ES2330872T3 - Derivados de (1,2,4)triazolo(4,3-a)piridina para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I), **(Ver fórmula)** una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que: R1, R2, R9, R11 R12, R13 y R14 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, azido, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4S(O)jR6, -S(O)jNR3R4, -S(O)jNR4C(O)R3, -C(O) NR4S(O)jR6, S(O)jR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4 y alquilo C1- C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, (cicloalquil C3-C10)alquilo, -S(O)j(alquilo C1-C6), -S (O)j(CR4R5)m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -O(CR4R5)marilo, -NR4(CR4R5)m-arilo, -O(CR4R5)m-heteroarilo, -NR4(CR4R5)m-heteroarilo, -O(CR4R5)m-heterociclilo, -NR4 (CR4R5)-heterociclilo y -S(alquilo C1-C2) sustituido con 1 a 5 F, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituido o no sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, ciano, nitro, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3, SCHF2, SCH2F, azido, NR4SO2R6, SO2NR3R4, C(O)R3, C(O)OR3, OC(O)R3, NR4C(O)OR6, NR4C(O)R3, C(O)NR3R4, NR3R4, NR5C (O)NR3R4, NR5C(NCN)NR3R4, OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R10 se selecciona de hidrógeno, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4S(O)jR6, -S(O)jNR3R4, -S(O)jNR4C(O)R3, -C(O)NR4S(O)jR6, S(O)jR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3 R4, -NR3R4; -S(O)j(alquilo C1-C6), -S(O)j(CR4R5)m-arilo, -O(CR4R5)m-arilo, -NR4(CR4R5)m-arilo, -O(CR4R5)mheteroarilo, -NR4(CR4R5)m-heteroarilo, -O(CR4R5)m-heterociclilo, -NR4(CR4R5)-heterociclilo y -S(alquilo C1-C2) sustituido con 1 a 5 F, donde cada arilo, heteroarilo y heterociclilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, ciano, nitro, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3, SCHF2, SCH2F, azido, NR4SO2R6, SO2NR3R4, C(O)R3, C(O)OR3, OC(O)R3, NR4C(O)OR6, NR4C(O)R3, C(O)NR3R4, NR3R4, NR5C(O)NR3R4, NR5C(NCN)NR3R4, OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; L se selecciona de un enlace, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, (cicloalquil C3-C10)alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, ciano, nitro, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3, SCHF2, SCH2F, azido, NR4SO2R6, SO2NR3R4, C(O)R3, C(O)OR3, OC(O)R3, NR4C(O)OR6, NR4C (O)R3, C(O)NR3R4, NR3R4, NR5C(O)NR3R4, NR5C(NCN)NR3R4, OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R3 se selecciona de hidrógeno, trifluorometilo, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3- C10, (cicloalquil C3-C10)alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, donde cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, ciano, nitro, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, azido, NR''SO2R"", SO2NR''R", C(O)R'', C(O)OR'', OC(O)R'', NR''C(O)OR"", NR''C(O)R", C(O)NR''R", SR"", S(O)R"", SO2R'', NR''R", NR''C(O)NR"R"'', NR''C(NCN)N"R"'', OR'', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R4 se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-C6, donde el alquilo puede estar no sustituido o sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, ciano, nitro, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, azido, NR''SO2R"", SO2NR''R", C(O)R'', C(O)OR'', OC(O)R'', NR''C(O)OR"", NR''C(O)R", C(O)NR''R", SR"", S(O)R"", SO2R'', NR''R", NR''C(O)NR"R"'', NR''C(NCN)N"R"'', OR'', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R3 y R4pueden tomarse junto con el átomo al cual están unidos formando un anillo heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, estando cada uno de los cuales no sustituido o sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, ciano, nitro, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, azido, NR''SO2R"", SO2NR''R", C(O)R'', C(O)OR'', OC(O)R'', NR''C(O)OR"", NR''C(O)R", C(O)NR''R", SR"", S(O)R"", SO2R'', NR''R", NR''C(O)NR"R"'', NR''C(NCN)N"R"'', OR'', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R5 se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-C6, donde el alquilo puede estar no sustituido o sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, ciano, nitro, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, azido, NR''SO2R"", SO2NR''R", C(O)R'', C(O)OR'', OC(O)R'', NR''C(O)OR"", NR''C(O)R", C(O)NR''R", SR"", S(O)R"", SO2R'', NR''R", NR''C(O)NR"R"'', NR''C(NCN)N"R"'', OR'', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; o R4 y R5pueden tomarse junto con el átomo al cual están unidos formando un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, estando cada uno de los cuales no sustituido o sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, ciano, nitro, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, azido, NR''SO2R"", SO2NR''R", C(O)R'', C(O)OR'', OC(O)R'', NR''C(O)OR"", NR''C(O)R", C(O)NR''R", SR"", S(O) R"", SO2R'', NR''R", NR''C(O)NR"R"'', NR''C(NCN)N"R"'', OR'', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R6 se selecciona de trifluorometilo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, donde cada alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está no sustituido o está sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, ciano, nitro, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, azido, NR''SO2R"", SO2NR''R", C(O)R'', C(O)OR'', OC(O)R'', NR''C (O)OR"", NR''C(O)R", C(O)NR''R", SR"", S(O)R"", SO2R'', NR''R", NR''C(O)NR"R"'', NR''C(NCN)N"R"'', OR'', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; Wse selecciona de heteroarilo que contiene 1-4 heteroátomos o heterociclilo que contiene 1-4 heteroátomos, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con 1 a 5 sustituyentes ZR15; o W es -C(O)OR15, -C(O) NR4R15, -C(O)NR4OR15, -C(O)(cicloalquilo C3-C10), -C(O)(alquilo C2-C10), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C (O)(heterociclilo), -S(O)jNR4R15, -S(O)jNR4OR15, -S(O)jNR4C(O)R15 o -C(O)NR4S(O)jR6, donde R4 y R15 son como se definen en la presente memoria o pueden formar juntos un anillo de 3 a 7 miembros con 1 ó 2 átomos de N y opcionalmente un átomo de O, Z es un enlace, NR16, O, NR16SO2 o S, R15 se selecciona independientemente de hidrógeno, trifluorometilo, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2- C10, cicloalquilo C3-C10, (cicloalquil C3-C10)alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados de OR3 o NR''R", donde R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C4 o alquenilo C2-C4, (cicloalquil C4-C6)alquilo, y donde R'' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4, o R'' y R" pueden formar un anillo de 3 a 7 miembros con 1 ó 2 átomos de N y opcionalmente un átomo de O; R16 se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-C10, o R15 y R16 forman juntos un anillo cíclico de 4 a 10 miembros con 1 ó 2 átomos de N y opcionalmente un átomo de O, estando dicho anillo no sustituido o sustituido con 1 ó 2 alquilamino, amino, hidroxi u O-alquilo; R'' se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, arilo y arilalquilo; R" se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, arilo y arilalquilo; R"'' se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, arilo y arilalquilo; R"" se selecciona de alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, arilo y arilalquilo; o dos cualesquiera de R'', R", R"'' o R"" pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos formando un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente de halógeno, ciano; nitro, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, preferentemente halógeno, ciano; nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi y azido; m es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y j es 1 ó 2.

Description

Derivados de [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.

Campo de la invención

La invención se refiere a una serie de derivados de 7-arilamino[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina sustituidos que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas; tales como cáncer e inflamación, en mamíferos. También se revelan estos compuestos para uso en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, especialmente en seres humanos y composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.

Sumario de la técnica relacionada

La ruta de Ras/Raf/MEK/ERK es una ruta de transducción de señales central, que transmite señales de múltiples receptores de la superficie celular a factores de transcripción en el núcleo, que regulan expresión génica. A esta ruta se hace referencia frecuentemente como la ruta de la PAP cinasa puesto que MAPK son las siglas de proteína cinasa activada por mitógeno que indica que esta ruta puede ser estimulada por mitógenos, citocinas y factores de crecimiento (Steelman et al., Leukemia 2004, 18, 189-218). Dependiendo el estímulo y del tipo de célula, esta ruta puede transmitir señales, que dan como resultado la prevención o inducción de apoptosis o de la progresión del ciclo celular. Se ha demostrado que la ruta de Ras/Raf/MEK/ERK desempeña importantes funciones en la proliferación celular y en la prevención de apoptosis. La activación aberrante de esta ruta se observa comúnmente en células transformadas de forma maligna. Se observan la amplificación de los protooncogenes ras y mutaciones activadoras que conducen a la expresión de proteínas Ras constitutivamente activas en aproximadamente el 30% de los cánceres humanos (Stirewalt et al., Blood 2001, 97, 3589-95). Las formas mutadas, oncogénicas, de Ras se encuentran en el 50% de los cánceres de colon y en > 90% de de los cánceres de páncreas, así como en muchos otros tipos de cánceres (Khol et al., Science 1993, 260, 1834-1837). Los efectos de Ras en la proliferación y en la tumorogénesis se han documentado en líneas celulares inmortales (McCubrey et al., Int. Oncol. 1995, 7, 295-310). Las mutaciones bRaf se han identificado en más del 60% de los melanomas malignos (Davies, H. et al., Nature 2002, 417, 949-954). Dado el alto nivel de mutaciones que se han detectado en Ras, esta ruta se ha considerado siempre un objetivo clave para la intervención terapéutica (Chang et al., Leukemia 2003, 17, 1263-93).

La ruta de señales Ras/Raf/MEK/ERK puede ejercer efectos proliferativos o antiproliferativos a través de factores de transcripción cadena abajo diana que incluyen NF-\kappaB, CREB, Ets-1, AP-1 y c-Myc. ERK pueden fosforilar directamente Ets-1, AP-1 y c-Myc, lo que conduce a su activación. De forma alternativa, ERK pueden fosforilar y activar una cinasa cadena abajo RSK diana, que después fosforila u activa factores de transcripción, tales como CREB. Estos factores de transcripción inducen la expresión de genes importantes para la progresión del ciclo celular, por ejemplo Cdk, ciclinas, factores de crecimiento y prevención de apoptosis, por ejemplo, Bcl-2 antiapoptótico y citocinas. En general, el tratamiento de células con factores de crecimiento conduce a la activación de ERK que da como resultado proliferación y, en algunos casos, diferenciación (Lewis et al., Adv. Cancer Res., 1998, 74, 49-139).

Las proteínas MEK son las principales dianas cadena abajo de Raf. La familia MEK de genes está constituida por cinco genes: MEK1, MEK2, MEK3, MEK4 y MEK5. Esta familia de cinasas de especificidad dual tienen tanto actividad serina/treonina cinasa como actividad tirosina cinasa. La estructura de MEK consiste en un dominio regulador negativo amino-terminal y en un dominio de unión a MAP cinasa carboxi-terminal, que es necesario para la unión y activación de las ERK. La deleción del dominio regulador de MEK1 da como resultado activación constitutiva de MEK1 y de ERK (Steelman et al., Leukemia 2004, 18, 189-218).

MEK1 es una proteína de 393 aminoácidos con un peso molecular de 44 kDa (Crews et al., Science 1992, 258, 478-80). MEK1 se expresa modestamente en el desarrollo embrionario y en mayor cantidad en tejidos adultos con los niveles más altos detectados en tejido cerebral. MEK1 requiere fosforilación de S218 y S222 para activación y la sustitución de estos residuos con D o ácido glutámico (E) condujo a un incremento en la actividad y a la formación de focos en células NIH3T3 (Huang et al., Mol. Biol. Cell, 1995, 6, 237-45). La actividad constitutiva de MEK1 en cultivo celular primario promueve senescencia e induce p53 y p16^{INK4a} y lo contrario se observó en células inmortalizadas o en células que carecen bien de p53 o bien de p16^{INK4a} (Lin et al., Genes Dev, 1998, 12, 3008-3019). La actividad constitutiva de MEK1 inhibe la transcripción de NF-\kappaB regulando negativamente la actividad p38^{MAPK} (Carter et al., J. Biol. Chem. 2000, 275, 27858-64). Los sustratos fisiológicos principales de MEK son los miembros de la familia de genes de ERK (cinasa regulada por señal extracelular) o de MAPK (proteína cinasa activada por mitógeno). Se ha detectado la expresión aberrante de MEK1 en muchos tipos diferentes de cáncer y las formas mutadas de MEK1 transformarán fibroblastos, células hematopoyéticas y otros tipos de células.

La activación constitutiva de MEK1 da como resultado transformación celular. Ello representa por lo tanto una posible diana para la intervención farmacológica en enfermedades proliferativas e inflamatorias (Lee et al., Nature 1994, 372, 739-746; Dudley et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 1995, 92, 7686-7689).

