemplo 58 40 [2-(etil-metil-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3carboxílico
- 50 5
10
15
20
25
30
35
E11791543
23-10-2014
O
N Himagen172
N
a) (7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-etil-metil-amina
Br
En un matraz de alta presión se calienta a 120ºC durante 4 horas una mezcla de la 2,7-dibromo-[1,2,4]triazolo[1,5a]piridina (1 g, 3,61 mmoles) y la N-metiletanamina (4,00 ml, 46,6 mmoles) en etanol (4 ml). Se aplica el material en bruto en gel de sílice y se purifica por cromatografía flash a través de una columna de 20 g de gel de sílice empleando como eluyente heptano del 10 al 30 % en acetato de etilo, obteniéndose la (7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-2-il)-etil-metil-amina (549 mg, 59,6 %) en forma de sólido blanco; p.f. = 109-111ºC, EM: m/z = 255/257 (M+H+).
b) [2-(etil-metil-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-carbamato de tert-butilo
O NN
A una solución purgada con argón de la 7-bromo-N-etil-N-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-2-amina (549 mg, 2,15 mmoles) en dioxano (20,6 ml) se le añaden el carbamato de tert-butilo (303 mg, 2,58 mmoles), el carbonato de cesio (982 mg, 3,01 mmoles), el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (39,4 mg, 43,0 µmoles) y el 4,5-bis(difenilfosfino)9,9-dimetilxanteno (49,8 mg, 86,1 µmoles). Se calienta la mezcla resultante a 100ºC y se agita en atmósfera de argón durante 2,5 días (un fin de semana). Se aplica el material en bruto en gel de sílice y se purifica por cromatografía flash a través de una columna de 50 g de gel de sílice empleando como eluyente heptano del 10 al 50 % en acetato de etilo, obteniéndose el [2-(etil-metil-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-7-il]-carbamato de tert-butilo (509 mg, 81,2 %) en forma de sólido blanco; p.f. = 181-183ºC, EM: m/z = 292,3 (M+H+).
c) N2-etil-N2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-2,7-diamina
H2N
Se agita a 25ºC durante 18 horas una mezcla del 2-(etil(metil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il-carbamato de tert-butilo (500 mg, 1,72 mmoles) y ácido clorhídrico (5 N en éter, 20 ml, 658 mmoles). Se evapora el disolvente, se disuelve el residuo blanco en acetato de etilo y se lava con una solución saturada de bicarbonato sódico (pH 9) y agua. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra, obteniéndose la N2-etilN2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-2,7-diamina (222 mg, 67,6 %) en forma de sólido blanco; p.f. = 216-219ºC, EM: m/z = 192,4 (M+H+).
d) 5-[2-(etil-metil-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-7-ilcarbamoil]-1-metil-1H- pirazol-4-carboxilato de etilo
O
O H
N
Se mantiene a reflujo durante 18 horas una mezcla de la N2-etil-N2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-2,7-diamina (215 mg, 1,12 mmoles), el ácido 4-(etoxicarbonil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (267 mg, 1,35 mmoles), el anhídrido propilfosfónico (al 50 % en acetato de etilo, 1,66 ml, 2,81 mmoles), la N,N-diisopropiletilamina (574 µl, 3,37 mmoles) y tetrahidrofurano (10 ml). Se aplica el material en bruto en gel de sílice y se purifica por cromatografía flash a través de una columna de 20 g de gel de sílice empleando como eluyente acetato de etilo al 100 %,
- 51
E11791543
23-10-2014
5
10
15
20
25
30
35
40
obteniéndose el 5-[2-(etil-metil-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilcarbamoil]-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (375 mg, 89,8 %) en forma de sólido ligeramente amarillo; p.f. = 167ºC, EM: m/z = 372,5 (M+H+).
e) ácido 5-[2-(etil-metil-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilcarbamoil]-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico
O OH
Se agita a 50ºC durante 5 horas una mezcla del 5-(2-(etil(metil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il-carbamoil)-1metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (366 mg, 985 µmoles), el hidróxido de litio hidratado (82,7 mg, 1,97 mmoles), metanol (15 ml) y agua (5 ml). Se evapora el metanol, se diluye el residuo con agua y se neutraliza con ácido clorhídrico 1 N (1,97 ml, 1,97 mmoles). Se filtra el sólido blanco precipitado, se lava varias veces con agua y se seca, obteniéndose el ácido 5-[2-(etil-metil-amino)-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridin-7-ilcarbamoil]-1-metil-1H-pirazol-4carboxílico (306 mg, 90,4 %) en forma de sólido blanco; p.f. >250ºC, EM: m/z = 342,1 (M-H+).
f) [2-(etil-metil-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3carboxílico
O N
Se mantiene a reflujo durante 2,5 días (un fin de semana) una mezcla del ácido 5-(2-(etil(metil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (144 mg, 419 µmoles), la azetidina (84,8 µl, 1,26 mmoles), el anhídrido propilfosfónico (al 50 % en acetato de etilo, 618 µl, 1,05 mmoles), la N,N-diisopropiletilamina (214 µl, 1,26 mmoles) y tetrahidrofurano (7 ml). Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca, obteniéndose la [2-(etil-metilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (151 mg de sólido blanco, 94,1 %) en forma de sólido blanco; p.f. = 229-232ºC, EM: m/z = 383,1 (M+H+).
