ES2334940T3 - Derivados de ((hetero)ariletinilbencil)benceno sustituidos con glucopiranosilo y uso de los mismos como inhibidores del cotransportador 2 de glucosa dependiente de sodio (sglt2). - Google Patents
Derivados de ((hetero)ariletinilbencil)benceno sustituidos con glucopiranosilo y uso de los mismos como inhibidores del cotransportador 2 de glucosa dependiente de sodio (sglt2). Download PDFInfo
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Abstract
Derivados de ((hetero)ariletinilbencil)benceno sustituidos con glucopiranosilo de fórmula general I **(Ver fórmula)** en la que R1 indica hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo C1-4, alquinilo C2-6, alcoxi C1-4, (alquenil C2-4)-(alcoxi C1-4), (alquinil C2-4)-(alcoxi C1-4), metilo sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, etilo sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, metoxi susituido con 1 a 3 átomos de flúor, etoxi sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, alquilo C1-4 sustituido con un grupo hidroxi o alcoxi C1-3, alcoxi C2-4 sustituido con un grupo hidroxi o alcoxi C1-3, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7)-(alquilo C1-3), cicloalquiloxi C3-7, (cicloalquil C3-7)-(alcoxi C1-3), cicloalqueniloxi C5-7, hidroxi, amino, nitro o ciano, en los que en los grupos cicloalquilo C5-6 un grupo metileno puede estar sustituido por O; R2 indica hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, ciano o nitro, en los que el grupo alquilo o alcoxi puede estar mono- o polisustituido con flúor, y R3 indica un grupo arilo, o un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, o un grupo heteroarilo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros, en los que dichos grupos heteroarilo tienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S; y en los que dicho grupo heteroarilo puede poseer 1 ó 2 grupos carbonilo como parte del sistema de anillo aromático mono- o bicíclico; y en los que un átomo de N del sistema de anillo heteroarilo puede estar oxidado para formar el correspondiente N-óxido; y en los que uno o más grupos metino en dicho grupo arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos independientemente entre sí con un sustituyente L1; y en los que uno o más grupos imino en dicho grupo heteroarilo pueden estar sustituidos independientemente entre sí con un sustituyente RN; y R4, R5 independientemente entre sí, indican hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, o un grupo metilo o metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, L1 independientemente entre sí, se selecciona de flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, ciano, alquilo C1-3, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C1-3, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, (alquil C1-3)-amino y di(alquil C1-3)-amino; y RN independientemente entre sí, se selecciona de alquilo C1-3; y R6, R7a, R7b, R7c independientemente entre sí, tienen un significado seleccionado de hidrógeno, (alquil C1-18)carbonilo, (alquil C1-18)oxicarbonilo, arilcarbonilo y aril-(alquil C1-3)-carbonilo, en los que los grupos arilo pueden estar mono- o disustituidos independientemente entre sí con grupos L1 iguales o diferentes; en los que los grupos arilo mencionados en la definición de los anteriores grupos son grupos fenilo o naftilo que pueden estar sustituidos como se define; y en los que, a menos que se indique lo contrario, los grupos alquilo mencionados anteriormente pueden tener cadena lineal o ramificada, sus tautómeros, sus estereoisómeros, las mezclas de los mismos y sus sales. _T3/2334940_T3_9
Description
Derivados de
((hetero)ariletinilbencil)benceno sustituidos con
glucopiranosilo, y uso de los mismos como inhibidores del
cotransportador 2 de glucosa dependiente de sodio (SGLT2).
La presente invención se refiere a derivados de
((hetero)ariletinilbencil)benceno sustituidos con
glucopiranosilo de fórmula general I
en la que los grupos R^{1} a
R^{6}, y R^{7a}, R^{7b}, R^{7c} son como se define en la
presente a continuación, incluyendo sus tautómeros, sus
estereoisómeros, las mezclas de los mismos y sus sales. La invención
se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen un
compuesto de fórmula I según la invención, así como al uso de un
compuesto según la invención para preparar una composición
farmacéutica para el tratamiento de trastornos metabólicos. Además,
la invención se refiere a procesos para preparar una composición
farmacéutica, así como a un compuesto según la
invención.
En la bibliografía, los compuestos que tienen un
efecto inhibidor sobre el cotransportador de glucosa dependiente de
sodio SGLT2 han sido propuestos para el tratamiento de enfermedades,
en particular la diabetes.
Los grupos aromáticos sustituidos con
glucopiranosiloxi y su preparación y posible actividad como
inhibidores de SGLT2 son conocidos por las solicitudes de patente
internacional publicadas WO 98/31697, WO 01/27128, WO 02/083066, WO
03/099836, WO 2004/063209, WO 2004/080990, WO 2004/013118, WO
2004/052902, WO 2004/052903 y la solicitud de patente de EEUU US
2003/0114390.
El objetivo de la presente invención es
encontrar nuevos derivados de benceno sustituidos con piranosiloxi,
en particular los que son activos con respecto al cotransportador de
glucosa dependiente de sodio SGLT, en particular SGLT2. Otro
objetivo de la presente invención es descubrir derivados de benceno
sustituidos con piranosiloxi que tengan un efecto inhibidor de
bueno a muy bueno sobre el cotransportador de glucosa dependiente
de sodio SGLT2 in vitro y/o
in vivo y/o que tengan propiedades farmacológicas y/o farmacocinéticas y/o fisicoquímicas de buenas a muy buenas.
in vivo y/o que tengan propiedades farmacológicas y/o farmacocinéticas y/o fisicoquímicas de buenas a muy buenas.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar nuevas composiciones farmacéuticas que sean adecuadas
para la prevención y/o tratamiento de trastornos metabólicos, en
particular la diabetes.
La invención también proporciona un proceso para
preparar los compuestos según la invención.
Otros objetivos de la presente invención serán
evidentes para los expertos en la técnica como resultado directo de
los comentarios anteriores y siguientes.
En un primer aspecto, la presente invención se
refiere a derivados de
((hetero)ariletinilbencil)benceno sustituidos con
glucopiranosiloxi de fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1}
- indica hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, (alquenil C_{2-4})-(alcoxi C_{1-4}), (alquinil C_{2-4})-(alcoxi C_{1-4}), metilo sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, etilo sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, metoxi susituido con 1 a 3 átomos de flúor, etoxi sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, alquilo C_{1-4} sustituido con un grupo hidroxi o alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{2-4} sustituido con un grupo hidroxi o alcoxi C_{1-3}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})-(alquilo C_{1-3}), cicloalquiloxi C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})-(alcoxi C_{1-3}), cicloalqueniloxi C_{5-7}, hidroxi, amino, nitro o ciano, en los que en los grupos cicloalquilo C_{5-6} un grupo metileno puede estar sustituido por O;
- R^{2}
- indica hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano o nitro, en los que el grupo alquilo o alcoxi puede estar mono- o polisustituido con flúor, y
- R^{3}
- indica un grupo arilo, o un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, o un grupo heteroarilo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros, en los que dichos grupos heteroarilo tienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S; y en los que dicho grupo heteroarilo puede poseer 1 ó 2 grupos carbonilo como parte del sistema de anillo aromático mono- o bicíclico; y
- \quad
- en los que un átomo de N del sistema de anillo heteroarilo puede estar oxidado para formar el correspondiente N-óxido; y
- \quad
- en los que uno o más grupos metino en dicho grupo arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos independientemente entre sí con un sustituyente L1; y
- \quad
- en los que uno o más grupos imino en dicho grupo heteroarilo pueden estar sustituidos independientemente entre sí con un sustituyente R^{N}; y
R^{4}, R^{5} independientemente
entre sí, indican hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano,
nitro, alquilo C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}, o un grupo metilo o metoxi sustituido con
1 a 3 átomos de
flúor,
- L1
- independientemente entre sí, se selecciona de flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-3}, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C_{1-3}, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, (alquil C_{1-3})-amino y di(alquil C_{1-3})-amino; y
- R^{N}
- independientemente entre sí, se selecciona de alquilo C_{1-3}; y
R^{6}, R^{7a}, R^{7b},
R^{7c} independientemente entre sí, tienen un significado
seleccionado de hidrógeno, (alquil
C_{1-18})carbonilo, (alquil
C_{1-18})oxicarbonilo, arilcarbonilo y
aril-(alquil C_{1-3})-carbonilo,
en los que los grupos arilo pueden estar mono- o disustituidos
independientemente entre sí con grupos L1 iguales o
diferentes;
\vskip1.000000\baselineskip
en los que los grupos arilo mencionados en la
definición de los anteriores grupos son grupos fenilo o naftilo que
pueden estar sustituidos como se define; y
en los que, a menos que se indique lo contrario,
los grupos alquilo mencionados anteriormente pueden tener cadena
lineal o ramificada,
sus tautómeros, sus estereoisómeros, las mezclas
de los mismos y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula general I según la
invención y sus sales fisiológicamente aceptables tienen propiedades
farmacológicas valiosas, en particular un efecto inhibidor del
cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT, en particular
SGLT2. Además, los compuestos según la invención pueden tener un
efecto inhibidor sobre el cotransportador de glucosa dependiente de
sodio SGLT1. Comparado con un posible efecto inhibidor sobre SGLT1,
los compuestos según la inveción inhiben preferiblemente SGLT2 de
forma selectiva. Además, los compuestos según la invención muestran
propiedades fisicoquímicas ventajosas, en particular una buena
tendencia a la cristalización.
La presente invención también se refiere a las
sales fisiológicamente aceptables de los compuestos según la
invención con ácidos inorgánicos u orgánicos.
Esta invención también se refiere a
composiciones farmacéuticas, que contienen al menos un compuesto
según la invención o una sal fisiológicamente aceptable según la
invención, opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o
diluyentes inertes.
Esta invención también se refiere al uso de al
menos un compuesto según la invención, o una de sus sales
fisiológicamente aceptables, para preparar una composición
farmacéutica que es adecuada para el tratamiento o prevención de
enfermedades o trastornos que puedan verse influidos por la
inhibición del cotransportador de glucosa dependiente de sodio
SGLT, en particular SGLT2.
Esta invencion también se refiere al uso de al
menos un compuesto según la invención, o una de sus sales
fisiológicamente aceptables, para preparar una composición
farmacéutica que es adecuada para el tratamiento de trastornos
metabólicos.
Esta invencion también se refiere al uso de al
menos un compuesto según la invención, o una de sus sales
fisiológicamente aceptables, para preparar una composición
farmacéutica para inhibir el cotransportador de glucosa dependiente
de sodio SGLT, en particular SGLT2.
La invención se refiere también a un proceso
para preparar una composición farmacéutica según la invención, que
se caracteriza porque un compuesto de la presente invención, o una
de sus sales fisiológicamente aceptables, se incorpora en uno o más
vehículos y/o diluyentes inertes mediante un método no químico.
La presente invención también se refiere a un
proceso para preparar los compuestos de fórmula general I según la
invención, que se caracteriza porque
a) para preparar los compuestos de fórmula
general I que se definen como se indicó anteriormente y a
continuación,
un compuesto de fórmula general II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R'
- indica H, alquilo C_{1-4}, (alquil C_{1-18})carbonilo, (alquil C_{1-18})oxicarbonilo, arilcarbonilo y aril-(alquil C_{1-3})-carbonilo, en los que los grupos alquilo o arilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno;
R^{8a}, R^{8b}, R^{8c},
R^{8d} independientemente entre sí, tienen uno de los significados
indicados anteriormente y a continuación para los grupos R^{6},
R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}, indican un grupo bencilo, o un grupo
R^{a}R^{b}R^{c}Si, o un grupo cetal o acetal, en particular
un grupo alquiliden o arilalquiliden cetal o acetal, en los que, en
cada caso, dos grupos adyacentes R^{8a}, R^{8b}, R^{8c},
R^{8d} pueden formar un grupo cetal o acetal cíclico, o un puente
1,2-di(alcoxi
C_{1-3})-1,2-di(alquil
C_{1-3})etileno, en los que el puente
etileno mencionado anteriormente forma, junto con dos átomos de
oxígeno y los dos átomos de carbono asociados del anillo piranosa,
un anillo dioxano sustituido, en particular un anillo
2,3-dimetil-2,3-di(alcoxi
C_{1-3})-1,4-dioxano,
y en los que los grupos alquilo, arilo y/o bencilo pueden estar
mono- o polisustituidos con halógeno o alcoxi
C_{1-3}, y en los que los grupos bencilo también
pueden estar sustituidos con un grupo di-(alquil
C_{1-3})amino;
y
R^{a}, R^{b}, R^{c}
independientemente entre sí, indican alquilo
C_{1-4}, arilo o aril-(alquilo
C_{1-3}), en los que los grupos arilo o alquilo
pueden estar mono- o polisustituidos con
halógeno;
\vskip1.000000\baselineskip
en los que los grupos arilo mencionados en la
definición de los anteriores grupos son grupos fenilo o naftilo,
preferiblemente grupos fenilo;
y en los que los grupos R^{1} a R^{5}, y
R^{6}, R^{7a}, R^{7b}, R^{7c} se definen como anteriormente
y a continuación;
se hace reaccionar con un agente reductor en
presencia de un ácido de Lewis o Brønsted, en los que cualquier
grupo protector presente se escinde simultánea o posteriormente;
o
b) para preparar los compuestos de fórmula
general I en la que R^{6}, R^{7a}, R^{7b} y R^{7c} indican
hidrógeno,
\newpage
un compuesto de fórmula general III
en la que R^{8a}, R^{8b},
R^{8c}, R^{8d}, y R^{1} a R^{5} se definen como
anteriormente y a continuación, pero al menos uno de los grupos
R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} no indica hidrógeno, se
hidroliza,
y
si se desea, un compuesto de fórmula general I
obtenido de esta manera, en la que R^{6} indica un átomo de
hidrógeno, se convierte mediante acilación en un correspondiente
compuesto de acilo de fórmula general I, y/o
si es necesario, cualquier grupo protector
utilizado en las reacciones descritas anteriormente se escinde
y/o
si se desea, un compuesto de fórmula general I
obtenido de esta manera se separa en sus estereoisómeros y/o
si se desea, un compuesto de fórmula general I
obtenido de esta manera se convierte en sus sales, en particular,
para un uso farmacéutico, en sus sales fisiológicamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta invención se refiere además a un proceso
para preparar compuestos de fórmula general II
en la
que
- R'
- indica H, alquilo C_{1-4}, (alquil C_{1-18})carbonilo, (alquil C_{1-18})oxicarbonilo, arilcarbonilo y aril-(alquil C_{1-3})-carbonilo, en los que los grupos alquilo o arilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno;
R^{8a}, R^{8b}, R^{8c},
R^{8d} independientemente entre sí, tienen uno de los significados
indicados para los grupos R^{6}, R^{7a}, R^{7b}, R^{7c},
indican un grupo bencilo, o un grupo R^{a}R^{b}R^{c}Si, o un
grupo cetal o acetal, en los que, en cada caso, dos grupos
adyacentes R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} pueden formar un
grupo cetal o acetal cíclico, o pueden formar, junto con dos átomos
de oxígeno del anillo piranosa, un anillo
2,3-oxidioxano sustituido, en particular un anillo
2,3-dimetil-2,3-di(alcoxi
C_{1-3})-1,4-dioxano,
y en los que los grupos alquilo, arilo y/o bencilo pueden estar
mono- o polisustituidos con halógeno o alcoxi
C_{1-3}, y en los que los grupos bencilo también
pueden estar sustituidos con un grupo di-(alquil
C_{1-3})amino;
y
R^{a}, R^{b}, R^{c}
independientemente entre sí, indican alquilo
C_{1-4}, arilo o aril-(alquilo
C_{1-3}), en los que los grupos arilo o alquilo
pueden estar mono- o polisustituidos con
halógeno;
\vskip1.000000\baselineskip
en los que los grupos arilo mencionados en la
definición de los anteriores grupos son grupos fenilo o naftilo,
preferiblemente grupos fenilo;
y R^{1} a R^{5}, R^{6}, R^{7a},
R^{7b}, R^{7c} se definen como anteriormente y a
continuación,
en el que un compuesto organometálico (V), que
puede obtenerse mediante intercambio de
halógeno-metal o insertando un metal en el enlace
carbono-halógeno de un compuesto de
halógeno-bencilbenceno de fórmula general IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Hal indica Cl, Br y I, y
R^{1} a R^{5} se definen como anteriormente y a continuación, y
opcionalmente después de una transmetalación, se añade a una
gluconolactona de fórmula general
VI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{8a}, R^{8b},
R^{8c}, R^{8d} se definen como anteriormente y a continuación,
y
después el aducto resultante se hace reaccionar,
preferiblemente in situ, con agua o un alcohol
R'-OH, en el que R' indica alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido, en presencia de
un ácido, como por ejemplo ácido metansulfónico, ácido sulfúrico,
ácido clorhídrico, ácido acético o cloruro de amonio, y
opcionalmente el producto obtenido en la reacción con agua, en el
que R' indica H, se convierte, en una reacción posterior, con un
agente acilante, como por ejemplo el correspondiente anhídrido o
cloruro de ácido, en el producto de fórmula II, en la que R' indica
(alquil C_{1-18})carbonilo, (alquil
C_{1-18})oxicarbonilo, arilcarbonilo o
aril-(alquil C_{1-3})-carbonilo,
que puede estar sustituido según se especifique.