Se han desarrollado inhibidores útiles de MEK que muestran beneficio terapéutico potencial en varios estudios. Por ejemplo, se ha mostrado que los inhibidores de MEK de molécula pequeña inhiben el crecimiento tumoral humano en xenoinjertos de ratones desprotegidos (Yeh, T. et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, Abs 3889 y Lee, P. et al. Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, Abs 3890). Los inhibidores de MEK también entran en ensayos clínicos, es decir ARRY142886 (Wallace, E. et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, Abs3891), PD-0325901, (Swanton, C., Johnston S IDDB MEETING REPORT 203, febrero 13-1) y PD-184352 (Waterhouse et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2003, 22, Abs 816).

Se revelan también compuestos adecuados como inhibidores de MEK en los documentos US 5.525.625; WO 98/43960; WO 99/01421; WO 99/01426; WO 00/41505, WO 00/42002; WO 00/42003; WO 00/41994; WO 00/42022; WO 00/42029; WO 00/68201; WO 01/68619; WO 02/06213; WO 03/035626; A2; WO 03/077855; WO 03/077914; WO 2004/005284; WO 2004/056789. De estos, los documentos WO 03/077855 y WO 03/077914 se refieren a derivados de bencimidazol que tienen un grupo fenilo sustituido unido por medio de un espaciador amino al bencimidazol.

Sin embargo, PD-184352 ha carecido de eficacia en los ensayos clínicos en fase II. Los tumores fueron mucho menos sensibles, ya que no se observaron respuestas parciales y sólo se observaron unos pocos pacientes con enfermedad estable. Como resultado, se suspendieron los ensayos clínicos de esta molécula (McInnes C IDDB MEETING REPORT 2003). PD-184352 estaba limitado por la baja solubilidad, elevada depuración metabólica y baja biodisponibilidad. Esto ejemplifica la necesidad de inhibidores de MEK novedosos con propiedades farmacológicas superiores.

Descripción de la invención

A la vista de lo anterior, el objeto de la presente invención es proporcionar inhibidores de MEK novedosos útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas relacionadas con la hiperactividad de MEK así como de enfermedades moduladas por la cascada de MEK, tales como cáncer e inflamación, en mamíferos, con propiedades farmacológicas superiores tanto en lo que se refiere a sus actividades como a sus características de solubilidad, depuración metabólica y biodisponibilidad.

Como resultado, esta invención proporciona derivados de 7-arilamino[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina sustituidos, novedosos y sus sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables, que son inhibidores de MEK y son útiles en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriores.

Los compuestos se definen por la fórmula (I):

1

una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que:

\vocalinvisible

\textoinvisible

R_{1}, R_{2}, R_{9}, R_{11}, R_{12}, R_{13} y R_{14} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, azido, -OR_{3}, -C(O)R_{3}, -CO(O)R_{3}, -NR_{4}C(O)OR_{6}, -OC(O)R_{3}, -NR_{4}S(O)_{j}R_{6}, -S(O)_{j}NR_{3}R_{4}, -S(O)_{j}NR_{4}C(O)R_{3}, -C(O)NR_{4}S(O)_{j}R_{6}, -S(O)_{j}R_{6}, -NR_{4}C(O)R_{3}, -C(O)NR_{3}R_{4}, -NR_{5}C(O)NR_{3}R_{4}, -NR_{5}C(NCN)NR_{3}R_{4}, -NR_{3}R_{4} y alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, (cicloalquil C_{3}-C_{10})alquilo, -S(O)_{j}(alquilo C_{1}-C_{6}), -S(O)_{j}(CR_{4}R_{5})_{m}-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterocilclilalquilo, -O(CR_{4}R_{5})_{m}-arilo, -NR_{4}(CR_{4}R_{5})_{m}-arilo, -O(CR_{4}R_{5})_{m}-heteroarilo, -NR_{4}(CR_{4}R_{5})_{m}-heteroarilo, -O(CR_{4}R_{5})_{m}-heterociclilo, -NR_{4}(CR_{4}R_{5})_{m}-heterociclilo y -S(alquilo C_{1}-C_{2}) sustituido con 1 a 5 F, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo no está sustituido o está sustituido según se define a continuación;

R_{10}

se selecciona de hidrógeno, -OR_{3}, -C(O)R_{3}, -CO(O)R_{3}, -NR_{4}C(O)OR_{6}, -OC(O)R_{3}, -NR_{4}S(O)_{j}R_{6}, -S (O)_{j}NR_{3}R_{4}, -S(O)_{j}NR_{4}C(O)R_{3}, -C(O)_{j}NR_{4}S(O)_{j}R_{6}, -S(O)_{j}R_{6}, -NR_{4}C(O)R_{3}, -C(O)NR_{3}R_{4}, -NR_{5}C(O)NR_{3}R_{4}, -NR_{5}C(NCN)NR_{3}R_{4}, -NR_{3}R_{4}; -S(O)_{j}(alquilo C_{1}-C_{6}), -S(O)_{j}(CR_{4}R_{5})_{m}-arilo, -O(CR_{4}R_{5})_{m}-arilo, -NR_{4}(CR_{4} R_{5})_{m}-arilo, -O(CR_{4}R_{5})_{m}-heteroarilo, -NR_{4}(CR_{4}R_{5})_{m}-heteroarilo, -O(CR_{4}R_{5})_{m}-heterociclilo, -NR_{4}(CR_{4}R_{5})_{m}-heterociclilo y -S(alquilo C_{1}-C_{2}) sustituido con 1 a 5 F, donde cada arilo, heteroarilo y heterociclilo no está sustituido o está sustituido como se define a continuación;

L

se selecciona de un enlace, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, (cicloalquil C_{3}-C_{10})alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo no está sustituido o está sustituido como se define a continuación;

R_{3}

se selecciona de hidrógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, (cicloalquil C_{3}-C_{10})alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo no está sustituido o está sustituido como se define a continuación;

R_{4}

se selecciona de hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} donde el alquilo puede estar no sustituido o sustituido como se define a continuación; o

R_{3} y R_{4} pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos formando un anillo heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido como se define a continuación;

R_{5}

se selecciona de hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} donde el alquilo puede estar no sustituido o sustituido como se define a continuación; o

R_{4} y R_{5} pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos formando un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido como se define a continuación;

R_{6}

se selecciona de trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, donde cada alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo no está sustituido o está sustituido como se define a continuación;

W

se selecciona de heteroarilo que contiene 1-4 heteroátomos o de heterociclilo que contiene 1-4 heteroátomos cada uno de los que no está sustituido o está sustituido con 1 a 5 sustituyentes ZR_{15}; o W es -C(O)OR_{15}, -C(O)NR_{4}R_{15}, -C(O)NR_{4}OR_{15}, -C(O)(cicloalquilo C_{3}-C_{10}), -C(O)(alquilo C_{2}-C_{10}), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo), -S(O)_{j}NR_{4}R_{15}, -S(O)_{j}NR_{4}OR_{15}, -S(O)_{j}NR_{4}C(O)R_{15}, o -C(O)NR_{4}S(O)_{j}R_{6}, donde R_{4} y R_{15} son como se define en el presente documento o pueden formar conjuntamente un anillo de 3 a 7 miembros con 1 ó 2 átomos de N y opcionalmente un átomo de O,

Z

es un enlace, NR_{16}, O, NR_{16}SO_{2} o S,

R_{15}

se selecciona independientemente de hidrógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, (cicloalquil C_{3}-C_{10})alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo no está sustituido o está sustituido como se define a continuación;

R_{16}

se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10}, o R_{15} y R_{16} forman conjuntamente un anillo cíclico de 4 a 10 miembros con 1 ó 2 átomos de N y opcionalmente con un átomo de O, estando dicho anillo no sustituido o sustituido como se define a continuación;

m

es 0,1, 2, 3, 4 ó 5; y

j

es 1 ó 2.

\vskip1.000000\baselineskip

En una realización preferente, las variantes R_{1}-R_{16}, L, W y Z son como se definen anteriormente en las páginas 4 a 5 pero con la condición de que los compuestos con la siguiente fórmula, incluyendo los enantiómeros resueltos, diastereómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos estén excluidos:

\vskip1.000000\baselineskip

2

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

Y

es NH;

R^{1}, R^{2}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, azido, -OR^{3}, -C(O)R^{3}, -CO(O)R^{3}, -NR_{4}C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{3}, -NR^{4}SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, -NR^{4}C(O)R^{3},-CO(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(NCN)NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, (cicloalquil C_{3}-C_{10})alquilo, -S(O)_{j}(alquilo C_{1}-C_{6}), -S(O)_{j}(CR^{4}R^{5})_{m}-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterocilclilalquilo, -O(CR^{4}R^{5})_{m}-arilo, -NR^{5}(CR^{4}R^{5})_{m}-arilo, -O(CR^{4}R^{5})_{m}-heteroarilo, -NR^{4}(CR^{4}R^{5})_{m}-heteroarilo, -O(CR^{4}R^{5})_{m}-heterociclilo o -NR^{4}(CR^{4}R^{5})_{m}-heterociclilo, en los que cada una de dichas partes alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo está opcionalmente sustituida con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^{4}SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, -C(O)R^{3}, -C(O)OR^{3}, -OC(O)R^{3}, -NR^{4}C(O)OR^{6}, -NR^{4}C(O)R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(NCN)NR^{3}R^{4}, -OR^{3}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo,

R^{3}

es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, (cicloalquil C_{3}-C_{10})alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, en los que cada una de dichas partes alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo está opcionalmente sustituida con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'SO_{2}R'''', -SO_{2}NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SR', -S(O)R'''', -SO_{2}R'''', -NR'R'', -NRC(O)NR'R''', -NR'C(NCN)N''R''', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, o

R^{3} y R^{4} junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en el que cualquiera de dichos anillos heteroarilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'SO_{2}R'''', -SO_{2}NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'', -NR'C(O)R'', -C(O)NRR'', -SO_{2}R'''', -NR'R'', -NRC(O)NR'R''', -NR'C(NCN)NR''R''', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

R', R'' y R''' son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo y

R''''

es alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo o arilalquilo, o dos cualquiera de R', R'', R''' o R'''' junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en el que cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, anillos carbocíclicos, anillos heteroarilo o anillos heterocíclicos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, o

R^{4} y R^{5} junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en los que dicho alquilo o cualquiera de dichos anillos carbocíclico, heteroarilo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'SO_{2}R'''', -SO_{2}NR'R'', -C(O)R'''', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SO_{2}R'''', -NR'R'', -NRC(O)NR'R''', -NR'C(NCN)NR''R''', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

R^{6}

es trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, donde cualquiera de dichas partes alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'SO_{2}R'''', -SO_{2}NR'R'', -C(O)R', C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SO_{2}R'''', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -NR'C(NCN)NR''R''', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

W

es heteroarilalquilo, heterociclilo, -C(O)OR^{3}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -C(O)NR^{4}OR^{3}, -C(O)(cicloalquilo C_{3}-C_{10}), -C(O)(alquilo C_{1}-C_{10}), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo), -C(O)NH(SO_{2})CH_{3}, donde cualquiera de dichos heteroarilo, heterociclilo, -C(O)OR^{3}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -C(O)NR^{4}OR^{3}, -C(O)(cicloalquilo C_{3}-C_{10}), -C(O)(alquilo C_{1}-C_{10}), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo), C(O)NH(SO_{2})CH_{3} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de -NR^{3}R^{4}, -OR^{3}, R^{2}, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} y alquinilo C_{2}-C_{10}, donde cualquiera de dichos alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} y alquinilo C_{2}-C_{10}, están opcionalmente sustituidos con 1 o más grupos seleccionados independientemente de -NR^{3}R^{4} y -OR^{3};

m

es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y

j

es 1 ó 2.

\newpage

En las realizaciones preferidas, las variantes tienen los siguientes significados:

R_{1} es como se ha definido anteriormente, preferentemente es hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, ciano, nitro, OR_{3} o NR_{3}N_{4}; más preferentemente hidrógeno, halo o alquilo C_{1}-C_{4}, aún más preferentemente hidrógeno o halo, lo más preferentemente hidrógeno o F. En una realización, R_{1} es hidrógeno.

En una realización adicional, R_{1} es -S(O)_{j}NR_{4}C(O)R_{3}, -C(O)NR_{4}S(O)R_{6} o S(O)R_{6}.

R_{2} es como se ha definido anteriormente, preferentemente hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, ciano, nitro, OR_{3} o NR_{3}N_{4}; más preferentemente hidrógeno, halo o alquilo C_{1}-C_{2}, aún más preferentemente hidrógeno o metilo, lo más preferentemente Cl, F o metilo. En una realización R_{2} es metilo. En otra realización preferida el metilo está preferentemente adicionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor, preferentemente 3 átomos de flúor. Lo más preferentemente, R_{2} es F.

