ES2335008T3 - Comprimido con nucleo coloreado. - Google Patents

Abstract

Un comprimido que comprende un núcleo, que contiene una sustancia activa, y un recubrimiento por compresión que rodea el núcleo, en el que el núcleo contiene un colorante seleccionado del grupo consistente en dióxido de titanio, sulfato de calcio, óxido de magnesio, silicato de aluminio, hidróxido de aluminio y óxido de hierro, o un excipiente que es opaco a los rayos X, de manera que cuando se expone el comprimido a una radiación penetrante, el núcleo contrasta con el recubrimiento y es visible a través del recubrimiento.

Description

Comprimido con núcleo coloreado.

La presente invención se refiere a un medicamento en forma de comprimido, que tiene un núcleo que contiene un agente activo, y un recubrimiento por compresión que rodea el núcleo.

Los medicamentos en forma de comprimidos, que contienen un núcleo que comprende un agente activo y un recubrimiento que rodea el núcleo, son bien conocidos en la técnica. Los recubrimientos alrededor de núcleos que contienen ingredientes activos se emplean por una diversidad de razones. Por ejemplo, pueden proteger eficazmente a la sustancia activa de medios fisiológicos agresivos, antes del suministro del medicamento al sitio de absorción preferido, o se les puede usar como medio para modular la liberación del agente activo desde el núcleo. Los recubrimientos se pueden utilizar igualmente por motivos estéticos tales como incluir un saborizante para el enmascaramiento de un agente activo o excipientes de sabor amargo, o se les puede usar para conferir un color o una combinación de colores que actúen como información visual para el paciente acerca de la naturaleza del medicamento ingerido, o como medio de identificación de la marca.

El recubrimiento por compresión es un medio de proporcionar un medicamento con un recubrimiento funcional y/o estético. Estos recubrimientos se pueden aplicar utilizando cualquier forma de equipo de recubrimiento por compresión industrial, bien conocido en la técnica. Los medicamentos se pueden formar agregando una parte del material de recubrimiento en forma de granulado en un molde, y compactando el polvo para formar una base. A continuación, se agrega al molde un núcleo que contiene un agente activo, que se deposita sobre el polvo compactado. Por último, se introduce en el molde el resto del material de recubrimiento, y se comprime para formar un recubrimiento sólido que rodea el núcleo. Este proceso se puede llevar a cabo de manera automática, utilizando un equipo de recubrimiento por compresión disponible en el comercio, que se puede adquirir de fabricantes tales como Killian o Manesty, o
similares.

Con el uso de equipos adecuadamente calibrados, es posible garantizar que básicamente todas las formas de dosificación unitaria recubiertas por compresión, preparadas por técnicas de recubrimiento por compresión, están formadas con núcleos intactos posicionados de manera adecuada. Sin embargo, es posible que algunos núcleos de un lote no estén correctamente situados en los moldes o que, durante la compresión, el núcleo puede romperse. Más aún, cabe la posibilidad, sobre todo en procesos en los que los núcleos se forman antes de su recubrimiento, que el material del núcleo contamine el molde, de modo que parte del material del núcleo se mezcle con el material de recubri-
miento.

En cualquiera de estos casos, la sustancia activa puede encontrarse desplazada de su posición prevista, situada en el núcleo. Si se produce esta situación, la liberación de parte de la sustancia activa puede no estar correctamente modulada o controlada por el recubrimiento y, en consecuencia, la cinética de liberación de la sustancia activa resulta incorrecta para un tratamiento eficaz. Del mismo modo, cuando la sustancia activa es un elemento con un sabor desagradable, cualquier fracción de la misma que alcance la superficie del medicamento, o una zona próxima a ella, o que no quede suficientemente recubierta debido a un desplazamiento del núcleo, resultará ofensiva para los sentidos del
paciente.

La cuidadosa calibración de la maquinaria de recubrimiento por compresión, y los adecuados controles durante el proceso de los lotes de formas de dosificación, eliminarán, por lo general, cualquier imprecisión del posicionamiento del núcleo en el molde, evitando o al menos detectando así los núcleos rotos o el material de núcleo que contamine el recubrimiento. No obstante, estos controles durante el proceso implican generalmente que un operario debe cortar una muestra aleatoria de las formas de dosificación y medir las posiciones de los núcleos, o someter las formas de dosificación seccionadas a una inspección visual para controlar la integridad del núcleo. Los controles durante el proceso de este tipo son laboriosos y pueden no detectar la presencia de pequeñas cantidades contaminantes de material del núcleo que pueden acceder al recubrimiento. En consecuencia, existe la necesidad de desarrollar sistemas mejorados de ayuda para el control durante el proceso.

La solicitante ha descubierto ahora que recurriendo a la adición de un colorante u otros excipientes al núcleo, se pueden utilizar medios no invasivos tales como medios visibles o de radiación de mayor energía para localizar la posición y examinar la integridad de un núcleo en un recubrimiento. Adicionalmente, si se emplea un colorante o excipiente capaz de proporcionar un contraste detectable con respecto al material de recubrimiento, la inspección a simple vista bajo una fuente de radiación detectará cualquier material de núcleo que esté contaminando el recubrimiento en o cerca de la superficie.

