ES2588187T3 - Procesos para la elaboración de implantes lipídicos cíclicos para uso intraocular - Google Patents

Abstract

Un proceso para la elaboración de un implante intraocular, proceso que comprende las etapas de: (a) combinar: (i) un agente terapéutico lipídico cíclico que es una prostaglandina, un análogo de una prostaglandina, un derivado de una prostaglandina, una prostamida, un análogo de una prostamida o un derivado de una prostamida (ii) un primer polímero biodegradable seleccionado entre el grupo que consiste en ácido poliláctico, ácido poliglicólico, polilactida-co-glicólido, y copolímeros de los mismos, y; (iii) un segundo polímero biodegradable seleccionado entre el grupo que consiste en decafluorobutano, poli(isobutileno), poli(hexemetilén adipamida), polipropileno, polietileno y polietilenglicol para formar una mezcla, en donde; (ß) las solubilidades del agente terapéutico lipídico cíclico, el primer polímero biodegradable y el segundo polímero biodegradable están todas en aproximadamente 10 Mpa1/2 entre sí, y; (γ) la temperatura de fusión del segundo polímero biodegradable es menor que la temperatura de transición de fusión del primer polímero biodegradable, (b) calentar la mezcla a la temperatura de fusión menor del segundo polímero biodegradable, de forma que el segundo polímero biodegradable pueda funcionar como un disolvente para el agente terapéutico lipídico cíclico y para el primer polímero biodegradable, en donde la temperatura de fusión del segundo polímero biodegradable es menor que la temperatura a la cual el agente terapéutico lipídico cíclico pierde un 50 % o más de su potencia, y; (c) extruir la mezcla caliente, elaborando así un implante adecuado para su uso intraocular.

Description

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DESCRIPCION

Procesos para la elaboracion de implantes lip^dicos dclicos para uso intraocular

La presente invencion se refiere a procesos para la elaboracion de un implante intraocular y a los implantes asf elaborados. En particular, la presente invencion se refiere a procesos a baja temperatura para la elaboracion de implantes adecuados para uso intraocular.

La elaboracion de sistemas de administracion de farmacos adecuados para uso intraocular ("implantes") es conocida. Un implante puede comprender uno o mas agentes terapeuticos, asf como uno o mas portadores biodegradables o no biodegradables (tales como un portador polimerico o no polimerico). Normalmente, el portador comprende el grueso (es decir, mas del 50 %) del implante en peso y puede funcionar para contener (la funcion de portador) y despues liberar el agente terapeutico in vivo, por ejemplo, en forma de un portador biodegradable o bioerosionable que es degradado in situ en, o en las proximidades de, el sitio objetivo del tejido ocular. Algunos implantes biocompatibles para su colocacion en el ojo se han descrito en diversas patentes, tales como las patentes de EE.UU. 4.521.210; 4.853.224; 4.997.652; 5.164.188; 5.443.505; 5.501.856; 5.766.242; 5.824.072; 5.869.079; 6.074.661; 6.331.313; 6.369.116; y 6.699.493.

Los implantes adecuados para uso intraocular se han elaborado mediante diversos metodos que incluyen compresion, evaporacion con disolvente y metodos por extrusion. Un metodo de extrusion para la elaboracion de un implante intraocular puede llevarse a cabo mezclando en primer lugar un agente terapeutico con un polfmero o polfmeros. Normalmente, las formas solidas (es decir, los polvos) del agente terapeutico y de los polfmeros se mezclan entre sf para conseguir una mezcla homogenea de los polvos. Como se ha indicado, el polfmero puede funcionar como portador para el agente terapeutico. Por lo tanto, si se usa un polfmero biodegradable, el agente terapeutico puede difundir fuera del polfmero tras la insercion o implantacion intraocular del implante, segun se degrada el polfmero. Aunque la mezcla del agente terapeutico y el polfmero puede comprimirse para formar un comprimido, un implante extruido puede mostrar un perfil de liberacion mas deseable para el agente terapeutico. Por lo tanto, puede elaborarse un implante con unas caractensticas superiores mediante el calentamiento de la mezcla del agente terapeutico y el polfmero a una temperatura a la cual el polfmero se funde, seguido de la extrusion del implante con el tamano deseado. La fusion del polfmero ayuda a asegurar una distribucion uniforme del principio activo en la matriz polimerica, y despues de enfriar proporciona un implante en forma solida. Se conoce la elaboracion de implantes extruidos para uso intraocular donde la mezcla del agente terapeutico y el polfmero se calienta hasta entre aproximadamente 90 °C y aproximadamente 115 °C antes de ser extruida. Vease, por ejemplo, la solicitud de patente publicada de EE.UU. numero 20050 048099.

Desafortunadamente, el calentamiento de la mezcla del agente terapeutico y el polfmero hasta una temperatura a la que se funde el polfmero puede tener unos efectos indeseables o de desestabilizacion. Por ejemplo, el calentamiento del polfmero hasta su temperatura de fusion puede dar como resultado la formacion de productos de degradacion y/o de agregados tanto del agente terapeutico como del polfmero, o de ambos. Esto puede dar como resultado que los materiales sean potencialmente toxicos o inmunogenos para los tejidos oculares sensibles y/o que puede interferir con la obtencion de un perfil de liberacion deseado del agente terapeutico desde el implante extruido. Adicionalmente, el calentamiento del agente terapeutico hasta la temperatura de fusion del portador polimerico (de forma que se proporcione una dispersion homogenea del agente terapeutico en la matriz polimerica) puede reducir la potencia de un agente terapeutico termosensible, reduciendo por tanto la eficacia terapeutica del implante resultante.

Otro problema de los implantes existentes puede surgir debido a la presencia de polimorfos del agente terapeutico. Un polimorfo es una sustancia que tiene una composicion qmmica identica a la de otra sustancia pero que existe con una estructura cristalina diferente (por ejemplo, diamante y grafito). Los diferentes polimorfos de una sustancia pueden tener diferentes estabilidades, solubilidades, y para un agente terapeutico, diferentes potencias o eficacias terapeuticas. Con los implantes conocidos normalmente se funde un agente terapeutico cristalino junto con su matriz polimerica, y puede recristalizar tras la formacion del implante solido. De forma alternativa, pueden mezclarse el agente terapeutico cristalino con el polfmero sin la fusion del agente terapeutico. En cualquier caso, el agente terapeutico esta presente en el implante final en forma de cristales (es decir, en forma de partfculas) del agente terapeutico dispersado por toda la matriz polimerica. Por lo tanto, con cualquiera de los metodos conocidos para la elaboracion de un implante, el agente terapeutico esta presente en formas polimorfas, cada uno de los polimorfos del agente terapeutico puede tener una eficacia terapeutica diferente.

Los agentes terapeuticos hipotensores son utiles en el tratamiento de diversas afecciones oculares hipertensivas, tales como episodios hipertensivos postquirurgicos y post-laser de trabeculectoirna ocular, glaucoma y como coadyuvantes prequirurgicos. El glaucoma es una enfermedad del ojo caracterizada por un aumento en la presion intraocular. Basandose en su etiologfa, el glaucoma se ha clasificado como primario o secundario. Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma congenito) puede ser de angulo abierto o agudo, o cronico de angulo cerrado. El glaucoma secundario es el resultado de enfermedades oculares preexistentes tales como una uveitis, un tumor intraocular o una catarata agrandada.

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La elevada presion intraocular caractenstica del glaucoma puede ser debida a la obstruccion de la salida del humor acuoso. En el glaucoma de angulo abierto cronico, la camara anterior y sus estructuras anatomicas parecen normales, pero el drenaje del humor acuoso esta impedido. En el glaucoma agudo o cronico de angulo cerrado, la camara anterior es poco profunda, el angulo de filtracion es estrecho y el iris puede obstruir la red trabecular en la entrada del canal de Schlemm. La dilatacion de la pupila puede empujar la rafz del iris hacia delante contra el angulo, y puede producir un bloqueo de la pupila y por lo tanto precipitar un ataque agudo. Los ojos con unos angulos de la camara anterior estrechos estan predispuestos a ataques agudos de glaucoma de angulo cerrado de diversos grados de gravedad.

El glaucoma secundario esta causado por cualquier interferencia en el flujo del humor acuoso desde la camara posterior hacia la camara anterior, y subsiguientemente, hacia el canal de Schlemm. Una enfermedad inflamatoria del segmento anterior puede impedir la salida acuosa, causando una sinequia posterior completa en iris abombado y puede taponar el canal de drenaje con exudados. Otras causas habituales son los tumores intraoculares, las cataratas agrandadas, una oclusion de la vena central de la retina, un traumatismo en el ojo, procedimientos operatorios y una hemorragia intraocular.

Considerando todos los tipos en conjunto, el glaucoma se produce en aproximadamente el 2 % de todas las personas mayores de 40 anos y puede ser asintomatico durante anos antes de que progrese a una rapida perdida de la vision. En los casos en los que no esta indicada la cirugfa, los antagonistas topicos de los adrenorreceptores beta han sido tradicionalmente los farmacos de eleccion para el tratamiento del glaucoma.

Algunas prostaglandinas son de utilidad como agentes hipotensores oculares, incluyendo la PGF2a, la PGFia, la PGE2 y algunos esteres liposolubles, tales como esteres de alquilo Ci a C5, por ejemplo, el ester de 1 -isopropilo, de dichos compuestos. Desafortunadamente, la hiperemia de la superficie ocular (conjuntival) y la sensacion de cuerpos extranos se han asociado coherentemente con el uso topico ocular de las prostaglandinas como agente antihipertensor (es decir, para el tratamiento del glaucoma), incluyendo la PGF2a y sus profarmacos, por ejemplo, su ester de 1 -isopropilo. El derivado de la PGF2a latanoprost se comercializa con nombre comercial de Xalatan® para el tratamiento de la hipertension ocular y del glaucoma. El uso topico de latanoprost puede tener el efecto secundario indeseable de provocar que el iris del usuario se vuelva de color marron.

En Laedwif M.S. et al., PROSTAGLANDINS LEUKOT. ESSENT. FATTY ACIDS 72: 251-6 (abril de 2005), se ha descrito que la infusion de con un lfpido dclico (prostaglandina E1) en pacientes con degeneracion macular relacionada con la edad (ARMD) dio como resultado una mejora en la agudeza visual.

El bimatoprost es un analogo (esto es, un derivado estructural) de una prostamida natural. La formula del bimatoprost (C25H37NO4) es ((Z)-7-[1 R,2R,3R,5S)-3,5-dihidoxi-2-[1 E,3S)-3-hidroxi-5-feniM-pentenil]ciclopentil]-5-N- etilheptenamida. Su peso molecular es de 415,58. El bimatoprost es una molecula termosensible, lo que significa que puede degradarse si se calienta a una temperatura mayor de aproximadamente 65 °C. En un entorno con un pH bajo, el bimatoprost puede degradarse a una temperatura mas baja y a una velocidad mas rapida. El bimatoprost tiene varias estructuras cristalinas polimorfas. No todos los polimorfos del bimatoprost tienen el mismo nivel de actividad biologica. El bimatoprost es ligeramente soluble en agua (por definicion, 3 mg de una sustancia soluble en agua puede disolverse en un ml de agua a 25 °C).

El bimatoprost puede usarse para reducir la presion intraocular. Vease, por ejemplo, Cantor, L., Bimatoprost: a member of a new class of agents, the prostamidas for glaucoma management, Exp Opin Invest Drugs (2001); 10 (4): 721-731, y; Woodward D., et al., The Pharmacology of Bimatoprost (Lumigan™), Surv Oftalmol., mayo de 2001; 45 (Supl. 4): S337-S345. Una solucion oftalmica al 0,03% de bimatoprost es comercializada por Allergan (Irvine, California) con el nombre comercial Lumigan®. Lumigan® es un tratamiento eficaz para la hipotension ocular y el glaucoma, y se administra topicamente sobre el ojo afectado una vez al dfa. Cada ml de Lumigan® contiene 0,3 mg de bimatoprost como principio activo, 0,05 mg de cloruro de benzalconio (BAK) como conservante, y cloruro de sodio, fosfato de sodio dibasico; acido cftrico; y agua purificada como agentes inactivos.

Se conoce la elaboracion de implantes para uso intraocular que contienen bimatoprost. Veanse, por ejemplo, las solicitudes de patentes de EE.UU. con los numeros de serie 10/837.260 y 11/368.845.

Parametros de solubilidad del polfmero

Un parametro de solubilidad para una sustancia es un valor numerico que indica el comportamiento de solvencia relativo de esa sustancia. El parametro de solubilidad deriva de la densidad de energfa cohesiva de la sustancia, lo que a su vez deriva del calor de vaporizacion. El calor de vaporizacion de la sustancia es la energfa necesaria para vaporizar (convertir en gas) la sustancia. A partir del calor de vaporizacion (en calonas por centfmetro cubico de una sustancia lfquida), se puede derivar la densidad de energfa cohesiva (c):

c = AH - RT (1)

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donde: c = densidad de ene^a cohesiva; AHv = calor de vaporizacion; R = constante de los gases; T = temperatura, y Vm = volumen molar. La densidad de la energfa cohesiva (c) de un lfquido es un valor numerico que indica la ene^a de vaporizacion en calonas por centimetro cubico, y es un reflejo directo del grado de las fuerzas de van der Waals que mantienen las moleculas del lfquido unidas. Dado que la solubilidad de dos materiales solo es posible cuando sus fuerzas de atraccion intermoleculares son similares, los materiales con unos valores similares de la densidad de energfa cohesiva son miscibles entre sl

La rafz cuadrada de la densidad de energfa cohesiva (c) proporciona un parametro de solubilidad para una sustancia:

Este parametro de solubilidad puede ser representado como delta (6). 6 puede expresarse en calonas/cc (el parametro patron o mas antiguo) o en unidades internacionales estandar (unidades del SI). La unidad del SI es en pascales. Por lo tanto, un MPa es un miliPascal. Los parametros del SI son aproximadamente dos veces el valor de las unidades del parametro de solubilidad estandar:

S/cal1/2cm'3/2 = 0,48888 x S/MPa1/2 (3)

m Pa1/2 = 2,0455 x S/cal1/2cm-3/2 (4)

Las unidades del SI mas recientes para el parametro de solubilidad de una sustancia se designan usualmente como MPa1/2 (en ocasiones mostrada como una version abreviada simplemente como MPa1/2) o 6 (SI).

Dado que normalmente un polfmero se descompondra antes de que se pueda medir su calor de vaporizacion, el

comportamiento de hinchamiento es una de las formas de determinacion del parametro de solubilidad de un

polfmero. El termino parametro de cohesion puede usarse para indicar el parametro de solubilidad de un material no

ifquido. Los parametros de solubilidad de los polfmeros biodegradables pueden ser determinados. Vease, por

ejemplo, Siemann U., Densitometric determination of the solubility parameters of biodegradable polyesters, Proceed

Intern Symp Control Rel Bioact Mater 12 (1985): 53-54. Como se ha mencionado anteriormente, el MPa1/2 es una J ' ' ’ 1/2 1/2 unidad estandar para el parametro de solubilidad. El parametro de solubilidad 6 es igual a c , donde c = (AE/Vm) .

En resumen, dos materiales se mezclaran si su AG <0, y AG = AH - T AS (esta es la formula de la energfa libre de

Gibbs [AG] que define la energfa libre de una reaccion, donde AH es el cambio en la entalpfa en un proceso a una

presion constante, y AS es el cambio en la entropfa). El AS siempre es positivo para la mezcla, pero AH depende

mas o menos del AH ~ Vm^1^2(61-62)1/2 donde "1" y "2" son los dos componentes. Cuanto mas cercanas esten las 6

entre sf, mas cerca estara el Ah de cero, y la combinacion sera mas favorable energeticamente.

