ES2334449T3 - Derivados de heteroaril-alquilcarbamatos, su preparacion y su aplicacion como inhibidores de la enzima faah. - Google Patents
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Compuesto que responde a la fórmula general (I) **(Ver fórmula)** en la que A se elige entre uno o varios grupos X, Y y/o Z; X representa un grupo metileno sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7 o cicloalquilo-C3-7-alquileno-C1-3; Y representa bien un grupo alquenileno-C2 sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7 o cicloalquilo-C3-7-alquileno-C1-3; bien un grupo alquinileno-C2; Z representa un grupo de fórmula: **(Ver fórmula)** m representa un número entero que va de 1 a 5; p y q representan números enteros y se definen de forma que p+q sea un número que va de 1 a 5; n representa un número entero que va de 1 a 7; R1 representa un grupo R2 sustituido opcionalmente con uno o varios grupos R3 y/o R4; R2 representa un grupo elegido entre piridinilo, pirimidinilo, piridacinilo, piracinilo, triacinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, naftalenilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, 2-oxo-3,4-dihidroquinolinilo, 1-oxo-3,4-dihidroisoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalacinilo, cinolinilo, naftiridinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, pirazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo o isotiazolopiridinilo; R3 representa un grupo elegido entre los átomos de halógenos, grupos ciano, nitro, alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, hidroxilo, tioalquilo-C1-6, fluoroalquilo-C1-6, fluoroalcoxi-C1-6, fluorotioalquilo-C1-6, NR5R6, NR5COR6, NR5CO2R6, NR5O2R6, COR5, CO2R5, CONR5R6, SO2R5, SO2NR5R6, -O- (alquileno-C1-3) -O; R4 representa un grupo elegido entre los grupos fenilo, feniloxi, benciloxi, naftalenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridacinilo o piracinilo; pudiendo estar sustituidos el o los grupos R4 con uno o varios grupos R3 idénticos o diferentes el uno del otro; R5 y R6 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-6, o forman con el o los átomos que los contienen un ciclo elegido entre un ciclo azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina o piperacina, estando este ciclo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo-C1-6 o bencilo; R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-6 y R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7, o cicloalquilo-C3-7-alquileno-C1-3; en el estado de base, de sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.
Description
Derivados de
heteroaril-alquilcarbamatos, su preparación y su
aplicación como inhibidores de la enzima FAAH.
La invención tiene por objeto los derivados de
aril y heteroaril-alquilcarbamatos, su preparación y
su aplicación en terapéutica.
Ya se conocen derivados de fenilalquilcarbamatos
y de dioxan-2-alquilcarbamatos,
descritos respectivamente en los documentos FR2850377 A y
WO2004/020430 A2, inhibidores de la enzima FAAH (Fatty Acid Amido
Hydrolase). WO02/087569 describe derivados de
(4,5-difenil-imidazolil)alquil-carbamatos
como inhibidores de la enzima FAAH.
Todavía existe una necesidad de encontrar y
desarrollar productos inhibidores de la enzima FAAH. Los compuestos
de la invención responden a este objetivo.
Los compuestos de la invención responden a la
fórmula general (I):
en la
que
A se elige entre uno o varios grupos X, Y y/o
Z;
X representa un grupo metileno sustituido
opcionalmente con uno o dos grupos
alquilo-C_{1-6},
cicloalquilo-C_{3-7} o
cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3};
Y representa bien un grupo
alquenileno-C_{2} sustituido opcionalmente con uno
o dos grupos alquilo-C_{1-6},
cicloalquilo-C_{3-7} o
cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3};
bien un grupo alquinileno-C_{2};
Z representa un grupo de fórmula:
m representa un número entero que
va de 1 a
5;
p y q representan números enteros y se definen
de forma que p+q sea un número que va de 1 a 5;
n representa un número entero que va de 1 a
7;
R_{1} representa un grupo R_{2} sustituido
opcionalmente con uno o varios grupos R_{3} y/o R_{4};
R_{2} representa un grupo elegido entre
piridinilo, pirimidinilo, piridacinilo, piracinilo, triacinilo,
pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo,
pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
triazolilo, tetrazolilo, naftalenilo, quinolinilo,
tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo,
2-oxo-3,4-dihidroquinolinilo,
1-oxo-3,4-dihidroisoquinolinilo,
quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalacinilo, cinolinilo,
naftiridinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotienilo,
dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, isoindolilo,
bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo,
bencisotiazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo,
benzotiadiazolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo,
tienopiridinilo, imidazopiridinilo, oxazolopiridinilo,
tiazolopiridinilo, pirazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo o
isotiazolopiridinilo;
R_{3} representa un grupo elegido entre los
átomos de halógenos, grupos ciano, nitro,
alquilo-C_{1-6},
alcoxi-C_{1-6}, hidroxilo,
tioalquilo-C_{1-6},
fluoroalquilo-C_{1-6},
fluoroalcoxi-C_{1-6},
fluorotioalquilo-C_{1-6},
NR_{5}R_{6}, NR_{5}COR_{6}, NR_{5}CO_{2}R_{6},
NR_{5}SO_{2}R_{6}, COR_{5}, CO_{2}R_{5},
CONR_{5}R_{6}, SO_{2}R_{5}, SO_{2}NR_{5}R_{6}, -O-
(alquileno-C_{1-3}) -O;
\newpage
R_{4} representa un grupo elegido entre los
grupos fenilo, feniloxi, benciloxi, naftalenilo, piridinilo,
pirimidinilo, piridacinilo o piracinilo; pudiendo estar sustituidos
el o los grupos R_{4} con uno o varios grupos R_{3} idénticos o
diferentes el uno del otro;
R_{5} y R_{6} representan independientemente
el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo-C_{1-6}, o forman con el
o los átomos que los contienen un ciclo elegido entre un ciclo
azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina,
azepina o piperacina, estando este ciclo sustituido opcionalmente
con un grupo alquilo-C_{1-6} o
bencilo;
R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo-C_{1-6};
R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo-C_{1-6},
cicloalquilo-C_{3-7} o
cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En el marco de la invención, los compuestos de
fórmula general (I) pueden por lo tanto comprender varios grupos A
idénticos o diferentes entre sí.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un
primer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos
para los que:
A se elige entre uno o varios grupos X y/o
Y;
X representa un grupo metileno;
Y representa un grupo
alquinileno-C_{2};
n representa un número entero que va de 1 a
5;
R_{1} representa un grupo R_{2} sustituido
opcionalmente con uno o varios grupos R_{3} y/o R_{4};
R_{2} representa un grupo elegido entre
piridinilo, pirimidinilo, piridacinilo, imidazolilo, oxazolilo,
pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, naftalenilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, dihidroisoquinolinilo,
2-oxo-3,4-dihidroquinolinilo,
indolilo, bencimidazolilo o pirrolopiridinilo;
R_{3} representa un grupo elegido entre los
átomos de halógenos, más particularmente los átomos de cloro y
flúor, grupos alquilo-C_{1-6}, más
particularmente metilo,
alcoxi-C_{1-6}, más
particularmente metoxi, NR_{5}R_{6};
R_{4} representa un grupo elegido entre los
grupos fenilo, naftalenilo o piridinilo; pudiendo estar sustituidos
el o los grupos R_{4} con uno o varios grupos R_{3} idénticos o
diferentes el uno del otro;
R_{5} y R_{6} representan independientemente
el uno del otro un grupo
alquilo-C_{1-6}, más
particularmente metilo;
R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo-C_{1-6}; R_{8}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo-C_{1-6},
cicloalquilo-C_{3-7} o
cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula general (I), un
segundo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos
para los que:
A, X, Y, Z, m, p, q, n, R_{1}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son tales como se han
definido en la fórmula general (I) o en el primer subgrupo tal como
se ha definido anteriormente,
y R_{2} representa un grupo elegido entre
piridinilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, naftalenilo,
quinolinilo o isoquinolinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula general (I), un
tercer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos
para los que:
A, X, Y, Z, m, p, q, n, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son tales como se han definido
en la fórmula general (I) o en los subgrupos tales como se han
definido anteriormente;
R_{7} representa un átomo de hidrógeno
R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo-C_{1-6}, más
particularmente metilo.