El uso de uno o múltiples colorantes en medicamentos es conocido en la técnica. De hecho, en el comercio hay disponibles cápsulas, especialmente para el uso en medicamentos de libre dispensación, consistentes en cápsulas transparentes o sustancialmente transparentes que contienen una pluralidad de perlas coloreadas o de colores diferentes, que contienen medicamentos. Sin embargo, esta coloración se utiliza para permitir al usuario identificar fácilmente un tipo o marca particular de medicamento. También se ofrece de esta forma una percepción de eficacia medicinal y, por supuesto, estas formas de dosificación son estéticamente agradables a la vista. Así mismo, estos medicamentos emplean recubrimientos transparentes tales como recubrimientos de gelatina blanda.

El documento US 3.125.491 describe un comprimido masticable de vitamina hematínica, compuesto por un comprimido de dos capas, una de las cuales consistente en un núcleo recubierto por compresión con azúcar, que contiene una forma de vitamina C, en tanto que la otra capa consiste en un granulado de hierro ferroso terapéutico. En el comprimido, se pueden utilizar colorantes farmacéuticamente aceptables para producir comprimidos de dos colores y dos tonos.

El documento US 3.084.526 describe un comprimido que contiene cantidades separadas del mismo o de diferentes ingredientes, en particular un comprimido recubierto por compresión dotado de un núcleo de color diferente del que presenta el recubrimiento. Sin embargo, el recubrimiento no cubre por completo el núcleo.

El documento EP 519.099 se refiere a un comprimido de ciclofosfamida recubierto por compresión directa, en el que el recubrimiento exterior puede contener un colorante.

El documento GB 874.586 describe comprimidos recubiertos por compresión que pueden contener colorantes en el núcleo del comprimido y en el recubrimiento. Sin embargo, este documento no hace referencia al presente problema y, por lo tanto, no reconoce la importancia de un contraste detectable entre el núcleo y el recubrimiento.

En consecuencia, la invención ofrece, en un primer aspecto, un comprimido que comprende un núcleo que contiene una sustancia activa, y un recubrimiento por compresión que rodea el núcleo, en el cual el núcleo contiene un colorante seleccionado del grupo consistente en dióxido de titanio, sulfato de calcio, óxido de magnesio, silicato de aluminio, hidróxido de aluminio, y óxido de hierro, o un excipiente que es opaco a los rayos X, de manera que cuando el comprimido se expone a una radiación penetrante, el núcleo contrasta con el recubrimiento y es visible a través de este último.

En otro aspecto, la invención propone el uso de un agente colorante, seleccionado del grupo consistente en dióxido de titanio, carbonato de calcio, sulfato de calcio, óxido de magnesio, silicato de aluminio, hidróxido de aluminio, talco, y óxido de hierro, o de un excipiente opaco a la radiación de rayos X en el núcleo de un comprimido recubierto por compresión, que comprende un núcleo que contiene una sustancia activa, y un recubrimiento que rodea dicho núcleo, como medio para determinar que el núcleo está correctamente situado dentro del recubrimiento.

Los comprimidos de la presente invención se pueden examinar fácilmente durante el control que se lleva a cabo en el curso del proceso, utilizando medios de detección de radiación apropiados. La fuente de radiación puede ser una fuente de radiación de alta energía tal como radiación de rayos X, o puede ser una fuente de luz visible. Por ejemplo, a medida que los comprimidos son expulsados del dispositivo de recubrimiento por compresión, pueden pasar a través de una fuente de luz visible y, mediante el uso de un detector adecuado tal como una cámara, se puede detectar el núcleo por contraste. De manera alternativa, es posible dirigir una radiación de alta energía, tal como radiación de rayos X, sobre los comprimidos y los excipientes opacos a la radiación de rayos X (tal como sulfato de bario) presentes en el núcleo harán que este último destaque por contraste. El detector mostrará una imagen del núcleo, que puede ser transmitida a un operador o ser procesada automáticamente con un ordenador, de forma que en caso de detectarse un núcleo deteriorado o incorrectamente situado se puede interrumpir el proceso de fabricación de comprimidos y solucionar el problema. Por lo tanto, la invención permite llevar a cabo un control durante el proceso más barato y eficaz y logra, de este modo, un control más preciso de la administración de sustancias farmacológicas a los
pacientes.

La presente invención se aplica de manera particularmente útil en medicamentos con sabor desagradable. Así mismo, la presente invención es especialmente útil para administrar sustancias activas de manera controlada en el tiempo. En estas formas de dosificación, si la velocidad de liberación del agente activo depende del espesor del núcleo, la localización exacta del núcleo que contiene el ingrediente activo dentro del recubrimiento merecerá una consideración importante. Un núcleo deteriorado o incorrectamente situado puede determinar que la sustancia activa se libere de modo incontrolado y que, por consiguiente, el paciente reciba una dosis incorrecta de dicha sustancia
activa.

