ES2554754T3 - Natalizumab para tratar enfermedades que necesitan tratamiento con esteroides - Google Patents
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- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2839—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the integrin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
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Abstract
El uso de natalizumab o un fragmento inmunológicamente activo de éste para la preparación de un medicamento destinado a la administración a un sujeto humano en una cantidad eficaz para economizar esteroides a fin de reducir o eliminar la necesidad del tratamiento con esteroides en el sujeto humano que sufre una enfermedad elegida del grupo que consiste en enfermedad inflamatoria intestinal, asma, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad injerto contra huésped, enfermedad huésped contra injerto, espondiloartropatías y sus combinaciones, donde el sujeto humano está en tratamiento con esteroides.
Description
Las publicaciones examinadas en este documento se proporcionan únicamente para su divulgación antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada en el presente documento debe interpretarse como una admisión de que la presente invención no tiene derecho a anteceder dicha publicación en virtud de una invención anterior. Además, las fechas de publicación provistas pueden diferir de las fechas de publicación reales, que pueden necesitar ser confirmadas de forma independiente.
1.1 Abreviaturas
En este documento se utilizaron las abreviaturas siguientes
- ACTH
- Hormona adrenocorticotrópica
- ANA
- Anticuerpos antinucleares
- ac o ac.
- Acuoso
- BHE
- Barrera hematoencefálica
- C
- Región constante de una inmunoglobulina
- EC
- Enfermedad de Crohn
- IAEC
- Índice de actividad de la enfermedad de Crohn
- ADNc
- Ácido desoxirribonucleico complementario
- CDR
- Región determinante de complementariedad
- CDR1
- Región determinante de complementariedad 1
- CDR2
- Región determinante de complementariedad 2
- CDR3
- Región determinante de complementariedad 3
- SNC
- Sistema nervioso central
- COX-2
- Ciclooxigenasa-2
- CRP
- Proteína C reactiva
- SC
- Síndrome de Cockayne
- CSF
- Factor estimulante de colonias
- DMSO
- Dimetilsulfóxido
- ADN
- Ácido desoxirribonucleico
- EAE
- Encefalomielitis autoinmunitaria experimental
- EBNA2
- Antígeno nuclear 2 del virus de Epstein-Barr
- MEC
- Matriz extracelular
- ELAMS
- Moléculas de adhesión endotelial
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- ME
- Microscopia electrónica
- FACS
- Clasificador de células activadas por fluorescencia
- FR
- Región marco
- FR1
- Región marco 1
- FR2
- Región marco 2
- FR3
- Región marco 3
- GM-CSF
- Factor estimulante de las colonias de granulocitos y monocitos
- EICH
- Enfermedad injerto contra huésped
- h o hr
- Hora
- H
- Cadena pesada de una inmunoglobulina
- HAMA
- Anticuerpo humano anti-ratón
- H-E
- Hematoxilina-eosina
- hex A
- Hexoaminidasa A
- HIC
- Cromatografía de interacción hidrófoba
- HIG
- Inmunoglobulina humana
- HMSN IV
- Neuropatía hereditaria motora y sensorial IV (también conocida como heredopatía atáctica polineuritiformis)
- H2O
- Agua
- ICAM-1
- Molécula de adhesión intercelular 1
- Ig
- Inmunoglobulina
- IgG
- Inmunoglobulina G
- IgM
- Inmunoglobulina M
- IL
- Interleucina
- IL-1
- Interleucina-1
- IL-2
- Interleucina-2
- IL-8
- Interleucina-8
- EII
- Enfermedad inflamatoria intestinal
- CEII
- Cuestionario sobre la enfermedad inflamatoria intestinal
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- inmuno UI
- Población insensible o intolerante a los inmunosupresores
- ITT
- Intención de tratar (incluye todos los sujetos aleatorizados independientemente de si fueron dosificados)
- L
- Cadena ligera de una inmunoglobulina
- LFA-1
- Antígeno 1 asociado a función del linfocito (también conocido como integrina β2, CD11a/CD18 y αLβ2)
- MAb
- Anticuerpos monoclonales
- Mac-1
- Integrina αMβ2 (también conocida como CD11b/CD18)
- MAdCAM-1
- Molécula de adhesión celular adresina de mucosa
- MALDI/TOF MS
- Espectrometría de masas de tiempo de vuelo desorción/ionización láser asistida por matriz
- MCP-1
- Proteína quimiotáctica de monocitos 1
- MeOH
- Metanol
- MIP-1α
- Proteína inflamatoria de macrófagos 1 alfa
- MIP-1β
- Proteína inflamatoria de macrófagos 1 beta
- MLD
- Leucodistrofia metacromática
- EM
- Esclerosis múltiple
- N
- Normal
- AINE
- Antiinflamatorio no esteroide
- PCR
- Reacción en cadena de la polimerasa
- PEG
- Polietilenglicol
- PKU
- Fenilcetonuria
- PLP
- Proteína proteolipídica
- ARN
- Ácido ribonucleico
- ta
- Temperatura ambiente
- RT-PCR
- Reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa
- EAG
- Evento adverso grave
- SDS PAGE
- Gel de poliacrilamida con dodecilsulfato de sodio
- SF-36
- Cuestionario de calidad de vida
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- SAMIs
- Inhibidores selectivos de las moléculas de adhesión
- sat o sat.
- Saturado
- scFv
- Fragmento Fv monocatenario
- Esteroides UID
- Población insensible o intolerante a los esteroides o dependiente de éstos
- TGF-β
- Factor de crecimiento tumoral beta
- TLC o tlc
- Cromatografía en capa delgada
- TNF
- Factor de necrosis tumoral
- TNF-α
- Factor de necrosis tumoral alfa
- TNF-β
- Factor de necrosis tumoral beta
- VCAM-1
- Molécula de adhesión celular vascular 1
- VH
- Cadena pesada del dominio variable
- VL
- Cadena ligera del dominio variable
- VLA-4
- Antígeno muy tardío 4 (también conocido como alfa-4 beta-1, α4β1)
1.2 Definiciones
Las abreviaturas para los veintidós aminoácidos de origen natural siguen el uso convencional (IMMUNOLOGY-A SYNTHESIS (2ª ed., E. S. Golub & D. R. Gren, eds., Sinauer Associates, Sunderland, Mass., 1991)). Los estereoisómeros (p. ej., los D-aminoácidos) de los veinte aminoácidos convencionales, aminoácidos no naturales como aminoácidos α,α-disustituidos, N-alquil-aminoácidos, ácido láctico y otros aminoácidos no convencionales también pueden ser componentes adecuados de los polipéptidos de la presente invención. Los ejemplos de aminoácidos no convencionales incluyen: 4-hidroxiprolina, γ-carboxiglutamato, ε-N,N,N-trimetil-lisina, ε-N-acetillisina, O-fosfoserina, N-acetilserina, N-formilmetionina, 3-metilhistidina, 5-hidroxilisina, ω-N-metilarginina y otros aminoácidos e iminoácidos similares (por ej. 4-hidroxiprolina). Además, los aminoácidos se pueden modificar por glucosilación, fosforilación y similares.
En la notación de los polipéptidos de este documento, la dirección hacia la izquierda es la dirección amino-terminal y la dirección hacia la derecha es la dirección carboxi-terminal, conforme al uso estándar y la convención. Análogamente, a menos que se especifique lo contrario, el extremo izquierdo de las secuencias de polinucleótidos monocatenarios es el extremo 5'; la dirección de las secuencias de polinucleótidos bicatenarios se indica como en dirección 5'. La dirección de la adición 5' a 3' de los transcritos de ARN nacientes se denomina dirección de la transcripción; las regiones de secuencia en la cadena de ADN que tienen la misma secuencia que el ARN y que son 5' respecto al extremo 5' del transcrito de ARN se mencionan "como secuencias en dirección 5' (secuencia arriba)"; las regiones de secuencia en la cadena de ADN que tienen la misma secuencia que el ARN y que son 3' respecto al extremo 3' del transcrito de ARN se denominan "secuencias en dirección 3' (secuencia abajo)"
La frase "secuencia de polinucleótido" se refiere a un polímero monocatenario o bicatenario de bases de desoxirribonucleótidos o ribonucleótidos que se leen del extremo 5' al extremo 3'. Incluye los plásmidos autoreplicantes, los polímeros infecciosos de ADN o ARN y ADN o ARN no funcionales.