\newpage
Entre los compuestos de los subgrupos definidos
anteriormente, se pueden citar los compuestos siguientes:
-
[(5-fenilpiridin-2-il)metil]carbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
2-(5-fenilpiridin-2-il)etilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
2-(6-fenilpiridin-3-il)etilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
2-(2-fenilpirimidin-5-il)etilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
2-(5-fenilpirimidin-2-il)etilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
2-[6-(4-clorofenil)-pirimidin-4-il]etilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
2-[6-(4-clorofenil)-2-metil-pirimidin-4-il]etilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
2-[6-(4-clorofenil)-2-(dimetilamino)-pirimidin-4-il]etilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
(2-isoquinolin-7-iletil)carbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
2-(2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
2-[5-(4-clorofenil)-isoxazol-3-il]etilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
(3-piridin-2-ilpropil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(3-piridin-3-ilpropil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(3-piridin-4-ilpropil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(3-pirimidin-5-ilpropil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
3-[6-(4-clorofenil)-pirimidin-4-il]propilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
3-[6-(4-clorofenil)-2-metil-pirimidin-4-il]propilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
3-[6-(4-clorofenil)-2-(dimetilamino)-pirimidin-4-il]propilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
(3-quinolin-2-ilpropil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(3-quinolin-4-ilpropil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(3-isoquinolin-1-ilpropil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(3-isoquinolin-4-ilpropil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
3-[5-(4-clorofenil)-isoxazol-3-il]propilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
3-[3-(4-clorofenil)-isoxazol-5-il]propilcarbamato
de
2-amino-2-oxoetilo,
-
3-[3-(4-clorofenil)-isoxazol-5-il]propilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
3-[3-(4-fenil-fenil)-isoxazol-5-il)propilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
3-[3-(naftalen-2-il)-isoxazol-5-il]propilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
(4-piridin-2-ilbutil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(4-piridin-3-ilbutil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(4-piridin-4-ilbutil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(4-pirimidin-5-ilbutil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
4-[6-(4-clorofenil)-pirimidin-4-il]butilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
4-[6-(4-clorofenil)-2-metil-pirimidin-4-il]butilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
4-[6-(4-clorofenil)-2-ciclopropil-pirimidin-4-il]butilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
4-[6-(4-clorofenil)-2-(dimetilamino)-pirimidin-4-il]butilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
(4-quinolin-2-ilbutil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(4-quinolin-4-ilbutil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(4-isoquinolin-1-ilbutil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(4-isoquinolin-4-ilbutil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
4-[5-(4-clorofenil)-isoxazol-3-il]butilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
4-[3-(4-clorofenil)-isoxazol-5-il]butilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
4-[3-(4-fenil-fenil)-isoxazol-5-il]butilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
4-[3-(naftalen-2-il)-isoxazol-5-il]butilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
(5-piridin-2-ilpentil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(5-piridin-4-ilpentil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(5-pirimidin-5-ilpentil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(5-quinolin-2-ilpentil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(5-quinolin-4-ilpentil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(5-isoquinolin-1-ilpentil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(5-isoquinolin-4-ilpentil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(3-naftalen-1-ilprop-2-in-1-il)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(3-naftalen-1-ilprop-2-in-1-il)carbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
(5-naftalen-1-ilpent-4-in-1-il)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(5-naftalen-1-ilpent-4-in-1-il)carbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
[5-(4-fluoro-naftalen-1-il)pent-4-in-1-il]carbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
[3-(piridin-3-il)-isoxazol-5-ilpropil]carbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
[3-(4-metoxinaftalen-1-il)-isoxazol-5-ilpropil]carbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula general (I), una
subfamilia de compuestos está constituida por los compuestos que
responden a la fórmula general (I'):
en la
que
A se elige entre uno o varios grupos X, Y y/o
Z;
X representa un grupo metileno sustituido
opcionalmente con uno o dos grupos
alquilo-C_{1-6},
cicloalquilo-C_{3-7} o
cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3};
Y representa bien un grupo
alquenileno-C_{2} sustituido opcionalmente con uno
o dos grupos alquilo-C_{1-6},
cicloalquilo-C_{3-7} o
cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3};
bien un grupo alquinileno-C_{2};
Z representa un grupo de fórmula:
m representa un número entero que
va de 1 a
5;
p y q representan números enteros y se definen
de forma que p+q sea un número que va de 1 a 5;
n representa un número entero que va de 1 a
7;
R_{1} representa un grupo R_{2} sustituido
opcionalmente con uno o varios grupos R_{3} y/o R_{4};
R_{2} representa un grupo elegido entre
piridinilo, pirimidinilo, piridacinilo, piracinilo, triacinilo,
pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo,
pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
triazolilo, tetrazolilo, naftalenilo, quinolinilo,
tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo,
2-oxo-3,4-dihidroquinolinilo,
1-oxo-3,4-dihidroisoquinolinilo,
quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalacinilo, cinolinilo,
naftiridinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotienilo,
dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, isoindolilo,
bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo,
bencisotiazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo,
benzotiadiazolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo,
tienopiridinilo, imidazopiridinilo, oxazolopiridinilo,
tiazolopiridinilo, pirazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo o
isotiazolopiridinilo;
R_{3} representa un grupo elegido entre los
átomos de halógenos o los grupos ciano, nitro,
alquilo-C_{1-6},
alcoxi-C_{1-6}, hidroxilo,
tioalquilo-C_{1-6},
fluoroalquilo-C_{1-6},
fluoroalcoxi-C_{1-6},
fluorotioalquilo-C_{1-6},
NR_{5}R_{6}, NR_{5}COR_{6}, NR_{5}CO_{2}R_{6},
NR_{5}SO_{2}R_{6}, COR_{5}, CO_{2}R_{5},
CONR_{5}R_{6}, SO_{2}R_{5}, SO_{2}NR_{5}R_{6},
-O-(alquileno-C_{1-3})-O;
R_{4} representa un grupo elegido entre los
grupos fenilo, feniloxi, benciloxi, naftalenilo, piridinilo,
pirimidinilo, piridacinilo o piracinilo; pudiendo estar sustituidos
el o los grupos R_{4} con uno o varios grupos R_{3} idénticos o
diferentes el uno del otro;
R_{5} y R_{6} representan independientemente
el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo-C_{1-6}, o forman con el
o los átomos que los contienen un ciclo elegido entre un ciclo
azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina,
azepina o piperacina, estando este ciclo sustituido opcionalmente
con un grupo alquilo-C_{1-6} o
bencilo;
R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo-C_{1-6};
R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo-C_{1-6},
cicloalquilo-C_{3-7} o
cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula general (I'), un
primer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos
para los que:
A se elige entre uno o varios grupos X y/o
Y;
X representa un grupo metileno;
Y representa un grupo
alquinileno-C_{2}
n representa un número entero que va de 1 a
5;
R_{1} representa un grupo R_{2} sustituido
opcionalmente con uno o varios grupos fenilo, más particularmente
con un fenilo;
R_{2} representa un grupo elegido entre
piridinilo, pirimidinilo, piridacinilo, imidazolilo, oxazolilo,
oxadiazolilo, naftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
dihidroisoquinolinilo,
2-oxo-3,4-dihidroquinolinilo,
indolilo, bencimidazolilo o pirrolopiridinilo;
R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo-C_{1-6}; R_{8}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo-C_{1-6},
cicloalquilo-C_{3-7},
cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula general (I'), un
segundo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos
para los que:
A, n y R_{1} son tales como se han definido en
el primer subgrupo definido anteriormente;
R_{7} representa un átomo de hidrógeno;
R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo-C_{1-6}, más
particularmente metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula general (I'), se
pueden citar los compuestos siguientes:
-
[(5-fenilpiridin-2-il)metil]carbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
2-(5-fenilpiridin-2-il)etilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
2-(6-fenilpiridin-3-il)etilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
2-(6-fenilpiridacin-3-il)etilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
2-(2-fenilpirimidin-5-il)etilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
2-(5-fenilpirimidin-2-il)etilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
(2-isoquinolin-7-iletil)carbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)etilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
2-(2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
2-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)etilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
(3-piridin-2-ilpropil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(3-piridin-3-ilpropil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(3-piridin-4-ilpropil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(3-pirimidin-5-ilpropil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(3-quinolin-2-ilpropil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(3-quinolin-4-ilpropil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(3-isoquinolin-1-ilpropil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(3-isoquinolin-4-ilpropil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
3-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)propilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
3-(1H-bencimidazol-1-il)propilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
(4-piridin-2-ilbutil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(4-piridin-3-ilbutil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(4-piridin-4-ilbutil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(4-pirimidin-5-ilbutil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(4-quinolin-2-ilbutil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(4-quinolin-4-ilbutil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(4-isoquinolin-1-ilbutil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(4-isoquinolin-4-ilbutil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
4-(1H-bencimidazol-1-il)butilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
4-(1H-indol-1-il)butilcarbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
4-(1H-indol-1-il)butilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)butilcarbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)butilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)butilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
4-(2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butilcarbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
4-(2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
(5-piridin-2-ilpentil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(5-piridin-4-ilpentil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(5-pirimidin-5-ilpentil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(5-quinolin-2-ilpentil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(5-quinolin-4-ilpentil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(5-isoquinolin-1-ilpentil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(5-isoquinolin-4-ilpentil)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(3-naftalen-1-ilprop-2-in-1-il)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(3-naftalen-1-ilprop-2-in-1-il)carbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
-
(5-naftalen-1-ilpent-4-in-1-il)carbamato
de
2-amino-2-oxoetilo
-
(5-naftalen-1-ilpent-4-in-1-il)carbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula general (I) pueden
contener uno o varios carbonos asimétricos. Dichos compuestos
pueden existir en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros.