Sin embargo, si por medio de la presente invención resulta posible posicionar un núcleo dentro de su recubrimiento de manera fiable y exacta, se pueden obtener comprimidos con perfiles de liberación perfectamente definidos. Este factor es especialmente ventajoso cuando el comprimido está diseñado para liberar la sustancia farmacológica sólo después de que haya transcurrido un tiempo determinado desde su administración. Estas formas de dosificación son útiles para actuar en ventanas de absorción especialmente estrechas en el tracto GI, o sobre zonas de pequeño tamaño del tracto GI o del intestino que estén afectadas de forma local. Estas formas de dosificación son útiles igualmente para liberar la sustancia activa dentro de un espacio de tiempo que coincide con un ritmo circadiano nocturno, que es responsable de la aparición de síntomas en el paciente. Un ejemplo de estas patologías es la artritis reumatoide. Esta enfermedad provoca dolores articulares a primera hora de la mañana, después de levantarse. No obstante, se cree que la causa de estos síntomas es la secreción de IL-6 durante las primeras horas de la madrugada, por ejemplo, de 2 a 4 a.m. La posibilidad de administrar un comprimido a una hora apropiada antes de acostarse y lograr que el fármaco se libere en un período de tiempo coincidente con la secreción de IL-6 tendría enormes ventajas, en comparación con la forma de dosificación que se debe administrar después de levantarse, cuando los síntomas ya son manifies-
tos.

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Los colorantes que se utilizan en la presente invención son los pigmentos dióxido de titanio, sulfato de calcio, óxido de magnesio, carbonato de magnesio, silicato de aluminio, hidróxido de aluminio y óxido de hierro. La cantidad de colorante utilizado depende del aspecto deseado y se puede ajustar en consonancia con el mismo.

Un colorante preferido usado en la presente invención es el óxido férrico rojo.

Los colorantes pueden estar presentes dentro de un intervalo de 0,1% hasta aproximadamente 1,75%, preferentemente desde 0,2% hasta aproximadamente 1,5% y, en ciertas realizaciones preferidas, desde 0,25% hasta 1,0%, basado en el peso total del comprimido.

En el núcleo se pueden usar otros excipientes que lo tornan opaco a la radiación de alta energía tal como radiación de rayos X. Se puede utilizar cualquier sustancia que sea útil para este fin y que sea farmacéuticamente aceptable. El sulfato de bario es un ejemplo de excipientes de este tipo. Estos excipientes se pueden emplear en cantidades dentro del intervalo de 0,1 a 2% en peso, basado en el peso del núcleo.

El experto en la técnica observará que se puede utilizar cualquier agente activo, o combinación de agentes activos, en los comprimidos de la presente invención.

Tal como se ha declarado anteriormente, en la presente invención se puede utilizar una amplia variedad de sustancias farmacológicas. Son especialmente adecuados los medicamentos para tratar enfermedades cuyos síntomas son consecuencia de ritmos circadianos nocturnos. Por lo tanto, resultan especialmente útiles para emplear en los comprimidos según la presente invención los medicamentos para tratar la incontinencia, trastornos del sueño, apnea, asma, epilepsia, bronquitis, parkinsonismo, artritis reumatoide, rinitis alérgica y cardiopatías isquémicas, cefaleas en racimo y migrañas, insuficiencia cardiaca congestiva, y depresión. Adicionalmente, son especialmente adecuadas las sustancias farmacológicas metabolizadas por el citocromo P450, entre las que se incluyen:

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amitriptilina, cafeína, clomipramina, clozapina, fluvoxamina, haloperidol, imipramina, mexilitina, estradiol, olanzepina, paracetamol, propranolol, tacrina, teofilina, warfarina, Bupropión, Ciclofosfamida, Celecoxib, Diclofenaco, Flubiprofeno, Ibuprofeno, glimepirida, indometacina, naproxeno, fenitoína, piroxicam, tenoxicam, citalopram, diazepam, lansoprazol, omeprazol, pantoprozol, propanolol, topiramato, Alpranolol, clorpromazina, clomipramina, codeína, Desipramina, dextrometorfano, difenhidramina, donezepil, flecainida, fluoxetina, labetalol, Metadona, metoprolol, mianserina, nortriptilina, ondansetron, oxprenolol, oxicodona, paroxetina, perhexileno, petidina, prometazina, risperdona, tioridazina, ticlopidina, timolol, trimipramina, venlafaxina, paracetamol, alprazolam, amiodarona, budesonida, buprenorfina, buspirona, Bloqueadores de Canales de Calcio, carbamazepina, cisaprida, claritromicina, clonazepam, cocaína, cortisol, ciclosporina, dexametasona, eritromicina, fentanilo, ketoconazol, losartan, miconazol, midazolam, quinidina, sertralina, estatinas, tacrolimo, tamoxifeno, antidepresivos tricíclicos (TCAs), triamzolam, zolpidem, o sus mezclas.

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Ejemplos adicionales de clases farmacológicas y medicamentos que se pueden usar en comprimidos según la presente invención incluyen:

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antihistamínicos (por ejemplo, maleato de azatadina, maleato de bromfeniramina, maleato de carbinoxamina, maleato de clorfeniramina, maleato de dexclorfeniramina, hidrocloruro de difenhidramina, succinato de doxilamina, hidrocloruro de metdilazina, prometazina, tartrato de trimeprazina, citrato de tripelenamina, hidrocloruro de tripelenamina e hidrocloruro de triprolidina);

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antibióticos (por ejemplo, penicilina V potásica, cloxacilina sódica, dicloxacilina sódica, nafcilina sódica, oxacilina sódica, carbenicilina indanilo sódica, hidrocloruro de oxitetraciclina, hidrocloruro de tetraciclina, fosfato de clindamicina, hidrocloruro de clindamicina, palmitato hidrocloruro de clindamicina, hidrocloruro de lincomicina, novobiocina sódica, nitrofurantoína sódica, hidrocloruro de metronidazol); agentes contra la tuberculosis (por ejemplo, isoniacida);

