ES2546635T3

ES2546635T3 - Ciertas triazolopirazinas, composiciones de éstas y sus métodos de empleo

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Publication number: ES2546635T3
Application number: ES13198224.1T
Authority: ES
Inventors: Wei-Guo Su; Hong Jia; Guangxiu Dai
Original assignee: Hutchison Medipharma Ltd
Current assignee: Hutchmed Ltd
Priority date: 2009-12-31
Filing date: 2010-12-30
Publication date: 2015-09-25
Anticipated expiration: 2030-12-30
Also published as: IL239997A; EP2519524A4; DOP2012000188A; ES2840454T3; US9956218B2; JP6194046B2; PL3795573T3; JP6647434B2; KR101434766B1; SI3511330T1; UA107822C2; EP2719699B1; ME02211B; AU2015203480B2; GT201200220A; HUE059696T2; EP2966075B1; US20240139182A1; PH12012501355A1; HRP20150952T1

Abstract

Al menos un compuesto que se selecciona entre:**Fórmula** y/o al menos una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Ciertas triazolopirazinas, composiciones de estas y sus métodos de empleo

La proteina c-Met, conocida también como el receptor del factor de crecimiento hepatocitico (HGF), es un heterodímero de 190 kDa transmembrana con actividad tirosina-dnasa, codificada por el oncogén e-Me!. Se ha demostrado que el sistema de transducción de seFiales de HGF/c-Met presentan varias respuestas celulares, incluidas actividades mitogénicas, proliferativas, monogénicas y angiogénicas. La inhibición del sistema de HGFfcMettiene un potencial significativo para el tratamiento del cáncer.

Tal como se utilizan en la presente descripción, se pretende que generalmente las siguientes palabras, frases y simbolos tengan los significados que se exponen a continuación, salvo en la medida que el contexto en que se utilicen indique lo contrario. Las siguientes abreviaturas y términos tienen, en toda la solicitud, los significados que se indican a continuación:

Los compuestos descritos en la presente incluyen, pero no se limitan a, sus isómeros ópticos, racematos y otras mezclas de estos. En estas situaciones, los enantiómeros o diastereómeros individuales, es decir, las fonnas ópticamente activas, se pueden obtener mediante sintesis asimétricas o por resolución de los racematos o las mezclas de diastere6meros. La resolución de los racematos o mezclas de diastereómeros se puede conseguir, por ejemplo, mediante métodos convencionales tales como cristalización en presencia de un agente de resolución o cromatografia utilizando, por ejemplo, una columna de cromatografia de liquidos de alta resolución quiral (HPLC). Además, estos compuestos incluyen las fonnas Z y E (o las formas cis y tfans) de los compuestos con dobles enlaces carbono-carbono. Cuando los compuestos descritos en la presente existen en varias formas tautoméricas, se pretende que el término "compuesto· incluya todas las formas tautoméricas del compuesto. Tales compuestos también incluyen las formas cristalinas incluidos los polimorfos y clatratos. De fonna análoga, se pretende que el ténnino "sal" incluya todos los isómeros, racematos, otras mezclas, las formas Z y E, formas tautoméricas y fonnas cristalinas de la sal del compuesto.

La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" incluye, pero no se limita a, sales con ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato, fosfato, difosfato, bromhidrato, sulfato, sulfinato, nitrato y sales similares; así como también sales con un ácido orgánico, tales como malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, acetato, lactato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, benzoato, salicilato, estearato y alcanoato tal como acetato, HOOC-(CHz)n-COOH donde n es 0-4, y sales similares. De forma análoga, los cationes fannacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio.

Además, si un compuesto descrito en la presente se obtiene como una sal de adición de ácido, la base libre se puede obtener basificando una solución de la sal de adición de ácido. A la inversa, si el producto es una base libre, se puede producir una sal de adición, particularmente una sal de adición fannacéuticamente aceptable, disolviendo la base libre en un disolvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con los procedimientos convencionales para preparar sales de adición de ácido a partir de compuestos básicos. Los expertos en la técnica reconocerán varios métodos sintéticos que se pueden utilizar para preparar sales de adición fannacéuticamente aceptables atóxicas.

Un "solvato", tal como un "hidrato", se fonna por interacción de un disolvente y un compuesto. Se pretende que el ténnino "compuesto" incluya los solvatos, incluidos los hidratos, de los compuestos. De forma análoga, elténnino "sales" incluye solvatos, tales como hidratos, de sales. Los solvatos adecuados son solvatos fannacéuticamente aceptables, tales como hidratos, incluidos monohidratos y hemihidratos.

Un "quelato" se forma por coordinación de un compuesto con un ión metálico en dos (o más) puntos. Se pretende que el término "compuesto" incluya los quelatos de los compuestos. De forma análoga, el término "sales" incluye los quelatos de las sales.

Un "complejo no covalente" se forma por interacción de un compuesto y otra molécula sin que se forme un enlace covalente entre el compuesto y la molécula. Por ejemplo, la formación de complejos puede producirse a través de interacciones de van der Waals, enlaces por puentes de hidrógeno e interacciones electrostáticas (denominadas también enlaces iónicos). Estos complejos no covalentes quedan incluidos en el término "compuesto".

La expresión "enlace por puente de hidrógeno" se refiere a una fonna de asociación entre un átomo electronegativo (denominado también aceptar del enlace por puente de hidrógeno) y un átomo de hidrógeno enlazado a un segundo átomo relativamente electronegativo (denominado también dador del enlace por puente de hidrógeno). En la qurmica médica existe un conocimiento profunda de los dadores y aceptares del enlace por puente de hidrógeno adecuados (G. C. Pimentel and A. L. McClellan, The Hydrogen Bond, Freeman, San Francisco, 1960; R. Taylor and O. Kennard, "Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals", Accounts of Chemical Research, 17, págs. 320326 (1984)).

Tal como se utilizan en la presente, los ténninos "grupo", "radical" o "fragmento" son sinónimos y se pretende que se

refieran a grupos funcionales o fragmentos de moléculas que se pueden unir a un enlace u a otros fragmentos de moléculas.

El término "principio activo" se utiliza para hacer referencia a una sustancia química que tiene actividad biológica. En algunas realizaciones, un "principio activo" es una sustancia quimica con utilidad farmacéutica.

Los términos "tratar", "tratamiento" o "alivio" se refieren a la administración de al menos un compuesto yfo al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente a un sujeto que padece cáncer, presenta un síntoma del cáncer o tiene predisposición a padecer cáncer, con el propósito de curar, sanar, aliviar, mitigar, alterar, remediar, reducir, mejorar o afectar al cáncer, a los síntomas del cáncer, o la predisposición a padecer cáncer.

La expresión "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de al menos un compuesto yfo al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente que es eficaz para "tratar" una enfermedad o trastomo en un sujeto. En el caso del cáncer, la cantidad eficaz puede provocar cualquiera de los cambios observables o medibles en un sujeto como los descritos en la definición de "tratar", "tratamiento" y "alivio". Por ejemplo, la cantidad eficaz puede reducir el número de celulas cancerosas o tumorales; reducir el tamaño del tumor; inhibir o detener la infiltración de células tumorales en órganos periféricos incluida, por ejemplo, la diseminación del tumor a tejidos blandos y huesos; inhibir y detener la metástasis tumoral; inhibir y detener el crecimiento tumoral; aliviar en cierta medida uno o más de los síntomas asociados con el cáncer, reducir la morbilidad y mortalidad; mejorar la calidad de vida ; o una combinación de tales efectos. Una cantidad eficaz puede ser una cantidad suficiente para reducir los síntomas de una enfermedad sensible a la inhibición de la actividad de c-Me!. Para la terapia contra el cáncer, la eficacia in vivo se puede medir, por ejemplo, evaluando la duración de la supervivencia, el tiempo hasta el avance de la enfermedad (TAE), las tasas de respuesta (TR), la duración de la respuesta y/o la calidad de vida. Las cantidades eficaces pueden variar, como se darán cuenta los expertos en la técnica, dependiendo de la via de administración, el uso de excipientes y el uso junto con otros agentes.

El término "inhibición" indica una reducción en la actividad basal de una actividad o un proceso biológico. La expresión "inhibición de la actividad de e-MetO se refiere a una reducción de la actividad de c-Met, como respuesta directa o indirecta a la presencia de al menos un compuesto yfo al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente, relativa a la actividad de c-Met en ausencia de dicho compuesto y/o dicha sal farmacéuticamente aceptable de este. La reducción de la actividad se puede deber a la interacción directa de dicho compuesto yfo al menos una sal farmacéutica mente aceptable descritos en la presente con c-Met, o se puede deber a la interacción de dicho compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente, con uno o más factores diferentes que a su vez afectan a la actividad de c-Me!. Por ejemplo, la presencia de al menos un compuesto yfo al menos una sal farmacéutica mente aceptable descritos en la presente, puede reducir la actividad de c-Met por unión directa a c-Met, al hacer que otro factor (directa o indirectamente) reduzca la actividad de c-Met o por reducción (directa o indirecta) de la cantidad de c-Met presente en la célula u organismo.

Los detalles de una o más realizaciones de la invención se exponen a continuación.

Se proporciona al menos un compuesto que se selecciona entre:

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y{o al menos una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos descritos en la presente y{o las sales farmacéutica mente aceptables de estos se pueden sintetizar a partir de materiales de partida que se pueden adquirir de proveedores comerciales mediante métodos muy conocidos en la técnica. Los siguientes esquemas ilustran los métodos para preparar la mayoría de los compuestos. En cada uno de los esquemas, LG y LG' son grupos salientes que pueden ser idénticos o diferentes. Y' es _NHR7, OH, -SH, -B(OH)2 o B(OR')z, Y R1, R2, R3, R4, R5 e Y son como se definen en la presente.

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Los compuestos obtenidos de esla forma se pueden modificar además en sus posiciones periféricas para oblener los compuestos deseados. Las transfonnaciones de la química sintética se describen. por ejemplo. en R. Larock. Comprehensive Organic Transformations. VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis. 3.a Ed .. John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser. Fieser ami Fieser's

10 Reagents for Organic $ynthesis. John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette. ed .• Encyclopedia of Reagents far Organic Synthesis. John Wiley and Sons (1995). y sus ediciones posteriores.

Antes de usarlos. dicho compuesto y{o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente. se pueden purificar mediante cromatografía en columna. cromatografía de líquidos de alta resolución. cristalización u otros métodos adecuados.

15 También se proporciona una composición que contiene al menos un compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente y al menos un portador farmacéutica mente aceptable.

Una composición que comprende al menos un compuesto y{o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente se pueden admnistrar de diversas formas conocidas. tales como por vía oral. parenteral. con un espray por inhalación o con un implante reservorio. El término "parenteral". tal como se utiliza en la presente,

20 incluye la inyección subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraestemal. intratecal. intralesional e intracraneal o técnicas de infusión.

Una composición oral puede ser cualquier forma farmacéutica oralmente aceptable incluidos. pero sin limitarse a. los comprimidos. las cápsulas. las emulsiones y suspensiones acuosas. las dispersiones y soluciones. Los portadores que se suelen utilizar para los comprimidos incluyen lactosa y almidón de maíz. También se suelen aFiadir agentes

lubricantes, tales como estearato de magnesio, a los comprimidos. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones o emulsiones acuosas se administran por vía oral, el principio activo se puede suspender o disolver en una fase oleosa combinada con agentes emulsionantes o de suspensión. Si se desea, se pueden aFiadir ciertos agentes edulcorantes, saborizantes

o colorantes.

Una composición inyectable estéril (p. ej., suspensión acuosa u oleag inosa) se puede formular de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica utilizando agentes humectantes o dispersantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. El preparado inyectable estéril también puede ser una solución o suspenSión inyectable estéril en un disolvente o diluyente atóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehiculos y disolventes fannacéuticamente aceptables que se pueden emplear se encuentran el manitol, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, se emplean aceites fijos estériles convencionalmente como disolvente o medio de suspensión (p. ej., mono-o diglicéridos sintéticos). Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados de tipo glicérido, son útiles en la preparación de preparados inyectables, al igual que los aceites farmacéuticamente aceptables naturales, tales como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un alcohol de cadena larga como diluyente o dispersante, o carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares.

Una composición de inhalación se puede preparar de acuerdo con técnicas muy conocidas en la técnica de la fonnulación farmacéutica, y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencilico u otros conservantes, promotores de la absorción para incrementar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/o otros agentes solubilizantes o dispersantes adecuados conocidos en la técnica.

La composición tópica se puede fonnular en forma de aceite, crema, loción, pomada y similares. Los portadores adecuados para la composición incluyen aceites minerales o vegetales, vaselina (parafina blanda blanca), aceites o grasas de cadena ramificada, grasas animales y alcoholes de alto peso molecular (superior a C12). En algunas realizaciones, el portador fannacéuticamente aceptable es aquel en el que el principio activo es soluble. También se pueden incluir emulsionantes, estabilizantes, humectantes y antioxidantes asi como también agentes que confieren color o fragancia, si se desea. Además, se pueden emplear potenciadores de la penetración transdénnica en estas fonnulaciones tópicas. En las Patentes de EE. UU. 3.989.816 Y 4.444.762 se pueden encontrar ejemplos de tales potenciadores.

Las cremas se pueden formular a partir de una mezcla de aceite mineral, cera de abeja autoemulsionante yagua, estando el principio activo incorporado en dicha mezcla disuelto en una cantidad pequeFia de un aceite tal como aceite de almendras. Un ejemplo de este tipo de cremas es aquella que incluye aproximadamente 40 partes de agua, aproximadamente 20 partes de cera de abeja, aproximadamente 40 partes de aceite mineral y aproximadamente 1 parte de aceite de almendras. Las pomadas se pueden formular mezclando una solución del principio activo en un aceite vegetal, tal como el aceite de almendras, con parafina blanda caliente y dejando enfriar la mezcla. Un ejemplo de este tipo de pomadas es aquella que incluye aproximadamente un 30% en peso de almendras y aproximadamente un 70% en peso de parafina blanda blanca.

Un portador farmacéutica mente aceptable se refiere a un portador que es compatible con los principios activos de la composición (yen algunas realizaciones, capaz de estabilizar los principios activos) y no es perjudicial para el sujeto que se ha de tratar. Por ejemplo, se pueden utilizar agentes solubilizantes, tales como ciclodextrinas (que fonnan complejos más solubles específicos con dicho compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente), como excipientes fannacéuticos para suministrar los principios activos. Los ejemplos de otros portadores incluyen dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, celulosa, laurilsulfato sódico y pigmentos tales como amarillo D&C # 10.

Se pueden utilizar ensayos in vitro adecuados para evaluar de forma preliminar la eficacia para inhibir la actividad de c-Met de dicho compuesto y/o una sal fannacéuticamente aceptable descritos en la presente . Dicho compuesto y{o al menos una sal farmacéutica mente aceptable descritos en la presente, se pueden examinar además para detenninar su eficacia para tratar el cáncer mediante ensayos in vivo. Por ejemplo, los compuestos descritos en la presente y/o las sales farmacéuticamenle aceptables de estos se pueden administrar a un animal (p. ej., un modelo en ratones) que padece cáncer y se pueden evaluar sus efectos terapéuticos. En función de los resultados, también se pueden detenninar un pauta posológica y via de administración adecuadas para los animales, tales como los seres humanos.

En la presente se describe un método para inhibir la actividad de c-Mel. El método comprende poner en contacto el receptor con una cantidad de al menos un compuesto y/o al menos una sal fannacéuticamente aceptable descritos en la presente eficaz para inhibir la actividad de c-Mel.

Dicho compuesto y{o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente se pueden utilizar para conseguir un efecto terapéutico o profiláctico beneficioso, por ejemplo, en sujetos con cáncer. Tal como se utiliza en

la presente, el término "cáncer" se refiere a un trastomo celular caracterizado por: proliferación celular incontrolada o no regulada, diferenciación celular reducida, capacidad no deseada de invadir el tejido colindante yfo capacidad de establecer nuevo crecimiento en sitios ectópicos. El término "cáncer" incluye, pero no se limita a, tumores sólidos y tumores de transmisión hematógena. El término "cáncer~ engloba enfermedades de la piel, tejidos, órganos, huesos, cartilago, sangre y vasos. El término "cáncer" engloba además cánceres prima rios y metastásicos.

Los ejemplos no limitantes de tumores sólidos incluyen el cáncer pancreático; cáncer de vejiga; cáncer colorrectal; cáncer de mama incluido el cáncer de mama metastásico; cáncer de próstata; cáncer de próstata incluidos el cáncer de próstata independiente de andrógenos y el dependiente de andrógenos; cáncer renal incluido, p. ej., el carcinoma de células renales metastásico; cáncer hepatocelular; cáncer de pulmón incluidos, p. ej., el carcinoma no microcitico de pulmón (CNMP), carcinoma bronquioloalveolar (CBA) y adenocarcinoma de pulmón; cáncer ovárico incluidos, p. ej., el cáncer peritoneal primario o epitelial progresivo; cáncer del cuello uterino; cáncer gástrico; cáncer esofágico; cáncer de cabeza y cuello incluido, p. ej., el carcinoma escamocelular de cabeza y cuello; cáncer de piel incluido, p. ej., el melanoma maligno; cáncer neuroendocrino incluidos los tumores neuroendocrinos metastásicos; tumores cerebrales incluidos, p. ej., el glioma, oligodendroglioma anaplásico, glioblastoma multiforme en adultos y astrocitoma anaplásico en adultos; cáncer óseo; sarcoma de tejido blando; y carcinoma tiroideo.

Los ejemplos no limitantes de neoplasias malignas hematológicas incluyen la leucemia mieloide aguda (LMA); leucemia mielógena crónica (LMC) incluida la LMC acelerada y la LMC en fase blástica (LMC-FB); leucemia linfoblástica aguda (LLA); leucemia linfocitica crónica (LLC); enfermedad de Hodgkin (EH); linfoma no hodgkiniano (LNH), incluidos el linfoma folicular y linfoma de células del manto; linfoma de linfocitos B; linfoma de linfocitos T; mieloma múltiple (MM); macroglobulinemia de Waldenstrom; síndromes mielodisplásicos (SMD), incluidas la anemia refracta ria (AR), anemia refracta ria con sideroblastos anulares (ARSA), (anemia refracta ria con exceso de blastos (AREB) y AREB en transformación (AREB-T); y sindromes mieloproliferativos.

En algunas realizaciones, los ejemplos del cáncer que se ha de tratar incluyen, pero no se limitan a, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer colorrectal, cáncer pancreático, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de estómago, cáncer de riñón, cáncer de higado, cáncer cerebral, cáncer óseo y leucemia .

En algunas realizaciones, dicho compuesto y/o al menos una sal farmacéutica mente aceptable descritos en la presente se administran junto con otro agente terapéutico. En algunas realizaciones, el otro agente terapéutico es aquel que se administra normalmente a pacientes con la enfermedad o afección que se está tratando. Dicho compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente se pueden administrar con otro agente terapéutico en una única forma farmacéutica o como una forma farmacéutica independiente. Cuando se administra como una forma farmacéutica independiente, el otro agente terapéutico se puede administrar antes, a la vez o después de administrar dicho compuesto y/o al menos una sal farmacéutica mente aceptable descritos en la presente.