Ejemplo 59 [2-(etil-metil-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-amida del ácido 2-metil-4-(morfolina-4-carbonil)-2H-pirazol-3carboxílico
O
O N imagen209 H
N N NN NO NN
Se mantiene a reflujo durante 2,5 días (un fin de semana) una mezcla del ácido 5-(2-(etil(metil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (144 mg, 419 µmoles), la morfolina (365 mg, 4,19 mmoles), el anhídrido propilfosfónico (al 50 % en acetato de etilo, 618 µl, 1,05 mmoles), la N,N-diisopropiletilamina (214 µl, 1,26 mmoles) y tetrahidrofurano (7,00 ml). Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca, obteniéndose la [2-(etilmetil-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-amida del ácido 2-metil-4-(morfolina-4-carbonil)-2H-pirazol-3-carboxílico (141 mg, 81,5 %) en forma de sólido blanco; p.f. = 167-169ºC, EM: m/z = 413,4 (M+H+).
Ejemplo 60 (2-pirrolidin-1-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3carboxílico
- 52
E11791543
23-10-2014
5
10
15
20
25
30
35
O
N Himagen212
N
a) 7-bromo-2-pirrolidin-1-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridina
Br
En atmósfera de nitrógeno se mantiene a reflujo durante 3 horas una mezcla de la 2,7-dibromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (770 mg, 2,78 mmoles) y la pirrolidina (15 ml, 181 mmoles). Se evapora la pirrolidina. Se diluye el residuo con acetato de etilo y se lava con agua y salmuera. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra. Se aplica el material en bruto en gel de sílice y se purifica por cromatografía flash a través de una columna de 50 g de gel de sílice empleando como eluyente heptano del 10 al 50 % en acetato de etilo, obteniéndose la 7-bromo-2-pirrolidin-1-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (383 mg, 51,5 %) en forma de sólido blanco mate; p.f. = 170-172ºC, EM: m/z = 266,9/269 (M+H+).
b) (2-pirrolidin-1-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-carbamato de tert-butilo
O NN imagen223
A una solución purgada con argón de la 7-bromo-2-(pirrolidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (383 g, 1,43 moles) en dioxano (14,4 ml) se le añaden el carbamato de tert-butilo (202 g, 1,72 moles), el carbonato de cesio (654 g, 2,01 moles), el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (26,3 g, 28,7 mmoles) y el 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-di-metilxanteno (33,2 g, 57,4 mmoles). Se calienta la mezcla resultante a 100ºC y se agita en atmósfera de argón durante 18 horas. Se aplica el material en bruto en gel de sílice y se purifica por cromatografía flash a través de una columna de 20 g de gel de sílice empleando como eluyente heptano del 10 al 70 % en acetato de etilo, obteniéndose el (2-pirrolidin-1il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-carbamato de tert-butilo (346 mg, 79,5 %) en forma de sólido blanco mate; p.f. = 216-219ºC, EM: m/z = 304,1 (M+H+).
c) 2-pirrolidin-1-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilamina
H2N
Se agita a 25ºC durante 20 horas una mezcla del 2-(pirrolidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilcarbamato de tertbutilo (340 mg, 1,12 mmoles), ácido clorhídrico (5 N en éter, 25 ml, 125 mmoles) y diclorometano (10 ml). Se evapora el disolvente, se tritura el residuo con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, se filtra el sólido, se lava con agua varias veces y se seca, obteniéndose la 2-pirrolidin-1-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilamina (194 mg, 85,2 %) en forma de sólido ligeramente amarillo; p.f. = 221-225ºC, EM: m/z = 204,4 (M+H+).
d) 1-metil-5-(2-pirrolidin-1-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-7-ilcarbamoil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
O
O H
N
Se mantiene a reflujo durante 18 horas una mezcla de la 2-(pirrolidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-amina (197 mg, 969 µmoles), el ácido 4-(etoxicarbonil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (231 mg, 1,16 mmoles), el anhídrido propilfosfónico (al 50 % en acetato de etilo, 1,43 ml, 2,42 mmoles), la N,N-diisopropiletilamina (494 µl, 2,91 mmoles) y tetrahidrofurano (10 ml). Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca, obteniéndose el 1-metil-5-(2-pirrolidin-1-il-[1,2,4]
- 53
E11791543
23-10-2014
5
10
15
20
25
30
35
40
triazolo[1,5-a]piridin-7-ilcarbamoil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (327 mg, 88,0 %) en forma de sólido ligeramente marrón; p.f. = 233-234ºC, EM: m/z = 384,5 (M+H+).
e) ácido 1-metil-5-(2-pirrolidin-1-il-[1,2,4]triazolo-[1,5-a]piridin-7-ilcarbamoil)-1H-pirazol-4-carboxílico
O
OH H
N
Se agita a 25ºC durante 2,5 días una mezcla del 1-metil-5-(2-(pirrolidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilcarbamoil)1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (322 mg, 840 µmoles), el hidróxido de litio hidratado (141 mg, 3,36 mmoles), metanol (20 ml) y agua (5 ml). Se evapora el disolvente, se acidifica el residuo con ácido clorhídrico del 37 % a pH 0, se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca, obteniéndose el ácido 1-metil-5-(2-pirrolidin-1-il[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilcarbamoil)-1H-pirazol-4-carboxílico (316 mg, 106 %) en forma de sólido blanco mate;
p.f. = >250ºC, EM: m/z = 356,4 (M+H+).
f) (2-pirrolidin-1-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3carboxílico
O
N Himagen244
N
Se agita a 70ºC durante 18 horas una mezcla del ácido 1-metil-5-(2-(pirrolidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7ilcarbamoil)-1H-pirazol-4-carboxílico (150 mg, 422 µmoles), la azetidina (85,4 µl, 1,27 mmoles), el anhídrido propilfosfónico (al 50 % en acetato de etilo, 622 µl, 1,06 mmoles), la N,N-diisopropiletilamina (287 µl, 1,69 mmoles) y tetrahidrofurano (6 ml). Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca, obteniéndose la (2-pirrolidin-1-il-[1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-7-il)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (136 mg, 81,7 %) en forma de sólido ligeramente marrón; p.f. >250ºC, EM: m/z = 395,4 (M+H+).