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agentes colinérgicos (por ejemplo, cloruro de ambenonio, cloruro de betanecol, bromuro de neostigmina, bromuro de piridostigmina);

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antimuscarínicos (por ejemplo, metilbromuro de anisotropina, bromuro de clidinio, hidrocloruro de diciclomina, glicopirrolato, metilsulfato de hexociclio, metilbromuro de homatropina, sulfato de hiosciamina, bromuro de metantelina, hidrobromuro de hioscina, bromuro de oxifenonio, bromuro de propantelina, cloruro de tridihexetilo);

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simpatomiméticos (por ejemplo, mesilato de bitolterol, efedrina, hidrocloruro de efedrina, sulfato de efedrina, sulfato de orciprenalina, hidrocloruro de fenilpropanolamina, hidrocloruro de pseudoefedrina, hidrocloruro de ritodrina, sulfato de salbutamol, sulfato de terbutalina);

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agentes simpatolíticos (por ejemplo, hidrocloruro de fenoxibenzamina); medicamentos diversos que actúan sobre el sistema nervioso autónomo (por ejemplo, nicotina);

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preparados de hierro (por ejemplo, gluconato ferroso, sulfato ferroso);

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hemostáticos (por ejemplo, ácido aminocaproico);

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medicamentos cardiacos (por ejemplo, hidrocloruro de acebutolol, fosfato de disopiramida, acetato de flecainida, hidrocloruro de procainamida, hidrocloruro de propranolol, gluconato de quinidina, maleato de timolol, hidrocloruro de tocainida, hidrocloruro de verapamilo);

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agentes antihipertensivos (por ejemplo, captopril, hidrocloruro de clonidina, hidrocloruro de hidralazina, hidrocloruro de mecamilamina, tartrato de metoprolol); vasodilatadores (por ejemplo, hidrocloruro de papaverina);

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antiinflamatorios no esteroides (por ejemplo, salicilato de colina, ibuprofeno, ketoprofeno, salicilato de magnesio, meclofenamato sódico, naproxeno sódico, tolmetina sódica);

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agonistas opiáceos (por ejemplo, hidrocloruro de codeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína, tartrato de dextromoramida, bitartrato de hidrocodona, hidrocloruro de hidromorfona, hidrocloruro de petidina, hidrocloruro de metadona, sulfato de morfina, acetato de morfina, lactato de morfina, meconato de morfina, nitrato de morfina, fosfato monobásico de morfina, tartrato de morfina, valerato de morfina, hidrobromuro de morfina, hidrocloruro de morfina, hidrocloruro de propoxifeno);

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anticonvulsivantes (por ejemplo, fenobarbital sódico, fenitoína sódica, troxidona, etosuximida, valproato sódico);

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tranquilizantes (por ejemplo, maleato de acetofenazina, hidrocloruro de clorpromazina, hidrocloruro de flufenazina, edisilato de proclorperazina, hidrocloruro de prometazina, hidrocloruro de tioridazina, hidrocloruro de trifluorperazina, citrato de litio, hidrocloruro de molindona, hidrocloruro de tiotixina);

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agentes quimioterapéuticos (por ejemplo, doxorubicina, cisplatino, floxuridina, metotrexato, sus combinaciones);

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agentes reductores de lípidos (por ejemplo, gemfibrozil, clofibrato, inhibidores de la HMG-CoA-reductasa tales como, por ejemplo, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina);

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antagonistas de H_{2} (por ejemplo, cimetidina, famotidina, nizatidina, hidrocloruro de ranitidina);

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agentes anticoagulantes y antiplaquetarios (por ejemplo, warfarina, cipiridamol, ticlopidina);

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broncodilatadores (por ejemplo, albuterol, isopreterenol, terbutalina);

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estimulantes (por ejemplo, hidrocloruro de benz-anfetamina, sulfato de dextro-anfetamina, fosfato de dextro-anfetamina, hidrocloruro de dietilpropión, hidrocloruro de fenfluramina, hidrocloruro de metanfetamina, hidrocloruro de metilfenidato, tartrato de fendimetrazina, hidrocloruro de fenmetrazina, citrato de cafeína);

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barbitúricos (por ejemplo, amilobarbital sódico, butabarbital sódico, secobarbital sódico);

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sedantes (por ejemplo, hidrocloruro de hidroxizina, metiprilón); expectorantes (por ejemplo, yoduro de potasio);

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antieméticos (por ejemplo, hidrocloruro de benzoquinamida, hidrocloruro de metoclopropamida, hidrocloruro de trimetobenzamida);

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medicamentos gastrointestinales (por ejemplo, hidrocloruro de ranitidina); antagonistas de metales pesados (por ejemplo, penicilamina, hidrocloruro de penicilamina);

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agentes antitiroideos (por ejemplo, metimazol);

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relajantes de la musculatura lisa genitourinaria (por ejemplo, hidrocloruro de flavoxato, hidrocloruro de oxibutinina);

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vitaminas (por ejemplo, hidrocloruro de tiamina, ácido ascórbico);

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agentes no clasificados (por ejemplo, hidrocloruro de amantadina, colchicina, etidronato disódico, leucovorina cálcica, azul de metileno, cloruro de potasio, cloruro de pralidoxima);

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esteroides, en especial glucocorticoides (por ejemplo, prednisolona, metilprednisolona, prednisona, cortisona, hidrocortisona, metilprednisolona, betametasona, dexametasona, triamcinolona).