Los productos intermedios listados, en
particular los de fórmula IV, fórmula II y fórmula III, también son
objeto de esta invención.
A menos que se indique lo contrario, los grupos,
restos y sustituyentes, en particular R^{1} a R^{5}, L1,
R^{N}, R^{6}, R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}, R^{8a}, R^{8b},
R^{8c}, R^{8d}, se definen como anteriormente y a
continuación.
Si los restos, sustituyentes o grupos aparecen
varias veces en un compuesto, como por ejemplo L1 y/o R^{N},
pueden tener el mismo o diferente significado.
Algunos significados preferidos de grupos y
sustituyentes individuales de los compuestos según la invención se
indican a continuación.
\newpage
El grupo -C\equiv C-R^{3}
está preferiblemente en la posición meta o para con respecto al
puente -CH_{2}-, de forma que se prefieren los compuestos según
las siguientes fórmulas I.1 y I.2, en particular la fórmula
I.2:
El grupo R^{1} indica preferiblemente
hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}, metilo sustituido con 1 a 3
átomos de flúor, metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor,
cicloalquiloxi C_{3-7} o (cicloalquil
C_{3-7})-(alcoxi C_{1-3}), en
los que en los grupos cicloalquilo C_{5-6}, un
grupo metileno puede estar sustituido por O.
Los significados particularmente preferidos de
R^{1} son hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, etoxi,
ciclopentiloxi, ciclohexiloxi,
tetrahidrofuran-3-iloxi y
tetrahidropiran-4-iloxi; en
particular metilo y cloro.
Los significados preferidos del grupo R^{2}
son hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, etoxi y metilo
sustituido con 1 a 3 átomos de flúor.
Los significados particularmente preferidos del
grupo R^{2} son hidrógeno, flúor, metoxi, etoxi y metilo, en
particular hidrógeno.
El término arilo, como se utiliza en la
definición del grupo R^{3}, indica un grupo fenilo o naftilo,
preferiblemente un grupo fenilo, que puede estar sustituido con uno
o más sustituyentes L1.
La expresión grupo heteroarilo monocíclico de 5
ó 6 miembros, como se utiliza en la definición del grupo R^{3},
indica preferiblemente un grupo pirrolilo, furanilo, tienilo,
piridilo o tetrazolilo, o
un grupo pirrolilo, furanilo, tienilo o
piridilo, en los que uno o dos grupos metino están sustituidos, en
cada caso, por un átomo de nitrógeno,
en los que dichos grupos heteroarilo pueden
poseer 1 ó 2 grupos carbonilo como parte del sistema de anillo
aromático;
en los que un átomo de N del sistema de anillo
heteroarilo puede estar oxidado para formar el correspondiente
N-óxido; y
en los que uno o más grupos metino pueden estar
sustituidos independientemente entre sí con un sustituyente L1;
y
en los que uno o más grupos imino pueden estar
sustituidos independientemente entre sí con un sustituyente
R^{N}.
La expresión grupo heteroarilo de 8, 9 ó 10
miembros, como se utiliza en la definición del grupo R^{3},
indica preferiblemente un grupo indolilo, benzofuranilo,
benzotiofenilo, quinolinilo o isoquinolinilo, o
un grupo indolilo, benzofuranilo,
benzotiofenilo, quinolinilo o isoquinolinilo, en los que uno a tres
grupos metino están sustituidos, en cada caso, por un átomo de
nitrógeno,
en los que dichos grupos heteroarilo pueden
poseer 1 ó 2 grupos carbonilo como parte del sistema de anillo
aromático;
en los que un átomo de N del sistema de anillo
heteroarilo puede estar oxidado para formar el correspondiente
N-óxido; y
en los que uno o más grupos metino pueden estar
sustituidos independientemente entre sí con un sustituyente L1;
y
en los que uno o más grupos imino pueden estar
sustituidos independientemente entre sí con un sustituyente
R^{N}.
En los grupos heteroarilo que poseen 1 ó 2
grupos carbonilo como parte del sistema de anillo aromático, cada
grupo carbonilo está preferiblemente unido directamente con un grupo
imino opcionalmente sustituido -NH-, formando, de esta manera, un
grupo -NH-CO-, o está unido con un grupo imino
opcionalmente sustituido -NH- a través de un enlace de etenileno,
formando, de esta manera, un grupo
-NH-CH=CH-CO-.
Preferiblemente, el grupo R^{3} indica un
grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo
monocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, como se
definió anteriormente.
Más preferiblemente, el grupo R^{3} indica
fenilo, piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo,
N-oxipiridilo, N-oxipiridazinilo,
N-oxipirazinilo, N-oxipirimidinilo,
furanilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo,
triazolilo, tetrazolilo,
1,2-dihidro-2-oxopiridinilo,
1,4-dihidro-4-oxopiridinilo,
2,3-dihidro-3-oxopiridazinilo,
1,2,3,6-tetrahidro-3,6-dioxopiridazinilo,
1,2-dihidro-2-oxopirimidinilo,
3,4-dihidro-4-oxopirimidinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxopirimidinilo,
1,2-dihidro-2-oxopirazinilo
o
1,2,3,4-tetrahidro-2,3-dioxopirazinilo,
en los que uno o más grupos metino en dichos
grupos fenilo o dichos grupos heteroarilo pueden estar sustituidos
independientemente entre sí con un sustituyente L1; y
en los que uno o más grupos imino en dichos
grupos heteroarilo pueden estar sustituidos independientemente
entre sí con un sustituyente R^{N}.
Aún más preferiblemente, el grupo R^{3} indica
fenilo, piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiienilo,
tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, [1,2,4]oxadiazolilo,
1H-[1,2,4]triazolilo, 2H-tetrazolilo,
1,2-dihidro-2-oxopiridinilo
o
1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxopirimidinilo,
en los que uno o más grupos metino en dichos
grupos fenilo o dichos grupos heteroarilo pueden estar sustituidos
independientemente entre sí con un sustituyente L1; y
en los que uno o más grupos imino en dichos
grupos heteroarilo pueden estar sustituidos independientemente
entre sí con un sustituyente R^{N}.
Lo más preferible, el grupo R^{3} se
selecciona de las subfórmulas como se indica en la tabla A,
\vskip1.000000\baselineskip
en las que, como se describió
anteriormente, se incluyen todas las formas tautoméricas;
y
en las que uno o más grupos metino pueden estar
sustituidos independientemente entre sí con un sustituyente L1;
preferiblemente, en las que los grupos metino no están sustituidos,
o un grupo metino está sustituido con L1; y
en las que uno o más grupos imino pueden estar
sustituidos independientemente entre sí con un sustituyente
R^{N}.
Los significados preferidos del grupo L1,
independientemente entre sí, se seleccionan de flúor, cloro, bromo,
ciano, hidroxi, alquilo C_{1-3}, difluorometilo,
trifluorometilo, alcoxi C_{1-3}, difluorometoxi,
trifluorometoxi y di(alquil
C_{1-3})-amino.
Los significados particularmente preferidos del
grupo L1 se seleccionan de flúor, cloro, hidroxi, metilo,
trifluorometilo, etilo, metoxi, etoxi y dimetilamino, en particular
metilo, etilo, metoxi, etoxi y dimetilamino.
Los significados preferidos del grupo R^{N},
independientemente entre sí, se seleccionan de metilo, etilo,
n-propilo e i-propilo; lo más
preferible, metilo y etilo.
Los significados preferidos del grupo R^{4}
son hidrógeno y flúor, en particular hidrógeno.
Los significados preferidos del grupo R^{5}
son hidrógeno y flúor, en particular hidrógeno.
El grupo R^{6} preferiblemente indica según la
invención hidrógeno, (alquil
C_{1-8})oxicarbonilo, (alquil
C_{1-8})carbonilo o benzoílo, en particular
hidrógeno o (alquil C_{1-6})oxicarbonilo
o (alquil C_{1-6})carbonilo, en particular
preferiblemente hidrógeno, metilcarbonilo, metoxicarbonilo o
etoxicarbonilo, más en particular preferiblemente hidrógeno.
Los sustituyentes R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}
representan preferiblemente, independientemente entre sí, hidrógeno,
(alquil C_{1-8})oxicarbonilo, (alquil
C_{1-18})carbonilo o benzoílo, en
particular hidrógeno, (alquil
C_{1-6})oxicarbonilo o (alquil
C_{1-8})carbonilo, en particular
preferiblemente hidrógeno, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
metilcarbonilo o etilcarbonilo. Lo más particular, preferiblemente
R^{7a}, R^{7b} y R^{7c} representan hidrógeno.
Los compuestos de fórmula I en la que R^{6},
R^{7a}, R^{7b} y R^{7c} según la invención tienen un
significado diferente de hidrógeno, por ejemplo (alquil
C_{1-8})carbonilo, son adecuados
preferiblemente como productos intermedios para la síntesis de
compuestos de fórmula I, en la que R^{6}, R^{7a}, R^{7b} y
R^{7c} indican hidrógeno.
\newpage
Los compuestos particularmente preferidos de
fórmula general I se seleccionan de las fórmulas I.2a a I.2d, en
particular I.2c:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que los grupos R^{1} a
R^{6}, y R^{7a}, R^{7b}, R^{7c} tienen uno de los
significados indicados previamente, en particular tienen uno de los
significados dados especificados como preferidos; y en
particular
- R^{1}
- indica hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, metilo sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, cicloalquiloxi C_{3-7} o (cicloalquil C_{3-7})-(alcoxi C_{1-3}), en los que en los grupos cicloalquilo C_{5-6}, un grupo metileno puede estar sustituido por O; R^{1} en particular indica preferiblemente hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, etoxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi y tetrahidropiran-4-iloxi; y
- R^{2}
- indica hidrógeno, flúor, metoxi, etoxi o metilo, en particular hidrógeno; y
- R^{3}
- se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, N-oxipiridilo, N-oxipiridazinilo, N-oxipirazinilo, N-oxipirimidinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, 1,2-dihidro-2-oxopiridinilo, 1,4-dihidro-4-oxopiridinilo, 2,3-dihidro-3-oxopiridazinilo, 1,2,3,6-tetrahidro-3,6-dioxopiridazinilo, 1,2-dihidro-2-oxopirimidinilo, 3,4-dihidro-4-oxopirimidinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxopirimidinilo, 1,2-dihidro-2-oxopirazinilo y 1,2,3,4-tetrahidro-2,3-dioxopirazinilo; en particular se selecciona de las subfórmulas como se indica en la anterior tabla A;
- \quad
- en las que uno o más grupos metino pueden estar sustituidos independientemente entre sí con un sustituyente L1; y
- \quad
- en las que uno o más grupos imino pueden estar sustituidos independientemente entre sí con un sustituyente R^{N}; y
- R^{4}
- indica hidrógeno o flúor, en particular hidrógeno; y
- R^{5}
- indica hidrógeno o flúor, en particular hidrógeno; y
- L1
- independientemente entre sí, se selecciona de flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxi, alquilo C_{1-3}, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C_{1-3}, difluorometoxi, trifluorometoxi y di(alquil C_{1-3})-amino; en particular se selecciona de flúor, cloro, hidroxi, metilo, trifluorometilo, etilo, metoxi, etoxi y dimetilamino; lo más preferible, se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi y dimetilamino; y;
- R^{N}
- independientemente entre sí, se selecciona de alquilo C_{1-3}; en particular metilo y etilo; y
- R^{6}
- indica hidrógeno, (alquil C_{1-6})oxicarbonilo, (alquil C_{1-6})carbonilo o benzoílo, en particular hidrógeno, metilcarbonilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, lo más particular preferiblemente hidrógeno; y
R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}
independientemente entre sí representan hidrógeno, (alquil
C_{1-6})oxicarbonilo, (alquil
C_{1-8})carbonilo o benzoílo, en particular
hidrógeno, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metilcarbonilo o
etilcarbonilo, en particular preferiblemente
hidrógeno;
incluyendo sus tautómeros, sus estereoisómeros,
las mezclas de los mismos y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Según una variante de las realizaciones
indicadas anteriormente, otros compuestos preferidos son en los que
el grupo fenilo que porta el sustituyente -C\equiv
C-R^{3} tiene al menos otro sustituyente R^{4}
y/o R^{5} que es diferente del hidrógeno. Según esta variante,
los compuestos particularmente preferidos son los que tienen un
sustituyente R^{4} que representa flúor.
Los compuestos de fórmula general I
especificados en la sección experimental que aparece a continuación
y sus derivados, en los que R^{6} tiene un significado según la
invención distinto de hidrógeno, en particular en los que R^{6}
indica etoxicarbonilo o metoxicarbonilo, incluyendo sus tautómeros,
sus estereoisómeros y las mezclas de los mismos, se prefieren,
según otra variante de esta invención.
En los procesos según la invención, los grupos
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} preferiblemente tienen
los significados especificados anteriormente como preferidos.
Además, R' indica preferiblemente H, alquilo
C_{1-3} o bencilo, en particular H, etilo o
metilo. Los grupos R^{8a}, R^{8b}, R^{8c} y R^{8d}
independientemente entre sí indican preferiblemente H, (alquil
C_{1-4})carbonilo o bencilo, en particular
H, metilcarbonilo, etilcarbonilo o bencilo.
La invención también se refiere a compuestos de
fórmula general IV, en particular de fórmula general IV'
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Hal indica cloro, bromo o
yodo, y los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son
como definió anteriormente en la presente, como productos
intermedios o materiales de partida en la síntesis de los
compuestos según la invención. En particular preferiblemente, los
grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los
significados indicados tras las fórmulas I.2a a
I.2d.
\newpage
La invención también se refiere a compuestos de
fórmula general II, en particular de fórmula general II'
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R', R^{8a}, R^{8b},
R^{8c}, R^{8d}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se
definen como anteriormente y a continuación; en particular, en la
que R' indica H, alquilo C_{1-3} o bencilo, en
particular H, etilo o metilo; y los grupos R^{8a}, R^{8b},
R^{8c} y R^{8d} independientemente entre sí representan H,
(alquil C_{1-4})carbonilo o bencilo, en
particular H, metilcarbonilo, etilcarbonilo o bencilo, y los grupos
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se definió
anteriormente, como productos intermedios o materiales de partida
en la síntesis de los compuestos según la invención. En particular
preferiblemente, los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y
R^{5} tienen los significados indicados tras las fórmulas I.2a a
I.2d.
Ahora se definirán más completamente algunas
expresiones y términos que se usan anteriormente y más adelante
para describir los compuestos según la invención.
El término halógeno indica un átomo seleccionado
del grupo que consiste en F, Cl, Br y I, en particular F, Cl y
Br.
La expresión alquilo C_{1-n},
en la que n puede tener un valor de 1 a 18, indica un grupo
hidrocarburo saturado, ramificado o no ramificado con 1 a n átomos
de C. Los ejemplos de estos grupos incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo,
n-pentilo, isopentilo, neopentilo,
terc-pentilo, n-hexilo, isohexilo,
etc.
La expresión alquinilo
C_{2-n}, en la que n puede tener un valor de 3 a
6, indica un grupo hidrocarburo ramificado o no ramificado con 2 a
n átomos de C y un triple enlace C\equivC. Los ejemplos de estos
grupos incluyen etinilo, 1-propinilo,
2-propinilo, 1-butinilo,
2-butinilo, 3-butinilo,
1-pentinilo, 2-pentinilo,
3-pentinilo, 4-pentinilo,
1-hexinilo, 2-hexinilo,
3-hexinilo, 4-hexinilo,
5-hexinilo, etc. A menos que se indique lo
contrario, los grupos alquinilo están conectados al resto de la
molécula a través del átomo de C en la posición 1. Por tanto,
términos como 1-propinilo,
2-propinilo, 1-butinilo, etc. son
equivalentes a los términos
1-propin-1-ilo,
2-propin-1-ilo,
1-butin-1-ilo, etc..