Ejemplo 61 (2-pirrolidin-1-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-amida del ácido 2-metil-4-(morfolina-4-carbonil)-2H-pirazol-3carboxílico
N Se agita a 70ºC durante 18 horas una mezcla del ácido 1-metil-5-(2-(pirrolidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7ilcarbamoil)-1H-pirazol-4-carboxílico (150 mg, 422 µmoles), la morfolina (368 µl, 4,22 mmoles), el anhídrido propilfosfónico (al 50 % en acetato de etilo, 622 µl, 1,06 mmoles), la N,N-diisopropiletilamina (215 µl, 1,27 mmoles) y tetrahidrofurano (6 ml). Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución de hidrogenocarbonato sódico. Se extrae la mezcla con acetato de etilo y se lava con agua. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra, obteniéndose la (2-pirrolidin-1-il-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-amida del ácido 2-metil-4-(morfolina-4-carbonil)-2H-pirazol-3-carboxílico (109 mg, 60,8 %) en forma de sólido ligeramente amarillo;
p.f. = 194-197ºC, EM: m/z = 425,3 (M+H+).
Ejemplo 62 dimetilamida del ácido 7-{[4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridina2-carboxílico
- 54
E11791543
23-10-2014
N O HN
N O
NN N
Se agita a 60ºC durante 6 horas una mezcla del 7-(4-(azetidina-1-carbonil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-2-carboxilato de etilo (ejemplo 33, paso d) (658 mg, 1,66 mmoles), el hidróxido de litio 5 hidratado (139 mg, 3,31 mmoles), metanol (20 ml), agua (5 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) (que se disuelve cuando se calienta). Se neutraliza la mezcla empleando ácido clorhídrico 2 N (1,655 ml, 3,31 mmoles) y se concentra, obteniéndose el ácido 7-{[4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina2-carboxílico (776 mg, 77,4 %) en forma de sólido ligeramente marrón que se emplea en las reacciones siguientes. Se agita a 25ºC durante 20 horas una mezcla del ácido 7-(4-(azetidina-1-carbonil)-1-metil-1H-pirazol-510 carboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridina-2-carboxílico (120 mg, 244 µmoles), el clorhidrato de la dimetilamina (99,4 mg, 1,22 mmoles), el anhídrido propilfosfónico (al 50 % en acetato de etilo, 359 µl, 609 µmoles), la diisopropiletilamina (298 µl, 1,71 mmoles) y tetrahidrofurano (7 ml). Se evapora el disolvente, se tritura el residuo con una solución de bicarbonato sódico, se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca. Se aplica el material en gel de sílice y se purifica por cromatografía flash a través de una columna de 5 g de gel de sílice empleando
15 como eluyente diclorometano + 5 % de metanol, obteniéndose la dimetilamida del ácido 7-{[4-(azetidina-1-carbonil)2-metil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridina-2-carboxílico (39 mg, 40,4 %) en forma de espuma blanca mate; EM: m/z = 397,1 (M+H+).
Ejemplo 63
20 etilamida del ácido 7-{[4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridina-2carboxílico
N
O H
N
N O
NN N
H
Se obtiene el producto del modo descrito en el ejemplo 62 empleando como material de partida el ácido 7-(4
25 (azetidina-1-carbonil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-2-carboxílico (130 mg, 264 µmoles) y el clorhidrato de la etanamina (215 mg, 2,64 mmoles). Por la reacción se obtiene la etilamida del ácido 7{[4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-2-carboxílico (38 mg, 36,3 %) en forma de sólido blanco; p.f. = 217-229ºC, EM: m/z = 397,1 (M+H+).
30 Ejemplo 64 7-(4-(azetidina-1-carbonil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-N-(2-metoxietil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-2carboxamida
N
O H
N imagen268 H
N
N O
NN O
35 Se obtiene el producto del modo descrito en el ejemplo 62 empleando como material de partida el ácido 7-(4(azetidina-1-carbonil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-2-carboxílico (140 mg, 0,379 mmoles) y la 2-metoxietanamina (163 µl, 1,9 mmoles). Por la reacción se obtiene la 7-(4-(azetidina-1-carbonil)-1metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-N-(2-metoxietil)-[1,2,4]triazolo-[1,5-a]piridina-2-carboxamida (32 mg, 19,8 %) en forma de sólido blanco; p.f. = 159-161ºC, EM: m/z = 427,3 (M+H+).
40
- 55
E11791543
23-10-2014
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 65 (2-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico
N
O H
N N imagen272 N
N BrO NN
a) (2-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-carbamato de tert-butilo
O NN
A una solución purgada con argón de la 2,7-dibromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (6,00 g, 21,7 mmoles) en dioxano (222 ml) se le añaden el carbamato de tert-butilo (3,05 g, 26,0 mmoles), el carbonato de cesio (9,88 g, 30,3 mmoles), la tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (397 mg, 433 µmoles) y el 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (501 mg, 867 µmoles). Se calienta la mezcla resultante a 100ºC y se agita en atmósfera de argón durante 18 horas. Se aplica el material en gel de sílice y se purifica por cromatografía flash a través de una columna de 20 g de gel de sílice empleando como eluyente heptano del 10 al 70 % en acetato de etilo, obteniéndose el (2-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-7-il)-carbamato de tert-butilo (5,19 g, 76,5 %) en forma de sólido ligeramente amarillo; EM: m/z = 313,0 (M+H+).