Las expresiones siguientes se utilizan para describir las relaciones de secuencia entre dos o más polinucleótidos: "secuencia de referencia", "ventana de comparación", "identidad de secuencia", "porcentaje de identidad de secuencia" e "identidad sustancial". Una "secuencia de referencia" es una secuencia definida utilizada como base para una comparación de secuencias; una secuencia de referencia puede ser un subconjunto de una secuencia más grande, por ejemplo, como un segmento de un ADNc de longitud completa o la secuencia génica indicada en una lista de secuencias, o puede comprender una secuencia de ADN o génica completa. Generalmente, una secuencia de referencia tiene al menos 20 nucleótidos de longitud, frecuentemente al menos 25 nucleótidos de longitud y a menudo al menos 50 nucleótidos de longitud. Dado que dos polinucleótidos pueden cada uno (1) contener una secuencia (es decir, una porción de la secuencia del polinucleótido completo) que sea similar entre los dos
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2.1.1 Enfermedades inflamatorias intestinales
Enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es el nombre general dado enfermedades que causan inflamación en los intestinos. Las enfermedades inflamatorias intestinales incluyen la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.
2.1.1.1 Enfermedad de Crohn
La enfermedad de Crohn causa inflamación en el intestino delgado. La enfermedad de Crohn se produce habitualmente en la parte inferior del intestino delgado, es decir el íleon, pero puede afectar cualquier parte del tubo digestivo. La inflamación se extiende profundamente en el revestimiento del órgano afectado, causando dolor y haciendo que los intestinos se vacíen con frecuencia. La enfermedad de Crohn también se denomina ileítis o enteritis. La enfermedad de Crohn afecta a hombres y mujeres por igual y puede darse en algunas familias. Alrededor del 20 por ciento de las personas con enfermedad de Crohn tienen un pariente sanguíneo con algún tipo de enfermedad inflamatoria intestinal.
La causa de la enfermedad de Crohn es incierta. Una teoría es que el sistema inmunitario reacciona a un virus o una bacteria causando inflamación continua en el intestino. Los pacientes que sufren de enfermedad de Crohn suelen tener anomalías del sistema inmunitario, pero no está claro si estas anomalías son causa o resultado de la enfermedad.
Los síntomas más comunes de la enfermedad de Crohn incluyen dolor abdominal, a menudo en la zona inferior derecha y diarrea. También pueden producirse hemorragia rectal, pérdida de peso y fiebre. La hemorragia puede ser grave y persistente, resultando en anemia. Los niños con enfermedad de Crohn pueden sufrir retraso en el desarrollo e inhibición del crecimiento.
La complicación más común de la enfermedad de Crohn es la obstrucción intestinal. La obstrucción se produce porque la enfermedad de Crohn causa un engrosamiento de la pared intestinal con inflamación y tejido cicatricial, estrechando el pasaje intestinal. La enfermedad de Crohn también puede causar llagas y úlceras que forman túneles a través de la zona afectada en los tejidos circundantes como la vejiga, la vagina o la piel. Los túneles denominados fístulas, son una complicación común y a menudo se infectan. A veces las fístulas se pueden tratar con medicación pero a menudo requieren cirugía.
Las complicaciones nutricionales, como deficiencias de proteínas, calorías y vitaminas, son comunes en la enfermedad de Crohn. Otras complicaciones asociadas a la enfermedad de Crohn incluyen artritis, problemas cutáneos, inflamación en los ojos o la boca, cálculos renales, cálculos biliares u otras enfermedades del hígado y del sistema biliar.
El tratamiento para la enfermedad de Crohn depende de la localización y la gravedad de la enfermedad, las complicaciones y la respuesta al tratamiento anterior. Los objetivos del tratamiento son controlar la inflamación, corregir las deficiencias nutricionales y aliviar los síntomas como dolor abdominal, diarrea y rectorragias. El tratamiento puede incluir medicamentos, suplementos nutricionales, cirugía o una combinación de estas opciones. En este momento, el tratamiento no cura. Algunos pacientes tienen largos períodos de remisión, sin síntomas. Sin embargo, la enfermedad de Crohn se repite generalmente en varias ocasiones a lo largo de la vida de una persona. Predecir cuándo puede producirse una remisión o cuándo volverán los síntomas no es posible.
La mayoría de los pacientes es tratada primero con fármacos que contienen mesalamina, una sustancia que ayuda a controlar la inflamación. La sulfasalazina también se usa comúnmente. Los pacientes que no se benefician de ella, o que no la pueden tolerar, pueden tratarse con otros fármacos que contienen mesalamina, conocidos generalmente como agentes 5-ASA, como Dipentum® o Pentasa®. Los posibles efectos secundarios de las preparaciones de mesalamina incluyen náuseas, vómitos, acidez gástrica, diarrea y cefalea.
Algunos pacientes reciben esteroides, como budesonida, para controlar la inflamación. Estos fármacos son los más eficaces para la enfermedad de Crohn activa, pero pueden causar efectos secundarios graves como mayor propensión a la infección. Los fármacos supresores del sistema inmunitario también se usan para tratar la enfermedad de Crohn. Los más comunes incluyen la 6-mercaptopurina y azatioprina. Los inmunosupresores actúan bloqueando la inmunorreacción que contribuye a la inflamación. Estos fármacos pueden causar efectos secundarios como náuseas, vómitos y diarrea y disminuir la resistencia del paciente a la infección.
Los antibióticos se utilizan para tratar el sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado causado por estenosis, fístulas o cirugía previa. Para este problema común, el médico puede prescribir antibióticos como ampicilina, sulfonamida, cefalosporina, tetraciclina o metronidazol.
También se usan productos biológicos en el tratamiento de la enfermedad de Crohn. Infliximab (Remicade®) está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn moderada a grave que no responde a las terapias estándar (es decir, sustancias de mesalamina, corticosteroides e inmunosupresores) y para el tratamiento de fístulas abiertas, que drenan. Infliximab es una sustancia anti-factor de necrosis tumoral (TNF). TNF es una proteína producida por el sistema inmunitario que puede causar la inflamación asociada a la enfermedad de Crohn.
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Aproximadamente 1/3 a 1/2 de los receptores de trasplantes de médula ósea presentan una forma crónica de EICH. Aunque la piel, el hígado y el intestino siguen siendo los órganos principalmente afectados, también se observan otras áreas de implicación (es decir, articulación, pulmón). En última instancia, 20 a 40% de los pacientes mueren de las complicaciones asociadas a la EICH.
Un método de tratamiento es la eliminación de las células de la médula del donante con anticuerpos monoclonales, usando una técnica de formación de rosetas o separación mecánica, antes de la reinfusión de la médula. El agotamiento de linfocitos T ha sido muy eficaz para disminuir tanto la incidencia como la gravedad de EICH. Sin embargo, la incidencia del fracaso del injerto y la recidiva son mayores. Una posible explicación es que las citocinas generadas en la reacción de injerto contra huésped promueven la multiplicación de células madre y la maduración necesaria para el injerto. Otros agentes utilizados para prevenir o tratar EICH incluyen metotrexato, corticosteroides y anticuerpos monoclonales contra antígenos expresados en linfocitos T maduros.
También se puede producir EICH luego de transfusiones de sangre en casos excepcionales, porque incluso una pequeña cantidad de linfocitos T del donante puede causar EICH. Estos casos incluyen transfusiones de sangre fetales intrauterinas y transfusiones en pacientes inmunodeprimidos, como los receptores de trasplante de médula ósea, o que sufren leucemia, linfoma, neuroblastoma, enfermedad de Hodgkin y linfoma no hodgkiniano. Véase THE MERCK MANUAL OF MEDICAL INFORMATION (1997), Merck Research Laboratories, West Point, PA, pp. 836
837.
