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ES2423006T3 - Derivados de isoquinolona sustituidos con piperidinilo como inhibidores de la cinasa Rho - Google Patents

Derivados de isoquinolona sustituidos con piperidinilo como inhibidores de la cinasa Rho Download PDF

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ES2423006T3
ES2423006T3 ES06776306T ES06776306T ES2423006T3 ES 2423006 T3 ES2423006 T3 ES 2423006T3 ES 06776306 T ES06776306 T ES 06776306T ES 06776306 T ES06776306 T ES 06776306T ES 2423006 T3 ES2423006 T3 ES 2423006T3
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halogen
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Oliver Plettenburg
Armin Hofmeister
Dieter Kadereit
Joachim Brendel
Matthias Loehn
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Sanofi Aventis France
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Sanofi SA
Sanofi Aventis France
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) **Fórmula** o de fórmula (I') **Fórmula** en la que R1 es H, alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), [alquileno(C1-C6)]0-1-cicloalquilo(C3-C8),[alquilen(C1-C6)]0-1-heterociclilo(C5-C10). [alquilen(C1-C6)]0-1-arilo(C6-C10),C(O)-alquilo(C1-C6), C(O)alquenilo(C2-C6),C(O)-alquinilo(C2-C6),C(O)-[alquileno(C1-C6)]0-1-cicloalquilo(C3-C8),C(O)-[alquilen(C1-C6)]0-1-heterociclilo(C5-C10) oC(O)-[alquilen(C1-C6)]0-1-arilo(C6-C10).

Description

Derivados de isoquinolona sustituidos con piperidinilo como inhibidores de la cinasa Rho
La presente invención se refiere a nuevos derivados de isoquinolona e isoquinolina como se describe en las reivindicaciones, a su preparación y a su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades relacionadas con la inhibición de la cinasa Rho y/o de la fosforilación mediada por la cinasa Rho de la fosfatasa de la cadena ligera de miosina.
La activación de la pequeña GTPasa RhoA tras la estimulación agonista da lugar a la conversión de RhoA desde su forma inactiva unida a GDP a la forma activa unida a GTP con una posterior unión y activación de la cinasa Rho. Se conocen dos isoformas, la cinasa Rho 1 y la cinasa Rho 2. La cinasa Rho 2 se expresa en células del músculo liso vascular y en células endoteliales. La activación de la cinasa Rho 2 por la RhoA activa unida a GTP conduce a la sensibilización al calcio de las células del músculo liso a través de la inhibición mediada por fosforilación de la actividad de la fosfatasa de cadena ligera de la miosina y, de esta manera, a la regulación positiva de la actividad de la cadena ligera reguladora de la miosina (Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-994).
Se sabe que la cinasa Rho está implicada en la vasoconstricción, que incluye el desarrollo del tono miogénico y la hipercontractilidad del músculo liso (Gokina et al. J. Appl.-Physiol. 2005, 98, 1940-8), la contracción del músculo liso bronquial (Yoshii et al. Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 20, 1190-1200), el asma (Setoguchi et al. Br J Pharmacol. 2001, 132,111-8; Nakahara, et al. Eur J 2000,389,103) y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC, Maruoka, Nippon Rinsho, 1999 , 57, 1982-7), hipertensión, hipertensión pulmonar (Fukumoto et al. Heart, 91, 391-2, 2005, Mukai et al. Nature 1997,389, 990-4) e hipertensión ocular y regulación de la presión intraocular (Honjo et al. Invest. Oftalmol. Visual Sci. 2001, 42, 137-144), disfunción endotelial (Steioff et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249), angina (Masumoto et al. Circ 2002, 105, 1545-47, Shimokawa et al. JCP, 2002, 40, 751-761), nefropatía, incluyendo nefropatías inducidas por hipertensión, no inducidas por hipertensión y nefropatías diabéticas, insuficiencia renal y enfermedad arterial periférica oclusiva (EAPO) (Wakino et al. Drug News Perspect. 2005, 18, 639-43), infarto de miocardio (Demiryurek et al. Eur J Pharmacol. 2005, 527, 129-40, Hattori et al. Circulation, 2004, 109,2234-9), hipertrofia e insuficiencia cardiaca (Yamakawa, et al. Hypertension 2000, 35, 313-318, Liao et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2006, 290, C661-8, Kishi et al. Circ 2005, 111, 2741-2747), enfermedad cardiaca coronaria, aterosclerosis, reestenosis (Pacaud et al. Arch. Mal. Coeur 2005, 98, 249-254, Retzer, et al. FEBS Lett 2000,466,70, Negoro, et al. Biochem Biophys Res Commun 1999,262, 211), diabetes, complicaciones diabéticas, utilización de la glucosa y síndrome metabólico (Sandu, et al.Diabetes 2000,49,2178, Maeda et al. Cell Metab. 2005, 2, 119-29), disfunción sexual, por ejemplo, disfunción eréctil del pene(Chitaley et al. Nature Medicine 2001, 7, 119-122), retinopatía, inflamación, enfermedades inmunes, SIDA, osteoporosis, disfunciones endocrinas, por ejemplo hiperaldosteronismo, trastornos del sistema nervioso central tales como degeneración neuronal y lesión en la médula espinal (Hara, et al. J Neurosurg 2000, 93, 94), isquemia cerebral (Uehata, et al. Nature 1997,389,990; Satoh et al. Life Sci. 2001, 69, 1441-53; Hitomi, et al. Life Sci 2000,67,1929; Yamamoto, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2000, 35, 203-11), vasoespasmo cerebral (Sato, et al. Circ Res 2000,87,195; Kim, et al. Neurosurgery 2000,46,440), dolor, por ejemplo, dolor neuropático (Tatsumi, et al. Neuroscience 2005, 131,491, Inoue, et al. Nature medicine 2004, 10, 712), infección del tracto digestivo con bacterias (documento WO 98/06433), desarrollo y progresión de cáncer, neoplasia donde se ha demostrado que la inhibición de la cinasa Rho inhibe el crecimiento de células tumorales y la metástasis (Itoh, et al. Nature Medicine 1999,5,221; Somlyo, et al. Res Commun 2000,269,652), angiogénesis (Uchida, et al. Biochem Biophys Res 2000, 269,633-40; Gingras, et al. Biochem J 2000, 348,273), proliferación y motilidad de células del músculo liso vascular (Tammy et al. Circ. Res. 1999, 84, 1186-1193; Tangkijvanich et al. Atherosclerosis 2001, 155, 321-327), proliferación de células endoteliales, retracción y motilidad de células endoteliales (Oikawa et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640), formación de fibras de tensión (Kimura et al. Science 1997, 275, 1308-1311; Yamashiro et al. J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806), trastornos trombóticos (Kikkawa, et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Bauer et al. Blood 1999, 94, 1665-1672, Klages, et al. J Cell Biol 1999,144, 745; Retzer, et al. Cell Signal 2000,12,645) y agregación de leucocitos (Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol. 2000, 403:203-8; Sanchez-Madrid, et al. J. Immunol. 2003, 171:1023-34, Sanchez-Madrid, et al. J Immunol. 2002, 168:400-10) y resorción ósea(Chellaiah, et al. J. Biol. Chem. 2003, 278:29086-97), activación del sistema de transporte de intercambio de Na/H (Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol. 2000, 403:203-8), enfermedad de Alzheimer (Zhou et al. Science 2003, 302, 1215-1217), activación de aducina (Fukata et al. J. Biol. Chem., 1998, 273, 5542-5548) y en la señalización de SREB (elemento de unión de respuesta a esterol) y sus efectos sobre el metabolismo de los lípidos (Lin et al. Circ. Res., 92, 1296-304, 2003).
Por lo tanto, un compuesto que tiene un efecto inhibidor sobre la cinasa Rho y/o sobre la fosforilación mediada por la cinasa Rho de la fosfatasa de la cadena ligera de la miosina es útil para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares y no cardiovasculares en las que está implicada la cinasa Rho como causa primaria
o secundaria de la enfermedad, tales como hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión ocular, retinopatía y glaucoma, trastorno circulatorio periférico, enfermedad arterial periférica oclusiva (EAPO), enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca, enfermedades isquémicas, insuficiencia orgánica isquémica (daño orgánico terminal), fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, insuficiencia hepática, nefropatía, incluyendo nefropatía inducida por hipertensión, no inducida por hipertensión y nefropatías diabéticas, insuficiencia renal, fibrosis renal, glomeruloesclerosis renal, hipertrofia de órganos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, trastornos trombóticos, accidente
cerebrovascular, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, dolor, por ejemplo dolor neuropático, degeneración neuronal, lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, nacimiento prematuro, disfunción eréctil, disfunciones endocrinas, arteriosclerosis, hipertrofia prostática, diabetes y complicaciones de la diabetes, síndrome metabólico, reestenosis de vasos sanguíneos, aterosclerosis, inflamación, enfermedades autoinmunes, SIDA,
5 osteopatía tal como osteoporosis, infección del tracto digestivo con bacterias, sepsis, desarrollo y progresión de cánceres, por ejemplo cánceres de mama, colon, próstata, ovario, cerebro y pulmón, y sus metástasis.
El documento WO 01/64238 describe derivados de isoquinolina-5-sulfonamida opcionalmente sustituidos con un grupo heterocíclico unido a -(CH2)1-6-O-(CH2)0-6-, a -(CH2)0-6-S-(CH2)0-6- o a -(CH2)0-6 útiles como agentes neuroprotectores.
10 El documento WO 2004/106325 (Schering AG) describe profármacos del inhibidor de la cinasa Rho fasudil que lleva un grupo éter o éster en la posición 1 del anillo de isoquinolina.
El documento WO 2001/039726 describe genéricamente derivados de ciclohexilo sustituidos con -O-alquil(C0-C10)-heteroarilo útiles para el tratamiento de infecciones microbianas.
El documento JP 10087629 A describe derivados de isoquinolina útiles para el tratamiento de enfermedades
15 provocadas por Helicobacter pilori tales como, por ejemplo, gastritis, cáncer o úlcera. Los derivados de isoquinolina pueden estar sustituidos con OH en la posición 1 y preferiblemente están sustituidos en la posición 5 con X-[alquileno(C1-C6))]0-1-Y en el que X puede ser oxígeno e Y puede ser un arilo o un grupo heterocíclico.
Yoshida et al. (Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666) describen la 6-benciloxi-isoquinolina para el tratamiento de infecciones causadas por Helicobacter pylori.
20 El documento US 5.480.883 describe genéricamente como inhibidores del receptor de PDGF y/o EGF útiles para inhibir la proliferación celular, compuestos de la fórmula “Ar I – X – Ar II” en la que X puede ser(CHR1)m-Z-(CHR1)n, por ejemplo Z-CH2, en donde Z puede ser O, R1 es hidrógeno o alquilo, Ar I puede ser entre otros una isoquinolona opcionalmente sustituida y Ar II puede ser entre otros un sistema heterocíclico saturado monocíclico C3-7 opcionalmente sustituido.
25 El documento WO 2005/030791 (Merck & Co.) describe genéricamente como inhibidores de los canales de potasio para el tratamiento de arritmias cardiacas, ictus, insuficiencia cardiaca congestiva, etc., derivados de isoquinolona que están opcionalmente sustituidos en la posición 6 por un grupo(CReRf)pOR43 donde p puede ser cero, y R43 es, por ejemplo, un grupo R81 definido como un anillo heterocíclico monocíclico insaturado o saturado, de 4-6 miembros, con 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre N, O o S; y que están sustituidos con un anillo de arilo o
30 heteroarilo opcionalmente sustituido unido directamente en la posición 4.
El documento WO 2005/030130 (Merck & Co.) describe genéricamente como inhibidores de los canales de potasio para el tratamiento de arritmias cardiacas, ictus, insuficiencia cardiaca congestiva etc., derivados de isoquinolina que pueden estar sustituido con hidroxilo en la posición 1 y están opcionalmente sustituidos en la posición 6 por un grupo(CReRf)pOR43 donde p puede ser cero y R43 es, por ejemplo, un grupo R81 definido como un anillo heterocíclico 35 monocíclico insaturado o saturado de 4-6 miembros con 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre N, O o S; y que están sustituidos con un anillo de arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido unido directamente en la posición
4.
El documento WO 03/053330 (Ube) describe derivados de isoquinolona de la fórmula
40 como inhibidores de la cinasa Rho.
El documento EP 1541 559 A1 (Asahi Kasei) describe derivados de isoquinolina sustituidos en 5 útiles para inhibir la fosforilación de la cadena ligera reguladora de la miosina. El documento EP 1 403 255 A1 describe derivados de indazol como inhibidores de la cinasa Rho.
Una realización de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I)
en la que
R2 es H, alquilo(C1-C6), [alquileno(C1-C6)]0-1-R’, [alquileno(C1-C6)]0-1-O-alquilo(C1-C6),
5 [alquileno(C1-C6)]0-1-O-R’, [alquileno(C1-C6)]0-1-NH2, [alquileno(C1-C6)]0-1-NH-alquilo(C1-C6), [alquileno(C1-C6)]0-1-N[alquilo(C1-C6)]2, [alquileno(C1-C6)]0-1-CH[R’]2, [alquileno(C1-C6)]0-1-C(O)-R’, [alquileno(C1-C6)]0-1-C(O)NH2, [alquileno(C1-C6)]0-1-C(O)NH-R’, o [alquileno(C1-C6)]0-1-C(O)N[R’]2;
R3 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-R', OH, O-R'', NH2, NHR", NR"R" o NH-C(O)-R'',
10 R4 es H, halógeno, hidroxi, CN, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), alquileno(C1-C6)-R';
R5 es H, halógeno, CN, NO2, alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), R', alquileno(C1-C6)-arilo(C6-C10), alquenileno(C2-C6)-arilo(C6-C10), alquileno(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10), NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-alquilo(C1-C6), NH-SO2-R', NH-C(O)-alquilo(C1-C6), NH-C(O)-R', C(O)N[alquilo(C1-C6)]2, C(O)OH o C(O)O-alquilo(C1-C6);
15 R6 es H;
R7 y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, CN, NO2, alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C6), O-[alquileno(C1-C6)]0-1-R’, alquenilo(C2-C6), R’, alquenileno(C2-C6)-arilo(C6-C10), alquileno(C1-C6)-R’, NH2, NH-R’, NH-SO2H, NH-SO2-alquilo(C1-C6), NH-SO2-R’, SO2-NH2, SO2-NHR’, NH-C(O)-alquilo(C1-C6), NH-C(O)-R’, C(O)N[alquilo(C1-C6)]2, C(O)OH o C(O)O-alquilo(C1-C6);
20 R9 es halógeno o alquilo(C1-C6);
n es 0, 1, 2, 3 o 4; y
L es O u O-alquileno(C1-C6);
en donde R’ es cicloalquilo(C3-C8), heterociclilo(C5-C10) o arilo(C6-C10); y
R’’ es cicloalquilo(C3-C8), heterociclilo(C5-C10), arilo(C6-C10), alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-R’, 25 alquileno(C1-C6)-O-alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-O-R’ o alquileno(C1-C6)-NRxRy; y
donde Rx y Ry son independientemente entre sí alquilo(C1-C6), heterociclilo(C5-C10), arilo(C6-C10), alquileno(C1-C4)-heterociclilo(C5-C10), alquileno(C1-C4)-arilo(C6-C10), alquileno(C1-C4)-NH-alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C4)-N[alquilo(C1-C6)]2, alquileno(C1-C4)-N[arilo(C6-C10)]2, o alquileno(C1-C4)-N[heterociclilo(C5C10)]2; y
30 donde en los restos R4, R5, R7 y R8 un átomo de hidrógeno del grupo alquilo o alquileno puede estar opcionalmente sustituido con OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 o CON(CH3)2 o un grupo alquilo o alquileno puede estar halogenado una o más veces;
o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o sus formas estereoisoméricas.