Esto también se aplica, de forma análoga, a los grupos alquenilo
C_{2-n}.
La expresión alcoxi C_{1-n}
indica un grupo (alquil
C_{1-n})-O, en el que alquilo
C_{1-n} es como se definió anteriormente. Los
ejemplos de estos grupos incluyen metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi,
n-pentoxi, isopentoxi, neopentoxi,
terc-pentoxi, n-hexoxi, isohexoxi,
etc.
La expresión (alquil
C_{1-n})carbonilo indica un grupo (alquil
C_{1-n})-C(=O), en el que alquilo
C_{1-n} es como se definió anteriormente.
Ejemplos de estos grupos incluyen metilcarbonilo, etilcarbonilo,
n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo,
n-butilcarbonilo, isobutilcarbonilo,
sec-butilcarbonilo,
terc-butilcarbonilo,
n-pentilcarbonilo, isopentilcarbonilo,
neopentilcarbonilo, terc-pentilcarbonilo,
n-hexilcarbonilo, isohexilcarbonilo, etc.
La expresión cicloalquilo
C_{3-n} indica un grupo saturado mono-, bi-, tri-
o espirocarbocíclico con 3 a n átomos de C. Ejemplos de estos
grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclododecilo,
biciclo[3.2.1]octilo, spiro[4.5]decilo,
norpinilo, norbonilo, norcarilo, adamantilo, etc. Preferiblemente,
la expresión cicloalquilo C_{3-7} indica grupos
monocíclicos saturados.
La expresión cicloalquenilo
C_{5-n} indica un grupo cicloalquilo
C_{5-n} que es como se definió anteriormente y
que tiene, además, al menos un doble enlace insaturado C=C.
La expresión (cicloalquil
C_{3-n})carbonilo indica un grupo
(cicloalquil C_{3-n})-C(=O), en el
que cicloalquilo C_{3-n} es como se definió
anteriormente.
La expresión tri-(alquil
C_{1-4})sililo comprende grupos sililo que
tienen dos o tres grupos alquilo diferentes o idénticos.
La expresión dii-(alquil
C_{1-3})amino comprende grupos amino que
tienen dos grupos alquilo diferentes o idénticos.
El término arilo indica preferiblemente naftilo
o fenilo, más preferiblemente fenilo.
La nomenclatura en las fórmulas estructurales
utilizadas anteriormente y a continuación, en las que un enlace de
un sustituyente de un grupo cíclico, como por ejemplo un anillo
fenilo, se muestra hacia el centro del grupo cíclico, indica, a
menos que se especifique lo contrario, que este sustituyente puede
estar unido a cualquier posición libre del grupo cíclico que porta
un átomo de H.
Los compuestos según la invención pueden
obtenerse utilizando métodos de síntesis conocidos en principio.
Preferiblemente, los compuestos se obtienen mediante los siguientes
métodos según la invención que se describen con más detalle a
continuación.
Los derivados de glucosa de fórmula II según la
invención pueden sintetizarse a partir de
D-gluconolactona o su derivado, añadiendo el
compuesto de bencilbenceno deseado en forma de un compuesto
organometálico (esquema 1).
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Esquema
1
Adición de un compuesto
organometálico a una
gluconolactona
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La reacción según el esquema 1 se lleva a cabo,
preferiblemente, comenzando a partir de un compuesto de
bencilbenceno halogenado de fórmula general IV, en la que Hal
indica cloro, bromo o yodo. Comenzando a partir del compuesto
haloaromático IV puede prepararse el correspondiente compuesto
organometálico (V) mediante una llamada reacción de intercambio de
halógeno-metal, o insertando el metal en el enlace
carbono-halógeno. El intercambio de
halógeno-metal con grupos aromáticos sustituidos
con bromo o yodo puede realizarse, por ejemplo, con un compuesto de
organolitio, como por ejemplo n-, sec- o
terc-butil-litio y, con ello, se
consigue el correspondiente grupo aromático litiado. El compuesto
de magnesio análogo también puede generarse mediante un intercambio
de halógeno-metal con un reactivo de Grignard
adecuado, como por ejemplo bromuro de isopropilmagnesio o
diisopropilmagnesio. La reacción se llevan a cabo, preferiblemente,
entre 0ºC y -100ºC, en particular preferiblemente entre
-10ºC y -80ºC, en un disolvente inerte o sus mezclas, como por
ejemplo éter dietílico, tetrahidrofurano, tolueno, hexano, o
cloruro de metileno. Los compuestos de magnesio o litio obtenidos de
esta manera pueden transmetalarse opcionalmente con sales
metálicas, como por ejemplo tricloruro de cerio, para formar
compuestos organometálicos alternativos (V) adecuados para la
adición. Como alternativa, el compuesto organometálico (V) también
puede prepararse insertando un metal en el enlace
carbono-halógeno del compuesto haloaromático IV.
Para este fin, los metales como por ejemplo litio o magnesio
resultan adecuados. La adición del compuesto organometálico V a la
gluconolactona o sus derivados de fórmula VI se realiza,
preferiblemente, a una temperatura entre 0ºC y -100ºC, en
particular preferiblemente de -30ºC a -80ºC, en un disolvente inerte
o sus mezclas, para obtener el compuesto de fórmula II. La reacción
de litiación y/o acoplamiento también puede realizarse en
microrreactores y/o micromezcladores para evitar bajas temperaturas;
por ejemplo, de forma análoga a los procesos descritos en el
documento WO 2004/076470. Los disolventes adecuados para la adición
del gupo fenilo metalado a la gluconolactona protegida de forma
apropiada son, por ejemplo, éter dietílico, tolueno, cloruro de
metileno, hexano, tetrahidrofurano o sus mezclas. Las reacciones de
adición pueden realizarse sin más adyuvantes, o en el caso de
compañeros de acomplamiento que reaccionan lentamente, en presencia
de ácidos de Lewis como, por ejemplo BF_{3}*OEt_{2} o
Me_{3}SiCl (véase M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John
Wiley & Sons, Chichester/Nueva York/Brisbane/Toronto/Singapur,
1994). Las definiciones preferidas de los grupos R^{8a},
R^{8b}, R^{8c} y R^{8d} son bencilo, bencilo sustituido,
trialquilsililo, en particular preferiblemente trimetilsililo,
triisopropilsililo, 4-metoxibencilo y bencilo. Si
dos grupos adyacentes del grupo que consiste en R^{8a}, R^{8b},
R^{8c} y R^{8d} están conectados, estos dos grupos son parte,
preferiblemente, de un benciliden acetal,
4-metoxibenciliden acetal, isopropil cetal, o
constituyen un grupo 2,3-dimetoxibutileno que está
unido a través de las posiciones 2 y 3 del butano con los átomos de
oxígeno adyacentes del anillo piranosa. El grupo R' indica
preferiblemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, en
particular preferiblemente hidrógeno, metilo o etilo. El grupo R'
se inserta después de la adición del compuesto organometálico V o su
derivado, a la gluconolactona VI. Para este fin, la disolución de
reacción se trata con un alcohol, como por ejemplo metanol o etanol
o agua en presencia de un ácido, como por ejemplo ácido
metansulfónico, ácido toluensulfónico, ácido sulfúrico o ácido
clorhídrico.
La síntesis del compuesto haloaromático de
fórmula IV puede realizarse utilizando transformaciones
convencionales en la química orgánica, o al menos mediante métodos
conocidos en la bibliografía especializada en síntesis orgánica
(véase, entre otros, J. March, Advanced Organic Reactions,
Reactions, Mechanisms, and Structure, 4ª edición, John Wiley &
Sons, Chichester/Nueva York/Brisbane/Toronto/Singapur, 1992 y la
bibliografía citada en esta publicación). De forma más específica,
el uso de metales de transición y compuestos organometálicos para
la síntesis de compuestos aromáticos se ha detallado en diferentes
monografías (véase, por ejemplo, L. Brandsma, S.F. Vasilevsky, H.D.
Verkruijsse, Application of Transition Metal Catalysts in Organic
Synthesis, Springer-Verlag, Berlín/Heidelberg,
1998; M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley &
Sons, Chichester/Nueva York/Brisbane/Toronto/Singapur, 1994; P.J.
Stang, F. Diederich, Metal-Catalyzed
Cross-Coupling Reactions,
Wiley-VCH, Weinheim, 1997, y las referencias
bibliográficas citadas en estas publicaciones). Las estrategias de
síntesis descritas a continuación proporcionan una demostración de
ésto, como ejemplo.
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Esquema
2
Síntesis de
diarilcetonas
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El esquema 2 muestra la preparación de un
compuesto precursor que puede servir para la síntesis de los
compuestos haloaromáticos de fórmula IV y IVa, respectivamente,
comenzando a partir de un cloruro de benzoílo y un segundo grupo
aromático, aplicando condiciones de acilación de
Friedel-Crafts o sus variaciones. El segundo
compuesto aromático porta un sustituyente U seleccionado de un
halógeno, como cloro, bromo, yodo, o un grupo que puede convertirse
posteriormente en un átomo de halógeno, o un grupo pseudohalógeno,
por ejemplo trifluorometansulfonato, o una unidad de alquino. Esta
reacción clásica tiena un amplio campo de sustratos y se lleva a
cabo habitualmente en presencia de un catalizador que se utiliza en
cantidades catalíticas o estequiométricas, como por ejemplo
AlCl_{3}, FeCl_{3}, yodo, hierro, ZnCl_{2}, ácido sulfúrico, o
ácido trifluorometansulfónico. En lugar del cloruro de benzoílo
también se puede utilizar el correspondiente ácido carboxílico,
anhídrido, éster o benzonitrilo. Las reacciones se realizan
preferentemente en hidrocarburos clorados, como por ejemplo
diclorometano y 1,2-dicloroetano a temperaturas de
-30ºC a 120ºC, preferiblemente de 30ºC a 100ºC. Sin embargo, también
son posibles reacciones exentas de disolvente o reacciones en un
horno de microondas.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
3
Síntesis de diarilmetanos y sus
posibles compuestos
precursores
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En el esquema 3, el término "Alq" indica
alquilo C_{1-3}, y cada sustituyente R se
selecciona independientemente entre sí del grupo que consiste en H,
alquilo C_{1-3} y alcoxi
C_{1-3}, mientras que el resto de los grupos
R^{1} a R^{5} se definen como anteriormente. El esquema 3
delinea la síntesis de diarilmetanos y sus posibles compuestos
precursores, comenzando a partir de un grupo fenilo metalado que
porta un resto U que se selecciona del grupo que consiste en un
resto alquinilo, un átomo de halógeno como cloro, bromo, yodo, un
grupo pseudohalógeno, como por ejemplo trifluorometansulfonato, o
un resto como por ejemplo un grupo sililo, o un grupo fromilo
enmascarado o protegido, que posteriormente puede convertirse en un
átomo de halógeno, un grupo pseudohalógeno o una unidad de alquino.
Los compuestos aromáticos sustituidos con litio o magnesio pueden
sintetizarse a partir de compuestos aromáticos clorados, bromados o
yodados mediante una reacción de intercambio de
halógeno-metal con, por ejemplo,
butil-litio, halogenuro de isopropilmagnesio, o
diisopropilmagnesio, o mediante la inserción del metal elemental en
el enlace halógeno-carbono. El correspondiente
compuesto sustituido con bromo, como por ejemplo ácido borónico,
éster de ácido borónico o dialquilarilborano, es accesible a partir
de estos grupos fenilo metalados mediante una reacción con un
electrófilo de boro, como por ejemplo éster de ácido borónico o su
derivado. Además, el compuesto aromático borilado también puede
prepararse a partir del correspondiente precursor halogenado o
pseudohalogenado, y un compuesto de diboro o borano a través de una
reacción catalizada por un metal de transición, por ejemplo,
paladio (see, por ejemplo, Tetrahedron Lett., 2003, p.
4895-4898 y las referencias citadas en esta
publicación). Los compuestos de fenilo sustituidos con litio o
magnesio se añaden a los benzaldehídos (etapa 3) y ácidos benzoicos
o sus derivados (etapa 4), como ésteres de ácido benzoico,
benzamidas, como por ejemplo de tipo Weinreb, benzonitrilos, o
cloruros de benzoílo. Estas reacciones pueden realizarse,
principalmente, sin otro catalizador de metal de transición o la
transmetalación de otro metal, como por ejemplo cerio o cinc; a
veces, el uso de una de estas últimas alternativas resulta
ventajoso. Pueden añadirse ácidos arilborónicos a los benzaldehídos
mediante un catalizador de rodio, produciendo el respectivo
diarilmetanol (véase, por ejemplo, Adv. Synth. Catal.,
2001, p. 343-350 y las referencias citadas
en esta publicación). Además, los ácido arilborónicos, sus ésteres,
los dialquilarilboranos o los ariltrifluoroboratos pueden acoplarse
con cloruros de benzoílo, mediando un metal de transición, como por
ejemplo paladio, su complejo o su sal, produciendo diarilcetonas.
Los grupos fenilo metalados pueden hacerse reaccionar con
electrófilos de bencilo, comoo cloruros, bromuros o yoduros de
bencilo, produciendo diarilmetanos. Los compuestos de fenilo
derivatizados con litio o magnesio se hacen reaccionar de forma
favorable, pero no siempre de modo necesario, en presencia de un
metal de transición, como por ejemplo cobre, hierro o paladio
(véase, por ejemplo, Org. Lett., 2001, 3,
2871-2874 y las referencias citadas en esta
publicación). La transmetalación a partir de litio o magnesio a,
por ejemplo, boro, estaño, silicio o cinc produce, por ejemplo, los
correspondientes ácido borónicos aromáticos, estannanos, silanos o
compuestos de cinc, respectivamente, que pueden someterse a un
acoplamiento con electrófilos de bencilo, por ejemplo, halogenuros
de bencilo, fosfatos, sulfonatos o ésteres carboxílicos. La
reacción se realiza en presencia de un metal de transición, por
ejemplo paladio, níquel, rodio, cobre o hierro (véase
Tetrahedron Lett., 2004, p. 8225-8228
y las referencias citadas en esta publicación).
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Esquema
4
Reducción de diarilcetonas y
diarilmetanoles para producir
diarilmetanos
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En el esquema 4, el sustituyente R indica un
alquilo C_{1-3} o arilo, mientras que el resto de
sustituyentes R^{1} a R^{5} se definen como anteriormente.
Comenzando a partir de la diarilcetona o diarilmetanol, el
diarilmetano resulta accesible en una o dos etapas de reacción (U se
selecciona de un grupo que comprende restos alquinilo, átomos de
halógeno como cloro, bromo, yodo, grupos pseudohalógenos, como por
ejemplo trifluorometansulfonato, o restos como, por ejemplo, grupos
sililo o grupos formilo enmascarados o protegidos, que
posteriormente pueden convertirse en un átomo de halógeno, un grupo
pseudohalógeno, o una unidad de alquino). La diarilcetona puede
reducirse para producir el diarilmetano en dos etapas a través del
correspondiente difenilmetanol, o en una etapa. En la variante de
dos etapas, la cetona se reduce con un agente reductor como, por
ejemplo, un hidruro metálico, como por ejemplo NaBH_{4},
LiAlH_{4} o iBu_{2}AlH para formar el alcohol. El alcohol
resultante puede convertirse, en presencia de un ácido de Lewis,
como por ejemplo BF_{3}*OEt_{2}, ácido trilfuoroacético,
InCl_{3} o AlCl_{3} con un agente reductor, como por ejemplo
Et_{3}SiH, NaBH_{4}, o Ph_{2}SiClH, para producir el
difenilmetano deseado. El proceso en una etapa que comienza a partir
de la cetona para obtener el difenilmetano puede realizarse, por
ejemplo, con un silano como por ejemplo Et_{3}SiH, un borohidruro
como por ejemplo NaBH_{4}, o un hidruro de aluminio como
LiAlH_{4} en presencia de un ácido de Lewis, como por ejemplo
BF_{3}*OEt_{2}, tris(pentafluorofenil)borano,
ácido trifluoroacético, cloruro de alumino o InCl_{3}. Las
reacciones se realizan preferiblemente en disolventes como, por
ejemplo, hidrocarburos halogenados, como diclorometano, tolueno, o
acetonitrilo, a temperaturas de -30ºC a 150ºC, preferiblemente de
20ºC a 100ºC. Las reducciones con hidrógeno en presencia de un
catalizador de metal de transición, como por ejemplo Pd sobre
carbón, son otro posible método de síntesis. También son posibles
reducciones según Wolff-Kishner o sus variantes. La
cetona se convierte, en primer lugar, con hidrazina o su derivado,
como por ejemplo
1,2-bis(terc-butildimetilsilil)hidrazina,
en la hidrazona que se degrada bajo condiciones de reacción muy
básicas y calentamiento, para formar el difenilmetano y nitrógeno.