Estos enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus mezclas,
incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en
el estado de bases o de sales de adición a ácidos. Tales sales de
adición forman parte de la invención.
Estas sales se preparan ventajosamente con
ácidos aceptables farmacéuticamente, si bien las sales de otros
ácidos útiles, por ejemplo para la purificación o el aislamiento de
los compuestos de fórmula (I), forman parte igualmente de la
invención.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden
encontrarse en forma de hidratos o de solvatos, es decir en forma
de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de
agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman parte
igualmente de la invención.
En el marco de la invención, se entiende
por:
- -
- C_{t-z} en la que t y z pueden tener los valores de 1 a 7, una cadena carbonada que puede tener de t a z átomos de carbono, por ejemplo, C_{1-3} una cadena carbonada que puede tener de 1 a 3 átomos de carbono;
- -
- alquilo, un grupo alifático saturado, lineal o ramificado; por ejemplo, un grupo alquilo-C_{1-6} representa una cadena carbonada de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificada, más particularmente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, pentilo o hexilo;
- -
- alquileno, un grupo alquilo divalente saturado, lineal o ramificado, por ejemplo un grupo alquileno-C_{1-3} representa una cadena carbonada divalente de 1 a 3 átomos de carbono, lineal o ramificada, más particularmente metileno, etileno, 1-metiletileno o propileno;
\newpage
- -
- cicloalquilo, un grupo alquilo cíclico, por ejemplo un grupo cicloalquilo-C_{3-7} representa un grupo carbonado cíclico de 3 a 7 átomos de carbono, más particularmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo;
- -
- alquenileno, un grupo alifático de 2 carbonos, insaturado divalente, más particularmente etileno;
- -
- alquinileno-C_{2}, un grupo -C\equivC-;
- -
- alcoxi, un grupo -O-alquilo de cadena alifática saturada, lineal o ramificada;
- -
- tioalquilo, un grupo -S-alquilo de cadena alifática saturada, lineal o ramificada;
- -
- fluoroalquilo, un grupo alquilo en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de flúor;
- -
- fluoroalcoxi, un grupo alcoxi en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de flúor;
- -
- fluorotioalquilo, un grupo tioalquilo en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos con un átomo de flúor
- -
- átomo de halógeno, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención pueden prepararse
según diferentes métodos, ilustrados por los esquemas
siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
Un primer método (esquema 1) para la obtención
de los compuestos de fórmula general (I), consiste en hacer
reaccionar una amina de fórmula general (II), en la que R_{1}, A y
n son tales como se han definido en la fórmula general (I), con un
carbonato de fórmula general (III) en la que V representa un átomo
de hidrógeno o un grupo nitro, R_{7} es tal como se ha definido
en la fórmula general (I) y R representa un grupo metilo o etilo.
El carbamato-éster de fórmula general (IV) obtenido de esta manera
se transforma en un compuesto de fórmula general (I), por
aminolisis mediante una amina de fórmula general R_{8}NH_{2} en
la que R_{8} es tal como se ha definido en la fórmula general
(I). La reacción de aminolisis puede realizarse en un disolvente
tal como metanol o etanol, o bien en una mezcla de disolventes tales
como metanol y tetrahidrofurano.
Otro método (esquema 2) para obtener los
compuestos de fórmula general (I), consiste en hacer reaccionar un
derivado de fórmula general (V) en la que R_{1}, n y A son tales
como se han definido en la fórmula general (I) y W representa un
grupo hidroxi, mesilato, tosilato, o un átomo de cloro, bromo o
yodo, con una oxazolidin-diona de estructura
general (VI) en la que R_{7} es tal como se ha definido en la
fórmula general (I), para proporcionar el derivado
oxazolidin-diona de estructura general (VII).
En el caso en el que W represente un grupo
hidroxi, la reacción puede realizarse siguiendo las condiciones de
Mitsunobu (Synthesis 1981, 1-28), por ejemplo, por
acción del azodicarboxilato de dietilo o de diisopropilo en
presencia de trifenilfosfina. En el caso en el que W represente un
átomo de cloro, bromo o yodo, o un grupo mesilato o tosilato, la
reacción puede realizarse en presencia de una base tal como
1,1,3,3-tetrametilguanidina, hidruro de sodio o
terc-butóxido de sodio, en un disolvente tal como
tetrahidrofurano, acetonitrilo o dimetilformamida a una temperatura
comprendida entre 0ºC y 80ºC. El derivado
oxazolidin-diona de fórmula general (VII) obtenido
de esta manera se transforma en un compuesto de fórmula general (I),
por aminolisis mediante una amina de fórmula general
R_{8}NH_{2} en la que R_{8} es tal como se ha definido en la
fórmula general (I).
Esquema
2
Los compuestos de fórmula general (I), (IV) y
(VII), en la que R_{1} representa un grupo de tipo
arilo-arilo, arilo-heteroarilo,
heteroarilo-arilo o
heteroarilo-heteroarilo, pueden prepararse
igualmente por reacción de los compuestos de fórmula general (I),
(IV) o (VII) correspondientes, para las que R_{2} está sustituido
con un átomo de cloro, bromo, yodo o con un grupo triflato en la
posición en la que el grupo R_{4} debe introducirse, con un
derivado del ácido aril o heteroaril-borónico
siguiendo las condiciones de reacción de Suzuki (Chem. Rev. 1995,
95, 2457-2483) o con un derivado de aril o
heteroaril-tri-alquilestannano
siguiendo las condiciones de reacción de Stille (Angew. Chem. Int.
Ed. 1986, 25, 504-524).
Los carbonatos de fórmula general (III) pueden
prepararse según cualquier método descrito en la bibliografía, por
ejemplo, por reacción de un alcohol de fórmula general
HOCHR_{5}COOR en la que R representa un grupo metilo o etilo con
cloroformiato de fenilo o de 4-nitrofenilo, en
presencia de una base tal como trietilamina o
diisopropiletilamina.
Los compuestos de fórmula general (II), (V) y
(VI) así como las aminas de fórmula general R_{8}NH_{2}, cuando
su modo de preparación no esté descrito, están disponibles
comercialmente o se describen en la bibliografía o pueden
prepararse según diferentes métodos descritos en la bibliografía o
conocidos por el experto en la técnica.
Los compuestos de fórmula general (IV) en la que
n, A, R_{1} y R_{7} son tales como se han definido en la
fórmula general (I) y R representa un grupo metilo o etilo son
nuevos y forman parte igualmente de la invención, estando excluidos
los compuestos siguientes:
-
2-[({[2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)etil]amino}carbonil)-oxi]propanoato
de etilo;
-
2-[({[2-[5-(fenilmetoxi)-1H-indol-3-il]etil}amino)-carbonil]oxi]propanoato
de etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula general (IV) son
útiles como intermedios de síntesis para la preparación de los
compuestos de fórmula general (I).