En otra realización de un compuesto de fórmula (I) en los restos R4, R5, R7 y R8 un átomo de hidrógeno del grupo
35 alquilo o alquileno puede estar opcionalmente sustituido con OH, F, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 o CON(CH3)2.
Las formas estereoisoméricas de los derivados de isoquinolona de fórmula (I) incluyen los derivados de isoquinolina tautomérica 1-hidroxi-sustituida correspondientes de fórmula (I’)
donde R1 es H, alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), 5 [alquileno(C1-C6)]0-1-cicloalquilo(C3-C8), [alquileno(C1-C6)]0--1-heterociclilo(C5-C10), [alquileno(C1-C6)]0--1-arilo(C6-C10), C(O)-alquilo(C1-C6), C(O)-alquenilo(C2-C6), C(O)-alquinilo(C2-C6), C(O)-[alquileno(C1-C6)]0-1-cicloalquilo(C3-C8), C(O)-[alquileno(C1-C6)]0-1-heterociclilo(C5-C10), o 10 C(O)-[alquileno(C1-C6)]0-1-arilo(C6-C10), y
donde R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, n y L son como se han definido anteriormente. En una realización preferida, R2 en el compuesto de fórmula (I) es H, y de esta manera, el compuesto se caracteriza por un compuesto de fórmula (II)
15 En una realización adicional preferida, R1 en el compuesto de fórmula (I') es H, y de esta manera, el compuesto se caracteriza por un compuesto de fórmula (II’)
Los compuestos (II) y (II’) son formas tautoméricas entre sí. Por ejemplo, el compuesto de fórmula
es un tautómero del compuesto con la fórmula
Las siguientes realizaciones preferidas se refieren a los compuestos de fórmulas (I), (I'), (II) y (II’):
R3 es preferiblemente H, halógeno, alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C4)-R', O-R'' o NHR''. Más preferiblemente, R3 es H,
5 alquilo(C1-C6) o NHR''. Aún más preferiblemente, R3 es H, alquilo(C1-C4), NH-heterociclilo(C5-C6) o NH-fenilo, especialmente preferiblemente R3 es H, alquilo(C1-C4), NH-heteroarilo(C5-C6) que contiene uno o más átomos de N o NH-fenilo. Más especial y preferiblemente, R3 es H.
Preferiblemente, R4 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-C6), NH-arilo(C6-C10) o alquileno(C1-C6)-R' Más preferiblemente, R4 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-C6), NH-arilo(C6-C10) o alquileno(C1-C6)-R' En una realización adicional preferida,
10 R4 es H, halógeno, alquilo(C1-C6), NH-arilo(C6-C10) o alquileno(C1-C2)-arilo(C6-C10). Aún más preferiblemente, R4 es H, halógeno o alquilo(C1-C6). Especial y preferiblemente, R4 es H, halógeno o alquilo(C1-C6). Más especial y preferiblemente, R4 es H.
Preferentemente, R5 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-C6), R', NH-aril(C6-C10) o alquileno(C1-C6)-R'. Más preferiblemente, R5 es H, halógeno, alquilo(C1-C6), R', NH-arilo(C6-C10) o alquileno(C1-C6)-R'. En una realización
15 adicional preferida, R5 es H, halógeno, arilo(C6-C10), NH-arilo(C6-C10), alquileno(C1-C2)-arilo(C6-C10), alquilo(C1-C6) o heteroarilo(C5-C10). Aún más preferiblemente, R5 es H, halógeno, fenilo, alquilo(C1-C6) o heteroarilo(C5-C6). Especial y preferiblemente, R5 es H, halógeno o alquilo(C1-C6). Más especial y preferiblemente, R5 es H o halógeno. Aún más especial y preferiblemente, R5 es H.
Preferiblemente, R6 es H.
20 Preferiblemente, R7 y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, CN, alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), R’ o alquileno(C1-C6)-cicloalquilo(C3-C8). Más preferiblemente, R7 y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, CN, alquilo(C1-C4), O-alquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C4), fenilo, cicloalquilo(C3-C6), alquileno(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C6) o heteroarilo(C5-C6). Incluso más preferido, R7 y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, alquilo(C1-C4), O-alquilo(C1-C4) o cicloalquilo(C3-C6). Lo más preferiblemente, R7 es H,
25 halógeno, alquilo(C1-C4) o O-alquilo-(C1-C4) y R8 es H. En otra realización incluso más preferida, R7 y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, alquilo(C1-C4), O-alquilo(C1-C4) o fenilo. Especial y preferiblemente, R7 y R8 son H.
Preferiblemente, R9 es halógeno o alquilo(C1-C4). Más preferiblemente, R9 es Cl, F, metilo o etilo. Más preferiblemente, R9 es metilo.
30 Preferiblemente, n es 0, 1, 2 ó 3. Más preferiblemente, n es 0 ó 1. Aún más preferiblemente, n es 0.
El grupo enlazador L puede unirse al anillo piperidinilo en cualquier posición mediante un átomo de carbono del anillo piperidinilo y por lo tanto puede formar el estereoisómero (R)- o el estereoisómero (S) de un compuesto de acuerdo con la invención.
En una realización preferida, L se une a la posición 4 del anillo piperidinilo
o L se une a la posición 3 del anillo piperidinilo
en todas sus formas estereoquímicas.
En una realización especialmente preferida, L se une a la posición 4 del anillo piperidinilo.
Preferiblemente, L es O-metileno, O-etileno u O. Más preferiblemente, L es O-metileno, O-etileno o más preferiblemente O unido a la posición 4 del anillo piperidinilo.
Más preferiblemente, L es O.
5 En las realizaciones preferidas de la presente invención, uno o más o todos los grupos contenidos en los compuestos de fórmula (I) o (I’) pueden tener independientemente entre sí cualquiera de las definiciones preferidas, más preferidas o aún más preferidas de los grupos especificados anteriormente o una cualquiera o algunas de las denotaciones que se incluyen por las definiciones de los grupos y que se han especificado anteriormente, todas las combinaciones de definiciones preferidas, más preferidas o aún más preferidas y/o las denotaciones específicas que
10 son un objeto de la presente invención. Además, con respecto a todas las realizaciones preferidas, la invención incluye los compuestos de fórmula (I) o (I’) en todas las formas estereoisoméricas y mezclas de formas estereoisoméricas en todas las relaciones, y/o sus sales fisiológicamente aceptables.
Una realización preferida de la presente invención es un compuesto de fórmula (I), (I’), (II) o (II’) donde
R3 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-R, OH, O-R'', NH2, o NHR'';
15 R4 es H, halógeno, hidroxi, CN, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), alquileno(C1-C6)-R';
R5 es H, halógeno, CN, NO2, alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), R', alquileno(C1-C6)-arilo(C6-C10), alquenileno(C2-C6)-arilo(C6-C10), alquileno(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10), NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-alquilo(C1-C6), NH-SO2-R', NH-C(O)-alquilo(C1-C6), NH-C(O)-R', C(O)N[alquilo(C1-C6)]2, C(O)OH o C(O)O-alquilo(C1-C6);
20 R6 es H;
R7 y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, CN, NO2, alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), R’, alquenileno(C2-C6)-arilo(C6-C10), alquileno(C1-C6)-R’, NH2, NH-R’, NH-SO2-alquilo(C1-C6), NH-SO2-R’, SO2-NH2, SO2-NHR’, NH-C(O)-alquilo(C1-C6), NH-C(O)-R’, C(O)N[alquilo(C1-C6)]2, C(O)OH o C(O)O-alquilo(C1-C6);
R9 es halógeno o alquilo(C1-C6);
25 n es 0, 1 ó 2; y
L es O u O-alquileno(C1-C3);
donde R1, R2, R', R'', Rx y Ry son como se han definido anteriormente;
o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o sus formas estereoisoméricas. Una realización más preferida de la presente invención es un compuesto de fórmula (I), (I’), (II) o (II’) donde 30 R3 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C2)-R' o NHR''; R4 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), alquileno(C1-C2)-R'; R5 es H, halógeno, CN, NO2, alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), R', alquileno(C1-C6)-arilo(C6-C10), alquenileno(C2-C6)-arilo(C6-C10), alquileno(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10), NH2, NH-R', NH-C(O)-alquilo(C1-C6) o C(O)N[alquilo(C1-C6)]2; 35 R6 es H; R7 y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, CN, NO2, alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), R',
alquenileno(C2-C3)-arilo(C6-C10), alquileno(C1-C3)-R', NH-R', NH-SO2-alquilo(C1-C6) o SO2-NH2; R9 es halógeno o alquilo(C1-C6);
n es 0 ó 1; y L es O u O-metileno; donde R1, R2, R', R'', Rx y Ry son como se han definido anteriormente;
o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o sus formas estereoisoméricas. Una realización aún más preferida de la presente invención es un compuesto de fórmula (I), (I’), (II) o (II’) donde R3 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C2)-R' o NHR''; R4 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C6), alquileno(C1-C2)-R'; R5 es H, halógeno, CN, NO2, alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), R, alquileno(C1-C6)-arilo(C6-C10), alquenileno(C2-C6)-arilo(C6-C10), alquileno(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10), NH-R'; R6 es H; R7 y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, CN, NO2, alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), R', alquenileno(C2-C3)-arilo(C6-C10), alquileno(C1-C3)-R', NH-R', NH-SO2-alquilo(C1-C6) o SO2-NH2; n es 0 y R9 no está presente o n es 1 y R9 es halógeno o alquilo(C1-C4); y
L es O; donde R1, R2, R', R'', Rx y Ry son como se han definido anteriormente;
o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o sus formas estereoisoméricas. Otra realización preferida de la presente invención es un compuesto de fórmula (I), (I’), (II) o (II’) donde R3 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-R, OH, O-R'', NH2, o NHR''; R4 es H, halógeno, hidroxi, CN, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), alquileno(C1-C6)-R'; R5 es H, halógeno, CN, NO2, alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), R', alquileno(C1-C6)-arilo(C6-C10), alquenileno(C2-C6)-arilo(C6-C10), alquileno(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10), NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-alquilo(C1-C6), NH-SO2-R', NH-C(O)-alquilo(C1-C6), NH-C(O)-R', C(O)N[alquilo(C1-C6)]2, C(O)OH o C(O)O-alquilo(C1-C6); R6 es H; R7 y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, CN, NO2, alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), R’, alquenileno(C2-C6)-arilo(C6-C10), alquileno(C1-C6)-R’, NH2, NH-R’, NH-SO2-alquilo(C1-C6), NH-SO2-R’, SO2-NH2, SO2-NHR’, NH-C(O)-alquilo(C1-C6), NH-C(O)-R’, C(O)N[alquilo(C1-C6)]2, C(O)OH o C(O)O-alquilo(C1-C6); R9 es halógeno o alquilo(C1-C6); n es 0, 1 ó 2; y
L es O u O-alquileno(C1-C4); donde R1, R2, R', R'', Rx y Ry son como se han definido anteriormente;
o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o sus formas estereoisoméricas. Una realización más preferida de la presente invención es un compuesto de fórmula (I), (I’), (II) o (II’) donde R3 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-C6) o alquileno(C1-C2)-R’ ; R4 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-C6) o alquileno(C1-C2)-R’; R5 es H, halógeno, CN, NO2, alquilo(C1-C6),
R6 es H; R7 y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, CN, NO2, alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6)
o fenilo; R9 es halógeno o alquilo(C1-C6); n es 0 ó 1; y L es O u O-metileno; donde R1, R2, R’, son como se han definido anteriormente;
o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o sus formas estereoisoméricas. Una realización aún más preferida de la presente invención es un compuesto de fórmula (I), (I’), (II) o (II’) donde R3 es H; R4 es H, halógeno o alquilo(C1-C4); R5 es H, halógeno o alquilo(C1-C6); R6 es H; R7 y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, alquilo(C1-C4), O-alquilo(C1-C4) o fenilo; R9 es alquilo(C1-C4); n es 0 ó 1; y
L es O; donde R1, R2 son como se han definido anteriormente, preferiblemente R1 es H y R2 es H;
o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o sus formas estereoisoméricas.
Como en cualquier realización de la invención, en las realizaciones precedentes que contienen definiciones preferidas, más preferidas y lo más preferidas o de ejemplo de compuestos de acuerdo con la invención, uno o más
o todos los grupos pueden tener cualquiera de sus definiciones preferidas, más preferidas y lo más preferidas especificadas anteriormente o cualquiera o alguna de la denotaciones específicas que se incluyen en sus definiciones y se han especificado anteriormente.
30 La expresión sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmulas (I) y (I’) se refiere tanto a sus sales orgánicas como a sus sales inorgánicas como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences (17ª edición, página 1418 (1985)). Debido a la estabilidad física y química y a la solubilidad, para los grupos ácidos se da preferencia, entre otras, a sales de sodio, potasio, calcio y amonio; para grupos básicos se da preferencia, entre otros, a sales de ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido metilsulfónico,
35 ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, o de ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos, por ejemplo en forma
de hidrocloruros, hidrobromuros, fosfatos, sulfatos, metanosulfonatos, acetatos, lactatos, maleatos, fumaratos, malatos, gluconatos, y sales de aminoácidos, de bases naturales o de ácidos carboxílicos. La preparación de sales fisiológicamente aceptables a partir de compuestos de fórmulas (I) y (I’) que son capaces de formar sales, incluyendo sus formas estereoisoméricas, se realiza de manera conocida per se. Los compuestos de la fórmula (I) forman sales estables de metales alcalinos, de metales alcalinotérreos o sales de amonio opcionalmente sustituido, con reactivos básicos tales como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, alcoholatos y amoniaco o bases orgánicas, por ejemplo trimetilamina o trietilamina, etanolamina, dietanolamina o trietanolamina, trometamol o aminoácidos básicos, por ejemplo lisina, ornitina o arginina. Cuando los compuestos de fórmula (I) o (I’) tienen grupos básicos, también pueden prepararse sales de adición de ácidos estables con ácidos fuertes. Son sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la invención sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico y tartárico.
Las sales con un anión fisiológicamente inaceptable tal como, por ejemplo, el trifluoroacetato también están dentro del marco de la invención como intermedios útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente aceptables y/o para el uso en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo in vitro.
La invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (I') en forma de sus racematos, mezclas racémicas y enantiómeros puros y a sus diastereómeros y mezclas de los mismos.
Si los radicales o sustituyentes pueden aparecer más de una vez en los compuestos de fórmula (I) o (I'), entonces todos ellos pueden, independientemente entre sí, tener el significado establecido y ser iguales o diferentes.
Los compuestos de la invención también pueden existir en diferentes formas y/o solvatos, por ejemplo, como formas polimorfas cristalinas y amorfas. Todas las formas polimórficas de los compuestos de la invención pertenecen al ámbito de la invención y son un aspecto adicional de la invención.
Todas las referencias a “compuesto(s) de fórmula (I)” o a “compuesto(s) de fórmula (I’)” que se muestran a continuación en este documento se refieren a compuesto(s) de fórmulas (I) o (I’) como se ha descrito anteriormente, y a sus sales fisiológicamente aceptables, solvatos como se describe en este documento.
Se entiende que el término alquilo y los sustituyentes alquileno correspondientes son un resto hidrocarbonado que puede ser lineal, es decir de cadena lineal, o ramificado y que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, respectivamente, cuando sea aplicable. Esto también se aplica si un grupo alquilo se presenta como un sustituyente en otro grupo, por ejemplo, en un grupo alcoxi (O-alquilo), S-alquilo o un grupo -O-alquilen(C1-C6)-O-, un grupo alcoxicarbonilo o un grupo arilalquilo. Son ejemplos de grupos alquilo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo y los n-isómeros de todos estos grupos, isopropilo, isobutilo, 1-metilbutilo, isopentilo, neopentilo, 2,2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, isohexilo, sec-butilo, terc-butilo o terc-pentilo. Los grupos alquilo pueden estar – si no se indica de otra forma – halogenados una o más veces, por ejemplo los grupos alquilo pueden estar fluorados, por ejemplo pefluorados. Ejemplos de grupos alquilo halogenados son CF3 y CH2CF3, OCF3, SCF3 o -O-(CF2)2-O-.
Alquenilo son, por ejemplo vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (= alilo), 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 5-hexenilo o 1,3-pentadienilo. Alquinilo son, por ejemplo etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo (= propargilo) o 2-butinilo.
El término halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
Los grupos cicloalquilo(C3-C8) son grupos alquilo cíclicos que contienen 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono en el anillo, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o ciclooctilo, que también pueden estar sustituidos y/o contener 1 ó 2 dobles enlaces (grupos cicloalquilo insaturados) de tal forma que, por ejemplo, los grupos ciclopentenilo o ciclohexenilo pueden estar unidos mediante cualquier átomo de carbono.
Un grupo arilo(C6-C10) se refiere a un anillo aromático o a un sistema de anillos que comprende dos anillos aromáticos que están condensados o unidos de otra forma, por ejemplo, un grupo fenilo, naftilo, bifenilo, tetrahidronaftilo, alfa- o beta-tetralona, indanilo o indan-1-on-ilo. Un grupo arilo(C6-C10) preferido es fenilo.
Un grupo heterociclilo(C5-C10) significa un sistema anular mono- o bicíclico que comprende, aparte de carbono, uno
o más heteroátomos tales como, por ejemplo, 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, 1 ó 2 átomos de oxígeno, 1 ó 2 átomos de azufre o combinaciones de diferentes heteroátomos. Los restos heterociclilo pueden estar unidos en cualquier posición, por ejemplo, en la posición 1, en la posición 2, en la posición 3, en la posición 4, en la posición 5, en la posición 6, en la posición 7 o en la posición 8. Los grupos heterociclilo(C5-C10) pueden ser (1) aromáticos [= grupos heteroarilo] o (2) saturados o (3) mixtos aromáticos/saturados. Los grupos heterociclilo(C5-C10) adecuados incluyen acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofurilo, benzomorfolinilo, benzotienilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, furanilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cromen-2-onilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]-tetrahidrofurano, furilo, furazanilo, homomorfolinilo, homopiperazinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolinilo,
indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (bencimidazolilo), isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, prolinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, piroazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridonilo, piridooxazoles, piridoimidazoles, piridotiazoles, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadazinilo, tiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tienilo, triazolilo, tetrazolilo y xantenilo. Piridilo se refiere a 2-, 3- y 4-piridilo. Tienilo representa 2- y 3-tienilo. Furilo se refiere a 2- y 3-furilo. También se incluyen los N-óxidos correspondientes de estos compuestos, por ejemplo, 1-oxi-2-, 3- o 4-piridilo.
Pueden darse sustituciones en restos heterociclilo(C5-C10) en átomos de carbono libres o en átomos de nitrógeno.
Son ejemplos preferidos de restos heterociclilo(C5-C10) pirazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirazolilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, tienilo, benzofurilo, quinolinilo, tetrazolilo y triazolilo.
Los grupos arilo(C6-C10) y heterociclilo(C5-C10) están sin sustituir o, a menos que se establezca otra cosa, están sustituidos una o más veces con grupos adecuados, seleccionados independientemente de halógeno, CF3, NO2, N3, CN, C(O)-alquilo(C1-C6), C(O)-arilo(C6-C10), COOH, COO-alquilo(C1-C6), CONH2, CONH-alquilo(C1-C6), CON[alquilo(C1-C6)]2. cicloalquilo(C3-C8), alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-OH, alquileno(C1-C6)-NH2, alquilen(C1-C6)-NH-alquilo(C1-C6), alquilen(C1-C6)-N[alquilo(C1-C6)]2, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), O-alquilo(C1-C6), O-C(O)-alquilo(C1-C6), O-C(O)-arilo(C6-C10), O-C(O)-heterociclilo(C5-C10), PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH-alquilo(C1-C6), SO2N[alquilo(C1-C6)]2 , S-alquilo(C1-C6); S-alquileno(C1-C6)-aril(C6-C10), S-alquileno(C1-C6)-heterociclil(C5-C10), SO-alquil(C1-C6), SO-alquileno(C1-C6)-aril(C6-C10), SO-alquileno(C1-C6)-heterociclil(C5-C10), SO2-alquil(C1-C6), SO2-alquileno(C1-C6)-aril(C6-C10), SO2-alquileno(C1-C6)-heterociclil(C5-C10), SO2-NH-alquileno(C1-C6)-aril(C6-C10), SO2-NH-alquileno(C1-C6)-heterociclil(C5-C10), SO2-N[alquil(C1-C6)][alquileno(C1-C6)-aril(C6-C10)], SO2-N[alquil(C1-C6)][alquileno(C1-C6)-heterociclil(C5-C10)], SO2-N[alquileno(C1-C6)-aril(C6-C10)]2, SO2-N[ alquileno(C1-C6)-heterociclil(C5-C10)]2, C(NH)(NH2), NH2, NH-alquil(C1-C6), N[alquil(C1-C6)]2, NH-C(O)-alquil(C1-C6), NH-C(O)O-alquil(C1-C6), NH-C(O)-aril(C6-C10), NH-C(O)-heterociclil(C5-C10), NH-C(O)O-aril(C6-C10), NH-C(O)O-heterociclil(C5-C10), NH-C(O)-NH-alquil(C1-C6), NH-C(O)-NH-aril(C6-C10), NH-C(O)-NH-heterociclil(C5-C10), NH-SO2-alquil(C1-C6), NH-SO2-aril(C6-C10), NH-SO2-heterociclil(C5-C10), N-alquil(C1-C6)-C(O)-alquil(C1-C6), N-alquil(C1-C6)-C(O)O-alquil(C1-C6), N-alquil(C1-C6)-C(O)-aril(C6-C10), N-alquil(C1-C6)-C(O)-heterociclil, N-alquil(C1-C6)-C(O)O-aril(C6-C10), N-alquil(C1-C6)-C(O)O-heterociclil(C5-C10), N-alquil(C1-C6)-C(O)-NH-alquil(C1-C6)], N-alquil(C1-C6)-C(O)-NH-aril(C6-C10), N-alquil(C1-C6)-C(O)-NH-heterociclil(C5-C10), N[alquil(C1-C6)]-C(O)-N[alquil(C1-C6)]2, N[alquil(C1-C6)]-C(O)-N[alquil(C1-C6)]-aril(C6-C10), N[alquil(C1-C6)]-C(O)-N[alquil(C1-C6)]-heterociclil(C5-C10), N[alquil(C1-C6)]-C(O)-N[aril(C6-C10)]2, N[alquil(C1-C6)]-C(O)-N[heterociclil(C5-C10)]2, N[aril(C6-C10)]-C(O)-alquil(C1-C6), N[heterociclil(C5-C10)]-C(O)-alquil(C1-C6), N[aril(C6-C10)]-C(O)O-alquil(C1-C6), N[heterociclil(C5-C10)]-C(O)O-alquil(C1-C6), N(aril)-C(O)-aril(C6-C10), N[heterociclil(C5-C10)]-C(O)-aril(C6-C10), N[aril(C6-C10)]-C(O)O-aril(C6-C10), N[heterociclil(C5-C10)]-C(O)O-aril(C6-C10), N[aril(C6-C10)]-C(O)-NH-alquil(C1-C6), N[heterociclil(C5-C10)]-C(O)-NH-alquil(C1-C6), N(aril)-C(O)-NH-aril(C6-C10), N[heterociclil(C5-C10)]-C(O)-NH-aril(C6-C10), N[aril(C6-C10)]-C(O)-N[alquil(C1-C6)]2, N[heterociclil(C5-C10)]-C(O)-N[alquil(C1-C6)]2, N[aril(C6-C10)]-C(O)-N[alquil(C1-C6)]-aril(C6-C10), N[heterociclil(C5-C10)]-C(O)-N[alquil(C1-C6)]-aril(C6-C10), N[aril(C6-C10)]-C(O)-N[aril(C6-C10)]2, N[heterociclil(C5-C10)]-C(O)-N[aril(C6-C10)]2, arilo(C6-C10), alquileno(C1-C6)-aril(C6-C10), O-alquileno(C1-C6)-aril(C6-C10), heterociclilo(C5-C10), alquileno(C1-C6)-heterociclil(C5-C10), Oalquileno(C1-C6)-heterociclil(C5-C10), en los que el arilo(C6-C10) o heterociclilo(C5-C10) pueden estar sustituidos una a 3 veces con halógeno, OH, NO2, CN, O-alquil(C1-C6), alquilo(C1-C6), NH2, NH-alquil(C1-C6), N[alquil(C1-C6)]2, SO2CH3, COOH, C(O)O-alquil(C1-C6), CONH2, alquileno(C1-C6)-O-alquil(C1-C6), alquileno(C1-C6)-O-aril(C6-C10), O-alquileno(C1-C6)-aril(C6-C10); o en los que el arilo(C6-C10) está sustituido vicinalmente por un grupo O-alquilen(C1-C4)-O de modo que se forma un anillo de 5-8 miembros junto con los átomos de carbono a los que están unidos los átomos de oxígeno. Los sustituyentes arilo o heterociclilo de los grupos arilo(C6-C10) y heterociclilo(C5-C10) no pueden estar sustituidos adicionalmente con un grupo que contiene arilo o heterociclilo.
Si están sustituidos, los sustituyentes preferidos para grupos arilo(C6-C10) son alquilo(C1-C4), O-alquilo(C1-C4), O-fenilo, C(O)O-alquilo(C1-C6), C(O)OH, C(O)-alquilo(C1-C4), halógeno, NO2, SO2NH2, CN, SO2-alquilo(C1-C4), NH-SO2-alquilo(C1-C4), NH2, NH-C(O)-alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C8), alquilo(C1-C4)-OH, C(O)N[alquilo(C1-C4)]2, C(O)NH2, N[alquilo(C1-C4)]2, alquenileno(C1-C4)-arilo(C6-C10), donde el grupo arilo(C6-C10) puede estar sustituido adicionalmente con alquilo(C1-C4), alquileno(C1-C4)-O-alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C6)-arilo(C6-C10), o puede estar vicinalmente sustituido con un grupo O-alquileno(C1-C4)-O mediante el cual se forma un anillo de 5-8 miembros junto con los átomos de carbono a los que están unidos los átomos de oxígeno. Más preferiblemente, los sustituyentes para arilo(C6-C10) son halógeno, alquilo(C1-C4) especialmente metilo, etilo, isopropilo o 3,3,3-trifluorometilo, O-alquilo(C1-C4) especialmente metoxi, SO2-alquilo(C1-C4) especialmente SO2-CH3 o SO2-CF3, o N[alquilo(C1-C4)]2 especialmente N[(CH3)2.
En los grupos fenilo monosustituidos el sustituyente puede estar situado en la posición 2, en la posición 3 o en la
posición 4, prefiriéndose la posición 3 y la posición 4. Si un grupo fenilo tiene dos sustituyentes, éstos pueden estar ubicados en la posición 2,3, en la posición 2,4, en la posición 2,5, en la posición 2,6, en la posición 3,4 ó en la posición 3,5. En los grupos fenilo que llevan tres sustituyentes, los sustituyentes se pueden localizar en las posiciones 2,3,4, posición 2,3,5, posición 2,3,6, posición 2,4,5, posición 2,4,6, o posición 3,4,5. Las declaraciones anteriores relativas a grupos fenilo aplican de forma correspondiente a grupos divalentes derivados de grupos fenilo, es decir, fenileno que puede estar sin sustituir o 1,2-fenileno, 1,3-fenilo o 1,4-fenileno sustituido. Las declaraciones anteriores también se aplican de forma correspondiente al subgrupo arilo en grupos arilalquileno. Son ejemplos de grupos arilalquileno, que también pueden no estar sustituidos o estar sustituidos en el subgrupo arilo así como en el subgrupo alquileno, bencilo, 1-feniletileno, 2-feniletileno, 3-fenilpropileno, 4-fenilbutileno, 1-metil-3-fenil-propileno.
Si están sustituidos, los sustituyentes preferidos para grupos heterociclilo(C5-C10) son alquilo(C1-C4), O-alquilo(C1-C4), alquileno(C1-C4)-fenilo, halógeno, alquileno(C1-C4)-O-alquilo(C1-C4), heterociclilo(C5-C10), alquileno(C1-C4)-N[alquilo(C1-C4)]2 o arilo(C6-C10), donde el grupo arilo(C6-C10) puede estar sustituido adicionalmente con alquilo(C1-C4), alquileno(C1-C4)-O-alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C6)-arilo(C6-C10), o puede estar vicinalmente sustituido con un grupo O-alquileno(C1-C4)-O mediante el cual se forma un anillo de 5-8 miembros junto con los átomos de carbono a los que están unidos los átomos de oxígeno. Los sustituyentes más preferidos para heterociclilo(C5-C10) son alquilo(C1-C4).
Los sustituyentes generales y preferidos de los grupos arilo(C6-C10) y heterociclilo(C5-C10) se pueden combinar con las definiciones generales y preferidas de R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, n y L según se describe más arriba.