La reacción puede realizarse en una etapa de reacción, o después del
aislamiento de la hidrazona o su derivado en dos etapas de reacción
separadas. Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo, KOH, NaOH o
KOtBu en disolventes como, por ejemplo, etilenglicol, tolueno, DMSO,
2-(2-butoxietoxi)etanol o
t-butanol; también son posibles reacciones exentas
de disolvente. Las reacciones pueden realizarse a temperaturas entre
20ºC y 250ºC, preferiblemente entre 80ºC a 200ºC. Una alternativa a
las condiciones básicas de la reducción de
Wolff-Kishner es la reducción de Clemmensen, que se
realiza bajo condiciones ácidas, que también puede utilizarse en la
presente. La función alcohol en el diarilmetanol también puede
transformarse, en primer lugar, en un grupo saliente, como por
ejemplo cloruro, bromuro, yoduro, acetato, fosfato o sulfato; la
posterior etapa de reducción para formar el diarilmetano está
ampliamente descrita en la bibliografía de química orgánica.
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Esquema
5
Introducción del resto
alquino
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El esquema 5 indica posibles vías para unir el
resto alquino al grupo fenilo periférico en diversas etapas de la
síntesis de las moléculas diana. El alquino se introduce,
preferentemente, a través de una reacción de acoplamiento mediada
por un metal de transición de un alquino terminal con un grupo
fenilo halogenado o pseudohalogenado. Uno de los protocolos de
acoplamiento más populares para realizar la transformación es la
llamada reacción de acoplamiento de Sonogashira. La reacción
comprende el uso de un catalizador de cobre y de paladio bajo
condiciones de gas inertes. Se conocen muchos métodos alternativos
que incluyen el empleo de acetiluros metálicos, por ejemplo
acetiluros de cinc, alquinilestannanos o alquinilsilanos, que pueden
prepararse a partir de alquinos terminales antes de la adición del
compañero de acoplamiento (véase P.J. Stang, F. Diederich,
Metal-Catalyzed Cross-Coupling
Reactions, Wiley-VCH, Weinheim, 1997;
Angew. Chem. Int. Ed., 2003, 42,
1566-1568, y las referencias citadas en estas
publicaciones). Los compuestos aromáticos halogenados o
pseudohalogenados son accesibles mediante procedimientos conocidos.
Una sustitución aromática electrofílica con un electrófilo de
halógeno sustituye un átomo de hidrógeno o grupo sililo en el anillo
de benceno por el halógeno. La sustitución de un grupo sililo por
cloro, bromo o yodo puede realizarse bajo condiciones muy suaves,
lo cual hace que este tipo de benceno derivatizado sea atractivo
para la introducción, en una etapa tardía, del halógeno para la
unión del alquino. Comenzando a partir de los fenoles, los
correspondientes compuestos de benceno pseudohalogenados resultan
accesibles mediante, por ejemplo, sulfonación con, por ejemplo
anhídrido de ácido trifluorometansulfónico. Todas estas síntesis se
detallan ampliamente en la bibliografía de química orgánica.
\newpage
Esquema
6
Introducción del resto alquino a
partir de un
aldehído
Una introducción alternativa del grupo alquino
es la síntesis que comienza a partir de un aldehído (esquema 6). El
aldehído en sí mismo puede introducirse como tal, o protegido o
enmascarado. Los grupos protectores populares para la función
aldehído son los acetales, pero también pueden utilizarse otros
grupos protectores (véase T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective
Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., Nueva
York, 1999). Las máscaras adecuadas para la función aldehído son,
por ejemplo, olefinas y tiazoles. El aldehído puede convertirse en
el alquino a través de un procedimiento en una o dos etapas. Los
métodos que se utilizan con más frecuencia incluyen las reacciones
de Corey-Fuchs,
Wittig-Horner-Emmons, y
Gilbert-Seyferth y sus modificaciones (véase J.
Org. Chem., 2000, p. 1889-1891; J. Am.
Chem. Soc., 2002, p. 11600-11601;
Synlett., 1996, p. 521-522 y las
referencias citadas en estas publicaciones). El grupo R^{3} se
une, por último, al alquino terminal mediante un acoplamiento
catalizado por un metal de transición.
Para preparar los compuestos de fórmula general
I, en el proceso a) según la invención, un compuesto de fórmula
general II
en la
que
R', R^{1} a R^{5} son como se definió
anteriormente, y
R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} son como
se definió anteriormente y representan, independientemente entre
sí, por ejemplo, acetilo, pivaloílo, benzoílo,
terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
trialquilsililo, bencilo o bencilo susituido, o en cada caso, dos
grupos adyacentes R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} forman un
bencilidenacetal o isopropilidencetal o un grupo
2,3-dimetoxibutileno que está unido a través de la
posición 2 y 3 del grupo butileno a los átomos de oxígeno del anillo
piranosa, y forma con ellos un dioxano sustituido,
que puede obtenerse como se describió
anteriormente, se hace reaccionar con un agente reductor en
presencia de un ácido de Lewis o Brønsted.
\newpage
Agentes reductores adecuados para la reacción
incluyen, por ejemplo, silanos, como trietil-, tripropil-,
triisopropil- o difenilsilano, borohidruro de sodio,
cianoborohidruro de sodio, borohidruro de cinc, boranos, hidruro de
litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio o yoduro de samario.
Las reducciones se realizan sin o en presencia de un ácido de
Brønsted adecuado, como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido
toluensulfónico, ácido trifluoroacético o ácido acético, o un ácido
de Lewis acid, como por ejemplo eterato de trifluoruro de boro,
trimetilsililtriflato, tetracloruro de titanio, tetracloruro de
estaño, triflato de escandio o yoduro de cinc. Dependiendo del
agente reductor y del ácido, la reacción puede llevarse a cabo en un
disolvente, como por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo,
acetonitrilo, tolueno, hexano, éter dietílico, tetrahidrofurano,
dioxano, etanol, agua o sus mezclas, a temperaturas entre -60ºC y
120ºC. Una combinación particularmente adecuada de reactivos
consiste, por ejemplo, en trietilsilano y eterato de trifluoruro de
boro, que se utiliza de forma conveniente en acetonitrilo o
diclorometano a temperaturas entre -60ºC y 60ºC. Además, puede
utilizarse hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de
transición, como por ejemplo paladio sobre carbón o
níquel-Raney, en disolventes como tetrahidrofurano,
acetato de etilo, metanol, etanol, agua o ácido acético, para la
transformación descrita.
Como alternativa, para preparar los compuestos
de fórmula general I, según el proceso b) según la invención, en un
compuesto de fórmula general III
en la
que
R^{1} a R^{5} son como se definió
anteriormente, y
R^{8a} a R^{8d} indican uno de los grupos
protectores definidos anteriormente, como por ejemplo un grupo
acilo, arilmetilo, acetal, cetal o sililo, y que puede obtenerse,
por ejemplo, mediante reducción del compuesto de fórmula II como se
describió anteriormente, se escinden los grupos protectores.
Cualquier grupo protector de acilo utilizado se
escide, por ejemplo, de forma hidrolítica en un disolvente acuoso,
por ejemplo en agua, isopropanol/agua, ácido acético/agua,
tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de un ácido,
como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o
en presencia de una base de metal alcalino, como hidróxido de
litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o de forma
aprótica, por ejemplo en presencia de yodotrimetilsilano, a
temperaturas entre 0ºC y 120ºC, preferiblemente a temperaturas
entre 10ºC y 100ºC. Un grupo trifluoroacetilo se escinde,
preferiblemente, mediante un tratamiento con un ácido, como ácido
clorhídrico, opcionalmente en presencia de un disolvente, como ácido
acético, a temperaturas entre 50ºC y 120ºC, o mediante un
tratamiento con una disolución de hidróxido de sodio, opcionalmente
en presencia de un disolvente, como tetrahidrofurano o metanol, a
temperaturas entre 0ºC y 50ºC.
Cualquier grupo protector de acetal o cetal
utilizado se escide, por ejemplo, de forma hidrotrolítica en un
disolvente acuoso, por ejemplo en agua, isopropanol/agua, ácido
acético/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de
un ácido, como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido
sulfúrico, o de forma aprótica, por ejemplo en presencia de
yodotrimetilsilano, a temperaturas entre 0ºC y 120ºC,
preferiblemente a temperaturas entre 10ºC y 100ºC.
Un grupo trimetilsililo se escinde, por ejemplo,
en agua, una mezcla de disolventes acuosa o un alcohol inferior,
como metanol o etanol, en presencia de una base, como hidróxido de
litio, hidróxido de sodio, carbonato de potasio o metóxido de
sodio.
En disolventes acuosos o alcohólicos, también
resultan adecuados ácidos como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido
trifluoroacético o ácido acético. Para la escisión en disolventes
orgánicos, como por ejemplo éter dietílico, tetrahidrofurano o
diclorometano, también es adecuado utilizar reactivos de fluoruro,
como por ejemplo fluoruro de tetrabutilamonio.
Un grupo bencilo, metoxibencilo o
benciloxicarbonilo se escinde, de modo ventajoso, de manera
hidrogenolítica, por ejemplo con hidrógeno en presencia de un
catalizador como paladio/carbón, en un disolvente adecuado como
metanol, etanol, acetato de etilo o ácido acético glacial,
opcionalmente con la adición de un ácido como ácido clorhídrico a
temperaturas entre 0ºC y 100ºC, pero preferiblemente a temperatura
ambiente entre 20ºC y 60ºC, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7
bares, pero preferiblemente de 3 a 5 bares. Sin embargo, un grupo
2,4-dimetoxibencilo se escinde preferiblemente en
ácido trifluoroacético en presencia de anisol.
Un grupo terc-butilo o
terc-butiloxicarbonilo se escinde preferiblemente
mediante un tratamiento con un ácido como ácido trilfuoroacético o
ácido clorhídrico, o mediante un tratamiento con yodotrimetilsilano,
opcionalmente utilizando un disolvente como cloruro de metileno,
dioxano, metanol o éter dietílico.
En las reacciones descritas anteriormente,
cualquier grupo reactivo presente, como los grupos etinilo, hidroxi,
amino, alquilamino o imino puede protegerse durante la reacción
mediante grupos protectores convencionales, que se escinden de
nuevo después de la reacción.
Por ejemplo, un grupo protector de un grupo
etinilo puede ser un grupo trimetilsililo o triisopropilo. El grupo
2-hidroxisoprop-2-ilo
también puede utilizarse como grupo protector.
Por ejemplo, un grupo protector para un grupo
hidroxi puede ser un grupo trimetilsililo, acetilo, tritilo,
bencilo o tetrahidropiranilo.
Los grupos protectores para un grupo amino,
alquilamino o imino pueden ser, por ejemplo, un grupo formilo,
acetilo, trifluoroacetilo, etoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo,
metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo.
Además, los compuestos de fórmula general I
obtenidos pueden separarse en sus enantiómeros y/o diastereómeros
como se mencionó anteriormente. Así, por ejemplo, las mezclas
cis/trans pueden separarse en sus isómeros cis y
trans, y los compuestos con al menos un átomo de carbono
ópticamente activo pueden separarse en sus enantiómeros.
Así, por ejemplo, las mezclas cis/trans
pueden separarse mediante cromatografía en sus isómeros cis
y trans, los compuestos de fórmula general I obtenidos que
aparecen como racematos pueden separarse mediante métodos conocidos
per se (cf. Allinger N.L. y Eliel E.L. en "Topics in
Stereochemistry", vol. 6, Wiley Interscience, 1971) en sus
antípodas ópticos, y los compuestos de fórmula general I con al
menos 2 átomos de carbono asimétricos pueden separarse en sus
diastereómeros basándose en sus diferencias fisicoquímicas
utilizando método conocidos per se, por ejemplo mediante
cromatografía y/o cristalización fraccional y, si estos compuestos
se obtienen en forma racémica, pueden separarse posteriormente en
los enantiómeros como se mencionó anteriormente.
Los enantiómeros se separan preferiblemente
mediante separación en columna sobre fases quirales, o mediante
recristalización en un disolvente ópticamente activo, o haciéndolos
reaccionar con una sustancia ópticamente activa que forma sales o
derivados, como por ejemplo ésteres o amidas con el compuesto
racémico, en particular ácidos y sus alcoholes o derivados
activados, y separando la mezcla diastereomérica de las sales o
derivados obtenida de esta manera, por ejemplo basándose en sus
diferencias en solubilidad, mientras que los antípodas libres
pueden liberarse de las sales o derivados diastereoméricas puros
mediante la acción de agentes adecuados. Los ácidos ópticamente
activos de uso común son, por ejemplo, las formas D y L del ácido
tartárico o ácido dibenzoiltartárico, ácido
di-o-toliltartárico, ácido málico,
ácido mandélico, ácido canforsulfónico, ácido glutámico, ácido
aspártico o ácido quínico. Un alcohol ópticamente activo puede ser,
por ejemplo, (+)- o (-)-mentol, y un grupo acilo
ópticamente activo en amidas puede ser, por ejemplo, (+)- o
(-)-mentiloxicarbonilo.
Además, los compuestos de fórmula I pueden
convertirse en sus sales, en particular, para un uso farmacéutico,
en las sales fisiológicamente aceptables, con ácidos inorgánicos u
orgánicos. Los ácidos que pueden utilizarse para este fin incluyen,
por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,
ácido metansulfónico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido
succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido
maleico.
Además, los compuestos obtenidos pueden
convertirse en mezclas, por ejemplo mezclas 1:1 o 1:2, con
aminoácidos, en particular con alfa-aminoácidos,
como prolina o fenilalanina, que pueden tener propiedades
particularmente favorables, como una alta cristalinidad.
Los compuestos según la invención pueden
obtenerse, de forma ventajosa, utilizando los métodos descritos en
los ejemplos que aparecen a continuación, que también pueden
combinarse, para este fin, con los métodos conocidos por los
expertos en la técnica a partir de la bibliografía, por ejemplo, en
particular los métodos descritos en los documentos WO 98/31697, WO
01/27128, WO 02/083066, WO 03/099836 y WO 2004/063209.
Como ya se ha mencionado, los compuestos de
fórmula general I según la invención y sus sales fisiológicamente
aceptables tienen propiedades farmacológicas valiosas, en particular
un efecto inhibidor del cotransportador de glucosa dependiente de
sodio SGLT, preferiblemente SGLT2.
Las propiedades biológicas de los nuevos
compuestos pueden investigarse como sigue.
La capacidad de las sustancias para inhibir la
actividad SGLT-2 puede demostrarse en una estructura
de ensayo en la que una línea celular CHO-K1 (ATCC
nº CCL 61) o, como alternativa, una línea celular HEK293 (ATCC nº
CRL-1573), que está transfectada de forma estable
con un vector de expresión pZeoSV (Invitrogen, EMBL nº de registro
L36849), que contiene el cDNA para la secuencia codificadora del
cotransportador de glucosa de sodio humano 2 (Genbank nº de
registro NM_003041) (CHO-hSGLT2 o
HEK-hSGLT2). Estas líneas celulares transportan
alfa-metil-glucopiranósido marcado
con ^{14}C (^{14}C-AMG, Amersham) hacia el
interior de la célula de una manera dependiente de sodio.
El ensayo de SGLT-2 se realiza
como sigue.