b) 2-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilamina
H2N
Se agita a 25ºC durante 18 horas una suspensión del 2-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilcarbamato de tert-butilo (5,19 g, 16,6 mmoles) en diclorometano (150 ml) y ácido clorhídrico (5 N en éter, 150 ml, 750 mmoles). Se evaporan los disolventes, se suspende el residuo en agua (200 ml) y se ajusta a pH 14 empleando hidróxido sódico del 32 %. Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua 4 veces y se seca con vacío, obteniéndose la 2-bromo[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilamina (2,39 g, 67,7&) en forma de sólido ligeramente amarillo; EM: m/z = 213,0/215,1 (M+H+).
c) 5-(2-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il-carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
O H
N
Se mantiene a reflujo en atmósfera de argón durante 18 horas una mezcla de la 2-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-amina (2,39 g, 11,2 mmoles), el ácido 4-(etoxi-carbonil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (2,22 g, 11,2 mmoles), el anhídrido propilfosfónico (al 50 % en acetato de etilo, 16,5 ml, 28,0 mmoles), la N,N-diisopropiletilamina (5,72 ml, 33,7 mmoles) y tetrahidrofurano (80 ml). Se evapora el disolvente y se tritura el aceite amarillento resultante con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua 4 veces y se seca con vacío, obteniéndose el 5-(2-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilcarbamoil)-1-metil-1Hpirazol-4-carboxilato de etilo (3,64 g, 82,5 %) en forma de sólido ligeramente amarillo; p.f. = 177-180ºC, EM: m/z = 393,0/395,0 (M+H+).
d) ácido 5-(2-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il-carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico
- 56
E11791543
23-10-2014
5
10
15
20
25
30
35
HO
O H
N
Se agita a 50ºC durante 4 horas una mezcla del 5-(2-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilcarbamoil)-1-metil-1Hpirazol-4-carboxilato de etilo (1,2 g, 3,05 mmoles) y el hidróxido de litio hidratado (512 mg, 12,2 mmoles) en metanol (40 ml) y agua (10 ml). Se evapora el disolvente, se disuelve el residuo con agua y se acidifica a pH 0 empleando ácido clorhídrico del 37 %. Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca con vacío, obteniéndose el ácido 5-(2-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (929 mg, 83,4 %) en forma de sólido ligeramente marrón; p.f. >250ºC, EM: m/z = 362,7/364,8 (M-H+).
e) (2-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico
N
O H
N N imagen286 N
N BrO NN
Se agita a 25ºC durante 18 horas una mezcla del ácido 5-(2-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilcarbamoil)-1-metil1H-pirazol-4-carboxílico (929 mg, 2,54 mmoles), la azetidina (206 µl, 3,05 mmoles), el anhídrido propilfosfónico (al 50 % en acetato de etilo, 3,75 ml, 6,36 mmoles), la N,N-diisopropiletilamina (1,3 ml, 7,63 mmoles) y tetrahidrofurano (20 ml). Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra el sólido, se lava con agua y se seca con vacío, obteniéndose la (2-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (910 mg, 88,5 %) en forma de sólido ligeramente amarillo; p.f. >250ºC, EM: m/z = 402,2/404,0 (M-H+).
Ejemplo 66 (2-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico
N
O H
N
Se hace burbujear nitrógeno durante 10 minutos a través de una mezcla de la 4-(azetidina-1-carbonil)-N-(2-bromo[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (150 mg, 371 µmoles), el ácido piridin-4-il-borónico (68,4 mg, 557 µmoles), dioxano (4 ml) y una solución saturada de carbonato sódico (1 ml), se le añade el cloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) / dppf (15,2 mg, 18,6 µmoles) y se mantiene la mezcla resultante a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Se evapora el disolvente, se diluye el residuo con acetato de etilo, se lava con agua, se separa la fase orgánica, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra. Se aplica el material en bruto en gel de sílice y se purifica por cromatografía flash a través de una columna de 20 g de gel de sílice empleando como eluyente acetato de etilo de 2 al 5 % en metanol, obteniéndose la (2-piridin-4-il[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-7-il)-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (28 mg, 18,8 %) en forma de sólido blanco; p.f. >250ºC, EM: m/z = 403,0 (M+H+).
Ejemplo 67
[2-(2-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-7-il]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3carboxílico
- 57
E11791543
23-10-2014
N
O H
N
Se obtiene el producto del modo descrito en el ejemplo 66 empleando como material de partida la 4-(azetidina-1carbonil)-N-(2-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (150 mg, 371 µmoles) y el
5 ácido 2-metilpiridin-4-ilborónico (76,2 mg, 557 µmoles). Se aplica el material en bruto en gel de sílice y se purifica por cromatografía flash a través de una columna de 20 g de gel de sílice empleando como eluyente acetato de etilo al 10 % en metanol, obteniéndose la [2-(2-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-amida del ácido 4-(azetidina-1carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (34 mg, 22,0 %) en forma de sólido blanco mate; p.f. = 210-211ºC, EM: m/z = 417,4 (M+H+).
10 Ejemplo 68 [2-(5-metil-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-7-il]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3carboxílico
N
O H
N
N O
NN imagen300 N 15 Se obtiene el producto del modo descrito en el ejemplo 66 empleando como material de partida la 4-(azetidina-1carbonil)-N-(2-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (150 mg, 371 µmoles) y el ácido 5-metilpiridin-3-ilborónico (76,2 mg, 557 µmoles). Se aplica el material en bruto en gel de sílice y se purifica por cromatografía flash a través de una columna de 50 g de NH2-gel de sílice empleando como eluyente heptano del 20 20 al 100 % en acetato de etilo, obteniéndose la [2-(5-metil-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (90 mg, 19,4 %) en forma de sólido ligeramente marrón; p.f. = 262-264ºC, EM: m/z = 417,3 (M+H+).