En algunas realizaciones, al menos un compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente se administran junto con un agente antineoplásico. Tal como se utiliza en la presente, el término "agente antineoplásico" se refiere a cualquier agente que se administra a un sujeto con cáncer con el objetivo de tratar el cáncer. Los ejemplos no limitantes de agentes antineoplásicos incluyen: radioterapia; inmunoterapia; agentes quimioterápicos que dañan el ADN; y agentes quimioterápicos que interrumpen la replicación celular.

Los ejemplos no limitantes de agentes quimioterápicos que danan el ADN incluyen inhibidores de topoisomerasas I

(p. ej., irinotecán, topotecán, camptotecina y análogos o metabolitos de estos, y doxorrubicina); inhibidores de topoisomerasas ti (p. ej., etopósido, tenipósido y daunorrubicina); agentes alquilantes (p. ej., melfalán, clorambucilo, busulfán, tiotepa, ifosfamida, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, decarbazina, metotrexato, mitomicina C y ciclofosfamida); intercaladores del ADN (p. ej., cisplatino, oxaliplatino y carboplatino); intercaladores del ADN y generadores de radicales libres tales como la bleomicina; y miméticos de nucleósidos (p. ej., 5fluorouracilo, capecitibina, gemcitabina, fludarabina, citara bina, mercaptopurina, tioguanina, pentoestatina e hidroxiurea).

Los agentes quimioterápicos que interrumpen la replicación celular incluyen: paclitaxel, docetaxel y análogos relacionados; vincristina, vinblastina y análogos relacionados; talidomida y análogos relacionados (p. ej., CC-5013 y CC-4047); inhibidores de proteínas tirosina-cinasa (p. ej., mesilato de imatinib y gefitinib); inhibidores de proteasomas (p. ej., bortezomib); inhibidores de NF-kappa B, incluidos los inhibidores de I kappa B cinasa; antícuerpos que se unen a proteínas sobreexpresadas en cánceres y de esta forma reducen la replicación celular (p. ej., trastuzumab, rituximab, cetuximab y bevacizumab); y otros inhibidores de proteínas o enzimas que se sabe que se sobreexpresan, aumentan o activan en cánceres, cuya inhibición reduce la replicación celular.

EJEMPLOS

Los ejemplos que se presentan a continuación se pretende que sean puramente ilustrativos y no se deben interpretar de ningún modo como limitantes. Aunque se hayan extremado las precauciones para garantizar la 12

exactitud con respecto a los números utilizados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), se debe tener en cuenta que puede haber algun error experimental o desviación. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, la temperatura está en grados centígrados y la presión es la presión atmosférica o una presión próxima a esta. Todos los datos de MS se comprobaron con agilent 6120 agilent 1100. Todos los reactivos, excepto los intermedios, utilizados en esta invención se adquirieron de proveedores comerciales. Todos los nombres de los compuestos, excepto los reactivos, fueron generados con Chemdraw 8.0.

En los siguientes ejemplos, se utilizaron las siguientes abreviaturas:

AIBN BINAP

Soc

OCM OMF

DMAP DPPA OSU

OEA ee

Et,N h HATU HMTA HOAc Reactivo de Lawesson mL min MeOH MsCI NSS Pd(dppf)Ch Pd2{dba)3 Pd{PPh3)4

THF Ti( i-Opr)4 Xantphos a,a'-azo-isobutiron itrilo

2,2'-bis(difenilfosfino}-1 ,1'-binaftilo

ferl-butoxica rbonilo

dicarbonato de di-f-butilo

nitrito de isobutilo

didorometano

N,N-dimetilformamida

4-dimetilaminopirid ina

d ifenilfos forilazida 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7 -eno

N, N-dietilamina

exceso enantiomérico

trietilamina

hora

hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N, N,N', N '-tetrametiluronio

hexametilenotetramina

ácido acético 2 ,4-bis( 4-metoxifenil)-2,4-d itioxo-1 ,3,2,4-d itiadifosfetano

mililitro(s)

minuto{s)

metanol

dOlllro de metanosulfonilo

N-Bromosuccinimida

complejo de didoromelano y 1 ,1'-dis{difenilfosfino)ferroceno-didolllro de paladio (II)

tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (O)

tetrakis(trifenilfosfina)paladio (O)

trifenilfosfina

tetrahidrofurano

isopropóxido de titanio (IV)

9-dimetil-4,5-bis(difen ilfosfino)xanteno

Intermedio A:

o HO H,N PdIC, H2

CO HMTA/ HOAc cd NaBH. OPPA I OBU ~ N I ~ ,

cd c6 cd

N H ~ N ~ N ~ N ~ N

N H N H

(A-1) (A-2) (A-3) (A-4) (A)

1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído (A-2)

A una solución de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (A-1) (7.23 g, 61 .2 mmol) en ácido acético (20 mL) yagua (40 mL) se añadió HMTA (9.42 g, 67.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 120 Oc durante 6 h. Se enfrió en un baño de hielo y el precipitado resultante se recogió y se secó para obtener el compuesto del titulo (7.90 g) MS (mIz): 147 (M+1)+.

(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanol (A-3)

A una solución de 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehido (A-2) (5.0 g, 34.21 mmol) en EtOH (150 mL) se añadió NaBH4 (1 .30 g, 34.21 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h. Se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (5.0 g). MS (miz): 149 (M+1)+ .

3-(Azidometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (A-4)

A una mezcla de 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanol (A-3) (1.0 g, 6.75 mmol) en THF anhidro (50 mL) se añadieron DPPA (3.71 g, 13.5 mmol) y DBU (0.821 g, 5.4 mmol) respectivamente. Se calentó a reflujo en atmósfera de N2 durante 6 h Y después se concentró al vacio. El residuo resultante se disolvió en EtOAc (50 mL), se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío para obtener el producto cllldo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto dellítulo (0.587 g). MS (mIz): 174 (M+1 (

(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanamina (A)

A una mezcla de 3-(azidometil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (A-4) (1.50 g, 8.63 mmol) en EtOAc (150 mL) se añadió PdlC al 10% (1.10 g). La mezcla de reacción resultante se agitó en una atmósfera de Hz a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para obtener el compuesto dellítulo (1.15 g).

Intermedio B:

CHJMgBr

BOCP

eC° °H c/' ° NH2NH2 rJ---fN ~N

J

N-< CI N N

N el Pyridine

Piridina

boc (B-1 )

(B-2)

(B-3) (B-4)

~JNH,

NaN3 PPh,

c6~ "' c6N, t'l~

I ",N ~N HCI

• I ~ ~.N

THF N N

N N

H

N ~

(B-5~ (B-6) (B)

1-(2-Cloropiridin-3-il)etanona (8-2)

A una solución de ácido 2-cloronicolínico (8-1) (7.88 g, 50.0 mmol) en THF (100 mL) se añadió bromuro de metilmagnesio (42 mL, solución 3 M de éter etílico) gota a gota a OoC. Una vez finalizada la adición, la mezcla de reaccíón se agító a OOc durante 0.5 h Y después a temperatura ambíente durante loda la noche. La mezcla de reacción se añadió a hielolagua (150 mL) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se

secaron con Na2S04 y se concentraron para obtener el compuesto del titulo 1-{2-cloropiridin-3-il)etanona (8-2). MS (mIz): 156 (M+1 r

3-Metil-1H-pirazolopirrolo[3,4-b]piridina (B-3)

Una solución de 1-{2-cloropiridin-3-il)etanona (8-2) (6 g, 38.6 mmol) e 150rmaldeh (85%, 9.1 g, 154.4 mmol) en piridina (80 mL) se agitó a reflujo durante toda la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró, se diluyó con agua (80 mL) y después se extrajo con acetato de etilo (100 mLx 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04 y se concentraron al vacío. El residuo resultante se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (mIz): 134 {M+1 f.

3-Metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-carboxilato de terl-b utilo (B-4)

A una solución de 3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (B-3) en EtOAc (300 mL) se añadieron (BOC)20 (16.4 g, 75 mmol), DMAP (610 mg, 5 mmol) y EhN (10 g, 100 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se eliminó al vacio y el residuo se purificó mediante cromatografia en gel de silice para obtener el compuesto del título (5.3 g, 45.5% en dos pasos). MS (mIz): 134.

3-(Bromometil)-1H-pirazolo[3,4-b)piridina (B-S)

A una solución de 3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-carboxilato de teft-butilo (B-4) (699 mg, 3 mmol) en CCI4 (15 mL) se aFiadieron NBS (641 mg, 3.6 mmol) y AIBN (70 mg, 0.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante la noche y después se filtró. El filtrado se lavó con Na2C03 acuoso saturado (15 mL). La capa orgánica se secó con Na2S04 y se concentró para obtener el producto cllldo. El producto cllldo se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional. MS (mIz): 212 (M+1 (.

3-(Azidometil)-1 H-pirazolo[3,4-b)piridina (B-6)

Una mezcla de 3-{bromomelil}-1H-pirazolo[3,4-b)piridina (B-5) y NaN3(390 mg, 6 mmol)en DMF (6 mL) se agitó a 80 Oc durante 1.5 h. Después de enfriar la mazcla hasta temperatura ambiente, se añadió agua (25 mL). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (40 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 mL) y se secaron con Na2S04. El disolvente se eliminó al vacio y el residuo se purificó mediante cromatografia en gel de silice. Se obtuvo un sólido (152 mg, 29.1% en dos pasos).

Cloruro de {1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)metanamonio (B)

Una mezcla de 3-(azidometil}-1H-pirazolo[3,4-b)piridina (B-6) (152 mg, 0.87 mmol), PPh:d465 mg, 1.74 mmol) y 1 mL de NH40H en THF (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo. La solución se trató con HCI 2M, lo cual produjo precipitados. Los precipitados se recogieron por filtración para obtener el compuesto del titulo (121 mg). MS (mIz): 149 {M+1f.

Intermedio C:

\

NaN02 / H3P02

fN"~í·~_l

rí"YC1

~s/ \'0

CA

" C"

(e-1 ) (e-2) (e-3) (e-4)

" c,

I ' ~

-: " s

~

(e-s) (e)

3-Aminotieno[3,2-b]piridin-2-carboxilato de metilo (C-2)

A una mezcla de 3-cloropiridin-2-carbonitrilo (C-1) (1.01 g, 7.29 mmol) y K2C03 (1.10 g, 7.96 mmol) en DMF (10 mL) yagua (1 mL) se añadió lioglicolalo de melilo (0.709 mL, 7.93 mmol) gota a gola. La mezcla de reacción se agitó a 40 oC durante 3 h. La mezcla se desactivó con agua fria (70 mL) y se colocó sobre hielo para provocar la precipitación. El precipitado se recogió por filtración para obtener el compuesto del titulo. MS (mIz): 209 {M+1f.

Tieno[3,2-b]piridin-2-carboxilato de metilo (C-3)

A una solución de 3-aminotieno[3,2-b]piridin-2-carboxilato de metilo (C-2) (930 mg, 4.47 mmol) en ácido hipofosforoso (35 mL) enfriada en un baño de hielo se añadió nitrito de sodio (620 mg, 8.98 mmol) en una cantidad minima de agua. La mezcla de reacción se agitó durante 3h en un baño de hielo y después el pH se ajustó a aproximadamente 7.0 con solución acuosa al 30% de hidróxido de sodio. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para obtener el compuesto del titulo. MS (mIz): 194 (M+1(

Tieno[3,2-b]piridin-2-ilmetanol (C-4)

A una solución de tieno[3,2-b]piridin-2-carboxilato de metilo (C-3) (600 mg, 3.1 mmol) en 30 mL de THF anhidro a O Oc se añadió LiAIH4 (472 mg, 12.4 mmol) en THF anhidro (25 mL) gota a gota en 20 mino La mezcla de reacción se agitó a O oC durante 30 mino Se añadió MeOH y la mezcla resultante se purificó mediante cromatografía para obtener el compuesto del titulo. MS (mIz ): 166 (M+1 (.

2-(Clorometil)tieno[3,2-b]piridina (C-S)

A una solución de tieno[3,2-b]piridin-2-ilmetanol (C-4) (17 mg, 0.1 mmol) en diclorometano anhidro (10 mL) se añadió SOCI¡ (120 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró y se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. MS (mIz): 184 (M+1 ( .

Tieno[3,2-b]piridin-2-ilmetanamina (C)

Se disolvió 2-(clorometil)tieno[3,2-b]piridina (C-S) (183 mg, 1 mmol) en NH3fmetanol (7 N, 10 mL). La mezcla resultante se agitó a SO Cc durante 16 horas y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografia. MS (m/z): 16S(M+1)+.

Intermedios O Y O':

Tieno[3,2-c]piridin-2-carboxilato de metilo (0-2)

A una solución de 4-doropiridin-3-carboxaldehído (0-1) (1.4 g, 10 mmol) disuelto en DMF (10 mL) yagua (1 mL) se añadieron K2C03 (1.66 g, 12 mmol) y tioglicolato de metilo (1.07 mL, 12 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a 45 Cc durante toda la noche y después se neutralizó con agua fria. El matraz se colocó sobre hielo para provocar la precipitación. El precipitado se recogió por filtración y se dejó secar al aire para obtener el compuesto del titulo (1.23 g). MS (mIz) : 194 (M+1 f .

Tieno[3,2-c]piridin-2-ilmetanol (0-3)

A una solución de tieno[3,2-c)piridin-2-carboxilato de metilo (0-2) (15 g, 77.6 mmol) en THF anhidro (250 mL) se añadió LiAlH4 (4.42 g, 116.4 mmol) en porciones a O oC. La suspensión se agitó a O Oc durante 1 h, Y después se desactivó añadiendo NH4CI saturado acuoso y se filtró. El filtrado se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se utilizó en el siguiente paso sin ninguna purificación ad icional (10.3 g).

\

HSJ /

LiAIH.

I ~ CI PPIo, ~N~

~ ~ ~ DPPA I D8U

O~o ~".

6 Co-j"

, ¿ ¿ ,

¿, o ¿ , -¿,

(0-1 ) (0-2) (0-3)

(0-4) (O)

~I~ lH _

I

VL-/-~'O

¿' o

,

CCK

(D'-4)

(D'-l) (0'-2) (D'-3)

(O') (D'-5)

2-(Azídometíl)tíeno[3,2-c]pírídína (0-4)

A un matraz de fondo redondo secado al fuego que contenía tieno[3,2-c)piridin-2-ilmetanol (0 -3) (3.2 g, 19.4 mmol) se añadió OPPA (8 g, 6.26 mL, 29.1 mmol) en THF (50 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min y se enfrió hasta OGC, ya continuación se anadió OBU (4.43 g, 4 mL, 29.1 mmol) con una jeringa. La mezcla se dejó agitar a reflujo durante la noche. Después la reacción se repartió entre agua y éter etílico. La capa acuosa se extrajo con éter etílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04, se concentraron y se purificaron mediante cromatografia para obtener el producto (3.27 g). MS (mIz): 191 (M+1,..

Clorhidrato de tieno[3,2-c]piridin-2-ilmetanamina (O)

A una solución de 2-(azidomelil)tieno[3,2-c]piridina (0-4) (3 g, 15.8 mmol) en THF anhidro (50 mL) se anadió Ph3P

(8.27 g, 31.5 mmol), seguido de NH40H (2 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se eliminó y el residuo se pUrificó mediante cromatografía para obtener el compuesto del titulo (2.5 g).

Ácído tieno[3,2-c]píridin-2-carboxílíco (0'-1)

A una solución de tieno[3,2-c]piridin-2-carboxilato de metilo (0-2) (12 g, 62.1 mmol) en MeOH (150 mL) y H20 (15 mL) se anadió LiOH.H20 (5.2 g, 124.2 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y después se acidificó con HCI acuoso 1 N. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración y se dejó secar al aire para obtener el compuesto del titulo. MS (miz) : 179 (M)· .

N-Metoxi-N-metíltieno[3,2-c]pirídín-2-carboxamída (0'-2)

A una solución de ácido tieno[3,2-c)piridin-2-carboxílico (0'-1) (11.5 g, 64.2 mmol) en DCM (200 mL) y OMF (50 mL) se anadió EhN (19.5 g, 26.6 mL, 192.6 mmol) seguido de HATU (36.6 g, 96.3 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y después se trató con clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (6.9 g,

70.6 mmol). Se continuó agitando a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se eliminó. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título. MS (miz) : 223 {M+'¡-.

1-(Tieno[3,2-c]piridin-2-il)etanona (0'-3)

A una solución de N-metoxi-N-metiltieno[3,2-c]piridin-2-carboxamida (0 '-2) (11.1 g, 50 mmol) en THF anhidro (150 mL) se anadió MeMgBr (3 M en éter etílico, 25 mL, 75 mmol) a OOc en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Se anadió solución acuosa saturada de NH4CI para desactivar la reacción . La mezcla resultante se extrajo posteriormente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto del titulo. MS (miz) : 178 (M+1)'.

1-(Tieno[3,2-c]piridin -2-i I)etanol (0'-4)

A una solución 1-{tieno[3,2-c]piridin-2-il)etanona (0'-3) (3.5 g, 1 mmol) en THF anhidro (50 mL) se añadió LiAIH4 (1.139, 1.5 mmol) en porciones a O oC. La suspensión se agitó a esta temperatura durante 1 h. La mezcla de

reacción se desactivó con solución acuosa saturada de NH4CI y se filtró. El filtrado se lavó con salmuera, se concentró y después se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.

1-(Tieno[3,2-C]piridin-2-il)etanamina (D') El intermedio D' se preparó a partir de 1-(tieno[3,2-c]piridin-2-il)etanol (D'-4) siguiendo procedimientos similares a los de la sintesis del intermedio A a partir de A-3, tal como se describió anteriormente.

Intermedio E:

(E-1 ) (E-2) (E-3) (E)

Tieno[2,3-b]piridin -2-ilmetanol (E-2)

E-2 se preparó a partir de tieno[2,3-b]piridin-2-carbaldehido (E-1) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio A-3 a partir de A-2, tal como se describió anteriormente. MS (miz): 166 (M+1 ) •. Tieno[2,3-b]piridin-2-il metanamina ® El intermedio E se preparó a partir de tieno[2,3-b]piridin-2-ilmetanol (E-2) siguiendo procedimientos similares a los

de la srntesis del intermedio C a partir de C-4, tal como se describió anteriormente. MS (mIz): 165 (M+1 r

Intermedio F:

m: O H H2SO. \ O HNOJ \ 0 2NJhOI ~ Ni Rar.ey \ H2)ch0I~ Acp I i-BuNO.

S: O MeOH m S O H. SO. S O S O

(F-1 ): (F-2) (F-3) (F-4)

O~ N-N / 0 P.S O: NaBH. liAIH. H N-N p. OH DPPA I DBU H N-NP. PPhi NH3·H20 N, H N-NP.NH. CIH

(F-S): (F-6) (F-7) (F)

5-Metiltiofeno-2-carboxilato de metilo (F-2)

A una solución de ácido 5-metilliofeno-2-carboxilico (F-1) (14.0 g, 0.1 mol) en MeOH (250 mL) se añadió H2S04 concentrado (2.0 mL). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 60 h. Se eliminó el disolvente al vacío. Se añadió acetato de etilo para diluir la mezcla de reacción. A continuación la solución orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de Na2C03 y se secó con Na2S04 Se eliminó el disolvente para obtener el compuesto del titulo (13.4 g).