En aún otra realización, R_{2} es S(O)_{j}NR_{4}C(O)R_{3}, -C(O)NR_{4}S(O)R_{6} o S(O)R_{6}.

R_{9} es como se ha definido anteriormente, preferentemente hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, ciano, nitro, OR_{3} o NR_{3}N_{4}; más preferentemente hidrógeno, halo o alquilo C_{1}-C_{4}, aún más preferentemente hidrógeno, metilo o halo, lo más preferentemente hidrógeno, metilo, Cl, o F. En una realización, R^{9} es hidrógeno.

En otra realización, R_{9} es -S(O)_{j}NR_{4}C(O)R_{3}, -C(O)NR_{4}S(O)_{j}R_{6}, o S(O)_{j}R_{6}.

R_{10} es como se ha definido anteriormente, preferentemente hidrógeno, -OR_{3}, -C(O)R_{3}, -C(O)OR_{3}, -NR_{4}C(O)OR_{6}, -OC(O)OR_{3}, -NR_{4}S(O)_{2}R_{6}, -S(O)_{2}NR_{3}R_{4}, S(O)_{2}R_{6}, -NR_{4}C(O)R_{3}, -C(O)NR_{3}R_{4}, -NR_{5}C(O)NR_{3}R_{4}, -NR_{3}R_{4}, más preferentemente hidrógeno, -OR_{3}, -NR_{4}C(O)OR_{3}, -C(O)NR_{3}R_{4}, -NR_{3}R_{4}, aún más preferentemente hidrógeno, -OR_{3},
-NR_{3}R_{4}, lo más preferentemente hidrógeno. En realizaciones preferidas R_{3} y R_{4} son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, más preferentemente alquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 alquilamino, dialquilamino, amino, O-alquilo, hidroxi, o R_{3} y R_{4} forman conjuntamente un anillo cíclico con 1 ó 2 átomos de N y opcionalmente un átomo de O, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 alquilamino, amino, hidroxi u O-alquilo.

En una realización adicional, R_{10} es -S(O)_{j}NR_{4}C(O)R_{3}, -C(O)NR_{4}S(O)_{j}R_{6}, -S(O)_{j}R_{6}, -S(O)_{j}(alquilo C_{1}-C_{6}), -S(O)_{j}(CR_{4}R_{5})_{m}-arilo, -O(R_{4}R_{5})_{m}-arilo, -NR_{4}(CR_{4}R_{5})_{m}-arilo, -O(CR_{4}R_{5})_{m}-heteroarilo, -NR_{4}(CR_{4}R_{5})_{m}-heteroarilo, -O(CR_{4}R_{5})_{m}-heterociclilo o -NR_{4}(CR_{4}R_{5})_{m}-heterociclilo y -S(alquilo C_{1}-C_{2}) sustituido con 1 a 5 F, donde cada arilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituido o no sustituido.

L es como se ha definido anteriormente, preferentemente un enlace, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (cicloalquil C_{3}-C_{10})alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, más preferentemente un enlace, alquilo C_{1}-C_{5}, lo más preferentemente un enlace, metileno, etileno, n-propileno o n-butileno. En una realización, L es etileno, n-propileno o n-butileno. En otra realización, L es un enlace o metileno. En la definición de L todos los restos son divalentes de forma que L sirve como un enlazador entre el átomo de nitrógeno y R_{10}.

R_{11} es como se ha definido anteriormente, preferentemente hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, ciano, nitro, OR_{3} o NR_{3}R_{4}; más preferentemente hidrógeno, halo o alquilo C_{1}-C_{4} u O-alquilo C_{1}-C_{4}, aún más preferentemente hidrógeno, metilo, O-metilo o halo, lo más preferentemente hidrógeno, metilo, Cl, Br o F. En una realización, R_{11} es hidrógeno. En otra realización, R_{11} es metilo. En aún otra realización, el metilo
está preferentemente sustituido adicionalmente por 1, 2 ó 3 átomos de flúor, preferentemente por 3 átomos de flúor.

En otra realización, R_{11} es -S(O)_{j}NR_{4}C(O)R_{3}, -C(O)NR_{4}S(O)_{j}R_{6} o S(O)_{j}R_{6}. R_{12} es como se ha definido anteriormente, preferentemente hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, ciano, nitro, azido; NR_{4}SO_{2}R_{6}; SO_{2}NR_{3}R_{4}; SO_{2}R_{6}; C(O)NR_{3}R_{4}; C(O)OR_{3}; OR_{3}, NR_{3}R_{4} o -S(alquilo C_{1}-C_{2}) sustituido con 1 a 5 F, más preferentemente hidrógeno, halo, nitro, alquilo C_{1}-C_{4}, O-alquilo C_{1}-C_{4}, SCF_{3}, SCHF_{2}, SCH_{2}F, SO_{2}NR_{3}R_{4} o C(O)NR_{3}R_{4}, aún más preferentemente hidrógeno, F, Cl, Br, I, nitro, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, ciclopropilo, O-metilo, SCF_{3}, SCHF_{2}, SCH_{2}F, SO_{2}NR_{3}R_{4} o C(O)NR_{3}R_{4}, lo más preferentemente hidrógeno, I, Cl, Br, SCF_{3}, SCHF_{2}, SCH_{2}F, metilo u O-metilo. En una realización R_{12} es hidrógeno. En otra realización R_{12} es metilo, SCF_{3}, SCHF_{2}, SCH_{2}F, u O-metilo, donde metilo u O-metilo están preferentemente no sustituidos o adicionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de flúor, preferentemente con 2 ó 3 átomos de flúor. En realizaciones preferidas de R_{12}, R_{3} y R_{4} son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, más preferentemente alquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 alquilamino, dialquilamino, amino, O-alquilo, hidroxi, o R_{3} y R_{4} forman conjuntamente un anillo cíclico con 1 ó 2 átomos de N y opcionalmente un átomo de O, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 alquilamino, amino, hidroxi u O-alquilo. Lo más preferentemente, R_{12} es Br o I.

En otra realización, R_{12} es -S(O)_{j}NR_{4}C(O)R_{3}, -C(O)NR_{4}S(O)_{j}R_{6}, o S(O)_{j}R_{6}.

R_{13} es como se ha definido anteriormente, preferentemente hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4} o alquinilo C_{2}-C_{4}, más preferentemente hidrógeno, F, Cl o metilo, lo más preferiblemente hidrógeno o F. En una realización, R_{13} es hidrógeno.

En otra realización, R_{13} es -S(O)_{j}NR_{4}C(O)R_{3}, -C(O)NR_{4}S(O)_{j}R_{6}, o S(O)_{j}R_{6}.

R_{14} es como se ha definido anteriormente, preferentemente hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4} o alquinilo C_{2}-C_{4}, más preferentemente hidrógeno, F, Cl o metilo, lo más preferentemente hidrógeno o F. En una realización, R_{14} es hidrógeno.

En una realización adicional, R_{14} es -S(O)_{j}NR_{4}C(O)R_{3}, -C(O)NR_{4}S(O)_{j}R_{6}, o S(O)_{j}R_{6}.

En una realización preferida particular, al menos uno de R_{1}, R_{2}, R_{9}, R_{11}, R_{12}, R_{13} y R_{14} se selecciona de -S
(O)_{j}NR_{4}C(O)R_{3}, -C(O)NR_{4}S(O)_{j}R_{6} o S(O)_{j}R_{6}.

Como se ha expuesto anteriormente, las variantes de cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{9} a R_{14} y L pueden estar sustituidas. En este caso pueden estar sustituidas con 1 a 5, preferentemente 1 a 3, más preferentemente 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, ciano, nitro, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, SCF_{3}, SCHF_{2}, SCH_{2}F, azido, NR_{4}SO_{2}R_{6}, SO_{2}NR_{3}R_{4}, C(O)R_{3}, C(O)OR_{3}, OC(O)R_{3}, NR_{4}C(O)OR_{6}, NR_{4}C(O)R_{3}, C(O)NR_{3}R_{4}, NR_{3}R_{4}, NR_{5}C(O)NR_{3}R_{4}, NR_{5}C(NCN)NR_{3}R_{4}, OR_{3}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, preferentemente oxo, halógeno, ciano, nitro, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, SCF_{3}, SCHF_{2}, SCH_{2}F, azido, NR_{4}SO_{2}R_{6}, SO_{2}NR_{3}R_{4}, C(O)R_{3}, C(O)OR_{3}, OC(O)R_{3}, OR_{3}, más preferentemente oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi o azido, lo más preferentemente halógeno, ciano, nitro, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, SCF_{3}, SCHF_{2}, SCH_{2}F, OH, O-metilo, NH_{2} o N(metilo)_{2}. Cuando se describe que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están sustituidos, esto se refiere a cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo como un grupo o subestructura tal como en cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo y heterociclilalquilo.

R_{3} es como se ha definido anteriormente, preferentemente hidrógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (cicloalquil C_{3}-C_{6})alquilo, más preferentemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} lo más preferentemente hidrógeno, metilo o etilo.

R_{4} es como se ha definido anteriormente, preferentemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, más preferentemente hidrógeno, metilo o etilo.

En una realización preferida, R_{3} y R_{4} se pueden tomar junto con el átomo al cual están unidos formando un anillo heteroarilo o heterocíclico de 4 a 7 miembros, preferentemente 5 ó 6.

R_{5} es como se ha definido anteriormente, preferentemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, más preferentemente hidrógeno, metilo o etilo.

En una realización, R_{4} y R_{5} se pueden tomar junto con el átomo al cual están unidos formando un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 7 miembros, preferentemente 5 ó 6.

R_{6} es como se ha definido anteriormente, preferentemente trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (cicloalquil C_{3}-C_{6})alquilo, más preferentemente alquilo C_{1}-C_{4}, lo más preferentemente metilo o etilo.

Como se ha expuesto anteriormente, las variantes de cada uno de R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} o los anillos formados por R_{3} y R_{4} y R_{4} y R_{5} pueden estar sustituidos. En este caso pueden estar sustituidos con 1 a 5, preferentemente 1 a 3, más preferentemente 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, ciano, nitro, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, azido, NR'SO_{2}R'''', -SO_{2}NR'', C(O)R', C(O)OR', OC(O)R', NR'C(O)OR'''', NR'C(O)R'', C(O)NR'R'', SR'''', S(O)R'''', SO_{2}R', NR'R'', NR'C(O)NR''R''', NR'C(NCN)NR''R''', OR', arilo, heteroarilo, alquilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, preferentemente oxo, halógeno, ciano, nitro, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, azido, NR'SO_{2}R'''', SO_{2}NR'', C(O)R', C(O)OR', OC(O)R', NR'C(O)OR'''', NR'C(O)R'', C(O)NR'R'', SR'''', S(O)R'''', SO_{2}R', NR'R'', NR'C(O)NR''R''', NR'C(NCN)NR''R''' u OR', más preferentemente oxo, halógeno, nitro, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, azido, SR'''', S(O)R'''', SO_{2}R', NR'R'' u OR'. En una realización, R_{3} es preferentemente oxo, halógeno, nitro, trifluorometilo, OH, O-metilo, NH_{2} o N(metilo)_{2}. Cuando se describe que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están sustituidos, esto se refiere a cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo como grupo o subestructura tal como en cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo.

R' se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, arilo y arilalquilo, preferentemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, más preferentemente hidrógeno o metilo.

R'' se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, arilo y arilalquilo, preferentemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, más preferentemente hidrógeno o metilo.

R''' se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, arilo y arilalquilo, preferentemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, más preferentemente hidrógeno o metilo.

\newpage

R'''' se selecciona de alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, arilo y arilalquilo, preferentemente alquilo C_{1}-C_{4}, más preferentemente metilo.

De forma alternativa, dos cualesquiera de R', R'', R''' o R'''' se pueden tomar junto con el átomo al que están unidos formando un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, ciano; nitro, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, preferentemente halógeno, ciano; nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi y azido.