2.1.3 Esclerosis múltiple
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad neurológica crónica, que aparece en la edad adulta temprana y progresa a una discapacidad significativa en la mayoría de los casos. Hay aproximadamente 350 000 casos de EM sólo en los Estados Unidos. Aparte del traumatismo, la EM es la causa más frecuente de discapacidad neurológica en la edad adulta temprana a media.
La causa de la EM todavía debe ser determinada. La EM se caracteriza por la inflamación crónica, desmielinización y gliosis (cicatrices). La desmielinización puede resultar en efectos ya sea positivos o negativos en la conducción axonal. Las anomalías de conducción positivas incluyen conducción axonal enlentecida, bloqueo variable de la conducción que se produce en presencia de trenes de impulsos de alta pero no baja frecuencia o bloqueo completo de la conducción. Las anomalías de la conducción positiva incluyen generación de impulsos ectópicos, espontáneamente o luego de esfuerzos mecánicos y "cross-talk" (interferencia) anómala entre exones desmielinizados.
Se ha observado que los linfocitos T reactivos contra las proteínas de la mielina, ya sea proteína básica de mielina (MBP) o proteína proteolipídica de mielina (PLP) son mediadores de la inflamación del SNC en la encefalomielitis alérgica experimental. También se ha observado que los pacientes tienen elevados niveles de inmunoglobulina (Ig) del SNC. Además es posible que algo del daño tisular observado en la esclerosis múltiple sea mediado por productos de citocina de los linfocitos T activados, los macrófagos o los astrocitos.
Al día de hoy, 80% de los pacientes con diagnóstico de esclerosis múltiple vive 20 años después del inicio de la enfermedad. Las terapias para el manejo de EM incluyen (1) tratamiento dirigido a modificar el curso de la enfermedad, incluido el tratamiento de la exacerbación aguda y dirigido a la supresión a largo plazo de la enfermedad; (2) tratamiento de los síntomas de la esclerosis múltiple; (3) prevención y tratamiento de complicaciones médicas, y (4) manejo de los problemas personales y sociales secundarios.
El inicio de la EM puede ser dramático o tan leve que no provoque que el paciente busque atención médica. Los síntomas más comunes incluyen debilidad en una o más extremidades, visión borrosa debido a neuritis óptica, alteraciones sensoriales, ataxia y diplopía. El curso de la enfermedad puede ser estratificado en tres categorías generales: (1) EM recidivante (2) EM progresiva crónica y (3) EM inactiva. La EM recidivante se caracteriza por ataques recurrentes de disfunción neurológica. Los ataques de EM evolucionan generalmente en días a semanas y pueden ser seguidos por una recuperación parcial o completa, o ninguna recuperación. La recuperación de los ataques se produce generalmente en un plazo de semanas a varios meses desde el pico de los síntomas, aunque rara vez algo de la recuperación puede continuar durante 2 o más años.
La EM progresiva crónica resulta en un empeoramiento progresivo gradual sin períodos de estabilización ni remisión. Esta forma se presenta en pacientes con antecedentes de EM recidivante, aunque en el 20% de los pacientes, no pueden recordarse recaídas. Las recaídas agudas también pueden ocurrir durante el curso progresivo.
Una tercera forma es la EM inactiva. La EM inactiva se caracteriza por déficits neurológicos fijos de magnitud variable. La mayoría de los pacientes con EM inactiva tienen antecedentes de EM recidivante.
La evolución de la enfermedad también depende de la edad del paciente. Por ejemplo, los factores de pronóstico favorable incluyen inicio temprano (excepto infantil), un curso recidivante y pequeña discapacidad residual 5 años después del inicio. Por el contrario, un mal pronóstico se asocia a una edad de inicio tardía (es decir, 40 años o más) y un curso progresivo. Estas variables son interdependientes, puesto que la EM progresiva crónica tiende a comenzar a una edad más tardía que la EM recidivante. La discapacidad de la EM progresiva crónica se debe
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El inicio es normalmente insidioso, con compromiso articular progresivo, pero puede ser abrupto, con inflamación simultánea en múltiples articulaciones. Son comunes la sensibilidad en casi todas las articulaciones inflamadas y el engrosamiento sinovial. Las manifestaciones iniciales se pueden producir en cualquier articulación.
Es común una rigidez que dura menos de 30 minutos que se presenta en la mañana o después de inactividad prolongada. Los nódulos reumatoides subcutáneos no son generalmente una manifestación precoz. Otras manifestaciones son nódulos viscerales, vasculitis que causa úlceras en la pierna o mononeuritis múltiple, efusiones pleurales o pericárdicas, linfadenopatía, síndrome de Felty, síndrome de Sjögren y episcleritis. Puede haber fiebre.
Tanto como el 75% de los pacientes mejoran sintomáticamente con el tratamiento conservador durante el primer año de la enfermedad. Sin embargo, menos del 10% quedan finalmente considerablemente discapacitados a pesar del tratamiento completo. La enfermedad afecta en gran medida la vida de la mayoría de los pacientes con AR. Ocasionalmente se indica reposo total en cama por un corto período durante la fase más activa y dolorosa de la enfermedad grave. En casos menos graves, se debe prescribir reposo regular.
Los fármacos antiinflamatorios no esteroides pueden brindar un alivio sintomático importante y pueden ser adecuados como tratamiento simple para la AR leve, pero no parecen alterar el curso a largo plazo de la enfermedad. Se pueden utilizar para el tratamiento salicilatos como la aspirina.
Generalmente se indican compuestos de oro además de los salicilatos u otros AINE si los últimos no alivian suficientemente el dolor o suprimen la inflamación articular activa. En algunos pacientes, el oro puede producir la remisión clínica y disminuir la formación de nuevas erosiones óseas. Las preparaciones parenterales contienen tiomalato sódico de oro o tioglucosa de oro. El oro se debe discontinuar cuando aparece cualquiera de las manifestaciones anteriores. Manifestaciones tóxicas menores (p. ej., prurito leve, erupción menor) se pueden eliminar temporalmente suspendiendo la terapia de oro, y luego reanudándola cautelosamente aproximadamente 2 semanas después de que los síntomas hayan cedido. Sin embargo, si los síntomas tóxicos progresan, se debe discontinuar el oro y administrar un corticosteroide al paciente. Para la dermatitis leve por oro se indica un corticosteroide tópico o prednisona oral 15 a 20 mg/día en dosis fraccionadas; pueden ser necesarias dosis más grandes para las complicaciones hematológicas. Se puede administrar un fármaco quelante del oro, dimercaprol 2.5 mg/kg IM, cuatro a seis veces por día durante los primeros 2 días y 2 veces al día de 5 a 7 días después de una reacción considerable al oro.
La hidroxicloroquina también puede controlar los síntomas de AR leve o moderadamente activa. Los efectos tóxicos generalmente son leves y son dermatitis, miopatía y opacidad corneal generalmente reversible. Sin embargo, se ha informado de degeneración retiniana irreversible. También se puede utilizar sulfasalazina para el tratamiento de la AR.
La penicilamina oral puede tener un beneficio similar al oro y se puede utilizar en algunos casos si el oro fracasa o produce toxicidad en pacientes con AR activa. Los efectos secundarios que requieren que se discontinúe son más comunes que con el oro e incluyen supresión de la médula ósea, proteinuria, nefrosis, otros efectos tóxicos graves
(p. ej., miastenia grave, pénfigo, síndrome de Goodpasture, polimiositis, un síndrome similar al lupus), erupción cutánea y sabor desagradable en la boca.