5-Metil-4-nitrotiofeno-2-carboxilato de metilo (F-3)

Una solución de HN03 concentrado (7.2 mL, 111.5 mmol) en H2S04 concentrado (20 mL) se añadió gota a gota a la solución de 5-metilliofeno-2-carboxilato de metilo (F-2) (13.4 g, 86.0 mmol) en H2S04 concentrado (30 mL) a O Oc La mezcla de reacción se agitó a O oC durante 30 min y se vertió sobre hielo-agua. El precipitado se filtró y se lavó con agua. Se obtuvo un sólido como producto (14.8 g).

4-Amino-5-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo (F-4)

A una solución de 5-metil-4-nitrotiofeno-2-carboxilato de metilo (F-3) (14.8 g, 73.6 mmol) en MeOHfTHF (1:1, 300 mL) se añadió Ni Raney. La mezcla de reacción se desgasificó y se introdujo hidrógeno 3 veces, y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 36 h bajo 1 atmósfera de hidrógeno. Se filtró el Ni Raney y el filtrado se concentró. El residuo se trató con HCI acuoso (1 N, 150 mL) y se filtró. El filtrado se trató con NaOH acuoso (1 N) para ajustar el pH hasta aproximadamente 8-9. A continuación la mezcla se extrajo con acetato de etilo. las capas

orgánicas combinadas se secaron con NaZS04 y se eliminó el disolvente para obtener el compuesto del título (8.1 g).

1-Acetil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metilo (F-5)

A una solución de 4-amino-5-metiltiofen-2-carboxilato de metilo (F-4) (5.1 g, 30 mmol) en tolueno (120 ml) se añadieron anhídrido acético (16.0 g, 0.12 mol) y acetato de potasio (1.5 g, 15.1 mmol). la mezcla de reacción se agitó a 100 OC durante 3 h. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, esta se trató con nitrito de isobutilo (10.5 g, 90.0 mmol) y a continuación se ag itó a 100 Oc durante toda la noche . Se añad ió agua ya continuación la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04 y se concentraron. El residuo se pUrificó mediante cromatografia eluyendo con PeUEtOAc=10/1 para obtener el compuesto del titulo (5.3 g) como producto.

(1 H-Tieno[3,2-c]pirazol-5-il)metanol (F-6)

A una solución de 1-acetil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metilo (F-5) (4.5 g, 20.0 mmol) en MeOH (30 ml) se añadió lentamente NaBH4 (836 mg, 22.0 mmol). la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y a continuación se concentró. El residuo se disolvió en THF anhidro (80 ml) y a continuación se añadió lentamente LiAIH4 (1 .5 g, 40.0 mmol) a O oC. la mezcla de reacción se agitó a OOc durante 30 mino Se añadió una solución acuosa de NH4CI gota a gota para detener la reacción. la mezcla resultante se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04 y se concentraron al vacio para obtener el compuesto del titulo (2.9 g).

Cloruro de {1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-il)metanaminio (F)

El intermedio F se preparó a partir de (1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-il)metanol (F-6) siguiendo procedimientos similares a los de la sintesis del intermedio O a partir de 0-3, tal como se describió anteriormente.

Intermedio G Y G':

Ácido 1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxílico (G-1)

A una solución de 1-acetil-1H-tieno[3,2-c)pirazol-5-carboxilato de metilo (F-5) (4.9 g, 21 .8 mmol) en MeOH (15 ml) se añadió una solución acuosa de KOH (6 N, 10 ml). la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y, posteriormente, se concentró al vacío. Se añadió HCI acuoso (6 N) para ajustar el pH hasta 5-6. los precipitados se recogieron por filtración para obtener el compuesto del título (3.0 g).

NaOH ac.

(G-2)

(F-5) (G-1 )

,,'-/: (G-3) (G-4) (G-S) (G)

: '-¡ N ~N HO S DPPA I D8U elH ),(GN HI'

(G'-3): (G'-4) (G'-5 (G')

1 H-Tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metilo (G-2)

A una solución de ácido 1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilico (G-1) (3.0 g, 17.9 mmol) en MeOH (50 ml) se añadió H2S04 concentrado (0.3 ml). la mezcla de reacción se ag itó a reflujo durante 60 h. Se eliminó el disolvente al vacio. Se añadió acetato de etilo para diluir la mezcla. La mezcla se lavó con una solución acuosa de NaHC03, se

secó con Na2S04 y se concentró al vacío para obtener el compuesto del lílulo (2.4 g).

2-Etil-2H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metilo (G-3) y 1-etil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metilo (G'-3)

A una solución de 1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metilo (G-2) (760 mg, 4.2 mmol) en DMF (4 mL) se añadieron bromoetano (915 mg, 8.3 mmol) y K2C03 (1 .7 g, 12.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110 GC durante 3 h en un tubo sellado. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se concentró y se purificó por cromatografia para obtener dos productos:

2-Etil-2H-tieno[3,2-c)pirazol-5-carboxilato de metilo (351 mg) (G-3). MS (mIz): 211 (M+1 ¡+.

1-Etil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metilo (272 mg) (G'-3). MS (mIz): 211 (M+1 )' .

Cloruro de {2-etil-2H-tieno[3,2-c]pirazol-5-il)metanaminio (G)

El intermedio G se preparó a partir de 2-etil-2H-tieno[3,2-c)pirazol-5-carboxilato de metilo (G-3) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio O a partir de 0-2, tal como se describió anteriormente. MS (mIz): 182 (M+1f .

Cloruro de {1-etil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-il)metanamina (G'l

El intermedio G' se preparó a partir de 1-etil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metilo (G'-3) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio O a partir de 0-2, tal como se describió anteriormente. MS (mIz): 182 (M+1f .

Intermedio H Y H':

LiAlH,

(H-1 )

(H-2) (H)

¡

o nJ

liAIH,

r'V '-.t

-: O ,

SE"

(H'-1) (H'-2) (H'-3) (H')

1 H-Pírrolo[2,3-b]piridín-2-carboxamída (H-2)

A una solución de 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo {H-1l (880 mg, 5.0 mmol) en MeOH (2 mL) se añadió NH3.H20 (6 mL). La reacción se calentó a 80 oC durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se concentró al vacío para obtener el compuesto del titulo (805 mg) como un sólido amarillo, el cual se empleó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (mIz): 162 (M+1 )' .

(1 H-Pirrolo[2,3-b]píridin-2-il)metanamina (H)

A una solución de 1H-pirrolo[2,3-b]pi ridin-2-carboxamida (H-2) (805 mg, 5.0 mmol) en THF anhidro (10 mL) a O Oc bajo 1 atm de N2 se añadió lentamente LiAIH4(570 mg, 15 mmol). La mezcla se agitó a 80 Oc durante toda la noche. A continuación la mezcla se enfrió hasta O oC, se concentró y después se purificó por cromatografía en gel de silice para obtener el compuesto del título (720 mg). MS (mIz): 148 (M+1 )'.

1-«2-(Trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo (H'-1)

A una solución de 1 H-pirrolo[2,3-b)piridin-2-carboxilato de metilo (H-1) (528 mg, 3 mmol) en THF anhidro (5 mL) a O Oc se añadió NaH (240 mg, 6 mmol). La reacción se agitó durante 0.5 h con atmósfera de N2 y a continuación se añadió gota a gota SEMCI (526 mg, 3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió H20 para detener la reacción. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó con Na2S04 y se concentró para obtener el compuesto del título (750 mg), el cual se empleó en el siguiente paso sin purificación.

MS (mIz): 307 (M+lf.

(1 -((2-(Trimeti Isilil)etoxi)metil) -1 H-pirrolo[2,3-b] pi rid in-2-il) meta namina (H')

El intermedio H' se preparó a partir de 1-«2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo (H'-1) siguiendo procedimientos similares a los de la slntesis del intermedio D a partir de D-2, tal como se describió anterionnente. MS (mIz): 278 (M+1 )+.

Intermedio 1:

N

----: ÉIÍ~

H'¡/ '\N~ H

(1-1 ) (1-2) (1 )

(1 H-Pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)metanami na (1)

El intermedio I se preparó a partir de 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de metilo (1-1) siguiendo procedimientos similares a los de la sintesis del intermedio H, tal como se describió anteriormente. MS (mIz): 148 (M+1)'.

Intermedio J :

1. Sn I ZnCI2

Be,

(S';yNO

U'

NaHC03I MgS04

'---o

(J-1 ) (J-2)

2. '---o )-0

KzHP0 4 (J-3)

'---)---' '-

O

Ni Rancy (J-4) (J)

Tieno[2,3-b]piridlna (J-2)

A una solución vigorosamente agitada de 2-nitrotiofeno (J-1) (13 g, 0.1 mol) y ácido clorhídrico concentrado (195 mL) se añadió estaño (25 g) a OoC. Después de que se disolviera la mayor parte del estaño, se añadieron EIOH (70 mL) y ZnCIz anhidro (6 g). La mezcla se calentó hasta 85 Oc y a continuación se trató con bis(acetal dietilico) de malonaldehido (17.2 g, 0.078 mol) en EtOH (30 mL). La reacción resultante se mantuvo a 85 Oc durante 1 h, a continuación se vertió sobre hielo (100 g l, se basificó con NH3.H20 y se extrajo con DCM (75 mL x3). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y se purificaron por cromatografía en gel de silice para obtener el compuesto del título. MS (mIz): 135 (M)'.

3-Bromotieno[2,3-b]piridina (J-3)

Se añadió bromo (2.08 g,13 mmol) gota a gota a una mezcla de tieno[2,3-b]piridina (J-2) (1.35 g, 10 mmol), monohidrogenoortofosfato de dipotasio (940 mg, 5.4 mmol), bicarbonato de sodio (840 mg, 10 mmol) y sulfato de magnesio (2.0 g, 16.7mmol) en cloroformo (40 mL) que se habia agitado a reflujo durante 16 h; la mezcla resultante se agitó a reflUjO durante 24 h, a continuación se filtró y se lavó con DCM. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografla. MS (mIz): 214 (M+l )+.

Tieno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo (J-4)

A una solución agitada de 3-bromotieno[2,3-b]piridina (J-3) (107 mg, 0.5 mmol) y CuCN (SO mg, 0.67 mmol) en DMF anhidra (4 mL) se añadió Pd(PPhJ)4 (57 mg, 0.05 mmol). La reacción se desgasificó con nitrógeno y se agitó a 120 Oc durante 5 h. A continuación, la mezcla enfriada se concentró y se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del titulo. MS (mIz): 161 (M+l )+.

Tieno[2,3-b]piridin-3-ilmetanamina (J)

A una solución de tieno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo (J-4) (320 mg, 2 mmol) en NH3.EtOH (25 mL) se añadió Ni/Raney (aproximadamente 300 mg). La reacción se desgasificó con hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 2

h. A continuación, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del titulo, el cual se empleó en el siguiente paso sin purificación. MS (mIz): 165 (M+1 (

Intermedio K:

Ni Raney I H2

(K-1 ): (K-2) (K)

H-lmidazo[1 ,2-a]piridin-6-carbonitrilo (K-2)

A una: solución de 6-aminon icotinonitrilo (K-1) (4.0 g , 33.6 mmol) en EtOH anhidro (160 mL ) se añadió 2

cloroacetaldehido (al 40% en HzO, 27.5 mL, 168 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 4 h Ya continuación se concentró. El residuo resultante se disolvió en agua y se ajustó hasta un pH > 7 con una solución saturada de NaHC03. El precipitado se separó y se secó para obtener el compuesto del titulo (4.80 g).

(H-lmidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)metanami na (K)

El intermedio K se preparó a partir de H-imidazo[1,2-a)piridin-6-carbonitrilo (K-2) siguiendo procedimientos similares a los de la sintesis del intermedio J a partir de J-4, tal como se describió anteriormente.

Intermedio L:

• Ni Ra llcyNCll~

~NH,

(L-1 ) (L-2) (L)

[1 ,2,4]Triazolo[1 ,5-a]piridin-6-carbonitrilo (L-2)

A una solución agitada de 6-aminonicotinonitrilo (L-1) (8.7 g, 73 mmol) en DMF (35 mL) se añadió el acetal dimetilico de la N,N-dimetilfonnamida (35 mL, 294 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 130 OC durante toda la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se eliminaron los componentes volátiles a presión reducida para obtener el intermedio deseado N -(5-cianopirid in-2-il)-N,N-dimetilformamidina.

A una solución agitada y enfriada con hielo del producto anterior en metanol (200 mL) y piridina (11.5 mL, 143 mmol) se añadió el ácido hidroxilamin-O-sulfónico (11.3 g, 100 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. A continuación, se eliminaron los componentes volátiles a presión reducida y el residuo se repartió entre una solución acuosa de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua y salmuera, se secaron con Na2S04 anhidro. se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografia en gel de silice para obtener el compuesto del titulo (5.5 g). MS (mIz): 145 (M+1)' .

[1 ,2,4]Triazolo[1 ,5-a]piridin-6-ilmetanamina (L)

El intermedio L se preparó a partir de [1 ,2.4)triazolo[1 ,5-a)piridin-6-carbonitrilo (L-2) siguiendo procedimientos similares a los de la sintesis del intermedio J a partir de J-4, tal como se describió anteriormente.

Intermedio M:

(M-1) 1M)

Pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-5-ilmetanamina (M)

El intermedio M se preparó a partir de pirazolo[1 ,5-a)pirimidin-5-carbonitrilo (M-1) siguiendo procedimientos similares a los de la sintesis del intermedio J a partir de J-4, tal como se describió anteriormente. MS (mIz): 149 (M+1 )'.

Intermedio N:

(N) El intermedio N se preparó a partir del ácido quinolin-6-carboxílico según se describe en US2007/0265272. Intermedio O:

(0 -1) (0 -2) (0 -3) (0-4) (O)

Cloruro de quinolin-6-c:arbonilo (0-2)

A una mezcla del ácido quinolin-6-carboxílico (0-1) (2.0 g, 11.5 mmol) en CH2CI2 (250 ml) se añadieron 3 gotas de DMF a OOc y a continuación se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (7.3 g, 57.5 mmol). La reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y a continuación se concentró para obtener el compuesto del título (2.2 g).

Quinolin-6-carboxamida (0-3)

A una solución de cloruro de quinolin-6-carbonilo (0-2) (2.2 g, 10.5 mmol) en THF (100 mL) se añadió amoniaco (5 mL) a O oC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h Y a continuación se concentró y se lavó con agua (15 mL) para obtener el compuesto del título (1.5 g). MS (mIz): 173 (M+1 r

Quínolin-6-carbonitrilo (0-4)

A una mezcla de quínolín-6-carboxamida (0-3) (1 .2 g, 7.2 mmol) y tríetilamina (2.2 g, 21.8 mmol) en DCM (50 mL) a OOc se añadió anhidrido del ácido trifluoroacético (1 .9 g, 8.9 mmol). La reacción se agitó durante 10 min a O Oc y a continuación se detuvo con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó con Na2S04 anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título deseado (1 .0 g). MS (mIz): 154 (M)'.

1-(Quinolin-6-íl)ciclopropanamína (O)

Se añadió bromuro de etilmagnesio (7.7 mmo!, 3 M en éter etílico) a una solución de quinolin-6-carbonitrilo (0-4) (540 mg, 3.5 mmol) y Ti(Oi-Pr}4 (3.9 mmor, 1.16 mL) en EhO (15 mL) a -70 oC. La solución amarilla resultante se agitó durante 10 min, se calentó hasta temperatura ambiente en 1.5 h ya continuación se trató con BF3.0eh (7 mmo', 0.88 mL). La mezcla resultante se agitó durante 1 h. A continuación, se añadieron HCI acuoso 1 N (11 mL) y éter etílico (40 mL) y después se añadió NaOH (ac. al 10%, 30 mL). La mezcla se extrajo con éter etílico. Las capas combinadas de 230rm etílico se secaron con Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del titulo crudo, el cual se empleó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (mIz): 185 (M+1 f.

Intermedio P:

I ' I ' I '

))) 'ro HzN )rX;J

OH

A ABr A A NC A A

HO.....A....OH 11,. Ni Ra~y

Brn CuCN F I 4 NH

, FcSO•. H,SO. NH3, EIOH

HzN l A';

(P-1 ) Br 4 A NC A 4 ~

y) J?)

, , ,

(P-2) (P-3) (P)

6-Bromo-7-f1uoroquinolina y 6-bromo-5-f1uoroquinolina (P-2)

Una mezcla de 4-bromo-3-fluoroanilina (P-1) (5.7 g, 30 mmol), propano-1,2,3-triol (11.04 g, 120 mmol), FeS04.7H2Ü

(1.92 g. 6.9 mmol) y nitrobenceno (2.22 g. 18 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 10 mino a continuación se añadió HZS04 concentrado (9.7 g, 9.9 mmol). la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 7 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se vertió sobre agua, se basificó con NH3.H20 hasta un pH de aproximadamente 8 y se extrajo con DCM. la capa orgánica concentrada se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluida con PeUEtOAc=15/1) para obtener la mezcla del compuesto del titulo. 6.78 g. MS (mIz): 226 (M+1 )'.

{7 -Fluoroquinolin-6-il)metanamina y {5-fluoroquinolin-6-il)metanamina (P)

Estos compuestos se prepararon a partir de 6-bromo-7-f1uoroquinolina y 6-bromo-5-f1uoroquinolina (P-2) siguiendo procedimientos similares a los de la sintesis del intermedio J a partir de J-3. tal como se describió anteriormente. MS (mIz): 177 (M+1f .

Intermedio Q:

CI N KSCN I Br2

N

C'UN SH

S

I ' C'UI ' );

NaOH

/-C

/-C NH, N

U

NH,

(0-1 ) (0-2) (0-3) (0-4)

Ni Rancy

• NCUN S

I ' );

/-C N

Zn(CNl2 I OPPF

(0-5) (O)

5-Clorotiazolo[5,4-b]piridin-2-amina (Q-2)

A ácido acético glacial (125 ml) enfriado previamente hasta 5 oC, se añadieron tiocianato de potasio (93 g, 961 mmol) y 6-cloropiridin-3-amina (Q-1) (15 g, 117 mmol). la mezcla se colocó en una mezcla congelada de hielo y sal y se agitó, a la vez que se af'iadían 10 ml de bromo en ácido acético glacial (30 ml) con un embudo de adición a una velocidad tal que la temperatura nunca subiera por encima de O oC. Después de af'iadir todo el bromo, la solución se agitó durante 2 h más a O ce y a temperatura ambiente durante toda la noche. Se af'iadió agua (60 ml) rápidamente y la suspensión mantenida a 90 ce se filtró en caliente. la masa naranja retenida en el filtro se colocó en el recipiente de reacción. Se af'iadió ácido acético glacial (60 ml) al recipiente. La mezcla del recipiente se mantuvo a 85 ce y se volvió a filtrar en caliente. los filtrados combinados se enfriaron y se neutralizaron con una solución concentrada de amoniaco hasta obtener un pH de 6. Se separó un precipitado como el compuesto del titulo (19 g). MS (mIz): 186 (M+1 f.