W es como se ha definido anteriormente, preferentemente heteroarilo que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, o heterociclilo que contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos, más preferentemente heteroarilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con 1 a 5 sustituyentes ZR_{15}, preferentemente 1 a 3 sustituyentes ZR_{15}; más preferentemente 1 sustituyente ZR_{15}, o W es -C(O)OR_{15}, -C(O)NR_{4}R_{15}, -C(O)NR_{4}R_{15}, -C(O)(cicloalquilo C_{3}-C_{10}), -C(O)(alquilo C_{2}-C_{10}), -S
(O)_{j}NR_{4}C(O)R_{15}, -C(O)NR_{4}S(O)_{j}R_{6}, S(O)_{j}NR_{4}R_{15} o S(O)_{j}NR_{4}OR_{15}, más preferentemente W es heteroarilo que contiene 1, 2 ó 3, específicamente 2 ó 3 átomos de N, C(O)NR_{4}OR_{15} o S(O)_{2}NR_{4}OR_{15}. R_{4} y R_{15} son como se definen en el presente documento o pueden formar conjuntamente un anillo de 3 a 7 miembros con 1 ó 2 átomos de N y opcionalmente un átomo de O. Cuando W es heteroarilo, es preferentemente

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donde Z y R_{15} son como se definen anteriormente, preferentemente Z es un enlace, NR_{16}, NR_{16}SO_{2} u O, más preferentemente NR_{16}, donde R_{16} es como se ha definido anteriormente, preferentemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, más preferentemente hidrógeno. R_{15} se selecciona preferentemente de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{1}-C_{4}, (cicloalquil C_{4}-C_{8})alquilo, pudiendo contener cada uno 1 átomo de N opcionalmente un átomo de O, donde alquilo, alquenilo o cicloalquilo pueden estar adicionalmente sustituidos con 1 ó 2 de OH, O-alquilo C_{1}-C_{4} o NR'R'', donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, pudiendo R' y R'' formar un anillo de 3 a 7 miembros con 1 ó 2 átomos de N y opcionalmente un átomo de O. De forma alternativa, R_{16} y R_{15} pueden formar conjuntamente un anillo cíclico de 4 a 10 miembros con 1 ó 2 átomos de N y opcionalmente un átomo de O, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 alquilamino, amino, hidroxi u O-alquilo. Más preferentemente R_{15} es alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con 1 sustituyente OH, O-Me, NH_{2}, NHmetilo, NHetilo, NH(metilo)_{2} o NH(etilo)_{2}.

Y es O o NR', preferentemente O.

De forma alternativa, W es preferentemente -C(O)OR_{15}, -C(O)NR_{4}R_{15}, -C(O)NR_{4}OR_{15}, S(O)_{j}NR_{4}R_{15} o S
(O)_{j}NR_{4}OR_{15}, más preferentemente -C(O)NR_{4}OR_{15} o S(O)_{2}NR_{4}OR_{15}. En estos casos, R_{15} es preferentemente como se define más adelante.

En otra realización preferida, W es -C(O)NR_{4}S(O)_{j}R_{6}, o -S(O)_{j}NR_{4}C(O)R_{15}, donde R_{4} y R_{15} son como se definen en el presente documento o pueden formar conjuntamente un anillo de 3 a 7 miembros con 1 ó 2 átomos de nitrógeno y opcionalmente un átomo de O.

Z es como se ha definido anteriormente, preferentemente un enlace, NR_{16}, NR_{16}SO_{2} u O, más preferentemente NR_{16}.

En otra realización, Z es S.

R_{15} es como se ha definido anteriormente, preferentemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{1}-C_{4}, (cicloalquil C_{4}-C_{6})alquilo, más preferentemente alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{1}-C_{4}, aún más preferentemente alquilo C_{1}-C_{4}. Alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o heterocicliclo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5, preferentemente 1, 2 ó 3, más preferentemente 1 ó 2, sustituyentes seleccionados de OR_{3} o NR'R'' donde R_{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{1}-C_{4}, (cicloalquil C_{4}-C_{6})alquilo, más preferentemente hidrógeno, metilo o etilo y donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o R' y R'' pueden formar un anillo de 3 a 7 miembros con 1 ó 2 átomos de N y opcionalmente con un átomo de O, más preferentemente R' y R'' son independientemente hidrógeno, metilo o etilo, aún más preferentemente tanto R' como R'' son metilo. Aún más preferentemente, R_{15} puede estar sustituido con 1 ó 2 de OH, O-alquilo C_{1}-C_{4} o NR'R''.

Lo más preferentemente, R_{15} es alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituidos con 1 sustituyente OH, O-Me, NH_{2}, N(metilo)_{2} o N(etilo)_{2}.

Con respecto a R_{15}, cuando se describe que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están sustituidos, esto se refiere a cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo como grupo o subestructura tal como en cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo.

R_{16} es como se ha definido anteriormente, preferentemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, más preferentemente hidrógeno.

De forma alternativa, R_{16} y R_{15} pueden formar conjuntamente un anillo cíclico de 4 a 10, preferentemente de 5 a 6 miembros con 1 ó 2 átomos de N y opcionalmente un átomo de O, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 alquilamino, amino, hidroxi u O-alquilo.

m es como se ha definido anteriormente, preferentemente 0, 1, 2 ó 3, más preferentemente 0, 1 ó 2, lo más preferentemente 1.

j es como se ha definido anteriormente, preferentemente 2.

En lo anterior, cualquiera de las definiciones preferidas para cada variante se puede combinar con la definición preferida de las otras variantes.

Se prefieren particularmente las combinaciones que se exponen en las reivindicaciones.

En lo anterior y en lo siguiente, los términos empleados tienen independientemente el significado que se describe a continuación:

Arilo es un resto aromático mono- o policíclico con preferentemente 6 a 20 átomos de carbono, que se selecciona preferentemente de fenilo, bifenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, indenilo o fenantrenilo, más preferentemente fenilo o naftilo.

Heteroarilo es un resto aromático que tiene 6 a 20 átomos de carbono con al menos un anillo que contiene un heteroátomo seleccionado de O, N y/o S, o heteroarilo es un anillo aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N y/o S y 1 a 6 átomos de carbono. De preferencia, heteroarilo contiene 1 a 4, más preferentemente 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O y/o N y se selecciona preferentemente de piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolio, pirrolilo, quinolinilo, isoquinilinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indozinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los radicales espiro también están incluidos dentro del alcance de de la presente definición. El heteroarilo preferido incluye piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo. Los grupos heteroarilo están opcionalmente mono-, di-, o trisustituidos con, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, arilo, heteroarilo e hidroxi.

Heterociclilo es un anillo saturado o insaturado que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N y/o S y 1 a 6 átomos de carbono. Preferentemente, el heterociclilo contiene 1 a 4, más preferentemente, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O y/o N y se selecciona preferentemente de pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, acetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, acetidin-2-ona-1-ilo, pirrolidin-2-ona-ilo, piperid-2-ona-1-ilo, azepan-2-ona-1-ilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, azabiciclo[2.2.2]hexanilo, 3H-indolilo y quinozinilo. Los radicales espiro están también incluidos dentro del alcance de esta definición.

Carbociclilo es un sistema de anillo monocíclico o policíclico de 3 a 20 átomos de carbono que puede ser saturado, insaturado o aromático.

Alquilo es un resto hidrocarbonado saturado, a saber de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 10, preferentemente de 1 a 8 átomos de carbono, más preferentemente 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo o heptilo.

Cicloalquilo es un anillo alquilo que tiene 3 a 10, preferentemente 3 a 8 átomos de carbono, más preferentemente 3 a 6 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.

Alquenilo es un resto hidrocarbonado no saturado con uno o dos dobles enlaces, preferentemente un doble enlace, a saber alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene 1 a 10, preferentemente 2 a 8 átomos de carbono, más preferentemente 2 a 4 átomos de carbono, tales como vinilo, alilo, metalilo, buten-2-ilo, buten-3-ilo, penten-2-ilo, penten-3-ilo, penten-4-ilo, 3-metil-but-3-enilo, 2-metil-but-3-enilo, 1-metil-but-3-enilo, hexenilo o heptenilo.

Alquinilo es un resto hidrocarbonado no saturado con uno o más triples enlaces, preferentemente un triple enlace, a saber alquinilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene 1 a 10, preferentemente 2 a 8 átomos de carbono, más preferentemente 2 a 4 átomos de carbono, tales como etinilo, propinilo, butin-2-ilo, butin-3-ilo, pentin-2-ilo, pentin-3-ilo, pentin-4-ilo, 2-metil-but-3-inilo, 1-metil-but-3-inilo, hexinilo o heptinilo.

Halo o halógeno es un átomo de halógeno preferentemente seleccionado de F, Cl, Br e I, preferentemente F, Cl y Br.

En las definiciones de cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo se contempla que cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están unidos por medio de un radical alquileno. Este radical alquileno puede ser un grupo de cadena lineal o un grupo de cadena ramificada. Dicho radical alquileno tiene preferentemente 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de los mismos incluyen metileno, etileno, n-propileno, n-butileno, n-pentileno, n-hexileno, isopropileno, sec-butileno, terc-butileno, 1,1-dimetilpropileno, 1,2-dimetilpropileno, 2,2-dimetilpropileno, 1,1-dimetilbutileno, 1,2-dimetilbutileno, 1,3-dimetilbutileno, 2,2-dimetilbutileno, 2,3-dimetilbutileno, 3,3-dimetilbutileno, 1-etilbutileno, 2-etilbutileno, 3-etilbutileno, 1-n-propilpropileno, 2-n-propilpropileno, 1-iso-propil-propileno, 2-iso-propil-propileno, 1-metilpentileno, 2-metilpentileno, 3-metilpentileno y 4-metilpentileno. Más preferentemente, dicho radical alquileno tiene 1 a 3 átomos de carbono, tales como metileno, etileno, n-propileno e isopropileno. El más preferido es metileno.

Las realizaciones preferidas de los compuestos de acuerdo con la presente invención se muestran en el esquema 1.

Esquema 1

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Cuando pueda producirse tautomería, como por ejemplo tautomería cetoenólica, de compuestos de la presente invención o de sus profármacos, las formas individuales, como por ejemplo la forma ceto y la forma enol, se reivindican por separado y juntas como mezclas en cualquier proporción. Es de aplicación lo mismo a estereoisómeros, como por ejemplo enantiómeros, isómeros cis/trans, isómeros conformacionales y similares.

Si se desea, los isómeros pueden separarse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, por cromatografía líquida. Lo mismo se aplica a enantiómeros usando por ejemplo fases estacionarias quirales. Adicionalmente, los enantiómeros se pueden aislar convirtiéndolos en diastereómeros, es decir por acoplamiento con un compuesto auxiliar enantioméricamente puro, posterior separación de los diastereómeros resultantes y escisión del residuo auxiliar. De forma alternativa, cualquier enantiómero de un compuesto de la presente invención se puede obtener a partir de síntesis estereoselectiva usando materiales de materiales de partida ópticamente puros.

Los compuestos de la presente invención pueden estar en la forma de una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases o ácidos inorgánicos y bases o ácidos orgánicos. En el caso de que los compuestos de la presente invención contengan uno o más grupos ácidos o básicos, la invención también comprende sus sales farmacéuticamente aceptables o toxicológicamente aceptables correspondientes, en particular su sales farmacéuticamente utilizables. Así, los compuestos de la presente invención que contienen grupos ácidos pueden estar presentes en estos grupos y se pueden usar de acuerdo con la invención, por ejemplo, como sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos o como sales de amonio. Ejemplos más precisos de tales sales incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio o sales con amoniaco o con aminas orgánicas, tales como, por ejemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina o aminoácidos. Los compuestos de la presente invención que contienen uno o más grupos básicos, es decir grupos que pueden protonarse, pueden estar presentes y pueden usarse de acuerdo con la invención en la forma de sus sales de adición de ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácidos naftalensulfónicos, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfamínico, ácido fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico y otros ácidos conocidos por los expertos en la técnica. Si los compuestos de la presente invención contienen simultáneamente grupos ácidos y básicos en la molécula, la invención también incluye además de las forma de sal mencionadas, sales interiores o betaínas (bipolares). Las sales respectivas se pueden obtener mediante procedimientos habituales que son conocidos por un experto en la técnica, como por ejemplo poniéndolas en contacto con un ácido orgánico o inorgánico o con una base orgánica e inorgánica en un disolvente o dispersante, o mediante intercambio aniónico o mediante intercambio catiónico con otras sales. La presente invención también incluye todas las sales de los compuestos de la presente invención que, debido a una baja compatibilidad fisiológica, no son directamente adecuadas para usar en productos farmacéuticos, pero se pueden usar, por ejemplo, como intermedios para reacciones químicas o para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables.

Además, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, o uno de sus compuestos profármacos, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables como ingrediente activo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

"Composición farmacéutica" significa uno o más ingredientes activos y uno o más ingredientes inertes que constituyen el vehículo, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, complejación o agregación de uno o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. De acuerdo con esto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden cualquier composición preparada mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Una composición farmacéutica de la presente invención puede comprender adicionalmente uno o más compuestos distintos como agentes activos como uno o más compuestos adicionales de la presente invención, o un compuesto profármaco de otros inhibidores de MEK.

Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para administración oral, rectal, tópica, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inhalación nasal o bucal), o administración nasal aunque la vía más adecuada en casa caso dado dependerá de la naturaleza y gravedad de las afecciones que se están tratando y de la naturaleza del ingrediente activo. Se pueden presentar convenientemente en forma de dosis unitaria y se pueden preparar mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica.

En una realización, dichos compuestos y dicha composición farmacéutica son para el tratamiento de cáncer tal como cáncer de cerebro, de pulmón, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeza, de cuello, renal, de riñón, ovárico, de próstata, colorrectal, esofágico, testicular, ginecológico o de tiroides. En otra realización, dicha composición farmacéutica es para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso, tal como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, soriasis), reestenosis, o de la próstata (por ejemplo hiperplasia benigna de próstata (BPH)).

La invención también se refiere a un compuesto o composición farmacéutica para el tratamiento de pancreatitis o de enfermedad renal (incluyendo glomerulonefritis y enfermedad renal inducida por diabetes) o dolor en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales, profármacos o hidratos farmacéuticamente aceptables. La invención también se refiere a un compuesto o composición farmacéutica para la prevención de implantación de blastocistos en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales, profármacos o hidratos farmacéuticamente aceptables y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención también se refiere a un compuesto o composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales, profármacos o hidratos farmacéuticamente aceptables y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En una realización, dicho compuesto o composición farmacéutica es para tratar una enfermedad seleccionada del grupo constituido por angiogénesis tumoral, enfermedad inflamatoria crónica tal como artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, aterosclerosis, enfermedades de la piel tales como soriasis, eccema y esclerodermia, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía de premadurez, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer ovárico, de mama, de pulmón, pancreático, de próstata, de colon y epidermoide.

Los compuestos de la invención se pueden usar para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero. En una realización, dicho uso se refiere al tratamiento de cáncer tal como cáncer de cerebro, de pulmón, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeza, de cuello, renal, de riñón, ovárico, de próstata, colorrectal, esofágico, testicular, ginecológico o de tiroides. En otra realización, dicho uso se refiere al tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso, tal como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, soriasis), reestenosis, o de la próstata (por ejemplo hiperplasia benigna de próstata (BPH)).

Los compuestos de la invención se pueden usar para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de enzimas, inhibidores de topoisomerasas, modificadores de respuesta biológica, antihormonas, inhibidores de angiogénesis o antiandrógenos.

Los compuestos de la invención se pueden usar para tratar pancreatitis o enfermedad renal o dolor en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales, profármacos o hidratos farmacéuticamente aceptables. La invención se refiere también a un uso de evitar implantación de blastocistos en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales, profármacos o hidratos farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de la invención se pueden usar para tratar enfermedades relacionadas con vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales, profármacos o hidratos farmacéuticamente aceptables. En una realización, dicho procedimiento es para tratar una enfermedad seleccionada del grupo constituido por angiogénesis tumoral, enfermedad inflamatoria crónica tal como artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades de la piel tales como soriasis, eccema y esclerodermia, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía de premadurez, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer ovárico, de mama, de pulmón, pancreático, de próstata, de colon y epidermoide. Los pacientes que se pueden tratar con compuestos de la presente invención, o con sales, profármacos o hidratos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, de acuerdo con los procedimientos de esta invención incluyen, por ejemplo, pacientes a los que se les ha diagnosticado que tienen soriasis, reestenosis, aterosclerosis, BHP, cáncer de pulmón, cáncer de huesos, CMML, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza y el cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, testicular, tumores ginecológicos (por ejemplo, sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello del útero, carcinoma de la vagina y carcinoma de la vulva), enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino (por ejemplo, cáncer del tiroides, cáncer del paratiroides y cáncer de las glándulas adrenales), sarcomas de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, tumores sólidos de la infancia, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñón o del uréter (por ejemplo, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal), o neoplasias del sistema nervioso central (por ejemplo, linfoma del SNC primario, tumores del eje espinal, gliomas del tallo cerebral o adenomas de la pituitaria).

Esta invención se refiere también a un compuesto o composición farmacéutica para inhibir crecimiento celular anormal en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales o solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables, en combinación con una cantidad de un producto quimioterapéutico, en el que las cantidades del compuesto, sal, solvato, o profármaco y del producto quimioterapéutico son eficaces en conjunto para inhibir el crecimiento celular anormal. Se conocen muchos productos quimioterapéuticos actualmente en la técnica. En una realización, el producto quimioterapéutico se selecciona del grupo constituido por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de respuesta biológica, anti-hormonas, inhibidores de angiogénesis y antiandrógenos. Esta invención se refiere adicionalmente a un procedimiento para inhibir crecimiento celular anormal en un mamífero o para tratar un trastorno hiperproliferativo, procedimiento que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de la presente invención, o de una de sus sales o solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables, en combinación con terapia de radiación, en el que las cantidades del compuesto, sal, solvato, o profármaco, están en combinación con la terapia de radiación eficaz para inhibir crecimiento celular anormal o para tratar el trastorno hiperproliferativo en el mamífero. Las técnicas para administrar terapia de radiación se conocen en la técnica y estas técnicas se pueden usar en la terapia de combinación descrita en el presente documento. La administración del compuesto de la invención en esta terapia de combinación se puede determinar como se describe en el presente documento. Se cree que los compuestos de la presente invención pueden volver a las células anormales más sensibles al tratamiento con radiación con el fin de matar tales células y/o inhibir el crecimiento de tales células. De acuerdo con esto, esta invención se refiere adicionalmente a un procedimiento para sensibilizar células anormales en un mamífero al tratamiento con radiación que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de la presente invención o de una de sus sales o solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables, cantidad que es eficaz para sensibilizar células anormales a tratamiento con radiación. La cantidad del compuesto, sal o solvato en este procedimiento se pueden determinar de acuerdo con los medios para averiguar las cantidades eficaces de tales compuestos descritos en el presente documento. La invención se refiere también a un procedimiento de, y a una composición farmacéutica para inhibir crecimiento celular anormal en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, uno de sus profármacos, o uno de sus derivados isotópicamente marcados y una cantidad de una o más sustancias seleccionadas de agentes antiangiogénesis, inhibidores de transducción de señales y agentes antiproliferativos.

En uso práctico, los compuestos de la presente invención se pueden combinar como ingrediente activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas de preparación de compuestos farmacéuticos convencionales. El vehículo puede adoptar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo intravenosa). En la preparación de las composiciones para forma de dosificación oral, se pueden emplear cualesquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares en el caso de preparaciones orales líquidas, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones; o vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de preparaciones sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas duras y blandas y comprimidos duros y blandos, prefiriéndose las preparaciones orales sólidas sobre las preparaciones líquidas.

Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma de dosis unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos se pueden recubrir por técnicas convencionales acuosas o no acuosas. Tales composiciones y preparaciones contendrían al menos 0,1 por ciento del compuesto activo. El porcentaje del compuesto activo en estas composiciones puede, por supuesto, variarse y puede variar convenientemente de aproximadamente 2 por ciento a aproximadamente 60 del peso de la unidad. La cantidad de un compuesto activo en tales composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosificación eficaz. Los compuestos activos se pueden administrar también por vía intranasal como, por ejemplo, gotas líquidas o pulverizador.

Los comprimidos, píldoras, cápsulas o similares pueden contener también un aglutinante tal como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina, excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina.

Cuando una forma de dosis unitaria una cápsula, esta puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como un ácido graso.

Otros materiales diversos pueden estar presentes como recubrimientos o para modificar la forma física de la dosis unitaria. Por ejemplo, los comprimidos pueden estar recubiertos con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener, además del ingrediente activo, sacarosa como un agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un tinte y un aromatizante tal como aroma de cereza o aroma de naranja.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también por vía parenteral. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos se pueden preparar en agua mezclada adecuadamente con un tensioactivo tal como hidroxipropilmetilcelulosa. Las dispersiones se pueden preparar también en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. En condiciones habituales de almacenaje y uso, estas preparaciones contienen un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos.

Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida hasta un grado en el que exista fácil inyectabilidad. Debe ser estable según las condiciones de elaboración y almacenamiento y debe preservarse contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o un medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo glicerol, propilenoglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales.

Se puede emplear cualquier vía adecuada de administración para suministrar a un mamífero, especialmente un ser humano, una dosis eficaz de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, se pueden emplear la oral, la rectal, la tópica, la parenteral, la ocular, la pulmonar, la nasal y similares. Las formas de dosificación incluyen comprimidos, pastillas, dispersiones, suspensiones, soluciones cápsulas, cremas, pomadas, aerosoles y similares. Los compuestos preferidos de la presente invención se administran oralmente.

La dosificación eficaz de ingrediente activo empleado puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, del modo de administración, de la afección que se está tratando y de la gravedad de la afección que se está tratando. Dicha dosificación se puede determinar fácilmente por un experto en la técnica.

Cuando se trata o se previene el cáncer, la inflamación u otras enfermedades proliferativas para las que están indicados los compuestos de la presente invención, se obtienen generalmente resultados satisfactorios cuando se administran los compuestos de la presente invención a una dosificación diaria de aproximadamente 0,1 miligramos a aproximadamente 10 miligramos por kilogramo de peso corporal del animal, administrados preferentemente como una única dosis diaria o en dosis divididas de dos a seis veces al día, o en forma de liberación sostenida. Para los mamíferos más grandes, la dosificación diaria total es de aproximadamente 1,0 miligramos a aproximadamente 1000 miligramos, preferentemente de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 50 miligramos. En el caso de un humano adulto de 70 kilos, la dosificación diaria total será generalmente de aproximadamente 7 miligramos a aproximadamente 350 miligramos. Esta pauta de dosificación se puede ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima.

Algunas abreviaturas que pueden aparecer en esta solicitud son como sigue:

Abreviaturas Designación

a

pico ancho

Boc

terc-butoxicarbonilo

CDI

N,N-carbonildiimidazol

D

Doblete

DCM

Diclorometano

dd

doblete de dobletes

DIPEA

N-etildiisopropilamina

DMF

N,N-dimetilformamida

DMSO

Dimetilsulfóxido

EDC

Clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida

HPLC

Cromatografía líquida de alta presión

LiHMDS

Hexametildixilazida de litio

RMN

Resonancia magnética nuclear.

PG

Grupo protector.

PyBroP

Hexafluorfosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio

PyBOP

Hexafluorfosfato de benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidinofosfonio

PPA

Ácido polifosfórico.

c

Cuatriplete

tr

Tiempo de retención

s

Singlete

terc

Butilo terciario

TFA

Ácido trifluoracético

THF

Tetrahidrofurano

TLC

Cromatografía en capa fina.

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Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de los siguientes Esquemas y Ejemplos, usando materiales apropiados y ejemplificándolos adicionalmente mediante los siguientes ejemplos específicos. Además, utilizando los procedimientos descritos en el presente documento, junto con la destreza habitual en la técnica, se pueden preparar fácilmente otros compuestos de la presente invención reivindicada en el presente documento. Sin embargo, los compuestos ilustrados en los ejemplos no se interpretará que forman el único género que se considera como la invención. Los ejemplos ilustran adicionalmente detalles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Los expertos en la técnica entenderán que para preparar estos compuestos se pueden usar las variaciones conocidas de las condiciones y procedimientos de los siguientes procedimientos preparativos. Los presentes compuestos se aíslan de forma general en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como los anteriormente descritos. Las bases libres de amina que corresponden a las sales aisladas se pueden generar por neutralización con una base adecuada, tal como hidrogenocarbonato de sodio acuoso, carbonato de sodio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio y extracción de la base exenta de aminas liberada en un disolvente orgánico, seguida por evaporación. La base exenta de aminas, aislada de esta manera, se puede convertir además en otra sal farmacéuticamente aceptable mediante disolución en un disolvente orgánico, seguido por adición del ácido apropiado y por posterior evaporación, precitación o cristalización.

Una ilustración de la preparación de compuestos de la presente invención se muestra en los esquemas 2 y 3. A menos que se indique lo contrario en los esquemas, las variables tienen el mismo significado que se ha descrito antes.

Se pretende que los ejemplos presentados más adelante ilustren las realizaciones de la invención.

Esquema 2

5

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Esquema 3

6

Como se representa en el esquema 2, se puede hacer reaccionar 4,6-dicloronicotinato de etilo con una anilina apropiadamente sustituida en un disolvente inerte, preferentemente THF, mediante adición de una base, preferentemente pero sin quedar limitada a LiHMDS para producir 6-cloro-4-arilaminonicotinato de etilo 1. El calentamiento con hidrato de hidrazina conduce a un compuesto hidrazino intermedio que se acila acoplando con un bloque de formación de ácido carboxílico activado. La ciclación se logra calentando en disolventes ácidos tales como AcOH o PPA. La triazolopiridina resultante se saponifica en la etapa siguiente calentando con hidróxido de litio en una mezcla de agua-alcohol dando ácido triazolopiridin carboxílico 2. La última puede derivarse adicionalmente acoplando con una O-alquilhidroxilamina sustituida usando un reactivo de acoplamiento tal como PyBro, PyBOP o DCC por ejemplo para dar un hidroxamato sustituido 3.