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Independientemente de la aplicabilidad general de los comprimidos en relación con una extensa gama de sustancias farmacológicas, la presente invención está especialmente adaptada al suministro de los glucocorticoides anteriormente mencionados y, en particular, de prednisona, prednisolona y metilprednisolona. Estos esteroides son de utilidad en el tratamiento, entre otras patologías, de la artritis reumatoide y la artralgia.

Como se utiliza en este documento, prednisona se refiere al compuesto y sus sales o derivados, incluido el 21-acetato de prednisona.

Como se utiliza en este documento, prednisolona se refiere al compuesto y sus sales o derivados, incluido el 21-acetato, su 21-acetato de terc-butilo, sal sódica del 21-succinato, 21-estearil-glicolato, sal sódica del 21-m-sulfobenzoato, y su trimetil-acetato.

Metilprednisolona, como se usa en este documento, se refiere al compuesto y sus sales o derivados, incluido el 21-acetato, sal disódica del 21-fosfato, sal sódica del 21-succinato, y su acetonato.

Típicamente, un núcleo puede contener aproximadamente 0,1 a 50% en peso, más particularmente 1 a 20% y todavía más particularmente 1 a 10% en peso de sustancia activa, basado en el peso total del núcleo.

La cantidad de glucocorticosteroide empleada en los comprimidos de la presente invención dependerá del compuesto particular utilizado, y de la naturaleza y gravedad del trastorno que se debe tratar. Típicamente, un núcleo puede contener aproximadamente 1 a 10% en peso de esteroide. En el caso de prednisona, se la puede usar en cantidades que proporcionen un peso total por forma de dosificación unitaria de 1 ó 5 mg para ofrecer comodidad y flexibilidad de dosificación, aunque si se desea se pueden usar formas de dosificación que contienen cantidades mayores o menores de la sustancia farmacológica.

Estos glucocorticosteroides son útiles en el tratamiento de una diversidad de enfermedades tales como artritis reumatoide, alergias, asma o afecciones intestinales tales como la enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.

De manera similar, se puede emplear cualquier excipiente habitual para la compresión tanto en el núcleo como en el recubrimiento. Los excipientes particulares que se emplean para el núcleo y el recubrimiento dependerán de la velocidad de liberación específica que se desea alcanzar para la sustancia activa.

Los materiales de núcleo se pueden seleccionar para que produzcan un efecto de liberación inmediata tras su contacto con la humedad y, como tales, pueden contener cualquiera de los excipientes desintegrantes o efervescentes conocidos para lograr este propósito. De manera alternativa, el experto puede desear una liberación lenta del agente activo y empleará, por lo tanto, excipientes o mezclas de excipientes que formen una matriz de gel cuando entren en contacto con medios fisiológicos, permitiendo de este modo la difusión lenta de la sustancia activa en forma de liberación sostenida.

En una forma de realización útil para proporcionar una liberación rápida del agente activo a partir del núcleo, éste puede contener un agente desintegrante o mezclas de agentes desintegrantes. Agentes desintegrantes útiles en la práctica de la presente invención pueden ser materiales que desarrollan una acción efervescente en presencia de medios acuosos, proporcionando de este modo la fuerza suficiente para alterar mecánicamente el material de recubrimiento. Los desintegrantes no se hinchan ni forman geles, o no lo hacen de forma sustancial, capaces de impedir la liberación del agente activo. Preferentemente, el núcleo contiene, además del agente activo, polivinilpirrolidona reticulada y croscarmelosa sódica. La polivinilpirrolidona reticulada se ha descrito anteriormente y se puede utilizar en el núcleo en cantidades descritas con respecto al núcleo. La croscarmelosa sódica es una carboximetilcelulosa sódica reticulada interiormente (conocida también como Ac-Di-Sol). Se puede usar en cantidades de 5 a 30% en peso con respecto al núcleo, preferentemente 10 a 25%, por ejemplo, 15 a 20% en peso.

Adicionalmente, el núcleo puede comprender excipientes de compresión habituales tales como los que se han descrito en relación con el material de recubrimiento.

Se pueden seleccionar materiales de recubrimiento que proporcionen simplemente un recubrimiento insoluble o escasamente soluble en agua, capaz de retrasar la entrada del medio fisiológico en el núcleo; y el recubrimiento puede contener excipientes hidrófilos o hidrófobos para aumentar o reducir la velocidad de entrada. Se pueden usar otros materiales de recubrimiento que se degraden tras el contacto con los ambientes fisiológicos de determinados valores de pH, o en respuesta a la acción de medios reactivos fisiológicos tales como enzimas. Se pueden utilizar otros materiales de recubrimiento que ofrezcan simplemente un aspecto estético, tal como sucede con los excipientes consistentes en materiales de sabor agradable. Incluso, los recubrimientos pueden contener colorantes con fines estéticos, o para ofrecer información visual al paciente en la selección del medicamento adecuado. No obstante, la naturaleza y cantidad del colorante se deben elegir de tal forma que exista contraste suficiente entre el colorante del recubrimiento y el colorante o excipientes del núcleo que garantice la detección del núcleo por radiación visible o por radiación de alta energía tal como rayos X.