Células CHO-hSGLT2 se cultivan
en medio F12 de Ham (BioWhittaker) con suero de ternera fetal al 10%
y zeocina 250 \mug/ml (Invitrogen), y células
HEK293-hSGLT2 se cultivan en medio DMEM con suero de
ternera fetal al 10% y zeocina 250 \mug/ml (Invitrogen). Las
células se despegan de los matraces de cultivo lavando dos veces
con PBS y posteriormente tratando con tripsina/EDTA. Después de la
adición del medio de cultivo celular, las células se centrifugan,
se resuspenden en medio de cultivo, y se cuentan en un contador de
células Casy. Después se siembran 40.000 células por pocillo en una
placa de 96 pocillos blanca revestida con
poli-D-lisina y se incuban durante
la noche a 37ºC, CO_{2} al 5%. Las células se lavan dos veces con
250 \mul de tampón de ensayo (disolución salina equilibrada de
Hanks, NaCl 137 mM, KCl 5,4 mM, CaCl_{2} 2,8 mM, MgSO_{4} 1,2
mM y HEPES 10 mM (pH 7,4), 50 \mug/ml de gentamicina). Entonces se
añadieron 250 \mul de tampón de ensayo y 5 \mul de compuesto de
ensayo a cada pocillo y la placa se incubó durante 15 minutos más en
el incubador. Se utilizaron 5 \mul de DMSO al 10% como control
negativo. La reacción comienza añadiendo 5 \mul de
^{14}C-AMG (0,05 \muCi) a cada pocillo. Después
de 2 horas de incubación a 37ºC, CO_{2} al 5%, las células se
lavaron de nuevo con 250 \mul de PBS (20ºC) y después se lisaron
mediante la adición de 25 \mul de NaOH 0,1 N (5 min a 37ºC). Se
añadieron 200 \mul de MicroScint20 (Packard) a cada pocillo y la
incubación continua durante 20 min más a 37ºC. Después de esta
incubación se mide la radiactividad del ^{14}C-AMG
absorbida en un Topcount (Packard) utilizando un programa de
centelleo de ^{14}C.
Para determinar la selectividad con respecto al
SGLT1 humano se monta un ensayo análogo en el que se expresa el
cDNA de hSGLT1 (Genbank nº de registro NM000343) en lugar del cDNA
de hSGLT2 en las células CHO-K1 o HEK293.
Los compuestos de fórmula general I según la
invención pueden tener, por ejemplo, unos valores de EC50 por
debajo de 1000 nM, en particular por debajo de 200 nM, lo más
preferible por debajo de 50 nM.
A la vista de su capacidad para inhibir la
actividad SGLT, los compuestos de fórmula general I según la
invencion y sus correspondientes sales farmacéuticamente aceptables
son adecuados, en teoría, para el tratamiento y/o tratamiento
preventivo de todos aquellos trastornos o enfermedades que pueden
verse afectados por la inhibición de la actividad SGLT, en
particular la actividad SGLT-2. Por tanto, los
compuestos según la invención son particularmente adecuados para la
prevención o tratamiento de enfermedades, en particular trastornos
metabólicos, o trastornos como la diabetes mellitus de tipo 1 y de
tipo 2, complicaciones de la diabetes (como por ejemplo
retinopatía, nefropatía o neuropatías, pie diabético, úlceras,
macroangiopatías), acidosis o quetosis metabólica, hipoglucemia
reactiva, hiperinsulinemia, trastorno metabólico de la glucosa,
resistencia a la insulina, síndrome metabólico, dislipidemias de
diferente origen, aterosclerosis y enfermedades relacionadas,
hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca crónica, edema e
hiperuricemia. Además, los compuestos según la invención son
particularmente adecuados para la prevención o el tratamiento del
sobrepeso, obesidad (incluyendo la obesidad de clase I, clase II
y/o clase III), obesidad visceral y/o obesidad abdominal.
Estas sustancias también son adecuadas para
prevenir la degeneración de células beta, como por ejemplo apoptosis
o necrosis de células beta pancreáticas. Las sustancias también son
adecuadas para mejorar o restaurar la funcionalidad de las células
pancreáticas, y también para aumentar el número y tamaño de células
beta pancreáticas. Los compuestos según la invención también pueden
utilizarse como diuréticos o antihipertensivos, y son adecuados
para la prevención y tratamiento de la insuficiencia renal
aguda.
En particular, los compuestos según la
invención, incluyendo sus sales fisiológicamente aceptables, son
adecuados para la prevención o el tratamiento de la diabetes, en
particular la diabetes mellitus de tipo 1 y de tipo 2, y/o
complicaciones diabéticas.
La dosificación requerida para lograr la
correspondiente actividad para el tratamiento o prevención
normalmente depende del compuesto que se va a administrar, el
paciente, la naturaleza y gravedad de la enfermedad o trastorno, y
el método y frecuencia de administración, y es el médico del
paciente quien debe decidirla. De forma conveniente, la
dosificación puede ser de 1 a 100 mg, preferiblemente de 1 a 30 mg,
por vía intravenosa, y de 1 a 1000 mg, preferiblemente de 1 a 100
mg, por vía oral, que en cada caso se administran de 1 a 4 veces
diarias. Para este fin, los compuestos de fórmula I preparados
según la invención pueden formularse, opcionalmente junto con otras
sustancias activas, junto con uno o más vehículos y/o diluyentes
inertes convencionales, por ejemplo con almidón de maíz, lactosa,
glucosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio,
polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua,
agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbitol, agua/polietilenglicol,
propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa o
sustancias grasas como grasa dura o sus mezclas adecuadas, para
producir preparaciones galénicas convencionales, como comprimidos
sencillos o revestidos, cápsulas, polvos, suspensiones o
supositorios.
Los compuestos según la invención también pueden
utilizarse junto con otras sustancias activas, en particular para
el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades y trastornos
mencionados anteriormente. Otras sustancias activas que son
adecuadas para estas combinaciones incluyen, por ejemplo, las que
potencian el efecto terapéutico sobre un antagonista de SGLT según
la invención, con respecto a una de las indicaciones mencionadas y/o
que permitan reducir la dosificación de un antagonista de SGLT
según la invención. Los agentes terapéuticos que son adecuados para
esta combinación incluyen, por ejemplo, agentes antidiabéticos como
metformina, sulfonilureas (por ejemplo, glibenclamida, tolbutamida,
glimepirida), nateglinida, repaglinida, tiazolidindionas (por
ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona), agonistas (por ejemplo, GI
262570) y antagonistas de gamma-PPAR, moduladores
de gamma/alfa-PPAR (por ejemplo, KRP 297),
inhibidores de alfa-glucosidasa (por ejemplo,
acarbosa, voglibosa), inhibidores de DPPIV (por ejemplo, LAF237,
MK-431), alfa2-antagonistas,
insulina y análogos de la insulina, GLP-1 y
análogos de GLP-1 (por ejemplo,
exendina-4) o amilina. La lista también incluye
inhibidores de la proteína tirosinafosfatasa 1, sustancias que
afecta a la producción desregulada de glucosa en el hígado, como
por ejemplo inhibidores de la
glucosa-6-fosfatasa, o
fructosa-1,6-bisfosfatasa, glucógeno
fosforilasa, antagonistas del receptor de glucagón e inhibidores de
la fosfoenol piruvato carboxiquinasa, glucógeno sintasa quinasa o
piruvato deshidroquinasa, agentes para disminuir los lípidos, como
por ejemplo inhibidores de la
HMG-CoA-reductasa (por ejemplo,
simvastatina, atorvastatina), fibratos (por ejemplo, bezafibrato,
fenofibrato), ácido nicotínico y sus derivados, agonistas de
alfa-PPAR, agonistas de delta-PPAR,
inhibidores de ACAT (por ejemplo, avasimiba) o inhibidores de la
absorción de colesterol, como por ejemplo ezetimiba, sustancias de
unión al ácido biliar, como por ejemplo colestiramina, inhibidores
del transporte de ácido biliar ilíacos, compuestos que aumentan el
HDL, como inhibidores de CETP o reguladores de ABC1, o sustancias
activas para tratar la obesidad, como sibutramina o
tetrahidrolipostatina, dexfenfluramina, axoquina, antagonistas del
receptor de cannabinoides 1, antagonistas del receptor
MCH-1, agonistas del receptor MC4, antagonistas de
NPY5 o NPY2 o \beta3-agonistas, como
SB-418790 o AD-9677, y agonistas del
receptor 5HT2c.
Además, las combinaciones con fármacos para
influir en la hipertensión arterial, la insuficiencia cardíaca
crónica o la aterosclerosis, como por ejemplo antagonistas de
A-II o inhibidores de ACE, inhibidores de ECE,
diuréticos, \beta-bloqueantes, antagonistas de Ca,
antihipertensivos de acción central, antagonistas del receptor
alfa-2-adrenérgico, inhibidores de
endopeptidasa neutra, inhibidores de la agregación de trombocitos y
otros, o sus combinaciones, son adecuados. Los ejemplos de
antagonistas del receptor de angiotensina II son candesartano
cilexetil, losartano de potasio, mesilato de eprosartano,
valsartano, telmisartano, irbesartano, EXP-3174,
L-158809, EXP-3312, olmesartano,
medoxomilo, tasosartano, KT-3-671,
GA-0113, RU-64276,
EMD-90423, BR-9701, etc. Los
antagonistas del receptor de angiotensina II se utilizan
preferiblemente para el tratamiento o prevención de la hipertensión
arterial y complicaciones de la diabetes, a menudo combinados con un
diurético, como hidroclorotiazida.
Una combinación con inhibidores de la síntesis
de ácido úrico resulta adecuada para el tratamiento o prevención de
la gota.
Una combinación con antagonistas del receptor
GABA, bloqueantes del canal de Na, topiramato, inhibidores de la
proteína-quinasa C, inhibidores del producto final
de la glicación avanzada o inhibidores de la aldosa reductasa,
puede utilizarse para el tratamiento o la prevención de las
complicaciones de la diabetes.
La dosificación para los compañeros de
combinación mencionados anteriormente es normalmente 1/5 de la dosis
más baja normalmente recomendada, hasta 1/1 de la dosis normalmente
recomendada.
Por tanto, en otro aspecto, esta invención se
refiere al uso de un compuesto según la invención, o una sal
fisiológicamente aceptable de este compuesto, combinado con al menos
una de las sustancias activas descritas anteriormente como
compañero de combinación, para preparar una composición farmacéutica
que es adecuada para el tratamiento o la prevención de enfermedades
o trastornos que pueden verse afectados por la inhibicion del
cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT. Estos son,
preferiblemente, enfermedades metabólicas, en particular una de las
enfermedades o trastornos listados anteriormente, más en particular
la diabetes o las complicaciones diabéticas.
El uso del compuesto según la invención, o su
sal fisiológicamente aceptable, en combinación con otra sustancia
activa puede tener lugar de forma simultánea o escalonada pero, en
particular, dentro de un corto espacio de tiempo. Si se administran
de forma simultánea, las dos sustancias activas se administran al
paciente juntas; mientras que si se utilizan en momentos
escalonados, las dos sustancias activas se administran al paciente
dentro de un periodo menor o igual a 12 horas, pero en particular
menor o igual a 6 horas.
Por consiguiente, en otro aspecto, esta
invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según la invención, o una sal fisiológicamente
aceptable de este compuesto, y al menos una de las sustancias
activas descritas anteriormente como compañeros de combinación,
opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o diluyentes
inertes.
Así, por ejemplo, una composición farmacéutica
según la invención comprende una combinación de un compuesto de
fórmula I según la invención, o una sal fisiológicamente aceptable
de este compuesto, y al menos un antagonista del receptor de
angiotensina II, opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o
diluyentes inertes.
El compuesto según la invención, o su sal
fisiológicamente aceptable, y la otra sustancia activa que se va a
combinar con él pueden estar ambos presentes juntos en una
formulación, por ejemplo un comprimido o cápsula, o estar separados
en dos formulaciones idénticas o diferentes, por ejemplo en un
llamado kit de partes.
En el texto anterior y siguiente, los átomos de
H de los grupos hidroxilo no se muestran explícitamente en cada
caso en las fórmulas estructurales. Los ejemplos que siguen
pretenden ilustrar la presente invención sin restringirla.
Se añaden 38,3 ml de cloruro de oxalilo y 0,8 ml
de dimetilformamida a una mezcla de 100 g de ácido
5-bromo-2-clorobenzoico
en 500 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agita durante
14 h, después se filtra y se separa de todos los constituyentes
volátiles en un evaporador rotatorio. El residuo se disuelve en 150
ml de diclorometano, la disolución se enfría hasta -5ºC, y se
añaden 46,5 g de anisol. Entonces se añaden 51,5 g de tricloruro de
aluminio de forma discontinua de forma que la temperatura no sea
mayor que 5ºC. La disolución se agita durante otra hora a
1-5ºC y después se vierte sobre hielo triturado. La
fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae otras tres veces
con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con ácido
clorhídrico acuoso 1 M, dos veces con una disolución de hidróxido
de sodio 1 M y con salmuera. Después la fase orgánica se seca, se
retira el disolvente y el residuo se recristaliza en etanol.
Rendimiento: 86,3 g (64% de la teoría)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 325/327/329
(Br+Cl) [M+H]^{+}.
El siguiente compuesto puede obtenerse de forma
análoga al ejemplo I:
Una disolución de 86,2 g de
(5-bromo-2-clorofenil)-(4-metoxifenil)metanona
y 101,5 ml de trietilsilano en 75 ml de diclorometano y 150 ml de
acetonitrilo se enfría hasta 10ºC. Después, con agitación, se añaden
50,8 ml de eterato de trifluoruro de boro de forma que la
temperatura no sea mayor que 20ºC. La disolución se agita durante
14 h a temperatura ambiente, antes de añadir otros 9 ml de
trietilsilano y 4,4 ml de eterato de trifluoruro de boro. La
disolución se agita durante 3 h más a 45-50ºC y
después se enfría hasta la temperatura ambiente. Se añade una
disolución de 28 g de hidróxido de potasio en 70 ml de agua, y la
mezcla se agita durante 2 h. Después la fase orgánica se separa y
la fase acuosa se extrae otras tres veces con éter diisopropílico.
Las fases orgánicas reunidas se lavan dos veces con una disolución
de hidróxido de potasio 2 M y una vez con una disolución de cloruro
de sodio acuosa, y se secan sobre sulfato de sodio. Después de
eliminar el disolvente, el residuo se lava con etanol y se seca a
60ºC.
Rendimiento: 50,0 g (61% de la teoría)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 310/312/314
(Br+Cl) [M+H]^{+}.
El siguiente compuesto puede obtenerse de forma
análoga al Ejemplo II:
Una disolución de 14,8 g de
4-bromo-1-cloro-2-(4-metoxibencil)benceno
en 150 ml de diclorometano se enfría en un baño de hielo. Después
se añaden 50 ml de una disolución 1 M de tribromuro de boro en
diclorometano, y la disolución se agita durante 2 h a temperatura
ambiente. La disolución entonces se enfría en un baño de hielo de
nuevo, y se añade gota a gota una disolución saturada de carbonato
de potasio. A temperatura ambiente, la mezcla se ajusta con ácido
clorhídrico acuoso 1 M hasta un pH de 1, la fase orgánica se separa
y la fase acuosa se extrae otras tres veces con acetato de etilo.
Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, y el
disolvente se retira completamente.
Rendimiento: 13,9 g (98% de la teoría)
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 295/297/299
(Br+Cl) [M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de 13,9 g de
4-(5-bromo-2-clorobencil)fenol
en 140 ml de diclorometano se enfría en un baño de hielo. Después
se añaden 7,54 g de cloruro de
terc-butildimetilsililo en 20 ml de diclorometano,
seguido de 9,8 ml de trietilamina y 0,5 g de
4-dimetilaminopiridina. La disolución se agita
durante 16 h a temperatura ambiente y después se diluye con 100 ml
de diclorometano. La fase orgánica se lava dos veces con ácido
clorhídrico acuoso 1 M y una vez con una disolución de bicarbonato
de sodio acuosa, y después se seca sobre sulfato de sodio. Después
de eliminar el disolvente, el residuo se filtra a través de gel de
sílice (ciclohexano/acetato de etilo 100:1).
Rendimiento: 16,8 g (87% de la teoría)
Espectro de masas (EI): m/z = 410/412/414
(Br+Cl) [M]^{+}.
El siguiente compuesto puede obtenerse de forma
análoga al Ejemplo IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (EI): m/z = 390/392 (Br)
[M]+.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de argón se añaden 11,6 ml de
triisopropilacetileno y 14,4 ml de trietilamina, seguidos de 0,2 g
de yoduro de cobre y 0,73 g de dicloruro de
bis-(trifenilfosfina)paladio a una disolución exenta de
oxígeno de 15,0 g de
1-bromo-4-yodobenceno
en 150 ml de tetrahidrofurano seco. La disolución se agita durante
16 h a temperatura ambiente y después se filtra a través de Celite y
se evapora. El residuo se cromatografía en gel de sílice
(ciclohexano).