El esquema 3 ilustra la preparación de compuestos de la presente invención donde W es heterocíclico. El ácido triazolopiridin carboxílico 2 se puede acoplar con Boc-hidrazina usando un reactivo de acoplamiento tal como PyBOP o DCC por ejemplo y el grupo protector Boc se retira después por tratamiento con un ácido tal como HCl. La hidrazida 4 resultante se deriva adicionalmente haciéndola reaccionar con un isocianato apropiadamente sustituido. La ciclación se puede lograr calentando con trifenilfosfina y CCl_{4} en un disolvente adecuado para dar el compuesto de oxa-
diazol 6.

Las anilinas adecuadas, los ácidos carboxílicos, las O-alquil-hidroxilaminas y los isocianatos están comercialmente disponibles de Sigma-Aldrich Chemie GMBH, Munich, Alemania o se pueden preparar rutinariamente mediante procedimientos descritos en "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 5ª edición; John Wiley & Sons. Se preparan O-[(4S)2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil]-hidroxilamina y O-[(4R)2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil]-hidroxilamina de acuerdo con un procedimiento descrito en el documento WO02/06213 A2. Se sintetiza 4,6-dicloronicotinato de etilo en tres etapas a partir de dietilacetona dicarboxilato de acuerdo con un procedimiento de la bibliografía (DenHertog, Recl. Trav. Chim Pays-Bas 1946, 65, 129-140).

Se pueden preparar compuestos con otras variantes en la posición de W derivando el grupo COOH apropiadamente como se conoce por un experto en la técnica como se describe en Theophil Eicher, Siegfried Hauptmann "The Chemistry of Heterocycles: Structures, Reactions, Synthesis and Application", 2ª edición, Wiley-VCH 2003. La introducción de los grupos heterocíclicos o heteroarílicos alternativos se ejemplifica por ejemplo en los documentos WO 03/077855 y WO 01/05391.

A menos que se indique de otro modo, todas las reacciones no acuosas se llevan a cabo bien en una atmósfera de argón o en una atmósfera de nitrógeno con disolventes secos comerciales. Los compuestos se purificaron usando cromatografía en columna ultrarrápida usando gel de sílice 60 de Merk (número de malla 230-400), o por HPLC preparativa de fase inversa usando una columna de 20 x 125 mm, 5 \mum, Reprosil-Pur ODS3 con Bomba-LC8A de Shimazdu y detector de disposición de diodos UV/Visible SPD-Avp. Los espectros de RMN de ^{1}H se registraron en un Varian VXR-S (300 MHz para RMN de ^{1}H) usando d_{6}-dimetilsulfóxido o d_{4}-metanol como disolvente; los desplazamientos químicos se expresan en ppm en relación al tetrametilsilano. Se llevó a cabo CL/EM analítica usando columnas Reprosil-Pur ODS3, 5 \muM, 1 x 60 mm a un caudal de 250 \mul/min, bucle de muestra 2,5 \mul; los tiempos de retención se dan en minutos. Los procedimientos son: (I) funcionamiento en LC10Advp-Bomba (Shimazdu) con detector de disposición de diodos UV/Visible SPD-M10Avp y detector EM QP2010 en modo ESI+ con detección UV a 214, 254 y 275 nm con un gradiente de acetonitrilo al 15-95% (B) en agua (A) (ácido fórmico al 0,1%), 5 minutos de gradiente lineal; (II) igual pero con gradiente lineal de 8 minutos de B al 1-30%; (III) igual pero con gradiente lineal de 8 minutos de B al 1-60%; (IV) igual pero con gradiente lineal de 8 minutos de B al 15-99%; (V) igual pero con gradiente lineal de 10 minutos de B al 5-95%; (VI) igual pero con gradiente lineal de 10 minutos de B al 10-95%; (VII) igual pero con gradiente lineal de 5 minutos de B al 10-90%; (VIII) igual pero con gradiente lineal de 5 minutos de B al 5-95%.

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Ejemplo 1 7-[(4-Bromo-2-metilfenil)amino]-3-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-6-carboxílico (2a)

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7

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Etapa A

Se disuelven 4,6-dicloronicotinato de etilo (2,0 g, 9,1 mmol) y 4-bromo-2-metilanilina (1,7 g, 9,1 mmol) en THF seco (20 ml) en argón y la mezcla se enfría a -78ºC. Se añade lentamente una solución de LiHMDS (1,0 M en THF, 32 ml) y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente. Después de 18 horas la reacción se inactiva añadiendo ácido clorhídrico diluido (10 M, 20,0 ml) y la mezcla se extrae con DCM (60 ml 3x). Los extractos orgánicos reunidos se concentran a vacío y el materias bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida usando gel de sílice y un gradiente del 0-10% de acetato de etilo en ciclohexano como eluyente dando 4-[(4-bromo-2-metilfenil)amino]-6-cloronicotinato puro (1a) (900 mg, rendimiento del 27%).

Procedimiento del CL-EM (I) tr 5,34 min.; m/z 369, 371 [M+H]^{+}, patrón de Br, Cl.

RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,42 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,21 (s, 3H), 4,39 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 6,50 (s,
1H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 - 7,41 (m, 1H), 7,44 - 7,47 (m, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,59 (a, 1H).

Etapa B

Se disuelve el compuesto 1a (500 mg, 1,35 mmol) en dioxano seco (10 m), se añade hidrato de hidrazina (985 \mul, 20,3 mmol) y la mezcla se calienta a 150ºC con irradiación de microondas durante 30 minutos. Los volátiles se eliminan a vacío y el 4-[(4-bromo-2-metilfenil)amino]-6-hidrazinonicotinato de etilo bruto se usa en la siguiente etapa.

Procedimiento de CL-EM (I) tr 2,26 min; m/z 365, 367 [M+H]^{+}, patrón de Br.

Etapa C

Se disuelve 4-[(4-bromo-2-metilfenil)amino]-6-hidrazinonicotinato (bruto de la etapa B, \sim1,35 mmol) en piridina seca (8 ml) y anhídrido acético (4 ml) y la mezcla se calienta a 60ºC durante 20 minutos. Los volátiles se eliminan a vacío, se añaden ácido acético (5 ml) y anhídrido acético (2,5 ml) y la mezcla se calienta durante 90 minutos a 170ºC con irradiación de microondas. Los volátiles se eliminan a vacío, el residuo se vuelve a disolver en THF (8 ml), agua (0,8 ml) y LiOH (2,1 mmol, 71 mg) y la mezcla se calienta a 120ºC con irradiación de microondas durante 20 minutos. Los volátiles se eliminan a vacío, el material residual se adsorbe en sílice ultrarrápida y se purifica por cromatografía ultrarrápida usando gel de sílice y un gradiente de metanol al 0-10% en DCM como eluyente dando 361 mg (1,0 mmol, rendimiento del 74% para las etapas B y C) de ácido 7-[(4-bromo-2-metilfenil)amino]-3-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-carboxílico 2a puro.

Procedimiento del CL-EM (V) tr 1,86; m/z 361, 363 [M+H]^{+}, patrón de Br.

RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2,22 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 6,59 (s, 1H), 7,40 - 7,50 (m, 3H), 8,60 (s, 1H).

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Ejemplo 2 7-[(4-Bromo-2-metilfenil)amino]-N-hidroxi-3-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-carboxamida (3a)

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8

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Se disuelve ácido 7-[(4-bromo-2-metilfenil)amino]-3-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-carboxílico (2a) (50 mg, 0,138 mmol) en DMF seco y se añade clorhidrato de dioxilamina (19,2 mg, 0,277 mmol), PyrBroOp (83,9 mg, 0,180 mmol) y DIPEA (96 \mul, 0,554 mmol). La mezcla se agita durante 6 horas, los volátiles se evaporan y el materias bruto se purifica por HPLC preparativa dando 30 mg (0,080 mmol, rendimiento del 58%) de 3a puro.

Procedimiento CL-EM (VII) tr 1,92 min.; m/z 376, 378 [M+H]^{+}, patrón de Br.

RMN de ^{1}H (400 MHz, MeOH-d_{4}): \delta = 2,28 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 6,42 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,50 - 7,55 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).

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Ejemplo 3 7-[(4-Bromo-2-metilfenil)amino]-N-{[(2S)-2,3-dihidroxipropil]oxi}-3-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-carboxa- mida (3b)

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9

Etapa A

Se disuelve ácido 7-[(4-bromo-2-metilfenil)amino]-3-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-carboxílico (2a) (50 mg, 0,138 mmol) en DMF seco (2,0 ml) y se añaden DIPEA (96 \mul, 0,554 mmol), PyBroP (84 mg, 0,180 mmol) y O-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxonal-4-il]metil}hidroxilamina (27 mg, 0,18 mmol). La mezcla se agita durante 6 horas a temperatura ambiente y los volátiles se evaporan. Se añade DCM y la mezcla se lava con solución de NaHCO_{3} saturada, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora dando el hidroxamato bruto que se usa sin purificación en la siguiente etapa. Procedimiento CL-EM (VII) tr 2,64 min; m/z 490, 492 [M+H]^{+}, patrón de Br.

Etapa B

Se disuelve el material bruto de la Etapa A en MeOH (1,8 m) y agua (0,2 ml). Se añade resina Dowex50X8 (20 mg) y la mezcla se calienta a 120ºC con irradiación de microondas durante 20 minutos, la solución se filtra y se evapora. El material bruto se purifica por HPLC preparativa dando 18,6 mg (41,4 \mumol, rendimiento del 30%, dos etapas) de hidroxamato 3b puro.

Procedimiento CL-EM (VII) tr 6,01 min; m/z 450, 452 [M+H]^{+}, patrón de Br.

RMN de ^{1}H (400 MHz, MeOH-d_{4}): \delta = 2,27 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 3,62 - 3,66 (m, 2H), 3,92 - 3,99 (m, 1H), 4,01 - 4,07 (m, 1H), 4,14 - 4,19 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,40 - 7,46 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,56 (s, 1H).

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Ejemplo 4 7-[(4-Yodo-2-metilfenil)amino]-N-{[(2R)-2,3-dihidroxipropil]oxi}-3-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-carboxamida (3c)

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Etapa A

Se disuelven 4,6-dicloronicotinato de etilo (1) (3,0 g, 1,4 mmol) y 4-yodo-2-metilanilina (3,2 g, 14 mmol) en THF seco (20 ml) en argón y la mezcla se enfría a -78ºC. Se añade lentamente una solución de LiHMDS (1,0 en THF, 48 ml) en THF (20 ml) en argón y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente. La reacción se inactiva después de 20 horas añadiendo ácido clorhídrico diluido (1,0 M, 20,0 ml), los volátiles se evaporan y el residuo se extrae con DCM (60 ml 3x). Los extractos orgánicos reunidos se concentran a vacío y el material bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida usando gel de sílice y un gradiente de acetato de etilo 0-10% en ciclohexano como eluyente dando 4-[(4-yodo-2-metilfenil)amino]-6-cloronicotinato de etilo puro (700 mg, rendimiento del 12%).

Procedimiento CL-EM (VIII) tr 5,64 min; m/z 417 [M+H]^{+}, patrón de Cl.

RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,13 (s, 3H), 4,35 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 6,41 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,52 (d, 1H).

Etapa B

Se disuelve 4-[(4-yodo-2-metilfenil)amino]-6-cloronicotinato (350 mg, 0,84 mmol) en dioxano seco (7 ml), se añade hidrato de hidrazina (611 \mul, 12,6 mmol) y la mezcla se calienta a 150ºC con irradiación de microondas durante 30 min. Los productos volátiles se eliminan a vacío y se usa directamente el 4-[(4-yodo-2-metilfenil)amino]-6-hidrazinonicotinato de etilo bruto en la etapa siguiente.

Procedimiento CL-EM (VII) tr 2,68 minutos; m/z 413 [M+H]^{+}.

Etapa C

Se disuelve 4-[(4-yodo-2-metilfenil)amino]-6-hidrazinonicotinato (bruto de la etapa B, \sim0,84 mmol) en piridina seca (8 ml) y anhídrido acético (4 ml) y la mezcla se calienta a 70ºC durante 20 minutos con irradiación de microondas. Los volátiles se eliminan a vacío, se añaden ácido acético (3 ml) y anhídrido acético (1,5 ml) y la mezcla se calienta durante 90 minutos a 170ºC con irradiación de microondas. Los productos volátiles se eliminan a vacío y el materias bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida usando gel de sílice y metanol al 5% en DCM como eluyente dando 130 mg (0,30 mmol, rendimiento del 35% para etapas B y C) de 7-[(4-yodo-2-metilfenil)amino]-3-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-carboxilato de etilo.