3-Amino-6-cloropiridin-2-tiol (Q-3)

Se calentó a reflUjO 5-clorotiazolo[5,4-b]piridin-2-amina (0-2) (19 g,103 mmol) que contenia sulfito de sodio (2 g) en una solución acuosa de hidróxido de sodio al 20% (150 ml) durante toda la noche. los sólidos se disolvieron completamente después de 1 h. a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. la solución se neutralizó con ácido fórmico. Se separó un precipitado por filtración como el compuesto del titulo (16.4 g).

5-Clorotiazolo[5,4-b]piridina (Q-4)

Se calentó a reflujo 3-amino-6-cloropiridin-2-tiol (Q-3) (16.4 g, 103 mmol) en ácido fórmico (80 ml) a 110 Oc durante 2 h. la mezcla de reacción se enfrió y se neutralizó con amoniaco concentrado hasta obtener un pH de 7. Se

Intermedio R:

Lawcsson: IceSH/, O N,.6 N 0\

(R-1 ): (R-2) (R-3)

(YSh N~N: OH DPPA. D6U ces I n N...? N NH ,

(R-4): (R-5) (R)

separó un precipitado por filtración como el compuesto del título (14.5 g). MS (mIz ): 171 (M+1)'.

Tiazolo[5,4-b}piridin-5-carbonitrilo (a-S)

A un vial de 8 mL con tapón de rosca equipado con una barra agitadora magnética, se añadieron 5-clorotiazolo[5,4blpiridina (Q-4) (460 mg, 2.7 mmol), Zn(CN)1(316 mg, 2.7 mmol), Pdz(dba)3 (123 mg, 0.13 mmol), DPPF (150 mg,

0.27 mmol) y DMF (5 mL, húmeda, que contenia un 1% de H20). Se hizo pasar una corriente de nitrógeno por el vial y a continuación este se selló con el tapón de rosca. La mezcla se agitó a 120 Oc durante toda la noche y después se concentró al vacio. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del titulo (151 mg).

Tiazolo[5,4-bJpiridin-5-ilmetanamina (Q)

El intermedio a se preparó a partir de tiazolo[5,4-blpiridin-5-carbonitrilo (0·5) siguiendo procedimientos similares a los de la sintesis del intermedio J a partir de J-4, tal como se describió anteriormente. MS (mIz): 166 (M+1 f.

2-(4-Cloropiridin-3-ilamino)-2-oxoacetato de etilo (R-2)

A una solución de 4-cloropiridin-3-amina (R-1) (5 g, 38.9 mmol) en THF (100 mL) se añadió EIJN (4.72 g, 6.5 mL,

46.7 mmol) y a continuación 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (5.84 g, 4.78 mL, 42.8 mmol) en THF (5 mL) gota a gota a O oC. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h ya continuación se concentró al vacio. El residuo resultante se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHC03 saturado acuoso. La capa orgánica se separó, se secó con Na2S04 y se concentró para obtener el compuesto del título, el cual se empleó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (mIz ): 229 (M+1 r

Tiazolo[4,5-c}piridin-2-carboxilato de etilo (R-3)

Una solución de 2-(4-cloropiridin-3-ilamino)-2-oxoacetato de etilo (R-2) (8 g, 35 mmol) y reactivo de Lawesson (8.5 g, 21 mmol) en tolueno (100 mL) se calentó a reflujo durante 2 h Y a continuación se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título. MS (mIz ): 209 (M+1 r

Tíazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetanol (R-4)

A una solución de tiazolo[4,5-c]piridin-2-carboxilato de etilo (R-3) (5 g, 24 mmol) en etanol (100 mL) se añadió NaBH4 (0.9 g, 24 mmol) en porciones a O oC. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 h Y a continuación se concentró. El residuo resultante se disolvió en EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó con Na2S04, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del titulo. MS (mIz): 167 (M+1 )+.

Tiazolo[4,5-cJpiridin-2-ilmetanamina ®

El intermedio R se preparó a partir de tiazolo[4,5-clpiridin-S-ilmetanol (R-4) siguiendo procedimientos similares a los de la sintesis del intermedio A a partir de A-3, tal como se describió anteriormente. MS (mIz): 165 {Mf .

Intermedio S:

(S-1) ( S-2) (S-3) ( S-4)

( S)

N-(2-Cloropiridin-3-il)acetamida (5-2)

A una mezcla de 3-cloropiridin-2-amina (5-1) (12.8 g, 100 mmol) y EhN (3 mL) en DCM anhidro (50 mL) se añadió cloruro de acetilo (8 mL) gota a gota. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, a

5 continuación se ajustó el pH hasta aproximadamente 7 con una solución acuosa de NaHC03 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua, se secó con Na2S04 y se concentró para obtener el compuesto dellítulo (17.1 g). MS (mIz): 171,6(M+1(

2-Metiltiazolo[5,4-b)piridina (5-3)

El intermedio 5-3 se preparó a partir de N-(2-cloropiridin-3-il)acetamida (5-2) siguiendo procedimientos similares a 10 los de la sintesis del intermedio R-3 a partir de R-2, tal como se describió anteriormente. MS (mIz) : 151 ,6 (M+1 )+.

2-(Bromometil)tiazolo[5,4-b]piridina (5-4)

El intermedio 5-4 se preparó a partir de 2-metiltiazolo[5,4-b)piridina (5-3) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio B-5 a partir de 8-4, tal como se describió anteriormente.

Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilmetanamina (S)

15 El intermedio 5 se preparó a partir de 2-(bromometil)tiazolo[5,4-b]piridina (5-4) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio e a partir de C-5, tal como se describió anteriormente. MS (mIz): 166 (M+1)' .

Intermedio T Y T' :

O O II,SO, COII< .

liAI H.

S S DPPAI DBU I S

HOU /) 'OU ,) HO~S/) N3~)¡ ______ PPhl H2N~sI /) b N N

b N b N - A A N

(T-1 ) (T-2) (T-3)

(T-4) (T)

J,~,O,

O O MeMgBr prh,

NaBH, DPPAI DBU

'N~S ~S,) S ,)

I I 1) I ~,) ~I S,) I S

10 A N b N - b N • U

b N NH¡ Hp b N

(r-1 ) (r-2)

(r-3) (r-4) (T) Benzo(d]tiazol-6-carboxilato de metilo (T -2)

20 El intermedio T2 se preparó a partir del ácido 260rma[d]tiazol-6-carboxilico (T-1) siguiendo procedimientos similares a los de la sintesis del intermedio F-2 a partir de F-1, tal como se describió anteriormente.

Benzo(d]tiazol-6-ilmetanamina (T)

El intermedio T se preparó a partir de 26ormald]tiazol-6-carboxilato de metilo (T-2) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio O a partir de 0-2, tal como se describió anteriormente. MS (mIz): 165 25 (M+1)'.

1-(Benzo[d]tiazol-6-il)etanamina (T')

El intermedio T' se preparó a partir del ácido 26orma[d]tiazol-6-carboxílico (T-1) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio 0 '-5 a partir de 0 '-1 , tal como se describió anteriormente, y del intermedio O a partir de 0-4, tal como se describió anteriormente. MS (mIz): 179 (M+1)'.

Síntesis de intermedios de tipo éster o ácido borónico: Intermedio U

,

HOD: MsCI Ms°D y::,• K,CO, ()-,~ 6, ~:.-.::t PdCI.(dppf) ()-N~q

(U-1 ): (U-2) (U-3) (U)

Metanosulfonato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo (U -2)

A una mezcla de tetrahidro-2H-piran-4-o1 (U-1) (1.02 g, 10 mmol) y E13N (1 mL) en DCM anhidro (20 mL) se añadió MsCI (2 mL) gota a gota. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h Y a continuación se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó con Na2S04 y se concentró para obtener el compuesto del titulo (1.8 g).

4-Bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol (U-3)

La mezcla de metanosulfonato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo (U-2) (1.8 g, 10 mmOI), 4-bromo-1H-pirazol (1.46 g, 10 mmol) y K2C03 (1.4 g. 10 mmol) en DMF (10 mmol) se agitó a 80 Oc durante toda la noche y a continuación se purificó por cromatografia para obtener el compuesto del título (861 mg). MS (mIz): 231 (M+1 )+.

1-{T etra hidro-2H-pira n -4-il) -4-{4,4, 5, 5-tetrameti 1-1 , 3,2 -dioxa borolan -2-i 1)-1 H-pi razol (U)

A una mezcla de 4-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il}-1H-pirazol (U-3) (1.13 g, 4.48 mmOI), 4,4,5,5-tetrametil-2(4,4,5.5-tetrametil-1,3.2-dioxaborolan-2-il)-1,3.2-dioxaborolano (861 mg. 3.73 mmol) y KOAc (12.43 g. 12.68 mmol) en DMSO (5 mL) se añadió Pd (dppf)Clz{172 mg, 0.21 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla se agitó durante toda la noche a 80 Cc en atmósfera de N2. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, esta se vertió sobre agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se concentró al 'lacio ya continuación se purificó por cromatografia para obtener el compuesto del titulo (170 mg). MS (mIz): 279 (M+1 ¡+.

Intermedio V

Br"-./

(V-1 ) (V)

1-Eti1-4-{4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-d ioxaborolan -2-il) -1 H-pi razol (V)

A una solución de 4-{4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il}-1H-pirazoI (V-1) (3 g, 15 mmol) en DMF (6 mL) se añadieron bromoetano (3.24 g, 30 mmol) y K2C03 (4.26 g, 30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 Cc durante toda la noche. a continuación se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y después con salmuera. La capa orgánica se separó, a continuación se secó con Na2S04 y se concentró para obtener el compuesto del título (3.40 g). MS (miz): 223 (M+1(

Intermedio W

Q-N~rOr Q-N~rOr

O 0X' OH O;{

(W -1 ) (W)

2-{4-{4.4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1-il)ciclopentanona (W-1)

El intermedio W-1 se preparó a partir de 2-clorociciopentanona (1.06 g, 9 mmol) siguiendo procedimientos similares a los de la sintesis del intermedio (V), tal como se describió anteriormente. MS (mIz): 277 (M+1 )+.

2-(4-(4,4,5,5-T etram eti 1-1 ,3,2-d ioxaborolan-2-il) -1 H-pirazol-1-i I)ciclopenta nol (W)

A una solución de 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il}ciclopentanona (W-1) (550 mg, 2 mmol) en metanol (5 mL) se añadió NaBH4 (150 mg, 4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se eliminó el disolvente al vacío y el residuo se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y se purifiCó por cromatografia en gel de sílice para obtener el compuesto del título (200 mg). MS (mIz): 279 (M+1)'.

Intermedio X

OO~O-B:X

(X) Este intermedio se preparó a partir de 4-bromo-1H-pirazol según se describe en US2007/0265272.

Otros esteres o ácidos borónicos pirazólicos se prepararon de acuerdo con los procedimientos de los intermedios (U-X) Intermedio Y: 2-(2,4-0initrofenoxi)isoindolin-1 ,3-d iona (Y -2) A una suspensión de 2-hidroxiisoindolin-1,3-diona (20.0 g, 0.12 mol) en acetona (400 mL) se añadió EbN (14.9 g,

0.15 mol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se volvió una solución homogénea y a continuación se añadió 1-bromo-2,4-dinitrobenceno Y-1 (30.2 g, 0.12 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, a continuación se vertió sobre hielo-agua, el precipitado resultante se filtró, se lavó tres veces con MeOH frio y se secó al vacío para obtener el compuesto del tílulo (38.1 g).

° NO, ( OTSS C<N-O on

LNO, ('T-( '>==<

° ~N-O

NOl

Y

NO, ° q~o, (Y-4 )

(Y-3)

(Y-1 ) (Y-2)

NO,

(Y-5) (Y-6) (Y-7)

(Y-S)

-

(Y)

2-(2,4-Dinitrofenil)hidroxilamina (Y-3)

A una solución de 2-(2,4-dinitrofenoxi)isoindotin-1,3-diona Y-2 (20.0 g, 60.7 mmol) en CH2CI2 (400 mL) se añadió una solución de 280rmaldeh hidratada (10.0 mL, 85%, 177 mmol) en MeOH (60 mL) a OoC. La mezcla de reacción se agitó a OCc durante 6 h Y a continuación se trató con HCI acuoso frio (1 N, 400 mL). La mezcla resultante se filtró rápidamente y se lavó con MeCN. El filtrado se transfirió a un embudo. Se separó la fase orgánica. La capa acuosa se extrajo con CH2Cb. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 anhidro y a continuación se concentraron para obtener el compuesto de! título (7.9 g). MS (mIz): 183 (M-16r.

2,4-Dinitrofenolato de 1-amino-4-« tert-butildimetilsililoxi)metil)piridin io (Y-4)

A una solución de piridin-4-ilmetanol (21.8 g, 0.20 mol) en CH2CI2 (200 mL) se añadieron Et3N (30.0 g, 0.30 mmol) y TBSCI (45.0 g, 0.30 mmol) a O oC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h Y a continuación se detuvo con agua. La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificÓ por cromatografia en gel de silice para obtener 4-«terl-butildimetilsililoxi)metil)piridina.

Una mezcla de 4-«terl-butildimetilsililoxi)metil)piridina (8.9 g, 39.7 mmol) y 0-(2,4-dinitrofenil)hidroxilamina Y-3 (7.9 g, 39.7 mmol) en MeCN (27 mL) se agitó a 40 Oc durante 24 h Y a continuación se concentró para obtener el compuesto del título (17.1g l, el cual se empleó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (mIz ): 239 (M183)·.

5-«tert-Butildimetilsililoxi)metil)pirazolo[1,5-a)piridin-3-carboxilato de metilo (Y-5)

A una solución de 2,4-dinitrofenolato de 1-amino-4-((terl-butildimetilsililoxi)metil)piridinio Y-4 (13.4 g, 31.6 mmol) en DMF (60 mL) se añadieron propiolato de metilo (2.7 g, 31.6 mmol) y K2C03 (6.5 g, 47.4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h Y a continuación se trató con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3), las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron con Na2S04, a continuación se concentraron al vacio y el residuo se purifiCÓ por cromatografia en gel de silice para obtener el compuesto del titulo (2.9 g). MS (miz): 321 (M+1 ( .

5-(Hidroximetil)pirazolo[1,5-a)piridin-3-carboxilato de metilo (Y-6)

A una solución de 5-«tert-butildimetilsililoxi)metil)pirazolo[1 ,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo Y-5 (2.9 g, 9.1 mmol) en THF anhidro (20 mL) se añadió TBAF (3.5 g, 13.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y a continuación se trató con acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con salmuera, se secó con Na2S04 y se concentró para obtener el compuesto del título (1.9 g).

Pirazolo[1 ,5-a)piridin-5-ilmetanol (Y -7)

Una suspensión de 5-(hidroximetil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo Y-6 (1.9 g, 9.1 mmol) en H2S04 al

40% se agitó a 80 Oc durante 24 h, a continuación se neutralizó con NaOH 3N hasta obtener un pH = 7-8. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del titulo (1 .1 gl. MS (mIz ): 149 (M+1 ( .

Intermedio (Y)

El intermedio Y se preparó a partir de pirazolo[1 ,5-a)piridin-5-ilmetanol (Y-7) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio D a partir de 0-3.

Intermedio Z

H-lmidazo[1,2-alpiridin-6-carboxilato de metilo (Z-2)

O O O

O

MeM9Br

'O~N CI~q, ' OV N,') _'--_Mg.... '~VN~

>---':C~~

•

V NH, ~N ' N'O, 0, ~N ~')

N

H Z-1 Z-2 Z-3

Z-4

NH,

~')

N

Z-5 Z

Z-6

A una solución de Z-1 (9.0 g, 59.21 mmol) en EtOH anhidro (160 mL) se añad ió cloroacetaldehido (al 40% en H20 ,

48.6 mL, 296 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h Y a continuación se concentró. El residuo se disolvió en agua y el pH se ajustó hasta obtener un pH > 7 con una solución saturada de NaHC03, se

extrajo con EtOAc y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (6.60 g). MS (mIz): 177 (M+1)'.

N-Metoxi-N-metil-H-imidazo[l ,2-a]pírid ín-6-carboxami da (Z-3)

A una mezcla de Z-2 (5.0 g, 28.4 mmol) y N-metoximetanamina (5.54 g, 56.8 mmol) en THF anhidro (50 mL) a -20 Oc en atmósfera de N2 se añadió cloruro de isopropilmagnesio (56.8 mL, 113.6 mmol) en 30 mino La mezcla resultante se agitó a -20 Oc durante 30 min, a continuación se detuvo con una solución de NH4CI al 20% yse extrajo con EtOAc (50 mL )(3). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se concentraron y se purificaron por cromatografia en gel de silice para obtener el compuesto del titulo (3.0 g). MS (m Iz): 206 (M+lf .

l-(H-imidazo[l ,2-a]piridin-6-il)etanami na (Z)

Se preparó a partir del compuesto Z-3 siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio O' a partir de 0 '-2.

Intermedio 1

HO\)

NH,

1-1 1-2 1-3 1-4

íntcnnedio 1 Ácido imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxílico (1-2)

A una mezcla del ácido 6-aminopiridazin-3-carboxílico (1-1) (1.39 g, 10 mmol) en etanol en un recipiente sellado, se añadió 2-cloroacetaldehido (4 mL, acuoso al 40%). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min y a continuación se calentó a 100 Oc durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se concentró para obtener el compuesto del título (1.63 g). MS (mIz): 164 (M+1 )+ .

Imidazo[1 ,2-b]píridazin-6-carboxilato de metilo (1-3)

A una mezcla del ácido imidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxílico (1-2) (1.63 g, 10 mmol) en SOCI2 (15 mL) se añadieron 10 gotas de DMF a temperatura ambiente. La solución resultante se calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar la reacción hasta temperatura ambiente, esta se concentró y el sólido resultante se disolvió en metanol, se agitó durante un tiempo y a continuación se trató con una solución acuosa saturada de NaHCOJ hasta obtener un pH de 7. La mezcla se purificó por cromatografia en gel de silice para obtener el compuesto del titulo (891 mg). MS (m Iz): 178 (M+1)+.

Imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-ilmetanol (1-4)

A una solución de imidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo (1-3) (891 mg, 5.03 mmol) en etanol (25 mL) se añadió NaBH4 (420 mg, 11.1 mmol) a temperatura ambiente. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (630 mg). MS (mIz): 150 (M+1)'.

Imídazo[1 ,2-b]píridazín-6-ilmetanamína (Intermedio 1)

El intermedio 1 se preparó a partir de imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilmetanol (1-4) siguiendo procedimientos similares al procedimiento del intermedio O a partir de 0-3. MS (mIz): 149 (M+1 f.

Intermedio 2

H/ Ni

-

NHi EtOH

2-2 intcnnedio 2

Pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-5-carbonitrilo (2-2)

A una mezcla de 5-cloropirazolo[1 ,5-a)pirimidina (2.1) (1.0 g, 6.45 mmol) y Zn(CN)2 (770 mg, 6.58 mmol) en DMF anhidra (20 mL) purgada con N2, se añadió Pd(PPh3)4 (400 mg, 3.46 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110 OC 5 durante toda la noche. Después de enfriar la solución hasta temperatura ambiente, esta se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (620 mg).

Pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-5-ilmetanamina (Intermedio 2)

A una solución de pirazolo[1 ,5-a)pirimidin-5-carbonitrilo (2-2) (620 mg, 4.31 mmol) en NH3 en MeOH (5 mL) se añadió Ni Raney (100 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h en atmósfera de Hz. 10 Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado para obtener el compuesto del título (600 mg). MS (mIz) : 149 (M+1 r

Intermedio 3

{3-11

A una solución de 1-(piridin-4-il)etanona (100 mg, 0.82 mmol) disuelta en CH3CN (3 mL) se añadió Y-3 (180 mg, 0.9 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 40 Oc y se agitó a 40 Oc durante 24 h. Se eliminó el disolvente al 15 vacio. El residuo se empleó en el siguiente paso sin purificación adicional (225 mg).

o=<

}-G

0

Y-3 3-1

3-2

3-3

imcnncdio 3

3-4 3-5

5-Acetilpirazolo[1,5-a)piridin-3-carboxilato de metilo (3-2)

A una mezcla de (3-1) (100 mg, 0.31 mmol) y KZC03 (60 mg, 0.43 mmol) en DMF (1 mL) se añadió propiolato de metilo (29 mg, 0.34 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente

20 durante 24 h. Se filtró la suspensión. El filtrado se concentró. El residuo resultante se disolvió en EtzO Y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (20 mg). MS (mIz): 219 (M+1 )' .

1-(Pirazolo[1 ,5-a]piridin-5-il)etanona (3-3)

Una suspensión de 5-acetilpirazolo[1,5-a)piridin-3-carboxilato de metilo (3-2) (90 mg, 0.41 mmol) disuelto en H2 S04

25 al 50% (2 mL) se agitó a 80 OC durante 3 h. DespuéS de enfriar la solución hasta O OC, esta se trató con una solución de NaOH 5 N Y a continuación se extrajo con EtzO. La capa orgánica se separó, se secó, se concentró y se purificó por cromatografía flash para obtener el compuesto dellítulo (25 mg).

1-(Pirazolo[1 ,5-aJpiridi n-5-il)etanamina (Intermedio 3)

El intermedio 3 se preparó a partir de 1-(pirazolo[1 ,5-a)piridin-5-il)etanona (3-3) siguiendo procedimientos similares 30 a los procedimientos del intermedio D' a partir de 0 '-3. MS (mIz): 162 (M+1)'.

Intermedio 4

c,

P-NH, -HO-N"'N~

H

C, ,-, inlcrmc<.lio 4

N-(4-(Clorometi I)pi rid i n-2-il )-N' ·hidroxiformimidam ida (4-2)

A una solución de 4-(clorometil)piridin-2-amina (4-1) (1.56 g, 8.7 mmol) en propan-2-o1 (15 mL) se añadió DMF-DMA

(1.56 mL, 11.3 mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó hasta 90 OC durante 3 h. Después de enfriar la mezcla hasta 50 OC, esta se trató con NH20H.HCI (0.781 g, 11.3 mmol) y a continuación se agitó a 50 OC durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (820 mg). MS (mIz):

186 (M+1)*.

7 -(Clorometil)-[1,2,4Jtriazolo[1 ,5-aJpiridina (4-3)

A una solución de N-{4-{clorometil)piridin-2-il)-N'-hidroxiformimidamida (4-2) (820 mg, 4.4 mmol) en THF anhidro (S mL) enfriada hasta O OC, se añadió TFAA (1.1 g, 5.28 mmol) gota a gota en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, la mezcla se trató con NaHC03 acuoso hasta obtener un pH de 8, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (400

mg). MS (mIz): 168 (M+1)*.

7 -(Azidometi 1)-[1 ,2,4Jtriazolo[ 1 ,5-aJ pirid ina (4-4)

A una solución de 7-(clorometiIH1,2.4]triazolo[1 ,5-a]piridina (4-3) (400 mg, 2.4 mmol) en DMF anhidra (5 mL) se añadió NaN3 (250 mg, 3.6 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a 80 OC durante 2 h Y a continuación se detuvo con Na2S203 acuoso. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc, se secó con Na2S04 y se concentró para obtener el compuesto del título (340 mg), el cual se empleó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (mIz): 175 (M+1 )*.

[1,2,4]Triazolo[1,5-aJpiridin-7 -ilmetanamina (Intermedio 4)

A una solución de 7-(azidometiIH1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a)piridina (4-4) (340 mg, 1.9 mmol) en metanol (20 mL) se añadió Pd/C (30 mg) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de H2 (1 atm) durante 2 h. La mezcla se filtró para eliminar el PdIC. El filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (300 mg). MS (mIz): 149 (M+1)*.

Intermedio 5

NC~

11 N

N~NH,

intermedio 5

5-1 5-2

Imidazo[1 ,2-a)pirazin-6-carbonitrilo (5-2)

A una solución de 5-aminopirazin-2-carbonitrilo (5-1) (350 mg, 2.92 mmol) en etanol (15 mL) se añadió 2cloroacetaldehido (4 mL, al 40% en agua). La mezcla se agitó a 110 Oc durante toda la noche. La solución se concentró y a continuación se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (280 mg). MS (mIz): 145.1 (M+H)*.

Imidazo[1,2-aJpírazin-6-ilmetanamina (Intermedio 5)

A una solución de imidazo[1 ,2-a]pirazin-6-carbonitrilo (5-1) (180 mg, 1.25 mmol) en metanol (15 mL) se añadieron níquel Raney (suspensión en agua, 150 mg) y amoniaco 1 N. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de H2 (1 atm) durante 2 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (160 mg). MS (mIz): 149.1 (M+H)*

Intermedio 6

--: ~

6-1 6-2 intermedio 6

2-Bromopropanal (6-1)

A una solución de propionaldehido (20 mL, 265 mmol) en 25 mL de dioxano a OOc se añadió bromo (13.5 mL, 265 mmol) en un periodo de 1 h. Se continuó agitando la mezcla de reacción durante 10 min más hasta que la reacción se volvió incolora. La mezcla se diluyó con 200 mL de éter y se lavó con NaHS04 acuoso, NaHC03 y salmuera. La capa acuosa se extrajo con éter. La capa orgánica combinada se secó con Na2S04 y se concentró. El aceite resultante se purificó adicionalmente por destilación al vacío para obtener el compuesto del titulo (8.5 g).

3-Metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-carbonilrilo (6-2)

A una solución de 6-aminonicotinonitrilo (1.2 g, 10.1 mmol) en etanol (80 mL) se añadió 2-bromopropanal (6-1) (6.9 g, 50 .5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 Oc durante toda la noche. La solución se concentró, se diluyó con agua (20 mL) y se ajustó para obtener un pH > 7 con una solución acuosa saturada de NaHC03. El precipitado se separó para obtener el compuesto del titulo (430 mg). MS (m Iz): 158 (M+Hf .

(3-Metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)metanamina (Intermedio 6)

A una solución de 3-metilimidazo[1,2-a)piridin-6-carbonitrilo (6-2) (200 mg, 1.27 mmol) en metanol (30 mL) se añadieron niquel Raney (suspensión en agua, 100 mg) y amoniaco 1 N. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de H2 durante 2 h, a continuación se filtró y se concentró para obtener el compuesto del titulo (200 mg).

MS (miz): 162 (M'H)'

Intermedio 7

NCe): IOH ,Nce)O__~Nce) , I °H,N"ú)

7-1

7-2 7-3 intennedio 7

3-(Hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo (7-2)

A una solución de imidazo[1,2-a)piridin-6-carbonitrilo (7-1) (1.43 g, 10 mmol) en 3 mL de ácido acético se añadieron acetato de sodio (3.03 g, 37 mmol) y después 330rmaldehido (6mL, al 37% en agua). La mezcla de reacción se agitó a 100 Oc durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se ajustó el pH de esta para obtener un pH > 7 con Na2C03 acuoso. El precipitado se separó para obtener el compuesto del titulo (1.4 g). MS (mIz): 174.0 (M+Hf

3-(Metoximetil)i midazo[1 ,2 -a)pi rid in -6-carbonitrilo (7-3)

A una solución de 3-{hidroximetil)imidazo[1,2-a)piridin-6-carbonitrilo (7-2) (346 mg, 2 mmol) en 20 mL de THF se añadió hidruro de sodio (240 mg, al 60% en aceite) a O oC. La mezcla de reacción se agitó a OOc durante 1 h ya continuación se añadió yoduro de metilo (615 mg. 4.3 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se trató con Na2C03 acuoso y a continuación se concentró. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgán icas combinadas se secaron con Na2S04 y se concentraron para obtener el compuesto dellilulo (300 mg). MS (miz): 188.0 (M+ H)'

(3-(Metoximetil)imidazo[1 ,2-a)piridin-6-il)metanamina (Intermedio 7)

A una solución de 3-(metoximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo (7-3) (300 mg, 1.6 mmol) en metanol (30 mL) se añadieron niquel Raney (suspensión en agua, 150 mg) y amoniaco 1 N. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de H2 durante 2 h. Se filtró la mezcla. El filtrado se concentró para obtener el compuesto del título {300

mg). MS (mIz): 192.0 (M+H f Intermedio 8

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I •

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N

8-1 8-2 8-3

intermedio 8

2-Metil-1,5-naftiridina (8-2)

Una mezcla de 6-metilpiridin-3-amina (8-1) (4.8 g, 44.4 mmol) y propan-1 ,2,3-triol (20 g, 222 mmol) en 5 mL de H20 se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, a continuación se añadió HZS04 concentrado (47 g, 488 mmol) gota a gota en un periodo de 20 min a temperatura ambiente. Tras la adición, la mezcla de reacción se agitó a 150 Oc durante 30 mino Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se vertió sobre agua, se ajustó con NaOH 6 N para obtener un pH de 13 y a continuación se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera , se secaron con NaN04, se concentraron y se purificaron por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del titulo (2.9 g). MS: 145 (M+1)+.

1 ,5-Naftiridin-2-carbaldehído (8-3)

Una mezcla de 2-metil-1 ,5-naftiridina (8-2) (2.9 g, 20.1 mmol) y SeOz(2.2 g, 20.1 mmol) en 40 mL de dioxano se calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, esta se concentró. El residuo se trató con salmuera y se extrajo con DCMfi-PrOH = 4/1. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2S04, se concentró y se purifiCó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del titulo (1 .81 g).

(1 ,5-Naftiridin-2-il)metanol (8-4)

A una solución de 1,5-naftiridin-2-catbaldehido (8-3) (1.0 g, 6.32 mmol) en MeOH (15 mL) y THF (15 mL) se añadió NaBH4 (84 mg, 2.21 mmol). La mezcla de reacción se agitó a OOc durante 0.5 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (790 mg).

(1,5-Nafliridin-2-il)metanamina (Intermedio 8)

El intermedio 8 se preparó a partir de {1,5-naftiridin-2-il)metanol (8-4) siguiendo procedimientos similares al procedimiento para la síntesis del intermedio O a partir de 0-3. MS (m Iz): 160 (M+1 )+ .

Intermedio 9 9-1 intermedio 9

Y-5

5-(Hidroximetil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (9-1)

A una solución de 5-{{terl-butildimetilsililoxi)metil)pirazolo[1 ,5-a]piridin-3-catboxilato de metilo (Y-S) (2.9 g, 9.1 mmol) en THF anhidro (20 mL) se añadió TBAF (3.5 g, 13.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y a continuación se trató con acetato de etilo (50 mL). La mezcla resultante se lavó con salmuera, se secó con Na2S04 y se concentró para obtener el compuesto del título (1.9 g).

5-(Aminometil)pirazolo[1 ,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (intermedio 9)

El intermedio 9 se preparó a partir de 5-(hidroximetil)pirazolo[1 ,5-a)piridin-3-carboxilato de metilo (9-1 ) siguiendo procedimientos similares al procedimiento para la sintesis del intermedio O a partir de 0-3. MS (mIz): 148 (M+1f. Intermedio 10

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S

N, I :n---<

S intermedio 10

ÁCido 1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxílico (10-1)

A una solución de 1H-tieno[3,2-c)pirazol-5-carboxilato de metilo (F-5) (4.2 g, 18.7 mmol) en MeOH (50 mL) se añadió una solución de LiOH.H20 (3.1 g, 74.8 mmol) en agua (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. A continuación, se añadió Hel 1 N para ajustar el pH hasta un pH de -5, el

10 precipitado resultante se separó y se secó para obtener el compuesto del título.

1-(1H-Tieno[3,2-c]pirazol-5-il)etanamina (intermedio 10)

El intermedio 10 se preparó a partir del ácido 1H-tieno[3,2-c)pirazol-s-carboxilico (10-1) siguiendo procedimientos similares a los de la sintesis del intermedio T' a partir de T -1. MS (mIz): 168 (M+1 ¡'.

Intermedio 11

Z-3

intermedio II

1-(lm idazo[ 1 ,2-a)pi rid in-6-il)propa n-1-a mi na

El intermedio 11 se preparó a partir de Z-3 siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio Z a partir de Z-3.

Ejemplo 1. Preparación de los Compuestos 1-332

20 Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con los siguientes ejemplos. Un experto en la técnica sobreentenderá que los siguientes ejemplos no limitan la invención. Por ejemplo, se pueden alterar los disolventes, las condiciones, las cantidades exactas o emplear reactivos e intermedios equivalentes con grupos protectores adecuados.

Compuesto 1, 1-« 1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil)-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-[1 ,2,3]-triazolo[4,5-b]pirazina

1-0 1-'

/ti-«1H-pirrolo[2,3-b]p i rid i n-3-il)metil )-6-bromopirazin -2,3-d iamina

Una mezcla de (1H-pirrolo[2,3-b)piridin-3-il)metanamina (intermedio Al (442 mg, 3.0 mmOI), 3,5-dibromopirazin-2amina (758 mg, 3.0 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1160 mg, 9.0 mmol) en EtOH (70 ml) se agitó a 150 5 Oc durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se concentró y se purificó por cromatografía para obtener el compuesto dellitulo (70 mg). MS (mIz): 319 (M+1 ¡+.

1-«1 H-Pirrolo[2,3-b ]piridí n-3-il lmeti Il-6-bromo-1 H-[1 ,2,3] triazolo[4, 5-b]pi razina

A una mezcla enfriada con hielo de N2-{{1H-pirrolo[2,3-blpiridin-3-il)metil)-6-bromopirazin-2,3-diamina (48 mg, 0.15 mmol) en HOAclH20 (1 .5 mU1.5 ml) se añadió NaN02 (31 mg, 0.45 mmol) en agua (0.2 ml). la reacción se agitó

10 durante 1.5 h en un baño de hielo y a continuación se añadió HZS04 acuoso (al 49%, 0.1 ml). Se dejó que la mezcla resultante se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche, a continuación se ajustó hasta obtener un pH > 8 con una solución acuosa de NaOH 3 N Y se extrajo con EtOAc. las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto del titulo (46 mg). MS (mIz): 332 (M+1¡+.

15 1-«1 H-Pirrolo[2,3-b]píridín-3-il)metil)-6-(1-metil-1 H-pírazol-4-il)-1 H-[1 ,2,3]-triazolo[4,5-b]pirazína

La mezcla de 1-«1H-pirrolo[2,3-blpiridin-3-il)metil)-6-bromo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina (46 mg, 0.14 mmol), 1metil-4-(4.4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (77 mg, 0.35 mmol), PdCI2(dppf) (12 mg, 0.014 mmol) y CS2C03 (137 mg, 0.42 mmol) en dioxanolH20 (10:1, 8 ml) se agitó a 80 Oc durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se concentró y se purificó por cromatografía para obtener el

20 compuesto del titulo (18 mg). MS (mIz): 332 (M+H).

Compuestos 2-59, 265-269, 272, 274-277,279-290, 293-296, 298-299, 301-305, 308-310,316-317, 326, 328-329,

los siguientes compuestos: 2-59, 265-269, 272, 274-277,279-290, 293-296, 298-299, 301-305, 308-310,316-317, 326, 328-329, 331 se prepararon de acuerdo con los procedimientos del Compuesto 1 empleando el éster o ácido

25 borónico y los intermedios correspondientes en condiciones adecuadas, que serán reconocidas por un experto en la técn ica :

Tabla 1

Compuesto: Estructura Datos de LCIMS

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2: -N~N N S N 349 (M+1 )'

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35: 357 (M+1 )'

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38: 396 IM" )'

39: 391.7 (M+1t

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41: 363 (M+1)'

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382 (M+1)'

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331: (=\ ~ 'r-fJN . ~N , NX N'N '--::IN/. N 346 (M+1)'

'El Compuesto 272 se preparó a partir del Compuesto 33 mediante el siguiente procedimiento:

HCHO,AcONa AcOH

A una solución del compuesto 33 (66 mg, 0.2 mmol) en 0.1 mL de ácido acético se añadieron acetato de sodio (60 mg, 0.73 mmol) y una solUción acuosa de formaldehido (al 37%, 0.2 mL, 2.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 De durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, esta se diluyó con agua y se basific6 con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio. Se filtró el precipitado resultante. El filtrado se purificó por cromatografia para obtener el compuesto 272 (30 mg).

Compuesto de referencia 60:

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1 ¿ ,"N

3-Nitro-6-cloro-N-(tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)piridin-2-amina

A una solución de 3-nitro-2,6-dicloropiridina (106 mg, 0.55 mmol) en isopropanol (3 mL) se anadieron secuencialmente Na2COJ (116 mg, 1.1 mmol) y el intermedio R (100 mg, 0.61 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y a continuación se concentró. El residuo se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se concentró y se purificó por cromatografia en gel de silice para obtener el compuesto del titulo . MS (mIz): 322 (Mf.

6-Cloro-,r-(tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)piridin-2,3-diamina

Se añadió PdlC al 10% (20 mg) a una solución de 3-nitro-6-cloro-N-(tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmelil)piridin-2-amina (100 mg, 0.31 mmol) en MeOH (2 mL) y THF (10 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en 1 atm de Hz durante 1 h Y a continuación se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografia en gel de sil ice para obtener el compuesto del título. MS (mIz): 292 (M+1 )+.

5-Cloro-3-(tiazoro[4,5-c )piridin -2-ilmeti 1)-3H-[ 1 ,2,3)triazolo[ 4,5-b]piridina

Una solución de NaN02 (42.5 mg, 0.62 mmol) en H20 (0.5 mL) se añadió gota a gota a una solución de 6-cloro-tl{tiazolo I4,5-clpiridin-2-ilmetil)piridin-2,3-diamina (90 mg, 0.31 mmol) en AcOH (1 mL) y H20 (1 mL) a O oC. La solución de reacción se agitó a O oC durante 1 h Y a continuación se basificó con NaOH acuoso al 30% hasta obtener un pH -9. El precipitado resultante se separó por filtración para obtener el compuesto del título. MS (mIz): 303 (M+1 f.