Por lo tanto la presente invención también se refiere a los compuestos de las fórmulas (I) o (I'), o sus sales fisiológicamente aceptables y/o formas estereoisoméricas para uso como productos farmacéuticos (o medicamentos), al uso de los compuestos de las fórmulas (I) o (I'), o sus sales fisiológicamente aceptables y/o formas estereoisoméricas para la producción de productos farmacéuticos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades asociadas con la cinasa Rho y/o la fosforilación mediada por la cinasa Rho de la fosfatasa de cadena ligera de la miosina, es decir, para el tratamiento y/o la prevención de la hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión ocular, retinopatía, glaucoma, trastorno circulatorio periférico, enfermedad arterial oclusiva periférica (PAOD), enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho, hipertrofia cardiaca, fallo cardiaco, enfermedades isquémicas, fallo orgánico isquémico (fallo orgánico final), pulmón fibroide, hígado fibroide, fallo hepático, nefropatía, que incluye inducida por hipertensión, no inducida por hipertensión y nefropatías diabéticas, fallo renal, riñón, fibroide, glomerulosclerosis renal, hipertrofia orgánica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica(COPD), síndrome de distrés respiratorio adulto, trastornos trombóticos, ictus, vasoespasmos cerebrales, isquemia cerebral, dolor, por ejemplo dolor neuropático; degeneración neuronal, daño de la espina dorsal, enfermedad de Alzheimer, nacimiento prematuro, disfunción erectil, disfunción endocrina, arterosclerosis, hipertrofia prostática, diabetes y complicaciones de la diabetes, síndrome metabólico, restenosis de los vasos sanguíneos, aterosclerosis, inflamación, enfermedades autoinmunes, SIDA, osteopatías tales como osteoporosis, infección del tracto digestivo con bacterias, sepsis, desarrollo y progresión del cáncer, p. ej. cánceres de pecho, de colon, de próstata, de ovarios, de cerebro y de pulmón y sus metástasis.
El tratamiento y/o prevención de enfermedades en el ser humano es una realización preferida pero también se pueden tratar con los compuestos de la presente invención animales de sangre caliente tales como gatos, perros, ratas, caballos, etc..
La presente invención se refiere además a preparaciones farmacéuticas (o composiciones farmacéuticas) que contienen una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) o (I') o a sus sales fisiológicamente tolerables y/o a sus formas estereoisoméricas y a un vehículo farmacéuticamente aceptable, es decir, a una o más sustancias excipientes (o vehículos) y/o a aditivos (o excipientes) farmacéuticamente aceptables.
Los productos farmacéuticos se pueden administrar por vía oral, por ejemplo en forma de píldoras, comprimidos, comprimidos laqueados, comprimidos recubiertos, gránulos, cápsulas de gelatina dura y blanda, disoluciones, jarabes, emulsiones, suspensiones o mezclas en aerosol. Sin embargo, la administración también se puede realizar por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, o por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea, en forma de soluciones inyectables o soluciones para infiltración, microcápsulas, implantes o varillas, o por vía percutánea o tópica, por ejemplo, en forma de pomadas, soluciones o tinturas, o en otras formas, por ejemplo, en forma de aerosoles o pulverizadores nasales.
Las preparaciones farmacéuticas según la invención se preparan de una manera conocida per se y con la que estará familiarizado el especialista en la técnica, usándose vehículos inorgánicos y/u orgánicos y/o aditivos inertes farmacéuticamente aceptables además del (de los) compuesto(s) de la fórmula (I) o (I') o sus sales fisiológicamente aceptables y/o sus formas estereoisoméricas, así como a sus profármacos. Para la producción de píldoras, comprimidos, comprimidos revestidos y cápsulas de gelatina dura es posible utilizar, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales, etc. Son sustancias vehículos para cápsulas de gelatina blanda y supositorios, por ejemplo, grasas, ceras, polioles semisólidos y líquidos, aceites naturales o hidrogenados, etc. Son sustancias vehículos adecuadas para la producción de disoluciones, por ejemplo, disoluciones inyectables,
o de emulsiones o jarabes, por ejemplo, agua, disolución salina, alcoholes, glicerol, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, aceites vegetales, etc. Son vehículos adecuados para microcápsulas, implantes o varillas, por
ejemplo, copolímeros de ácido glicólico y ácido láctico. Las preparaciones farmacéuticas normalmente contienen de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 90% en peso de los compuestos de fórmula (I) o (I') o de sus sales fisiológicamente aceptables y/o sus formas estereoisoméricas. La cantidad de ingrediente activo de fórmulas (I) o (I') y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o sus formas estereoisoméricas en las preparaciones farmacéuticas es normalmente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg.
Además de los principios activos de fórmulas (I) o (I') y/o de sus sales fisiológicamente aceptables y/o de sus formas estereoisoméricas y de los excipientes, las preparaciones farmacéuticas pueden contener uno o más aditivos tales como, por ejemplo, cargas, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, agentes humectantes, estabilizantes, emulsionantes, conservantes, edulcorantes, colorantes, agentes potenciadores de sabor, aromatizantes, espesantes, diluyentes, sustancias tamponantes, disolventes, solubilizantes, agentes para lograr un efecto retardante, sales para alterar la presión osmótica, agentes de recubrimiento o antioxidantes. También pueden contener dos o más compuestos de fórmula (I) y/o (I') y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o sus formas estereoisoméricas. En el caso de que una preparación farmacéutica contenga dos o más compuestos de las fórmulas I y/o (I'), la selección de los compuestos individuales se puede dirigir a un perfil farmacológico global específico de la preparación farmacéutica. Por ejemplo, un compuesto muy potente con una duración de acción más corta se puede combinar con un compuesto de acción prolongada de menor potencia. La flexibilidad permitida con respecto a la elección de sustituyentes en los compuestos de las fórmulas (I) o (I') permite un gran control sobre las propiedades biológicas y fisicoquímicas de los compuestos, y por lo tanto permite seleccionar dichos compuestos deseados. Además, aparte de por lo menos un compuesto de las fórmulas (I) o (I') y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o sus formas estereoisoméricas, las preparaciones farmacéuticas también pueden contener uno o más de otros principios terapéutica o profilácticamente activos.
Cuando se usan los compuestos de las fórmulas (I) o (I'), la dosis puede variar dentro de unos límites amplios, y como es habitual y conocido por el médico, debe ajustarse a las condiciones individuales en cada caso individual. Depende, por ejemplo, del compuesto específico empleado, de la naturaleza y gravedad de la enfermedad a ser tratada, del modo y programa de administración, de si la afección tratada es una afección aguda o crónica o de si se realiza una profilaxis. Se puede establecer una dosificación apropiada empleando métodos clínicos bien conocidos en la técnica médica. En general, la dosis diaria para lograr los resultados deseados en un adulto que pesa aproximadamente 75 kg es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, en particular de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, (en cada caso en mg por kg de peso corporal). La dosis diaria se puede dividir, en particular en el caso de la administración de cantidades relativamente grandes, en varias administraciones, por ejemplo en 2, 3 ó 4 administraciones separadas. Como es habitual, dependiendo del comportamiento individual puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia abajo de la dosis diaria indicada.
Además, los compuestos de la fórmula (I) o (I') se pueden utilizar como intermedios de síntesis para la preparación de otros compuestos, en particular de otros principios activos farmacéuticos, que se pueden obtener a partir de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo por introducción de sustituyentes o modificación de grupos funcionales.
Se entiende que las modificaciones que no afectan sustancialmente a la actividad de las diferentes realizaciones de esta invención están incluidas dentro de la invención descrita en la presente memoria.
Los compuestos de la fórmula (I) o (I') se pueden preparar según los compuestos de ejemplo siguientes sin limitar el alcance de las reivindicaciones.
En general, los grupos protectores que aún pueden estar presentes en los productos obtenidos en la reacción de acoplamiento se retiran después por procedimientos convencionales. Por ejemplo, los grupos protectores de tercbutilo, en particular un grupo terc-butoxicarbonilo que es una forma de protección de un grupo amino puede desprotegerse, es decir, convertirse en el grupo amino por tratamiento con ácido trifluoroacético. Como ya se ha explicado, después de la reacción de acoplamiento también se pueden generar grupos funcionales a partir de grupos precursores adecuados. Además, a continuación puede realizarse una conversión en una sal fisiológicamente aceptable o un profármaco de un compuesto de las fórmulas (I) o (I') por procesos conocidos.
En general, se prepara una mezcla de reacción que contiene un compuesto final de la fórmula (I) o (I') o un producto intermedio y, si se desea, el producto se purifica a continuación por procesos habituales conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, un compuesto sintetizado se puede purificar utilizando métodos bien conocidos tales como cristalización, cromatografía o cromatografía de líquidos de alta resolución de fase inversa (RP-HPLC) u otros métodos de separación basados, por ejemplo, en el tamaño, carga o hidrofobicidad del compuesto. Análogamente, para caracterizar un compuesto de la invención, se pueden utilizar métodos bien conocidos tales como análisis de la secuencia de aminoácidos, RMN, IR y espectrometría de masas (MS).
Pueden sintetizarse isoquinolinonas mediante una diversidad de métodos. Los siguientes esquemas generales ilustran algunas rutas posibles para obtener isoquinolonas, pero sin limitar la presente invención.
OQ'
Q'O
O
N
XX X FH
H NF F Y
Y (i) Y
(ii) (iii)
X X X
F F
F N+
N NO
Y Y Y
Cl OQ
(iv)
(v) (vi)
X
O
(vii)
Esquema 1
Un aldehído adecuadamente sustituido, por ejemplo sustituido, por ejemplo sustituido con X o Y que son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo, alcoxi o halógeno unido en una posición adecuada, puede hacerse 5 reaccionar con un compuesto adecuado tal como por ejemplo un acetal de aminoacetaldehído en un disolvente tal como THF, cloroformo o tolueno mediante catálisis ácida con ácido toluenosulfónico u otro ácido apropiado para dar la imina (ii) donde Q’ puede ser por ejemplo metilo o etilo, que a su vez puede ciclarse mediante distintos métodos en la isoquinolina (iii). Por ejemplo, esto puede realizarse con catálisis con ácido de Lewis mediante ácidos de Lewis adecuados tales como tetracloruro de titanio, haluros ferrosos, haluros de aluminio, etc., a temperaturas que varían 10 de la temperatura ambiente a 100ºC o reduciendo la imina a la amina correspondiente por acción de un agente reductor adecuado tal como borohidruro sódico, convirtiendo la amina en una amida o sulfonamida por reacción con un cloruro de ácido adecuado y posteriormente por ciclación a la isoquinolina por acción de un ácido de Lewis apropiado. Después, la isoquinolina (iii) puede convertirse por sí misma en el N-óxido correspondiente (iv) por acción de un agente oxidante adecuado tal como peróxido de hidrógeno, ácido m-cloroperbenzoico u otros a la 15 temperatura ambiente o a temperatura elevada. Después, el N-óxido (iv) puede convertirse en el derivado de 1-cloro-isoquinolina (v) haciéndolo reaccionar con un reactivo tal como oxicloruro de fósforo en presencia o no de pentacloruro de fósforo. Después, el derivado (v) puede convertirse a su vez en derivados de 1-alcoxi adecuados haciéndolo reaccionar con diversos alcoholes Q-OH tal como metanol, etanol o alcohol bencílico en presencia de una base adecuada tal como hidruro sódico y en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida,
20 dimetilacetamida u otros. Como alternativa, (v) puede convertirse directamente en el derivado de isoquinolinona (vii) por reacción con un reactivo tal como acetato amónico.
O
zO z
X
X
X
F
F
F
z
OH
NH Y
viii Y Y
ix
O
x
Esquema 2
Como alternativa, pueden obtenerse isoquinolinas por reacción de fluorobencenos 3-formilados o acilados (viii),
25 donde z es, por ejemplo, H o alquilo tal como metilo o etilo, con un reactivo tal como trietilfosfono acetato en presencia de una base adecuada tal como hidruro sódico para dar el éster de ácido cinnámico correspondiente, que posteriormente se escinde por acción de una base adecuada tal como hidróxido potásico, hidróxido sódico o hidróxido de litio en un disolvente adecuado para liberar el ácido (ix). Después, (ix) puede convertirse en el cloruro
de ácido correspondiente por métodos bien conocidos, que puede transferirse en la azida de ácido por reacción con azida sódica en un disolvente adecuado tal como éter, cloroformo o acetona en presencia o no de agua. Después, la azida correspondiente puede convertirse en la isoquinolinona (x) haciéndola reaccionar en un disolvente adecuado tal como difenilmetano o difenil éter a la temperatura adecuada.
X
X XF PN ( )O
n
( )O
n
P'N N
N
NHY YOQ
OQ Y O
(vi) (xi) (xii)
PN
O
(xiii)
Esquema 3
Las 6-fluoro-isoquinolonas obtenidas anteriormente, por ejemplo (vi), pueden hacerse reaccionar con amino alcoholes P-sustituidos adecuados donde P es por ejemplo hidrógeno, alquilo o un grupo protector como por ejemplo Boc en presencia de una base tal como DBU, carbonato de cesio o hidruro sódico para dar los derivados sustituidos con alcoxi correspondientes (xi). Finalmente, esta conversión puede realizarse en etapas anteriores de la síntesis (por ejemplo, haciendo reaccionar un intermedio adecuado). Se entiende que esto puede requerir en algunos casos protección de isoquinolonas no protegidas sobre el nitrógeno u oxígeno del resto isoquinolina por métodos adecuados, tal como reacción con haluros de alquilo o bencilo adecuadamente sustituidos en presencia de una base.
Después, los productos como (xi) obtenidos mediante este método pueden hacerse reaccionar, si está presente una funcionalidad amino adecuada, con aldehídos o cetonas adecuados en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro sódico, borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico en un disolvente adecuado y en presencia de un agente de extracción de agua tal como tamices moleculares o un ortoéster adecuado. Este grupo amino puede tener que liberarse en una etapa inicial como por ejemplo la eliminación ácida de grupos Boc. En caso de uso de isoquinolonas, se requiere la escisión de los grupos de protección usados para liberar la isoquinolona (xii) deseada. Esta liberacion, sin embargo, se puede realizar antes o después de la etapa de aminación reductora, dependiendo de la naturaleza del aldehído / detona usado y el grupo de protección usado. Los derivados de Isoquinolona como (xii) se pueden obtener como bases libres o como sales diversas como por ejemplo hicrocloruros, hidrobromuros, fosfatos, sulfatos, fumaratos. Las sales obtenidas pueden convertirse en la base libre correspondiente sometiéndolas a cromatografía de intercambio iónico o por ejemplo por tratamiento acuoso alcalino y posterior extracción con disolventes orgánicos adecuados tales como por ejemplo metil-terc-butil-éter, cloroformo, acetato de etilo o mezclas de isopropanol/diclorometano y la posterior evaporación a sequedad.