En una forma de realización, el recubrimiento es insoluble o sustancialmente insoluble en agua, y es hidrófobo. En esta realización, el recubrimiento puede contener uno o múltiples de los excipientes seleccionados de derivados de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, carboximetilcelulosa, y sus derivados; ácidos grasos o sus ésteres o sales; alcoholes grasos de cadena larga; éteres alquílicos de polioxietileno; estearatos de polioxietileno; ésteres de azúcares; glicéridos de lauroil macrogol-32, glicéridos de estearoil macrogol-32, y similares. El recubrimiento contiene uno o múltiples agentes hidrófobos. Como agentes hidrófobos se puede citar cualquier sustancia cerosa conocida para ser usada como excipiente de compresión y que tenga un valor de HLB menor que 5, y preferentemente de aproximadamente 2. Agentes hidrófobos apropiados incluyen sustancias cerosas tales como cera de carnauba, parafina, cera microcristalina, cera de abejas, cera de ésteres cetílicos, y similares; o sustancias hidrófobas no grasas tales como sales de fosfato de calcio, por ejemplo, fosfato de calcio dibásico. Preferentemente, el recubrimiento contiene una sal de fosfato de calcio, behenato de glicerilo, y polivinilpirrolidona, o mezclas de los mismos.

La polivinilpirrolidona está presente, preferentemente, en cantidades de aproximadamente 1 a 25% en peso del recubrimiento, más particularmente 4 a 12%, por ejemplo, 6 a 8%.

El behenato de glicerilo puede estar presente en forma de su mono-, di- o triéster y, preferentemente, el triéster o una mezcla de los mismos y está presente, preferentemente, en cantidades de aproximadamente 5 a 85% en peso del recubrimiento, más particularmente de 10 a 70% en peso, por ejemplo, 5 a 10%.

La sal de fosfato de calcio puede ser fosfato de calcio dibásico dihidratado, y puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 10 a 90% en peso del recubrimiento, preferentemente 20 a 80%, por ejemplo, 40 a 75%.

El recubrimiento puede contener otros excipientes habituales de compresión tales como lubricantes, colorantes, aglutinantes, diluyentes, deslizantes y agentes enmascaradores del sabor o saborizantes.

Ejemplos de excipientes incluyen colorantes tales como óxido férrico, por ejemplo, óxido férrico amarillo; lubricantes tales como estearato de magnesio; y deslizantes tales como dióxido de silicio, por ejemplo, dióxido de silicio coloidal. El óxido férrico amarillo se puede usar en cantidades de aproximadamente 0,01 a 0,5% en peso, basado en el recubrimiento; el estearato de magnesio puede estar presente en cantidades de 1 a 20% en peso del recubrimiento; y la sílice coloidal se puede usar en cantidades de 0,1 a 20% en peso del recubrimiento.

En otro aspecto, la invención proporciona un método para formar comprimidos como los descritos anteriormente. Los comprimidos se pueden formar en un equipo de compresión por prensa convencional. Una serie de troqueles se disponen en una plataforma rotatoria. Los troqueles están montados de modo removible sobre la plataforma, de manera que es posible emplear troqueles de diferente tamaño, según sea apropiado. Cada troquel está vacío para recibir en su interior un punzón inferior. El punzón se sitúa dentro del troquel, de forma que la superficie superior del punzón y la superficie interior del troquel definen un volumen para recibir una cantidad exacta de material de recubrimiento. Una vez cargado, el troquel se hace rotar en la plataforma hasta dejarlo situado bajo un punzón superior. Este punzón superior se hace descender sobre el material de recubrimiento, el cual queda pre-comprimido o compactado entre los punzones superior e inferior. A continuación, se incorpora un núcleo preformado en el troquel, que se deposita sobre el recubrimiento compactado. Los dispositivos de compresión por prensa convencionales están equipados con elementos de centrado que permiten situar los núcleos de forma tanto vertical como radial. Esto se podría lograr por un proceso de compactación, en el que se dispone una cantidad inicial de material de recubrimiento en un troquel y se compacta con un punzón que produce una huella con una forma predeterminada en el material de recubrimiento, en la cual se incorpora el núcleo. Seguidamente, en una segunda operación de llenado, se incorpora una cantidad exacta de material de recubrimiento en el troquel para cubrir el núcleo, y un punzón superior comprime el material de recubrimiento para formar comprimidos según la presente invención.

La fuerza de compresión que se aplica durante la compactación es ligera y suficiente únicamente para proporcionar un lecho para el núcleo y evitar el movimiento del material de recubrimiento como resultado de la fuerza centrífuga. La subsiguiente compresión destinada a formar el comprimido se puede ajustar para obtener comprimidos de la dureza requerida. Preferentemente, esta fuerza de compresión es de 400 kg, si bien es posible ajustarla en \pm 30% al objeto de obtener comprimidos de la dureza exigida.

La cantidad de material de recubrimiento incorporada al troquel se puede definir con precisión si se tiene en consideración la densidad de dicho material de recubrimiento para garantizar, después de la compresión, que el comprimido está formado con el espesor de recubrimiento requerido. En caso de ser necesario modificar el espesor del recubrimiento, se pueden colocar en la plataforma rotatoria troqueles con las dimensiones internas apropiadas, variando la cantidad de material de recubrimiento incorporada en conformidad con las mismas.

En la técnica son conocidas máquinas rotativas de compresión adecuadas y no es necesario analizarlas con mayor detalle en este documento.