5-(1-(2-(T etra hid ro-2H-pi ran -2-il oxi)etil )-1 H-pirazoI4-il)-3-(tiazolo[4, 5-e]piridí n -2-i Imetil) -3H-[1 ,2, 3]triazolo[4, 5b]piridi na

A una solución del intermedio X (75 mg, 0.23 mmOI), 5-cloro-3-{tiazoloI4,5-c)piridin-2-ilmetil)-3H-[1 ,2,3)triazoloI4,5b]piridina (64 mg, 0.21 mmol) en dioxano (1.5 mL) y HzO (0.15 mL) se anadieron Pd(dppf)Clz (32.7 mg, 0.04 mmol) y CS2C03 (98 mg, 0.3 mmol) en atmósfera de Nz. La mezcla resultante se agitó a 120 oC en atmósfera de Nz duranle toda la noche y a continuación se concentró. El residuo se purificó por cromatografia para obtener el compuesto del titulo. MS (mIz) : 463 (M+1)'.

2-( 4-(3-(Tiazoro[ 4,5-c] piridin -2-i Imetil)-3H-[1 ,2,3Jtriazor 0[4,5-b] piridin -5-íl) -1 H-pi razol-1 -íl)etanol

Se disolvió 5-( 1-(2-(tetra hidro-2H-piran-2 -iloxi )etil)-1 H-pira zol-4-il)-3-(tiazolo[4 ,5-c]piridi n-2-ilmetil)-3H[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridina (20 mg, 0.04 mmol) en MeOHIHCI (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h Y a continuación se concentró. El residuo se purificó por cromatografia para obtener el compuesto del título . MS (mIz) : 379 (M+1f .

Compuestos de referencia 61-76, 79, 81-151 , 273, 291 , 292, 297,332

Los siguientes compuestos de referencia: 61-76, 79, 81-151, 273, 291, 292, 297, 332 se prepararon de acuerdo con los procedimientos del Compuesto 60 empleando el éster o ácido borónico y los intermedios correspondientes en condiciones adecuadas, que serán reconocidas por un experto en la técnica:

Tabla 2

Compuesto Estructura Datos de LC/MS

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Compuesto de

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referencia

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Compuesto de referencia

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Compuesto de referencia

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Compuesto de referencia

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referencia

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Compuesto de referencia

378 (M+1 f

o~,~rCYN

N ..-:::: N N

I -..;:: 'N

"" N'..

HO

Compuesto de

(

referencia

378 (M+1fN~N s lA

N

r-V)

1 .6 o.N

Compuesto de

N r \ ,

\ N m

referencia

331 (M+1f

N~N

N N

I '" 'N H

ó ..

N

Compuesto de referencia

/~ÚCcrCt;

368 (M+1f

N" N N -=

I ~ ..

fi

t/

Compuesto de referencia

353IM" )'

'" N N

Vure?

1': N.:N

H

Compuesto de

N'N

referencia 328 (M+1 f

~Nc-QJ

N

Compuesto de

:~ ¿

p)

referencia 412 (M+1 f

-o N,

~-o-o--~

N ::... ¡'¡ N

H N-

Compuesto de

"1 d

p)

referencia

-

396 (M+1 f

I N,

H~8--V-r.

" ¿ No N-

Compuesto de

:~ #

referencia 431 (M+1 ¡

fP

\ -o N,

__ s,-~r.

o N ::... ¡'¡ N

H

Compuesto de

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referencia 431 {M+1 f

-: !-b--6'

°1~N-"

_ ::... /¡ N

Compuesto de referencia

344(M+1 ¡

O'-"~N'N(6~

:

I ¿; ,~

N

Compuesto de referencia

344 (M+1 f

.,,¿ N N --=

I ~ .

~rC() ¿, N,N

Compuesto de

"'1 ,, /"

referencia 368 (M+1 )"

rO::J

O I -..;: ,

'ÚU=N ~

fi

~t

Compuesto de

~~ /

[:fJ

referencia 432 (M+1 f

\:-~r.

0N (.,,/¡ N H N

Compuesto de referencia 9' Compuesto de referencia 92 Compuesto de referencia 93: fP: '\ 4 o N' N ~-o--v-"N :;, ¿ N" ," "¿ rO:)N ~ /, , ~~, -I ¿ t:t -O~N rOO '~ ~~ ' I " '" 'N ~ N 396 (M+1 )' 399 (M+1f 386 (M+1f

Compuesto de referencia 94 ': " p)Q ~ I .ó ~~'N N o-,. ~,1 Ñ 411 (M+1f

Compuesto de referencia 95: ¿ ~ I ¿p) ~~'N N ", ~,1 Ñ 356 (M+1 f

Compuesto de referencia 96 Compuesto de referencia 97 Compuesto de referencia 98': ;J)~ I .: \ o O--(j'Nl " "~,1 N o p:J{ o/ ~ I A 0-O--C;:'N o-. ~k Ñ oJ-o " N~,,ce)~ ~ I -< •.N--, 412 (M+1f 412 (M+1f 414 (M+1 f

Compuesto de referencia 99: 'o"-o~,CúI ~ ¿ N" N Nl ' , ..& Ñ· N 4'3 1M" )"

Compuesto de referencia

HO h rCO

386 (M+1 )'

N~, N N ~A

I ' ,

-: ó

f./

Compuesto de

~ I ~

, p)

referencia

425 (M+1f

O

101 3

~~'N

N ", ~ ¿ N

Compuesto de referencia

369 (M+1f h N N -

~hurO:;;

I ~ ,

h-

r:t

Compuesto de referencia

NCÚO~

N:,... I N N -=

364 (M+1f

I ~ ,

r:t

Compuesto de

HO~rCO

1 S A A

referencia

374 (M+1 fA l' ,

N N

~ r./

\

Compuesto de referencia

:r S

N -Ó-ó

401 (M+1f

¡NbuN N rCO

A

1" 'N

A

Compuesto de referencia

375 (M+1f

O"---N~ / N

~ N N I

~ , '"r

Nc<6

I // "N

1" ,

Compuesto de

,o::)

referencia

/o~% ~

413 (M+1f

o I " N. 107

A .N

N

\

Compuesto de referencia

342 1M" )"

~N~:QJ

~ N ~ Ó ~

I '" N, _

__ .. N

HO~

Compuesto de referencia

372 (M+1)'

N ~¡,: N~

f " N, _

__ "N

'" ~\:t:-CO

1" ,

Compuesto de

referencia

A",% N reo

A A

412 (M+1f

N I N,

h ,.N N

O

Compuesto de referencia

375 (M+1f

~ N~r6vN

I "" N'N ::,... I A N

Compuesto de referencia

357 (M+1f

I "N, ~ I

,¿;; .,N N

%c<6

O~N_

Compuesto de

375 (M+1f

J~N ~~

referencia 113

I ~' "

,N // N'

,

O

Compuesto de

( N"

referencia

376 (M+1f

N ,CrN

N'~N.

I A , .. N

céH

Compuesto de

'n'N N

referencia

385 (M+1f

O %N vN

1" N "-I

h'

N

Compuesto de referencia

400 (M+1f

q

J~NróvN

I 'N ~ 1 -& N'

NC,

rO::;;

Compuesto de

N ~ /, "

referencia

367IM")" 117

N~N _

1 41,/

Compuesto de

Q

referencia

412 (M+1 )'N

rO:J

N~ ~ N N ~" -=,

I ' .

h

r/

Compuesto de

q-0 rO:)

referencia

412 (M+1f

N~~" ,

~ N N

I ' .

¿;

t:t

.N~

Compuesto de

~ rZ;¡N

referencia

332 (M+1f

J~

' N

l A N:N

F F

Compuesto de

(F t.r~

referencia

N rON

400 (M+1f , N

N~

1.4 N:N

Compuesto de referencia

368 (M+1 f

~ NN -ó/.

N

\:xJ-co

I ~. N

-: ó "N

.N

HO

Compuesto de

~

referencia

398 (M+1f

N~" N, N'"

I Ó

1-co

A

t/

Compuesto de referencia

378 (M+1f N ~

o"-.-,~rB-SN

~

, , ,

I A ,,~N

Compuesto de referencia

348 (M+1 f

rB-:

-,¡~ ~

A' ~ N,

I fi , "N

O

Compuesto de referencia

362 1M" )" 126

~ re?

N~

' "

I ....., .:N

~

,

F

Compuesto de

\ ¡Do

N ~ h "

referencia 360 (M+1 )'

N~N ~

I " ,:N '" N

HO

Compuesto de referencia

(?00

N ~ /¡ ~

390 (M+1f

J~N _

l' .

Compuesto de

N ~ ¡, ,

\ 4 r:t :90

referencia 360 (M+1f

N~N ~

I ~ . F

h .,N N

Compuesto de referencia

HO (r:;o

390 (M+1f

N ~ /, "

'¡~N

I '" . F

h'

r:t

Compuesto de

(r-é?

referencia 356 (M+1 f

N~N ~/,

Ir? ,,/

H

N

Compuesto de 337 (M+1freferencia 132

N:-,\:xN ~S N

\ I ~ N ,

fi

r:,t

Compuesto de referencia

\ rCr(=¡ N

331 (M+1f

'~N" N. ~

N :

I ¿. t/

HO ~

Compuesto de referencia

361 (M+1 f

"" ¡(JN

, N N

,¡~

I ~ .:N

N

~

Compuesto de referencia

'. ;(JN

345 1M" )" 135

N~N I 4 r:.t

-: { I=j

Compuesto de referencia

tCrN

359 (M+1 )'

NN ~N ~

I ' .

t/

( N-N

Compuesto de referencia

ro

346 (M+1f

N~l' N . ~'

.4

r:/

O

'--, N-N

Compuesto de

referencia 362 (M+1f

N

ro

N!~N ~'

I 4 _,N

N

"O

Compuesto de

'-, s

referencia 379 (M+1f

~ ~!tN

N

13.

"~r-V-"

Y " t'(

N

---: Ñ-

Compuesto de

( ~

referencia

N rON

359 (M+1 f

N~CC

r-t

F F

Compuesto de

(F ~

referencia

N rON

399 (M+1f

N~"

I 4 ~:/

Compuesto de 349 (M+1freferencia 142

"' ~/; ~ " ~

N\x,d}N N

__ _,N

N

Compuesto de

Q

referencia

N rO(=¡N

401 (M+1 f

N~

' ""

I ~ -r/

Compuesto de referencia

N ,, ¡, ,

--( rOO

370 1M" )' 144

N~N ~

l' .

ó

r:t

Compuesto de referencia 145 Compuesto de referencia 146: H rO:JN ~ h ' N~N ~ I "" ,N N ~~rCt;N ...,;::: N N -== I ~ N:N 328 (M+1)' 370 (M+1f

Compuesto de referencia 147: F-t,~rCt;N ....e:: N N -== I ~ N:N 410 (M+1f

Compuesto de referencia 1489: HO '"~r-kNi)\ N'N~ \ N N S I ~ N:N 379 (M+1f

Compuesto de referencia 1499 Compuesto de referencia 150: ~~i)N , \ N N SI ~ , ¿ r:.t rO:J<¡? ,N_ ~t" _~-N~N ~ O I , N Ó N 349 (M+1f 406 (M+1f

Compuesto de referencia 151 Compuesto de referencia 273 Compuesto de referencia 291: N-n> N ¡N_ ~N _N~~ N I ó N:N HO !=) ~ ?:JN ~N" \ N N I " .:N A N PN ' N \ I N~N ~' I A r:t 332 (M+1f 362.1 (M+1f 343.1 1M")"

Comp uesto de referencia 292: P'F F I ~ " NN I F N~:N~ 411 (M+1 )'

Compuesto de referencia 297: P'o I '--, " NN I N~N~ I ' . -6 t/ 373.1 (M+1f

Comp uesto de referencia 332: r&-I o,,-,~" j N N .;;;: N..::, N, 1.4 "N N 386 (M+1f

1 Empleando el siguiente procedimiento, se sintetizó el Compuesto 94 a partir del intermedio 94-a, el cual se preparó de acuerdo con los procedimientos del Compuesto 60 empleando el éster o ácido borónico y los intermedios correspondientes en condiciones adecuadas, que serán reconocidas por un experto en la técnica

94-a

Una solución de 94-a (30 mg , 0.06 mmol) en TFA (2 mL) y DCM (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y a continuación se concentró. El residuo se disolvió en una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se concentró y se purificó en gel de sílice para obtener el Compuesto 94.

2 El Compuesto 98 se preparó a partir del Compuesto 61 empleando el siguiente procedimiento:

o

}-o

~ r-C'C1

N~íN", .\ ~ ~

UN·

98

Una solución del Compuesto 61 en DCM se trató con E1:¡N y cloruro de acetilo a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, se trató con agua y se extrajo con DCM (15 mL x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron, se concentraron y el residuo se purificó en gel de sil ice para obtener el Compuesto 98.

3 El Compuesto 101 se preparó a partir del Compuesto 94 empleando el siguiente procedimiento:

15 A una solución del Compuesto 94 (18 mg, 0.044 mmol) en DCM anhidro (2 mL) se añadió Et3N (12.2 uL, 0.088 mmol) y a continuación CH31 (2.4 uL, 0.048 mmol) a O oC. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante más de 1 h. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron con Na2S04 y se concentraron. El residuo resultante se purificó en gel de sílice para obtener el Compuesto 101.

20 4 El Compuesto 104 se preparó de acuerdo con el procedimiento de los Intermedios W-1 a W empleando el Intermedio 104-a, el cual se preparó de acuerdo con los procedimientos del Compuesto 60.

5 El Compueslo 105 se preparó a partir del intermedio 104-a mediante el siguiente procedimiento:

N

H~OrOO, 1 "'" "

" , S I ¿ ¿ 1 S ¿

f \Nbur-Cú

~ N N

~ 4' N" N 4'

l' .

4' ..N

NHMe2 I 4' ..'N

N

104-a

'"

Una mezcla del intermedio 104-a (37 mg, 0.1 mmol) y una cantidad en exceso de dimetilamina en metanol (5 mL) se

5 agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió cianoborohidruro de sodio (12 mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h Y a continuación se concentró. El residuo se trató con bicarbonato de sodio acuoso saturado y DCM. La capa orgánica se separó y se concentró. El residuo se purificó en gel de silice para obtener el Compuesto 105 (8 mg).

6 En condiciones similares a las del Compuesto 60, el Compuesto 108 se preparó empleando el intermedio 108-a, el 10 cual se preparó de acuerdo con el procedimiento de los intermedios U-3 a U.

z\N"l N B,

lO8-a

'"

El Compuesto 109 se preparó de forma similar al Compuesto 108.

1 El Compuesto 116 se preparó de acuerdo con los procedimientos del Compuesto 94.

aEn el procedimiento del Compuesto 138, se emplearon P(t-Buh HBF4 y Pd2(dbah en lugar de Pd(dppf)Cb. 15 9 El Compuesto 148 se preparó mediante la siguiente ruta, empleando condiciones similares a las descritas para el

Compuesto 60

De acuerdo con el procedimiento del Compuesto 148, el Compuesto 149 se preparó empleando los reactivos e intermedios correspondientes en condiciones adecuadas, que serán reconocidas por un experto en la técnica.

Compuesto de referencia 152: N-{1-metil-1 H-pirazol-3-i1)-1-(quinolin-6-ilmetil) -1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b] pirazin5 6-amina

A una suspensión de 6-«6-bromo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina (68 mg. 0.2 mmol) (preparada a partir de quinolin-6-ilmetanamina siguiendo los procedimientos del Compuesto 1) y 1-metil-1H-pirazol-3-amina (20 mg , 0.22 mmol) en dioxano (SmL) se añadieron GS2C03 (72 mg , 0.22 mmol) y H20 (0.5 mL). La mezcla se 10 desgasificó y se purgó con N2 tres veces, a continuación se añadieron Pd2{dbah (0.02 mmol, 18 mg) y xantphos

(0.04 mmol, 23 mg). La mezcla resultante se agitó a 120 Oc en atmósfera de N2 durante toda la noche y a continuación se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del titulo (10 mg). MS (mIz): 358 {M+1f .

Compuestos 80, 153-240

15 Los siguientes compuestos de referencia: 80, 153-240 se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Compuesto 152 empleando las aminas y los intermedios correspondientes en condiciones adecuadas, que serán reconocidas por un experto en la técnica.

Tabla 3

Compuesto Estructura Datos de LC/MS

Compuesto de 328 {M+1f referencia

Compuesto de 389 (M+1 f referencia

Compuesto de referencia

I ~,

ré?

Y I "Ny....,NN ::::..,/, N V 'íI!.. Áy" ..N

" "

H "

("'YNN...., NrO:J~ j¡ " /.,"! I y-. ~

N --:J-,.N

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" "

383 (M+1 )"

369 (M+1 f

385 (M+1 f

369 (M+1 )"

369 (M+1 f

399 (M" f

359 (M+1 f

360 (M+1 f

Compuesto de 385 (M+1 f referencia

Compuesto de 369 (M+1f referencia

Compuesto de 389 (M+1 f referencia -~

164 H ~

r&,

'" "I "1"I X""N '

~ " "

el LT "

Compuesto de 440 (M+1 f referencia

Compuesto de 440 (M+1 )" referencia

Compuesto de 440 (M+1 f referencia

. r&

167 ('· "(:C·

y .'

()o

Compuesto de 355 (M" f referencia

-: , "

~

r6l,

N " "

168 f:Y 1[ X"N

V N"

Compuesto de 355 (M+1)+ referencia

r6l

(Y"'1j'"y NN

N~ l!..-0-N

Compuesto de " 393 (M+1 f referencia

H 1

:{JC)

CI'ryNUN, S ~N

...; N

.6

1" 1" ,.N

N

Compuesto de

referencia

Compuesto de referencia

~ H ;{1)1' N '" N NI líY' N S '" el .4 ~.. NN: 393 (M+1 f 375 (M+1f

358 (M+1 f

412 (M+1 f

412 (M+1 f

375 (M+1 )"

369 (M+1 f

384 (M+1 f

384 (M+1 f

Compuesto de

referencia

Compuesto de referencia

384 (M+1f

368 (M+1)+

368 (M+1f

385 (M+1f

~ N _ l

6y r&

I

HNy,N ~ J. N

~ yN. NÁt/

429 (M+1)"

429 (M+1f

-: '

,6J

'O~O~~ N ~ ¡, N

~-# 1í yN

l!... "J-_.N N N

384 (M" f

369 (M+1 r

357 (M+1)+ Compuesto de

referencia

Compuesto de referencia

19B

Ncn--~l(NrNrQ

N b I /. "N

N N H r-CP

HN I .N

~N'(rN

.-,: N'" N'

o~ rO)

-: ~ ~ ó I b ~ ~1NX~:N

N N

0"--0

~N ",¡

¿o ¿o

rOO

HNl(N

1" rN'N

..

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H " j

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r6J

H '" ¡,

AON,(rNN

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N N

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r6l

H " ¡,

N N N N

C(U:X "

" " ,

H , -¡, "

r6l

/OÚ"U:"X"

1; I N= t:t

H

rÓJ

~N'(XN"

N-e:: '""'"

N N

380 (M+1 f

358 (M+1f

412 (M+1 f

440 (M+1 f

415 (M+1 )"

385 (M+1 f

369 (M" f

385 (M+1 r

344 (M+1 f

Compuesto de

referencia

Compuesto de referencia

H ~

INy N'N

yrNy

O~ l1... NÁ··

N

-: N

H ~ ,

r6l,

O~"ú"lNyN·N

I N I Á"

~ "N

-: N

HQ H H ~ !.

r6l,

0'''"0''"y"y".