Procedimiento CL-EM (VII) tr 2,96 minutos; M/z 437 [M+H]^{+}.

Etapa D

Se disuelve 7-[(4-yodo-2-metilfenil)amino]-3-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-carboxilato de etilo (130 mg, 0,298 mmol) en THF (6 ml), se añaden agua (1 ml) e hidrato de LiOH (68 mg, 1,62 mmol) y la mezcla se calienta durante 30 minutos a 120ºC con irradiación de microondas. Se añade ácido clorhídrico (1 N en dioxano, 4 ml) y los productos volátiles se eliminan a presión reducida. El residuo se reparte entre DCM y agua, la fase orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora dando ácido 7-[(4-yodo-2-metilfenil)amino]-3-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-carboxílico bruto.

Procedimiento CL-EM (VII) tr 2,60 minutos; m/z 409 [+H]^{+}.

Etapa E

Se disuelve el ácido carboxílico bruto de la etapa D (\sim0,27 mmol) en DMF seco, se añaden ByBrOP (162 mg, 0,348 mmol), DIPEA (138 mg, 1,07 mmol) y O-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}hidroxilamina (51 mg, 0,35 mmol) y la mezcla se agitó a 50ºC durante toda una noche. Los productos volátiles se evaporan, se añade DCM y se lava con tampón fosfato a pH 7 y con salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se evaporan. El residuo se disuelve en metanol (2,7 ml) y agua (0,3 ml) y se añade resina Drowex50X8 (18 ml). La mezcla se calienta a 120ºC durante 40 minutos con irradiación de microondas, se filtra y se evapora. El producto en bruto se purifica por HPLC preparativa proporcionando 30 mg de hidroxamato 3c.

Ensayo

La actividad de los compuestos de la presente invención se puede determinar por el siguiente procedimiento: se sometió a seguimiento la inhibición de cinasa MEK1 humana con un ensayo homogéneo, basado en fluorescencia. El ensayo usa transferencia de energía de resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo para demostrar la fosforilación de ERK1 por MEK1. El ensayo se lleva a cabo en microplacas de valoración de 96 pocillos de volumen bajo. En un volumen total de 15 \mul, los compuestos se incuban con MEK1 100 nM, ATP 15 \mul, ERK2 300 nM empleando un tampón que contenía TRIS 20 mM/HCl, MgCl_{2} 10 mM, NaV04 100 \muM, DTT 1 mM y Tween 20 al 0,005% (pH 7,4). Después de dos horas, se añaden Europio-anti-PY20 5 nM (Perkin Elmer) y anti-GST-afilococianina 50 nM (CisBio) en tampón que contiene EDTA 50 mM y BSA al 0,05% y la reacción se incuba durante una hora en la oscuridad. La fluorescencia resuelta en el tiempo se mide usando un LJL-Analyst (Molecular Devices) con una longitud de onda de excitación de 340 nm y una longitud de onda de emisión de 665 nm. La concentración final de DMSO es 2%. Para valorar el potencial inhibidor de los compuestos, se determinaron los valores de CI_{50}.

En este ensayo los compuestos de la invención presentaron CI_{50} dentro de ciertos intervalos. Los siguientes compuestos ejemplifican dicha actividad, significando "+" 1 \muM < CI_{50} \leq 10 \muM y "++" CI_{50} \leq 1 \muM.

TABLA 1 Inhibición de MEK

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Ensayo 2

Ensayos de proliferación de células tumorales (ATP Lite)

Se sembraron en placa células C26 de colon murino, células A375 de melanoma humano y células MeI5 de melanoma humano en placas blancas de Corning de 96 pocillos (1500 células/pocillo para C26 y 2000 células/pocillo para A375 y MiaPaCa-2) y se cultivaron durante toda una noche a 37ºC en CO_{2} al 5%. Los inhibidores se diluyeron en serie en DMSO al 100% y se añadieron seguidamente a células hasta alcanzar una concentración final de DMSO al 0,25%. Las células se incubaron durante 4 días en presencia de compuestos de ensayo en medios de crecimientos celular (DMEM con suero bovino fetal al 10%, glutamina 2 mM para C26 y MiaPaCa-2 y RPMI con suero bovino fetal al 10%, glutamina 2 mM para A375). La proliferación celular se cuantificó usando el kit de proliferación celular ATP Lite (Packard). La inhibición de la proliferación celular se muestra en tabla 2. Las columnas 2-4 muestran la concentración de compuestos requerida para inducir muerte celular al 50% (CI_{50} en \muM) de células de endometrio humano. Indicando "+" 100 \muM < CI_{50} \leq 10 \muM y "++" CI_{50} \leq 1 \muM y "n.d." quiere decir no determinada.

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Ensayo 3

Ensayo de estabilidad microsomal

Se ensayaron compuestos para determinar su estabilidad en preparaciones microsomales de hígado de seres humanos, de ratas y de ratones (HLM, RLM y MLM respectivamente). A una concentración final de 3 \muM, se incubaron compuestos a 37ºC con microsomas de hígado de ser humano, de rata o de ratón a 0,5 mg/ml en un tampón que contiene fosfato 50 mM, pH 7,4 y NADPH 2 mM. Se obtuvieron microsomas de hígado humano agrupados o microsomas de hígado de rata macho agrupados (Sprage Dawley) de NatuTec (Frankfurt, Alemania). Las incubaciones sin NADPH sirvieron como controles negativos. Las reacciones se detuvieron después de 0, 15, 30, 45 ó 60 minutos mediante la adición de acetonitrilo y los microsomas se sedimentaron por centrifugación (10 minutos a 6200 x g). Los líquidos sobrenadantes se analizaron por HPLC con respecto a la concentración del compuesto madre. Finalmente, se calculó la semivida de los compuestos con respecto a la preparación microsomal. Los resultados se muestran en la tabla 2. En la que "+" quiere decir t_{1/2} de 1-30 minutos, "++" quiere decir t_{1/2} de 31-120 minutos y "+++" quiere decir t_{1/2} de > 120 minutos y "n.d." significa no determinado.

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Ensayo 4

Ensayo de permeabilidad de Caco-2

Se usan las células de Caco-2 obtenidas de la ATCC a un número de pase 27. Las células (número de pase 40-60) se sembraron sobre placas Caco-2 MultiScreen de Millipore o sobre inserciones de HTS de Falcon a 1 x 10^{5} células/cm^{2}. Las células se cultivaron durante 20 días en DMEM y el medio se cambió cada dos o tres días. En el día 20 se llevó a cabo el estudio de permeabilidad.

La permeabilidad se estudió aplicando compuesto a la superficie apical de monocapas celulares y midiendo la permeación dentro del compartimento basolateral. El experimento se llevó a cabo también en la dirección inversa (B-A) para investigar el transporte activo. Se usó como tampón Solución Salina Equilibrada de Hank (HBSS) de pH 7,4 con HEPES 25 mM y se usó glucosa 10 mM a 37ºC como medio en los estudios de permeabilidad. Se llevaron a cabo incubaciones en una atmósfera de CO_{2} al 5% con una humedad relativa del 95%.

Se prepararon las monocapas aclarando tanto las superficies apicales como las basolaterales dos veces con HBSS a 37ºC. Las células se incubaron después con HBSS tanto en compartimentos apicales como en compartimentos basolaterales durante 40 minutos para estabilizar los parámetros fisiológicos.

Se extrajo entonces HBSS del compartimento apical y se reemplazó por soluciones de dosificación de compuestos de ensayo. Las soluciones se prepararon diluyendo concentrados de DMSO 10 mM con HBSS dando una concentración de compuesto de ensayo final de 10 \muM (concentración de DMSO final ajustada al 1%). Se incluyó también el marcador de integridad fluorescente amarillo lucifer en la solución de dosificación: se prepararon patrones de análisis a partir de soluciones de dosificación. La permeabilidad del compuesto de ensayo se valoró por duplicado. En cada placa se hicieron actuar como controles compuestos de características de permeabilidad conocidas.

Las inserciones de compartimentos apicales se situaron después en placas "gemelas" que contenían HBSS reciente. Para los experimentos de basolaterales a apicales (B-A) el experimento se inició reemplazando tampón en las inserciones situándolo después en placas gemelas que contenían soluciones de dosificación. A los 120 minutos la placa gemela se retiró y las muestras apicales y basolaterales diluidas para análisis por CL-EM/EM (el compartimento de donante también se muestreó para permitir la determinación de concentración de partida después de que se ha producido unión no específica).

Análisis

La integridad de las monocapas durante todo el experimento se comprueba realizando un seguimiento de la permeación de amarillo lucifer usando análisis fluorométrico. La permeación de amarillo lucifer fue baja si las monocapas no se habían dañado. Se cuantificaron los compuestos de ensayo y de control por análisis de un módulo de CL-EM/EM usando una calibración de 5 puntos con la dilución apropiada de las muestras. Si los coeficientes de permeabilidad de amarillo lucifer estaban por encima de los límites de control de calidad en más de un pocillo por compuesto de ensayo, el compuesto se volvía a someter a ensayo.

El coeficiente de permeabilidad para cada compuesto (P_{app}) se calculó a partir de la siguiente ecuación:

P_{app} = [dQ/dt]/[C_{0} \ x \ A]

En la que dQ/dt es la velocidad de permeación del fármaco a través de las células, C_{0} es la concentración del compartimento donante a tiempo cero y A es el área de la monocapa celular. Se obtiene C_{0} a partir del análisis del compartimento donante al final del periodo de incubación.

Los compuestos de ensayo se agruparon en potencial de absorción bajo, medio o alto en base a la comparación con compuestos de control, que tienen absorción humana conocida.

Además, la permeación se estudió en ambas direcciones a través de las células y se calculó un índice de asimetría de datos de A-B y de datos de B-A promedio. Esto se obtuvo de:

P_{app \ (B-A)}/P_{app \ (A-B)}

Los resultados se muestran en la tabla 2. En la que "+" quiere decir un valor caco A-B y un valor caco B-A de 1-10 y "++" quiere decir un valor caco A-B y un valor caco B-A de 11-100 y "n.d." quiere decir no determinado.

TABLA 2 Resultados de inhibición de proliferación de células tumorales y estabilidad microsomal

12

Claims (13)

1. Un compuesto de fórmula (I),

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13

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una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que:

\quad

R_{1}, R_{2}, R_{9}, R_{11} R_{12}, R_{13} y R_{14} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, azido, -OR_{3}, -C(O)R_{3}, -C(O)OR_{3}, -NR_{4}C(O)OR_{6}, -OC(O)R_{3}, -NR_{4}S(O)_{j}R_{6}, -S(O)_{j}NR_{3}R_{4}, -S(O)_{j}NR_{4}C(O)R_{3}, -C(O)NR_{4}S(O)_{j}R_{6}, S(O)_{j}R_{6}, -NR_{4}C(O)R_{3}, -C(O)NR_{3}R_{4}, -NR_{5}C(O)NR_{3}R_{4}, -NR_{5}C(NCN)NR_{3}R_{4}, -NR_{3}R_{4} y alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, (cicloalquil C_{3}-C_{10})alquilo, -S(O)_{j}(alquilo C_{1}-C_{6}), -S (O)_{j}(CR_{4}R_{5})_{m}-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -O(CR_{4}R_{5})_{m}-arilo, -NR_{4}(CR_{4}R_{5})_{m}-arilo, -O(CR_{4}R_{5})_{m}-heteroarilo, -NR_{4}(CR_{4}R_{5})_{m}-heteroarilo, -O(CR_{4}R_{5})_{m}-heterociclilo, -NR_{4}(CR_{4}R_{5})-heterociclilo y -S(alquilo C_{1}-C_{2}) sustituido con 1 a 5 F, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituido o no sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, ciano, nitro, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, SCF_{3,} SCHF_{2}, SCH_{2}F, azido, NR_{4}SO_{2}R_{6}, SO_{2}NR_{3}R_{4}, C(O)R_{3}, C(O)OR_{3}, OC(O)R_{3}, NR_{4}C(O)OR_{6}, NR_{4}C(O)R_{3}, C(O)NR_{3}R_{4}, NR_{3}R_{4}, NR_{5}C(O)NR_{3}R_{4}, NR_{5}C(NCN)NR_{3}R_{4}, OR_{3}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclil- alquilo;