Una solucion solida es una solucion en estado solido de uno o mas solutos en un disolvente. Un soluto que inicialmente esta en una forma cristalina que entra en una solucion solida ya no esta en una forma cristalina, ya que esta en una solucion, si bien en este caso en una solucion en estado solido. Algunas mezclas formaran facilmente soluciones solidas a lo largo de un intervalo de concentraciones, mientras que otras mezclas no formaran soluciones solidas en ningun caso. La propension de dos sustancias cualesquiera a formar una solucion solida es una cuestion complicada que implica las propiedades qrnmicas, cristalograficas y cuanticas de las sustancias en cuestion. Por ejemplo, pueden formarse soluciones solidas si el soluto y el disolvente tienen un radio atomico similar (una diferencia del 15 % o menos), la misma estructura cristalina, una electronegatividad similar y/o una valencia similar. Se conoce la comparacion de los parametros de solubilidad de un farmaco soluble en agua y un excipiente polimerico individual para determinar si son miscibles entre sf, de forma que se formara una solucion vftrea tras una extrusion en fundido. Forster, A., et al., Selection of excipients for melt extrusion with two poorly water-soluble drugs by solubility parameter calculation and thermal analysis, Int J Pharmaceutics 226 (2001) 147-161. La capacidad de un solido de funcionar como cosolvente (es decir, de solubilizar) de otro solido (es decir, un polfmero) tras la formacion de una solucion solida de los dos solidos puede depender de la capacidad del cosolvente para funcionar como un plastificante del polfmero y/o debido a las similitudes relativas de sus parametros de solubilidad.

Polietilenglicol

El polietilenglicol ("PEG") tiene la formula general C2nH4n+2On+1, que puede representarse como:

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Al ser un poUmero, un polietilenglicol tiene una temperatura de transicion vftrea (Tg) (que puede ser la misma o diferente del punto de reblandecimiento o de la temperatura de fusion del polfmero), por oposicion al punto de fusion verdadero. Dentro de un determinado intervalo, la temperatura de transicion vftrea de un polietilenglicol aumenta al aumentar su peso molecular. Por ejemplo, el PEG 400 tiene una Tg de 4-8 °C, el PEG 600 tiene una Tg de 20-25 °C, el PEG 1500 tiene una Tg de 44-48 °C, el PEG 4000 tiene una Tg de 54-58 °C y el PEG 6000 tiene una Tg de 5663 °C. El poli (etilenglicol) es un poftmero no toxico soluble en agua usado en una diversidad de productos. Por ejemplo, se usa en laxantes, cremas para la piel y pastas dentfricas.

El PEG-3350 [HO(C2H4O)n] es un poliglicol sintetico que tiene un peso molecular medio de 3.350.

Por lo tanto, lo que se necesita es un proceso para la elaboracion de un implante intraocular a partir de un agente terapeutico y un poftmero que no de como resultado, o que reduzca la aparicion de, productos finales o formas cristalinas indeseables del agente terapeutico y/o del poftmero del agente terapeutico en el implante.

Compendio

La presente invencion satisface esta necesidad y proporciona un proceso segun se define en las reivindicaciones para la elaboracion de un implante intraocular que comprende un agente terapeutico y un poftmero, proceso que no da como resultado, o que reduce la aparicion de, productos finales indeseables del agente terapeutico y/o del poftmero en el implante. Adicionalmente, el agente terapeutico no esta presente en el implante en una forma cristalina, por lo que no hay presentes polimorfos del agente terapeutico en el implante. La presente invencion puede satisfacer estas necesidad proporcionando un metodo de extrusion en fundido a baja temperatura para la elaboracion del implante adecuado para uso intraocular, comprendiendo el implante un agente terapeutico y un poftmero adecuado.

Los presentes procesos proporcionan implantes de liberacion prolongada y sostenida que comprenden uno o mas agentes terapeuticos lipfdicos dclicos oftalmicamente activos. Por lo tanto, el paciente en cuyo ojo se va a colocar el implante recibe una cantidad terapeutica de un agente terapeutico lipfdico dclico durante un periodo de tiempo prolongado relativamente largo sin requerir administraciones adicionales del agente o agentes. Por lo tanto, el paciente tiene un agente terapeuticamente activo disponible para el tratamiento del ojo durante un periodo de tiempo relativamente largo, por ejemplo, del orden de al menos aproximadamente una semana, tal como de entre aproximadamente dos y aproximadamente seis meses, despues de la administracion del implante. Dichos periodos de liberacion prolongados facilitan la obtencion de un tratamiento exitoso de las afecciones oculares. Ademas, la administracion de dichos implantes preferiblemente subconjuntivalmente puede reducir la aparicion y/o la gravedad de al menos un efecto secundario, por ejemplo, hiperemia, con respecto a la administracion de una cantidad identica del agente terapeutico lipfdico dclico en el ojo en forma de una composicion topica. Ademas, la administracion subconjuntival de un implante que comprende un agente terapeutico lipfdico dclico puede ser eficaz para proporcionar un agente terapeutico lipfdico dclico en la retina para el tratamiento de una enfermedad o de una afeccion de la retina. Dado que la administracion subconjuntival de un implante que contiene un agente terapeutico lipfdico dclico da como resultado una administracion particularmente eficaz de dichos agentes en la retina, la presente invencion proporciona un metodo particularmente ventajoso para la administracion de un agente terapeutico lipfdico dclico en los tejidos oculares sin los efectos secundarios que pueden aparecer tras una administracion sistemica.

Los implantes de acuerdo con nuestra invencion comprenden un agente terapeutico lipfdico dclico y un componente que sostiene la liberacion del farmaco (tal como un poftmero adecuado) asociado con el agente terapeutico lipfdico dclico. De acuerdo con la presente invencion, el agente terapeutico lipfdico dclico puede comprender, consiste esencialmente en, o consiste en, una prostaglandina, un analogo de una prostaglandina, un derivado de una prostaglandina, una prostamida, un analogo de una prostamida y un derivado de una prostamida, que es eficaz en el tratamiento de una afeccion ocular, tal como, por ejemplo, para reducir o mantener una presion intraocular reducida en un ojo hipertenso, o para proporcionar a la retina de un ojo una cantidad eficaz de un agente terapeutico lipfdico dclico que tiene una actividad neuroprotectora. El poftmero esta asociado con el agente terapeutico lipfdico dclico para sostener la liberacion de una cantidad del agente terapeutico lipfdico dclico en un ojo en el que se ha colocado el implante. El agente terapeutico lipfdico dclico es liberado en el ojo durante un periodo prolongado de tiempo despues de la administracion del implante, por ejemplo, subconjuntivalmente, y es eficaz en el tratamiento o la reduccion de al menos un smtoma de una afeccion ocular. Los presentes implantes pueden aliviar la hipertension ocular al reducir la presion intraocular del ojo, o mantener la presion intraocular a un nivel reducido sin una cantidad sustancial de hiperemia ocular. Alternativamente, los presentes implantes pueden aliviar trastornos del segmento posterior del ojo, particularmente, una afeccion de la retina tal como una degeneracion macular relacionada con la edad exudativa o no exudativa, mediante la administracion de un agente terapeutico lipfdico dclico a traves de la esclerotica a los tejidos del segmento posterior, en particular, a la retina.

En una realizacion, los implantes comprenden un agente terapeutico lipfdico dclico y una matriz polimerica biodegradable. El agente terapeutico lipfdico dclico esta asociado con una matriz polimerica biodegradable que libera el farmaco a una velocidad eficaz para sostener la liberacion de una cantidad del agente terapeutico lipfdico dclico desde el implante eficaz para el tratamiento de una afeccion ocular. Los implantes pueden ser biodegradables o bioerosionables, y proporcionan una liberacion sostenida del agente terapeutico lipfdico dclico a uno o a ambos de

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los segmentos anterior y posterior del ojo durante periodos prolongados de tiempo, tal como durante mas de una semana, por ejemplo, durante aproximadamente tres meses o mas, y hasta aproximadamente seis meses o mas.

El componente del polfmero biodegradable de los implantes puede ser una mezcla de polfmeros biodegradables que tienen un peso molecular de entre aproximadamente 1.000 kiloDaltons (kD) y aproximadamente 10 kD. Por ejemplo, el polfmero biodegradable puede comprender un polfmero de acido polilactico que tiene un peso molecular de entre aproximadamente 500 kD y aproximadamente 50 kD, y preferiblemente menor de aproximadamente 64 kiloDaltons. Adicionalmente o como alternativa, los implantes pueden comprender un primer polfmero biodegradable de un acido polilactico y un segundo polfmero biodegradable diferente de un acido polilactico. Adicionalmente, los implantes pueden comprender una mezcla de diferentes polfmeros biodegradables, teniendo cada polfmero biodegradable una viscosidad inherente en un intervalo de desde aproximadamente 0,2 decilitros/gramo (dUg) hasta aproximadamente

1,0 dl/g.

El agente terapeutico lipfdico dclico de los implantes descritos en la presente memoria es una prostaglandina, un analogo de una prostaglandina, un derivado de una prostaglandina, una prostamida, un analogo de una prostamida o un derivado de una prostamida, que es eficaz en el tratamiento de afecciones oculares. Un ejemplo de un derivado de una prostamida adecuado es bimatoprost. Una realizacion de nuestra invencion es un implante de liberacion sostenida de bimatoprost, implantado preferiblemente en la subconjuntiva del ojo, para eliminar asf la necesidad de una administracion diaria del bimatoprost. El implante de liberacion sostenida puede proporcionar una liberacion controlada de este agente hipotensor durante un periodo prolongado de tiempo.

Otros ejemplos de un agente terapeutico lipfdico dclico en el alcance de nuestra invencion incluyen, sin limitacion, latanoprost, travoprost y unoprostona, y los derivados salinos y los analogos de estos. Ademas, el implante puede estar formulado con un terapeutico lipfdico dclico, asf como con uno o mas agentes terapeuticos adicionales y diferentes que pueden ser eficaces en el tratamiento de una afeccion ocular.

Un proceso para la elaboracion de los presentes implantes implica la combinacion o la mezcla del agente terapeutico lipfdico dclico con un polfmero o polfmeros biodegradables. Despues la mezcla puede ser extruida, comprimida o moldeada con disolvente para formar una composicion individual. La composicion individual puede procesarse despues para formar un implante adecuado para su colocacion en una ubicacion ocular, tal como, por ejemplo en una ubicacion subconjuntival, subtendinosa, intravttrea o intraesclerotica.

El implante puede ubicarse en una region ocular tal como, sin limitacion, subconjuntivalmente, para el tratamiento de una diversidad de afecciones oculares del segmento anterior o posterior. Por ejemplo, el implante puede administrar un agente terapeutico lipfdico cfclico a los tejidos del segmento anterior, reduciendo asf la hipertension ocular, y por lo tanto puede ser eficaz en la reduccion de al menos un smtoma de una afeccion ocular asociada con una presion intraocular elevada. Alternativamente, la administracion subconjuntival del implante de la presente invencion puede ser eficaz para la administracion del agente terapeutico lipfdico cfclico en la retina y en otros tejidos del segmento posterior para el tratamiento de afecciones neurodegenerativas tales como la degeneracion macular relacionada con la edad (ARMD), tales como la ARMD "humeda" o "seca".

Nuestra invencion tambien incluye un implante intraocular elaborado mediante los procesos de la invencion, para su uso en un metodo para el tratamiento de una afeccion ocular, metodo que comprende la etapa de la administracion intraocular del implante.

Nuestra invencion es un proceso para la elaboracion de un implante intraocular mediante la combinacion, en primer lugar, de un agente terapeutico lipfdico cfclico, un primer polfmero biodegradable y un segundo polfmero biodegradable, para formar una mezcla. El primer polfmero biodegradable y el segundo polfmero biodegradable son polfmeros diferentes, las solubilidades del agente terapeutico limdico cfclico, del primer polfmero biodegradable y del segundo polfmero biodegradable, estan todas en los 10 Mpa1/2 entre sf, y el punto de fusion del segundo polfmero biodegradable es menor que la temperatura de fusion del primer polfmero biodegradable. La siguiente etapa de este proceso es el calentamiento de la mezcla elaborada mediante la combinacion del agente terapeutico lipfdico cfclico, el primer polfmero biodegradable y un segundo polfmero biodegradable. La mezcla se calienta a una temperatura que es inferior a la temperatura de fusion del segundo polfmero biodegradable. Ventajosamente, la temperatura a la que se calienta la mezcla tambien es inferior a la temperatura a la cual el agente terapeutico lipfdico cfclico muestra una degradacion sustancial. La tercera etapa de este proceso es la extrusion de la mezcla caliente para elaborar asf un implante adecuado para su uso intraocular.

El primer polfmero biodegradable se selecciona entre el grupo que consiste en acido polilactico, acido poliglicolico, polilactida-co-glicolido, un copolfmero de poli (polilactida-co-glicolido), y copolfmeros de los mismos.

De forma significativa, el segundo polfmero biodegradable funciona como un cosolvente para el primer polfmero biodegradable y para el agente terapeutico lipfdico cfclico. Esto permite la formacion de una solucion solida de estos tres componentes cuando la mezcla se calienta a la temperatura de fusion del segundo polfmero biodegradable. El segundo polfmero biodegradable tiene una temperatura de fusion baja (es decir, de entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 80 °C), y de forma importante, tiene un parametro de solubilidad que es similar a los parametros de solubilidad tanto del agente terapeutico lipfdico cfclico como del primer polfmero biodegradable. En particular,

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algunos segundos poKmeros biodegradables adecuados pueden incluir:

PoKmero

decafluorobutano

Poli(isobutileno)

Poli(hexemetilen adipamida)

Polipropileno

Polietileno

Cloruro de polivinilo

Parametro de solubilidad (6 ) 10,6 16,2 13,6

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18,1 21,4,

asf como otros polfmeros de bajo peso molecular, ceras e hidrocarburos de cadena larga que tienen unos puntos de reblandecimiento por debajo de aproximadamente 80 °C y unos parametros de solubilidad de entre aproximadamente 12 y aproximadamente 28 (MPa)1/2

Las solubilidades del agente terapeutico lipfdico dclico, del primer polfmero biodegradable y del segundo polfmero biodegradable estan todas entre aproximadamente 10 Mpa1/2 entre sl Adicionalmente, los parametros de solubilidad (solubilidades) del agente terapeutico lipfdico dclico, del primer polfmero biodegradable y del segundo polfmero biodegradable tambien estan todas preferiblemente entre aproximadamente 15 y 30 Mpa1/2

El primer polfmero biodegradable puede comprender desde aproximadamente un 30 % hasta aproximadamente un 90 % en peso del implante, el segundo polfmero biodegradable puede comprender desde aproximadamente un 50 % hasta aproximadamente un 30 % en peso del implante, y el agente terapeutico lipfdico dclico puede comprender desde aproximadamente un 5 % hasta aproximadamente un 30 % en peso del implante.

Una realizacion detallada de esta realizacion alternativa de nuestra invencion es un proceso para la elaboracion de un implante intraocular, proceso que comprende las etapas de:

(a) combinar:

(i) un analogo de una prostaglandina, en donde el analogo de la prostaglandina comprende desde aproximadamente un 5 % hasta aproximadamente un 30 % (y hasta tanto como un 70 %) en peso del implante;

(ii) un copolfmero de poli (lactida-co-glicolido), en donde el poli (lactida-co-glicolido) comprende desde aproximadamente un 30 % hasta aproximadamente un 90 % en peso del implante.

y;

(ii) un segundo polfmero biodegradable para formar una mezcla, en donde el segundo polfmero biodegradable comprende desde aproximadamente un 5 % hasta aproximadamente un 40 % en peso del implante, y en donde;

(a) el copolfmero de poli (lactida-co-glicolido) y el segundo polfmero biodegradable son polfmeros diferentes;

(p) las solubilidades del analogo de la prostaglandina, del copolfmero de poli (lactida-co-glicolido) y del segundo polfmero biodegradable estan todas en aproximadamente 10 Mpa1/2 entre sf, y;

(y) la temperatura de fusion del segundo polfmero biodegradable es menor que la temperatura de fusion del copolfmero de poli (lactida-co-glicolido), y tambien es menor que la temperatura a la cual el analogo de prostaglandina muestra una degradacion sustancial o muestra una potencia menor de aproximadamente un 50 % de su fuerza nominal;

(b) calentar la mezcla a la temperatura de fusion menor del segundo polfmero biodegradable, de forma que el segundo polfmero biodegradable pueda funcionar como un disolvente para el analogo de prostaglandina y para el copolfmero de poli (lactida-co-glicolido), y;

(c) extruir la mezcla caliente, elaborando asf un implante adecuado para su uso intraocular.