Los esteroides son los antiinflamatorios más eficaces a corto plazo. Sin embargo, su beneficio clínico para la AR a menudo disminuye con el tiempo. Los esteroides como era de esperarse no previenen el avance de la destrucción articular. Además, a la supresión de los corticosteroides le sigue un rebote importante en la enfermedad activa. Las contraindicaciones al uso de esteroides incluyen úlcera péptica, hipertensión, infecciones no tratadas, diabetes mellitus y glaucoma.
Los fármacos inmunosupresores se utilizan cada vez más en el manejo de la AR activa grave.Sin embargo, pueden producirse efectos secundarios graves, como hepatopatía, neumonitis, supresión de la médula ósea, y después del uso prolongado de azatioprina, tumor.
La férula articular reduce la inflamación local y puede aliviar los síntomas locales graves. Es importante el ejercicio activo para recuperar la masa muscular y conservar el intervalo normal de movimiento de las articulaciones a medida que la inflamación cede pero no debe ser agotador. Se puede realizar cirugía mientras la enfermedad está activa.
2.1.6 Espondiloartropatías
Las espondiloartropatías son una familia de enfermedades que incluyen espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, síndrome de Reiter y artritis asociada a enfermedad inflamatoria intestinal.
2.1.6.1 Espondilitis anquilosante,
La espondilitis anquilosante (EA) es una forma de artritis que es crónica y muy a menudo afecta la columna. Causa fatiga, dolor y rigidez, con hinchazón y limitación del movimiento en la parte baja y media de la espalda, el cuello y las caderas. Aunque no existe cura, el tratamiento puede controlar generalmente los síntomas y evitar que la
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afección empeore. Las complicaciones de la espondilitis anquilosante incluyen iritis, dificultad para respirar debido a la curvatura de la parte superior del cuerpo y rigidez de la pared torácica.
Con el tiempo, la inflamación continua de los ligamentos y articulaciones de la columna hace que la columna se fusione (anquilosis), lleva a la pérdida de movimiento en el cuello y la parte baja de la espalda. A medida que la columna vertebral se fusiona o se endurece, puede producirse una deformación fija de arqueado hacia delante (cifosis), que da lugar a una importante discapacidad. La inflamación de la espondilitis anquilosante puede afectar otras partes del cuerpo, más comúnmente otras articulaciones y los ojos, pero a veces los pulmones y las válvulas cardíacas.
La espondilitis anquilosante afecta a 1 de cada 100 personas. Es más común en hombres que en mujeres, y la afección comienza generalmente en la adolescencia tardía o la edad adulta temprana. El tratamiento incluye ejercicio y terapia física para ayudar a reducir la rigidez y mantener una buena postura y movilidad, y medicamentos para el dolor y la inflamación, como esteroides.
2.1.6.2 Artritis psoriásica
La artritis psoriásica (APs) se caracteriza por una inflamación de las articulaciones que se presenta en algunos pacientes con psoriasis. La artritis psoriásica tiene los síntomas de otros tipos de artritis como articulaciones rígidas, dolorosas e inflamadas. La artritis psoriásica sin tratar puede causar pérdida de masa ósea y deformación de las articulaciones. El dolor y la inflamación de la artritis psoriásica son causados por un sistema inmunitario hiperactivo, que inflama los tejidos alrededor de la articulación. Los síntomas se reagudizan y ceden periódicamente. La artritis simétrica es el tipo más común de artritis psoriásica, que constituye alrededor del 50% de todos los casos. Los síntomas se producen en ambos lados del cuerpo. Los síntomas son similares a los de la artritis reumatoide, y la artritis simétrica puede causar daño permanente en las articulaciones. La artritis asimétrica, el segundo tipo más común de artritis psoriásica, es más leve y sólo causa síntomas en un lado del cuerpo.
La artritis distal interfalángica predominante (DIP), una forma menos común de artritis psoriásica, afecta las articulaciones próximas a las uñas de las manos y los pies. Las uñas también son a menudo afectadas por la afección. La espondilitis puede hacer que el movimiento sea doloroso, especialmente en el cuello y espalda. También puede causar inflamación de la columna vertebral. La artritis mutilante es una forma con frecuencia debilitante y destructiva de la artritis psoriásica. A menudo afecta las manos y los pies, así como la espalda y el cuello, y puede dar lugar a una deformidad permanente.
Los síntomas de artritis psoriásica son similares a los de otros tipos de artritis. Incluyen rigidez en las articulaciones, dolor o hinchazón en las articulaciones, irritación y enrojecimiento del ojo. Los síntomas habituales de la psoriasis incluyen parches rojos y escamosos de la piel.
Los tratamientos comunes incluyen antiinflamatorios no esteroides (AINE). Éstos incluyen una serie de analgésicos sin receta, como aspirina e ibuprofeno. Sin embargo, el uso crónico de estos medicamentos puede ser peligroso y causar problemas gastrointestinales. Los inhibidores de COX-2 son una clase de AINE que a menudo se utilizan para tratar la artritis psoriásica. Los efectos secundarios incluyen náuseas y cefalea.
Los inmunosupresores son fármacos más potentes que se utilizan para casos de artritis psoriásica que no responden a medicamentos más suaves. Los fármacos de esta clase se utilizan para el tratamiento sistémico de la psoriasis, cómo metotrexato, que actúa por supresión del sistema inmunitario. También pueden causar efectos secundarios graves y aumentar el riesgo de infección. A menudo también se prescribe azulfidina. Ciertos fármacos utilizados para prevenir el paludismo pueden ayudar con los síntomas, y a veces también se prescriben para la artritis psoriásica.
Los esteroides orales se indican a menudo para ayudar a quitar el dolor agudo en las articulaciones, aunque los esteroides no se pueden usar con seguridad por períodos prolongados de tiempo. Sin embargo, interrumpir repentinamente el tratamiento con esteroides también puede provocar una reagudización de los síntomas. También se usan productos biológicos para tratar la psoriasis. Actúan dirigiéndose a la respuesta del sistema inmunitario que causa los síntomas de la psoriasis, impidiendo que las articulaciones se inflamen. Los medicamentos biológicos también pueden volver al sistema inmune más propenso a las infecciones.
2.1.6.3 Síndrome de Reiter
El síndrome de Reiter, también llamado artritis reactiva, es una forma de artritis que, además de las articulaciones, también afecta los ojos, la uretra y la piel.
El síndrome de Reiter se caracteriza por una serie de síntomas en distintos órganos del cuerpo que pueden o no aparecer al mismo tiempo. La enfermedad puede ser aguda o crónica, con remisiones o recidivas repentinas. El síndrome de Reiter afecta principalmente a varones entre los 20 y 40 años de edad. Los que tienen el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) corren un riesgo particularmente alto.
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4. Indicaciones para el tratamiento
Las enfermedades inflamatorias que se incluyen para el tratamiento con las composiciones, el compuesto y los métodos dados a conocer incluyen enfermedades inflamatorias intestinales, asma, esclerosis múltiple (EM), artritis reumatoide (AR), enfermedad injerto contra huésped (EICH), enfermedad huésped contra injerto y distintas espondiloartropatías. Además las enfermedades o afecciones contempladas para el tratamiento incluyen las que tradicionalmente se tratan con esteroides.
5. Inmunoglobulinas
El agente de la invención es la inmunoglobulina anti-α4 natalizumab o un fragmento inmunológicamente activo de éste que cuando se administra a un paciente se puede utilizar en el diagnóstico y el tratamiento de una enfermedad inflamatoria intestinal, asma, esclerosis múltiple (EM), artritis reumatoide (AR), enfermedad injerto contra huésped (EICH), enfermedad huésped contra injerto y diversas espondiloartropatías, de modo que un paciente que estaba tomando esteroides previamente pueda disminuir gradualmente los esteroides o discontinuarlos.
"Anticuerpos" incluye en general las inmunoglobulinas completas como IgG1 (o cualquier subclase de IgG) o IgM, o inhibidores derivados de anticuerpos, como natalizumab.