Rendimiento: 17,4 g (100% de la teoría)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 336/338
(Br) [M]^{+}.
El siguiente compuesto puede obtenerse de forma
análoga al Ejemplo V:
Se utiliza
4-bromo-1-cloro-2-(4-yodobencil)benceno
como material de partida.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto también se puede obtener según el
ejemplo X.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 33,8 ml de una disolución 1,6 M de
n-butil-litio en hexano gota a gota
bajo una atmósfera de argón, a una disolución de 17,4 g de
1-bromo-4-triisopropilsililetinilbenceno
en 120 ml de tetrahidrofurano seco enfriado hasta -78ºC. La
disolución se agita durante 1 h a -70ºC. Después se añaden gota a
gota 10,8 g de
5-bromo-2-fluorobenzaldehído
disueltos en 30 ml de tetrahidrofurano a lo largo de 15 min. La
disolución resultante se deja en el baño de enfriamiento para que
se caliente durante la noche hasta la temperatura ambiente. Entonces
se añade agua y la mezcla se extrae con acetato de etilo. Las fases
orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, y el disolvente
se retira. El residuo se purifica mediante una cromatografía en gel
de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 4:1).
Rendimiento: 14,3 g (60% de la teoría)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 461/463
(Br) [M+H]^{+}.
Los siguientes compuestos pueden obtenerse de
forma análoga al Ejemplo VI:
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 487/489
(Br) [M+HCOO]^{-}.
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 473/475
(Br) [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 517/519
(Br) [M+HCOO]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de 5,6 g de
(5-bromo-2-fluorofenil)-{4-[(triisopropilsilil)-etinil]fenil}metanol
y 4,1 ml de trietilsilano en 50 ml de diclorometano se enfría en un
baño de hielo. Después se añaden 4,7 ml de ácido trifluoroacético
lentamente gota a gota, y la disolución se agita durante 4 h a
temperatura ambiente. La disolución se diluye con diclorometano y
se lava con una disolución de bicarbonato de sodio acuosa. Después
de secar sobre sulfato de sodio, el disolvente se retira y el
residuo se purifica utilizando gel de sílice (ciclohexano).
Rendimiento: 2,6 g (48% de la teoría)
Espectro de masas (EI): m/z = 445/447 (Br)
[M]^{+}.
\newpage
Los siguientes compuestos pueden obtenerse de
forma análoga al Ejemplo VII:
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 427/429
(Br) [M+H]^{+}.
En una desviación del proceso descrito
anteriormente, la disolución de reacción se agita en un baño de
hielo en lugar de a temperatura ambiente hasta que se completa la
reacción.
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 457/459
(Br) [M+H]^{+}.
En una desviación del proceso descrito
anteriormente, la disolución de reacción se agita en un baño de
hielo en lugar de a temperatura ambiente hasta que se completa la
reacción.
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 457/459
(Br) [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 4,0 g de
N-bromosuccinimida lentamente a una disolución de
5,0 g de
4-bromo-1-cloro-2-hidroximetilbenceno
y 5,9 g de trifenilfosfina en 50 ml de tetrahidrofurano enfriado
hasta 5ºC. Después de 1 h de agitación a temperatura ambiente el
precipitado se retira mediante filtración y el disolvente se elimina
al vacío. El residuo se purifica a través de gel de sílice
(ciclohexano/acetato de etilo 50:1).
Rendimiento: 4,9 g (76% de la teoría)
Espectro de masas (EI): m/z = 282/284/286
(Br+Cl) [M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de argón se añaden 18,0 g de
yoduro de sodio (seco), 0,6 g de yoduro de cobre y 0,8 g de
N,N'-dimetilciclohexan-1,2-diamina
a una disolución de 20,0 g de
(4-bromofeniletinil)triisopropilsilano. La
disolución se somete a reflujo con agitación durante 24 h y después
se enfría hasta la temperatura ambiente. Se añade una disolución de
amoniaco acuosa al 1% (100 ml) y la mezcla resultante se extrae con
acetato de etilo. Después de secar sobre sulfato de sodio, el
disolvente se retira y el residuo se purifica utilizando gel de
sílice (ciclohexano).
Rendimiento: 21,0 g (92% de la teoría)
Espectro de masas (EI): m/z = 384
[M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de argón se añaden 0,66 ml de
una disolución 2 M de cloruro de isopropilmagnesio en
tetrahidrofurano gota a gota a una disolución de 0,50 g de
(4-yodofeniletinil)triisopropilsilano en 2,2
ml de tetrahidrofurano seco enfriado hasta -25ºC. La disolución se
agita durante 30 min a -25ºC y después se reúne con 0,26 ml de una
disolución 1 M de CuCN*2 LiCl en tetrahidrofurano (preparada
disolviendo CuCN y LiCl en la proporción 1:2). Poco tiempo después
se añaden 0,35 g de
4-bromo-2-bromometil-1-clorobenceno
y la mezcla de reacción se lleva hasta -5ºC en el baño de
enfriamiento. Después de agitar durante 6 h a -5ºC la disolución se
calienta hasta la temperatura ambiente y se agita durante la noche.
Después se añade una mezcla de una disolución de cloruro de amonio
saturada y una disolución de amoniaco al 25% (9:1) y la mezcla
resultante se añade a agua. La fase orgánica se separa y la fase
acuosa se extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas se secan
sobre sulfato de sodio, y se retira el disolvente. El residuo se
purifica a través de gel de sílice (ciclohexano).
Rendimiento: 0,28 g (50% de la teoría)
Espectro de masas (EI): m/z = 461/463/465
(Br+Cl) [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de 20 g de
D-glucono-1,5-lactona
y 98,5 ml de N-metilmorfolina en 200 ml de
tetrahidrofurano se enfría hasta -5ºC. Después se añaden gota a
gota 85 ml de cloruro de trimetilsililo de forma que la temperatura
no sea mayor que 5ºC. La disolución entonces se agita durante 1 h a
temperatura ambiente, durante 5 h a 35ºC y de nuevo durante 14 h a
temperatura ambiente. Después de la adición de 300 ml de tolueno la
disolucion se enfría en un baño de hielo y se añaden 500 ml de agua
de forma que la temperatura no sea mayor que 10ºC. La fase orgánica
entonces se separa y se lava en cada caso una vez con una disolución
de dibifosfato de sodio acuosa, agua y una disolución saturada de
cloruro de sodio acuosa. El disolvente se elimina y el residuo se
evapora azeotrópicamente con tolueno.
Rendimiento: 52,5 g (aprox. 90% puro)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 467
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de 4,46 g de
[4-(5-bromo-2-fluorobencil)fenil-etinil]triisopropilsilano
en 30 ml de éter dietílico seco se enfría hasta -80ºC bajo una
atmósfera de argón. Se añaden 11,8 ml de una disolución 1,7 M de
terc-butil-litio en pentano
lentamente gota a gota a la disolución enfriada, y después la
disolución se agita durante 45 min a -80ºC. Después se añade una
disolución de 5,19 g de
2,3,4,6-tetrakis-O-(trimetilsilil)-D-glucopiranona
en 50 ml de éter dietílico, enfriada hasta -80ºC, a esta disolución
gota a gota a través de una aguja de transferencia. La disolución
resultante se agita durante 3 h a -78ºC. Después se añade una
disolución de 1,7 ml de ácido metansulfónico en 50 ml de metanol,
se retira el baño de enfriamiento y la disolución se agita durante
16 h a temperatura ambiente. La disolución entonces se neutraliza
con etildiisopropilamina y se evapora hasta la sequedad. El residuo
se purifica mediante una cromatografía en gel de sílice
(diclorometano/metanol 50:1 -> 4:1).
Rendimiento: 2,8 g (50% de la teoría)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 576
[M+NH_{4}]^{+}.
Los siguientes compuestos pueden obtenerse de
forma análoga al Ejemplo XII:
De forma ventajosa, la mezcla de reacción se
extingue con una disolución acuosa de ácido acético en lugar de
ácido metansulfónico.
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 588
[M+NH_{4}]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 592/594
(Cl) [M+NH_{4}]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 522
[M+NH_{4}]^{+}.
De forma ventajosa, la mezcla de reacción se
extingue con una disolución acuosa de ácido acético en lugar de
ácido metansulfónico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 588
[M+NH_{4}]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de 0,8 g de
1-fluoro-4-(1-metoxi-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-triisopropilsililetinilbencil)benceno
y 0,5 ml de trietilsilano en 6 ml de diclorometano y 10 ml de
acetonitrilo se enfrió hasta -10ºC. Se añadieron 0,27 ml de eterato
de trifluoruro de boro gota a gota a la disolución enfriada. La
disolución entonces se agitó durante 3 h en un baño de hielo. Se
añadió una disolución acuosa de bicarbonato de sodio a la disolución
y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La
fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el disolvente se
eliminó y el residuo se suspendió en 6 ml de diclorometano. Después
se añaden 1,2 ml de piridina, 1,3 ml de anhídrido acético y 8 mg de
4-dimetilaminopiridina. La disolución se agita
durante 1 h a temperatura ambiente y después se reúne con agua. La
mezcla se extrae con diclorometano, la fase orgánica se lava con
ácido clorhídrico 1 M y se seca sobre sulfato de sodio. Después de
eliminar el disolvente, el residuo se cromatografía sobre gel de
sílice (ciclohexano/acetato de etilo 4:1->1:1).
Rendimiento: 0,23 g (23% de la teoría)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 714
[M+NH_{4}]^{+}.
Los siguientes compuestos pueden obtenerse de
forma análoga al Ejemplo XIII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 726
[M+NH_{4}]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 730/732
(Cl) [M+NH_{4}]^{+}.
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 660
[M+NH_{4}]^{+}.
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 726
[M+NH_{4}]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 2,02 ml de una disolución 1 M de
fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano a una disolución
de 1,3 g de
1-metil-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(terc-butildimetilsililoxi)bencil]benceno
y 0,12 ml de ácido acético en 10 ml de tetrahidrofurano. La
disolución se agita durante 30 min a temperatura ambiente, y
después se añaden 50 ml de acetato de etilo y 10 ml de agua. La capa
orgánica se separó, se lavó con una disolución acuosa de
NaHCO_{3}, y se secó sobre MgSO_{4}. Después de la eliminación
del disolvente, el residuo se recristalizó en acetato de etilo y
éter de petróleo.
Rendimiento: 0,90 g (84% de la teoría)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 546
[M+NH_{4}]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de 2,6 g de
[4-(3-bromobencil)feniletinil]triisopropilsilano
en 20 ml de éter dietílico seco se enfría hasta -80ºC bajo una
atmósfera de argón. Se añaden 7,9 ml de una disolución 1,7 M de
terc-butil-litio en pentano
lentamente gota a gota a la disolución enfriada, y después la
disolución se agita durante 30 min a -80ºC. Después se añade una
disolución de 3,2 g de
2,3,4,6-tetrakis-O-(trimetilsilil)-D-glucopiranona
en 30 ml de éter dietílico, enfriada hasta -80ºC, a esta disolución
gota a gota a través de una aguja de transferencia. La disolución
resultante se agita durante 2 h a -78ºC y después se añade gota a
gota otra disolucíón de 1,0 g de
2,3,4,6-tetrakis-O-(trimetilsilil)-D-glucopiranona
en 10 ml de éter dietílico, enfriada hasta -80ºC. Después de otra
hora de agitación a -78ºC se añade una disolución de 2 ml de ácido
metansulfónico en 20 ml de metanol, se retira el baño de
enfriamiento y la disolución se agita durante 16 h a temperatura
ambiente. La disolución entonces se neutraliza con
etildiisopropilamina, el disolvente se retira, y el residuo se
suspende en 50 ml de tolueno. Se añaden 8,5 ml de
etildiisopropilamina, y la disolución se enfría en un baño de hielo.
Después se añaden 4,3 ml de anhídrido acético y 0,15 g de
4-dimetilaminopiridina. La disolución se agita
durante 2 h a temperatura ambiente y después se reúne con una
disolución acuosa de bicarbonato de sodio. La mezcla resultante se
extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas se secan sobre
sulfato de sodio, y el disolvente se retira. El residuo se
cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo
4:1->1:3).
Rendimiento: 2,0 g (46% de la teoría)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 726
[M+NH_{4}]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se añadieron 1,2 ml de trietilsilano y 0,36 ml
de eterato de trifluoruro de boro gota a gota a una disolución
enfriada en hielo de 1,0 g de
1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-metoxi-D-glucopiranos-1-il)-3-(4-triisopropilsililetinilbencil)benceno
y 25 \mul de agua en 10 ml de acetonitrilo. La disolución
entonces se agita durante 3 h en un baño de hielo y durante 1 h a
temperatura ambiente. Después la disolución de nuevo se enfría en un
baño de hielo, y se añaden otros 1,2 ml de trietilsilano y 0,36 ml
de eterato de trifluoruro de boro. La disolución entonces se agita
durante 0,5 h más en el baño de hielo y durante 2 h a temperatura
ambiente. Entonces se añade una disolución acuosa de bicarbonato de
sodio a la disolución y la disolución resultante se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio,
y el disolvente se retira.
Rendimiento: 0,78 g (81% de la teoría)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 696
[M+NH_{4}]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 0,33 ml de una disolución 1 M de
fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano a una disolución
de 0,23 g de
1-fluoro-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-2--(triisopropilsililetinilbencil)benceno
en 1,5 ml de tetrahidrofurano. La disolución se agita a temperatura
ambiente durante 1 h. Después se añade 1 ml de metanol y 1,5 ml de
una disolución 4 M de hidróxido de potasio, y la disolución se agita
durante otra hora más a temperatura ambiente. La disolución se
neutraliza con ácido clorhídrico 1 M y después el metanol se retira
mediante evaporación. El residuo se reúne con una disolución acuosa
de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Los
extractos orgánicos recogidos se secan sobre sulfato de sodio, y el
disolvente se retira. El residuo se cromatografía sobre gel de
sílice (diclorometano/metanol 19:1 -> 2:1).
Rendimiento: 0,060 g (49% de la teoría)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 390
[M+NH_{4}]^{+}.
Los siguientes compuestos pueden obtenerse de
forma análoga al Ejemplo XVII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 372
[M+NH_{4}]^{+}.
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 402
[M+NH_{4}]^{+}.
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 406/408
(Cl) [M+NH_{4}]^{+}.
Este compuesto también se puede sintetizar de
forma análoga al ejemplo XX.
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 402
[M+NH_{4}]^{+}.
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 386
[M+NH_{4}]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de 4,0 g de
[4-(5-bromo-2-clorobencil)fenoxi]-terc-butildimetilsilano
en 42 ml de éter dietílico seco se enfría hasta -80ºC bajo una
atmósfera de argón. Se añaden 11,6 ml de una disolución 1,7 M de
terc-butil-litio en pentano
lentamente gota a gota a la disolución enfriada, y después la
disolución se agita durante 30 min a -80ºC. Después esta disolución
se añade gota a gota a través de una aguja de transferencia, que
está enfriada con hielo seco, a una disolución de 4,78 g de
2,3,4,6-tetrakis-O-(trimetilsilil)-D-glucopiranona
en 38 ml de éter dietílico enfriado hasta -80ºC. La disolución
resultante se agita durante 3 h a -78ºC. Después se añade una
disolución de 1,1 ml de ácido metansulfónico en 35 ml de metanol y
la disolución se agita durante 16 h a temperatura ambiente. La
disolución entonces se neutraliza con bicarbonato de sodio sólido,
se añade acetato de etilo y el metanol se retira junto con el éter.