Una afeccion ocular puede ser tratada mediante el uso de un implante elaborado segun se establece en la presente memoria. El implante puede liberar (tal como liberar una cantidad terapeuticamente eficaz de) el agente terapeutico lipfdico dclico durante al menos aproximadamente una semana despues de su insercion o implantacion en una ubicacion intraocular. El agente terapeutico lipfdico dclico puede ser un agente terapeutico lipfdico dclico no acido.

De forma importante, el implante puede tener una dimension mayor promedio en un intervalo de desde aproximadamente 0,4 mm hasta aproximadamente 12 mm.

El agente terapeutico lipfdico dclico puede tener la siguiente formula (I)

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en donde los enlaces de puntos representan enlaces simples o dobles que pueden estar en la configuracion cis o trans, A es un radical alquileno o alquenileno que tiene entre dos y seis atomos de carbono, radical que puede estar interrumpido por uno o mas radicales oxido y sustituido con uno o mas grupos hidroxi, oxo, alcoxi o alquicarboxilo en donde dicho radical alquilo comprende entre uno y seis atomos de carbono; B es un radical cicloalquilo que tiene entre tres y siete atomos de carbono, o un radical arilo seleccionado entre el grupo que consiste en los radicales hidrocarbil arilo y heteroarilo que tienen entre cuatro y diez atomos de carbono en donde el heteroatomo se selecciona entre el grupo que consiste en atomos de nitrogeno, de oxfgeno y de azufre; X es un radical seleccionado entre el grupo que consiste en hidrogeno, un radical alquilo inferior que tiene entre uno y seis atomos de carbono, R5-C(=O)- o R5-O-C(=O)- en donde R5 es un radical alquilo inferior que tiene entre uno y seis atomos de carbono; Z es =O o representa 2 radicales hidrogeno; uno de Ri y R2 es =O, -OH o un grupo -O-C(=O)-R6, y el otro es -OH o - O-C(=O)-R6, o R1 es =O y R2 es H, en donde R6 es un grupo hidrocarbonado adclico saturado o insaturado que tiene entre 1 y aproximadamente 20 atomos de carbono, o -(CH2)mR7 en donde m es 0-10, y R7 es un radical cicloalquilo, que tiene entre tres y siete atomos de carbono, o un radical hidrocarbil arilo o heteroarilo, como se ha definido anteriormente, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, siempre que, sin embargo, cuando B no este sustituido con un radical pendiente que contenga un heteroatomo y Z sea =O, entonces X no es -OR4.

Alternativamente, el agente terapeutico lipfdico dclico puede tener la siguiente formula (II)

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en donde y es 0o 1, x es 0o 1y x + y no son ambos 1, Y es un radical seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, halo, nitro, amino, tiol, hidroxi, alquiloxi, alquilcarboxi y haloalquilo sustituido, en donde dicho radical alquilo comprende entre uno y seis atomos de carbono, n es O o un numero entero entre 1 y 3, y R3 es =O, -OH u -O- C(=O)R6

Alternativamente, el agente terapeutico lipfdico dclico puede comprender un compuesto que tiene la siguiente formula (III)

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en donde las lmeas discontinuas indican la configuracion a y los triangulos oscuros indican la configuracion p.

Alternativamente, el agente terapeutico lipfdico dclico puede comprender un compuesto que tiene la siguiente formula (IV)

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en donde Y1 es Cl o trifluorometilo.

Alternativamente, el agente terapeutico lip^dico dclico puede comprender un compuesto que tiene la siguiente formula (V)

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y los esteres 9 y/o 11 y/o 15 del mismo. Z puede ser O, y X puede seleccionarse entre el grupo que consiste en NH2 u OCH3. Alternativamente, Y puede ser 0, Z puede ser O, y X puede seleccionarse entre el grupo que consiste en los radicales alcoxi y amido.

Alternativamente, el agente terapeutico lipfdico dclico comprende un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

a) heptenol-5-cis-2-(3a-hidroxi-5-fenil-1-trans-pentenil)-3, 5-dihidroxi, [1a, 2p, 3a, 5a] ciclopentano;

b) heptenamida-5-cis-2-(3a-hidroxi-5-fenil-1-trans-pentenil)-3, 5-dihidroxi, [1a, 2p, 3a, 5a] de ciclopentano;

c) N,N-dimetilheptenamida-5-cis-2-(3a-hidroxi-5-fenil-1-trans-penten- il)-3, 5-dihidroxi, [1a, 2p, 3a, 5a] de

ciclopentano;

d) heptenil met6xido-5-cis-2-(3a-hidroxi-5-fenil-1-trans-pentenil)-3-, 5-dihidroxi, [1a, 2p, 3a, 5a] de ciclopentano;

e) heptenil et6xido-5-cis-2-(3a-hidroxi-4-meta-cloro-fenoxi-1-trans--butenil)-3, 5-dihidroxi, [1a, 2p, 3a, 5a] de ciclopentano;

f) heptenilamida-5-cis-2-(3a-hidroxi-4-meta-cloro-fenox- y-1-trans-butenil)-3, 5-dihidroxi, [1a, 2p, 3a, 5a] de ciclopentano;

g) heptenilamida-5-cis-2-(3a-hidroxi-4-meta-tr- ifluorometil-fenoxi-1-trans-butenil)-3, 5-dihidroxi, [1a, 2p, 3a, 5a] de ciclopentano;

h) N-isopropil heptenoamida-5-cis-2-(3a-hidroxi-5-fenil-1-trans-pentenil)-3, 5-dihidroxi, [1a, 2p, 3a, 5a] de

ciclopentano;

i) N-etil heptenamida-5-cis-2-(3a-hidroxi-5-fenil-1-trans-pentenil)-3, 5-dihidroxi, [1a, 2p, 3a, 5a] de ciclopentano;

j) N-metil heptenamida-5-cis-2-(3a-hidroxi-5-fenil-1-trans-pentenil)-3, 5-dihidroxi, [1a, 2p, 3a, 5a] de ciclopentano;

k) heptenol-5-cis-2-(3a-hidroxi-4-meta- clorofenoxi-1-trans-butenil)-3, 5-dihidroxi, [1a, 2p, 3a, 5a] ciclopentano;

l) heptenamida-5-cis-2-(3a-hidroxi-4-m-clorofenoxi-1-trans-butenil)-3, 5-dihidroxi, [1a, 2p, 3a, 5a] de

ciclopentano;, y

m) heptenol-5-cis-2-(3a-hidroxi-5-fenilpentil)3, 5-dihidroxi, [1a, 2p, 3a, 5a] ciclopentano.

Alternativamente, el agente terapeutico lipfdico dclico puede comprender un compuesto que tiene la siguiente formula (VI)

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en donde los enlaces de puntos representan enlaces simples o dobles que pueden estar en la configuracion cis o trans, A es un radical alquileno o alquenileno que tiene entre dos y seis atomos de carbono, radical que puede estar interrumpido por uno o mas radicales oxido y sustituido con uno o mas grupos hidroxi, oxo, alcoxi o alquicarboxilo, en donde dicho radical alquilo comprende entre uno y seis atomos de carbono; D es un radical alquilo ramificado o no ramificado o un radical heteroalquilo de entre dos y 10 atomos de carbono, un radical cicloalquilo que tiene entre tres y siete atomos de carbono, o un radical arilo, seleccionado entre el grupo que consiste en radicales hidrocarbil arilo y heteroarilo que tienen entre cuatro y diez atomos de carbono, en donde el heteroatomo se selecciona entre el grupo que consiste en atomos de nitrogeno, de oxfgeno y de azufre; X es un radical seleccionado entre el grupo que consiste en hidrogeno, un radical alquilo inferior que tiene entre uno y seis atomos de carbono, R5-C(=O)- o R5-O- C(=O)- en donde R5 es un radical alquilo inferior que tiene entre uno y seis atomos de carbono; Z es =O o representa 2 radicales hidrogeno; uno de Ri y R2 es =O, -OH o un grupo -O-C(=O)-R6, y el otro es -OH o -O-C(=O)-R6, o Ri es =O y R2 es H, en donde R6 es un grupo hidrocarbonado adclico saturado o insaturado que tiene entre 1 y aproximadamente 20 atomos de carbono, o -(CH2)mR7 en donde m es 0-10, y R7 es un radical cicloalquilo que tiene entre tres y siete atomos de carbono, o un radical hidrocarbil arilo o heteroarilo, como se ha definido anteriormente, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

Alternativamente, el agente terapeutico lipfdico dclico puede comprender un compuesto que tiene la siguiente formula (VII)

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Alternativamente, el agente terapeutico lipfdico cfclico puede comprender un compuesto que tiene la siguiente formula (VIII)

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en donde las lmeas discontinuas indican la configuracion a y los triangulos oscuros comprenden la configuracion p.

Alternativamente, el agente terapeutico lipfdico dclico puede comprender un compuesto que tiene la siguiente formula (IX)

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Alternativamente, el agente terapeutico lipfdico dclico puede comprender un compuesto que tiene la siguiente formula (X)

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Alternativamente, el agente terapeutico lipfdico dclico puede comprender un compuesto que tiene la siguiente formula (XI).

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Los aspectos y ventajas adicionales de la presente invencion se establecen en la siguiente descripcion y en las reivindicaciones, particularmente cuando se consideran junto con los dibujos anexos.

Dibujos

Los siguientes dibujos ilustran las caractensticas y los aspectos de nuestra invencion.

La Figura 1 es un grafico de barras que muestra el efecto de la disminucion de la temperatura (el eje x) sobre la potencia (el eje y) del bimatoprost liberado desde los implantes extruidos elaborados a diferentes temperatures.

La Figura 2 es un grafico de barras que muestra la cantidad total de bimatoprost liberada (el eje y) durante un periodo de cincuenta dfas (el eje x) del implante extruido de la Figura 1 elaborado a 57 °C.

La Figura 3 es un grafico de barras que muestra la cantidad diaria de bimatoprost liberada (el eje y) del implante de la Figura 2 durante un periodo de 50 dfas (el eje x).

Descripcion

Nuestra invencion se basa en el descubrimiento de un nuevo proceso para la elaboracion de implantes intraoculares de liberacion sostenida. Los implantes elaborados mediante nuestro nuevo proceso comprenden un agente terapeutico y un polfmero. El polfmero funciona como un portador a partir del cual el agente terapeutico es liberado in vivo. El agente terapeutico y el polfmero se calientan y se extruyen para formar un implante adecuado para su uso intraocular. El polfmero tiene una Tg que esta por debajo de la temperatura a la cual el agente terapeutico pierde una cantidad sustancial (es decir, un 50 % o mas) de su potencia. Si el polfmero (el primer polfmero) tiene una Tg que esta por encima de la temperatura a la cual el agente terapeutico pierde una cantidad sustancial de su potencia, el implante puede ser elaborado mediante un proceso que implica la adicion de un cosolvente a una mezcla no calentada del agente terapeutico y el primer polfmero. El cosolvente tambien puede ser un polfmero (el segundo polfmero).

El cosolvente debe tener dos propiedades importantes. En primer lugar, el cosolvente debe tener una solubilidad (es decir, un parametro de solubilidad) que sea similar a las solubilidades (es decir, los parametros de solubilidad) tanto del agente terapeutico como del primer polfmero. Claramente, esto requiere que la solubilidad del agente terapeutico sea similar a la solubilidad del primer polfmero. Tras la seleccion del agente terapeutico, el primer polfmero y el cosolvente con unas solubilidades similares, se calientan estos tres constituyentes del implante de forma que se funda el cosolvente, lo que dara como resultado la solubilizacion del agente terapeutico y del primer polfmero en el cosolvente.

La segunda propiedad importante del cosolvente es que el cosolvente tenga un punto de reblandecimiento que este por debajo de la temperatura a la cual el agente terapeutico pierde una cantidad sustancial de su potencia. Por lo tanto, cuando, segun nuestro proceso, se mezclan el agente terapeutico, el primer polfmero y el cosolvente y despues se calientan a la temperatura de fusion del cosolvente, el cosolvente solubiliza el agente terapeutico y el

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primer poKmero y lo hace sin una perdida excesiva de potencia del agente terapeutico. Cuando el propio cosolvente es un polfmero (el segundo polfmero), el cosolvente solubiliza el agente terapeutico y el primer polfmero en forma de una solucion solida.

Un implante de liberacion sostenida (implantado, por ejemplo, en la subconjuntiva del ojo) puede eliminar la necesidad de la administracion diaria de un agente antihipertensivo activo al proporcionar una liberacion controlada del agente hipotensor durante un periodo prolongado de tiempo. El agente antihipertensivo puede ser un analogo de una prostaglandina, tal como un bimatoprost. Un implante polimerico que contiene bimatoprost puede ser un metodo eficaz para la administracion de una dosis controlada de bimatoprost en el ojo durante un periodo prolongado. Segun se describe en la presente memoria, la administracion controlada y sostenida de un agente terapeutico a traves de la administracion subconjuntival de uno o mas implantes puede usarse para el tratamiento de afecciones oculares del segmento anterior y/o posterior del ojo. Los implantes comprenden una composicion polimerica farmaceuticamente aceptable y estan formulados para liberar uno o mas agentes farmaceuticamente activos, tales como un lfpido dclico u otros agentes reductores de la presion intraocular o neuroprotectores, durante un periodo prolongado de tiempo. Los implantes son eficaces para proporcionar una dosis terapeuticamente eficaz del agente o de los agentes en una region del ojo para tratar o prevenir una o mas afecciones oculares indeseables. Por lo tanto, con un unico implante puede hacerse disponible la administracion de agentes terapeuticos lipfdicos dclicos en el lugar en el que son necesarios, y se mantendra durante un periodo prolongado de tiempo, en lugar de someter al paciente a inyecciones repetidas o administraciones repetidas de gotas topicas.

Los implantes de la presente invencion comprenden un componente terapeutico y un componente de liberacion sostenida del farmaco asociado con un componente terapeutico. De acuerdo con la presente invencion, el componente terapeutico comprende, consiste esencialmente en, o consiste en, un agente terapeutico lipfdico dclico. El componente de liberacion sostenida del farmaco esta asociado con el componente terapeutico para sostener la liberacion de una cantidad eficaz del agente terapeutico lipfdico dclico en un ojo en el que se ha colocado el implante. La cantidad del agente terapeutico lipfdico dclico es liberada en el ojo durante un periodo de tiempo mayor de aproximadamente una semana despues de que el implante se ha implantado o insertado en el ojo de un paciente, y es eficaz en el tratamiento o la reduccion de un smtoma de una afeccion ocular, tal como la hipertension ocular o la degeneracion de la retina.

Definiciones

"Aproximadamente" significa que el numero, el intervalo, el valor o el parametro asf calificado engloba un diez por ciento mas y un diez por ciento menos del numero, el intervalo, el valor o el parametro.

"Componente terapeutico" significa la porcion de un implante distinta a la matriz polimerica que comprende uno o mas agentes terapeuticos o sustancias usados para el tratamiento de una afeccion ocular. El componente terapeutico puede ser una region determinada de un implante, o puede estar distribuido homogeneamente por todo el implante. Los agentes terapeuticos del componente terapeutico comprenden al menos un lfpido dclico y normalmente son oftalmicamente aceptables, y se proporcionan en una forma que no provoque reacciones adversas significativas cuando se coloca el implante en un ojo.