"Anticuerpo homólogo " incluye en general anticuerpos intactos que constan de las cadenas ligera y pesada de la inmunoglobulina unidas mediante enlaces disulfuro. La expresión "anticuerpo homólogo" abarca en general una proteína que contiene uno o más polipéptidos elegidos entre las cadenas ligeras de inmunoglobulina, las cadenas pesadas de inmunoglobulina y los fragmentos de unión al antígeno que son capaces de unirse a uno o más antígenos (es decir, integrinas o ligandos de integrinas). Los polipéptidos componentes de un anticuerpo homólogo compuesto por más de un polipéptido pueden estar unidos por enlace disulfuro o de lo contrario reticulados covalentemente. Concordantemente, por lo tanto, "anticuerpos homólogos" incluyen en general inmunoglobulinas intactas de los tipos IgA, IgG, IgE, IgD, IgM (así como los subtipos de éstas, por ejemplo, IgG1), donde las cadenas ligeras de la inmunoglobulina pueden ser de tipo kappa o lambda. "Anticuerpos homólogos" también incluye generalmente porciones de anticuerpos intactos que mantienen la especificidad de unión al antígeno, por ejemplo fragmentos Fab, fragmentos Fab', fragmentos F(ab')2, fragmentos Fv, fragmentos scFv, monómeros o dímeros de cadena pesada y liviana o sus mezclas.
El agente de la invención es el anticuerpo monoclonal natalizumab o un fragmento inmunológicamente activo de éste. En contraste con preparaciones del anticuerpo policlonal, que habitualmente contienen diferentes anticuerpos dirigidos contra diferentes epítopos, cada anticuerpo monoclonal se dirige contra un solo epítopo del antígeno. Una segunda ventaja de los anticuerpos monoclonales es que son sintetizados por medios que no están contaminados por otras inmunoglobulinas, por ejemplo, presentación en fago o aislamiento de un hibridoma.
"Los anticuerpos y las inmunoglobulinas nativos" son generalmente glucoproteínas heterotetraméricas de aproximadamente 150 000 Dalton, compuestas por dos cadenas ligeras (L) idénticas y dos cadenas pesadas (H) idénticas. Cada cadena ligera está unida a una cadena pesada por un enlace disulfuro covalente, mientras que el número de uniones disulfuro varía entre cadenas pesadas de diferentes isotipos de inmunoglobulina. Cada cadena pesada y ligera también tiene puentes disulfuro intracatenarios espaciados regularmente. Cada cadena pesada tiene en un extremo un dominio variable (VH) seguido de un número de dominios constantes. Cada cadena ligera tiene un dominio variable en un extremo (VL) y un dominio constante en el otro; el dominio constante de la cadena ligera se alinea con el primer dominio constante de la cadena pesada, y el dominio variable de la cadena ligera se alinea con el dominio variable de la cadena pesada. Se cree que residuos de aminoácidos particulares forman una interfase entre los dominios variables de la cadena ligera y pesada ( Clothia et al., 1985, J. Mol. Biol., 186: 651-63; Novotny et al., 1985, Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 82: 4592-6).
Además, otros anticuerpos se pueden identificar mediante técnicas disponibles en el área. El anticuerpo monoclonal de la presente invención se puede producir empleando la tecnología de presentación en fago. Después se aíslan fragmentos de anticuerpo que se unen selectivamente a una integrina α4 o a un dímero que contiene una integrina α4. Los ejemplos preferidos de métodos para producir anticuerpos mediante presentación en fago se dan a conocer en las patentes de Estados Unidos Nº 6,225,447; 6,180,336; 6,172,197; 6,140,471; 5,969,108; 5,885,793; 5,872,215; 5,871,907; 5,858,657; 5,837,242; 5,733,743 y 5,565,332.
Un anticuerpo "variante" se refiere generalmente a una molécula de inmunoglobulina que difiere en la secuencia de aminoácidos de una secuencia de aminoácidos de un anticuerpo "precursor" en virtud de la adición, eliminación y/o sustitución de uno o más residuos de la secuencia de aminoácidos del anticuerpo precursor. El anticuerpo precursor
o inmunoglobulina puede ser un anticuerpo policlonal, un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo humanizado o cualquier fragmento de anticuerpo. Una variante comprende una o más sustituciones de aminoácidos en una o más regiones hipervariables del anticuerpo precursor. Por ejemplo, una variante puede contener al menos uno, por ejemplo entre uno y aproximadamente diez, o entre aproximadamente dos y aproximadamente cinco sustituciones en una o más regiones hipervariables del anticuerpo precursor. Corrientemente, la variante tendrá una secuencia de aminoácidos con al menos 75% de identidad de secuencia de aminoácidos con las secuencias del dominio variable de la cadena pesada o ligera del anticuerpo precursor, por ejemplo al menos 80%, o al menos 85%, o al menos 90%
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- o al menos 95%. Identidad u homología con respecto a esta secuencia se define como el porcentaje de residuos de aminoácidos en la secuencia candidato que son idénticos a los residuos del anticuerpo precursor, después de alinear las secuencias e introducir los huecos, si fuera necesario, para lograr el máximo porcentaje de identidad de secuencia. No se interpretará que ninguna extensión N-terminal, C-terminal ni interna, eliminaciones ni inserciones en la secuencia del anticuerpo afecta a la identidad o la homología de la secuencia. Una variante retiene la capacidad de unirse al receptor y preferentemente tiene propiedades que son superiores a las del anticuerpo precursor. Por ejemplo, una variante puede tener una mayor afinidad de unión, una mayor capacidad para activar el receptor, etc. Para analizar estas propiedades, se debe comparar una forma Fab de la variante con una forma Fab del anticuerpo precursor o una forma de longitud total de la variante con una forma de longitud total del anticuerpo precursor. Un anticuerpo variante muestra un aumento de al menos aproximadamente 10 veces, preferentemente al menos aproximadamente 20 veces y muy preferentemente al menos aproximadamente 50 veces de la actividad biológica cuando se lo compara con el anticuerpo precursor. Un anticuerpo "precursor" es uno que está codificado por una secuencia de aminoácidos utilizada para la preparación de la variante. Por ejemplo, un anticuerpo precursor posee una región marco humana y regiones constantes de anticuerpo humanas. Generalmente, un anticuerpo precursor puede ser un anticuerpo humanizado o humano. Un anticuerpo "aislado" es generalmente uno que ha sido identificado y separado y/o recuperado de un componente de su ambiente natural. Los componentes contaminantes de su ambiente natural son materiales que interferirían con los usos diagnósticos o terapéuticos del anticuerpo, y pueden incluir enzimas, hormonas y otros solutos proteicos o no proteicos. Por ejemplo, un anticuerpo se purificará
- (1)
- a más de 95% en peso del anticuerpo según se determina por el método de Lowry y muy preferentemente más del 99% en peso, (2) a un grado suficiente para obtener al menos 15 residuos de la secuencia de aminoácidos Nterminal o interna mediante el uso de un secuenciador de tasa giratoria, o (3) hasta homogeneidad por SDS-PAGE en condiciones reductoras o no reductoras con azul de Coomassie o, preferentemente, tinción con plata. El anticuerpo aislado incluye el anticuerpo in situ dentro de células recombinantes dado que al menos un componente del ambiente natural del anticuerpo no estará presente. Corrientemente, sin embargo, los anticuerpos aislados se prepararán mediante al menos un paso de purificación.