Los compuestos de fórmula general (VII) en la
que n, A, R_{1} y R_{7} son tales como se han definido en la
fórmula general (I), son nuevos y forman parte igualmente de la
invención, estando excluidos los compuestos siguientes:
- yoduro de
2-[2-(2,4-dioxo-3-oxazolidinil)etil]-1-metilpiridinio;
- yoduro de
2-[2-(2,4-dioxo-3-oxazolidinil)etil]-5-etil-1-metilpiridinio;
- yoduro de
4-[2-(2,4-dioxo-3-oxazolidinil)etil]-1-metilpiridinio;
- hidrocloruro de
5-metil-3-[2-(4-piridinil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
- hidrocloruro de
5-metil-3-[2-(2-piridinil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
-
3-(5-imidazo[12-a]piridin-5-ilpentil)-2,4-oxazolidindiona;
-
3-[2-(5-metil-4-tiazolil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
-
3-[2-(1H-pirrol-2-il)etil]-2,4-oxazolidindiona;
-
3-[2-(2-tienil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
-
3-[3-(2-tienil)propil]-2,4-oxazolidindiona;
-
3-[4-(2-tienil)butil]-2,4-oxazolidindiona;
-
5-metil-3-[2-(2-tienil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
-
5-etil-3-[2-(2-tienil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
-
3-[2-(3-tienil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
-
3-[2-(5-metil-2-tienil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
-
3-[2-(5-acetil-2-tienil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
-
3-[2-(5-bromo-2-tienil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
-
5-[2-(2,4-dioxo-3-oxazolidinil)etil]-2-tiofencarboxaldehído;
-
3-[3-(1-indolinil)propil]-2,4-oxazolidindiona;
-
3-[3-(1-indolinil)propil]-5-metil-2,4-oxazolidindiona;
-
3-[2-(2-piridinil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
-
3-[2-(5-etil-2-piridinil)etil]-5-metil-2,4-oxazolidindiona;
-
5-etil-3-[2-(5-etil-2-piridinil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
-
3-[2-(5-etil-2-piridinil)etil]-5-isopropil-2,4-oxazolidindiona;
-
3-[2-(4-piridinil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
-
5-etil-3-[2-(4-piridinil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
-
5-etil-3-[2-(2-piridinil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
-
5-isopropil-3-[2-(4-piridinil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
-
5-isopropil-3-[2-(2-piridinil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
-
3-[2-(5-etil-2-piridinil)etil]-2,4-oxazolidindiona.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula general (VII) son
útiles como intermedios de síntesis para la preparación de los
compuestos de fórmula general (I).
Los compuestos excluidos de las fórmulas
generales (IV) y (VII) tales como se han definido anteriormente,
se
divulgan en los documentos siguientes: EEUU3.876.661; EEUU3.054.794; EEUU2.866.734; WO95/35296;
JP60163881; JP60174766; JP59216885; Kobayashi, Michihiro et al, Yakugaku Zasshi, 1984, 104(6), 680-90.
divulgan en los documentos siguientes: EEUU3.876.661; EEUU3.054.794; EEUU2.866.734; WO95/35296;
JP60163881; JP60174766; JP59216885; Kobayashi, Michihiro et al, Yakugaku Zasshi, 1984, 104(6), 680-90.
\newpage
Un subgrupo de compuestos de fórmula general
(VII) está constituido por los compuestos para los que:
n, A, R_{1} y R_{7} son tales como se han
definido en la fórmula general (I) con la condición de que:
- -
- cuando R_{2} es un grupo pirrolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo o indolinilo entonces R_{2} está sustituido con uno o varios grupos R_{3} y/o R_{4};
- -
- cuando R_{2} es un grupo piridinilo, entonces R_{2} está sustituido con uno o varios grupos R_{3} y/o R_{4} en los que R_{3} es diferente de metilo o etilo;
- -
- cuando R_{2} es un grupo tienilo, entonces R_{2} está sustituido con uno o varios grupos R_{3} y/o R_{4} en los que R_{3} es diferente de bromo, metilo o de un grupo CHO o COCH_{3};
- -
- cuando R_{2} es un grupo tiazolilo sustituido con un grupo R_{3}, entonces R_{3} es diferente de metilo.
Los ejemplos que vendrán después ilustran la
preparación de algunos compuestos de la invención. Estos ejemplos
no hacen más que ilustrar la invención. Los microanálisis, los
espectros de IR y de RMN y/o los análisis por LC-MS
(Cromatografía Líquida acoplada con Espectroscopía de Masas)
confirman las estructuras y las purezas de los compuestos
obtenidos.
PF (ºC) representa el punto de fusión en grados
Celsius.
Los números indicados entre paréntesis en los
títulos de los ejemplos corresponden a los de la 1a columna de la
tabla siguiente.
Ejemplo 1 (compuesto
nº3)
A una disolución de 4,5 g (25,60 mmoles) de
etenilcarbamato de fenilmetilo (Org. Proc. Res. & Develop.;
2002, 6, 74-77) en 25 ml de tetrahidrofurano,
enfriada a aproximadamente -10ºC, se añade gota a gota, bajo
atmósfera inerte, una disolución de 3,12 g (12,80 mmoles) de
9-borabiciclo[3.3.1]nonilo (BBN) en
100 ml de tetrahidrofurano, manteniendo la temperatura del medio de
reacción inferior a -10ºC. Se continúa la agitación a -10ºC durante
1 hora, y a temperatura ambiente durante 4 horas.
Se añaden 18 ml de una disolución acuosa de
hidróxido de sodio (3N) y se continúa la agitación durante 1 hora.
Se añaden 4,0 g (17,1 mmoles) de
5-bromo-2-fenilpiridina
y 2,12 g (2,6 mmoles) de PdCl_{2}(dppf).CH_{2}Cl_{2}
(dppf:
1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno).
Se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 18
horas.
Se enfría la mezcla de reacción con un baño de
agua helada y se añaden gota a gota 40 ml de una mezcla 2/1 de una
disolución tampón (pH=7) y de agua oxigenada al 30%. Se deja con
agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se separa la fase
acuosa y se extrae tres veces con diclorometano. Se reúnen las fases
orgánicas y se lavan sucesivamente con agua y con una disolución
acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre
sulfato de sodio y se concentra el filtrado bajo presión reducida.
Se purifica el resto obtenido de esta manera por cromatografía en
gel de sílice eluyendo con una mezcla 20/80 de acetato de etilo y
ciclohexano.
Se obtienen 2,9 g de producto en forma de sólido
blanco. PF (ºC): 118ºC.
A una disolución de 1,8 g (5,42 mmoles) de
2-(6-fenilpiridin-3-il)etilcarbamato
de fenilmetilo, preparado en la etapa 1.1., en 50 ml de
diclorometano, enfriada a aproximadamente 0ºC, se añaden gota a gota
9 ml de ácido bromhídrico al 33% en ácido acético. Se continúa la
agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentra bajo
presión reducida y se recoge el resto con diclorometano y con una
disolución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio. Se
separa la fase acuosa y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se
lavan las fases orgánicas juntas con una disolución acuosa saturada
de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentra
el filtrado bajo presión reducida.
Se obtienen 0,86 g de producto en forma de
aceite, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
Se calienta a 60ºC durante 12 horas una
disolución de 0,85 g (4,29 mmoles) de
2-(6-fenilpiridin-3-il)etanamina,
preparada en la etapa 1.2., y de 1,25 g (5,58 mmoles) de
[(feniloxicarbonil)oxi]acetato de etilo (J. Med.
Chem., 1999, 42, 277-290) en 40 ml de tolueno. Se
deja que vuelva a temperatura ambiente, se separa el insoluble por
filtración y se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se
purifica el resto obtenido de esta manera por cromatografía en gel
de sílice eluyendo con una mezcla 30/70 de acetato de etilo y
ciclohexano.
Se obtienen así 1,06 g de producto en forma de
aceite.
A una disolución de 1,0 g (3,06 mmoles) de
({[2-(6-fenilpiridin-3-il)etil]amino}carbonil)oxiacetato
de etilo, obtenido en la etapa 1.3., en 6 ml de metanol, se añaden
4,6 ml (9,17 mmoles) de una disolución de metilamina (2M) en
tetrahidrofurano. Se continúa la agitación a temperatura ambiente
durante 4 horas.
Después de concentrar bajo presión reducida, se
purifica el resto obtenido por cromatografía en gel de sílice
eluyendo con una mezcla 95/5 de diclorometano y metanol. Se obtiene
un sólido blanco que se recristaliza en acetato de etilo.
Se obtienen 0,510 g de producto en forma de
sólido blanco. LC-MS: M+H = 314
PF (ºC): 130-132ºC.
RMN^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,85 (d,
3H); 2,95 (t, 2H); 3,55 (q, 2H); 4,60 (s, 2H); 5,05 (s ancho, 1H);
6,10 (s ancho, 1H); 7,50 (m, 3H); 7,70 (m, 2H); 8,0 (d, 2H); 8,60
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 (compuesto nº
56)
A una disolución de 2 g (17,07 mmoles) de
1H-indol y 1,15 ml (51,22 mmoles) de
1,4-dibromobutano en 80 ml de dimetilformamida,
enfriada con un baño de agua helada, se añaden en partes pequeñas
0,96 g (17,07 mmoles) de hidróxido de sodio. Se quita el baño y se
continúa la agitación a temperatura ambiente durante 15 horas.