"Agente terapeutico lipfdico dclico" significa aquella porcion de un implante intraocular que comprende uno o mas lfpidos dclicos que tienen actividad terapeutica ocular, incluyendo, sin limitacion, una prostaglandina, un analogo de una prostaglandina, un derivado de una prostaglandina, una prostamida, un analogo de una prostamida y un derivado de una prostamida, que sea eficaz para proporcionar un efecto terapeutico oftalmico, tal como, sin limitacion, la reduccion o el mantenimiento de una presion intraocular reducida en un ojo hipertenso, o proporcionar a la retina de un ojo una cantidad eficaz de un agente terapeutico lipfdico dclico que tiene actividades neuroprotectoras. Los lfpidos dclicos que tienen una actividad anti-glaucoma pueden ser identificados mediante la aplicacion del lfquido dclico en un ojo con una presion intraocular elevada, y evaluando si la presion intraocular disminuye despues de la aplicacion. Los lfpidos dclicos que tienen una actividad neuroprotectora pueden ser identificados mediante, por ejemplo, la administracion intravttrea del lfpido cfclico en un ojo que tiene un trastorno neurodegenerativo tal como una ARMD, y evaluando si la neurodegeneracion se ralentiza o se detiene, o si ha aumentado la agudeza visual.

"Componente de liberacion sostenida del farmaco" significa aquella porcion de un implante que es eficaz para proporcionar una liberacion sostenida de los agentes terapeuticos a partir del implante. Un componente de liberacion sostenida de un farmaco puede ser una matriz polimerica biodegradable, o puede ser un recubrimiento que recubre una region de nucleo del implante que comprende un componente terapeutico.

"Asociado con" significa mezclado con, dispersado con, acoplado a, que recubre o que rodea.

"Region ocular" o "sitio ocular" significa cualquier area del globo ocular, incluyendo el segmento anterior y posterior del ojo, y que generalmente incluye, pero no se limita a, cualquier tejido funcional (por ejemplo, para la vision) o estructural que se encuentra en el globo ocular, o los tejidos o las capas de celulas que revisten parcial o completamente el interior o el exterior del globo ocular. Algunos ejemplos espedficos de areas del globo ocular en una region ocular incluyen la camara anterior, la camara posterior, la cavidad vftrea, la coroides, el espacio

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supracoroideo, la conjuntiva, el espacio subconjuntival, el espacio epiesclerotico, el espacio intracorneal, el espacio epicorneal, la esclerotica, la parte plana, las regiones avasculares inducidas quirurgicamente, la macula y la retina.

"Afeccion ocular" significa una enfermedad, una dolencia o una afeccion que afecta o implica al ojo o a una de las partes o regiones del ojo. Hablando ampliamente, el ojo incluye el globo ocular y los tejidos y fluidos que constituyen el globo ocular, los musculos perioculares (tales como los musculos oblicuo y recto) y la porcion del nervio optico que esta en el interior o adyacente al globo ocular. Una afeccion ocular anterior es una enfermedad, una dolencia o una afeccion que afecta o implica a una region o sitio ocular anterior (es decir, la parte frontal del ojo), tal como un musculo periocular, un parpado o un tejido o un fluido del globo ocular que esta ubicado anterior a la pared posterior de la capsula de la lente o de los musculos ciliares. Por lo tanto, una afeccion ocular anterior afecta o implica principalmente a la conjuntiva, la cornea, la camara anterior, el iris, la camara posterior (por detras de la retina pero por delante de la pared posterior de la capsula de la lente), la lente o la capsula de la lente y los vasos sangumeos y los nervios que vascularizan o inervan una region o sitio ocular anterior.

Por lo tanto, una afeccion ocular anterior puede incluir una enfermedad, una dolencia o una afeccion tales como, por ejemplo, afaquia; pseudofaquia; astigmatismo; blefaroespasmo; catarata; enfermedades de la conjuntiva; conjuntivitis; enfermedades de la cornea; ulcera corneal; smdromes de ojo seco; enfermedades del parpado; enfermedades del aparato lagrimal; obstruccion del conducto lagrimal; miopfa; presbicia; trastornos de la pupila; trastornos refractivos y estrabismo. El glaucoma tambien puede ser considerado como una afeccion ocular anterior debido a que el objetivo clmico del tratamiento del glaucoma puede ser la reduccion de una hipertension del fluido acuoso de la camara anterior del ojo (es decir, una reduccion de la presion intraocular).

Una afeccion ocular posterior es una enfermedad, una dolencia o una afeccion que afecta o implica principalmente a una region o sitio ocular posterior, tal como la coroides o la esclerotica (en una posicion posterior a un plano a traves de la pared posterior de la capsula de la lente), el vftreo, la camara vttrea, la retina, el nervio optico (es decir, el disco optico), y los vasos sangumeos y los nervios que vascularizan o inervan una region o sitio ocular posterior. Por lo tanto, una afeccion ocular posterior puede incluir una enfermedad, una dolencia o una afeccion tales como, por ejemplo, neurorretinopatfa macular aguda; enfermedad de Behcet; neovascularization coroidea; uveitis diabetica; histoplasmosis; infecciones, tales como infecciones causadas por hongos o por virus; degeneracion macular, tal como degeneracion macular aguda, degeneracion macular relacionada con la edad no exudativa y degeneracion macular relacionada con la edad exudativa; edema, tal como edema macular, edema macular quistoide y edema macular diabetico; coroiditis multifocal; un traumatismo ocular que afecte a un sitio o una ubicacion ocular posterior; tumores oculares; trastornos de la retina, tales como oclusion de la vena central de la retina, retinopatfa diabetica (incluyendo retinopatfa diabetica proliferativa), vitreorretinopatfa proliferativa (PVR), enfermedad conclusiva de la arteria de la retina, desprendimiento de retina, enfermedad uvettica de la retina; oftalirna simpatica; smdrome de Vogt Koyanagi-Harada (VKH); difusion uveal; una afeccion ocular posterior causada o relacionada con un tratamiento de laser ocular; afecciones oculares posteriores causadas o relacionadas con una terapia fotodinamica posterior ocular, fotocoagulacion, retinopatfa por radiacion, trastornos de la membrana epirretinal, oclusion de la ramificacion de la vena de la retina, neuropatfa optica isquemica anterior, disfuncion de la retina que no es una retinopatfa diabetica, retinitis pigmentosa y glaucoma. El glaucoma tambien puede ser considerado como una afeccion ocular posterior debido a que el objetivo terapeutico es la prevencion de la perdida o la reduccion de la aparicion de una perdida de vision debido a un dano o a una perdida de las celulas de la retina o de las celulas del nervio optico (es decir, una neuroproteccion).

"Polfmero biodegradable" significa un polfmero o polfmeros que se degradan in vivo, y en los que la erosion del polfmero o de los polfmeros se produce junto con, o posterior a, la liberacion del agente terapeutico. De forma espedfica, los hidrogeles tales como metil celulosa, que actuan para liberar el farmaco mediante el hinchamiento del polfmero, estan excluidos espedficamente del termino "polfmero biodegradable". Los terminos "biodegradable" y "bioerosionable" son equivalentes y se usan de forma intercambiable en la presente memoria. Un polfmero biodegradable puede ser un homopolfmero, un copolfmero o un polfmero que comprende mas de dos unidades polimericas diferentes.

"Tratar" o "tratamiento" significa una reduccion o una resolucion o una prevencion de una afeccion ocular, una lesion o un dano ocular, una promocion de la curacion de un tejido ocular lesionado o danado. Un tratamiento usualmente eficaz para reducir al menos un smtoma de una afeccion ocular, una lesion o un dano ocular.

"Cantidad terapeuticamente eficaz" significa el nivel o la cantidad de agente el necesario para el tratamiento de una afeccion ocular, o para reducir o prevenir una lesion o un dano ocular sin causar efectos secundarios negativos o adversos significativos en el ojo o en una region del ojo. En vista de lo anterior, una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente terapeutico, tal como un lfpido dclico, es una cantidad que es eficaz en la reduccion de al menos un smtoma de una afeccion ocular.

Se han desarrollado implantes que pueden liberar cargas de farmaco durante diversos periodos de tiempo. Cuando estos implantes se insertan en el espacio subconjuntival de un ojo, proporcionan unos niveles terapeuticos de un lfpido dclico durante periodos prolongados de tiempo (por ejemplo, durante aproximadamente 1 semana o mas). Los implantes descritos son eficaces en el tratamiento de afecciones oculares, tales como afecciones oculares asociadas con una presion intraocular elevada, y mas espedficamente en la reduccion de al menos un smtoma del glaucoma.

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Tambien se han desarrollado procesos para la elaboracion de implantes. Por ejemplo, la presente invencion engloba implantes polimericos terapeuticos y los procesos para la elaboracion y el uso de dichos implantes. En una realizacion de la presente invencion, un implante comprende una matriz polimerica biodegradable. La matriz polimerica biodegradable es un tipo de un componente de liberacion sostenida de farmaco. La matriz polimerica biodegradable es eficaz en la formacion de un implante biodegradable. El implante biodegradable comprende un agente terapeutico lipfdico dclico asociado con la matriz polimerica biodegradable. La matriz se degrada a una velocidad eficaz para sostener la liberacion de una cantidad del agente terapeutico lipfdico dclico durante un tiempo mayor de aproximadamente una semana desde el momento en el que el implante se coloca en una region ocular o en un sitio ocular, tal como en el espacio subconjuntival de un ojo.

La prostamida que tiene el nombre de N-etil heptenamida-5-cis2-cis-2-(3a-hidroxi-5-feniM-trans-pentenil)-3,5- dihidroxi, [1a,2p,3a,5a] de ciclopentano, y los derivados, los analogos y/o los esteres de la misma, es particularmente preferida en este aspecto de la invencion. Este compuesto tambien se conoce como bimatoprost y esta disponible en una solucion topica oftalmica con el nombre comercial de Lumigan® (Allergan, Inc., CA).

El implante puede comprender un componente terapeutico que comprende, consiste esencialmente en, o consiste en, bimatoprost, una sal del mismo o mezclas de los mismos. El agente terapeutico lipfdico dclico puede estar en un estado lfquido, derivatizado, particulado o en forma de polvo, y puede estar atrapado por la matriz polimerica biodegradable. Usualmente, las partfculas del lfpido dclico tendran un tamano promedio eficaz menor de aproximadamente 3.000 nanometros. En algunos implantes, las partfculas pueden tener un tamano de partfcula promedio eficaz de aproximadamente un orden de magnitud menor de 3.000 nanometros. Por ejemplo, las partfculas pueden tener un tamano de partfcula promedio eficaz de menos de aproximadamente 500 nanometros. En algunos implantes adicionales, las partfculas pueden tener un tamano de partfcula promedio eficaz de menos de aproximadamente 400 nanometros, y en otras realizaciones adicionales, un tamano de menos de aproximadamente 200 nanometros.

El agente terapeutico lipfdico dclico del implante es preferiblemente aproximadamente entre el 10 % y el 90 % en peso del implante. Mas preferiblemente, el agente terapeutico lipfdico dclico es entre aproximadamente el 20% y aproximadamente el 80 % en peso del implante. En una realizacion preferida, el agente terapeutico lipfdico dclico comprende aproximadamente el 20% en peso del implante (por ejemplo, el 15% - 25%). En otra realizacion, el agente terapeutico lipfdico dclico comprende aproximadamente el 50 % en peso del implante.

Los materiales o las composiciones polimericas adecuadas para su uso en el implante incluyen aquellos materiales que sean biocompatibles con los ojos, de forma que no causen una interferencia sustancial con el funcionamiento o la fisiologfa del ojo. Dichos materiales son preferiblemente al menos parcialmente, y preferiblemente sustancialmente completamente, biodegradables o bioerosionables.

Algunos ejemplos de materiales polimericos utiles incluyen, sin limitacion, materiales tales como los derivados de, y/o que incluyen, esteres organicos y eteres organicos, que cuando se degradan dan como resultado unos productos de degradacion fisiologicamente aceptables, incluyendo los monomeros. Tambien, los materiales polimericos derivados de, y/o que incluyen, antudridos, amidas, ortoesteres y similares, por sf mismos o junto con otros monomeros, tambien pueden hallar uso. Los materiales polimericos pueden ser polfmeros de adicion o de condensacion, ventajosamente polfmeros de condensacion. Los materiales polimericos pueden estar reticulados o no estar reticulados, por ejemplo, no mas de ligeramente reticulados, tal como estando reticulado el material polimerico en menos de aproximadamente un 5 %, o en menos de aproximadamente un 1 %. En su mayor parte, ademas de carbono y de hidrogeno, los polfmeros incluiran al menos uno de oxfgeno y nitrogeno, ventajosamente oxfgeno. El oxfgeno puede estar presente en forma de oxi, por ejemplo, hidroxi o eter, carbonilo, por ejemplo, carbonilo no oxo, tal como un ester de un acido carboxflico, y similares. El nitrogeno puede estar presente en forma de amida, ciano y amino. Los polfmeros recogidos en Heller, Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery, en: CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol. 1, CRC Press, Boca Raton, FL 1987, pags. 3990, que describe la encapsulacion para la administracion controlada de farmacos, pueden hallar uso en el presente implante.

Tienen un interes adicional los polfmeros de acidos carboxflicos hidroxialifaticos, tanto homopolfmeros como copolfmeros, y los polisacaridos. Algunos poliesteres de interes incluyen polfmeros de acido D-lactico, de acido L- lactico, de acido lactico racemico, de acido glicolico, de policaprolactona y combinaciones de los mismos. Generalmente, mediante el empleo de L-lactato o de D-lactato se consigue un polfmero o un material polimerico de erosion lenta, mientras que la erosion se mejora sustancialmente con el racemato de lactato.

Entre algunos polisacaridos utiles estan, sin limitacion, alginato de calcio y celulosas funcionalizadas, particularmente esteres de carboximetil celulosa caracterizados por ser insolubles en agua, con un peso molecular de entre aproximadamente 5 kD y 500 kD, por ejemplo. Otros polfmeros de interes incluyen, sin limitacion, alcohol polivimlico, poliesteres, polieteres y combinaciones de los mismos que son biocompatibles y pueden ser biodegradables y/o bioerosionables.

Algunas caractensticas preferidas de los polfmeros o de los materiales polimericos para su uso en la presente invencion pueden incluir biocompatibilidad, compatibilidad con el componente terapeutico, facilidad de uso del

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poUmero en la elaboracion de los sistemas de administracion del farmaco de la presente invencion, una semivida en el entorno fisiologico de al menos aproximadamente 6 horas, preferiblemente mayor de aproximadamente un d^a, e insolubilidad en agua.

Los materiales polimericos biodegradables que se incluyen para la formacion de la matriz se someten deseablemente a una inestabilidad enzimatica o hidrolttica. Los polfmeros solubles en agua pueden estar reticulados con reticulaciones inestables hidrolfticas o biodegradables para proporcionar polfmeros insolubles en agua utiles. El grado de estabilidad puede variar ampliamente dependiendo de la eleccion del monomero, de si se emplea un homopolfmero o un copolfmero, del empleo de mezclas de polfmeros y de si el polfmero incluye grupos acidos terminales.

Igualmente importante para el control de la biodegradacion del polfmero, y por lo tanto del perfil de liberacion prolongada del implante, es el peso molecular promedio relativo de la composicion polimerica empleada en el implante. En el implante pueden incluirse diferentes pesos moleculares de composiciones polimericas iguales o diferentes para modular el perfil de liberacion. En algunos implantes, el peso molecular promedio relativo del polfmero variara entre aproximadamente 9 y aproximadamente 500 kD, usualmente entre aproximadamente 10 y aproximadamente 300 kD, y mas usualmente entre aproximadamente 12 y aproximadamente 100 kD.