5.1. Anticuerpos monoclonales
Los anticuerpos monoclonales también se pueden producir usando los métodos convencionales de hibridoma o mediante ingeniería genética. Estos métodos se han aplicado ampliamente para producir líneas celulares híbridas que secretan altos niveles de anticuerpos monoclonales contra muchos antígenos específicos y también se pueden usar para producir anticuerpos monoclonales de la presente invención. Por ejemplo, se pueden inmunizar ratones (por ej., ratones Balb/c) con un epítopo antigénico α4 por inyección intraperitoneal. Transcurrido el tiempo suficiente para permitir una respuesta inmunitaria, los ratones se sacrifican y se obtienen las células del bazo y se fusionan con células de mieloma, utilizando técnicas conocidas en el área. Las células fusionadas resultantes, hibridomas, se cultivan en un medio selectivo y las células supervivientes se cultivan en dicho medio usando condiciones de dilución limitantes. Después de clonar y volver a clonar, se pueden aislar hibridomas que secretan anticuerpos (por ejemplo, de la clase IgG o IgM o la subclase IgG1) que se unen selectivamente al objetivo, α4 o un dímero compuesto por una integrina α4. Para producir agentes específicos para uso humano, el anticuerpo monoclonal aislado se puede usar entonces para producir anticuerpos quiméricos y humanizados. También se pueden preparar anticuerpos que sean anticuerpos anti-péptidos. Dichos anticuerpos anti-péptidos se prepararían contra péptidos de integrina α4.
El término "quimérico" significa generalmente que un agente está compuesto por una unión (reticulación química o covalente u otro tipo) de dos o más proteínas con estructuras dispares y/o que tengan diferentes fuentes de origen. Por lo tanto, un antagonista de la integrina α4 quimérico puede incluir una fracción que sea un antagonista de la integrina α4 o fragmento y otra fracción que no sea un antagonista de la integrina α4β1.
Una especie de proteína "quimérica" es una "fusión" o "proteína de fusión" se refiere en general a la unión covalente colineal, de dos o más proteínas o fragmentos de éstas a través de sus esqueletos peptídicos individuales, por ejemplo a través de la expresión genética de una molécula de polinucleótido que codifica esas proteínas. Por lo tanto, las proteínas de fusión son, por ejemplo, proteínas quiméricas que incluyen un anticuerpo o fragmento de éste unido covalentemente a una segunda fracción que no es original para el anticuerpo (es decir, que deriva de otra inmunoglobulina o polipéptido). Por ejemplo, las proteínas de fusión pueden incluir porciones de anticuerpos intactos que conservan la especificidad de unión al antígeno, por ejemplo fragmentos Fab, fragmentos Fab', fragmentos F(ab')2, fragmentos Fv, fragmentos scFv, monómeros o dímeros de cadena pesada, monómeros o dímeros de cadena ligera, dímeros que constan de una cadena pesada y una ligera, y similares.
Por ejemplo, las proteínas de fusión son quiméricas y contienen una fracción fusionada o unida de otro modo a toda
o parte de las regiones bisagra y constante de la cadena ligera de una inmunoglobulina, la cadena pesada, o ambas; por ejemplo, una molécula que incluye: (1) una primera fracción, (2) un segundo péptido, por ejemplo, uno que aumente la solubilidad o tiempo de vida in vivo de la fracción, por ejemplo, un miembro de la súper familia de las inmunoglobulinas o sus fragmentos o porciones, por ejemplo, una porción o un fragmento de IgG, por ejemplo, la región constante de la cadena pesada de la IgG1 humana, por ejemplo, CH2, CH3 y regiones bisagra. En concreto, una "fusión de economizador de esteroides/Ig" es una proteína que contiene una fracción economizadora de esteroides biológicamente activa. Una especie de agente es generalmente una "fusión integrina/Fc", que es una proteína que contiene una inmunoglobulina economizadora de esteroides unida al menos a una parte del dominio
20
clonación en un vector de expresión. Los productos de la amplificación por PCR se digirieron con HindIII y BamHI, se clonaron en un vector pUC19, y se secuenciaron para confirmar que no se habían producido errores durante la amplificación por PCR. Las regiones variables de 21.6 de ratón adaptadas se subclonaron después en vectores de expresión de células de mamífero que contenían las regiones constantes kappa o gamma-1 humanas.
TABLA 1
- Cebadores de PCR para la construcción del anticuerpo 21.6 quimérico
- A. Región variable de la cadena ligera
- 1. Cebador para la reconstrucción del extremo 5' (37-mer)
- imagen34
- 2. Cebador para la reconstrucción del extremo 3' (35-mer)
- imagen35
- B. Región variable de la cadena pesada
- 1. Cebador para la reconstrucción del extremo 5' (37-mer)
- imagen36
- 2. Cebador para la reconstrucción del extremo 3' (33-mer)
- imagen37
Modelado de la estructura de las regiones variables de 21.6 de ratón. Se construyó un modelo molecular de las regiones VL y VH del anticuerpo 21.6 de ratón. El modelo se construyó en una estación de trabajo Silicon Graphics IRIS 4D corriendo bajo el sistema operativo UNIX y usando el paquete de modelado molecular QUANTA (Polygen 10 Corp., EE.UU.). La estructura de las FR de la región VL de 21.6 de ratón se basó en la estructura resuelta de la inmunoglobulina RE1 humana de Bence-Jones (Epp et al., 1975 Biochemistry 14: 4943-4952). La estructura de las FR de la región VH de 21.6 se basó en la estructura resuelta del anticuerpo de ratón Gloop2. Los residuos idénticos en las FR se conservaron; los residuos no idénticos se sustituyeron usando las facilidades de QUANTA. Se identificaron CDR1 y CDR2 de la región VL de 21.6 de ratón como pertenecientes a los grupos de estructura 15 canónica 2 y 1, respectivamente (Chothia et al., 1987, J. Mol. Biol. 196: 901-917). Dado que CDR1 y CDR2 de RE1 pertenecen a los mismos grupos canónicos, CDR1 y CDR2 de la región VL de 21.6 de ratón se modelaron sobre las estructuras de CDR1 y CDR2 de RE1. CDR3 de la región VL de 21.6 de ratón no pareció corresponder a ninguno de los grupos de estructura canónica para las CDR3 de las regiones VL. Una búsqueda en una base de datos reveló, sin embargo, que CDR3 en la región VL de 21.6 de ratón fue similar a CDR3 en la región VL de HyHEL-5 de ratón 20 (Sheriff et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84: 8075-8079). Por lo tanto, la CDR3 de la región VL de 21.6 de ratón se modeló sobre la estructura de CDR3 en la región VL de HyHEL-5 de ratón. CDR1 y CDR2 de la región VH de 21.6 de ratón se identificaron como pertenecientes a los grupos 1 y 2 de estructura canónica, respectivamente. CDR1 de la región VH de 21.6 de ratón se modeló sobre CDR1 de la región VH de Gloop2, que se parece mucho a los miembros del grupo 1 canónico para las CDR1 de las regiones VH. CDR2 de la región VH de 21.6 de ratón se modeló sobre 25 CDR2 de HyHEL-5 de ratón (Sheriff et al., supra), que también es un miembro del grupo 2 canónico para CDR2 para las regiones VH. Para CDR3 de las regiones VH, no hay estructuras canónicas. Sin embargo, CDR3 en la región VH de 21.6 de ratón fue similar a CDR3 en la región VH de R19.9 de ratón (Lascombe et al., Proc Natl. Acad. Sci. USA
45
- Cebadores de PCR para la construcción de regiones variables de 21.6 humano reformado