Después de concentrar bajo presión reducida, se
recoge el resto con agua y acetato de etilo. Se separa la fase
acuosa, se extrae dos veces con acetato de etilo, se lavan las fases
orgánicas juntas con una disolución acuosa saturada de cloruro de
sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado
bajo presión reducida. Se purifica el resto obtenido de esta manera
por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 1/99 de
acetato de etilo y ciclohexano.
Se obtienen 3 g de producto en forma de aceite
amarillo.
Se lleva a reflujo durante 14 horas, bajo
atmósfera inerte, una disolución de 3 g (11,90 mmoles) de
1-(4-bromobutil)-1H-indol,
preparado en la etapa 2.1., de 2,41 g (23,80 mmoles) de
1,3-oxazolidin-2,4-diona
(J. Med. Chem., 1991, 34, 1538-1544) y de 2,74 g
(23,80 mmoles) de 1,1,3,3-tetrametilguanidina, en 30
ml de tetrahidrofurano.
Se concentra bajo presión reducida. Se recoge el
resto con acetato de etilo y agua, se separa la fase acuosa, se
extrae dos veces con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas
juntas con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se
secan sobre sulfato de sodio.
Después de evaporar el disolvente, el resto
obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo
con una mezcla 10/90 y 20/80 de acetato de etilo y ciclohexano.
Se obtienen 2 g de producto en forma de sólido
blanco.
Se procede como se describe en el ejemplo 1
(etapa 1.4.). A partir de 0,90 g (3,31 mmoles) de
3-[4-(1H-indol-1-il)butil]-1,3-oxazolidin-2,4-diona,
obtenida en la etapa 2.2., y de 5 ml (9,93 mmoles) de una
disolución de metilamina (2M) en tetrahidrofurano, y después de
cromatografiar en gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2 de
diclorometano y metanol, se obtienen 0,70 g de producto en forma de
sólido blanco amorfo.
LC-MS: M+H = 304
PF (ºC): 64-67ºC.
RMN^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,50 (m,
2H); 1,90 (m, 2H); 2, 80 (d, 3H); 3,20 (q, 2H); 4,20 (t, 2H); 4,55
(s, 2H); 5,95 (s ancho, 1H); 6,10 (s ancho, 1H); 6,50 (d, 1H); 7,20
(m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,70 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 (compuesto nº
71)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo atmósfera de argón, se añade gota a gota
una disolución de 0,59 g (7 mmoles) de
4-pentin-1-ol en 3
ml de acetonitrilo a una suspensión de 1,78 g (7 mmoles) de
1-yodonaftaleno, de 1,48 ml (10,5 mmoles) de
trietilamina, de 0,066 g (0,35 mmoles) de yoduro cuproso y de 0,147
g (0,21 mmoles) de dicloruro de
di(trifenilfosfina)paladio
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} en 4 ml de acetonitrilo. Se agita
3 horas a temperatura ambiente, se añaden 4 g de sílice y se
evapora a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía en gel
de sílice eluyendo con una mezcla 80/20 y 60/40 de ciclohexano y
acetato de etilo para obtener 1,22 g de producto en forma de aceite
amarillo.
A una disolución de 1,2 g (5,71 mmoles) de
5-naftalen-1-ilpent-4-in-1-ol
obtenido en la etapa 3.1, y de 1,6 ml (11,4 mmoles) de trietilamina
en 12 ml de diclorometano, enfriada con un baño de hielo, se añade
gota a gota una disolución de 0,85 g (7,42 mmoles) de cloruro de
metanosulfonilo en 5 ml de diclorometano. Se agita 1 hora a 0ºC y 2
horas a temperatura ambiente. Se añaden 25 ml de agua y 75 ml de
diclorometano. Se decanta la fase orgánica, se lava con 25 ml de
agua y con 25 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro de
sodio. Se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad
para obtener 1,68 g de producto en forma de aceite naranja, que se
utiliza directamente en la etapa siguiente.
Se disuelven 1,64 g (5,70 mmoles) de
metanosulfonato de
5-naftalen-1-ilpent-4-in-1-ilo
obtenido en la etapa 3.2, y 0,72 g (7,1 mmoles) de
1,3-oxazolidin-2,4-diona
en 9 ml de tetrahidrofurano. Se añaden 1,3 g (11,4 mmoles) de
1,1,3,3-tetrametilguanidina en disolución en 3 ml de
tetrahidrofurano. Se calienta a reflujo durante una noche. Se
añaden 25 ml de acetato de etilo y 6 g de sílice. Se evapora a
sequedad. Se purifica el resto por cromatografía en gel de sílice
eluyendo con una mezcla 90/10, 80/20 y 70/30 de ciclohexano y
acetato de etilo para obtener 1,33 g de producto en forma de sólido
blanco.
PF (ºC): 99-101ºC.
Se disuelven 0,75 g (2,56 mmoles) de
3-(5-naftalen-1-ilpent-4-in-1-il)-1,3-oxazolidin-2,4-diona
obtenida en la etapa 3.3, en 18 ml de una disolución 7M de amoniaco
(126 mmoles) en metanol. Se deja una noche a temperatura ambiente.
Se añaden 3 g de sílice y se evapora a sequedad. Se purifica el
resto por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla
98/2, 96/4 y 94/6 de diclorometano y metanol. Se recristaliza en una
mezcla de acetato de etilo y diisopropiléter para obtener 0,59 g de
producto en forma de cristales blancos.
LC-MS: M+H = 311
PF (ºC): 105-108ºC.
RMN^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,33 (d,
1H); 7,85 (m, 2H); 7,70-7,40 (m, 4H); 5,90 (m ancho,
1H); 5,50 (m ancho, 1H); 5,20 (m ancho, 1H); 4,55 (s, 2H); 3,50 (m,
2H); 2,70 (t, 2H); 1,95 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 (compuesto
nº29)
Se añaden gota a gota 1,6 ml (11,5 mmoles) de
trietilamina a una disolución de 1,18 ml (12,6 mmoles) de
pent-4-in-1-ol
y de 2,0 g (10,5 mmoles) de cloruro de
4-cloro-N-hidroxibencenocarboximidoilo
(J.Med.Chem.19 98,41,4556-4566) en 30 ml de
diclorometano enfriada con un baño de hielo. Se deja reaccionar una
noche a temperatura ambiente. Se añaden 50 ml de diclorometano y 70
ml de agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa 2
veces con 50 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se lavan 2
veces con 70 ml de agua y 70 ml de una disolución acuosa saturada
de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan.
Se purifica el resto por cromatografía en gel de sílice eluyendo
con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo para obtener 1,3 g
(5,47 mmoles) de producto en forma de sólido blanco.
PF (ºC): 60-62ºC.
A una disolución de 1,30 g (5,47 moles) de
3-[3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il]propan-1-ol,
preparado en la etapa 4.1., y de 0,9 ml (7,11 mmoles) de
trietilamina en 70 ml de diclorometano, enfriada con un baño de
hielo, se añaden gota a gota 0,5 ml (6,0 mmoles) de cloruro de
metanosulfonilo. Se agita 2 horas a temperatura ambiente. Se añaden
70 ml de agua y se separa la fase orgánica. Se extrae la fase acuosa
2 veces con 70 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se lavan
con 100 ml de agua y 100 ml de una disolución acuosa saturada de
cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se
evaporan.
Se redisuelve el resto en 60 ml de
tetrahidrofurano y se añaden 0,9 g (8,9 mmoles) de
1,3-oxazolidin-2,4-diona
y 1,1 ml (8,7 mmoles) de
1,1,3,3-tetrametilguanidina. Se calienta a 65ºC
durante una noche. Se recoge en una mezcla de 100 ml de agua y 100
ml de acetato de etilo. Se separa la fase orgánica y se extrae la
fase acuosa 2 veces con 80 ml de acetato de etilo. Las fases
orgánicas se lavan con 100 ml de agua y 100 ml de una disolución
acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio
y se evaporan. Se purifica el resto por cromatografía en gel de
sílice eluyendo con una mezcla 90,5/0,5 de diclorometano y metanol
para obtener 1,0 g (3,1 mmoles) de producto en forma de sólido
blanco.