En algunos implantes se usan copolfmeros de acido glicolico y acido lactico, cuando la velocidad de biodegradacion esta controlada por la proporcion entre el acido glicolico y el acido lactico. El copolfmero que se degrada mas rapidamente tiene aproximadamente unas cantidades equivalentes de acido glicolico y de acido lactico. Los homopolfmeros, o los copolfmeros que tienen unas proporciones distintas a iguales, son mas resistentes a la degradacion. La proporcion entre el acido glicolico y el acido lactico tambien afectara a la fragilidad del implante. El porcentaje de acido polilactico en el copolfmero de acido polilactico y acido poliglicolico (PLGA) puede ser del 0100 %, preferiblemente de aproximadamente el 15-85 %, mas preferiblemente de aproximadamente el 35-65 %. En algunos implante se usa un copolfmero de PLGA 50/50.

La matriz polimerica biodegradable del implante subconjuntival puede comprender una mezcla de dos o mas polfmeros biodegradables. Por ejemplo, el implante puede comprender una mezcla de un primer polfmero biodegradable y un segundo polfmero biodegradable diferente. Uno o mas de los polfmeros biodegradables pueden tener grupos terminales acidos.

La liberacion de un farmaco desde un polfmero erosionable es la consecuencia de diversos mecanismos o de combinaciones de los mismos. Algunos de estos mecanismos incluyen la desorcion desde la superficie del implante, la disolucion, la difusion a traves de canales porosos del polfmero hidratado y la erosion. La erosion puede ser en masa o superficial, o una combinacion de ambas. Como se analiza en la presente memoria, la matriz del implante puede liberar el farmaco a una velocidad eficaz para sostener la liberacion de una cantidad del componente de prostamida durante mas de una semana despues de la implantacion en un ojo. En algunos implante se liberan cantidades terapeuticas del agente terapeutico lipfdico cfclico durante no mas de aproximadamente 30-35 dfas despues de la administracion en el espacio subconjuntival. Por ejemplo, un implante puede comprender bimatoprost, y la matriz del implante se degrada a una velocidad eficaz para sostener la liberacion de una cantidad terapeuticamente eficaz de bimatoprost durante aproximadamente un mes despues de haber sido colocado bajo la conjuntiva. Como otro ejemplo, el implante puede comprender bimatoprost, y la matriz libera el farmaco a una velocidad eficaz para sostener la liberacion de una cantidad terapeuticamente eficaz de bimatoprost durante mas de cuarenta dfas, tal como durante aproximadamente seis meses.

Un ejemplo del implante biodegradable comprende un agente terapeutico lipfdico cfclico asociado con una matriz polimerica biodegradable, que comprende una mezcla de diferentes polfmeros biodegradables. Al menos uno de los polfmeros biodegradables es una polilactida que tiene un peso molecular de aproximadamente 63,3 kD. Un segundo polfmero biodegradable es una polilactida que tiene un peso molecular de aproximadamente 14 kD. Dicha mezcla es eficaz en la liberacion sostenida de una cantidad terapeuticamente eficaz del agente terapeutico lipfdico cfclico durante un periodo de tiempo mayor de aproximadamente un mes desde el momento en el que se coloca el implante administrado bajo la conjuntiva.

Otro ejemplo de un implante biodegradable comprende un agente terapeutico lipfdico cfclico asociado con una matriz polimerica biodegradable, que comprende una mezcla de diferentes polfmeros biodegradables, teniendo cada polfmero biodegradable una viscosidad inherente de entre aproximadamente 0,16 dUg y aproximadamente 1,0 dl/g. Por ejemplo, uno de los polfmeros biodegradables puede tener una viscosidad inherente de aproximadamente 0,3 dl/g. Un segundo polfmero biodegradable puede tener una viscosidad inherente de aproximadamente 1,0 dl/g. Un implante adicional puede comprender polfmeros biodegradables que tienen una viscosidad inherente de entre aproximadamente 0,2 dl/g y 0,5 dl/g. Las viscosidades inherentes identificadas anteriormente pueden ser determinadas en cloroformo, al 0,1 % a 25 °C.

Una formulacion de implante en particular comprende bimatoprost asociado con una combinacion de dos polfmeros de polilactida diferentes. El bimatoprost esta presente en aproximadamente un 20 % en peso del implante. Un polfmero de polilactida tiene un peso molecular de aproximadamente 14 kD y una viscosidad inherente de aproximadamente 0,3 dl/g, y el otro polfmero de polilactida tiene un peso molecular de aproximadamente 63,3 kD y

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una viscosidad inherente de aproximadamente 1,0 dl/g. Los dos poKmeros de polilactida estan presentes en el implante en una proporcion de 1:1. Dicho implante puede ser eficaz en la liberacion de bimatoprost durante mas de dos meses.

La liberacion del agente terapeutico lip^dico dclico desde el implante en la subconjuntiva puede incluir una explosion de liberacion inicial seguida de un aumento gradual en la cantidad de agente terapeutico lipfdico dclico liberado, o la liberacion puede incluir un retraso inicial en la liberacion del componente de prostamida seguido de un aumento en la liberacion. Cuando el implante esta sustancialmente completamente degradado, el porcentaje del agente terapeutico lipfdico dclico que ha sido liberado es de aproximadamente cien. El implante descrito en la presente memoria no libera completamente, o libera aproximadamente un 100 % del agente terapeutico lipfdico dclico, hasta despues de aproximadamente una semana de ser colocado en un ojo.

Puede ser deseable proporcionar una velocidad relativamente constante de liberacion del agente terapeutico lipfdico dclico de este el implante durante la vida del implante. Por ejemplo, puede ser deseable para el agente terapeutico lipfdico dclico sea liberado en unas cantidades de entre aproximadamente 0,01 |jg y aproximadamente 2 |jg por dfa durante la vida del implante. Sin embargo, la velocidad de liberacion puede cambiar para aumentar o disminuir dependiendo de la formulacion de la matriz polimerica biodegradable. Ademas, el perfil de liberacion del componente de prostamida puede incluir una o mas porciones lineales y/o una o mas porciones no lineales. Preferiblemente, la velocidad de liberacion es mayor de cero una vez que el implante ha comenzado a degradarse o a erosionarse.

El implante puede ser monolttico, es decir, que tiene el agente o agentes activos distribuidos homogeneamente por toda la matriz polimerica, o encapsulado, donde un deposito del agente activo esta encapsulado por la matriz polimerica. Debido a la facilidad de elaboracion, usualmente se prefieren los implantes monoltticos con respecto a las formas encapsuladas. Sin embargo, el mayor control proporcionado por el implante encapsulado puede ser beneficioso en algunas circunstancias, cuando el nivel terapeutico del farmaco esta en una ventana estrecha. Ademas, el componente terapeutico, incluyendo el agente terapeutico lipfdico dclico, puede estar distribuido con un patron no homogeneo en la matriz. Por ejemplo, el implante puede incluir una porcion que tenga una mayor concentracion del agente terapeutico lipfdico dclico con respecto a una segunda porcion del implante.

Los implantes descritos en la presente memoria pueden tener un tamano de entre aproximadamente 0,1 mm y aproximadamente 12 mm. Para un implante inyectado con aguja (jeringa), el implante puede tener cualquier tamano apropiado siempre que la dimension mayor del implante permita que el implante se mueva a traves de una canula de la aguja. Esto generalmente no es un problema en la administracion del implante. El espacio subconjuntival en los seres humanos es capaz de acomodar unos volumenes relativamente grandes de un implante.

El peso total del implante es de entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 5 mg. Por ejemplo, un implante subconjuntival individual (paciente humano) puede pesar entre 0,1 y 2 mg, incluyendo el componente terapeutico incorporado. La dosis del componente terapeutico en el implante esta generalmente en el intervalo de entre aproximadamente el 55 % y aproximadamente el 95 % en peso del peso del implante. Por lo tanto, el implante puede prepararse de forma que el centro puede ser de un material y la superficie puede tener una o mas capas con una composicion igual o diferente, donde las capas pueden estar reticuladas o tener un peso molecular diferente, una densidad o una porosidad diferente, o similares. Por ejemplo, cuando es deseable liberar rapidamente un bolo inicial del farmaco, el centro del implante puede ser un polilactato recubierto con un copolfmero de polilactato- poliglicolato, de forma que se mejore la velocidad de degradacion inicial. Alternativamente, el centro puede ser un alcohol polivimlico recubierto con un polilactato, de forma que tras la degradacion del polilactato exterior, el centro se disolvena y sena rapidamente eliminado del ojo.

El implante puede tener cualquier geometna (excluyendo microesferas y micropartfculas). El lfmite superior para el tamano del implante estara determinado por factores tales como la tolerancia al implante, las limitaciones de tamano en la insercion, la velocidad de liberacion deseada, la facilidad de manipulacion, etc. El tamano y la forma del implante tambien pueden usarse para controlar la velocidad de liberacion, el periodo de tratamiento y la concentracion de farmaco en el sitio de implantacion. Los implantes mas grandes administraran una dosis proporcionalmente mayor, pero dependiendo de la proporcion entre superficie y masa, pueden tener una velocidad de liberacion mas lenta. El tamano y la geometna particulares del implante se eligen para que se adecuen a la actividad del agente activo y a la ubicacion de su tejido objetivo.

Las proporciones entre el agente terapeutico lipfdico dclico, el polfmero y cualquier otro modificador pueden determinarse empmcamente mediante la formulacion de varios implantes con unas proporciones promedio variables. Puede usarse un metodo aprobado por la USP para el ensayo de disolucion o de liberacion para la medicion de la velocidad de liberacion. Por ejemplo, mediante el uso de un metodo de sumidero ilimitado, se anade una muestra pesada del implante a un volumen medido de una solucion que contiene solucion salina tamponada con fosfato 0,01 M (PBS) a un pH de 7,4 a 37 °C, donde el volumen de la solucion sera tal que la concentracion de farmaco despues de la liberacion es menor del 5 % de la saturacion. La mezcla se mantiene a 37 °C y se agita lentamente para mantener el implante en suspension. La aparicion de farmaco disuelto en funcion del tiempo puede controlarse a traves de diversos metodos conocidos en la materia, tales como espectrofotometricamente, una HPLC, una espectroscopfa de masas, etc. hasta que la absorbancia sea constante o hasta que se haya liberado mas del 90 % del farmaco.

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Ademas del agente terapeutico lipfdico dclico incluido en el implante descrito en la presente memoria, el implante tambien puede incluir uno o mas agentes terapeuticos adicionales oftalmicamente aceptables. Por ejemplo, el implante puede incluir uno o mas antihistammicos, uno o mas antibioticos, uno o mas betabloqueantes, uno o mas esteroides, uno o mas agentes antineoplasicos, uno o mas agentes inmunosupresores, uno o mas agentes antivmcos, uno o mas agentes antioxidantes, y mezclas de los mismos. Algunos agentes farmacologicos o terapeuticos adicionales que pueden hallar uso en los presentes sistemas incluyen, sin limitacion, los descritos en las patentes de EE.UU. n° 4.474.451, columnas 4-6 y 4.327.725, columnas 7-8.

Algunos ejemplos de antihistammicos incluyen, y no se limitan a, loradatina, hidroxizina, difenhidramina, clorfeniramina, bromfeniramina, ciproheptadina, terfenadina, clemastina, triprolidina, carbinoxamina, difenilpiralina, fenindamina, azatadina, tripelenamina, dexclorfeniramina, dexbromfeniramina, metdilazina, y trimprazina doxilamina, feniramina, pirilamina, clorciclizina, tonzilamina, y derivados de los mismos.

Algunos ejemplos de antibioticos incluyen sin limitacion, cefazolina, cefradina, cefaclor, cefapirina, ceftizoxima, cefoperazona, cefotetan, cefutoxima, cefotaxima, cefadroxilo, ceftazidima, cefalexina, cefalotina, cefamandol, cefoxitina, cefonicid, ceforanida, ceftriaxona, cefadroxilo, cefradina, cefuroxima, ampicilina, amoxicilina, ciclacilina, ampicilina, penicilina G, penicilina V potasica, piperacilina, oxacilina, bacampicilina, cloxacilina, ticarcilina, azlocilina, carbenicilina, meticilina, nafcilina, eritromicina, tetraciclina, doxiciclina, minociclina, aztreonam, cloramfenicol, clorhidrato de ciprofloxacino, clindamicina, metronidazol, gentamicina, lincomicina, tobramicina, vancomicina, sulfato de polimixina B, colistimatato, colistina, azitromicina, augmentine, sulfametoxazol, trimatoprim, y derivados de los mismos.

Algunos ejemplos de betabloqueantes incluyen acebutolol, atenolol, labetalol, metoprolol, propranolol, timolol, y derivados de los mismos. Algunos ejemplos de esteroides incluyen corticosteroides, tales como cortisona, prednisolona, flurometolona, dexametasona, medrisona, loteprednol, fluazacort, hidrocortisona, prednisona, betametasona, prednisona, metilprednisolona, hexacetonido de riamcinolona, acetato de parametasona, diflorasona, fluocinonida, fluocinolona, triamcinolona, derivados de los mismos, y mezclas de los mismos.

Algunos ejemplos de agentes antineoplasicos incluyen adriamicina, ciclofosfamida, actinomicina, bleomicina, duanorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, mitomicina, metotrexato, fluorouracilo, carboplatino, carmustina (BCNU), metil-CCNU, cisplatino, etoposido, interferones, camptotecina y derivados de los mismos, fenesterina, taxol y derivados de los mismos, taxotere y derivados del mismo, vinblastina, vincristina, tamoxifeno, etoposido, piposulfano, ciclofosfamida y flutamida, y derivados de los mismos.

Algunos ejemplos de agentes inmunosupresores incluyen ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, y derivados de los mismos. Algunos ejemplos de agentes antivmicos incluyen interferon gamma, zidovudina, clorhidrato de amantadina, ribavirina, aciclovir, valciclovir, didasoxicitidina, acido fosfonoformico, ganciclovir, y derivados de los mismos.

Algunos ejemplos de agentes antioxidantes incluyen ascorbato, alfa-tocoferol, manitol, glutation reducido, varios carotenoides, cistema, acido urico, taurina, tirosina, dismutasa de superoxido, lutema, zeaxantina, criotpxantina, astazantina, licopeno, N-acetilcistema, carnosina, gamma-glutamilcistema, quercitina, lactoferrina, acido dihidrolipoico, citrato, extracto de Ginkgo biloba, catequinas del te, extracto de arandano, vitaminas E o esteres de vitamina E, palmitato de retinilo, y derivados de los mismos.

Otros agentes terapeuticos incluyen escualamina, inhibidores de la anhidrasa carbonica, agonistas del receptor adrenergico alfa-2, antiparasitarios, antifungicos, y derivados de los mismos. La cantidad de agente o agentes activos empleados en el implante, individualmente o en combinacion, variara ampliamente dependiendo de la dosis eficaz requerida y de la velocidad de liberacion deseada desde el implante. Usualmente el agente supondra al menos aproximadamente el 1, mas usualmente al menos aproximadamente el 10 por ciento en peso del implante, y usualmente no mas de aproximadamente el 80, mas usualmente no mas de aproximadamente el 40 por ciento en peso del implante.

Algunos de los presentes implantes pueden comprender un agente terapeutico lipfdico dclico que comprende una combinacion de dos o mas derivados diferentes del lfpido dclico. Un implante o dosis de implante puede comprender una combinacion de bimatoprost y latanoprost. Otro implante o dosis de implante puede comprender una combinacion de bimatoprost y travoprost.

Como se ha analizado en la presente memoria, el presente implante puede comprender agentes terapeuticos adicionales. Por ejemplo, un implante o dosis de implante puede comprender una combinacion de bimatoprost y un antagonista de un receptor beta-adrenergico. Mas espedficamente, el implante o dosis de implante puede comprender una combinacion de bimatoprost y Timolol®. O, un implante o dosis de implante puede comprender una combinacion de bimatoprost y un inhibidor de la anhidrasa carbonica. Por ejemplo, el implante o dosis de implante puede comprender una combinacion de bimatoprost y dorzolamida (Trusopt®).