Los métodos generales para la preparación de derivados de isoquinolona sustituida como se ha descrito anteriormente pueden adaptarse fácilmente a la preparación de los compuestos de fórmula (I) o de fórmula (I´). En los siguientes ejemplos, la preparación de los compuestos de la presente invención se muestra con más detalle. Por consiguiente, los siguientes ejemplos son parte de y pretenden ilustrar, pero sin limitación, la presente invención.
(2,2-Dimetoxi-etil)-(4-fluoro-bencil)-amina (1)
Se disolvieron 12,4 g de 4-fluorobenzaldehído en 100 ml de tolueno y la mezcla se hizo reaccionar con 10,5 g de
35 2-aminoacetaldehído dimetilacetal y 1,90 g (10 mmol) de ácido p-toluenosulfónico monohidrato durante dos horas en un aparato Dean Stark. La solución se dejó enfriar, se extrajo con bicarbonato sódico saturado, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad. El producto bruto se disolvió en 100 ml de etanol. Se
añadieron en porciones 1,89 g de borohidruro sódico. La agitación se continuó durante una noche. Para el tratamiento, se añadió ácido acético hasta que no se pudo observar desprendimiento de gas alguno. Después, la disolución se evaporó a sequedad, se recogió en diclorometano y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se extrajo con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad. El producto en bruto obtenido 5 (20 g) se utilizó para reacciones adicionales sin purificación. TR = 0,86 min (Método B). Masa detectada:
182.1 (M-OMe-),214,2 (M+H+).
N-(2,2-Dimetoxi-etil)-N-(4-fluoro-bencil)-4-metil-benceno-sulfonamida (2)
Se disolvieron 20 g de (2,2-dimetoxi-etil)-(4-fluoro-bencil)-amina (1) en 120 ml de diclorometano. Se añadieron 20 ml
10 de piridina. Se añadió gota a gota a 0ºC una solución de 23,8 g de cloruro del ácido p-toluenosulfónico en diclorometano. La reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se continuó agitando hasta que se completó la conversión. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se extrajo dos veces con ácido clorhídrico 2 M, dos veces con bicarbonato sódico y una vez con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se evaporó a sequedad y el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice para producir 22,95 g del
15 compuesto 2 en forma de un aceite naranja. TR = 1,71 min (Método C). Masa detectada: 336,1 (M-OMe-).
6-Fluoro-isoquinolina (3)
Se suspendieron 41,6 g de AlCl3 en 400 ml de diclorometano. A la temperatura ambiente, se añadió una solución de 22,95 g de N-(2,2-dimetoxi-etil)-N-(4-fluoro-bencil)-4-metil-bencenosulfonamida (2) en 150 ml de diclorometano. La
20 agitación se continuó a la temperatura ambiente durante una noche, la solución se vertió sobre hielo, la capa orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano y después las capas orgánicas combinadas se extrajeron dos veces con bicarbonato sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se evaporó a sequedad y el producto bruto obtenido (8,75 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir 2,74 g del compuesto (3). TR = 0,30 min (Método C). Masa detectada: 148,1 (M+H+).
25 7-Cloro-6-fluoro-isoquinolina (4)
Partiendo de 3-cloro-4-fluoro-benzaldehído, el compuesto del título se preparó mediante la misma secuencia de reacción que se usó para la síntesis de 6-fluoro-isoquinolina (3). TR = 0,77 min (Método A). Masa detectada: 182,1/184,1 (M+H+).
30 2-Óxido de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (5)
Se disolvieron 25 g (137,7 mmol) de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (4) en 500 ml de diclorometano. Se añadieron 50,9 g (206,5 mmol) de ácido m-cloroperbenzoico (al 70%) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se alcanzó la conversión completa Para el tratamiento, el precipitado se retiró por
35 filtración y se lavó con diclorometano. El filtrado se lavó dos veces con una solución de bicarbonato sódico. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas se secaron con MgSO4 y se evaporaron. El material sólido obtenido de esta manera (18,4 g) se usó sin purificación adicional. TR = 0,87 min (Método C). Masa detectada: 198,1/200,1 (M+H+).
1,7-Di-cloro-6-fluoro-isoquinolina (6)
Se calentaron 2,6 g (12,0 mmol) de 2-óxido de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (5) en 40 ml de POCl3 a la temperatura de reflujo durante 4 h. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, ésta se vertió sobre hielo. La disolución
5 acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4 y se evaporaron para producir 2,91 g del compuesto del título, que se usó sin purificación adicional. TR = 2,34 min (Método A). Masa detectada: 216,0/218,0 (M+H+).
Éster terc-butílico del ácido 4-(isoquinolin-6-iloxi)-piperidina-1-carboxílico (7)
10 Se disolvieron 7,49 g de éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico en 20 ml de dimetilacetamida seca. Se añadieron 1,49 g de hidruro sódico (al 60%). Después, se añadió gota a gota una solución de 3,65 g de 6-fluoroisoquinolina (3) en dimetilacetamida. La solución se calentó a 80ºC durante 2 horas, después el disolvente se retiró y el residuo se recogió en diclorometano. La capa orgánica se extrajo dos veces con agua y después con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad. El producto bruto se purificó por
15 cromatografía sobre gel de sílice para producir 6,22 g de éster terc-butílico del ácido 4-(isoquinolin-6-iloxi)-piperidina-1-carboxílico (7). TR = 1,32 min (Método B). Masa detectada: 329,1 (M+H+).
Éster terc-butílico del ácido 4-(2-oxi-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (8)
Se disolvieron 3,97 g (12,1 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(isoquinolin-6-iloxi)-piperidina-1-carboxílico (7) en
20 100 ml de diclorometano y se añadieron 4,47 g (18,1 mmol) de ácido m-cloroperbenzoico (al 70%) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y después se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico. La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para producir 4,19 g de material bruto, que puede usarse para la conversión adicional sin purificación. TR = 1,46 min (Método B). Masa detectada: 345,2 (M+H+).
25 Hidrocloruro de 1-cloro-6-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolina (9)
Se disolvieron 3,5 g (10,16 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(2-oxi-isoquinolin-6-iloxi)-piperidina-1-carboxílico
(8) en 250 ml de HCl-etanol saturado a 50ºC. La solución transparente se concentró al vacío y el residuo se calentó a reflujo en 50 ml de POCl3. Después de 3 h, el POCl3 se retiró al vacío y el residuo se recogió en agua. El pH se
30 ajustó a 11 mediante la adición de hidróxido sódico y la solución acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad. El residuo sepurificó por HPLC preparativa, mediante la cual se obtuvo el compuesto del título como trifluoroacetato. Éste se convirtió en la correspondiente sal de HCl disolviendo el producto en HCl 2 N seguido de liofilización. Rendimiento: 950 mg. TR = 1,03 min (Método B). Masa detectada: 263,1/265,1 (M+H+).
Éster terc-butílico del ácido 4-(1-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-piperidina-1-carboxílico (10)
Se disolvieron 1,23 g (4,11 mmol) de hidrocloruro de 1-cloro-6-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolina (9) en 50 ml de diclorometano y se añadieron 0,85 ml (6,15 mmol) de trietilamina. A 0ºC, se añadió gota a gota una solución de 1,09 g (5,0 mmol) de di-carbonato de di-terc-butilo en 10 ml de diclorometano y la mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente durante una noche. Para el tratamiento, la mezcla se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó, para producir 1,1 g del producto deseado, que podría usarse sin purificación adicional. TR = 1,86 min (Método C). Masa detectada: 363,1/365,2 (M+H+).
Éster terc-butílico del ácido 4-(1-benciloxi-isoquinolin-6-iloxi)-piperidina-1-carboxílico (11)
Se disolvieron 0,70 g (6,49 mmol) de alcohol bencílico en 10 ml de dimetilacetamida. Se añadieron 260 mg (6,49 mmol) de hidruro sódico (al 60%) y la solución se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 min, se añadió una solución de 1,57 g (4,33 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(1-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-piperidina-1-carboxílico (10) en 10 ml de dimetilacetamida y la mezcla resultante
15 se calentó a 90ºC (temperatura del baño). Después de 8 h y de reposar a la temperatura ambiente durante una noche, se añadieron 1,0 equivalente adicional de alcohol bencílico e hidruro sódico y el calentamiento a 90ºC se continuó durante 8 h. Para el tratamiento, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano. La solución orgánica se lavó dos veces con agua, se secó con MgSO4 y se evaporó. El producto bruto resultante se purificó por HPLC preparativa. TR = 2,13 min (Método C). Masa detectada: 435,2 (M+H+).
20 6-(Piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (12)
El compuesto (11) se disolvió en etanol/HCl 2 N (1:1) y se agitó a temperatura ambiente hasta que se consiguió la conversión completa. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa. El trifluoroacetato resultante se disolvió en HCl 2 N y se liofilizó. Después de otra liofilización en agua, podrían obtenerse 850 mg del
25 compuesto del título en forma de la sal HCl. TR = 0,75 min (Método B). Masa detectada: 245,1 (M+H+).
Enfoque sintético alternativo:
6-Fluoro-isoquinolinona (13)
Se añadieron en porciones 4,8 ml (90,3 mmol, 1,5 equiv.) de cloruro de tionilo a una solución de 10 g (60,2 mmol) de
30 ácido 3-fluorocinámico en 44 ml de cloroformo y 1 ml de DMF. La reacción se calentó a reflujo durante 2,5 h. Después, los disolventes se destilaron para producir 11,4 g del cloruro de ácido bruto, que se usó sin purificación adicional.
El cloruro de ácido se disolvió en 45 ml de acetona. A 0ºC, se añadieron en porciones 8,03 g de NaN3 (123,5 mmol, 2 equiv.). Después, se añadieron 41 ml de agua mientras la temperatura se mantenía por debajo de 5ºC. La reacción 35 se agitó durante 1,5 h más. Después, se añadieron 55 ml de cloroformo. La mezcla se extrajo con 80 ml de agua
seguido de 40 ml de salmuera. Después del secado sobre Na2SO4 y de la filtración, se añadieron 14 ml de éter difenílico y la mayor parte del cloroformo se retiró al vacío (sin calentamiento). Debería evitarse una retirada total del cloroformo.
La solución que contenía la azida, éter difenílico y el cloroformo restante se añadió gota a gota a 260ºC durante 15 minutos a una solución de 10 ml de tributilamina en 97 ml de difenilo éter. Puede observarse una reacción vigorosa durante la adición. La reacción se agitó durante 20 minutos más a 260ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron 270 ml de n-heptano. El producto precipitado se retiró por filtración y se lavó con éter para producir 5,65 g del compuesto del título. MS (DCI) Masa detectada: 164,0 (M+H+).
6-Fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (14)
Se añadieron 169 μl de cloruro de p-metoxibencilo (1,24 mmol, 1,1 equiv.) a una suspensión de 200 mg de 6-fluoro-isoquinolinona (13) (1,13 mmol) y 368 mg de Cs2CO3 (1,36 mmol, 1,2 equiv.) en 3 ml de DMF. La mezcla se agitó durante 2 h y después se vertió sobre hielo. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para producir 300 mg del compuesto del título. Método B de LCMS, tiempo de retención 1,76 min, masa detectada 284,14 [M+H]+
15 6-(Piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (12)
Se disolvieron 117 mg (0,58 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico en 2 ml de N,N-dimetilacetamida. En una atmósfera de argón, se añadieron 63,6 mg (2,7 mmol) de hidruro sódico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadieron 150 mg (0,53 mmol) de 20 6-fluoro-2-(4-metoxibencil)-2H-isoquinolin-1-ona (14) y la solución se calentó a 80ºC durante 1 h. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El intermedio bruto se purificó por HPLC preparativa. Los grupos protectores se retiraron disolviendo el intermedio protegido en 2 ml de TFA y mediante el calentamiento de la reacción a 150ºC durante 2 h en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se inactivó con metanol y se evaporó a sequedad. El residuo restante se
25 recogió en diclorometano, se extrajo tres veces con HCl 1 N y la capa acuosa combinada se extrajo una vez con diclorometano. La capa acuosa combinada se liofilizó y el resto se recogió dos veces en agua y se liofilizó de nuevo para dar el producto en forma de la sal HCl. La pureza del producto obtenido es suficiente, pero las impurezas que se forman finalmente deberían retirarse por cromatografía sobre gel de sílice o HPLC.
7-Bromo-6-fluoro-isoquinolina (15)
Partiendo de 3-bromo-4-fluoro-benzaldehído, el compuesto del título se preparó mediante la misma secuencia de reacción que se usó para la síntesis de 6-fluoro-isoquinolina (3). TR = 0,91 min (Método B). Masa detectada: 226.0/228.0 (M+H+).
7-Metil-6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (16)
a) 6-Fluoro-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona
A una solución de 10,0 g (55,5 mmol) de ácido 3-fluoro-4-metil-cinámico en 80 ml de acetona se le añadieron sucesivamente a 0ºC 6,74 g (66,6 mmol) de trietilamina en 10 ml de acetona seguido de 7,83 g (72,2 mmol) de cloroformiato de etilo. Después de agitar durante 2 h de 0 a 5ºC, se añadió una solución de 4,0 g (61,1 mmol) de 5 azida sódica en 9,5 ml de agua. Después de agitar durante una hora más, la mezcla de reacción se vertió en 200 ml de agua enfriada con hielo y se extrajo dos veces con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se añadieron 40 ml de difenil éter y el cloroformo se retiró cuidadosamente al vacío. Después, el residuo se añadió gota a gota en 50 ml de difenil éter, que se había precalentado a 245ºC. Después de completar la adición, se agitó durante una hora adicional a 230 – 250ºC. Después de enfriar a 150ºC, la mezcla de reacción se vertió en
10 270 ml de heptano y después de otra refrigeración en un baño de hielo el producto precipitado se filtró por succión y se obtuvieron 4,1 g de 6-fluoro-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona.
b) 6-Fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona
A una solución de 9,17 g (51,8 mmol) de 6-fluoro-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona en 80 ml de DMF se le añadieron 20,2 g (62,1 mmol) de carbonato de cesio y después 8,92 g (56,9 mmol) de cloruro de 4-metoxibencilo. Después de
15 agitar a la temperatura ambiente durante 90 minutos, la mezcla de reacción se vertió en 600 ml de agua, se agitó durante 1 h y después el producto precipitado se filtró por succión. A partir de las aguas madre, se aisló más producto por cromatografía con heptano/acetato de etilo (80:20). Los productos combinados se recristalizaron en acetato de etilo y se obtuvieron 8,39 g de 6-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona.
c) Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(4-metoxi-bencil)-7-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6-iloxi]-piperidina20 1-carboxílico
Una disolución de 3,2 g (15,9 mmol) 1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina en 110 mL de dimetilacetamida se agitó con 1,36 g (45,4 mmol) de 80% de hidruro de sodio durante 1h a temperatura ambiente. Después, se añadió una suspensión de 4,5 g (15,1 mmol) de 6-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona en dimetilacetamida. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 2 h, tiempo durante el cual se obtuvo una solución transparente. La
25 mezcla de reacción se añadió lentamente a 160 ml de agua y después de 1 h de agitación el producto se aisló por filtración y se secó durante una noche al vacío. Se obtuvieron 6,4 g de éster terc-butílico del ácido 4-[2-(4-metoxi-bencil)-7-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6-iloxi]-piperidina-1-carboxílico.
d) Hidrocloruro de 7-metil-6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona
Se disolvieron 6,4 g (13,4 mmol) de éster terc-butílico del ácido
30 4-[2-(4-metoxi-bencil)-7-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6-iloxi]-piperidina-1-carboxílico en 30,5 g (267,4 mmol) de ácido trifluoroacético. Después de 1 h a la temperatura ambiente, la mezcla se calentó durante 2 h en un horno microondas a 150ºC. Después, el exceso de ácido trifluoroacético se retiró por destilación al vacío y el residuo se diluyó con 130 ml de ácido clorhídrico 1 M. La fase acuosa se lavó 3 veces con cloruro de metileno y después se liofilizó para dar un hidrocloruro, que se cristalizó en isopropanol. Esto formó 3,2 g de
35 7-metil-6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (16) en forma del hidrocloruro.