La dureza del comprimido es preferentemente de al menos 60 Newtons, por ejemplo 60 a 80 Newtons y, de forma más particular, 60 a 75 Newtons. La dureza se puede medir según un procedimiento descrito en la Farmacopea Europea 4, 2.9.8, página 201. El ensayo utiliza un aparato consistente en dos tenazas opuestas entre sí, una de las cuales se mueve en dirección a la otra. Las superficies planas de las tenazas son perpendiculares a la dirección del movimiento. Las superficies de trituración de las tenazas son planas y de mayor tamaño que la zona de contacto con el comprimido. El aparato se calibra usando un sistema con una precisión de un Newton. El comprimido se dispone entre las tenazas. Para cada medición, el comprimido se orienta en el mismo sentido con respecto a la dirección de la fuerza aplicada. Las mediciones se llevan a cabo en 10 comprimidos. Los resultados se expresan en términos de los valores medios, mínimo y máximo (en Newtons) de la fuerza necesaria para triturar los comprimidos.

Los comprimidos con una dureza dentro de este intervalo son mecánicamente robustos para soportar las fuerzas generadas en el estómago, especialmente en presencia de alimentos. Adicionalmente, los comprimidos son suficientemente porosos para permitir la entrada de medios acuosos hasta el núcleo.

De la misma forma, los núcleos se pueden formar usando una máquina de compresión rotativa convencional. Preferentemente, los núcleos se comprimen bajo fuerzas de compresión suficientes para producir núcleos con una dureza de aproximadamente 60 Newtons o más, por ejemplo 50 a 70 Newtons. Los núcleos con una dureza dentro de este intervalo proporcionan las características de liberación deseadas. Si se desea, los núcleos se pueden formar al mismo tiempo que los comprimidos. En este caso, se puede utilizar una máquina Manesty Dry Cota. Esta prensa consiste en dos prensas situadas una al lado de la otra e interconectadas, en la que en una prensa se fabrica el núcleo antes de ser transferido mecánicamente a la otra prensa para el recubrimiento por compresión. Los equipos y los métodos para fabricar comprimidos usando estos equipos son conocidos en la técnica, y no es necesario añadir nada más sobre ellos en este documento.

Los núcleos se forman, preferentemente, según procedimientos de granulación húmeda conocidos en la técnica. En un procedimiento típico, los materiales de núcleo se tamizan y se mezclan. A continuación, se agrega a la mezcla un líquido de granulación, típicamente agua, y la mezcla se homogeneiza para formar un granulado que, seguidamente, se seca por pulverización o en un secador de lecho fluidizado para obtener un granulado con una humedad residual requerida. Preferentemente, el contenido en humedad residual es de aproximadamente 0,4 hasta 2,0% en peso. Entonces, se establece el tamaño del granulado haciéndolo pasar a través de tamices con la abertura deseada. En esta etapa, se dimensionan y se agregan al granulado los diversos coadyuvantes para formar una composición de núcleo apropiada para la compresión. El experto observará que la composición de recubrimiento se puede formar de manera
análoga.

Así mismo, el experto observará que se pueden obtener granulados que muestran una gama de tamaños de partícula. Se prefiere que el granulado de recubrimiento tenga una fracción fina que sea menor que 30%. La expresión "fracción fina" significa un granulado con un tamaño de partícula de hasta aproximadamente 63 micrómetros.

Las características preferidas aplicables al segundo y subsiguientes aspectos de la invención pueden ser similares a las del primer aspecto, con las variaciones debidas.

A continuación, se muestra un ejemplo que sirve para ilustrar la invención.

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Ejemplo 1

Preparación de un comprimido

1

3

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El núcleo se preparó para el sistema de recubrimiento por compresión de la forma siguiente:

Las cantidades requeridas de prednisona y otros ingredientes (excepto el dióxido de silicio y el estearato de magnesio) se pesaron y tamizaron de forma manual, con un tamiz dotado de aberturas de 0,710 mm. Los componentes se mezclaron durante 6 min y de forma homogénea en un granulador-mezclador Niro Fielder PMA de 25 litros, a una velocidad de rotor de 250 rpm sin cuchillas. En esta pre-mezcla se llevó a cabo un ensayo de prednisona. Subsecuentemente, se agregó la solución de granulación (agua purificada, 25,47% del peso de la mezcla seca) en un espacio de 4 min, a una velocidad de rotor de 250 rpm y una velocidad de cuchillas de 1500 rpm, usando una tobera H1/4VV-95015 (velocidad de pulverización de 250 g/min). El procedimiento de mezcla se continuó para la homogeneización y amasamiento de la masa húmeda durante 3 min, a una velocidad de rotor de 500 rpm y una velocidad de cuchillas de 3000 rpm.

A continuación, el granulado húmedo mezclado se secó en un secador de lecho fluidizado Glatt WSG5. Durante el secado, la temperatura de entrada se mantuvo a 45ºC. El procedimiento de secado duró 20 min hasta obtener un granulado con una humedad residual menor que 2,5%. El granulado seco obtenido se calibró en un granulador Frewitt MGI 205, utilizando un tamiz con aberturas de 0,8 mm durante 3 min, a una velocidad de 244 osc/min (graduación 7). Se tamizaron manualmente cantidades apropiadas de Aerosil® 200 y estearato de magnesio, usando un tamiz con aberturas de 1,0 mm. La mitad del granulado se introdujo en un granulador-mezclador Niro-Fielder PMA de 25 litros, seguido por la adición de Aerosil® 200 y, luego, por la otra mitad del granulado seco. Los ingredientes se mezclaron durante 2 min a una velocidad de rotor de 250 rpm. Por último, se agregó estearato de magnesio y se continuó el procedimiento de mezclado durante 2 min a una velocidad de rotor de 250 rpm.