Ademas del componente terapeutico, el implante descrito en la presente memoria puede incluir o puede ser proporcionado en composiciones que incluyen unas cantidades eficaces de agentes tamponantes, conservantes y similares. Algunos agentes tamponantes solubles en agua adecuados incluyen, sin limitacion, carbonatos, fosfatos, bicarbonatos, citratos, boratos, acetatos, succinatos y similares de metales alcalinos y alcalinoterreos, tales como

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fosfato, citrato, borato, acetato, bicarbonato, carbonato de sodio y similares. Estos agentes estan presentes ventajosamente en unas cantidades suficientes para mantener un pH del sistema de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 9, y mas preferiblemente de entre aproximadamente 4 y aproximadamente 8. Como tal, el agente tamponante puede suponer como mucho aproximadamente el 5 % en peso del implante total. Algunos conservantes solubles en agua adecuados incluyen bisulfito de sodio, bisulfato de sodio, tiosulfato de sodio, ascorbato, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercurico, borato fenilmercurico, nitrato fenilmercurico, parabenos, metilparabeno, alcohol polivimlico, alcohol bendlico, feniletanol y similares, y mezclas de los mismos. Estos agentes pueden estar presentes en unas cantidades de entre aproximadamente el 0,001 % y aproximadamente el 5 % en peso, y preferiblemente de entre aproximadamente el 0,01 % y aproximadamente el 2 % en peso. En al menos uno de los presentes implantes se proporciona un conservante de cloruro de bencilalconio en el implante, tal como cuando el agente terapeutico lipfdico dclico consiste esencialmente en bimatoprost.

En algunas situaciones pueden implantarse o insertarse varios implantes, empleando cada uno unos agentes farmacologicos iguales o diferentes. De esta forma se consigue un coctel de perfiles de liberacion, proporcionando una liberacion bifasica o trifasica con una unica administracion, donde el patron de liberacion puede variar ampliamente.

Adicionalmente, en el implante pueden incluirse moduladores de la liberacion tales como los descritos en la patente de EE.UU. n° 5.869.079. La cantidad de modulador de la liberacion empleada dependera del perfil de liberacion deseado, de la actividad del modulador y del perfil de liberacion del agente terapeutico lipfdico dclico en ausencia del modulador. En el implante tambien pueden incluirse electrolitos, tales como cloruro de sodio y cloruro de potasio. Cuando el agente tamponante o el potenciador es hidrofilo, tambien puede actuar como acelerador de la liberacion. Los aditivos hidrofilos actuan para aumentar las velocidades de liberacion a traves de una disolucion mas rapida del material que rodea al implante, que aumenta el area superficial expuesta del farmaco, aumentando asf la velocidad de bioerosion del farmaco. De forma analoga, un agente tamponante o potenciador hidrofobo se disuelve mas lentamente, ralentizando la exposicion del farmaco, y reduciendo asf la velocidad de bioerosion del farmaco.

En algunos implantes, la combinacion de bimatoprost y una matriz polimerica biodegradable es liberada o administrada una cantidad de bimatoprost de entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 0,5 mg durante aproximadamente 3-6 meses despues de la implantacion en el ojo. Pueden emplearse diversas tecnicas para la produccion de los implantes descritos en la presente memoria. Algunas tecnicas utiles incluyen, pero no se limitan necesariamente a, metodos de molienda, metodos de compresion, metodos de extrusion, metodos interfaciales, metodos de moldeo, metodos de moldeo por inyeccion, combinaciones de los mismos y similares.

Pueden usarse metodos de compresion para la elaboracion de los implantes, y normalmente producen unos implantes con unas velocidades de liberacion mas rapidas que los metodos de extrusion. Los metodos de compresion pueden usar unas presiones de aproximadamente 50-150 psi, mas preferiblemente de aproximadamente 70-80 psi, incluso mas preferiblemente de aproximadamente 76 psi, y usar unas temperaturas de entre aproximadamente 0 grados C y aproximadamente 115 grados C, mas preferiblemente de aproximadamente 25 grados C.

En una realizacion, un metodo para la produccion de un implante polimerico terapeutico comprende la encapsulacion de un agente terapeutico lipfdico dclico con un componente polimerico para formar un implante con un lfpido dclico encapsulado. Dichos implantes son eficaces en el tratamiento de una o mas afecciones oculares, segun se describe en la presente memoria, y son adecuados para su administracion a un paciente en el espacio subconjuntival. La actividad terapeutica del agente terapeutico lipfdico dclico permanece estable durante el almacenamiento del implante, lo que puede ser atribuido a la forma encapsulada en particular del implante.

Como se analiza en la presente memoria, el agente terapeutico lipfdico dclico puede comprender un unico tipo de derivado o derivados de lfpidos dclicos. En ciertas realizaciones, el agente terapeutico lipfdico dclico comprende al menos un derivado de una prostamida seleccionado entre el grupo que consiste en bimatoprost, esteres del mismo y mezclas de lo mismos. En una realizacion adicional, el agente terapeutico lipfdico dclico consiste esencialmente en bimatoprost.

En algunas realizaciones adicionales, el agente terapeutico lipfdico dclico puede comprender combinaciones de dos o mas derivados de lfpidos dclicos diferentes, tales como una combinacion de bimatoprost y latanoprost, de bimatoprost y travoprost, y similares.

Los presentes metodos son eficaces en la produccion de un implante de un agente terapeutico lipfdico dclico encapsulado que mantiene o preserva una porcion sustancial, si no toda, la actividad terapeutica despues de un procedimiento de esterilizacion final. Puede entenderse que los presentes metodos tambien pueden comprender una etapa de esterilizacion final del implante. El implante puede ser esterilizado antes de su envasado o en su envase. A menudo se prefiere la esterilizacion de los envases que contienen el presente implante o implantes. El metodo puede comprender la exposicion del presente implante o implantes a unas cantidades esterilizantes de radiacion gamma, de radiacion de haz de electrones y otros productos de esterilizacion final. En una realizacion, un metodo puede comprender una etapa de exponer el presente implante a una radiacion gamma a una dosis de aproximadamente 25 kGy.

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Como se analiza en la presente memoria, el componente polimerico usado en el presente metodo puede comprender un poftmero biodegradable o un copoftmero biodegradable. En al menos una realizacion, el componente polimerico comprende un copoftmero de poli (lactida-co-glicolido) PLGA. En una realizacion adicional, el copoftmero de PLGA tiene una proporcion de lactida/glicolido de 75/25. En una realizacion adicional mas, el copoftmero de PLGA tiene al menos uno de un peso molecular de aproximadamente 63 kilodaltons y una viscosidad inherente de aproximadamente 0,6 dl/g. Los presentes metodos tambien pueden comprender una etapa de formacion de una primera composicion que comprende un agente terapeutico lipfdico dclico, un componente polimerico y un disolvente organico, y una etapa de formacion de una segunda composicion que contiene un aceite, y la mezcla de la primera composicion y la segunda composicion que contiene un aceite.

La velocidad a la que se degrada un implante puede variar, segun se analiza en la presente memoria, y por lo tanto, el presente implante puede liberar el agente terapeutico lipfdico dclico durante diferentes periodos de tiempo dependiendo de la configuracion y de los materiales del implante. En al menos una realizacion, un implante puede liberar aproximadamente el 1 % del agente terapeutico lipfdico dclico del implante por dfa. En una realizacion adicional, el implante puede tener una velocidad de liberacion de aproximadamente el 0,7 % por dfa cuando se mide in vitro. Por lo tanto, durante un periodo de aproximadamente 40 dfas, puede haber sido liberado aproximadamente el 30 % del agente terapeutico lipfdico dclico.

Como se analiza en la presente memoria, la cantidad del agente terapeutico lipfdico dclico presente en el implante puede variar. En ciertas realizaciones, aproximadamente el 50 % p/p del implante es el agente terapeutico lipfdico dclico. En algunas formas de realizacion adicionales, el agente terapeutico lipfdico dclico constituye aproximadamente el 40 % p/p del implante.

El implante de la presente invencion puede ser insertado en el espacio subconjuntival de un ojo mediante una diversidad de metodos. El metodo de colocacion puede afectar a la cinetica de liberacion del componente terapeutico o del farmaco. Un medio de administracion preferido del implante de la presente invencion es mediante una inyeccion subconjuntival. La ubicacion de sitio de inyeccion del implante puede afectar al gradiente de concentracion del componente terapeutico o del farmaco que rodea el elemento, y afectar por lo tanto a la velocidad de administracion a un tejido dado del ojo. Por ejemplo, una inyeccion en la conjuntiva hacia la parte posterior del ojo dirigira el farmaco mas eficazmente hacia los tejidos del segmento posterior, mientras que un sitio de inyeccion mas cercano a la parte anterior del ojo (pero evitando la cornea) puede dirigir el farmaco mas eficazmente hacia el segmento anterior.

El implante puede ser administrado a los pacientes mediante la administracion de una composicion oftalmicamente aceptable que comprende el implante al paciente. Por ejemplo, el implante puede ser proporcionado en una composicion ftquida, en una suspension, en una emulsion, y similares, y administrado mediante una inyeccion o una implantacion en el espacio subconjuntival del ojo.

Los presentes implantes o implante estan configurados para liberar una cantidad de agente terapeutico lipfdico dclico eficaz para el tratamiento de una afeccion ocular, tal como mediante la reduccion de al menos un smtoma de la afeccion ocular. Mas espedficamente, el implante puede usarse en un metodo para el tratamiento del glaucoma, tal como el glaucoma de angulo abierto, la hipertension ocular, el glaucoma de angulo cerrado cronico, con una iridotoirna patente, el glaucoma psuedoexfoliativo y el glaucoma pigmentario. Mediante la inyeccion del implante que contiene el agente terapeutico lipfdico dclico en el espacio subconjuntival de un ojo, se cree que el agente terapeutico lipfdico dclico es eficaz para mejorar el flujo del humor acuoso, reduciendo asf la presion intraocular. Adicionalmente, la administracion subconjuntival del implante que contiene un agente terapeutico lipfdico dclico puede proporcionar unas concentraciones terapeuticas del agente terapeutico en la retina del ojo.

Los implantes descritos en la presente memoria pueden usarse para la prevencion o el tratamiento de diversas enfermedades o afecciones oculares, incluyendo las siguientes: maculopaftas/degeneracion de la retina: degeneracion macular, incluyendo la degeneracion macular relacionada con la edad (ARMD), tal como la degeneracion macular relacionada con la edad no exudativa y la degeneracion macular relacionada con la edad exudativa, neovascularizacion coroidea, retinopafta, incluyendo retinopatfa diabetica, neurorretinopatfa macular aguda y cronica, coriorretinopafta serosa central y edema macular, incluyendo edema macular quistoide y edema macular diabetico. Uveftis/retinitis/coroiditis: epiteliopafta del pigmento placoide multifocal aguda, enfermedad de Behcet, retinocoroidopafta en perdigonada, uveftis infecciosa (sffilis, lyme, tuberculosis, toxoplasmosis), incluyendo uveitis intermedia (pars planitis) y uveftis anterior, coroiditis multifocal, smdrome del punto blanco evanescente multiple (MEWDS), sarcoidosis ocular, escleritis posterior, coroiditis serpiginosa, fibrosis subretinal, smdrome de uveftis y smdrome de Vogt-Koyanagi-Harada. Enfermedades vasculares/enfermedades exudativas: enfermedad conclusiva de la arteria de la retina, oclusion de la vena central de la retina, coagulopatfa intravascular diseminada, oclusion de la ramificacion de la vena de la retina, cambios hipertensivos del fundus, smdrome isquemico ocular, microaneurismas de la arteria de la retina, enfermedad de Coat, telangiectasia parafoveal, oclusion de la vena media de la retina, papiloflebitis, oclusion de la arteria central de la retina, oclusion de la ramificacion de la arteria de la retina, enfermedad de la arteria carotida (CAD), angitis ramificada congelada, retinopatfa drepanodtica y otras hemoglobinopaftas, ftneas angioides, vitreorretinopafta exudativa familiar, enfermedad de Eales.

Traumaticas/quirurgicas: oftalmna simpatica, enfermedad uveftica de la retina, desprendimiento de retina, traumatismo, laser, PDT, fotocoagulacion, hipoperfusion durante una cirugfa, retinopatfa por radiacion, retinopatfa

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por trasplante de medula osea. Trastornos proliferativos: retinopatia vftrea proliferativa y de las membranas epirretinales, retinopatfa diabetica proliferativa. Trastornos infecciosos: histoplasmosis ocular, toxocariasis ocular, supuesto smdrome de histoplasmosis ocular (POHS), endoftalmitis, toxoplasmosis, enfermedades de la retina asociadas a una infeccion por el VIH, enfermedad de la coroides asociada a una infeccion por el VIH, enfermedad uveftica asociada a una infeccion por el VIH, retinitis vmca, necrosis aguda de la retina, necrosis de la retina externa progresiva, enfermedades fungicas de la retina, sffilis ocular, tuberculosis ocular, neurorretinitis subaguda unilateral difusa y miasis. Trastornos geneticos: retinitis pigmentosa, trastornos sistemicos asociados con distrofias de la retina, ceguera nocturna estacionaria congenita, distrofias de los conos, enfermedad de Stargardt y fundus flavimaculatus, enfermedad de Best, distrofia en patron del epitelio pigmentado de la, retinosquisis relacionada con el cromosoma X, distrofia del fundus de Sorsby, maculopatfa concentrica benigna, distrofia cristalina de Bietti, pseudoxantoma elastico. Rasgados/perforaciones de la retina: desprendimiento de retina, perforacion macular, rasgado gigante de la retina. Tumores: enfermedad de la retina asociada a tumores, hipertrofia congenita del RPE, melanoma uveal posterior, hemangioma coroideo, osteoma coroideo, metastasis coroidea, hamartoma combinado de la retina y del epitelio pigmento de la retina, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos del fondo de ojo, astrocitoma de la retina, tumores linfoides intraoculares. Miscelaneos: coroidopatfa interna punteada, epiteliopatfa del pigmento placoide multifocal posterior aguda, degeneracion miope de la retina, epitelitis del pigmento de la retina aguda y similares.

En al menos una realizacion, un metodo para la reduccion de la presion intraocular en un ojo de un paciente comprende la administracion del implante que contiene un agente terapeutico lipfdico cfclico, segun se describe en la presente memoria, a un paciente mediante una inyeccion subconjuntival. Puede usarse eficazmente un aparato de jeringa que incluya una aguja de un tamano apropiado, por ejemplo, un aguja del calibre 22, un aguja del calibre 27 o un aguja del calibre 30, para inyectar eficazmente la composicion en el espacio subconjuntival de un ojo de un ser humano o de un animal. Las inyecciones repetidas y frecuentes no son a menudo necesarias debido a la liberacion prolongada del agente terapeutico lipfdico cfclico desde el implante.

En algunos implantes, la preparacion del implante comprende un componente terapeutico que consiste esencialmente en bimatoprost, sales del mismo y mezclas de los mismos, y una matriz polimerica biodegradable. La matriz polimerica biodegradable puede consistir esencialmente en PLA, en PLGA o en una combinacion de los mismos. Cuando se coloca en el ojo, la preparacion libera entre aproximadamente un 40 % y aproximadamente un 60 % del bimatoprost para proporcionar una dosis de carga del bimatoprost en aproximadamente un dfa despues de la administracion subconjuntival. Posteriormente, el implante libera entre aproximadamente un 1 % y aproximadamente un 2 % del bimatoprost por dfa para proporcionar un efecto terapeutico sostenido. Dichas preparaciones de implante pueden ser eficaces en la reduccion y el mantenimiento de una presion intraocular reducida, tal como por debajo de aproximadamente 15 mm de Hg durante varios meses, y potencialmente durante uno o dos anos.