Se disuelven 0,6 g (1,87 mmoles) de
3-{3-[3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il]propil}-1,3-oxazolidin-2,4-diona,
preparada en la etapa 4.2., en una mezcla de 8 ml de
tetrahidrofurano y 15 ml de metanol. Se añaden 2,8 ml de una
disolución 2M de metilamina (5,6 mmoles) en tetrahidrofurano. Se
deja reaccionar una noche a temperatura ambiente y se evapora. Se
purifica el resto por cromatografía en gel de sílice eluyendo con
una mezcla 98/2, 95/5 y 90/10 de diclorometano y metanol. Se
recristaliza en una mezcla de acetato de etilo y metanol para
obtener 0,49 g (1,4 mmoles) de cristales blancos.
LC-MS: M+H = 352
PF (ºC): 158-160ºC.
RMN^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,75 (d,
2H); 7,45 (d, 2H); 6,35 (s, 1H); 6,10 (s ancho, 1H); 5,00 (s ancho,
1H); 4,60 (s, 2H); 3,35 (m, 2H); 2,85 (m+d, 5H); 2,05 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 5 (compuesto
nº20)
A una disolución de 13,25 g (78,8 mmoles) de
2-(pent-4-in-1-iloxi)tetrahidro-2H-pirano
en 130 mL de tetrahidrofurano anhidro enfriada a -78ºC bajo argón,
se añaden gota a gota 61,5 ml de una disolución de
n-butil-litio 1,6 M (98,4 mmoles)
en hexano. Se continúa la agitación durante 1 hora a -78ºC y se
añade gota a gota una disolución de 12,18 g (86,6 mmoles) de
4-clorobenzaldehído en 40 ml de tetrahidrofurano. Se
continúa la agitación durante 2 horas a -78ºC, se vuelve a calentar
la disolución a 0ºC y se vierte en 300 ml de una disolución acuosa
saturada de cloruro de amonio. Se extrae con 450 ml de acetato de
etilo. Se lava la fase orgánica con 50 ml de agua y con 50 ml de
una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre
sulfato de sodio y se evapora. Se purifica el resto por
cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 70/30 de
n-hexano y acetato de etilo para obtener 16,64 g
(53,38 mmoles) de producto en forma de aceite incoloro.
Se añade gota a gota una disolución de 16,60 g
(53,7 mmoles) de
1-(4-clorofenil)-6-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)hex-2-in-1-ol,
preparado en la etapa 5.1., a una suspensión de 93 g (1,07 moles)
de dióxido de manganeso en 500 ml de diclorometano enfriada con un
baño de hielo. Se continúa la agitación durante 1,5 horas, se filtra
sobre celite y se lava con diclorometano. Se evaporan los filtrados
para obtener 16,3 g (53,1 mmoles) de producto en forma de aceite
amarillento.
Se agita a 40ºC durante 5 horas una mezcla de
3,60 g (11,73 mmoles) de
1-(4-clorofenil)-6-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)hex-2-in-1-ona,
preparada en la etapa 5.2., de 9,45 g (117 mmoles) de hidrocloruro
de formamidina y de 25 g (234 mmoles) de carbonato de sodio en
suspensión en 108 ml de acetonitrilo y 0,1 ml de agua. Se recoge con
600 ml de agua y 400 ml de una disolución acuosa saturada de
carbonato de sodio. Se decanta la fase orgánica, se lava con 200 mL
de agua y 200 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro de
sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. Se purifica el
resto por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla
70/30 de n-hexano y acetato de etilo para obtener
3,22 g (9,67 mmoles) de producto en forma de aceite amarillento.
5.4.
3-[6-(4-clorofenil)pirimidin-4-il]propan-1-ol
Se disuelven 3,22 g (9,67 mmoles) de
4-(4-clorofenil)-6-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propil]pirimidina,
preparada en la etapa 5.3., en 32 ml de metanol y se añaden 16 ml
de una disolución de ácido clorhídrico 4N en dioxano. Se agita 1,5
horas a temperatura ambiente y se añaden por partes 150 ml de una
disolución acuosa semisaturada de hidrógenocarbonato de sodio. Se
extrae con 350 ml de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con
50 ml de agua y 50 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro
de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora para obtener
2,33 g (9,36 mmoles) de producto en forma de sólido blanco.
PF (ºC): 75-76ºC.
A una disolución de 0,111 g (0,44 mmoles) de
3-[6-(4-clorofenil)pirimidin-4-il]propan-1-ol,
preparado en la etapa 5.4., de 0,077 g (0,76 mmoles) de
1,3-oxazolidin-2,4-diona
y de 0,235 g (0,89 mmoles) de trifenilfosfina en 4 ml de
tetrahidrofurano, enfriada con un baño de hielo, se añaden 0,4 ml de
una disolución al 40% de azodicarboxilato de dietilo (0,9 mmoles)
en tolueno. Se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se
recoge con una mezcla de acetato de etilo y agua. Se lava la fase
orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se
seca sobre sulfato de sodio y se evapora. Se purifica el resto por
cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 97/3 de
diclorometano y metanol para obtener 0,117 g (0,35 mmoles) de
producto en forma de sólido.
Se redisuelven 0,113 g (0,34 mmoles) de
3-{3-[6-(4-clorofenil)pirimidin-4-il]propil}-1,3-oxazolidin-2,4-diona,
preparada en la etapa 5.5., en una mezcla de 4 ml de etanol, 1 ml
de metanol y 1 ml de diclorometano. Se añaden 2 ml de una
disolución 8M de metilamina (16 mmoles) en etanol. Se agita durante
2 horas a temperatura ambiente y se evapora. Se recoge el resto
sólido con dietiléter para obtener 0,127 g (0,34 mmoles) de producto
en forma de sólido blanco.
LC-MS: M+H = 363
PF (ºC): 147-149ºC.
RMN^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 9,15 (s,
1H); 8,05 (d, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,55 (d, 2H); 6,15 (s ancho, 1H);
5,30 (s ancho, 1H); 4,55 (s, 2H); 3,35 (m, 2H); 2,85 (m+d, 5H); 2,10
(m, 2H).
La tabla 1 siguiente ilustra las estructuras
químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la
invención. En esta tabla:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención han sido objeto
de ensayos farmacológicos que permiten determinar su efecto
inhibidor de la enzima FAAH (Fatty Acid amido Hydrolase).
\global\parskip1.000000\baselineskip
La actividad inhibidora se ha puesto de
manifiesto en un ensayo radioenzimático basado en la cuantificación
del producto de hidrólisis (etanolamina
[1-^{3}H]) de la anandamida [etanolamina
1-^{3}H] por la FAAH (Life Sciences (1995), 56,
1999-2005 y Journal of Pharmacology and
Experimental Therapeutics (1997), 283, 729-734).
Así, se extirpan los cerebros de ratón (menos el cerebelo) y se
conservan a -80ºC. Los homogenados de membrana se preparan
extemporáneamente por homogeneización de los tejidos con un Polytron
en un tampón Tris-HCl 10 mM (pH 8,0) que contiene
NaCl 150 mM y EDTA 1 mM. Se efectúa a continuación la reacción
enzimática en 70 \mul de tampón que contiene albúmina de suero
bovino sin ácidos grasos (1 mg/ml). Se añaden sucesivamente los
compuestos ensayados en diferentes concentraciones, la anandamida
[etanolamina 1-^{3}H] (actividad específica de
15-20 Ci/mmol) diluida a 10 \muM con la anandamida
fría y la preparación de membrana (400 \mug de tejido congelado
por ensayo). Después de 15 minutos a 25ºC, se detiene la reacción
enzimática por adición de 140 \muL de cloroformo/metanol (2:1).
La mezcla se agita 10 minutos y se centrifuga durante 15 minutos a
3.500g. Se efectúa el recuento por centelleo líquido en una porción
alícuota (30 \muL) de la fase acuosa que contiene la etanolamina
[1-^{3}H].
En estas condiciones, los compuestos más activos
de la invención presentan valores de CI_{50} (concentración que
inhibe 50% de la actividad enzimática control de la FAAH)
comprendidos entre 0,001 y 1 \muM.
Por ejemplo, el compuesto nº 68 de la tabla
presenta una CI_{50} de 0,267 \muM.
Parece, por lo tanto, que los compuestos según
la invención poseen una actividad inhibidora de la enzima FAAH.
La actividad in vivo de los compuestos de
la invención se ha evaluado en un ensayo de analgesia.
Así, la administración intraperitoneal (i.p.) de
PBQ (fenilbenzoquinona, 2 mg/kg en una disolución de cloruro de
sodio al 0,9% que contiene 5% de etanol) a ratones macho OF1 de 25 a
30 g, provoca estiramientos abdominales, una media de 30 torsiones
o contracciones durante el periodo de 5 a 15 minutos después de la
inyección. Los compuestos ensayados se administran por vía oral
(p.o.) o por vía intraperitoneal (i.p.) en suspensión en Tween 80
al 0,5%, 60 minutos ó 120 minutos antes de la administración de PBQ.