TR = 1,24 min (Método B). Masa detectada: 259,1 (M+H+).
7-Bromo-6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (17)
a) Éster etílico del ácido 3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-acrílico
40 A una solución de 13,4 g (60 mmol) fosfonoacetato de trietilo en 80 ml de tolueno se le añadieron 1,8 g (60 mmol) de hidruro sódico al 80 por ciento a 0ºC. Después de 30 minutos, se añadieron 11,0 g (54 mmol) de 4-bromo-3-fluorobenzaldehído en 40 ml de tolueno y la mezcla pegajosa resultante se agitó con un agitador mecánico durante una noche. Después de la dilución con 500 ml de acetato de etilo y 200 ml de agua, la fase orgánica se separó y se lavó con una solución de bicarbonato sódico y salmuera. Después de secar sobre sulfato de
45 magnesio seguido de evaporación y purificación por cromatografía ultrarrápida, se obtuvieron 10,6 g de éster etílico del ácido 3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-acrílico.
b) Ácido 3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-acrílico
Se disolvieron 10,5 g (38,6 mmol) de éster etílico del ácido 3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-acrílico en 100 ml de metanol y se agitaron durante una noche con 97 ml de una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico. Después de la retirada del metanol al vacío, el residuo se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado se aisló por succión y
5 se secó al vacío a 50ºC, formando 8,0 g de ácido 3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-acrílico.
c) 7-Bromo-6-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona
A una solución de 4,0 g (16,3 mmol) de ácido 3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-acrílico en 60 ml acetona se le añadieron sucesivamente a 0-5ºC 2,0 g (19,6 mmol) de trietilamina en 10 ml de acetona seguido de 2,3 g (21,2 mmol) de cloroformiato de etilo en 10 ml de acetona. Después de agitar durante 1 h a 0-5ºC, se añadió una solución de 1,6 g 10 (24,5 mmol) de azida sódica en 9 ml de agua. Después de agitar durante 1 h más, la mezcla de reacción se vertió en 200 ml agua enfriada con hielo y se extrajo dos veces con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se añadieron 24 ml de difenil éter y el cloroformo se retiró cuidadosamente al vacío. Después, el residuo se añadió gota a gota en 60 ml de difenil éter, que se había precalentado a 250ºC. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos más a 230 – 250ºC. Después de enfriar a 100ºC, la
15 mezcla de reacción se vertió en 100 ml de heptano y después de otra refrigeración en un baño de hielo, el producto precipitado se filtró por succión y se obtuvieron 2,4 g de 7-bromo-6-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona bruta.
d) 7-Bromo-6-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona
A partir de 2,4 g de 7-bromo-6-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona bruta, 3,9 g (11,9 mmol) de carbonato de cesio y 1,7 g (10,9 mmol) de cloruro de 4-metoxibencilo, se obtuvieron 0,93 g de 20 7-bromo-6-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona de forma análoga al procedimiento descrito en la etapa b del ejemplo 16.
e) Hidrocloruro de 7-bromo-6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona
A partir de 0,93 g (2,6 mmol) de 7-bromo-6-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona y 0,54 g (2,7 mmol) de 1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina se obtuvieron 0,35 g de 7-bromo-6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona en 25 forma del hidrocloruro, de forma análoga a los procedimientos descritos en las etapas c y d del ejemplo 16. Rt = 0,80 min (Método A).. Masa detectada: 323,1 /325,1 (M+H+).
Cis y trans N-Boc-2-metil-piperidin-4-ol (18 y 19)
Se añadieron en porciones 213 mg (5,6 mmol) de NaBH4 a 0ºC a una solución de 1,0 g (4,7 mmol) de
30 1-boc-2-metil-piperidin-4-ona en 10 ml de etanol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se retiró por destilación y el resto se disolvió en agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. Después de la filtración, el disolvente se retiró por destilación y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna (1/1 de n-heptano/acetato de etilo) para producir 367 mg (36%) del isómero cis 18 y 205 mg (20%) del isómero trans 19
35 además de 97 mg (10%) de una mezcla de los dos isómeros.
Isómero Cis (18):1H-NMR(CDCl3): 0= 4,28 (1H, m), 4,17 (1H, m), 3,82 (1H, m), 3,26 (1H, m), 1,85 (1H, ddd, J= 14,7, 6,6, y 3,4 Hz), 1,77 (1H, m), 1,66 (2H, m), 1,33 (3H, d, J = 7,1 Hz).
Isómero Trans (19):1H-NMR(CDCl3): 0 = 4,50 (1H, m), 4,04 (1H, m), 3,95 (1H, m), 2,87 (1H, dt, J = 2,9 y 13,6 Hz), 1,93 (1H, m), 1,83 (1H, m), 1,53 (1H, m), 1,32 (1H, m), 1,14 (3H, d, J = 7,1 Hz).
1-Ciclopropil-piperidin-4-ol (20)
Se disolvieron 5 g de 4-hidroxipiperidina en metanol. Se añadieron 23,8 ml de 1[(1-etoxiciclopropil)oxi]trimetilsilano y 5,8 g de cianoborohidruro sódico y la mezcla se hizo reaccionar a 60ºC durante 12 h. Se añadieron de nuevo las
5 mismas cantidades de los dos reactivos y se continuó la agitación a 60°C durante otras 12h. La mezcla se diluyó con metanol, se filtró sobre celita y se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en acetato de etilo, se extrajo dos veces con hidróxido sódico 2 N y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir 2 g del producto 20, MS:141 (M+)
Se obtuvieron los compuestos siguientes como su sal HCl de una manera similar a la descrita en las síntesis de 12,
10 16 o 17, partiendo de los ácidos y aminas listados en la siguiente Tabla 1. Los ácidos acrílicos usados son o bien obtenibles en el mercado o se sintetizan de los aldehídos correspondientes de una manera similar a la descrita en la bibliografía (véase por ejemplo: J. Med. Chem. 2005, 48, 71-90). Un ejemplo se describe en la síntesis de 17, etapa
a.
Ejemplo
Ácido acético Amina Producto [M+H+]/ TR/ [min] Método
21
Ácido 3-(3-fluoro-fenil)-but-2-enoico 259,3 0,85 B
22
Ácido 3-(3,4-difluoro-fenil)-but-2-enoico 277,2 0,80 B
23
Ácido 3,3-difluoro cinámico 263,1 0,77 B
24
Ácido 3-fluoro-4-trifluorometilcinámico 313,3 0,92 B
25
Ácido 3-fluoro-4-metoxi cinámico 275,4 0,32 D
Tabla 1
Ejemplo
Ácido acético Amina Producto [M+H+]/ TR / [min] Método
26
Ácido 3-(2,3-difluoro-fenil)-but-2-enoico 277,46 1,00 D
27
Ácido 3-(3-fluoro-4-trifluorometil fenil)-but-2-enoico 327,2 0,97 B
28
Ácido 3-(3-fluoro-4-metil fenil)-but-2-enoico 273,0 0,89 B
29
Ácido 3-fluorocinámico 259,3 0,89 B
Ejemplo
Ácido acético Amina Producto [M+H+]/ TR / [min] Método
30
Ácido 3-(2,3-difluoro-fenil)-pent-2-enoico 291,0 1,06 B
31
Ácido 3-(3-fluoro-fenil)-pent-2-enoico 273,1 1,33 D
32
Ácido 3-(3,4-difluoro-fenil)-pent-2-enoico 291,1 0,88 A
33
Ácido 3-fluorocinámico 19 259,2 0,78 B
Ejemplo
Ácido acético Amina Producto [M+H+]/ TR / [min] Método
34
Ácido 3-fluorocinámico 18 259,2 0,75 B
43
Ácido 3-fluoro-4-metil cinámico 259,2 0,82 B
45
Ácido 3-fluorocinámico 245,2 0,75 B
Ejemplo
Ácido acético Amina Producto [M+H+]/ TR / [min] Método
(R)-45
Ácido 3-fluorocinámico 245,2 0,78 B
46
Ácido 4-cloro-3-fluoro cinámico 279,1 0,86 B
47
Ácido 3-(3-fluoro-4-metil fenil)-but-2-enoico 273,2 0,81 A
Ejemplo
Ácido acético Amina Producto [M+H+]/ TR / [min] Método
48
Ácido 3-fluorocinámico 259,2 0,85 B
49
Ácido 3-fluorocinámico 259,1 0,95 B
50
Ácido 3-fluorocinámico 273 0,92 A
Ejemplo
Ácido acético Amina Producto [M+H+]/ TR / [min] Método
51
Ácido 3-fluorocinámico 301,5 1,25 D
4-Bromo-6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (52)
Se suspendieron 200 mg de (12) en 25 ml de cloroformo. Se añadieron 100 μl de trietilamina y la agitación se continuó durante 2 h. La solución se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (10:1:0,1 de diclorometano: metanol: trietilamina). Otra purificación por HPLC y el cambio del anión a HBr produjo 73 mg del producto en forma del hidrobromuro. TR = 1,35 min (Método A). Masa detectada: 407,1/409,1 (M+H+).
Éster terc-butílico del ácido 4-(1-benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-piperidina-1-carboxílico (53)
Se disolvieron 289,8 mg (1,44 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico en 10 ml de
10 dimetilacetamida y se añadieron 57,6 mg (1,44 mmol) de hidruro sódico (al 60%). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadió una solución de 310 mg (1,44 mmol) de 1,7-di-cloro-6-fluoro-isoquinolina (6) en 3 ml de dimetilacetamida y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h para completar la conversión. Después, se añadieron 155,7 mg (1,44 mmol) de alcohol bencílico seguido de 57,6 mg (1,44 mmol) de hidruro sódico (al 60%) y la agitación se continuó a la temperatura ambiente. Para lograr
15 la conversión completa, se añadieron dos veces 0,5 equivalentes de alcohol bencílico e hidruro sódico, después de 2 h y de un periodo de reposo de una noche. Para el tratamiento, el disolvente se evaporó y el residuo se recogió en diclorometano, se lavó dos veces con agua, se secó con MgSO4 y se evaporó. La purificación final se realizó por HPLC preparativa.
7-Cloro-6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (54)
20 Se agitaron 254 mg (0,52 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(1-benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-piperidina-1-carboxílico (53) en metanol/HCl 2 N (1:1) a la temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones del producto se evaporaron y se disolvieron en HCl 2 N. La liofilización dio como resultado 57 mg del
25 compuesto deseado en forma del hidrocloruro. TR = 0,95 min (Método B). Masa detectada: 279,1 (M+H+).
7-cloro-6-(1-isopropilo-piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (55) (no de acuerdo con la invención reivindicada ahora)
Se disolvieron 64 mg (0,23 mmol) de hidrocloruro de 7-cloro-6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (54) en 5 ml de
30 metanol. Se añadieron 41,4 mg (0,41 mmol) de trietilamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de añadir tamices moleculares recién secados, 122,4 mg (2,04 mmol) de ácido acético, 26,7 mg (0,46 mmol) de acetona y 43,3 mg (0,69 mmol) de cianoborohidruro sódico, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 8 h. Después de la adición de 2 equivalentes de acetona y 2 equivalentes de cianoborohidruro sódico a la temperatura ambiente, la reacción se calentó a reflujo durante 2 h más para completar
la conversión. Para el tratamiento, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó dos veces con NaOH 2 N y agua y se secó sobre MgSO4. Después de la evaporación del disolvente y de la purificación por HPLC preparativa, se obtuvieron 13 mg del compuesto del título en forma del trifluoroacetato. TR = 0,96 min (Método B). Masa detectada: 321,1/323,2 (M+H+).
Procedimiento general A para la reacción de aminación reductora:
Se agitaron 0,243 mmol de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (12) o de otra amina adecuada, 0,243 mmol del aldehído y 0,365 mmol de trietilamina en 3 ml de HC(OMe)3 durante 1 h a la temperatura ambiente. La mezcla se enfría a -10ºC y se añaden 1,75 ml de una solución de DMF recién preparada que contenía 1,215 mmol de NaHB(OAc)3 y 1,215 mmol de HOAc. La agitación se continúa a -10ºC durante 30 min y después la mezcla se deja calentar a la temperatura ambiente y se deja a la temperatura ambiente durante una noche. Se añaden 0,5 ml de agua y la mezcla se evapora, se disuelve en DMF y se purifica por HPLC preparativa. Los productos purificados se disuelven en 1 ml de HCl en isopropanol (5-6 M) y se dejan durante una noche a la temperatura ambiente (escisiones de los grupos éster BOC/tBu de algunos de los productos). Se añaden 2 ml de agua y la solución se liofiliza para producir los hidrocloruros de los productos.
Procedimiento general B para la reacción de aminación reductora:
Se disolvieron 100 mg (0,25 mmol) de trifluoroacetato de 7-cloro-6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (54, trifluoroacetato) en 5 ml de metanol. Después de añadir tamices moleculares de 4 A, 51,5 mg (0,51 mmol) de trietilamina, 152,9 mg (2,55 mmol) de ácido acético y 0,32 mmol del aldehído correspondiente, se añade gota a gota una solución de 48,0 mg (0,76 mmol) de cianoborohidruro sódico y la mezcla se agita a la temperatura ambiente hasta que se consigue la conversión completa. En algunos casos, fue necesario calentar la mezcla a 60ºC para conseguir la conversión completa. Para el aislamiento de los productos, la solución se filtró y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con NaOH 1 N y una solución sat. de NaCl, se secó con MgSO4 y se evaporó. Los productos en bruto se purificaron por HPLC preparativa. Los trifluoroacetatos obtenidos se agitaron en HCl 2 N/Metanol, se evaporaron, se disolvieron en agua y se liofilizaron para producir los productos deseados en forma de hidrocloruros.