Otros implantes descritos en la presente memoria pueden ser configurados de forma que la cantidad del agente terapeutico lipfdico cfclico que se libera desde el implante en los dos dfas posteriores a la inyeccion subconjuntival sea menor de aproximadamente un 40 % de la cantidad total del agente terapeutico lipfdico cfclico del implante. En algunas formulaciones, no se libera el 40 % del agente terapeutico lipfdico cfclico hasta despues de aproximadamente una semana tras la inyeccion. En algunas formulaciones de implantes, se libera menos de aproximadamente el 30 % del agente terapeutico lipfdico cfclico en aproximadamente un dfa desde la colocacion en el ojo, y aproximadamente el 2 % del resto se libera durante aproximadamente 1 mes despues de haber sido colocado en el ojo. En otro implante, se libera menos de aproximadamente el 20 % del agente terapeutico lipfdico cfclico en aproximadamente un dfa despues de la administracion subconjuntival, y aproximadamente el 1 % se libera durante aproximadamente 2 meses despues de dicha administracion.

Ejemplos

Los siguientes son ejemplos ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de nuestra invencion.

Ejemplo de referencia 1

Metodo para la elaboracion de microparticulas de bimatoprost

Se elaboraron microparticulas (microesferas) biodegradables adecuadas para su uso intraocular mediante la combinacion de bimatoprost con un polfmero biodegradable. Por lo tanto, se combinaron 800 mg de acido polilactico (PLA) con 200 mg de bimatoprost. La combinacion se disolvio en 25 mililitros de diclorometano. La mezcla se puso despues a vacfo a 45 °C durante una noche para evaporar el diclorometano. La mezcla resultante estaba en forma de una lamina moldeada. La lamina moldeada se corto y se molio en un molino de alto cizallamiento con hielo seco hasta que las partfculas pudieron pasar a traves de un tamiz que tiene un tamano de poro de aproximadamente 125 pm. El porcentaje de bimatoprost presente en las microparticulas se analizo mediante el uso de una cromatograffa de lfquidos a alta presion (HPLC). El porcentaje de liberacion del bimatoprost desde las microparticulas se analizo mediante el uso de una dialisis. El porcentaje de bimatoprost restante en las partfculas recuperadas se analizo mediante una HPLC.

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El perfil de liberacion obtenido es segun se muestra en la Tabla 1.

Tabla 1

Punto temporal

Tiempo transcurrido (dfas) Porcentaje liberado Porcentaje por dfa

Inicio

0 - -

1

1,03 47,51 47,51

2

2,03 47,92 0,41

3

3,03 49,99 2,07

4

4,03 50,09 0,10

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7,04 50,90 0,82

La carga porcentual de bimatoprost era del 14,93%. El porcentaje de bimatoprost restante en las pardculas liberadas recuperadas era del 4,94 %.

Ejemplo de referencia 2

Procesos de extrusion y compresion para la elaboracion de implantes de bimatoprost

El bimatoprost se combina con una composicion de un poKmero biodegradable en un mortero. La combinacion se mezcla con un agitador establecido a aproximadamente 96 RPM durante aproximadamente 15 minutos. La mezcla pulverulenta se raspa de la pared del mortero y despues se mezcla de nuevo durante 15 minutos adicionales. La mezcla pulverulenta mezclada se calienta hasta un estado semifundido a una temperatura espedfica durante un total de 30 minutos, formandose un fundido de polfmero/farmaco.

Las varillas se elaboran mediante la pelletizacion del fundido de polfmero/farmaco mediante el uso de un tubo de calibre 9 de politetrafluoroetileno (PTFE), cargando el pellet en el barril y extruyendo el material a la temperatura espedfica de extrusion del nucleo en filamentos. Despues los filamentos se cortan en implantes o sistemas de administracion de farmaco con un tamano de aproximadamente 1 mg. Las varillas tienen un tamano de aproximadamente 2 mm de largo x 0,72 mm de diametro. Los implantes de varilla pesan entre aproximadamente 900 |jg y 1.100 jg.

Se forman obleas aplanando el polfmero fundido con una prensa Carver a una temperatura espedfica y cortando el material aplanado en obleas, que pesa cada una aproximadamente 1 mg. Las obleas tienen un diametro de aproximadamente 2,5 mm y un espesor de aproximadamente 0,13 mm. Los implantes de oblea pesan entre aproximadamente 900 jg y 1.100 jg.

El ensayo de liberacion in vitro se realiza colocando cada implante en un vial con un tapon de rosca de 24 ml con 10 ml de solucion salina tamponada con fosfato a 37 °C. Se recogen alfcuotas de 1 ml y se sustituyen por un volumen igual de medio reciente los dfas 1, 4, 7, 14, 28 y cada dos semanas a continuacion.

Los ensayos farmacologicos se llevan a cabo mediante una HPLC, que consiste en un modulo de separacion Waters 2690 (o 2695), y un detector de matriz de fotodiodos Waters 996. Se usa una columna Ultrasphere, C-18 (2), 5 jm; de 4,6 x 150 mm a 30 °C para la separacion, y el detector se establece aproximadamente a 264 nm. La fase movil es (10:90) de MeOH - fase movil tamponada con un caudal de 1 ml/min, y el tiempo de analisis total es de 12 min por muestra. La fase movil tamponada puede comprender (68:0,75:0,25:31) de la sal sodica del acido 1-heptansulfonico - acido acetico glacial - trietilamina - metanol 13 mM. Las velocidades de liberacion se determinan mediante el calculo de la cantidad de farmaco que se libera en un volumen dado de medio con el tiempo, en jg/dfa.

Los polfmeros que pueden usarse en los implantes pueden obtenerse en Boehringer Ingelheim. Algunos ejemplos de polfmeros incluyen: RG502, RG502H, RG752, R202H, R203 y R206, y Purac PDLG (50/50). Los RG502 y RG502H son (50:50) de poli (D,L-lactida-co-glicolido), teniendo RG502 un grupo terminal ester y teniendo RG502H un grupo terminal acido, el rG752 es (75:25) de poli (D,L-lactida-co-glicolido), el R202H es un 100 % de poli (D, L- lactida) con un grupo terminal acido o grupos terminales acidos, R203 y R206 son ambos un 100 % de poli (D, L- lactida). Purac PDLG (50/50) es (50:50) de poli (D,L-lactida-co-glicolido). La viscosidad inherente de RG502, de RG502H, de RG752, de R202H, de R203, de R206 y de Purac PDLG es de 0,2, de 0,2, de 0,2, de 0,2, de 0,3, de 1,0 y de 0,2 dl/g, respectivamente. El peso molecular promedio de RG502, de RG502H, de RG752, de R202H, de R203, de R206 y de Purac PDLG es de 11.700, de 11.200, de 11.200, de 6.500, de 14.000, de 63.300 y de 9.700 daltons, respectivamente. Los implantes elaborados pueden ser adecuados para su uso intraocular para el tratamiento de una afeccion ocular.

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Ejemplo de referencia 3

Implantes intraoculares de bimatoprost/PLA/PLGA para el tratamiento del glaucoma

Una hembra de 72 anos de edad que padece glaucoma en ambos ojos recibe un implante intraocular que contiene bimatoprost y una combinacion de un PLA y un PLGA en cada ojo. Los implantes pesan aproximadamente 1 mg, y contienen aproximadamente 500 mg de bimatoprost. Se coloca un implante en el vftreo de cada ojo mediante el uso de una jeringa. En aproximadamente dos dfas la paciente refiere un alivio sustancial en la comodidad ocular. Un analisis revela que la presion intraocular ha disminuido: la presion intraocular promedio medida a las 8:00 AM ha disminuido desde 28 mm de Hg hasta 14,3 mm de Hg. La paciente se controla cada mes durante aproximadamente 6 meses. Los niveles de presion intraocular permanecen por debajo de 15 mm de Hg durante seis meses, y la paciente refiere una reduccion en la incomodidad ocular.

Ejemplo de referencia 4

Implantes intraoculares de bimatoprost/PLA para el tratamiento de la hipertension ocular

Un varon de 62 anos de edad presenta una presion intraocular en su ojo izquierdo de 33 mm de Hg. Se inserta un implante que contiene 400 mg de bimatoprost y 600 mg de PLA en el vftreo del ojo izquierdo mediante el uso de un trocar. La presion intraocular del paciente se controla diariamente durante una semana, y despues cada mes a continuacion. Un dfa despues de la implantacion, la presion intraocular se reduce hasta 18 mm de Hg. El dfa 7 despues de la implantacion, la presion intraocular esta relativamente estable a 14 mm de Hg. El paciente no experimenta ningun signo adicional de presion intraocular elevada durante 2 anos.

Ejemplo de referencia 5

Proceso de extrusion en fundido a baja temperatura para la elaboracion de implantes de bimatoprost

Se incorporo el analogo de prostamida bimatoprost ((Z)-7-[1R,2R,3R,5S)-3,5-dihidoxi-2-[1E,3S)-3-hidroxi-5-fenil-1- pentenil]ciclopentil]-5-N-etilheptenamida) en implantes polimericos de liberacion sostenida elaborados mediante un proceso de extrusion en fundido a baja temperatura (desde 65 hasta 71 °C). Los implantes elaborados comprendfan desde un 30 % en peso hasta un 50 % en peso de bimatoprost, y desde un 50 % en peso hasta un 70 % en peso de polfmero de poli (D,L-lactida-co-glicolido) (un PLGA).

Los implantes se elaboraron a una temperatura lo suficientemente alta como para fundir el bimatoprost y ablandar el polfmero, pero lo suficientemente baja como para evitar una perdida sustancial de la potencia del bimatoprost. Los parametros de solubilidad del bimatoprost y del polfmero de PLGA polfmero usado eran similares, de forma que el bimatoprost era soluble en el polfmero, dando asf como resultado una solucion solida a la temperatura usada. Un implante extruido elaborado a partir de una solucion solida de un agente terapeutico y un portador polimerico puede proporcionar un perfil de liberacion mas uniforme y reproducible del agente terapeutico, en comparacion con un implante extruido en el que el bimatoprost esta presente en forma de una dispersion solida en el portador polimerico.

Los implantes de polfmero se elaboraron mediante una extrusion en fundido en una extrusora de piston o una extrusora/micromezcladora Daca. Los implantes tienen forma de varilla, pero pueden ser elaborados con cualquier forma geometrica simplemente modificando el troquel de extrusion.

Los polfmeros se usaron segun se recibieron de Boehringer Ingelheim y el bimatoprost se uso segun se recibio de Torcan Chemical (Aurora, Ontario, Canada). Para elaborar un implante, se combinaron el polfmero y el bimatoprost (vease la Tabla 2) en una capsula de molienda con esferas Retsch con una esfera de acero inoxidable de % ", y despues la capsula se puso en el molino Retsch (de tipo MM200) durante 5 min a 20 ciclos/min. Despues la capsula se extrajo del molino y la mezcla pulverulenta se agito con una espatula. La capsula con la mezcla pulverulenta se mezclo durante 5 minutos con una mezcladora Turbula. La mezcla pulverulenta fue inspeccionada para comprobar la homogeneidad, y si fue necesario se repitio el procedimiento de mezcla.

Se usaron un embudo de acero para polvo y una espatula para transferir la mezcla pulverulenta a un barril extrusor montado en una prensa de compactacion neumatica. Se anadio una pequena cantidad de la mezcla pulverulenta al barril extrusor y el polvo se compacto con la prensa establecida a 50 psi.

El barril cargado con la mezcla pulverulenta se puso en el extrusor y se dejo equilibrar hasta una temperatura de 6571 °C. Los filamentos se extruyeron a 0,0025 "/s a traves de un troquel circular de 720 micrometres para formar el implante con forma de varilla. Los filamentos extruidos eran lisos y ternan un diametro coherente. Las formulaciones de implante elaboradas se muestran en la Tabla 2.

Los filamentos se cortaron en varillas de un miligramo (de aproximadamente 2 mm de largo) y se controlo su liberacion de farmaco con el tiempo en solucion salina tamponada con fosfato a un pH de 7,4.

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Tabla 2. Formulaciones por extrusion en fundido de un implante de bimatoprost

Formulaciones de implante

Bimatoprost, % en peso

PoKmero 1 PoKmero 1, % en peso

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RG502 70

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RG502

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RG752

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RG504

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RG755

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Un implante de un polfmero que contiene bimatoprost puede usarse para la administracion de una dosis controlada de bimatoprost a una region ocular para el tratamiento de una afeccion ocular durante un periodo prolongado de tiempo.

Un implante de bimatoprost tambien puede elaborarse mediante el uso de un polfmero de fusion baja, tal como una policaprolactona. Adicionalmente, en lugar de un metodo de extrusion, puede usarse la compresion directa del (los) polfmero(s) con bimatoprost para elaborar un implante comprimido adecuado para su para uso intraocular.

Ejemplo 6

Procesos a una temperatura ultra baja para la elaboracion de implantes de bimatoprost

En este experimento elaboramos implantes polimericos de liberacion sostenida que contienen bimatoprost adicionales adecuados para su administracion intraocular. Los implantes se elaboraron mediante un proceso de extrusion en fundido que desarrollamos para llevarlo a cabo a unas temperaturas tan bajas como de aproximadamente 57 °C. Los implantes ejemplares elaborados conteman un 15% de bimatoprost (el agente terapeutico), un 10 % de polietilenglicol (PEG 3350) (el cosolvente o segundo polfmero) y un 75 % de polfmero de poli (D,L,-lactida-co-glicolido) (Resomer® RG752S, un PLGA) (el portador polimerico o primer polfmero).

Las temperaturas de extrusion tfpicas para un implante de PLGA son de entre aproximadamente 85 °C y aproximadamente 110 °C. Determinamos que a una temperatura de extrusion de aproximadamente 80 °C o mayor, el 50 % o menos del bimatoprost es terapeuticamente inactivo (perdida de potencia). Vease la Figura 1. Segun se muestra en la Figura 1, elaboramos cinco formulaciones diferentes de implantes de liberacion sostenida o sistemas de administracion de farmaco ("DDS") que contienen bimatoprost. De izquierda a derecha a lo largo del eje x de la Figura 1, estas cinco formulaciones eran:

Tabla 3 Formulaciones de bimatoprost DDS (implante) mostradas en la Figura 1

Nombre de la formulacion

8092-096G 8092-102G 8092-097G 8092-103G 8092-108G

Bimatoprost, % en peso

15 15 15 15 15

Tipo de polfmero

RG504 RG504 RG504 RG752S RG752S

% en peso

75 70 65 70 75

PEG 3350, % en peso

10 15 20 15 10

El RG504 es un polfmero resomero de poli (D,L-lactida-co-glicolido (es decir, un PLGA) que tiene una proporcion molar de entre 48:52 y 52:48 (es decir, de aproximadamente 50:50) de D,L-lactida:glicolido. El RG504 tiene una viscosidad inherente de entre 0,45 y 0,60 dl/g en cloroformo al 0,1 % a 25 °C (es decir, un peso molecular promedio de aproximadamente 60.000), y esta disponible en Boerhinger Ingelheim (Ridgefield, Connecticut).

El RG752S tambien es un polfmero resomero de poli (D,L-lactida-co-glicolido (es decir, un PLGA), pero comprende una proporcion molar de entre 73:27 y 77:23 (es decir, de aproximadamente 75:25) de D,L-lactida:glicolido. El RG752S tiene una viscosidad inherente de entre 0,16 y 0,24 dl/g, al 0,1 % de concentracion en peso en cloroformo a 25 °C, y tambien esta disponible en Boerhinger Ingelheim (Ridgefield, Connecticut).