Ejemplo 69 25 [2-(2-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-amida del ácido 2-metil-4-(morfolina-4-carbonil)-2H-pirazol-3carboxílico
O
O Himagen303 O
N
N
O
NN
a) (2-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-amida del ácido 2-metil-4-(morfolina-4-carbonil)-2H-pirazol-3-carboxílico
O
O H
N N imagen313 Nimagen314 N BrO
30 imagen315 NN
Se mantiene a reflujo durante 18 horas una mezcla del ácido 5-(2-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il-carbamoil)-1metil-1H-pirazol-4-carboxílico (238 mg, 652 µmoles), la morfolina (568 µl, 6,52 mmoles), el anhídrido propilfosfónico (al 50 % en acetato de etilo, 960 µl, 1,63 mmoles), la N,N-diisopropiletilamina (333 µl, 1,96 mmoles) y 35 tetrahidrofurano (20 ml). Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución de hidrogenocarbonato
- 58
E11791543
23-10-2014
10
15
20
25
30
35
sódico. Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca con vacío, obteniéndose la (2-bromo[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-amida del ácido 2-metil-4-(morfolina-4-carbonil)-2H-pirazol-3-carboxílico (220 mg, 77,7 %) en forma de sólido ligeramente amarillo; p.f. = 198-214ºC, EM: m/z = 434,2/436,1 (M+H+).
b) [2-(2-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-amida del ácido 2-metil-4-(morfolina-4-carbonil)-2H-pirazol-3carboxílico
N Se obtiene el producto del modo descrito en el ejemplo 66 empleando como material de partida la N-(2-bromo[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1-metil-4-(morfolina-4-carbonil)-1H-pirazol-5-carboxamida (200 mg, 461 µmoles) y el ácido 2-metoxifenilborónico (140 mg, 921 µmoles). Se aplica el material en bruto en gel de sílice y se purifica por cromatografía flash a través de una columna de 20 g de gel de sílice empleando como eluyente acetato de etilo al 10 % en metanol, obteniéndose la [2-(2-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo-[1,5-a]piridin-7-il]-amida del ácido 2-metil-4(morfolina-4-carbonil)-2H-pirazol-3-carboxílico (109 mg, 51,3 %) en forma de espuma ligeramente marrón; EM: m/z = 462,5 (M+H+).
Ejemplo 70 {2-[(2-fluor-etil)-metil-amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-7-il}-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2Hpirazol-3-carboxílico
N O
a) (7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-(2-fluor-etil)-metil-amina
Br
A la solución de la 2,7-dibromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridina (5 g, 18,05 mmoles) y el clorhidrato de la (2-fluor-etil)metil-amina (20 g, 180,5 mmoles) en etanol (30 ml) se le añade la diisopropiletilamina (47 ml, 270,75 mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante en un tubo sellado a 130ºC durante 84 horas. Se concentra la mezcla reaccionante a presión reducida y se diluye el residuo resultante con diclorometano (100 ml). Se lava la fase orgánica con agua (2 x 75 ml), se seca con sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente metanol al 0,5 % en diclorometano, obteniéndose la (7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-(2-fluor-etil)-metil-amina (1,7 g, 34,5 %) en forma de sólido blanco mate; EM: m/z = 275,2 (M+H+).
b) {2-[(2-fluor-etil)-metil-amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-carbamato de tert-butilo
Se obtiene el producto del modo descrito en el ejemplo 65a) empleando como material de partida la 7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-(2-fluor-etil)-metil-amina (0,710 g, 2,6 mmoles). Se eliminan las fracciones volátiles con vacío y se purifica directamente el residuo en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente metanol al 2 % en diclorometano, obteniéndose el {2-[(2-fluor-etil)-metil-amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-7-il}-carbamato de tert-butilo (710 mg, 94,5 %) en forma de sólido ligeramente amarillo; EM: m/z = 310,4 (M+H+).
- 59
E11791543
23-10-2014
5
10
15
20
25
30
35
40
c) clorhidrato de la N2-(2-fluor-etil)-N2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-2,7-diamina
H2N
NFNN imagen339
Se agita a 25ºC durante 16 h una mezcla del {2-[(2-fluor-etil)-metil-amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-carbamato de tert-butilo (1,7 g, 5,5 mmoles) y ácido clorhídrico en dioxano (4 N, 39,2 ml, 156,7 mmoles). Se eliminan las fracciones volátiles con vacío, obteniéndose el clorhidrato de la N2-(2-fluor-etil)-N2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina2,7-diamina en forma de sólido ligeramente amarillo (1,3 g, 96,3 %); EM: m/z = 210,2 (M+H+).
d) 5-{2-[(2-fluor-etil)-metil-amino]-[1,2,4]triazolo-[1,5-a]piridin-7-ilcarbamoil}-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
O H
N
Se obtiene el producto del modo descrito en el ejemplo 65c) empleando como material de partida el clorhidrato de la N2-(2-fluor-etil)-N2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-2,7-diamina (1,3 g, 5,3 mmoles) y el 2-metil-2H-pirazol-3,4dicarboxilato de 4-etilo (1,08 g, 5,45 mmoles). Se evapora el disolvente y se tritura el aceite amarillento resultante con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra el sólido precipitado, se lava 4 veces con agua y se seca con vacío, obteniéndose el 5-{2-[(2-fluor-etil)-metil-amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilcarbamoil}-1-metil1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (1,57 g, 76,2 %) en forma de sólido ligeramente amarillo; EM: m/z = 390,5 (M+H+).