7-fluoro-6-(1-isopropilo-piperidin-4-iloxi)-4-metil-2H-isoquinolin-1-ona (308) (no de acuerdo con la invención reivindicada ahora)
Por alquilación de 50 mg de 7-fluoro-4-metil-6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (22) con bromuro de isopropilo en presencia de trietilamina en DMF a 60ºC se obtuvieron 31 mg de 7-fluoro-6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-2H-isoquinolin-1-ona. TR = 0,93 min (Método B). Masa detectada: 319,2 (M+H+).
5-Cloro-6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (309)
Se disolvieron 60 mg (0,21 mmol) de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (12) en 5 ml de ácido sulfúrico concentrado. A 0ºC, se añadieron 28,6 mg (0,21 mmol) de N-clorosuccinimida y la mezcla se agitó a 50ºC. Después de 2 h, la solución se vertió sobre hielo y el pH se llevó a aproximadamente 12 mediante la adición de NaOH sólido. La solución acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas se secaron con MgSO4 y se evaporaron. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa. El trifluoroacetato obtenido se disolvió en 2 N HCl y el disolvente se retiró al vacío. La disolución del residuo en agua, seguido de liofilización, dio el producto deseado en forma de la sal HCl. TR = 0,86 min (Método A). Masa detectada: 279,1/281,1 (M+H+).
7-Bromo-6-fluoro-isoquinolina 2-óxido (310)
Partiendo de 7-bromo-6-fluoro-isoquinolina (15), el compuesto del título se preparó siguiendo el método descrito para 2-óxido de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (5). TR = 0,93 min (Método C). Masa detectada: 242,2/244,2 (M+H+).
7-Bromo-1-cloro-6-fluoro-isoquinolina (311)
Partiendo de 2-óxido de 7-bromo-6-fluoro-isoquinolina (310), el producto deseado se sintetizó de acuerdo con el protocolo descrito para 1,7-di-cloro-6-fluoro-isoquinolina (6). TR = 1,70 min (Método C). Masa detectada: 10 260,0/262,0 (M+H+).
7-Bromo-6-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona (312)
Se disolvieron 12,9 g (49,5 mmol) de 7-bromo-1-cloro-6-fluoro-isoquinolina (311) en 250 ml de ácido acético. Después de la adición de 38,7 g (0,5 mol) de acetato amónico, la solución se agitó a 100ºC. Después de 3 h, el 15 disolvente se retiró al vacío y el residuo se vertió en agua. El precipitado se filtró y se secó para producir 9,91 g (83%) del compuesto del título. TR = 1,15 min (Método C). Masa detectada: 242,2/244,1 (M+H+).
7-Bromo-6-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (313)
Se disolvieron 9,66 g (39,9 mmol) de 7-bromo-6-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona (312) en 180 ml de dimetilacetamida y
20 se añadieron 1,92 g (48,0 mmol) de hidruro sódico (al 60%). Después de 1 h a la temperatura ambiente, se añadió una solución de 7,50 g (48,0 mmol) de cloruro de 4-metoxibencilo en 25 ml de dimetilacetamida. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se alcanzó la conversión completa. Para el procedimiento de aislamiento, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se recogió en una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas se secaron con MgSO4 y se evaporaron para producir 16,8 g de un
25 aceite oscuro en forma de producto bruto, que se agitó en metanol. La filtración del precipitado dio 6,56 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. Las aguas madre se evaporaron y el residuo se purificó por HPLC preparativa, lo que dio 2,62 g adicionales del producto deseado. TR = 1,71 min (Método C). Masa detectada: 362,3/364,3 (M+H+).
Éster terc-butílico del ácido 4-[7-Bromo-2-(4-metoxi-bencil)-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6-iloxi]-piperidin-1carboxílico (314) (no de acuerdo con la invención reivindicada ahora)
Se disolvieron 126 mg (0,625 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico en 2,5 ml de dimetilacetamida y se añadieron 30 mg (0,75 mmol) de NaH (pureza del 60%) a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, se añadieron 181 mg (0,5 mmol) de 7-bromo-6-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (313) y la agitación se continuó a la temperatura ambiente. Después de 5,5 h, el disolvente se retiró al vacío. Después de la adición de una solución saturada de bicarbonato sódico, la mezcla se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas se secaron con MgSO4 y se evaporaron. Después de la purificación final por HPLC preparativa, podrían aislarse 182 mg del producto. TR = 1,93 min (Método C). Masa detectada: 543,5/545,5 (M+H+).
7-Bromo-6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (17)
Se disolvieron 182 mg de éster terc-butílico del ácido 4-[7-bromo-2-(4-metoxi-bencil)-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (314) en 5 ml de ácido trifluoroacético. Después de 2 h a la temperatura ambiente, la mezcla se calentó a 140ºC en un microondas durante 2 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en HCl 2 N. La solución acuosa se lavó dos veces con
15 diclorometano y las capas orgánicas se extrajeron con HCl 2 N. Las soluciones acuosas combinadas se evaporaron al vacío y el residuo se disolvió en agua. Después de la liofilización, el compuesto del título se aisló en forma de la sal HCl. TR = 0,80 min (Método B). Masa detectada: 323,1/325,1 (M+H+).
6-Fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-7-fenil-2H-isoquinolin-1-ona (315)
20 Se disolvieron 453 mg (1,25 mmol) de 7-bromo-6-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (313), 432 mg (3,125 mmol) de K2CO3 y 190,5 mg (1,56 mmol) de ácido fenilborónico en 12,5 ml de tolueno. En una atmósfera de argón, se añadieron 72 mg (0,062 mmol) de Pd(Ph3)4 y la solución se agitó a 100ºC. Después de completar la conversión, el disolvente se retira al vacío y se añade una solución saturada de bicarbonato sódico. La solución acuosa se extrae tres veces con diclorometano y las capas orgánicas se secan con MgSO4, Después de la
25 evaporación, el producto bruto se purifica por HPLC preparativa. TR = 1,80 min (Método C). Masa detectada: 360,4 (M+H+).
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(4-metoxi-bencil)-1-oxo-7-fenil-1,2-dihidro-isoquinolin-6-iloxi]-piperidin-1carboxílico (316) (no de acuerdo con la invención reivindicada ahora)
Se disolvieron 168 mg (0,83 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico en 5 ml de dimetilacetamida y se añadieron 20 mg (0,83 mmol) de hidruro sódico (al 60%). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadió una solución de 240 mg (0,67 mmol) de 5 6-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-7-fenil-2H-iso-quinolin-1-ona (315) en 5 ml de dimetilacetamida y la agitación se continuó a la temperatura ambiente. Después de reposar durante una noche, se añadieron 20 mg (0,83 mmol) de hidruro sódico (al 60%) y la solución se agitó a 100ºC. Después de 1 h, el disolvente se retiró al vacío y se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas se secaron con MgSO4 y se evaporaron. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa.
10 TR = 1,98 min (Método C). Masa detectada: 541,7 (M+H+).
7-Fenil-6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (317)
Se desprotegió éster terc-butílico del ácido 4-[2-(4-metoxi-bencil)-1-oxo-7-fenil-1,2-dihidro-isoquinolin-6-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (316) siguiendo el método 15 descrito para 7-bromo-6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (17). Un tratamiento similar produce el compuesto del título en forma de la sal HCl. TR = 1,05 min (Método B). Masa detectada: 321,1 (M+H+).
7-Etil-6-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (318)
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el método descrito para
20 6-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-7-fenil-2H-isoquinolin-1-ona (315) partiendo de 7-bromo-6-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (313) y ácido etilborónico. TR = 1,69 min (Método C). Masa detectada: 312,4 (M+H+).
Éster terc-butílico del ácido 4-[7-etil-2-(4-metoxi-bencil)-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6-iloxi]-piperidin-1carboxílico (319) (no de acuerdo con la invención reivindicada ahora)
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el método descrito para éster terc-butílico del ácido
4-[2-(4-metoxi-bencil)-1-oxo-7-fenil-1,2-dihidro-isoquinolin-6-iloxi]-piperidina-1-carboxílico
(316), partiendo de
7-etil-6-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (318) y éster terc-butílico 4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico. TR = 1,91 min (Método C). Masa detectada: 493,6 (M+H+).
del ácido
7-Etil-6-(piperidin-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (320)
5 Se desprotege éster terc-butílico del ácido 4-[7-etil-2-(4-metoxi-bencil)-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (319) siguiendo el método descrito para 7-bromo-6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (17). La purificación final por HPLC preparativa produce el compuesto del título en forma del trifluoroacetato. TR = 0,92 min (Método A). Masa detectada:
10 273,2 (M+H+).
Método A:
Fase estacionaria:
Col YMC Jsphere 33 x 2
Gradiente:
ACN + TFA al 0,05%: H2O + TFA al 0,05%
de 5:95 (0 min) a 95:5 (3,4 min) a 95:5 (4,4 min)
Flujo
1 ml/min
Método B:
Fase estacionaria:
Col YMC Jsphere 33 x 2
Gradiente:
ACN + TFA al 0,05%: H2O + TFA al 0,05%
de 5:95 (0 min) a 95:5 (2,5 min) a 95:5 (3,0 min)
Flujo
1 ml/min
Método C:
Fase estacionaria:
Col YMC Jsphere ODS H80 20 x 2
Gradiente:
ACN: H2O + TFA al 0,05%
de 4:96 (0 min) a 95:5 (2,0 min) a 95:5 (2,4 min)
Flujo
1 ml/min
Método D:
Fase estacionaria:
Col YMC Jsphere 33 x 2,1
Gradiente:
Grad ACN + FA al 0,08%:H2O + FA al 0,1% (Ácido fórmico)
5:95 (0 min) a 95:5 (2,5 min) a 95:5 (3 min)
Flujo
1,3 mL/min
Determinación de la inhibición de la cinasa Rho
Para medir la inhibición de la cinasa Rho, se determinaron los valores de IC50 de acuerdo con el siguiente protocolo: Tampón: Tris 25 mM pH 7,5; BSA al 0,02%; Glicerol al 5%; Triton X100 al 0,008%; DMSO al 2%, DTT 1 mM; MgCl2 1 mM; 0,5μCi/pocillo de l33P ATP
5 Enzima: ROCKII o ROKa) (Upstate, Catálogo nº 14-451 Lote nº 24880U) 0,1 ng/μl Concentración final de ATP en la mezcla de reacción 40μM Sustrato biotinilado, diluido a 0,25 μM con tampón descrito más arriba (sin ATP)
1.
10 μl de tampón de Tris (± Inhibidor)
2.
Añadir 30 μl de solución de enzima
10 3. Comenzar la reacción con 30 μl de mezcla sustrato/ATP/ATP33
4.
Incubar durante 20 min a la temperatura ambiente
5.
Parar la reacción con 30 μl de EDTA 50 mM
6.
Transferir 50 μl de la disolución parada a la Streptavidin Flash Plate plus (placa con estreptavidina), Perkin Elmer, SMP 103A
15 7. Incubar durante 30 min a temperatura ambiente
8.
Lavar 4 veces con 300 μl de PBS/Tween 20 al 0,1%
9.
Se determinó la radiactividad en el pocillo
Los siguientes productos/compuestos se ensayaron en dicho ensayo usando la forma respectiva (sal o base libre) obtenida como en los ejemplos descritos anteriormente y se midieron las siguientes actividades.