La potencia teorica maxima del bimatoprost es por definicion igual a la fuerza nominal ("LS") del bimatoprost. Por ejemplo, la fuerza nominal de un implante de un miligramo que comprende 150 |jg de bimatoprost es de 150 |jg. Por lo tanto, si ese implante se ensaya y se determina que libera la totalidad de los 150 jg de bimatoprost que contiene

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a lo largo de un cierto periodo de tiempo, puede decirse que el implante tema una potencia del 100%. Determinamos la potencia del bimatoprost liberado desde los implantes elaborados como un porcentaje de su fuerza nominal mediante el uso de una HPLC (cromatograffa de lfquidos a alta presion). Por lo tanto, los implantes de bimatoprost elaborados (con un peso cada uno de aproximadamente 1 mg) se disolvieron en 0,5 ml de acetonitrilo en un matraz volumetrico de 10 ml y se les aplicaron ultrasonidos durante 5 min. El matraz se lleno despues hasta volumen con diluyente (72:18:10 de agua:acetonitrilo:metanol); se mezclo bien y se transfirio a un vial de HPLC para su analisis.

El analisis mediante HPLC se llevo a cabo mediante el uso de un sistema Waters Alliance 2695 HPLC, una columna de fase inversa Waters Symmetry®C18 de 4,6 mm x 75 mm, y un detector UV Waters 2487. Las condiciones del analisis eran un caudal de 1,5 ml/minuto, una longitud de onda UV de 210 nm, una temperatura de la columna de 30 °C y una fase movil de 72:18:10 (agua:acetonitrilo:metanol, v/v/v) con un 0,03 % (p/v) de acido trifluoroacetico. El volumen de inyeccion de las muestras y los patrones ensayados era de 75 pl, con un tiempo de ciclo de 45 min.

Segun se muestra en la Figura 1, la potencia del bimatoprost liberado desde los DDS elaborados aumento desde aproximadamente un 40 % cuando el DDS se elaboraba mediante un proceso de extrusion en fundido llevado a cabo a 85 °C, hasta mas de aproximadamente un 90 % de potencia cuando el DDS se elaboraba mediante un proceso de extrusion en fundido llevado a cabo a 57 °C. Por lo tanto, la potencia del bimatoprost era inversamente proporcional a la temperatura a la cual se llevo a cabo el proceso de extrusion en fundido para la elaboracion del DDS. El uso de diferentes resomeros y la presencia de PEG 3350 en las formulaciones de DDS no teman relevancia para este hallazgo de que una mayor temperatura se correlaciona con una menor potencia del bimatoprost. En otras palabras, el uso de un resomero diferente en una cantidad diferente y la inclusion de un a PEG 3350 en la formulacion del DDS no afecta a la temperatura a la que se expuso el bimatoprost.

Por lo tanto, sabiendo que el bimatoprost es un agente terapeutico termosensible, desarrollamos un proceso de extrusion en fundido a una temperatura muy baja para la elaboracion de implantes que contienen bimatoprost. Para la elaboracion de un DDS mediante un proceso de extrusion en fundido en donde al menos aproximadamente un 50 % del bimatoprost es biologicamente activo (es decir, tiene una potencia de al menos el 50 % de la LS) se requiere una reduccion en la temperatura de extrusion hasta menos de aproximadamente 80 °C. Y dado que el punto de fusion de la mayona de los resomeros, incluyendo los PLGA, usados para la elaboracion de un DDS exceden aproximadamente los 80 °C, no es suficiente con simplemente reducir la temperatura de extrusion, ya que al hacerlo simplemente se proporcionana un polfmero parcialmente o mal fundido en el que el agente activo esta lejos de estar distribuido homogeneamente. Una distribucion no homogenea del agente activo en el polfmero del DDS puede dar como resultado un efecto de liberacion explosivo seguido a continuacion por amplias oscilaciones en la cantidad y en la velocidad de liberacion del agente activo desde el polfmero. Dicho DDS deficiente no tendna ninguna utilidad terapeutica.

El objetivo era por lo tanto elaborar un implante extruido de PLGA-bimatoprost mediante un proceso que reduzca la temperatura de extrusion y todavfa mantenga una mezcla homogenea (preferiblemente no cristalina) de bimatoprost en la matriz polimerica del DDS (implante).

Determinamos, basandonos en un analisis de los parametros de solubilidad, que el bimatoprost es soluble en los polfmeros de PLGA (los polfmero portadores o primeros polfmeros) usados. Por lo tanto, puede formarse una solucion solida del bimatoprost y los polfmeros usados al calentar los polfmeros. La formacion de una solucion solida de un bimatoprost y de un PLGa a una temperatura baja puede evitar la aparicion de una perdida sustancial de potencia del bimatoprost. Adicionalmente, la formacion de una solucion solida del bimatoprost y un PLGA con un parametro de solubilidad similar (a troves del uso de un cosolvente adecuado) tiene la ventaja adicional de que se evita que el bimatoprost recristalice en el implante extruido final, dado que el implante es una solucion solida del bimatoprost y el PLGA en el cosolvente. Por lo tanto, no hay presentes polimorfos del bimatoprost en el implante. Finalmente, el bimatoprost esta distribuido homogeneamente por todo el polfmero, en comparacion con la distribucion del bimatoprost en la dispersion solida que se forma cuando se mezclan entre sf el bimatoprost y un PLGA, el polfmero fundido y la mezcla fundida extruida para la elaboracion de un DDS. En un implante de dispersion solida, el bimatoprost esta presente en forma de cristales o de partfculas de bimatoprost.

Como se ha indicado, los polfmeros de PLGA no estan lo suficientemente fundidos a las bajas temperaturas de extrusion requeridas para conservar la potencia del bimatoprost por encima de aproximadamente un 50 % de la LS. Descubrimos que mediante la adicion de un cosolvente polimerico de fusion baja (tal como un PEG) con el mismo (o sustancialmente el mismo) parametro de solubilidad que el bimatoprost y el polfmero usado, permitia que la temperatura de extrusion pudiera reducirse hasta tan baja como de 57 °C. Asf se preservaba la potencia del bimatoprost. Adicionalmente, encontramos que las formulaciones de DDS que contienen PEG que desarrollamos teman una reducida liberacion "explosiva" que se asocia normalmente con los farmacos tan solubles en agua como el bimatoprost. Las Figuras 2 y 3 muestran respectivamente el porcentaje total de bimatoprost liberado y los microgramos diarios de bimatoprost liberados desde una formulacion ejemplar de DDS que elaboramos: en ambas Figuras 2 y 3, la formulacion observada era la formulacion 8092-108G de la Tabla 3.

La Figura 2 muestra la cantidad total de bimatoprost liberada desde el DDS 8092-108G durante un penodo de cincuenta dfas. Desde aproximadamente el dfa 8 hasta aproximadamente el dfa 40 (un periodo de 32 dfas), la

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velocidad de liberacion era lineal. La Figura 3 muestra la cantidad diaria de bimatoprost liberada desde el DDS 8092108G durante un penodo de cincuenta d^as. Desde aproximadamente el d^a 13 hasta aproximadamente el d^a 42 (un periodo de 29 dfas), la velocidad de liberacion diaria era de entre aproximadamente 3,3 |jg de bimatoprost por dfa y 2,5 jg de bimatoprost por dfa, lo que significa que durante el penodo de 29 dfas, la velocidad diaria de liberacion no vario en mas de aproximadamente un 32%. Desde aproximadamente el dfa 13 hasta aproximadamente el dfa 38 (un periodo de 25 dfas), la velocidad de liberacion diaria era de entre aproximadamente 3,3 jg de bimatoprost por dfa y 3,0 jg de bimatoprost por dfa, lo que significa que durante el periodo de 25 dfas, la velocidad diaria de liberacion no vario en mas de aproximadamente un 10 %.

Nuestra seleccion de un PEG como cosolvente para el bimatoprost y el PLGA se baso en nuestro analisis y comparacion de los parametros de solubilidad de los tres componentes (el PEG, el bimatoprost y los PLGA) del DDS. Por lo tanto, los parametros de solubilidad establecidos en la Tabla 4 demuestran que puede predecirse que el bimatoprost es soluble tanto en el polfmero de PLGA como en el PEG 3350. Adicionalmente, la comparacion de los respectivos parametros de solubilidad demuestra que puede predecirse que el PEG 3350 es soluble en el PLGA. Por lo tanto, puede predecirse que tras la fusion del PEG 3350 a su baja temperatura de fusion, el PEG 3350 puede plastificar eficazmente el PLGA y permitir que sea extruido a la menor temperatura de fusion del PEG 3350. Este mismo principio puede ser aplicado de forma general a otros polfmeros de fusion baja, tales como policaprolactonas, siempre que su parametro de solubilidad no difiera del parametro del farmaco y del PLGA en mas de 10 (MPa)1/2. Pueden usarse otros polfmeros para proporcionar diferentes mezclas y caractensticas de liberacion. Nuestro metodo de formulacion preferido es la extrusion en fundido, pero un implante adecuado tambien puede elaborarse mediante una compresion directa o un moldeo con disolvente del (los) polfmero(s) con bimatoprost. Los implantes que elaboramos en este experimento teman una forma cilmdrica, pero tambien pueden elaborarse implantes adecuados con otras formas transversales modificando el troquel de extrusion.

Los implantes polimericos que hicimos en este experimento se elaboraron mediante una extrusion en fundido a unas temperaturas tan bajas como de 57 °C mediante el uso de una extrusora/micromezcladora Daca (Daca Instruments, Inc., Goleta, CA). Los resomeros del PLGA (polfmeros) se usaron segun se recibieron de Boehringer Ingelheim. El PEG 3350 y el bimatoprost se usaron segun se recibieron de Sigma Aldrich y de Torcan Chemical, respectivamente. Los polfmeros (PLGA y PEG 3350) y el bimatoprost se combinaron en un recipiente de acero inoxidable con dos esferas de acero inoxidable de % ", y se mezclaron en una mezcladora Turbula durante 15 minutos. El recipiente se retiro y el contenido se agito con una espatula. Despues se devolvio a la mezcladora Turbula durante 15 minutos adicionales, tras lo cual se inspecciono la mezcla pulverulenta para comprobar la homogeneidad, y si fue necesario, se repitio el procedimiento de mezcla.

La mezcla pulverulenta se introdujo en la extrusora a una velocidad controlada. El filamento del DDS se extruyo a traves de un troquel circular de 720 micrometros de diametro, formando un implante con una forma cilmdrica. Los filamentos extruidos teman una superficie con un diametro coherente. Los filamentos se cortan en varillas de un miligramo (de aproximadamente 2 mm de largo) y despues se ponen en una solucion salina tamponada con fosfato a un pH de 7,4 (0,01 M), en donde se controla la liberacion del farmaco in vivo con el tiempo mediante una HPLC.

Tabla 4 Parametros de solubilidad de los componentes del DDS

Componente

Parametro de solubilidad, MPa1/2

Bimatoprost (192024)

17-19

Resomer® RG752s

21

Polietilenglicol 3350

o CM

En la Tabla 4, MPa es una abreviatura de mili-Pascales.

Claims (10)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   REIVINDICACIONES

   1. Un proceso para la elaboracion de un implante intraocular, proceso que comprende las etapas de:

   (a) combinar:

   (i) un agente terapeutico lipfdico dclico que es una prostaglandina, un analogo de una prostaglandina, un derivado de una prostaglandina, una prostamida, un analogo de una prostamida o un derivado de una prostamida

   (ii) un primer polfmero biodegradable seleccionado entre el grupo que consiste en acido polilactico, acido poliglicolico, polilactida-co-glicolido, y copoKmeros de los mismos, y;

   (iii) un segundo polfmero biodegradable seleccionado entre el grupo que consiste en decafluorobutano, poli(isobutileno), poli(hexemetilen adipamida), polipropileno, polietileno y polietilenglicol para formar una mezcla, en donde;

   (p) las solubilidades del agente terapeutico lipfdico dclico, el primer polfmero biodegradable y el segundo polfmero biodegradable estan todas en aproximadamente 10 Mpa1/2 entre sf, y;

   (y) la temperatura de fusion del segundo polfmero biodegradable es menor que la temperatura de transicion de fusion del primer polfmero biodegradable,

   (b) calentar la mezcla a la temperatura de fusion menor del segundo polfmero biodegradable, de forma que el segundo polfmero biodegradable pueda funcionar como un disolvente para el agente terapeutico lipfdico dclico y para el primer polfmero biodegradable, en donde la temperatura de fusion del segundo polfmero biodegradable es menor que la temperatura a la cual el agente terapeutico lipfdico dclico pierde un 50 % o mas de su potencia,

   y;

   (c) extruir la mezcla caliente, elaborando asf un implante adecuado para su uso intraocular.
2. 2. El proceso de la reivindicacion 1, en donde el agente terapeutico lipfdico dclico es bimatoprost, latanoprost, travoprost, unoprostona, prostaglandina E1, prostaglandina E2, y mezclas de los mismos.
3. 3. El proceso de la reivindicacion 1, en donde el agente terapeutico lipfdico dclico es bimatoprost.
4. 4. El proceso de la reivindicacion 1, en donde las solubilidades del agente terapeutico lipfdico dclico, del primer polfmero biodegradable y del segundo polfmero biodegradable estan todas entre 15 y 30 Mpa1/2.
5. 5. El proceso de la reivindicacion 1, en donde el primer polfmero comprende desde el 30 % hasta el 90 % en peso del implante.
6. 6. El proceso de la reivindicacion 1, en donde el segundo polfmero comprende desde el 50 % hasta el 30 % en peso del implante.
7. 7. El proceso de la reivindicacion 1, en donde el agente terapeutico lipfdico dclico comprende desde el 5 % hasta el 30 % en peso del implante.
8. 8. El proceso de la reivindicacion 1, que comprende las etapas de:

   (a) combinar:

   (i) una prostaglandina, en donde la prostaglandina comprende desde el 5 % hasta el 30 % en peso del implante;

   (ii) un copolfmero de poli (lactida-co-glicolido), en donde el poli (lactida-co-glicolido) comprende desde el 30 % hasta el 90 % en peso del implante;

   y;

   (ii) un segundo polfmero biodegradable para formar una mezcla, en donde el segundo polfmero biodegradable comprende desde el 5 % hasta el 40 % en peso del implante, y en donde;

   (p) las solubilidades del analogo de la prostaglandina, del copolfmero de poli (lactida-co-glicolido) y del segundo polfmero biodegradable estan todas en aproximadamente 10 Mpa1/2 entre sf, y;

   (y) la temperatura de fusion del segundo polfmero biodegradable es menor que la temperatura de fusion de un copolfmero de poli (lactida-co-glicolido),

   (b) calentar la mezcla a la temperatura de fusion menor del segundo polfmero biodegradable, de forma que el segundo polfmero biodegradable pueda funcionar como un disolvente para el analogo de prostaglandina y para el copolfmero de poli (lactida-co-glicolido), y;

   (c) extruir la mezcla caliente, elaborando asf un implante adecuado para su uso intraocular, en donde el analogo de la prostaglandina liberado desde el implante tiene una potencia de al menos el 50 %.
9. 9. Un implante intraocular elaborado mediante el proceso de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso en un metodo para el tratamiento de una afeccion ocular, metodo que comprende la etapa de la administracion intraocular del

   implante.
10. 10. El implante intraocular para su uso de acuerdo con la reivindicacion 9, en donde la afeccion ocular es glaucoma, glaucoma de angulo abierto, hipertension ocular, glaucoma de angulo cerrado cronico, iridotoirna patente, glaucoma psuedoexfoliativo o glaucoma pigmentario.

    5 11. El implante intraocular para su uso de acuerdo con la reivindicacion 9 o 10, en donde la administracion

    intraocular se selecciona entre una ubicacion seleccionada entre el grupo de ubicaciones que consiste en la camara anterior, la camara posterior, la cavidad vftrea, la coroides, el espacio supracoroideo, el espacio subretinal, la conjuntiva, el espacio subconjuntival, el espacio epiesclerotico, el espacio intracorneal, el espacio epicorneal, la esclerotica, la parte plana, las regiones avasculares inducidas quirurgicamente, la macula, la retina y la 10 subtendinosa.