- 5' CTG TAG GAG ATA GAG TCA CCA TCA CTT GCA AG 3'
- imagen40
- 21.6VLa3 (39-mer):
- 5' AGG AGC TTT TCC AGG TGT CTG TTG GTA CCA AGC CAT ATA 3'
- imagen41
- 21.6VLa4 (41-mer):
- 5' ACC AAC AGA CAC CTG GAA AAG CTC CTA GGC TGC TCA TAC AT 3'
- imagen42
- 21.6VLa5 (40-mer):
- 5' GCA GGC TGC TGA TGG TGA AAG TAT AAT CTC TCC CAG ACC C 3'
- imagen43
- 21.6VLa6 (42-mer):
- 5' ACT TTC ACC ATC AGC AGC CTG CAG CCT GAA GAT ATT GCA ACT 3'
- imagen44
- 21.6VLa7 (59-mer):
- imagen45
- imagen46
- imagen47
- 2. Cebadores para la síntesis de la versión "b"
- 21.6VLb1 (33-mer): cambios H-49 a Y-49
- 5' GGA AAA GCT CCT AGG CTG CTC ATA TAT TAC ACA 3'
- imagen48
- 21.6VLb2 (38-mer): cambios ACC-101 a ACA-101 para destruir un sitio StyI
- 5' CCG AGG ATC CAC TCA CGT TTG ATT TCC ACC TTT GTG CC 3'
48
- Cebadores de PCR para la construcción de regiones variables de 21.6 humano reformado
- B. Región variable de la cadena pesada
- 1. Cebadores para la síntesis de la versión "a"
- 21.6VHa1 (51-mer):
- 5' AAC CCA GTG TAT ATA GGT GTC TTT AAT GTT GAA ACC GCT AGC TTT ACA GCT 3'
- imagen49
- 21.6VHa2 (67-mer):
- imagen50
- imagen51
- 21.6VHa3 (26-mer):
- 5' GAC CCG GCC CTG GAA CTT CGG GTC AT 3'
- imagen52
- 21.6VHa4 (66-mer):
- imagen53
- 21.6VHa5 (64-mer):
- imagen54
- imagen55
- 21.6VHa6 (63-mer):
- imagen56
- imagen57
- 2. Cebador para la síntesis de la versión "b"
- 21.6VHb (37-mer): cambios R-44 a G-44
- 5'CCA GGG CCG GGTCAC CAT CAC CAG AGA CAC CTC TGC C 3'
- imagen58
- 3. Cebador para la síntesis de la versión "c"
- 21.6VHc (27-mer): cambios Y-98 a F-98
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- Cebadores de PCR para la construcción de regiones variables de 21.6 humano reformado
- 5'CAG GCC CCT GGC CAA GGG CTG GAG TGG 3'
- imagen59
- C. Ambas regiones variables de las cadenas ligera y pesada
- Cebadores que se hibridan al ADN del vector pUC19 flanqueante
- APCR1 (17-mer, cebador sentido)
- 5'TAC GCA AAC CGC CTC TC 3'
- imagen60
- APCR4 (18-mer, cebador antisentido)
- 5' GAG TGC ACC ATA TGC GGT 3'
Los productos de PCR A y B, y C y D se unieron en una segunda ronda de reacciones de PCR Los productos de PCR A y B, y C y D, (50 ng de cada uno) se agregaron a 50 µL de reacciones de PCR (como se describió supra) y se amplificaron a través de 20 ciclos como se describió antes, excepto que la temperatura de hibridación se elevó a 60 °C. Los productos de estas reacciones se denominaron E y F. Los pares de cebadores de PCR utilizados fueron APCR1-vla3 y vla4-vla7, respectivamente. Los productos E y F de la PCR se extrajeron con fenol, y se precipitaron con etanol, y después se ensamblaron en una tercera ronda de reacciones de PCR mediante su propia complementariedad, en una reacción de PCR de dos pasos similar a la descrita antes, usando APCR1 y vla7 como los cebadores terminales. El fragmento completamente ensamblado que representa toda la región VL de 21.6 humano reformado que incluía una secuencia líder, se digirió con HindIII y BamHI, y se clonó en pUC19 para la secuenciación. Un clon con la secuencia correcta se denominó resh21.6VLa.
Se construyó la segunda versión de una región VL de 21.6 humano reformado (Lb) usando cebadores de PCR para hacer modificaciones menores en la primera versión de la región VL de 21.6 humano reformado (La), por el método de Kamman et al., 1989, Nucl. Acids Res. 17:5404). Se sintetizaron dos conjuntos de cebadores. Cada reacción de PCR se llevó a cabo esencialmente en las mismas condiciones descritas antes. En una primera reacción de PCR, se usó el cebador mutagénico 21.6VLb2 para destruir un sitio StyI (Thr-ACC-97 hasta Thr-ACA-97), para producir resh21.6VLa2. Después, en una segunda reacción de PCR, se usó el cebador mutagénico 21.6VLb1 (His-49 hasta Tyr-49), con pUC-resh21.6VLa2 como ADN de plantilla. El producto de PCR se cortó con StyI y BamHI, y se subclonó en pUC-resh21.6VLa2, se escindió con las mismas enzimas de restricción. Un clon con la secuencia correcta se denominó pUC-resh21.6VLb.
Se construyó la versión “a” de una región VH de 21.6 humano reformado, usando los mismos métodos de PCR descritos para la construcción de la versión “a” de una región VL de 21.6 humano reformado. Los fragmentos de ADN HindIII-BamHI, que codifican la versión “g” de la región VH de 425 humano reformado (Kettleborough et al., supra), y la versión “b” de la región VH de AUK12-20 humano reconformado, se subclonaron en vectores pUC19, produciendo pUC-resh425g y pUC-reshAUK12-20b, respectivamente. (La versión “b” de AUK12-20 se obtuvo mediante mutagénesis con PCR de un fragmento VH a425 descrito por Kettleborough et al., supra, y codifica la secuencia de aminoácidos:
(los espacios separan las regiones FR y CDR).
El plásmido pUC-resh425g y pUC-reshAUK12-20b, así como el vector pUC que contiene la región VH de 21.6 de ratón, según se modificó para utilizar en la construcción de la cadena pesada de 21.6 quimérico (pUC-chim21.6VH), se usaron como los ADN de plantilla en las reacciones de PCR subsiguientes. Los cebadores de PCR se diseñaron y se sintetizaron para la construcción de la versión “a” de la región VH de 21.6 humano reformado. El producto A de PCR se obtuvo usando pUC-reshAUK12-20b como ADN de plantilla, y APCR1-vha1 como el par de cebadores de PCR. Los productos B y D de PCR se obtuvieron usando pUC-chim21.6VH como ADN de plantilla, y vha2-vha3 y
50
vha6-APCR4 como pares de cebadores de PCR, respectivamente. Finalmente, el producto C de PCR se obtuvo usando pUC-resh425g como ADN de plantilla, y vla4-vla5 como el par de cebadores de PCR. El producto final de la PCR se subclonó en pUC19 como un fragmento HindIII-BamHI para la secuenciación de ADN. Un clon con la secuencia de ADN correcta se denominó pUC-resh21.6VHa.
5 Las versiones restantes de la región VH de 21.6 humano reformado se construyeron esencialmente como se describió antes para la construcción de la versión "b" de la región VL de 21.6 humano reformado. Se sintetizaron dos conjuntos de cebadores. Para la segunda (Hb) y tercera (Hc) versiones se usaron cebadores mutagénicos 21.6VHb (Arg-44 hasta Gly-44) y 21.6VHc (Tyr-98 hasta Phe-98), respectivamente, en las reacciones de PCR con pUCresh21.6VHa como el ADN de plantilla. Los productos de PCR VHb y VHc se cortaron con enzimas de restricción y
10 se subclonaron en el vector pUC pUC-resh21.6VHa como fragmentos MscI-BamHI y PstI-BamHI, respectivamente, para producir pUC-resh21.6VHb y pUC-resh21.6VHc.
La primera versión de una región VH de 21.6 humano reformado (Ha) se construyó de manera similar a la utilizada para la construcción de la primera versión de la región VL de 21.6 humano reformado (La). En este caso, sin embargo, se usaron cebadores de PCR con tres ADN de plantilla diferentes, la región VH de 21.6 de ratón ya
15 adaptada para la expresión de la cadena pesada de 21.6 quimérico, la versión “g” de la región VH de 425 humanizado (Kettleborough et al., supra), y la versión “b” de la región VH de AUK12-20 humanizado. La segunda y tercera versiones de una región VH de 21.6 humanizado (Hb y Hc) se construyeron usando cebadores de PCR para hacer modificaciones menores en la primera versión de la región VH de 21.6 humanizado (Ha).