Nº
pCI50
12
+++++
17
+++++
21
+++++
23
+++++
25
++++
28
+++++
31
+++++
32
++++
Nº
pCI50
40
+++++
45
+++++
49
++++
52
+++++
54
+++++
55
+++++
58
+++++
101
+++++
265
+++++
266
+++++
275
+++++
276
+++++
309
+++++
La actividad dada se indica como el logaritmo negativo en base diez de la CI50 (pCI50) como sigue:
+:
pIC50 $ 3,0
++:
3,0 $ pIC50 < 4,0
+++
4,0 $ pIC50 < 5,0
++++:
5,0 $ pIC50 < 6,0
+++++ :
6,0 $ pIC50

Claims (43)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula (I)
    o de fórmula (I')
    en la que
    R1 es H, alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), [alquileno(C1-C6)]0-1-cicloalquilo(C3-C8), [alquilen(C1-C6)]0-1-heterociclilo(C5-C10). [alquilen(C1-C6)]0-1-arilo(C6-C10),C(O)-alquilo(C1-C6), C(O)alquenilo(C2-C6), C(O)-alquinilo(C2-C6),C(O)-[alquileno(C1-C6)]0-1-cicloalquilo(C3-C8),C(O)-[alquilen(C1-C6)]0-1-heterociclilo(C5-C10) o C(O)-[alquilen(C1-C6)]0-1-arilo(C6-C10),
    R2 es H, alquilo(C1-C6), [alquileno(C1-C6)]0-1-R’, [alquileno(C1-C6)]0-1-O-alquilo(C1-C6), [alquileno(C1-C6)]0-1-O-R’, [alquileno(C1-C6)]0-1-NH2, [alquileno(C1-C6)]0-1-NH-alquilo(C1-C6), [alquileno(C1-C6)]0-1-N[alquilo(C1-C6)]2, [alquileno(C1-C6)]0-1-CH[R’]2, [alquileno(C1-C6)]0-1-C(O)-R’, [alquileno(C1-C6)]0-1-C(O)NH2, [alquileno(C1-C6)]0-1-C(O)NH-R’, o [alquileno(C1-C6)]0-1-C(O)N[R’]2;
    R3 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-R', OH, O-R'', NH2, NHR", NR"R" o NH-C(O)-R'',
    R4 es H, halógeno, hidroxi, CN, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), alquileno(C1-C6)-R'; R5 es H, halógeno, CN, NO2, alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), R', alquileno(C1-C6)-arilo(C6-C10), alquenileno(C2-C6)-arilo(C6-C10), alquileno(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10), NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-alquilo(C1-C6), NH-SO2-R', NH-C(O)-alquilo(C1-C6), NH-C(O)-R', C(O)N[alquilo(C1-C6)]2, C(O)OH o C(O)O-alquilo(C1-C6);
    R6 es H;
    R7 y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, CN, NO2, alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C6), O-[alquileno(C1-C6)]0-1-R’, alquenilo(C2-C6), R’, alquenileno(C2-C6)-arilo(C6-C10), alquileno(C1-C6)-R’, NH2, NH-R’, NH-SO2H, NH-SO2-alquilo(C1-C6), NH-SO2-R’, SO2-NH2, SO2-NHR’, NH-C(O)-alquilo(C1-C6), NH-C(O)-R’, C(O)N[alquilo(C1-C6)]2, C(O)OH o C(O)O-alquilo(C1-C6);
    R9 es halógeno o alquilo(C1-C6);
    n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
    L es O u O-alquileno(C1-C6);
    en donde R’ es cicloalquilo(C3-C8), heterociclilo(C5-C10) o arilo(C6-C10); y
    R’’ es cicloalquilo(C3-C8), heterociclilo(C5-C10), arilo(C6-C10), alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-R’, alquileno(C1-C6)-O-alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-O-R’ o alquileno(C1-C6)-NRxRy; y
    donde Rx y Ry son independientemente entre sí alquilo(C1-C6), heterociclilo(C5-C10), arilo(C6-C10), alquileno(C1-C4)-heterociclilo(C5-C10), alquileno(C1-C4)-arilo(C6-C10), alquileno(C1-C4)-NH-alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C4)-N[alquilo(C1-C6)]2, alquileno(C1-C4)-N[arilo(C6-C10)]2, o alquileno(C1-C4)-N[heterociclilo(C5-C10)]2; y
    donde en los restos R4, R5, R7 y R8 un átomo de hidrógeno del grupo alquilo o alquileno puede estar opcionalmente sustituido con OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 o CON(CH3)2 o un grupo alquilo o alquileno puede estar halogenado una o más veces; y
    en donde un grupo cicloalquilo(C3-C8) puede contener 1 ó 2 enlaces dobles y los grupos arilo(C6-C10) y heterociclilo(C5-C10) están sin sustituir o sustituidos una o más veces con grupos adecuados seleccionados independientemente entre halógeno, CF3, NO2, N3, CN, C(O)-alquilo(C1-C6), C(O)-arilo(C6-C10), COOH, COO-alquilo(C1-C6), CONH2, CONH-alquilo(C1-C6), CON[alquilo(C1-C6)]2, cicloalquilo(C3-C8), alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-OH, alquileno(C1-C6)-NH2, alquileno(C1-C6)-NH-alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-N[alquilo(C1-C6)]2, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), O-alquilo(C1-C6), O-C(O)-alquilo(C1-C6), O-C(O)-arilo(C6-C10), O-C(O)-heterociclilo(C5-C10), PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH-alquilo(C1-C6), SO2N[alquilo(C1-C6)]2, S-alquilo(C1-C6); S-alquileno(C1-C6)-aril(C6-C10), S-alquileno(C1-C6)-heterociclil(C5-C10), SO-alquil(C1-C6), SO-alquileno(C1-C6)-aril(C6-C10), SO-alquileno(C1-C6)-heterociclil(C5-C10), SO2-alquil(C1-C6), SO2-alquileno(C1-C6)-aril(C6-C10), SO2-alquileno(C1-C6)-heterociclil(C5-C10), SO2-NH-alquileno(C1-C6)-aril(C6-C10), SO2-NH-alquileno(C1-C6)-heterociclil(C5-C10), SO2-N[alquil(C1-C6)][alquileno(C1-C6)-aril(C6-C10)], SO2-N[alquil(C1-C6)][alquileno(C1-C6)-heterociclil(C5-C10)], SO2-N[alquileno(C1-C6)-aril(C6-C10)]2, SO2-N[ alquileno(C1-C6)-heterociclil(C5-C10)]2, C(NH)(NH2), NH2, NH-alquil(C1-C6), N[alquil(C1-C6)]2, NH-C(O)-alquil(C1-C6), NH-C(O)O-alquil(C1-C6), NH-C(O)-aril(C6-C10), NH-C(O)-heterociclil(C5-C10), NH-C(O)O-aril(C6-C10), NH-C(O)O-heterociclil(C5-C10), NH-C(O)-NH-alquil(C1-C6), NH-C(O)-NH-aril(C6-C10), NH-C(O)-NH-heterociclil(C5-C10), NH-SO2-alquil(C1-C6), NH-SO2-aril(C6-C10), NH-SO2-heterociclil(C5-C10), N-alquil(C1-C6)-C(O)-alquil(C1-C6), N-alquil(C1-C6)-C(O)O-alquil(C1-C6), N-alquil(C1-C6)-C(O)-aril(C6-C10), N-alquil(C1-C6)-C(O)-heterociclil, N-alquil(C1-C6)-C(O)O-aril(C6-C10), N-alquil(C1-C6)-C(O)O-heterociclil(C5-C10), N-alquil(C1-C6)-C(O)-NH-alquil(C1-C6)], N-alquil(C1-C6)-C(O)-NH-aril(C6-C10), N-alquil(C1-C6)-C(O)-NH-heterociclil(C5-C10), N[alquil(C1-C6)]-C(O)-N[alquil(C1-C6)]2, N[alquil(C1-C6)]-C(O)-N[alquil(C1-C6)]-aril(C6-C10), N[alquil(C1-C6)]-C(O)-N[alquil(C1-C6)]-heterociclil(C5-C10), N[alquil(C1-C6)]-C(O)-N[aril(C6-C10)]2, N[alquil(C1-C6)]-C(O)-N[heterociclil(C5-C10)]2, N[aril(C6-C10)]-C(O)-alquil(C1-C6), N[heterociclil(C5-C10)]-C(O)-alquil(C1-C6), N[aril(C6-C10)]-C(O)O-alquil(C1-C6), N[heterociclil(C5-C10)]-C(O)O-alquil(C1-C6), N(aril)-C(O)-aril(C6-C10), N[heterociclil(C5-C10)]-C(O)-aril(C6-C10), N[aril(C6-C10)]-C(O)O-aril(C6-C10), N[heterociclil(C5-C10)]-C(O)O-aril(C6-C10), N[aril(C6-C10)]-C(O)-NH-alquil(C1-C6), N[heterociclil(C5-C10)]-C(O)-NH-alquil(C1-C6), N(aril)-C(O)-NH-aril(C6-C10), N[heterociclil(C5-C10)]-C(O)-NH-aril(C6-C10), N[aril(C6-C10)]-C(O)-N[alquil(C1-C6)]2, N[heterociclil(C5-C10)]-C(O)-N[alquil(C1-C6)]2, N[aril(C6-C10)]-C(O)-N[alquil(C1-C6)]-aril(C6-C10), N[heterociclil(C5-C10)]-C(O)-N[alquil(C1-C6)]-aril(C6-C10), N[aril(C6-C10)]-C(O)-N[aril(C6-C10)]2, N[heterociclil(C5-C10)]-C(O)-N[aril(C6-C10)]2, arilo(C6-C10), alquileno(C1-C6)-aril(C6-C10), O-alquileno(C1-C6)-aril(C6-C10), heterociclilo(C5-C10), alquileno(C1-C6)-heterociclil(C5-C10), O-alquileno(C1-C6)-heterociclil(C5-C10), en los que el arilo(C6-C10) o heterociclilo(C5-C10) pueden estar sustituidos una a 3 veces con halógeno, OH, NO2, CN, O-alquil(C1-C6), alquilo(C1-C6), NH2, NH-alquil(C1-C6), N[alquil(C1-C6)]2, SO2CH3, COOH, C(O)O-alquil(C1-C6), CONH2, alquileno(C1-C6)-O-alquil(C1-C6), alquileno(C1-C6)-O-aril(C6-C10), O-alquileno(C1-C6)-aril(C6-C10); o en donde arilo(C6-C10) está sustituido vicinalmente con un grupo O-alquileno(C1-C4)O por el que se forma un anillo de 5-8 miembros junto con los átomos de carbono a los que están unidos y en donde los sustituyentes arilo o heterociclilo de los grupos arilo(C6-C10) y heterociclilo(C5-C10) pueden no estar adicionalmente sustituidos con un grupo que contiene arilo o heterociclilo;
    o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o sus formas estereoisoméricas.
  2. 2.
    Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado por un compuesto de fórmula (II)
  3. 3.
    Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado por un compuesto de fórmula (II')
  4. 4.
    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R5 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-C6), R', NH-aril(C6-C10), alquileno(C1-C6)-aril(C6-C10) o alquileno(C1-C6)-heterociclil(C5-C10),
  5. 5.
    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R5 es H, halógeno, alquilo(C1-C6), R', NH-aril(C6-C10), alquileno(C1-C6)-aril(C6-C10) o alquileno(C1-C6)-heterociclil(C5-C10),
  6. 6.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R5 es H, halógeno, alquilo(C1-C6), arilo(C6-C10), heteroarilo(C5-C10), NH-arilo(C6-C10) o alquilen(C1-C2)-(C6-C10)arilo.
  7. 7.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R5 es H, halógeno, alquilo(C1-C6), fenilo o heteroarilo(C5-C6).
  8. 8.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R5 es H, halógeno o alquilo(C1-C6).
  9. 9.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R5 es H o halógeno.
  10. 10.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R5 es H.
  11. 11.
    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde R4 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-C6) o alquileno(C1-C6)-R'.
  12. 12.
    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde R4 es H, halógeno, alquilo(C1-C6) o alquileno(C1-C6)-R'.
  13. 13.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R4 es H, halógeno, alquilo(C1-C6) o alquileno(C1-C2)-arilo(C6-C10).
  14. 14.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que R4 es H, halógeno o alquilo(C1-C6).
  15. 15.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que R4 es H.
  16. 16.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que R7 y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, CN, alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), R' o alquileno(C1-C6)-cicloalquilo(C3-C8).
  17. 17.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que R7 y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, CN, alquilo(C1-C4), O-alquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C4), fenilo, heteroarilo(C5-C6), cicloalquilo(C3-C6) o alquileno(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C6).
  18. 18.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que R7 y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, alquilo(C1-C4), O-alquilo(C1-C4) o fenilo.
  19. 19.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que R7 y R8 son H.
  20. 20.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en el que R9 es halógeno o alquilo(C1-C4).
  21. 21.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el que R9 es Cl, F, metilo o etilo.
  22. 22.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que R9 es metilo.
  23. 23.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en el que n es 0, 1, 2 ó 3.
  24. 24.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en el que n es 0 ó 1.
  25. 25.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en el que n es 0.
  26. 26.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en el que R3 es H, halógeno,
    alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C4)-R', O-R''o NHR''.
  27. 27.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en el que R3 es H, alquilo(C1-C6) o NHR''.
  28. 28.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en el que R3 es H, alquilo(C1-C4), NH-heterociclilo(C5-C6) o NH-fenilo.
  29. 29.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, en el que R3 es H, alquilo(C1-C4), NH-heteroarilo(C5-C6) que contiene uno o más átomos N o NH-fenilo.
  30. 30.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en el que R3 es H.
  31. 31.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en el que L se une a la posición 4 del anillo piperidinilo.
    L se une a la posición 3 del anillo piperidinilo
  32. 32.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, en el que L se une a la posición 4 del anillo piperidinilo.
  33. 33.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, en el que L es O-metileno, O-etileno u
    O.
  34. 34.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, en el que L es O-metileno, O-etileno u O unido a la posición 4 del anillo piperidinilo.
  35. 35.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, en el que L es O.
  36. 36.
    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R3 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-C6), alquileno-(C1-C6)-R', OH, O-R", NH2, o NHR"; R4 es H, halógeno, hidroxi, CN, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), alquilen(C1-C6)-R'; R5 es H, halógeno, CN, NO2, alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), R', alquilen(C1-C6)-arilo(C6-C10), alquenilen(C2-C6)-arilo(C6-C10), alquilen(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10), NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-alquilo(C1-C6), NH-SO2-R', NH-C(O)-alquilo(C1-C6), NH-C(O)-R', C(O)N[alquilo(C1-C6)]2, C(O)OH
    o C(O)O-alquilo(C1-C6); R6 es H; R7 y R9 son independientemente entre sí H, halógeno, CN, NO2, alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), R', alquenilen(C2-C6)-arilo(C6-C10), alquilen(C1-C6)-R', NH2, NH-R', NH-SO2-alquilo(C1-C6), NH-SO2-R', SO2-NH2, SO2-NHR', NH-C(O)-alquilo(C1-C6), NH-C(O)-R', C(O)N[alquilo(C1-C6)]2, C(O)OH o C(O)O-alquilo(C1-C6); R9 es halógeno o alquilo(C1-C6); n es 0, 1, 2; y L es O o O-alquileno(C1-C3); o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o formas esteroisoméricas.
  37. 37.
    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R3 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C2)-R' o NHR"; R4 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), alquileno(C1-C2)-R'; R5 es H, halógeno, CN, NO2, alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), R', alquilen(C1-C6)-arilo(C6-C10), alquenilen(C2-C6)-arilo(C6-C10), alquilen(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10), NH2, NH-R', NH-C(O)-alquilo(C1-C6), o C(O)N[alquilo(C1-C6)]2; R6 es H; R7 y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, CN, NO2, alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), R', alquenilen(C2-C3)-arilo(C6-C10), alquilen(C1-C3)-R', NH-R', NH-SO2-alquilo(C1-C6), o SO2-NH2; R9 es halógeno o alquilo(C1-C6); n es 0 o 1; y L es O o O-metileno; o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o formas estereoisoméricas.
  38. 38.
    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R3 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C2)R' o NHR"; R4 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C6), alquileno(C1-C2)-R'; R5 es H, halógeno, CN, NO2, alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), R', alquilen(C1-C6)-arilo(C6-C10), alquenilen(C2-C6)-arilo(C6-C10), alquilen(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10), NH-R'; R6 es H; R7 y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, CN, NO2, alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), R',
    alquenileno(C2-C3)-arilo(C6-C10), alquileno(C1-C3)-R', NH-SO2-alquilo(C1-C6), o SO2-NH2; n es 0 y R9 no está presente o n es 1 y R9 es halógeno o alquilo(C1-C4); y L es O; o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o formas estereoisoméricas.
  39. 39.
    Un compuesto según la reivindicación 1, que es
  40. 40.
    Un compuestos de las fórmulas (I) o (I'), o sus sales fisiológicamente aceptables y/o formas estereoisoméricas según se reivindica en una de las reivindicaciones 1 a 39 para uso como un medicamento.
  41. 41.
    Uso de al menos un compuesto de la fórmula (I) o (I'), o sus sales fisiológicamente aceptables y/o formas estereoisoméricas según se reivindica en una de las reivindicaciones 1 a 39 para producir un medicamento.
  42. 42.
    Uso de al menos un compuesto de la fórmula (I) o (I'), o sus sales fisiológicamente aceptables y/o formas estereoisoméricas según se reivindica en una de las reivindicaciones 1 a 39 para producir un medicamento para el tratamiento y/o prevención de hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión ocular, retinopatía, glaucoma, trastorno circulatorio periférico, enfermedad arterial periférica oclusiva (EAPO), enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca, enfermedades isquémicas, insuficiencia orgánica isquémica (daño orgánico terminal), fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, insuficiencia hepática, nefropatía, insuficiencia renal, fibrosis renal, glomeruloesclerosis renal, hipertrofia de órganos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, trastornos trombóticos, accidente cerebrovascular, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, dolor, degeneración neuronal, lesión en la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, parto prematuro, disfunción eréctil, disfunciones endocrinas, arteriosclerosis, hipertrofia prostática, diabetes y complicaciones de la diabetes, síndrome metabólico, reestenosis de vasos sanguíneos, aterosclerosis, inflamación, enfermedades autoinmunes, SIDA, osteopatía, infección del tracto digestivo con bacterias, sepsis o desarrollo y progresión de cánceres.
  43. 43.
    Un medicamento que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula (I) o (I'), o sus sales farmacológicamente aceptables y/o formas estereoisoméricas según se reivindica en una de las reivindicaciones 1 a 39, excipientes y vehículos fisiológicamente tolerados y, cuando sea apropiado, aditivos adicionales y/o otros ingredientes activos.
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