Se añadió una disolución acuosa de bicarbonato de sodio al resto de
la disolución, que se extrae cuatro veces con acetato de etilo. Las
fases orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. El
residuo se disuelve en 30 ml de acetonitrilo y 30 ml de
diclorometano, y la disolución se enfría hasta -10ºC. Después de la
adición de 4,4 ml de trietilsilano, se añaden 2,6 ml de eterato de
trifluoruro de boro gota a gota, de forma que la temperatura no sea
mayor que -5ºC. Después de completar la adición, la disolución se
agita durante 5 h más de -5ºC a -10ºC y después se extingue mediante
la adición de una disolucion acuosa de bicarbonato de sodio. La
fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae cuatro veces con
acetato de etilo. La fase orgánica reunida se seca sobre sulfato de
sodio, el disolvente se retira y el residuo se purfica utilizando
gel de sílice. El producto que se obtiene es una mezcla
aproximadamente 6:1 de \beta/\alpha que puede convertirse en el
\beta-anómero puro mediante acetilación global de
los grupos hidroxi con anhídrido acético y piridina en
diclorometano y la recristalización del producto en etanol. El
producto obtenido de esta manera se convierte en el producto del
título mediante una reaccion en metanol con una disolución de
hidróxido
de potasio 4 M.
de potasio 4 M.
Rendimiento: 1,6 g (46% de la teoría)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 398/400
(Cl) [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 10 mg de
4-dimetilaminopiridina a una disolución de 0,38 g de
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-hidroxibencil)benceno,
0,21 ml de trietilamina y 0,39 g de
N,N-bis-(trifluorometansulfonil)anilina en 10
ml de diclorometano seco. La disolución se agita durante 4 h a
temperatura ambiente y después se reúne con una disolución acuosa de
cloruro de sodio. Se extrae con acetato de etilo, los extractos
orgánicos se secan sobre sulfato de sodio, y el disolvente se
retira. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice
(diclorometano/metanol 1:0->4:1).
Rendimiento: 0,33 g (64% de la teoría)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 530/532
(Cl) [M+NH_{4}]^{+}.
El siguiente compuesto puede obtenerse de forma
análoga al ejemplo XIX:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 25 mg de yoduro de cobre, 44 mg de
dicloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio, 0,30 ml de
trietilamina y, por último, 0,14 ml de trimetilsililacetileno bajo
una atmósfera de argón a una disolución de 0,32 g de
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(trifluorometilsulfoniloxi)bencil]benceno
en 3 ml de dimetilformamida. El matraz se sella herméticamente y se
agita durante 8 h a 90ºC. Después se añaden otros 25 mg de dicloruro
de bis-(trifenilfosfina)paladio y 0,1 ml de
trimetilsililacetileno, y la disolución se agita durante 10 h más a
90ºC. Después se añade una disolución acuosa de bicarbonato de
sodio, la mezcla se extrae tres veces con acetato de etilo, y las
fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio. Después de
eliminar el disolvente, el residuo se disuelve en 5 ml de metanol y
se reúne con 0,12 g de carbonato de potasio. La mezcla se agita
durante 1 h a temperatura ambiente y después se neutraliza con ácido
clorhídrico 1 M. Después el metanol se retira mediante evaporación,
el residuo se reúne con una disolución acuosa de cloruro de sodio y
se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos recogidos se
secan sobre sulfato de sodio, y el disolvente se retira. El residuo
se cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol
1:0->5:1).
Rendimiento: 0,095 g (40% de la teoría)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 406/408
(Cl) [M+NH_{4}]^{+}.
Este compuesto también se puede obtener según el
ejemplo XVII.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 4 g de tamiz molecular 4\ring{A}
recién activado y 3,3 g de
N-metilmorfolin-N-óxido a una
disolución de 10,0 g de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-\alpha-D-glucopiranosa
en 140 ml de diclorometano. La disolución se agita durante 20 min a
temperatura ambiente, antes de añadir 0,3 g de perrutenato de
tetrapropilamonio. Después de agitar durante 2 h a temperatura
ambiente, la disolución se diluye con diclorometano y se filtra a
través de Celite. El filtrado se lava con una disolución acuosa de
tiosulfato de sodio y agua, y después se seca sobre sulfato de
sodio. Después de eliminar el disolvente, el residuo se
cromatografía a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de
etilo 4:1).
Rendimiento: 8,2 g (82% de la teoría)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 539
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de 0,34 g de
[4-(5-bromo-2-metilbencil)fenoxi]-terc-butildimetilsilano
en 3 ml de tetrahidrofurano seco se enfría hasta -80ºC bajo una
atmósfera de argón. Se añaden 0,54 ml de una disolución 1,6 M de
n-butil-litio en hextano gota a
gota a la disolución enfriada, y la disolución se agita durante 1,5
h a -78ºC. Una disolución de 0,43 g de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucopiranona
en 2,5 ml de tetrahidrofurano enfriada hasta -80ºC se añade gota a
gota a esta disolucion mediante una aguja de transferencia. La
disolución resultante se agita durante 5 h a -78ºC. La reacción
se extingue con una disolución de 0,1 ml de ácido acético en 1 ml
de tetrahidrofurano y se calienta hasta la temperatura ambiente.
Después se añade una disolución acuosa de bicarbonato de sodio y la
mezcla se extrae cuatro veces con acetato de etilo. Las fases
orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. El residuo
se purifica mediante una cromatografía sobre gel de sílice
(ciclohexano/acetato de etilo 15:1 ->4:1).
Rendimiento: 0,48 g (aprox. 88% puro)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 868
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de 0,48 g (aprox. 88% puro) de
1-(2,3,4,6-tetra-O-bencil-1-hidroxi-D-glucopiranosil)-3-[4-(terc-butildimetilsililoxi)bencil]-4-metilbenceno
en 3,5 ml de acetonitrilo seco se enfría hasta -40ºC bajo una
atmósfera de argón. Se añaden 0,13 ml de triisopropilsilano y 0,08
ml de eterato de trifluoruro de boro gota a gota a la disolución
enfriada. La disolución se agita durante 3 h a -35ºC, antes de
añadir otros 0,02 ml de triisopropilsilano y 0,01 ml de eterato de
trifluoruro de boro. Después de 2 h más a -40ºC se añade carbonato
de potasio acuoso y la disolución se agita durante 1 h a temperatura
ambiente. Después se diluye con agua y se extrae cuatro veces con
acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio,
se concentra y se cromatografía a través de gel de sílice
(ciclohexano/acetato de etilo 10:1->4:1).
Rendimiento: 0,24 g (68% de la teoría).
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 738
[M+NH_{4}]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de 0,62 g de
1-(2,3,4,6-tetra-O-bencil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-3-(4-hidroxibencil)-4-metilbenceno
en 4,5 ml de diclorometano seco se enfría hasta -10ºC bajo
una atmósfera de argón. Se añaden 0,14 ml de piridina y una
disolución de 0,3 g de anhídrido trifluorometansulfónico en 0,5 ml
de diclorometano a la disolución enfriada. La disolución se agita
durante 0,5 h de -5ºC a -10ºC, antes de añadir una disolución de
bicarbonato de sodio acuosa. La mezcla se extrae tres veces con
diclorometano, las fases orgánicas reunicas se lavaron con ácido
clorhídrico acuoso 1 M y se secaron sobre sulfato de sodio. Después
de eliminar el disolvente, el residuo se cromatografía a través de
gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 15:1->7:1).
Rendimiento: 0,62 g (84% de la teoría)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 853
[M+H]^{+}.
El siguiente compuesto puede obtenerse de forma
análoga al Ejemplo XVII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 678
[M+NH_{4}]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de argón se añaden 17,3 mg de
yoduro de cobre, 31,9 mg de dicloruro de
bis-(trifenilfosfina)paladio, 0,22 ml de trietilamina y, por
último, 0,19 ml de trimetilsililacetileno a una disolución de 0,30 g
de
1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-3-[4-(trifluorometilsulfoniloxi)bencil]-4-metilbenceno
en 1,5 ml de dimetilformamida. El matraz se sella herméticamente y
se agita a 90ºC durante la noche. Después de 4 h se añaden otros 20
mg de dicloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio y 0,2 ml de
trimetilsililacetileno, y la mezcla se vuelve a agitar a 90ºC
durante 4 h. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta la
temperatura ambiente, el disolvente se retira y el residuo se
purifica mediante cromatografía en gel de sílice
(ciclohexano/acetato de etilo 4:1 -> 1:2).
Rendimiento: 200 mg (72% de la teoría).
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 626
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de argón se añaden 8,6 mg de
yoduro de cobre, 15,9 mg de dicloruro de
bis-(trifenilfosfina)paladio, 0,11 ml de trietilamina y, por
último, 47 mg de
piridin-3-ilacetileno a una
disolución de 0,15 g de
1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-3-[4-(trifluorometilsulfoniloxi)bencil]-4-metilbenceno
en 1 ml de dimetilformamida. El matraz se sella herméticamente y se
agita a 90ºC durante la noche. Después de enfriar la mezcla de
reacción hasta la temperatura ambiente, se añade 1 ml de metanol
seguido de 0,34 ml de una disolución acuosa de hidróxido de sodio 4
N. La mezcla de reacción se agita durante 30 min a temperatura
ambiente y después se neutraliza con ácido clorhídrico 2 N. La
disolución se diluye con 5 ml de metanol y se filtra a través de un
lecho corto de gel de sílice. El filtrado se concentró, y el residuo
se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice
(diclorometano/metanol 1:0->2:1).
Rendimiento: 12 mg (12% de la teoría).
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 446
[M+H]^{+}.
Los siguientes compuestos pueden obtenerse de
forma análoga al Ejemplo 1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 447
[M+H]^{+}.
El compuesto se obtuvo a partir de
1-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-3-(4-etinilbencil)-4-metilbenceno
y 5-bromopirimidina.
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 467/469
(Cl) [M+H]^{+}.
El compuesto se obtuvo a partir de
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-etinilbencil)benceno
y 5-bromopirimidina.
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 496/498
(Cl) [M+H]^{+}.
El compuesto se obtuvo a partir de
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-etinilbencil)benceno
y
2-metoxi-5-bromopirimidina.
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = ??? (Cl)
[M+H]^{+}.
El compuesto se obtuvo a partir de
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-etinilbencil)benceno
y yodopirazina.
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 466/468
(Cl) [M+H]^{+}.
El compuesto se obtuvo a partir de
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-trifluorometilsulfoniloxibencil)benceno
y 3-etinilpiridina.
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 466/468
(Cl) [M+H]^{+}.
El compuesto se obtuvo a partir de
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-trifluorometilsulfoniloxibencil)benceno
y 4-etinilpiridina.
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 466/468
(Cl) [M+H]^{+}.
El compuesto se obtuvo a partir de
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-trifluorometilsulfoniloxibencil)benceno
y 2-etinilpiridina.
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 469/471
(Cl) [M+H]^{+}.
El compuesto se obtuvo a partir de
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-etinilbencil)benceno
y
4-yodo-1-metil-1H-pirazol.
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 455/457
(Cl) [M+H]^{+}.
El compuesto se obtuvo a partir de
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-etinilbencil)benceno
y
4-yodo-1H-pirazol.
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 656/658
(Cl) [M+NH_{4}]^{+}.
El compuesto se obtuvo a partir de
1-cloro-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-trifluorometilsulfoniloxibencil)benceno
y 3-etiniltiofeno.
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 482/484
(Cl) [M+NH_{4}]^{+}.
El compuesto se obtuvo a partir de
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-etinilbencil)benceno
y yodobenceno.
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 496/498
(Cl) [M+H]^{+}.
El compuesto se obtuvo a partir de
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-etinilbencil)benceno
y
5-yodo-1-metil-1H-piridin-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 0,52 g de
1-cloro-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(tiofen-3-iletinil)bencil]benceno
en 9 ml de metanol se le añaden 0,85 ml de una disolución de
hidróxido de potasio 4 M. La disolución se agita a temperatura
ambiente durante una hora y después se neutraliza con ácido
clorhídrico 1 M. Después de evaporar el metanol, el residuo se
reúne con salmuera y la mezcla resultante se extrae con acetato de
etilo. Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio, y
el disolvente se retira. El residuo se purifica mediante una
cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol 1:0 ->
5:1).
Rendimiento: 0,08 g (21% de la teoría)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 488/490
(Cl) [M+NH_{4}]^{+}.
Los siguientes compuestos también se preparan de
forma análoga a los ejemplos mencionados anteriormente y otros
métodos conocidos de la bibliografía:
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se describen algunos ejemplos de
formulaciones en los cuales la expresión "sustancia activa"
indica uno o más compuestos según la invención, incluyendo sus
sales. En el caso de una de las combinaciones con una o más
sustancias activas como se describió previamente, la expresión
"sustancia activa" también incluye las otras sustancias
activas.
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Composición:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Método de preparación:
La sustancia activa, la lactosa y el almidón se
mezclan juntos y se humedecen uniformemente con una disolución
acuosa de la polivinilpirrolidona. Después de haber tamizado la
composición húmeda (tamaño de malla 2,0 mm) y de haber secado en un
secador de tipo cremallera a 50ºC, se tamiza de nuevo (tamaño de
malla 1,5 mm) y se añade el lubricante. La mezcla terminada se
comprime formando comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Composición:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación:
La sustancia activa mezclada con la lactosa, el
almidón de maíz y el sílice se humedece con una disolución acuosa
de polivinilpirrolidona al 20% y se hace pasar a través de tamiz con
tamaño de malla de 1,5 mm. Los gránulos, secados a 45ºC, se hacen
pasar a través del mismo tamiz de nuevo y se mezclan con la cantidad
especificada de estearato de magnesio. A partir de la mezcla se
comprimen comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Composición:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación:
La sustancia activa se mezcla con los
excipientes, se hace pasar a través de un tamiz con un tamaño de
malla de 0,75 mm y se mezcla de forma homogénea utilizando un
aparato adecuado. La mezcla terminada se envasa en cápsulas de
gelatina dura de tamaño 1.
\newpage
Composición:
Preparación:
Después de que se ha derretido la masa de
supositorio, se distribuye la sustancia activa de forma homogénea
en ella y la masa fundida se vierte en moldes enfriados.
\vskip1.000000\baselineskip
Composición:
Preparación:
La sustancia activa se disuelve en la cantidad
necesaria de HCl 0,01 N, se hace isotónica con sal común, se
esteriliza mediante filtración y se transfiere a ampollas de 2
ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Composición:
Preparación:
La sustancia activa se disuelve en la cantidad
necesaria de HCl 0,01 N, se hace isotónica con sal común, se
esteriliza mediante filtración y se transfiere a ampollas de 10
ml.
Claims (26)
1. Derivados de
((hetero)ariletinilbencil)benceno sustituidos con
glucopiranosilo de fórmula general I
en la
que
- R^{1}
- indica hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, (alquenil C_{2-4})-(alcoxi C_{1-4}), (alquinil C_{2-4})-(alcoxi C_{1-4}), metilo sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, etilo sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, metoxi susituido con 1 a 3 átomos de flúor, etoxi sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, alquilo C_{1-4} sustituido con un grupo hidroxi o alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{2-4} sustituido con un grupo hidroxi o alcoxi C_{1-3}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})-(alquilo C_{1-3}), cicloalquiloxi C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})-(alcoxi C_{1-3}), cicloalqueniloxi C_{5-7}, hidroxi, amino, nitro o ciano, en los que en los grupos cicloalquilo C_{5-6} un grupo metileno puede estar sustituido por O;
- R^{2}
- indica hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano o nitro, en los que el grupo alquilo o alcoxi puede estar mono- o polisustituido con flúor, y
- R^{3}
- indica un grupo arilo, o un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, o un grupo heteroarilo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros, en los que dichos grupos heteroarilo tienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S; y en los que dicho grupo heteroarilo puede poseer 1 ó 2 grupos carbonilo como parte del sistema de anillo aromático mono- o bicíclico; y
- \quad
- en los que un átomo de N del sistema de anillo heteroarilo puede estar oxidado para formar el correspondiente N-óxido; y
- \quad
- en los que uno o más grupos metino en dicho grupo arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos independientemente entre sí con un sustituyente L1; y
- \quad
- en los que uno o más grupos imino en dicho grupo heteroarilo pueden estar sustituidos independientemente entre sí con un sustituyente R^{N}; y
R^{4}, R^{5} independientemente
entre sí, indican hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano,
nitro, alquilo C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}, o un grupo metilo o metoxi sustituido con
1 a 3 átomos de
flúor,
- L1
- independientemente entre sí, se selecciona de flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-3}, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C_{1-3}, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, (alquil C_{1-3})-amino y di(alquil C_{1-3})-amino; y
- R^{N}
- independientemente entre sí, se selecciona de alquilo C_{1-3}; y
R^{6}, R^{7a}, R^{7b},
R^{7c} independientemente entre sí, tienen un significado
seleccionado de hidrógeno, (alquil
C_{1-18})carbonilo, (alquil
C_{1-18})oxicarbonilo, arilcarbonilo y
aril-(alquil C_{1-3})-carbonilo,
en los que los grupos arilo pueden estar mono- o disustituidos
independientemente entre sí con grupos L1 iguales o
diferentes;
en los que los grupos arilo mencionados en la
definición de los anteriores grupos son grupos fenilo o naftilo que
pueden estar sustituidos como se define; y
en los que, a menos que se indique lo contrario,
los grupos alquilo mencionados anteriormente pueden tener cadena
lineal o ramificada,
sus tautómeros, sus estereoisómeros, las mezclas
de los mismos y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Derivados de (hetero)ariletinilbenceno
sustituidos con glucopiranosilo de acuerdo con la reivindicación 1
de fórmula general I.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los grupos R^{1} a
R^{6}, y R^{7a}, R^{7b} y R^{7c} son como se definió en la
reivindicación
1.