El recubrimiento se preparó según el procedimiento que se describe a continuación.

Se tamizaron manualmente cantidades pesadas de los ingredientes (excepto estearato de magnesio y dióxido de silicio), usando un tamiz con aberturas de 0,710 mm. Se depositaron en un granulador-mezclador Niro-Fielder PMA de 65 litros. Seguidamente, los componentes se mezclaron de forma homogénea durante 6 min, a una velocidad de rotor de 200 rpm, sin cuchillas. A continuación, se agregó la solución de granulación (agua purificada, 8,12% en peso de la mezcla seca) en un espacio de 2 min, a una velocidad de rotor de 200 rpm y una velocidad de cuchillas de 1500 rpm, usando una tobera 4,9 (velocidad de pulverización de 520 g/min). Se continuó el procedimiento de mezclado para lograr la homogeneización y el amasamiento durante 1 min, a una velocidad de rotor de 400 rpm y una velocidad de cuchillas de 3000 rpm.

El granulado mezclado húmedo se secó, a continuación, en un secador de lecho fluidizado Niro-Fielder TSG 2. La temperatura de entrada se mantuvo a 45ºC durante el secado. El procedimiento de secado tuvo una duración de 33 min, para alcanzar una humedad residual menor que 2,5%. El granulado seco obtenido se calibró en un granulador Frewitt MGI 205, usando un tamiz con aberturas de 0,8 mm durante 4 min a una velocidad de 244 osc/min (graduación 7). Se tamizaron manualmente cantidades apropiadas de dióxido de silicio (Aerosil® 200) y estearato de magnesio, usando un tamiz con aberturas de 1,0 mm. La mitad del granulado seco se introdujo en un dispositivo Niro-Fielder PMA de 65 litros, seguida de Aerosil® 200 y, luego, de la otra mitad del granulado seco. Los ingredientes se mezclaron durante 2 min a una velocidad de rotor de 200 rpm, sin cuchillas. Finalmente, se agregó estearato de magnesio y se prosiguió el procedimiento de mezclado durante 2 min más a una velocidad de rotor de 200 rpm, sin cuchillas.

El recubrimiento se depositó por compresión sobre el núcleo que contiene el o los ingredientes activos para formar comprimidos recubiertos por compresión. El recubrimiento por compresión se llevó a cabo usando una máquina de compresión Kilian RUD. Las tolvas de carga uno y dos se cargan con el granulado de recubrimiento. Entre las dos tolvas de carga, la máquina está equipada con un sistema de transferencia adaptado para alimentar los núcleos. Para cada comprimido, la primera tolva de carga suministra aproximadamente la mitad de la cantidad que se debe aplicar al núcleo. A continuación, el sistema de alimentación suministra y posiciona un núcleo centrado en el troquel. Subsiguientemente, la segunda tolva de carga suministra la otra mitad de la cantidad que se debe aplicar al núcleo. A continuación, tiene lugar la etapa de compresión.

Equipo utilizado en el proceso de fabricación

4

Claims (9)

1. Un comprimido que comprende un núcleo, que contiene una sustancia activa, y un recubrimiento por compresión que rodea el núcleo, en el que el núcleo contiene un colorante seleccionado del grupo consistente en dióxido de titanio, sulfato de calcio, óxido de magnesio, silicato de aluminio, hidróxido de aluminio y óxido de hierro, o un excipiente que es opaco a los rayos X, de manera que cuando se expone el comprimido a una radiación penetrante, el núcleo contrasta con el recubrimiento y es visible a través del recubrimiento.

2. Un comprimido según la reivindicación 1, en el que el núcleo contiene un colorante que es óxido de hierro rojo.

3. Un comprimido según la reivindicación 1, en el que el excipiente es sulfato de bario.

4. Un comprimido según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el colorante está presente en cantidades de 0,1% a 1,75% en peso, con respecto a la cantidad total del comprimido.

5. Un comprimido según la reivindicación 3, en el que el excipiente está presente en cantidades de 0,1 a 2%, basado en el peso del comprimido.

6. Un comprimido según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la sustancia activa es un glucocorticosteroide seleccionado de prednisona, prednisolona o metilprednisolona.

7. Un comprimido según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en una forma de dosificación unitaria que contiene 1 ó 5 mg de prednisona.

8. Un método para formar un comprimido, según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende la etapa de comprimir el material de recubrimiento, en forma de polvo granulado, alrededor del núcleo.

9. Uso de un agente colorante, seleccionado del grupo consistente en dióxido de titanio, carbonato de calcio, sulfato de calcio, óxido de magnesio, silicato de aluminio, hidróxido de aluminio, talco y óxido de hierro, o un excipiente opaco a la radiación de rayos X, en el núcleo de un comprimido recubierto por compresión, que comprende un núcleo que contiene una sustancia activa y un recubrimiento que rodea dicho núcleo, como medio para determinar que el núcleo está correctamente situado dentro del recubrimiento.