TABLA 3
- Alineaci
- ón de l as secuenc ias de am 21.6 humano reformado. inoácidos que llevan al diseño de las reg iones va riables de la cadena ligera de
- Kabat
- Nº FR o CDR 21.6 de ratón kappa 5 de ratón kappa 1 humana RE1 humana VL 21.6 HR Comentario
- 1
- 1
- FR1 D D D D D
- 2
- 2
-
|
I
I
I
I
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- 3
- 3
- | Q Q Q Q Q
- 4
- 4
- | M M M M M
- 5
- 5
- | T T T T T
- 6
- 6
- | Q Q Q Q Q
- 7
- 7
- | S S S S S
- 8
- 8
- | P P P P P
- 9
- 9
- | S S S S S
- 10
- 10
- | S S S S S
- 11
- 11
-
|
L
imagen63 L L L
- 12
- 12
- | S S S S S
- 13
- 13
- | A A A A A
- 14
- 14
- | S S S S S
- 15
- 15
-
|
L
imagen64 V V V
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- Alineaci
- ón de l as secuenc ias de am 21.6 humano reformado. inoácidos que llevan al diseño de las reg iones va riables de la cadena ligera de
- Kabat
- Nº FR o CDR 21.6 de ratón kappa 5 de ratón kappa 1 humana RE1 humana VL 21.6 HR Comentario
- 34
- 34
- CDR1 A N A N A
- 35
- 35
- FR2 W W W W W
- 36
- 36
- | Y Y Y Y Y
- 37
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- | Q Q Q Q Q
- 38
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- | H Q Q Q Q
- 39
- 39
- | K K K T T K en CAMPATH-1H
- 40
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- 41
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-
imagen66 K G K K K
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- 43
- | R S A A A considerar R en otras versiones
- 44
- 44
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- 46
- 46
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- 47
- 47
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- 48
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- 49
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- | H Y Y Y H en medio del sitio de unión, potential para interaccionar con el antígeno, considerar Y en otras versiones
- 50
- 50
- CDR2 Y Y A E Y*
- 51
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- 53
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- 54
- 54
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53
- Alineaci
- ón de l as secuenc ias de am 21.6 humano reformado. inoácidos que llevan al diseño de las reg iones va riables de la cadena ligera de
- Kabat
- Nº FR o CDR 21.6 de ratón kappa 5 de ratón kappa 1 humana RE1 humana VL 21.6 HR Comentario
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- 55
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- 59
- 59
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- 67
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- | S S S S S
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- | G G G G G
- 69
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- | R T T T R adyacente a L1, en la superficie próxima al sitio de unión
- 70
- 70
- | D D D D D
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- 72
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- | S S T T T
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- 76
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- Alineació
- n de la s secuencia s de amin oácido 21.6 humano reformado. s que llevan al diseño de las reg iones var iables de la cadena pesada de
- Kabat
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- Alineació
- n de la s secuencia s de amin oácido 21.6 humano reformado. s que llevan al diseño de las reg iones var iables de la cadena pesada de
- Kabat
-
Nº
FR o CDR
21.6 de ratón
2c de ratón
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60
La figura 2 muestra un gráfico del nivel de remisión en respuesta al natalizumab cuando se administra a pacientes en un ensayo clínico de la enfermedad de Crohn. De la población en remisión con natalizumab a los 3 meses en el ensayo clínico, 43.8% de los pacientes mantuvo una respuesta después de 9 meses, mientras sólo 25.8% del grupo placebo mantuvo una respuesta.
5 La figura 3 muestra un gráfico del nivel de remisión en respuesta al natalizumab cuando se administra a pacientes en un ensayo clínico de la enfermedad de Crohn en diversas poblaciones: la población con intención de tratar (PIT), la población con proteína C reactiva (PCR) elevada, la población insensible o intolerante los inmunosupresores (immuno II) y la población insensible o intolerante a los esteroides, o dependiente de éstos (esteroides IID). Estas categorizaciones se basaron en los antecedentes del paciente respecto al uso previo de estos medicamentos.
10 Resumen de eficacia
En las poblaciones de interés, se observaron diferencias clínicamente significativas en las tasas de remisión y respuesta con natalizumab en comparación con placebo en el primer estudio. El segundo estudio (estudio de retirada doble ciego de pacientes que respondieron en el primer estudio) confirma el efecto de inducción observado en el primer estudio. Se observaron datos alentadores de mantenimiento después de 6 meses en el segundo
15 estudio. En el segundo estudio, natalizumab permitió a los sujetos disminuir gradualmente con éxito los esteroides.
Tabla 6 ÍNDICE DE ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD DE CROHN (IAEC)
- Variable
- Factor de ponderación
- Número total de heces diarreicas para cada uno de los 7 días previos
- × 2
- Dolor abdominal para cada uno de los 7 días previos
- × 5
- Ninguno = 0
- Leve = 1
- Moderado = 2
- Intenso = 3
- Bienestar general para cada uno de los días previos
- × 7
- Bien = 0
- Por debajo de la par = 1
- Malo = 2
- Muy malo = 3
- Terrible = 4
Todos los otros índices serán evaluados por el Doctor en la visita ambulatoria de la manera siguiente: Tabla 7
- Signos clínicos durante los 7 días previos
- × 20
- Artritis o artralgia = 1
- Lesiones cutáneas o en la boca = 1
- Iritis o uveítis = 1
70
- Lesión anorrectal = 1 Otras fístulas = 1 Fiebre superior a 38 °C durante la semana = 1
- Lomotil u otro antidiarreico
- × 30
- No = 0, sí = 1
- Masa abdominal
- ×10
- Ninguna = 0
- Cuestionable = 2
- Definida = 5
- Anemia definida por hematocrito menor de:
- × 6
- Para los hombres 47%
- Para las mujeres 42%
- Peso estándar -peso actual × 100
- × 1
- Peso estándar*
- Índice de actividad de la enfermedad de Crohn (IAEC) total
- =
- *Obtener de las tablas de peso y altura estándar que se proporcionarán.
Ejemplo 10
Este experimento fue un estudio doble ciego, controlado con placebo sobre la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de natalizumab para mantener la respuesta clínica y la remisión en la enfermedad de Crohn.
5 Natalizumab, un anticuerpo IgG4 monoclonal humanizado contra la integrina α4, se evaluó en un estudio aleatorizado y controlado para determinar la capacidad de un régimen de seis meses para mantener la respuesta clínica o la remisión lograda en sujetos tratados con natalizumab en un estudio de fase III de inducción de respuesta
o remisión.
Métodos
10 339 sujetos adultos con enfermedad de Crohn (EC) que alcanzaron respuesta (≥70 puntos de reducción en el índice de actividad de la enfermedad de Crohn (IAEC) al inicio) y/o remisión (IAEC <150) y tuvieron una puntuación de IAEC <220 después de recibir tres infusiones de natalizumab en un primer estudio se volvieron a aleatorizar en una proporción de 1:1 a natalizumab (300 mg) (n = 168) o placebo (n = 171) por hasta 12 infusiones mensuales adicionales. El criterio de valoración primario fue la proporción de sujetos que no perdieron esa respuesta del primer
15 estudio en cada tiempo de toma de datos durante 6 meses consecutivos adicionales en el segundo estudio. La pérdida de la respuesta se definió como un IAEC ≥220 y un aumento de ≥70 puntos desde el inicio en IAEC en el segundo estudio o el uso de la intervención de rescate. También se evaluó el mantenimiento de la remisión.
Resultados
En el mes 6, 61% (103/168) de los sujetos tratados con natalizumab (población ITT) siguió cumpliendo los criterios
20 de respuesta clínica frente a 29% (49/170) de los sujetos que se volvieron a aleatorizar para recibir placebo (p <0.001). 44% (57/130) del grupo de tratamiento con natalizumab mantuvo la remisión clínica, en comparación con el 26% (31/120) del grupo del placebo (p = 0.003). Además, 55% (37/67) de los sujetos tratados con natalizumab que
71
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-
imagen1 imagen2
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