e) ácido 5-{2-[(2-fluor-etil)-metil-amino]-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridin-7-ilcarbamoil}-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico
HO
O H
N
Se agita a 50ºC durante 2,5 horas una solución del 5-{2-[(2-fluor-etil)-metil-amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-7ilcarbamoil}-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (2,5 g, 6,42 mmoles) y el hidróxido de litio monohidratado (534 mg, 12,84 mmoles) en una mezcla de metanol (40 ml) y agua (10 ml). Se evapora el disolvente y se disuelve el residuo en una pequeña cantidad de agua. Se acidifica a pH~3 empleando solución acuosa 2 N de HCl. Se filtra la masa sólida resultante, se lava sucesivamente con agua (10 ml), hexano (2 x 10 ml), diclorometano (2 x 15 ml) y finalmente con metanol (2 x 15 ml) y se seca con vacío, obteniéndose el ácido 5-{2-[(2-fluor-etil)-metil-amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-7-ilcarbamoil}-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (2,09 g, 88,8 %) en forma de sólido blanco mate; EM: m/z = 362,4 (M+H+).
f) {2-[(2-fluor-etil)-metil-amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2Hpirazol-3-carboxílico
N imagen360
F
Se agita a 25ºC durante 18 horas una mezcla del ácido 5-(2-((2-fluoretil)(metil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-7ilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (100 mg, 277 µmoles), la azetidina (74,6 µl, 1,11 mmoles), el anhídrido propilfosfónico (al 50 % en acetato de etilo, 408 µl, 692 µmoles) y tetrahidrofurano (5 ml). Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca con vacío, obteniéndose la {2-[(2-fluor-etil)-metil-amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-amida del ácido 4(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (93 mg, 83,9 %) en forma de sólido blanco; p.f. = 236-237ºC, EM: m/z = 401,1 (M+H+).
- 60
E11791543
23-10-2014
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 71 {2-[(2-fluor-etil)-metil-amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-7-il}-amida del ácido 2-metil-4-(morfolina-4-carbonil)-2Hpirazol-3-carboxílico
O
O H
N
Se mantiene a reflujo durante 18 horas una mezcla del ácido 5-(2-((2-fluoretil)(metil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-7-ilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (100 mg, 277 µmoles), la morfolina (121 µl, 1,38 mmoles), el anhídrido propilfosfónico (al 50 % en acetato de etilo, 408 µl, 692 µmoles) y tetrahidrofurano (5,00 ml). Se evapora el disolvente y se tritura el residuo a 5ºC con una solución de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca con vacío, obteniéndose la {2-[(2-fluor-etil)-metil-amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}amida del ácido 2-metil-4-(morfolina-4-carbonil)-2H-pirazol-3-carboxílico (100 mg, 83,9 %) en forma de sólido blanco;
p.f. = 144-145ºC, EM: m/z = 431,0 (M+H+).
Ejemplo 72 4-dimetilamida 3-({2-[(2-fluor-etil)-metil-amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-amida) del ácido 2-metil-2H-pirazol3,4-dicarboxílico
O H
N
Se agita a 25ºC durante 18 horas una mezcla del ácido 5-(2-((2-fluoretil)(metil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-7ilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (100 mg, 277 µmoles), el clorhidrato de la dimetilamina (113 mg, 1,38 mmoles), la N,N-diisopropiletilamina (377 µl, 2,21 mmoles), el anhídrido propilfosfónico (al 50 % en acetato de etilo, 408 µl, 692 µmoles) y tetrahidrofurano (5,00 ml). Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca con vacío, obteniéndose la 4dimetilamida 3-({2-[(2-fluor-etil)-metil-amino]-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-amida) del ácido 2-metil-2H-pirazol-3,4dicarboxílico (96 mg, 89,3 %) en forma de sólido blanco; p.f. = 203-204ºC, EM: m/z = 389,1 (M+H+).
Ejemplo 73 4-(etil-metil-amida) 3-({2-[(2-fluor-etil)-metil-amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-amida) del ácido 2-metil-2Hpirazol-3,4-dicarboxílico
O H
N
Se agita a 25ºC durante 18 horas una mezcla del ácido 5-(2-((2-fluoretil)(metil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-7ilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (100 mg, 277 µmoles), la N-metiletanamina (81,8 mg, 1,38 mmoles), la N,N-diisopropiletilamina (235 µl, 1,38 mmoles), el anhídrido propilfosfónico (al 50 % en acetato de etilo, 408 µl, 692 µmoles) y tetrahidrofurano (5,00 ml). Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca con vacío, obteniéndose la 4(etil-metil-amida) 3-({2-[(2-fluor-etil)-metil-amino]-[1,2,4]triazolo-[1,5-a]piridin-7-il}-amida) del ácido 2-metil-2H-pirazol3,4-dicarboxílico (90 mg, 80,8 %) en forma de sólido blanco; p.f. = 145-147ºC, EM: m/z = 403,3 (M+H+).
Ejemplo 74 4-(ciclopropil-metil-amida) 3-({2-[(2-fluor-etil)-metil-amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-amida) del ácido 2-metil2H-pirazol-3,4-dicarboxílico
- 61
O H
N
N
N F
O
NN imagen397
Se agita a 25ºC durante 18 horas una mezcla del ácido 5-(2-((2-fluoretil)(metil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-7ilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (100 mg, 277 µmoles), la N-metilciclopropano-amina (19,7 mg, 277 5 µmoles), la N,N-diisopropiletilamina (235 µl, 1,38 mmoles), el anhídrido propilfosfónico (al 50 % en acetato de etilo, 408 µl, 692 µmoles) y tetrahidrofurano (5,00 ml). Se evapora el disolvente, se tritura el residuo a 0ºC con una solución de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca con vacío, obteniéndose la 4-(ciclopropil-metil-amida) 3-({2-[(2-fluor-etil)-metil-amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-amida) del ácido 2-metil-2H-pirazol-3,4-dicarboxílico (87 mg, 75,9 %) en forma de sólido blanco; p.f. = 148-1ºC, EM: m/z = 415,0
10 (M+H+).