N ~ ~J.-.

" "

359 (M+1 f

359 (M+1f

415 (M+1f

427 (M+1f

428 (M+1)"

428 (M+1f

414 (M+1f

454 (M+1f

Compuesto de

referencia

Compuesto de referencia

fi -I

Q'~N t

HN ~ N

Tí y "

II Á .,N

N N

oi f)

6~lN r\fN

lA I yN,

.,J-. ..N

N N

429 (M+1 f

428 (M+1)+

385 (M+1f

429 (M+1 f

355 (M+1)"

385 (M+1f

328 (M" f

379 (M+1f

429 (M+1f

Quiral

Compuesto de

referencia

Compuesto de referencia

H:J ~ H rV:J

' N

"UN N .' '' '

I 1):'N

,N N

A N'

O

Fe H N

rO:)

'UN, N N . "t ,

I 'Tí y N. ~

.4 LLÁN

N N

y réJ'

N H N

~N'rí'N" N ~ j¡

N~ ~ NX·N:N

441 (M+1f

453 (M+1 f

423 (M+1 f

423 (M+1 )"

440 (M+1 f

380 (M+1)"

383 (M+1 f

379 (M)+

Compuesto de

referencia

Compuesto de referencia

455 (M+1f

428 (M)'

456 (M+1f

453 (M+1f

440 (M+1)"

384 (M+1f

447 (M+1 f

427 (M¡*

384 {M+1 f

Compuesto de

referencia

Compuesto de referencia

HOLN~~ICN rO:~\

'..~ I yN, sO'

N Á "N

N N

Hq H Quiral

JirN,,

o,"NÜ-:UJ

N

368 (M+1 f

354 (M+1f

379 (M+1f

394 (M+1)"

394 (M+1f

361 (M+1 f

361 (M+1f

10 En cond iciones similares a las descritas para el Compuesto 152, el Compuesto 154 se sintetizó empleando el intermedio 154-a, el cual se preparó de acuerdo con el procedimiento del Compuesto 244 en condiciones adecuadas, que serán reconocidas por un experto en la técnica.

De acuerdo con el procedimiento del Compuesto 154, los Compuestos 177 y 239 se prepararon empleando los reactivos e intermedios correspondientes en condiciones adecuadas, que serán reconocidas por un experto en la técn ica.

Compuesto de referencia 244: 6-«6-(Piridin4-iltio)-1 H-[1 ,2,3)triazolo[4,5-b)pirazin-1-il)metil)quinolina

10 La mezcla de 6-{{5-cloro-3H-[1 ,2,3)triazolo[4,5-b)piridin-3-il)metil)quinolina (50 mg, 0.2 mmol) (preparada de acuerdo con el Compuesto 60), CS2C03 (195 mg, 0.6 mmol) y clorhidrato de 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c)piridina (52 mg, 0.3 mmol) en DMF (1.5 mL ) se ag itó a 120 Oc durante toda la noche y a continuación se concentró. El residuo se purificó por cromatografia para obtener el compuesto dellítulo. MS (mIz): 399 (M+1 r

Compuestos 245-260

15 Los siguientes compuestos : 245-260 se prepararon de acuerdo con los procedimientos del Compuesto 244 empleando los intermedios correspondientes en condiciones similares, que serán reconocidas por un experto en la técnica.

Tabla 4

Compuesto

Estructu ra

Datos de LCfMS

Compuesto de

~ ¡, ,

referencia

375 (M+1)*

tarV:J

Nú=>

Compuesto de

~ ¡, ,

referencia

"b rGo

347 (M+1)*

NU ::N ~

Compuesto de

H ~ !. ~

referencia

r:Jo

389 (M+1 l'

~NtL::cN.

OH 14

r:t

Compuesto de referencia

372 (M+1)' Q r& S'C:r"'"

I N

N N

Compuesto de referencia

362 (M+1f

Qré?

°lcetl

I fi

Compuesto de referencia

356 (M+1 )'

r

QAt, "X' '

NI fi I '" "N

Compuesto de referencia

372 (M+1 )'

r&

I I,N fi N'" N

a S'(xN~ i

Compuesto de referencia

361 (M+1)'

;5J

ÚNÚ } ~ ,

Compuesto de referencia

r-dJ

389 (M )'

C'nOt(xNN

1, 1"

N

,N

Compuesto de referencia

'Yr-eP

370 (M+1)'

O'( XN

I '" ..N

NN

Compuesto de

~ i '

referencia

reo

370 (M+1)'

))'°1["1I ~ N

I .N

N -<" N N'

Compuesto de referencia

356 (M+1)'

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N o

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cr 1.N~ :

Compuesto de referencia 258: ~ aA'eX"'" 1..-; 1 ..-;"" "N 356 (M+1)'

Compuesto de referencia 259: AYN'O°ie):NI '" I ' N ~ ,.<;"N N 371 (M+1 ¡

Compuesto de referencia 260: 1""1rCrNoí ~NI():N -l ' ...-; .,N N N 337 (M+1)'

Compuesto de referencia 261: N-(S-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3-(quinolin-6-ilmetill-3H-[1 ,2,3]lriazolo[4,5bJpiridi n-7 -illaceta mida

CI N CI HSO CI" "

H,SO,

,. l' C'VNCI ° °

A ---A lA

Y V NO, "O"

HNO,

HN

NH2 ·NO, '",

5 N-(2,6-0icloropiridin-4-il)nitramida

Se añadió 2,6-dicloropiridin-4-amina (3.0 g, 18 mmol) cuidadosamente a ácido sulfúrico concentrado (20 mL). La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió ácido nitrico fumante (2.6 mL) gota a gota con una pipeta. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h, a continuación se vertió sobre hielo picado, con lo que se obtuvo un precipitado blanco. El precipitado blanco se separó por fillración, se lavó con agua fria y se

10 secó para obtener el compuesto del título (3.7 g), el cual se empleó en el siguiente paso sin purificación adicional.

2,6-0icloro-3-nitropiridin-4-amina

Se añadió N-(2,6-dicloropiridin-4-il)nitramida (3.7 g, 18 mmol) a ácido sulfúrico concentrado (5 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 60 Oc durante 30 mino Después de enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, esta se vertió sobre hielo picado y se añadió hidróxido de amonio concentrado hasta que el pH llegó a

15 aproximadamente 7. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua enfriada con hielo y se secó para obtener el compuesto del titulo (2.5 g). MS (mIz) : 208 (M+1 )".

N-(2,6-0icloro-3-nitropiridin-4-il)acetamida

Se añadió 2,6-dicloro-3-nittOpiridin-4-amina (208 mg, 1 mmol) a anhídrido acético (2 mL) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, esta

20 se basificó con Na2C03 acuoso hasta obtener un pH de 8. A continuación, la mezcla resultante se extrajo oon CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó con Na2S04 y se concentró para obtener el compuesto del titulo (240 mg), el cual se empleó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (mIz): 250 (M+1 (.

N-(6-Cloro-3-nitro-2-( q ui nolin-6-iI metila mi no) pirid i n-4-il)aceta mida

A una mezcla de N-(2,6-dicloro-3-nitropiridin-4-il)acetamida (240 mg, 0.96 mmol) y quinolin-6-ilmetanamina (150 mg,

0.96 mmol) en CH3CN (10 mL) se añadió EbN (0.5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 80 OC; du rante 1 h. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se purificÓ por cromatografia en gel de silice eluyendo con DCM/MeOH = 5011 para obtener el compuesto del título (220 mg). MS (mIz): 372 (M+1 )+.

N-(3-Amíno-6-cloro-2-{quinolin-6-ilmetílamino)piridin-4-il)acetamida

A una solución de N-(6-cloro-3-nitro-2-(quinolin-6-ilmetilamino)piridin-4-il}acetamida (220 mg, 0.593 mmol) en metanol (5 mL) y CH2CI2 (5 mL) se añadió una cantidad catalitica de Pd/C al 10%. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en 1 atm de H2 durante 1 h Ya continuación se filtró. El filtrado se concentró para obtener el compuesto del título, el cual se empleó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (mIz): 342 (M+1)'.

N-(S-Cloro-3-(quínolín -6-i Imetí 1)-3H-[1 ,2,3Jtríazolo[ 4,S-b Jpírídí n-7-il)aceta mída

Se añadió N-(3-amino-6-cloro-2-(quinolin-6-ilmetilamino)piridin-4-iI}acetamida a una solución de ácido acético (2 mL) yagua (2 mL) a OOC, y a continuación se añadió NaN02 (180 mg, 2.6 mmol) en H20 (0.2 mL). La reacción se agitó a O Oc durante 1 h Y a continuación se basificó con NaOH al 30% hasta obtener un pH = 7. El precipitado resultante se separó por filtración para obtener el compuesto del título (80 mg), el cual se empleó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (mIz ): 353 (M+1 )+ .

N-(5-(1 -Metil-1 H-pi razol-4-il )-3-( quinolin -6-ilmetil)-3H-[ 1,2,3)triazolo[ 4, 5-b)pi rid i n-7-il)a ceta m ida

A una mezcla de N-(5-cloro-3-{quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,31triazolo[4,5-blpiridin-7-il)acetamida (80 mg, 0.227 mmOI), 1-metil-4-(4,4,S,5-tetramelil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (50 mg, 0.24 mmol) y Na2C03 (48 mg, 0.25 mmol ) en dioxano (10 mL) y H20 (1 mL) en atmósfera de N2 se añad ió Pd(dppf)CI2 (20 mg, 0.02 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 Oc en atmósfera de N2 durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambíente, esta se concentró y se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del titulo (7 mg). MS : 400 (M+1)+.

Compuesto de referencia 262: S-(1-Metil-1 H-pirazol-4-il)-3-(quínolin-6-ilmetil)-3H-[1 ,2,3)triazolo[4,5-b) piridin

7-01

Cloro-3-nitro-N2-(quinolin-6-ilmetil)piridin -2,4-diamina

A una mezcla de 2,6-didoro-3-nitropiridin-4-amina (624 mg, 3 mmol) y quinolin-6-ilmetanamina (316 mg, 2 mmol) en CH3CN (10 mL) se añadió EbN (0.5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 80·C durante 1 h. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se concentró para obtener el compuesto del titulo (658 mg). MS (mIz): 330 (M+1)+.

6-(1-Metil-1 H-pi razol-4-il )-3-nitro-N2 -(q uinoli n-6-ilmetil)pirid i n -2,4-d iamina

A una mezcla de 6-doro-3-nitro-N2-(quinolin-6-ilmetil)piridin-2,4-diamina (658 mg, 2 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5lelramelil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (500 mg, 2.4 mmol) y Na2C03 (424 mg, 4 mmol) en dioxano (20 mL) y H20 (2 mL) en atmósfera de N2 se añad ió Pd(dppf)CI2 (160 mg, 0.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 Oc en atmósfera de N2 durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se concentró y se purifiCÓ por cromatografia para obtener el compuesto del título (300 mg). MS (mIz): 376 (M+1 )+.

6-(1-Metil-1 H-pi razol-4-il )-3-nitro-2-( qu inolin -6-il metilamino)pirid in 4-01

A una mezcla de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-nitro-tr-(quinolin-6-ilmetil) piridin-2,4-diamina (260 mg, 0.69 mmol) en

1 O

HBF4(5 ml) a O Oc se añadió HN02 (96 mg, 1.4 mmol) en H20 (0.5 mL). la mezcla de reacción se agitó a O Oc durante toda la noche ya continuación se basificó con NaHC03 acuoso hasta obtener un pH = 6-7. Se filtró la mezcla resultante. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografia en gel de silice para obtener el compuesto del titulo (200 mg ). MS ( mIz ): 377 (M+1 )+.

3-Am ino-6-( 1 -metil -1 H-pi razol-4-i 1)-2-(q uinoli n-6-ilmeli lamino) piridin -4-01

A una solución de 6-(1-melil-1H-pirazol-4-il)-3-nilro-N2-(quinolin-6-ilmetil)piridin-2,4-diamina (200 mg, 0.53 mmol) en metanol (10 ml) se añadió PdlC al 10% (20 mg, 0.1 eq). la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en 1 atm de H2 durante 2 h Y a continuación se filtró. El filtrado se concentró para obtener el compuesto del titulo (170 mg), el cual se empleó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (mIz): 347 (M+ 1 )+.

5-(1-Metil-1 H-pi razol-4-il )-3-( qu inoli n-6-ilmetil)-3H-[ 1 ,2,3)triazolo[ 4, 5-b) pirid in -7-01

Se añadió 3-amino-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(quinolin-6-ilmetilamino)piridin-4-o1 (170 mg, 0.49 mmol) a una solución de ácido acético (3 ml) y H20 (3 ml) a O "C, Y a continuación se añadió NaN02 (69 mg, 10 mmol) en H20

(0.3 ml). la mezcla de reacción se agitó a O Oc durante 1 h, a continuación se basificó con NaOH acuoso al 30% hasta obtener un pH = 6-7 Y se purificó por cromatografía para obtener el compuesto dellitulo (120 mg). MS (mIz) : 358 (M+1)+.

Compuesto de referencia 263: 6-«7 -Cloro-S-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3il)metil)quinolina

N

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OH

Se disolvió 5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1 ,2,3)triazolo[4,S-b)piridin-7-ol (120 mg, 0.336 mmol) en POCb (2 ml). la mezcla de reacción se agitó a 110 OC durante 1 h. Después de enfriar la mezcla hasta O°C, esta se basificó con NaHC0 3 acuoso hasta obtener un pH = 7 Y se extrajo con EtOAc. la capa orgánica se separó, se secó con Na2S04 anhidro, se concentró y se purifiCÓ por cromatografía para obtener el compuesto del titulo (25 mg). MS: 376 (M+1 f.

Compuesto de referencia 264: 5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-J-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3)triazolo[4,5-b) piridin7-amina

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NH, HN'Boc HN·

Boc

2,6-Dicloro-3-nitropiridin-4-ilcarbamato de tert-butilo A una solución de 2,6-dicloro-3-nitropiridin-4-amina (832 mg, 4 mmol) en THF (10 ml) se añadieron DMAP (50 mg,

0.4 mmol) y (BocbO (1 .0 g, 4.6 mmol) en este orden. la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente

durante 2 h Y a continuación se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con PeUEtOAc = 5011 para obtener el compuesto del titulo (1.20 g).

6-Cloro-J-nitro-2-(quinolin-6-ilmetilamino) piridin-4-ilcarbamato de tert-butilo

Una solución de 2,6-di cloro-3-nitropiridin-4-ilcarbamato de teft-butilo (1.2 g, 3.9 mmol) y quinolin-6-ilmetanamina

(616 mg, 3.9 mmol) en CH3CN (15 mL) y EhN (1 mL) se agitó a 80 Oc durante 1 h. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se concentró. El residuo se purificó por cromatografia para obtener el compuesto del título (1.60 g). MS (mIz) : 430 (M+1f.

6-(1-Metil-1 H-pi razol-4-il )-3-nitro-2-( qu i nolin -6-iI metilami no) piridin -4-i Icarbamato de terl-butilo

A una mezcla de 6-doro-3-nitro-2-(quinolin-6-ilmetilamino)piridin-4-ilcarbamato de tert-butilo (860 mg, 2 mmol), 1metil-4-(4,4,S,S-tetrametil-1 ,3.2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (416 mg. 2 mmol) y Na2C03 (424 mg, 4 mmol) en dioxano (20 mL) y H20 (2 mL) en atmósfera de N2se añadió Pd(dppf)Cb (163 mg, 0.2 mmol). La reacción se agitó a 80 Oc en atmósfera de N2 durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se concentró y se purificó por cromatografia para obtener el compuesto del título (950 mg). MS (mIz): 476 (M+1 ) •.

3-Amino-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-(quinolin-6-ilmetilamino) piridin-4-ilcarbamato de terl-butilo

A una solución de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-nitro-2-(quinolin-6-ilmetilamino)piridin-4-ilcarbamato de tert-butilo (950 mg, 2 mmol) en metanol (10 mL) se añadió PdlC al 10% (95 mg, 0.1 eq). La reacción se agitó a temperatura ambiente en 1 atm de H2 durante 1 h Y a continuación se filtró. El filtrado se concentró para obtener el compuesto del titulo (890 mg), el cual se empleó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (mIz): 446 (M+1 r

5-(1-Melil-1 H-pi razol-4-il)-3-(qu inoli n-6-i Imetil)-3H-[ 1 ,2,3Jtriazolo[ 4,5-b] pirid in -7 -a mina

Se añadió 3-amino-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(quinolin-6-ilmetilamino)piridin-4-ilcarbamato de teft-butilo (890 mg, 2 mmol) a una solución de ácido acético (5 mL) yagua (5 mL) a O oC. ya continuación se añadió NaN02 (300 mg, 4 mmol) en H20 (0.5 mL). La reacción se agitó a OoC durante 1 h Y a continuación se basificó con NaOH al 30% hasta obtener un pH = 8. Se filtró la mezcla resultante para obtener un sólido. El sólido se trató con TFA (3 mL) y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h más, antes de trataflo con Na2C03 acuoso para ajustar el pH a 8. La mezcla resultante se purificÓ por cromatografia para obtener el compuesto del titulo (190 mg). MS: 358 (M+1".

Com puesto 278: 1-( (3-Bromoim idazo[1 ,2 -a)piridi n-6-íl)metil) -6-(1-m etíl-1 H-pirazol-4-il) -1 H-[1 ,2,3)triazolo[4,5b)pirazina

B, >=,

~ rfJN

NBS• N~INyN ~ I Á .:N

N N

A una solución del Compuesto 33 (10 mg, 0.03 mmol) en CHCI3 (3 mL) se añadió NBS (5.4 mg, 0.031 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía para obtener el compuesto dellílulo (11 mg). MS (mIz): 411 ,7 (M+1".

Compuesto 300:

el

~ rCr~ N

"~I"X" ' . ~

l /. ..N

N "

El Compuesto 300 se preparó con NCS de acuerdo con el procedimiento del Compuesto 278. MS (mIz): 365.9 (M+1)· .

Com puesto 306: 2-(4-( 1-((3-(Hidroxi metil) im idazo[1 , 2-aJ pi ridi n-6-il) metil )-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4, 5-b]pirazi n -6-i 1)1 H-pirazol-1-il)etanol

~

HO)

~ r N¡ N

N:1.,N .r=

-: lL I N

N N

306-a

A una solución de 306-a (60 mg, 0.13 mmol) (preparado de acuerdo con el procedimiento del Compuesto 1) en 0.1 mL de ácido acético se añadieron acetato de sodio (39 mg. 0.48 mmol) y a continuación formaldehído (0.13 mL, al 37% en agua). La mezcla se agitó a 100 Oc durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla. se ajustó el pH de

5 esta hasta obtener un pH > 7 con NaOH acuoso. El precipitado resultante se separó y se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título (10 mg). MS (mIz): 392.0 (M+H)*

Compuesto 307: 6-« 6-(1-M etit-1 H-pí razol-4-íl )-1 H-[1 ,2 ,3]tríazolo[4,5-b] pírazín -1-íl)met íl)ím ídazo[1 ,2-a] pírídín-3carbaldehído

10 A una mezcla del Compuesto 33 (33 mg. 0.1 mmol) en 0.2 mL de ácido acético y 0.4 mL de agua se añadió hexametilentetramina (16 mg, 0.11 mmol). La mezcla se agitó a 120 Oc durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla . se ajustó el pH de esta hasta obtener un pH > 7 con NaOH acuoso y se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título (5 mg). MS (mIz) : 360.0 (M+Hf.