3. Derivados de (hetero)ariletinilbenceno
sustituidos con glucopiranosilo según la reivindicación 1 ó 2, que
se caracterizan porque el grupo R^{3} es un grupo arilo o
un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, en los que la
expresión grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros indica un
grupo pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo o tetrazolilo, o
un grupo pirrolilo, furanilo, tienilo o
piridilo, en los que uno o dos grupos metino están sustituidos, en
cada caso, por un átomo de nitrógeno,
en los que dichos grupos heteroarilo pueden
poseer 1 ó 2 grupos carbonilo como parte del sistema de anillo
aromático;
en los que un átomo de N del sistema de anillo
heteroarilo puede estar oxidado para formar el correspondiente
N-óxido; y
en los que uno o más grupos metino en dichos
grupos fenilo o dichos grupos heteroarilo pueden estar sustituidos
independientemente entre sí con un sustituyente L1; y
en los que uno o más grupos imino en dichos
grupos heteroarilo pueden estar sustituidos independientemente
entre sí con un sustituyente R^{N};
en los que L1 y R^{N} son como se definió en
la reivindicación 1.
4. Derivados de (hetero)ariletinilbenceno
sustituidos con glucopiranosilo según una o más de las
reivindicaciones 1 a 3, que se caracterizan porque el grupo
R^{1} indica hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, metilo
sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, metoxi sustituido con 1 a 3
átomos de flúor, cicloalquiloxi C_{3-7} o
(cicloalquil C_{3-7})-(alcoxi
C_{1-3}), en los que en los grupos cicloalquilo
C_{5-6} un grupo metileno puede estar sustituido
por O.
5. Derivados de benceno sustituidos con
glucopiranosilo según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, que
se caracterizan porque el grupo R^{2} indica hidrógeno,
flúor, cloro, metilo, metoxi, etoxi y metilo sustituido con 1 a 3
átomos de flúor.
6. Derivados de benceno sustituidos con
glucopiranosilo según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, que
se caracterizan porque los grupos R^{4} y/o R^{5},
independientemente entre sí, representan hidrógeno o flúor.
7. Derivados de benceno sustituidos con
glucopiranosilo según una o más de las reivindicaciones 1 a 6, que
se caracterizan porque el grupo R^{6} indica hidrógeno,
(alquil C_{1-8})oxicarbonilo, (alquil
C_{1-8})carbonilo o benzoílo,
preferiblemente hidrógeno.
8. Derivados de benceno sustituidos con
glucopiranosilo según una o más de las reivindicaciones 1 a 7, que
se caracterizan porque los grupos R^{7a}, R^{7b},
R^{7c} representan hidrógeno.
9. Sales fisiológicamente aceptables de los
compuestos según al menos una de las reivindicaciones 1 a 8, con
ácidos inorgánicos u orgánicos.
10. Composición farmacéutica, que contiene un
compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal
fisiológicamente aceptable según la reivindicación 9, opcionalmente
junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes.
11. Uso de al menos un compuesto según una o
más de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal fisiológicamente
aceptable según la reivindicación 9, para preparar una composición
farmacéutica que es adecuada para el tratamiento o prevención de
enfermedades o trastornos que pueden verse influidos por la
inhibición del cotransportador de glucosa dependiente de sodio
SGLT.
12. Uso de al menos un compuesto según una o
más de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal fisiológicamente
aceptable según la reivindicación 9, para preparar una composición
farmacéutica que es adecuada para el tratamiento o prevención de
trastornos metabólicos.
13. Uso según la reivindicación 12, que se
caracteriza porque el trastorno metabólico se selecciona del
grupo que consiste en la diabetes mellitus de tipo 1 y de tipo 2,
complicaciones de la diabetes, acidosis o quetosis metabólica,
hipoglucemia reactiva, hiperinsulinemia, trastorno metabólico de la
glucosa, resistencia a la insulina, síndrome metabólico,
dislipidemias de diferente origen, aterosclerosis y enfermedades
relacionadas, obesidad, hipertensión arterial, insuficiencia
cardíaca crónica, edema e hiperuricemia.
14. Uso de al menos un compuesto según al menos
una de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal fisiológicamente
aceptable según la reivindicación 9, para preparar una composición
farmacéutica para inhibir el cotransportador de glucosa dependiente
de sodio SGLT2.
15. Uso de al menos un compuesto según al menos
una de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal fisiológicamente
aceptable según la reivindicación 9, para preparar una composición
farmacéutica para prevenir la degeneracion de las células beta
pancreáticas y/o para mejorar y/o restaurar la funcionalidad de
células beta pancreáticas.
16. Uso de al menos un compuesto según al menos
una de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal fisiológicamente
aceptable según la reivindicación 9, para preparar diuréticos y/o
antihipertensivos.
17. Proceso para preparar una composición
farmacéutica según la reivindicación 10, que se caracteriza
porque un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a
8, o un sal fisiológicamente aceptable según la reivindicación 9,
se incorpora en uno o más vehículos y/o diluyentes inertes mediante
un método no químico.
18. Proceso para preparar un compuesto de
fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 8, que se
caracteriza porque un compuesto de formula general II
en la
que
- R'
- indica H, alquilo C_{1-4}, (alquil C_{1-18})carbonilo, (alquil C_{1-18})oxicarbonilo, arilcarbonilo y aril-(alquil C_{1-3})-carbonilo, en los que los grupos alquilo o arilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno;
R^{8a}, R^{8b}, R^{8c},
R^{8d} independientemente entre sí, tienen uno de los significados
indicados para los grupos R^{6}, R^{7a}, R^{7b}, R^{7c},
indican un grupo bencilo, o un grupo R^{a}R^{b}R^{c}Si, o un
grupo cetal o acetal, en los que, en cada caso, dos grupos
adyacentes R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} pueden formar un
grupo cetal o acetal cíclico, o un puente
1,2-di(alcoxi
C_{1-3})-1,2-di(alquil
C_{1-3})etileno, en el que el puente
etileno mencionado anteriormente forma, junto con dos átomos de
oxígeno y los dos átomos de carbono asociados del anillo piranosa,
un anillo dioxano sustituido, y en los que los grupos alquilo, arilo
y/o bencilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno o
alcoxi C_{1-3}, y en los que los grupos bencilo
también pueden estar sustituidos con un grupo di-(alquil
C_{1-3})amino;
y
R^{a}, R^{b}, R^{c}
independientemente entre sí, indican alquilo
C_{1-4}, arilo o aril-(alquilo
C_{1-3}), en los que los grupos arilo o alquilo
pueden estar mono- o polisustituidos con
halógeno;
en los que los grupos arilo mencionados en la
definición de los anteriores grupos son grupos fenilo o naftilo,
preferiblemente grupos fenilo;
y R^{1} a R^{5}, y R^{6}, R^{7a},
R^{7b}, R^{7c} tienen los significados indicados en las
reivindicaciones 1 a 8,
se hace reaccionar con un agente reductor en
presencia de un ácido de Lewis o Brønsted, en los que cualquier
grupo protector presente se escinde simultánea o posteriormente;
si se desea, un compuesto de fórmula general I
obtenido de esta manera, en la que R^{6} indica un átomo de
hidrógeno, se convierte mediante acilación en un correspondiente
compuesto de acilo de fórmula general I, y/o
si es necesario, cualquier grupo protector
utilizado en las reacciones descritas anteriormente se escinde
y/o
si se desea, un compuesto de fórmula general I
obtenido de esta manera se separa en sus estereoisómeros y/o
si se desea, un compuesto de fórmula general I
obtenido de esta manera se convierte en sus sales, en particular,
para un uso farmacéutico, en sus sales fisiológicamente
aceptables.
19. Proceso según la reivindicación 18, que se
caracteriza porque el compuesto de fórmula general II se
obtiene mediante el proceso descrito en la reivindicación 20 ó
21.
20. Un proceso para preparar compuestos de
fórmula general II
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R'
- indica H, alquilo C_{1-4}, (alquil C_{1-18})carbonilo, (alquil C_{1-18})oxicarbonilo, arilcarbonilo y aril-(alquil C_{1-3})-carbonilo, en los que los grupos alquilo o arilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno;
R^{8a}, R^{8b}, R^{8c},
R^{8d} independientemente entre sí, tienen uno de los significados
indicados para los grupos R^{6}, R^{7a}, R^{7b}, R^{7c},
indican un grupo bencilo, o un grupo R^{a}R^{b}R^{c}Si, o un
grupo cetal o acetal, en los que, en cada caso, dos grupos
adyacentes R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} pueden formar un
grupo cetal o acetal cíclico, o un puente
1,2-di(alcoxi
C_{1-3})-1,2-di(alquil
C_{1-3})etileno, en el que el puente
etileno mencionado anteriormente forma, junto con dos átomos de
oxígeno y los dos átomos de carbono asociados del anillo piranosa,
un anillo dioxano sustituido, y en los que los grupos alquilo, arilo
y/o bencilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno o
alcoxi C_{1-3}, y en los que los grupos bencilo
también pueden estar sustituidos con un grupo di-(alquil
C_{1-3})amino;
y
R^{a}, R^{b}, R^{c}
independientemente entre sí, indican alquilo
C_{1-4}, arilo o aril-(alquilo
C_{1-3}), en los que los grupos arilo o alquilo
pueden estar mono- o polisustituidos con
halógeno;
en los que los grupos arilo mencionados en la
definición de los anteriores grupos son grupos fenilo o naftilo,
preferiblemente grupos fenilo;
y R^{1} a R^{5}, y R^{6}, R^{7a},
R^{7b}, R^{7c} tienen los significados indicados en las
reivindicaciones 1 a 8,
\newpage
en el que un compuesto organometálico (V), que
puede obtenerse mediante intercambio de
halógeno-metal o insertando un metal en el enlace
carbono-halógeno de un compuesto de
halógeno-bencilbenceno de fórmula general IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Hal indica Cl, Br e I, y
R^{1} a R^{5} son como se definieron anteriormente, y
opcionalmente después de una transmetalación, se añade a una
gluconolactona de fórmula general
VI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{8a}, R^{8b},
R^{8c}, R^{8d} son como se definieron
anteriormente,
y
después el aducto resultante se hace reaccionar
con agua o un alcohol R'-OH, en el que R' indica
alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, en
presencia de un ácido y, opcionalmente, el producto obtenido en la
reacción con agua, en el que R' indica H, se convierte en una
posterior reacción con un agente acilante en el producto de fórmula
II, en la que R' indica (alquil
C_{1-18})carbonilo, (alquil
C_{1-18})oxicarbonilo, arilcarbonilo o
aril-(alquil C_{1-3})carbonilo, que puede
estar sustituido como se especifica.
21. Proceso según la reivindicación 20, que se
caracteriza porque el compuesto organometálico (V) es un
compuesto de litio o magnesio.
22. Proceso para preparar los compuestos de
fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 8, en la que
R^{6}, R^{7a}, R^{7b} y R^{7c} representan hidrógeno, que se
caracteriza porque un compuesto de fórmula general III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la
que
R^{8a}, R^{8b}, R^{8c},
R^{8d} independientemente entre sí, tienen uno de los
significados indicados para los grupos R^{6}, R^{7a}, R^{7b},
R^{7c}, pero al menos uno de los grupos R^{8a}, R^{8b},
R^{8c}, R^{8d} no indica hidrógeno, o indica un grupo bencilo,
o un grupo R^{a}R^{b}R^{c}Si, o un grupo cetal o acetal, en
los que, en cada caso, dos grupos adyacentes R^{8a}, R^{8b},
R^{8c}, R^{8d} pueden formar un grupo cetal o acetal cíclico, o
un puente 1,2-di(alcoxi
C_{1-3})-1,2-di(alquil
C_{1-3})etileno, en el que el puente
etileno mencionado anteriormente forma un anillo dioxano sustituido
junto con dos átomos de oxígeno y los dos átomos de carbono
asociados del anillo de piranosa, y en los que los grupos alquilo,
arilo y/o bencilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno
o alcoxi C_{1-3}, y en los que los grupos bencilo
también pueden estar sustituidos con un grupo di-(alquil
C_{1-3})amino;
y
R^{a}, R^{b}, R^{c}
independientemente entre sí, representan alquilo
C_{1-4}, arilo o aril-(alquilo
C_{1-3}), en los que los grupos alquilo o arilo
pueden estar mono- o polisustituidos con
halógeno;
en los que los grupos arilo mencionados en la
definición de los anteriores grupos son grupos fenilo o naftilo,
preferiblemente grupos fenilo;
y R^{1} a R^{5}, y R^{6}, R^{7a},
R^{7b}, R^{7c} tienen los significados indicados en las
reivindicaciones 1 a 8,
se hidroliza, y
si se desea, un compuesto de fórmula general I
obtenido de esta manera, en la que R^{6} indica un átomo de
hidrógeno, se convierte mediante acilación en un correspondiente
compuesto de acilo de fórmula general I, y/o
si es necesario, cualquier grupo protector
utilizado en las reacciones descritas anteriormente se escinde
y/o
si se desea, un compuesto de fórmula general I
obtenido de esta manera se separa en sus estereoisómeros y/o
si se desea, un compuesto de fórmula general I
obtenido de esta manera se convierte en sus sales, en particular,
para un uso farmacéutico, en sus sales fisiológicamente
aceptables.
23. Proceso según la reivindicación 22, que se
caracteriza porque el compuesto de fórmula III se obtiene
mediante un proceso descrito en la reivindicación 18 ó 19.
24. Compuesto de fórmula general IV
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Hal indica cloro, bromo o
yodo, y los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se
definen según una o más de las reivindicaciones 1 a
6.
25. El compuesto de fórmula IV según la
reivindicación 24, que se caracteriza por la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Hal indica cloro, bromo o
yodo, y los grupos R^{1} a R^{5} se definen según una o más de
las reivindicaciones 1 a
6.
\newpage
26. Compuesto de fórmula general II
en la
que
- R'
- indica H, alquilo C_{1-4}, (alquil C_{1-18})carbonilo, (alquil C_{1-18})oxicarbonilo, arilcarbonilo y aril-(alquil C_{1-3})-carbonilo, en los que los grupos alquilo o arilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno;
R^{8a}, R^{8b}, R^{8c},
R^{8d} independientemente entre sí, tienen uno de los significados
indicados para los grupos R^{6}, R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}, o
indican un grupo bencilo, o un grupo R^{a}R^{b}R^{c}Si, o un
grupo cetal o acetal, en los que, en cada caso, dos grupos
adyacentes R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} pueden formar un
grupo cetal o acetal cíclico, o un puente
1,2-di(alcoxi
C_{1-3})-1,2-di(alquil
C_{1-3})etileno, en el que el puente
etileno mencionado anteriormente forma, junto con dos átomos de
oxígeno y los dos átomos de carbono asociados del anillo piranosa,
un anillo dioxano sustituido, y en los que los grupos alquilo, arilo
y/o bencilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno o
alcoxi C_{1-3}, y en los que los grupos bencilo
también pueden estar sustituidos con un grupo di-(alquil
C_{1-3})amino;
y
R^{a}, R^{b}, R^{c}
independientemente entre sí, indican alquilo
C_{1-4}, arilo o aril-(alquilo
C_{1-3}), en los que los grupos arilo o alquilo
pueden estar mono- o polisustituidos con
halógeno;
en los que los grupos arilo mencionados en la
definición de los anteriores grupos son grupos fenilo o naftilo,
preferiblemente grupos fenilo;
y R^{1} a R^{5} se definen según una o más
de las reivindicaciones 1 a 6.
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