Ejemplo 75 [2-(3-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3carboxílico
N
O H
N imagen401 N
N O
15
a) 7-bromo-2-(3-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridina
20 A una solución del 1,2-diamino-4-bromo-piridinio-2,4,6-trimetil-bencenosulfonato (ejemplo 1, paso a) (8 g, 20,7 mmoles) en piridina (50 ml) se le añade el cloruro de 3-metoxi-benzoílo (6 ml, 41,3 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 85ºC durante 3 h. Se eliminan las fracciones volátiles con vacío y se diluye el residuo resultante con EtOAc (300 ml). Se lava la fase orgánica sucesivamente con agua (2x250 ml) y salmuera (100 ml), se seca con
25 Na2SO4 anhidro, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto así obtenido por cromatografía de columna a través de gel de sílice (EtOAc del 10 al 15 % en hexano), obteniéndose la 7-bromo-2-(3-metoxi-fenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridina (8 g, rendimiento cuantitativo) en forma de sólido blanco. CL-EM: m/z = 303,8 [M+H]+.
b) [2-(3-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-carbamato de tert-butilo
Se desgasifica bien con argón a 25ºC durante 20 min una solución de la 7-bromo-2-(3-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo
[1,5-a]piridina (5,0 g, 16,4 mmoles), el carbamato de tert-butilo (2,88 g, 24,7 mmoles) y el carbonato de cesio (10,6 g,
32,9 mmoles) en dioxano (85 ml). A esta solución se le añaden el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (3,0 g, 3,28 35 mmoles) y el xantphos (3,8 g, 6,57 mmoles) y se desgasifica la mezcla resultante otra vez con argón durante 20 min
más. Se calienta la mezcla reaccionante en atmósfera de argón a 100ºC durante 16 h. Se diluye la mezcla
reaccionante con EtOAc (500 ml). Se lava la fase orgánica sucesivamente con agua (2 x 250 ml) y salmuera (100
ml), se seca con Na2SO4 anhidro, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto así obtenido por
cromatografía de columna a través de gel de sílice (EtOAc del 20 al 40 % en hexano), obteniéndose el [2-(3-metoxi40 fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-carbamato de tert-butilo (2,8 g, 51 %) en forma de sólido amarillo. CL-EM: m/z =
341 [M+H]+.
- 62
Claims (1)
-
imagen1 imagen2 imagen3 imagen4 imagen5 imagen6
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP10194014 | 2010-12-07 | ||
| EP10194014 | 2010-12-07 | ||
| PCT/EP2011/071685 WO2012076430A1 (en) | 2010-12-07 | 2011-12-05 | Triazolopyridine compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2520647T3 true ES2520647T3 (es) | 2014-11-11 |
Family
ID=45099086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES11791543.9T Active ES2520647T3 (es) | 2010-12-07 | 2011-12-05 | Compuestos de triazolopiridina |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8349824B2 (es) |
| EP (1) | EP2649070B1 (es) |
| JP (1) | JP5932828B2 (es) |
| KR (1) | KR20130128426A (es) |
| CN (1) | CN103237803B (es) |
| AR (1) | AR084152A1 (es) |
| AU (1) | AU2011340685A1 (es) |
| BR (1) | BR112013013912A2 (es) |
| CA (1) | CA2816829C (es) |
| CL (1) | CL2013001591A1 (es) |
| CO (1) | CO6741154A2 (es) |
| CR (1) | CR20130239A (es) |
| CY (1) | CY1115863T1 (es) |
| DK (1) | DK2649070T3 (es) |
| EA (1) | EA022607B1 (es) |
| EC (1) | ECSP13012667A (es) |
| ES (1) | ES2520647T3 (es) |
| HR (1) | HRP20141200T1 (es) |
| IL (1) | IL225969A0 (es) |
| MA (1) | MA35086B1 (es) |
| MX (1) | MX2013006054A (es) |
| PE (1) | PE20140226A1 (es) |
| PH (1) | PH12013500942A1 (es) |
| PL (1) | PL2649070T3 (es) |
| PT (1) | PT2649070E (es) |
| RS (1) | RS53677B1 (es) |
| SG (1) | SG190305A1 (es) |
| SI (1) | SI2649070T1 (es) |
| UA (1) | UA109037C2 (es) |
| WO (1) | WO2012076430A1 (es) |
| ZA (1) | ZA201303811B (es) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013043518A1 (en) | 2011-09-22 | 2013-03-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors |
| EP2757883B1 (en) * | 2011-09-22 | 2021-01-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Triazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors |
| EP2812330B1 (en) | 2012-02-09 | 2015-12-02 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of 2-phenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine derivatives |
| JP2016513083A (ja) * | 2013-01-31 | 2016-05-12 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | 放射標識された化合物 |
| HUE043059T2 (hu) | 2013-02-27 | 2019-07-29 | Mochida Pharm Co Ltd | Új pirazolszármazék |
| CA2909477A1 (en) * | 2013-04-30 | 2014-11-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pd-catalyzed coupling of pyrazole amides |
| RU2681941C2 (ru) * | 2013-05-31 | 2019-03-14 | Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. | Гетероциклическое амидное соединение |
| US10039764B2 (en) | 2013-07-12 | 2018-08-07 | University Of South Alabama | Treatment and diagnosis of cancer and precancerous conditions using PDE10A inhibitors and methods to measure PDE10A expression |
| EP3176168A4 (en) | 2014-07-30 | 2018-05-02 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazole derivative manufacturing method |