Compuesto 311: 2-{4-{1-(Pirazolo [1 ,5-a]píridín-S-ilmetíl)-1 H-[1 ,2.3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-íl)-1 H-pírazol-115 íl)etanol

31 1-a

'"

A una solución de 1-(pirazolo[1.5-a)piridin-5-ilmetil}-6-(1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi}etil}-1 H-pirazol-4-il}-1H

[1 ,2.3)triazolo[4.5-b)pirazina 311-a (10 mg, 0.022 mmol) (preparada de acuerdo con el procedimiento del Compuesto 20 1) en CHCI3 se añadió NBS (4.4 mg, 0.025 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h Y a continuación

se concentró. El residuo resultante se disolvió en CHCb (2 mL) y MeOH (2 mL) y a continuación se añadió HCI 6N

en MeOH. La mezcla resultante se agitó durante 30 min ya continuación se trató con NH3.H20 para ajustar el pH a

8. La mezcla se concentró y se purificó por TLC preparativa para obtener el compuesto del titulo. MS (mIz): 439,9 (M+1 ¡+.

25 Compuesto 312: 5-({6-{1-{2-Hídroxíetíl)-1 H-pirazol-4-il)-l H-[l ,2,3)triazolo[4,5-b)pírazin-1-íl)metíl)pírazolo[1 ,5a]píridin-3-carbaldehído

OTHP

~ r-ON

N~\N~ N,

I :CN

N N

311 -a

o OHC

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N~\N

~ N,

I ;C"N

N N

A una solución de 1-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-5-ilmelil)-6-(1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi}etil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina 311-a (125 mg, 0.28 mmol) en AcOH/H20 (2 mU1 mL) se añadió HMTA (79 mg, 0.56 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110 Cc durante 2 h Y a continuación se trató con NH3.H20 para ajustar el

5 pH a 8. A continuación, la mezcla resultante se concentró y se purificó por TLC preparativa para obtener el compuesto dellílulo (67 mg). MS (mIz): 389.37 (M+1) +.

Com puesto 313: 2-(4-(1-«3-(Hidroxi metil) pirazol 0[1 ,S-aJpiridi n-5-il) metil )-1 H-[1 ,2,3Jt riazolo[4, 5-bJpirazin -6-i 1)1 H-pirazol-1-il)etanol

OHe o

~ I N;CN,:N

N N

312 313

10 A una solución del Compuesto 312 (10 mg, 0.025 mmol) en MeOH se añadió NaBH4 (4 mg, 0.051 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h Y a continuación se concentró y se purifiCÓ por TLC preparaliva para oblener el compueslo del título.

Compuesto 318: 1-(1-(3-(Metoximetil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)etil)-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H[1 ,2, 3]triazolo[ 4, S-b]pi razi na

\

O

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'" N, I Á"N

N N

318-a

331 318

El intermedio 318-a se preparó de acuerdo con el procedimiento del Compuesto 306 empleando el Compuesto 331.

A una mezcla de (6-( 1-(6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il}etil)H-imidazo[1 ,2-a]piridin-3il)metanol 318-a (40 mg, 0.11 mmol) en 30 mL de THF se añadió hidruro de sodio (22 mg, 0.53 mmol, al 60% en aceite mineral) a OcC. La mezcla se agitó a OCc durante 1 h ya continuación se añadió yodometano (60 mg, 0.43

20 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, a continuación se trató con Na2C03 sal. y después se concentró. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se concentraron y se purificaron por cromatografía en gel de sil ice para obtener el compuesto del titulo (30 mg). MS (mIz): 389.9 (M+Ht

Compuestos 319 Y 320,

319 320

Los Compuestos 319 y 320 se prepararon de acuerdo con et procedimiento del Compuesto 327. Compuesto 319: MS: 388.9 (M+1 )*; Compuesto 320: MS: 431{M+1)*.

Compuesto 321 :

El Compuesto 321 se preparó de acuerdo con el procedimiento del Compuesto 318 partiendo del Compuesto 272. MS: 389.9 (M+1)*. Compuesto 322:

-

322-b322·a

-

322-d 322-e

322 5-((6-8 romo-1 H-[1 ,2,3)triazolo[4, 5-b)pi razi n -1-i I)meti I)pirazolo[1,5-a)pirid i n-3-carbaldehido (322-b) El compuesto del titulo (Intermedio 322-b) se preparó de acuerdo con el procedimiento del Compuesto 307. 5-«6-(1-(2-(T etra hidro-2H-piran-2 -iloxi)eti1)-1 H-pirazol-4-i1)-1 H-[1 ,2,3}triazolo[4, 5-b}pi razin-1iI) metil )pirazol 0[1 ,S-aJpi ridi n-3-ca rbaldeh ido (322-c)

El compuesto del titulo (Intermedio 322-c) se preparó a partir de 322-b de acuerdo con el procedimiento del Compuesto 1.

(S-( (6-( 1 -(2 -(T etrah idro-2H-pira n-2 -iloxi)etil)-1 H-pirazol-4-il) -1 H-[1 ,2,3Jt riazolo[4, 5-bJ pirazin·1 5 iI)metil)pirazolo[1 ,S-aJpiridin-3-il)metanol (332-d)

El compuesto del titulo (Intermedio 322-<1 ) se preparó a partir de 322-c de acuerdo con el procedimiento del Compuesto 313. MS (mIz): 476.1 (M+H)· .

1-«3-(Metoxi metil) pirazolo[1 ,S-a}piridi n-S-U) metil) -6-(1 -(2-(tetrah idro-2 H-pi ran -2-i loxi)eti 1)-1 H-pi razol-4-il)-1 H[1 ,2,3Jtriazolo[4,5-bJpirazina (332-e)

10 El compuesto del titulo (Intermedio 322-e) se preparó a partir de 322-d de acuerdo con el procedimiento del Compuesto 318.

2-( 4-(1-«3-(Metoxim eti l)pirazolo[1 ,S-aJpiridin -S-il)metil )-1 H-[1 ,2,3Jtriazolo[ 4, 5-bJpi razin-6-i 1)-1 H-pirazol-1 il)etanol (Compuesto 322)

A una mezcla de 322-e (40 mg, 0.082 mmol) en metanol (15mL) se añadió una solución de HCI en metano! (0.5 mL, 15 5 N). La mezcla se agitó a O oC durante 1 h Y a continuación se trató con amoniaco para ajustar el pH hasta un pH >

7. La solución resultante se concentró y se purifiCó por cromatografía para obtener el compuesto del titulo (15 mg).

Compuesto 323:

El Compuesto 323 se preparó a partir del Compuesto 272 de acuerdo con el procedimiento del Compuesto 318. 20 MS: 403.9 (M+1 )'.

Compuesto 327: N-metil-1-(6-«6-( 1-metil-1 H-pirazoI4-il)-1 H-[1,2, 3Jtriazolo[4, 5-b)pirazin-1-i I)meti I)imi dazo[1 ,2a)piridin-3-il)metanamina

\

~

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N

-: 'l X N

N N

33 327

A una mezcla del Compuesto 33 (50 mg, 0.15 mmol) en ácido acético (O.5mL) se añadieron cloruro de amonio (61

25 mg , 0.9 mmol) y forrnaldehido (61 mg , 0.75 mmol, al 37% en agua). La mezcla se agitó a 55 oC durante 24 h. La reacción se trató con amoniaco para ajustar el pH hasta un pH > 7 Y a continuación se concentró y se purificó por cromatografia para obtener el compuesto dellílulo (15 mg). MS (mIz): 374.8 (M+H)*.

Compuesto de referencia 330:

330-a

N-(5-(1 -(S-(1-M etil-1 H-pirazol-4-il) -1 H-[1 ,2, 3Jtriazolo[4,5-bJpi razin-1-it)e!il) piridi n-2 -illfo rma mida (330-a)

En una solución del Compuesto 331 (1.0 g}en 100 ml de CH.,CI., se burbujeó 03 a -60 --70 QC durante 30 min ya continuación se burbujeó N2durante 10 mino La mezcla de reacción se trató con una solución de Na.,S03y se agitó 5 durante 10 mino La mezcla resultante se extrajo con CH2Clz. La capa orgánica se concentró y se purificó por cromatografía para obtener el compuesto dellílulo como un sólido (300 mg). MS (mIz): 322 (M+H)".

5-(1-(6-(1-Metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)etil)piridin-2-amina (Compuesto 330)

Una solución del Compuesto 330-a (300 mg) en 10 ml de HCI/CH30H se agitó durante toda la noche y a continuación se concentró y se basificó con una solución de Na2C03. La mezcla resultante se purificó por 10 cromatografia para obtener el compuesto dellilulo como un sólido, 155 mg.

Compuestos de referencia 77 y 78 :

Compuesto 77 Compuesto 78

El Compuesto 332 tacémico (4 mg) se tesolvió pot HPLC quital pata obtenet los enantiómetos ópticamente puros

15 Compuesto 77 (0.7 mg) y 78 (1.1 mg) (condiciones de HPLC: sistema Gilson, columna: DicellA 4.6 x 250 mm; fase móvil: n-hexanoli-PrOHI DEA = 701 301 0.1; velocidad de flujo: 1 mUmin; detector: UV 254 nm). El Compuesto 77 es el primero que se eluye, con al menos un 98% de ee, MS (mIz): 386 (M+1f. El Compuesto 78 es el segundo que se eluye, con al menos un 98% de ee, MS (mIz): 386 (M+1f.

Compuestos 270 y 271 :

Compuesto 270 Compuesto 271

El Compuesto 331 tacémico (3 m9) se resolvió por HPLC quiral para obtener los enantiómeros ópticamente putOS Compuesto 270 (0.9 mg) y 271 (1.1 mg) (condiciones de HPLC: sistema Gilson, columna: DicellA 20 le 250 mm; fase móvil: EtOHICH3CN = 9/1; velocidad de flujo = 8 mUmin; detectot: UV 254 nm). El Compuesto 270 es el

25 primero que se eluye, con al menos un 98% de ee, MS (mIz): 346 (M+1 ¡--Y el Compuesto 271 es el segundo que se eluye, con al menos un 93% de ee, MS (mIz): 346 (M+1 ) •.

Compuestos 314 Y 315:

314 315

El Compuesto 310 racemico (5 mg) se resolvió por HPLC quiral para obtener los enanliómeros ópticamente puros Compuesto 314 (1.0 mg) y Compuesto 315 (1.9 mg) (condiciones de HPLC: sistema Gilson, columna: DicellA 20)( 250 mm; fase móvil: n-hexanoli-PrOHf DEA = 6/4/0.1 : velocidad de flujo: 8 mUmin: detector: 254 nm). El Compuesto 314 es el primero que se eluye, con un 95% de ee, MS (mIz ): 376 (M+1) +. El Compuesto 315 es el segundo que se eluye, con un 80% de ee, MS (mIz): 376 (M+1 (.

Compuestos 324 y 325:

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N:Jl N:r:NN.

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N N 324 325

El Compuesto 318 racémico (50 mg) se resolvió por HPLC Quiral para obtener los Compuestos 324 (15 mg) y 325 (8 mg) enanlioméricos (condiciones de HPLC: sistema Gilson; columna, DicellA, 20 x 250 mm lA; fase móvil, etanol I metanolf DEA = 7013010.1 ; detector: UV 254 nm). El Compuesto 324 es el primero que se eluye, con al menos un 98% de ee, MS (mIz): 390 (M+1 )+. El Compuesto 325 es el segundo que se eluye, con al menos un 90% de ee, MS (mIz ): 390 (M+1)'.

Ejemplo 2: Inhibición de la actividad cinasa de c-Met empleando el ensayo Transcreener FP

1. Reactivos Kit de ensayo Transcreenen™ CINASA: Bellbrook Labs., 3003-10K; Met humana recombinante: Invitrogen, PV3143; Poli E4Y (sustrato): Sigma, P0275; 5 mglmL, disuelto en H20; tampón de ensayo: HEPES 67 mM, 0.013% de Triton X-100, MgCb 27 mM, MnCh 0.67 mM, DH 1.25 mM, pH de

7.4;

ATP 10 mM: Invitrogene, PV3227; EDTA 500 mM : Invitrogene, 15575-038 ; placa Greiner negra de 96 pocillos: Greiner, 675076.

2. Preparación de la solución

Dilución del compuesto: diluir los articulos del estudio hasta 5 veces la concentración de ensayo empleando DMSO al 20%.

Preparar el patrón de enzima/sustrato: diluir c-Met humana recombinante y Poli E4Y en tampón de ensayo hasta obtener una concentración de 0.5 ~g/mL para c-Met y de 62.5 ~glmL para Poli E4Y. La mezcla se mantiene en hielo hasta su uso;

Preparar el diluyente de ATP: diluir el patrón de ATP 10 mM hasta 25 ~M con tampón de ensayo; Preparar el diluyente de ADP: diluir el patrón de ATP 500 IJM hasta 25IJM con tampón de ensayo; Preparar el patrón de la curva estándar de ATP como se indica a continuación:

Columna: Diluyente de ADP (IJ L) Diluyente de ATP (IJL)

1: 50 O

2: 25 25

3: 10 40

4: 5 45

5
5: 95

6: 5 195

7: 5 495

8: 4 496

9: 3 497

10: 2 498

11: 1 499

12: 1 999

3. Reacción enzimática: en una placa de reacción de 96 pocillos

5 Añadir 5 IJL del articulo de estudio o 5IJL de DMSO al 20% o 5IJL de EDTA 500 mM; Añadir 10 IJL del patrón de enzimafsustrato;

Añadir 10 IJL de diluyente de ATP para iniciar la reacción enzimática y mezclar en un agitador de placas; Añadir 5 IJL de DMSO al 20%, 10 IJL de tampón de ensayo y 10 IJL de patrón de la curva estándar de ATP en pocillos de curvas estándar; 10 Agitar suavemente a 28 ~C durante 45 mino

4. Detener la reacción y detectar el ADP

Preparar la mezcla de detección: De acuerdo con los procedimientos descritos en el kit de ensayo, se añadieron indicador Alexa633, anticuerpo contra ADP y tampón de detención y detección a H20 y se mezclaron completamente.

15 Preparar el control de indicador solo: De acuerdo con los procedimientos descritos en el kit de ensayo, se añadieron indicador Alexa633 de ADP y tampón de detención y detección a H20 y se mezclaron completamente.

Preparar el control sin indicador: De acuerdo con los procedimientos descritos en el kit de ensayo, el tampón de detención y detección se diluyó con H20;

Añadir 25 IJL de mezcla de detección, control de indicador solo y control sin indicador a los pocillos 20 correspondientes, respectivamente;

La placa de reacción se agitó suavemente a 28 ~C durante 1 h;

Se determinó la polarización de fluorescencia (FP, por sus siglas en inglés) con un TECAN F500. Longitud de onda de e)(citación: 610 nm, longitud de onda de emisión: 670 nm.

5. Análisis de los datos

[ADP] del pocillo de compuesto

Inhibición (%) = 100-xlOO [AOP] del pocino de control positivo

Donde:

[ADP] del pocillo de compuesto representa la concentración de AOP del pocillo de compuesto.

[ADP] del pocillo de control positivo representa la concentración de AOP del pocillo de OMSO al 20%.

5 La conversión del valor de mP en concentración de AOP se basa en la fórmula que se determina mediante la curva estándar. La medición del valor de mP se hace siguiendo la sugerencia de las instrucciones proporcionadas por BeIlBrook Labs (www.bellbrooklabs.com).

Cisc: calculada empleando el software XL-Fit 2.0

Los valores de Cisc de los compuestos 7, 8, 11, 12, 16, 19, 20, 25, 33, 34, 35, 36, 42, 43, 44, 45, 47, 48, 49, 50, 56,

10 57, 77, 127, 128, 129, 153, 156, 158, 161, 163, 169, 190, 192, 193, 195, 197, 198, 203, 207, 210, 212, 220, 222, 223, 224, 225, 227, 228, 229, 230,254, 265, 269, 270, 278, 279, 280, 300, 301, 303, 308, 309, 314, 318, 325, 328, 332,1,13,14,15, 21,24,26,27, 46, 51, 52, 54,58, 59, 61,62,63,65, 70, 72, 76, 81,82,83,84,85,86,87, 88,89, 90, 91,95,97,102,104,111,112,113, 115,117,130,131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 140, 141, 144, 145, 146, 147, 150, 152, 155, 157, 160, 162, 164, 165, 166, 168, 172, 173, 176, 177, 179, 180, 182, 183, 185, 186, 188, 189,

15 191, 194, 196, 199, 200, 202, 213, 214, 215, 217, 218, 221, 226, 235, 237, 238, 239, 240, 245, 246, 248, 250, 252, 253, 255, 258, 259, 266, 267, 268, 271 , 272, 274, 275, 276, 277, 281 , 282, 283, 287, 290, 295, 298, 302, 304, 305, 306, 307, 310,311, 312, 313, 315, 319,321,322, 323, 324, 326, 327, 329, 331 están comprendidos en el intervalo de 0.001 a menos de 0.1 fJM.

Los valores de Clso de los compuestos 2, 5, 6, 9, 17, 18, 22, 23, 28, 30, 37, 38, 41, 53, 55, 64, 66, 71, 73, 74, 78, 79,

20 80,92,93,94,96,98,99,100, 101,103,105,107,108,109, 110, 116, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 126,138,142, 143, 154,170,174, 181,187,201, 204, 205, 206, 208,209, 216, 219,231, 234, 236, 241, 244,247, 249, 257,260, 261,263, 273, 284, 285, 286, 288, 289, 292,293, 294, 296, 299, 316, 317, 320 están comprendidos entre 0.1 IJM Y menos de 1 IJM.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Al menos un compueslo que se selecciona entre:

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y/o al menos una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona entre:

y/o al menos una de sus sales farmacéu1icamen1e aceptables.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es:

5 y/o al menos una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
4.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es:
5.

Una composición que comprende al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y/o al menos una de sus sales farmacéu1icamente aceptables y al menos un portador farmacéutica mente aceptable.

10 6. Al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y/o al menos una de sus sales farmacéutica mente aceptables. para su uso en terapia.
7.

Al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y/o al menos una de sus sales farmacéutica mente aceptables, para su uso en el tratamiento del cáncer.
8.

Al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 yfo al menos una de sus sales farmacéutica mente aceptables, para su uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con la reivindicación 7, donde el cáncer se selecciona entre cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer colorrectal, cáncer pancreático, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer de próstata, cáncer de estómago, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer cerebral, cáncer óseo y leucemia.
9.

Al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 yfo al menos una de sus sales farmacéutica mente aceptables, para su uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con la reivindicación 7, donde el compuesto se administra junto con un agente antineoplásico.