En estas condiciones, los compuestos más potentes de la invención
reducen de 35% a 70% el número de estiramientos inducidos por PBQ,
en un intervalo de dosis comprendido entre 1 y 30 mg/kg. Por
ejemplo, el compuesto nº 48 de la tabla reduce el 53% y el 62% el
número de estiramientos inducidos por PBQ, a la dosis 10 mg/kg p.o.,
respectivamente a 60 minutos y a 120 minutos.
La enzima FAAH (Chemistry and Physics of Lipids,
(2000), 108, 107-121) cataliza la hidrólisis de los
derivados endógenos de amidas y de ésteres de diferentes ácidos
grasos, tales como N-araquidonoiletanolamina
(anandamida), N-palmitoil-etanolamina,
N-oleoiletanolamina, oleamida ó
2-araquidonoilglicerol. Estos derivados ejercen
diferentes actividades farmacológicas interaccionando, entre otros,
con los receptores cannabinoides y vanilloides.
Los compuestos de la invención bloquean esta vía
de degradación y aumentan el nivel tisular de estas sustancias
endógenas. Pueden utilizarse de este modo en la prevención y el
tratamiento de las patologías en las están implicados los
cannabinonides endógenos y/o cualquier otro sustrato metabolizado
por la enzima FAAH.
Por ejemplo, se pueden citar las enfermedades y
las afecciones siguientes:
El dolor, principalmente los dolores agudos o
crónicos de tipo neurógeno: migraña, dolores neuropáticos incluyendo
las formas asociadas al virus del herpes y a la diabetes;
dolores agudos o crónicos asociados a las
enfermedades inflamatorias: artritis, artritis reumatoide,
osteoartritis, espondilitis, gota, vascularitis, enfermedad de
Crohn, síndrome del colon irritable;
dolores agudos o crónicos periféricos;
vértigos, vómitos, náuseas, en particular las
que son consecuencia de quimioterapia;
trastornos del comportamiento alimentario, en
particular anorexias y caquexias de diferentes naturalezas;
patologías neurológicas y psiquiátricas:
temblores, disquinesias, distonías,
espasticidad, comportamientos compulsivos y obsesivos, síndrome de
Tourette, todas las formas de depresión y de ansiedad de cualquier
naturaleza y origen, trastornos del humor, psicosis;
enfermedades neurodegenerativas agudas y
crónicas:
enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Alzheimer, demencia senil, corea de Huntington, lesiones ligadas a
isquemia cerebral y a traumatismos craneales y medulares;
epilepsia;
trastornos del sueño incluyendo las apneas del
sueño;
enfermedades cardiovasculares, en particular
hipertensión, arritmias cardiacas, arteriosclerosis, crisis
cardiaca, isquemias cardiacas;
isquemia renal;
cánceres: tumores benignos de la piel, papilomas
y tumores cerebrales, tumores de la próstata, tumores cerebrales
(glioblastomas, meduloepiteliomas, meduloblastomas, neuroblastomas,
tumores de origen embrionario, astrocitomas, astroblastomas,
ependiomas, oligodendrogliomas, tumor del plexo, neuroepiteliomas,
tumor de la epífisis, ependimoblastomas, meningiomas malignos,
sarcomatosis, melanomas malignos, schwannomas);
trastornos del sistema inmunitario,
principalmente las enfermedades autoinmunes: psoriasis, lupus
eritematoso, enfermedades del tejido conjuntivo o conectivitis,
síndrome de Sjögren, espondilartritis anquilosante, espondilartritis
indiferenciada, enfermedad de Behcet, anemias autoinmunes
hemolíticas, esclerosis en placas, esclerosis lateral amiotrófica,
amilosis, rechazo de injertos, enfermedades que afectan a la línea
plasmocitaria;
enfermedades alérgicas: hipersensibilidad
inmediata o retardada, rinitis o conjuntivitis alérgicas, dermatitis
de contacto;
enfermedades infecciosas parasitarias, virales o
bacterianas: SIDA, meningitis; enfermedades inflamatorias,
principalmente las enfermedades articulares: artritis, artritis
reumatoide, osteoartritis, espondilitis, gota, vascularitis,
enfermedad de Crohn, síndrome del colon irritable; osteoporosis;
afecciones oculares: hipertensión ocular, glaucoma;
afecciones pulmonares: enfermedades de las vías
respiratorias, broncoespasmos, tos, asma, bronquitis crónica,
obstrucción crónica de las vías respiratorias, enfisema;
enfermedades gastrointestinales: síndrome del
colon irritable, trastornos inflamatorios intestinales,
úlceras,
diarreas;
diarreas;
incontinencia urinaria e inflamación
vesical.
\vskip1.000000\baselineskip
La utilización de un compuesto de fórmula (I),
en el estado de base, de sal, de hidrato o de solvato aceptable
farmacéuticamente, para la preparación de un medicamento destinado a
tratar las patologías mencionadas anteriormente forma parte
integrante de la invención.
La invención tiene igualmente por objeto los
medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal,
o también un hidrato o un solvato aceptable farmacéuticamente del
compuesto de fórmula (I). Estos medicamentos encuentran su empleo
en terapéutica, principalmente en el tratamiento de las patologías
mencionadas anteriormente.
Según otro de sus aspectos, la presente
invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen,
como principio activo, al menos un compuesto según la invención.
Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de un
compuesto según la invención, o de una sal, un hidrato, o un solvato
aceptable farmacéuticamente de dicho compuesto, y opcionalmente uno
o varios excipientes aceptables farmacéuticamente.
Dichos excipientes se eligen según la forma
farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los
excipientes habituales que son conocidos por el experto en la
técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la
presente invención para la administración oral, sublingual,
subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratecal,
intranasal, transdérmica, pulmonar, ocular o rectal, el principio
activo de fórmula (I) anteriormente descrito, o su sal, solvato o
hidrato opcional, puede administrarse en forma unitaria de
administración, mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a
animales y a seres humanos, para la profilaxis o el tratamiento de
los trastornos o las enfermedades citados anteriormente.
\newpage
Las formas unitarias de administración
apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como
comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos, chicles y
disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración
sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por
inhalación, las formas de administración subcutánea, intramuscular
o intravenosa, y las formas de administración rectal o vaginal. Para
la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la
invención en cremas, pomadas o lociones.
A modo de ejemplo, una forma unitaria de
administración de un compuesto según la invención en forma de
comprimido puede comprender los componentes siguientes:
- Compuesto según la invención
- 50,0 mg
- Manitol
- 223, 75 mg
- Croscaramelosa sódica
- 6,0 mg
- Almidón de maíz
- 15,0 mg
- Hidroxipropil-metilcelulosa
- 2,25 mg
- Estearato de magnesio
- 3,0 mg
Dichas formas unitarias se dosifican para
permitir una administración diaria de 0,01 a 20 mg de principio
activo por kg de peso corporal, según la forma galénica.
Se pueden dar casos particulares en los que sean
apropiadas dosificaciones mayores o menores, perteneciendo
igualmente dichas dosificaciones a la invención. Según la práctica
habitual, la dosificación apropiada para cada paciente la determina
el médico según el modo de administración; el peso y la respuesta de
dicho paciente.