| EP3176167A4 (en) * | 2014-07-30 | 2018-03-28 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazole derivative manufacturing method |
| WO2020021024A1 (en) * | 2018-07-26 | 2020-01-30 | Phenex Pharmaceuticals Ag | Substituted bicyclic compounds as modulators of the aryl hydrocarbon receptor (ahr) |
| CN116137811A (zh) | 2020-06-05 | 2023-05-19 | 诺埃玛制药公司 | 用于治疗杜尔雷斯综合征的磷酸二酯酶10抑制剂的用途 |
| WO2022162193A1 (en) | 2021-01-28 | 2022-08-04 | Noema Pharma Ag | Methods for the treatment of childhood-onset fluency disorder |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005012485A2 (en) | 2003-07-31 | 2005-02-10 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Methods for treating diabetes and related disorders using pde10a inhibitors |
| TWI501965B (zh) | 2008-06-20 | 2015-10-01 | Lundbeck & Co As H | 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之新穎苯基咪唑衍生物 |
-
2011
- 2011-12-01 US US13/308,588 patent/US8349824B2/en active Active
- 2011-12-05 JP JP2013542480A patent/JP5932828B2/ja active Active
- 2011-12-05 PE PE2013001371A patent/PE20140226A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-12-05 AU AU2011340685A patent/AU2011340685A1/en not_active Abandoned
- 2011-12-05 SG SG2013037676A patent/SG190305A1/en unknown
- 2011-12-05 EA EA201390799A patent/EA022607B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-12-05 ES ES11791543.9T patent/ES2520647T3/es active Active
- 2011-12-05 PT PT117915439T patent/PT2649070E/pt unknown
- 2011-12-05 PL PL11791543T patent/PL2649070T3/pl unknown
- 2011-12-05 SI SI201130309T patent/SI2649070T1/sl unknown
- 2011-12-05 UA UAA201308329A patent/UA109037C2/uk unknown
- 2011-12-05 CN CN201180057674.XA patent/CN103237803B/zh active Active
- 2011-12-05 CA CA2816829A patent/CA2816829C/en active Active
- 2011-12-05 WO PCT/EP2011/071685 patent/WO2012076430A1/en active Application Filing
- 2011-12-05 PH PH1/2013/500942A patent/PH12013500942A1/en unknown
- 2011-12-05 AR ARP110104533A patent/AR084152A1/es unknown
- 2011-12-05 RS RS20140574A patent/RS53677B1/en unknown
- 2011-12-05 BR BR112013013912A patent/BR112013013912A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-12-05 KR KR1020137016458A patent/KR20130128426A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-12-05 DK DK11791543.9T patent/DK2649070T3/da active
- 2011-12-05 MX MX2013006054A patent/MX2013006054A/es active IP Right Grant
- 2011-12-05 EP EP11791543.9A patent/EP2649070B1/en active Active
-
2013
- 2013-04-25 IL IL225969A patent/IL225969A0/en unknown
- 2013-04-25 CO CO13105814A patent/CO6741154A2/es active IP Right Grant
- 2013-05-22 CR CR20130239A patent/CR20130239A/es unknown
- 2013-05-24 ZA ZA2013/03811A patent/ZA201303811B/en unknown
- 2013-06-04 CL CL2013001591A patent/CL2013001591A1/es unknown
- 2013-06-06 EC ECSP13012667 patent/ECSP13012667A/es unknown
- 2013-06-20 MA MA36027A patent/MA35086B1/fr unknown
-
2014
- 2014-11-14 CY CY20141100951T patent/CY1115863T1/el unknown
- 2014-12-11 HR HRP20141200AT patent/HRP20141200T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2520647T3 (es) | Compuestos de triazolopiridina | |
| ES2675583T3 (es) | Bencimidazoles moduladores de TNF-alfa | |
| CA2958490C (en) | Pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-yl derivatives | |
| ES2294189T3 (es) | Derivados de pirazolopirimidinona que tienen accion inhibidora de pde7. | |
| KR101842098B1 (ko) | Ｉｒａｋ 억제제들로서 인다졸릴 트리아졸 유도체들 | |
| AU2004296879B2 (en) | Substituted piperazines | |
| ES2540996T3 (es) | Compuestos de N-(1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida sustituidos como inhibidores de tirosina cinasa del receptor de tipo III | |
| ES2775535T3 (es) | Derivados de benzotriazol como moduladores de la actividad del TNF | |
| CA3122108A1 (en) | Substituted pyrazolopyrimidines and substituted purines and their use as ubiquitin-specific-processing protease 1 (usp1) inhibitors | |
| US9815846B2 (en) | TrkA kinase inhibitors, compositions and methods thereof | |
| KR101584925B1 (ko) | Pde10a 억제제로서의 트라이아졸로피리딘 화합물 | |
| CA3038280A1 (en) | Heteroaryl derivatives as sepiapterin reductase inhibitors | |
| CA2919783C (en) | Heterobicycloaryl rorc2 inhibitors and methods of use thereof | |
| AU2005286795A1 (en) | Chemical compounds | |
| JP2008539185A (ja) | プロスタグランジン受容体リガンドとしてのピラゾール化合物 | |
| JP2010505957A (ja) | 糖尿病に対して使用されるｎ−アリールピラゾール化合物 | |
| JP7369458B2 (ja) | ヒストンデアセチラーゼ６阻害剤としての１，２，４－オキサジアゾール誘導体 | |
| US11168079B2 (en) | Alkene compounds as farnesoid x receptor modulators | |
| JP5973576B2 (ja) | Ｐｄｅ１０モジュレーター | |
| CA2655629A1 (en) | New pyridine analogues | |
| AU2009314349A1 (en) | Tetrasubstituted pyridazine hedgehog pathway antagonists | |
| KR20180061316A (ko) | 암의 치료 및 후성유전학을 위한 화합물 | |
| TR201809140T4 (tr) | Terapötik olarak aktif pirazolo-pirimidin türevleri. | |
| US20060217411A1 (en) | Immunomodulatory compounds | |
| ES2511917T3 (es) | Derivados de 2-piridin-2-il-pirazol-3(2H)-ona, su preparación y su aplicación en terapéutica |