Claims (11)
1. Compuesto que responde a la fórmula general
(I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A se elige entre uno o varios grupos X, Y y/o
Z;
X representa un grupo metileno sustituido
opcionalmente con uno o dos grupos
alquilo-C_{1-6},
cicloalquilo-C_{3-7} o
cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3};
Y representa bien un grupo
alquenileno-C_{2} sustituido opcionalmente con uno
o dos grupos alquilo-C_{1-6},
cicloalquilo-C_{3-7} o
cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3};
bien un grupo alquinileno-C_{2};
Z representa un grupo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
m representa un número entero que
va de 1 a
5;
p y q representan números enteros y se definen
de forma que p+q sea un número que va de 1 a 5;
n representa un número entero que va de 1 a
7;
R_{1} representa un grupo R_{2} sustituido
opcionalmente con uno o varios grupos R_{3} y/o R_{4};
R_{2} representa un grupo elegido entre
piridinilo, pirimidinilo, piridacinilo, piracinilo, triacinilo,
pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo,
pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
triazolilo, tetrazolilo, naftalenilo, quinolinilo,
tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo,
2-oxo-3,4-dihidroquinolinilo,
1-oxo-3,4-dihidroisoquinolinilo,
quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalacinilo, cinolinilo,
naftiridinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotienilo,
dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, isoindolilo,
bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo,
bencisotiazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo,
benzotiadiazolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo,
tienopiridinilo, imidazopiridinilo, oxazolopiridinilo,
tiazolopiridinilo, pirazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo o
isotiazolopiridinilo;
R_{3} representa un grupo elegido entre los
átomos de halógenos, grupos ciano, nitro,
alquilo-C_{1-6},
alcoxi-C_{1-6}, hidroxilo,
tioalquilo-C_{1-6},
fluoroalquilo-C_{1-6},
fluoroalcoxi-C_{1-6},
fluorotioalquilo-C_{1-6},
NR_{5}R_{6}, NR_{5}COR_{6}, NR_{5}CO_{2}R_{6},
NR_{5}O_{2}R_{6}, COR_{5}, CO_{2}R_{5},
CONR_{5}R_{6}, SO_{2}R_{5}, SO_{2}NR_{5}R_{6}, -O-
(alquileno-C_{1-3}) -O;
R_{4} representa un grupo elegido entre los
grupos fenilo, feniloxi, benciloxi, naftalenilo, piridinilo,
pirimidinilo, piridacinilo o piracinilo; pudiendo estar sustituidos
el o los grupos R_{4} con uno o varios grupos R_{3} idénticos o
diferentes el uno del otro;
R_{5} y R_{6} representan independientemente
el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo-C_{1-6}, o forman con el
o los átomos que los contienen un ciclo elegido entre un ciclo
azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina,
azepina o piperacina, estando este ciclo sustituido opcionalmente
con un grupo alquilo-C_{1-6} o
bencilo;
R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo_{ }alquilo-C_{1-6} y
R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo-C_{1-6},
cicloalquilo-C_{3-7}, o
cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3};
en el estado de base, de sal de adición a un
ácido, de hidrato o de solvato.
2. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1,
caracterizado porque:
A se elige entre uno o varios grupos X y/o
Y;
X representa un grupo metileno;
Y representa un grupo
alquinileno-C_{2};
n representa un número entero que va de 1 a
5;
R_{1} representa un grupo R_{2} sustituido
opcionalmente con uno o varios grupos R_{3} y/o R_{4};
R_{2} representa un grupo elegido entre
piridinilo, pirimidinilo, piridacinilo, imidazolilo, oxazolilo,
pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, naftalenilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, dihidroisoquinolinilo,
2-oxo-3,4-dihidroquinolinilo,
indolilo, bencimidazolilo o pirrolopiridinilo;
R_{3} representa un grupo elegido entre los
átomos de halógenos, los grupos
alquilo-C_{1-6},
alcoxi-C_{1-6},
NR_{5}R_{6};
R_{4} representa un grupo elegido entre los
grupos fenilo, naftalenilo o piridinilo; pudiendo estar sustituidos
el o los grupos R_{4} con uno o varios grupos R_{3} idénticos o
diferentes el uno del otro;
R_{5} y R_{6} representan independientemente
el uno del otro un grupo
alquilo-C_{1-6};
R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo-C_{1-6}; R_{8}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo-C_{1-6},
cicloalquilo-C_{3-7} o
cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3};
en el estado de base, de sal de adición a un
ácido, de hidrato o de solvato.
3. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque:
R_{2} representa un grupo elegido entre
piridinilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, naftalenilo,
quinolinilo o isoquinolinilo.
4. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque:
R_{7} representa un átomo de hidrógeno;
R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo-C_{1-6}; en el
estado de base, de sal de adición a un ácido, de hidrato o de
solvato.
5. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
que comprende la etapa que consiste en transformar el
carbamato-éster de fórmula general (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, n, R_{1} y R_{7}
son tales como se han definido en la fórmula (I) según la
reivindicación 1 y R representa un grupo metilo o
etilo,
por aminolisis mediante una amina de fórmula
general R_{8}NH_{2} en la que R_{8} es tal como se ha definido
en la fórmula (I) según la reivindicación 1.
6. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
que comprende la etapa
que consiste en transformar el
derivado oxazolidin-diona de fórmula general
(VII)
en la que A, n, R_{1} y R_{7} son tales como
se han definido en la fórmula (I) según la reivindicación 1, por
aminolisis mediante una amina de fórmula general R_{8}NH_{2}
en la que R_{8} es tal como se ha definido en
la fórmula (I) según la reivindicación 1.
7. Compuesto que responde a la fórmula general
(IV),
en la que A, n, R_{1} y R_{1}
son tales como se han definido en la fórmula (I) según la
reivindicación 1 y R representa un grupo metilo o etilo, estando
excluidos los compuestos
siguientes:
-
2-[({[2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)etil]amino}carbonil)-oxi]propanoato
de etilo;
-
2-[({[2-[5-(fenilmetoxi)-1H-indol-3-il]etil}amino)-carbonil]oxi]propanoato
de etilo.
8. Compuesto que responde a la fórmula general
(VII),
en la que A, n, R_{1} y R_{7}
son tales como se han definido en la fórmula (I) según la
reivindicación 1, estando excluidos los compuestos
siguientes:
- yoduro de
2-[2-(2,4-dioxo-3-oxazolidinil)etil]-1-metilpiridinio;
- yoduro de
2-[2-(2,4-dioxo-3-oxazolidinil)etil]-5-etil-1-metilpiridinio;
- yoduro de
4-[2-(2,4-dioxo-3-oxazolidinil]etil]-1-metilpiridinio;
- hidrocloruro de
5-metil-3-[2-(4-piridinil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
- hidrocloruro de
5-metil-3-[2-(2-piridinil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
-
3-(5-imidazo[1,2-a]piridin-5-ilpentil)-2,4-oxazolidindiona;
-
3-[2-(5-metil-4-tiazolil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
-
3-[2-(1H-pirrol-2-il)etil]-2,4-oxazolidindiona;
-
3-[2-(2-tienil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
-
3-[3-(2-tienil)propil]-2,4-oxazolidindiona;
-
3-[4-(2-tienil)butil]-2,4-oxazolidindiona;
-
5-metil-3-[2-(2-tienil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
-
5-etil-3-[2-(2-tienil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
-
3-[2-(3-tienil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
-
3-[2-(5-metil-2-tienil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
-
3-[2-(5-acetil-2-tienil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
-
3-[2-(5-bromo-2-tienil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
-
5-[2-(2,4-dioxo-3-oxazolidinil)etil]-2-tiofencarboxaldehído;
-
3-[3-(1-indolinil)propil]-2,4-oxazolidindiona;
-
3-[3-(1-indolinil)propil]-5-metil-2,4-oxazolidindiona;
-
3-[2-(2-piridinil)etil]-2,9-oxazolidindiona;
-
3-[2-(5-etil-2-piridinil)etil]-5-metil-2,4-oxazolidindiona;
-
5-etil-3-[2-(5-etil-2-piridinil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
-
3-[2-(5-etil-2-piridinil)etil]-5-isopropil-2,4-oxazolidindiona;
-
3-[2-(4-piridinil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
-
5-etil-3-[2-(4-piridinil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
-
5-etil-3-[2-(2-piridinil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
-
5-isopropil-3-[2-(4-piridinil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
-
5-isopropil-3-[2-(2-piridinil)etil]-2,4-oxazolidindiona;
-
3-[2-(5-etil-2-piridinil)etil]-2,4-oxazolidindiona.
9. Composición farmacéutica que contiene al
menos un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el estado de base, de sal, de hidrato o
de solvato aceptable farmacéuticamente y opcionalmente uno o varios
excipientes aceptables farmacéuticamente.
10. Compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el estado de base, de
sal, de hidrato o de solvato aceptable farmacéuticamente, para su
utilización como medicamento.
11. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el estado de
base, de sal, de hidrato o de solvato aceptable farmacéuticamente,
para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar
los dolores agudos o crónicos, vértigos, vómitos, náuseas,
trastornos del comportamiento alimentario, patologías neurológicas
y psiquiátricas, enfermedades neurodegenerativas agudas o crónicas,
epilepsia, trastornos del sueño, enfermedades cardiovasculares,
isquemia renal, cánceres, trastornos del sistema inmunitario,
enfermedades alérgicas, enfermedades infecciosas parasitarias,
virales o bacterianas, enfermedades inflamatorias, osteoporosis,
afecciones oculares, afecciones pulmonares, enfermedades
gastrointestinales o incontinencia urinaria.
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