\quad

R_{10} se selecciona de hidrógeno, -OR_{3}, -C(O)R_{3}, -C(O)OR_{3}, -NR_{4}C(O)OR_{6}, -OC(O)R_{3}, -NR_{4}S(O)_{j}R_{6}, -S(O)_{j}NR_{3}R_{4}, -S(O)_{j}NR_{4}C(O)R_{3}, -C(O)NR_{4}S(O)_{j}R_{6}, S(O)_{j}R_{6}, -NR_{4}C(O)R_{3}, -C(O)NR_{3}R_{4}, -NR_{5}C(O)NR_{3}R_{4}, -NR_{5}C(NCN)NR_{3} R_{4}, -NR_{3}R_{4}; -S(O)_{j}(alquilo C_{1}-C_{6}), -S(O)_{j}(CR_{4}R_{5})_{m}-arilo, -O(CR_{4}R_{5})_{m}-arilo, -NR_{4}(CR_{4}R_{5})_{m}-arilo, -O(CR_{4}R_{5})_{m}-heteroarilo, -NR_{4}(CR_{4}R_{5})_{m}-heteroarilo, -O(CR_{4}R_{5})_{m}-heterociclilo, -NR_{4}(CR_{4}R_{5})-heterociclilo y -S(alquilo C_{1}-C_{2}) sustituido con 1 a 5 F, donde cada arilo, heteroarilo y heterociclilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, ciano, nitro, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, SCF_{3,} SCHF_{2}, SCH_{2}F, azido, NR_{4}SO_{2}R_{6}, SO_{2}NR_{3}R_{4}, C(O)R_{3}, C(O)OR_{3}, OC(O)R_{3}, NR_{4}C(O)OR_{6}, NR_{4}C(O)R_{3}, C(O)NR_{3}R_{4}, NR_{3}R_{4}, NR_{5}C(O)NR_{3}R_{4}, NR_{5}C(NCN)NR_{3}R_{4}, OR_{3}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

\quad

L se selecciona de un enlace, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, (cicloalquil C_{3}-C_{10})alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, ciano, nitro, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, SCF_{3,} SCHF_{2}, SCH_{2}F, azido, NR_{4}SO_{2}R_{6}, SO_{2}NR_{3}R_{4}, C(O)R_{3}, C(O)OR_{3}, OC(O)R_{3}, NR_{4}C(O)OR_{6}, NR_{4}C(O)R_{3}, C(O)NR_{3}R_{4}, NR_{3}R_{4}, NR_{5}C(O)NR_{3}R_{4}, NR_{5}C(NCN)NR_{3}R_{4}, OR_{3}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

\quad

R_{3} se selecciona de hidrógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, (cicloalquil C_{3}-C_{10})alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, donde cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, ciano, nitro, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, azido, NR'SO_{2}R'''', SO_{2}NR'R'', C(O)R', C(O)OR', OC(O)R', NR'C(O)OR'''', NR'C(O)R'', C(O)NR'R'', SR'''', S(O)R'''', SO_{2}R', NR'R'', NR'C(O)NR''R''', NR'C(NCN)N''R''', OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

\quad

R_{4} se selecciona de hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, donde el alquilo puede estar no sustituido o sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, ciano, nitro, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, azido, NR'SO_{2}R'''', SO_{2}NR'R'', C(O)R', C(O)OR', OC(O)R', NR'C(O)OR'''', NR'C(O)R'', C(O)NR'R'', SR'''', S(O)R'''', SO_{2}R', NR'R'', NR'C(O)NR''R''', NR'C(NCN)N''R''', OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

\quad

R_{3} y R_{4}pueden tomarse junto con el átomo al cual están unidos formando un anillo heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, estando cada uno de los cuales no sustituido o sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, ciano, nitro, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, azido, NR'SO_{2}R'''', SO_{2}NR'R'', C(O)R', C(O)OR', OC(O)R', NR'C(O)OR'''', NR'C(O)R'', C(O)NR'R'', SR'''', S(O)R'''', SO_{2}R', NR'R'', NR'C(O)NR''R''', NR'C(NCN)N''R''', OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

\quad

R_{5} se selecciona de hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, donde el alquilo puede estar no sustituido o sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, ciano, nitro, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, azido, NR'SO_{2}R'''', SO_{2}NR'R'', C(O)R', C(O)OR', OC(O)R', NR'C(O)OR'''', NR'C(O)R'', C(O)NR'R'', SR'''', S(O)R'''', SO_{2}R', NR'R'', NR'C(O)NR''R''', NR'C(NCN)N''R''', OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; o

\quad

R_{4} y R_{5}pueden tomarse junto con el átomo al cual están unidos formando un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, estando cada uno de los cuales no sustituido o sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, ciano, nitro, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, azido, NR'SO_{2}R'''', SO_{2}NR'R'', C(O)R', C(O)OR', OC(O)R', NR'C(O)OR'''', NR'C(O)R'', C(O)NR'R'', SR'''', S(O)R'''', SO_{2}R', NR'R'', NR'C(O)NR''R''', NR'C(NCN)N''R''', OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

\quad

R_{6} se selecciona de trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, donde cada alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está no sustituido o está sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, ciano, nitro, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, azido, NR'SO_{2}R'''', SO_{2}NR'R'', C(O)R', C(O)OR', OC(O)R', NR'C(O)OR'''', NR'C(O)R'', C(O)NR'R'', SR'''', S(O)R'''', SO_{2}R', NR'R'', NR'C(O)NR''R''', NR'C(NCN)N''R''', OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

\quad

W se selecciona de heteroarilo que contiene 1-4 heteroátomos o heterociclilo que contiene 1-4 heteroátomos, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con 1 a 5 sustituyentes ZR_{15}; o W es -C(O)OR_{15}, -C(O)NR_{4}R_{15}, -C(O)NR_{4}OR_{15}, -C(O)(cicloalquilo C_{3}-C_{10}), -C(O)(alquilo C_{2}-C_{10}), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo), -S(O)_{j}NR_{4}R_{15}, -S(O)_{j}NR_{4}OR_{15}, -S(O)_{j}NR_{4}C(O)R_{15} o -C(O)NR_{4}S(O)_{j}R_{6}, donde R_{4} y R_{15} son como se definen en la presente memoria o pueden formar juntos un anillo de 3 a 7 miembros con 1 ó 2 átomos de N y opcionalmente un átomo de O,

\quad

Z es un enlace, NR_{16}, O, NR_{16}SO_{2} o S,

\quad

R_{15} se selecciona independientemente de hidrógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, (cicloalquil C_{3}-C_{10})alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados de OR_{3} o NR'R'', donde R_{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{2}-C_{4}, (cicloalquil C_{4}-C_{6})alquilo, y donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o R' y R'' pueden formar un anillo de 3 a 7 miembros con 1 ó 2 átomos de N y opcionalmente un átomo de O;

\quad

R_{16} se selecciona de hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10}, o R_{15} y R_{16} forman juntos un anillo cíclico de 4 a 10 miembros con 1 ó 2 átomos de N y opcionalmente un átomo de O, estando dicho anillo no sustituido o sustituido con 1 ó 2 alquilamino, amino, hidroxi u O-alquilo;

\quad

R' se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, arilo y arilalquilo;

\quad

R'' se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, arilo y arilalquilo;

\quad

R''' se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, arilo y arilalquilo;

\quad

R'''' se selecciona de alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, arilo y arilalquilo;

o dos cualesquiera de R', R'', R''' o R'''' pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos formando un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente de halógeno, ciano; nitro, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, preferentemente halógeno, ciano; nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi y azido;

\quad

m es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y

\quad

j es 1 ó 2.

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2. El compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

\quad

R_{1}, R_{2}, R_{9}, R_{11} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, ciano, nitro, OR_{3} o NR_{3}R_{4} donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco halógenos;

\quad

R_{10} se selecciona de hidrógeno, -OR_{3}, -NR_{4}C(O)R_{3}, -C(O)NR_{3}R_{4}, -NR_{3}R_{4};

\quad

L se selecciona de un enlace o alquilo C_{1}-C_{5};

\quad

R_{12} se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, ciano, nitro, azido; NR_{4}SO_{2}R_{6}; SO_{2}NR_{3}R_{4}; SO_{2}R_{6}; C(O)NR_{3}R_{4}; -S(O)_{j}NR_{4}C(O)R_{3}, -C(O)NR_{4}S(O)_{j}R_{6}, OR_{3}, NR_{3}R_{4} o -S(alquilo C_{1}-C_{2}) sustituido con 1 a 5 F, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, ciano, nitro, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, SCF_{3}, SCHF_{2}, CCH_{2}F, azido, NR'SO_{2}R_{6}, SO_{2}NR_{3}R_{4}, C(O)R_{3}, C(O)OR_{3}, OC(O)R_{3}, NR_{4}C(O)OR_{6}, NR_{3}C(O)R_{3}, C(O)NR_{3}R_{4}, NR_{3}R_{4}, NR_{5}C(O)NR_{3}R_{4}, NR_{5}C(NCN)N_{3}R_{4}, OR_{3}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

\quad

R_{13} y R_{14} se seleccionan independientemente de H, F, Cl y alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4} donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alquinilo está además opcionalmente sustituido con uno a cinco halógenos;

\quad

W se selecciona de heteroarilo que contiene 1-4 heteroátomos, heterociclilo que contiene 1-4 heteroátomos, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes ZR_{15}, o W es -C(O)OR_{15}, -C(O)NR_{4}R_{15}, -C(O)NR_{4}OR_{15}, -C(O)(cicloalquilo C_{3}-C_{10}), -C(O)(alquilo C_{2}-C_{10}), -S(O)_{j}NR_{4}C(O)R_{15}, -C(O)NR_{4}S (O)_{j}R_{6}, S(O)_{j}NR_{4}R_{15} o S(O)_{j}NR_{4}OR_{15};

\quad

Z se selecciona de NR_{16}, NR_{16}SO_{2} u O;

\quad

R_{15} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, (cicloalquil C_{4}-C_{6})alquilo, donde alquilo o alquenilo pueden estar además opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 de OH, O-alquilo C_{1}-C_{4} o NR'R'';

\quad

R_{16} se selecciona de hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

\quad

R' y R'' se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, arilo y arilalquilo.

\vskip1.000000\baselineskip

3. El compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que

\quad

R_{1} se selecciona independientemente de H y F;

\quad

R_{2} se selecciona independientemente de F, Cl, Me, donde el grupo metilo está opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor;

\quad

R_{9} se selecciona independientemente de H, F, Cl;

\quad

R_{10} se selecciona de hidrógeno, -OR_{3}, -NR_{3}R_{4}, donde R_{3} y R_{4} son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 alquilamino u O-alquilo, o R_{3} y R_{4} forman juntos un anillo cíclico con 1 ó 2 átomos de N y opcionalmente un átomo de O, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 alquilamino u O-alquilo;

\quad

L se selecciona de un enlace, etileno, etileno, n-propileno o n-butileno;

\quad

R_{11} se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, Me, OMe, donde los grupos metilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de flúor;

\quad

R_{12} se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, nitro, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, ciclopropilo, SCF_{3}, SCHF_{2}, SCH_{2}F, SO_{2}NR_{3}R_{4} o C(O)NR_{3}R_{4} u OMe, donde los grupos metilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de flúor, donde R_{3} y R_{4} son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 alquilamino u O-alquilo, o R_{3} y R_{4} forman juntos un anillo cíclico con 1 ó 2 átomos de N y opcionalmente un átomo de O, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 alquilamino u O-alquilo;

\quad

R_{13} se selecciona independientemente de H y F;

\quad

R_{14} se selecciona independientemente de H y F;

\quad

W se selecciona de -C(O)NR_{4}OR_{15} o SO_{2}NR_{4}OR_{15};

\newpage

o W es

\vskip1.000000\baselineskip

14

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

\quad

Z es NR_{16};

\quad

R_{15} es alquilo C_{2}-C_{4} o alquenilo C_{2}-C_{4} opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes OH, O-Me, NH_{2}, N(metilo)_{2}, NHmetilo, NHetilo o N(etilo)_{2};

\quad

R_{16} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o R_{16} y R_{15} forman juntos un anillo de 4 a 10 miembros con 1 ó 2 átomos de N y opcionalmente un átomo de O, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 alquilamino, amino, hidroxi u O-alquilo;

\quad

Y es O, S o NR'.

\vskip1.000000\baselineskip

4. El compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 ó 3, en el que

\quad

W se selecciona de -C(O)NR_{4}OR_{15} o SO_{2}NR_{4}OR_{15},

o W es

15

en la que

\quad

R_{4} es hidrógeno;

\quad

Z es NH,

\quad

R_{15} se selecciona de alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{2}-C_{4} que puede estar además sustituido con 1 ó 2 de OH, O-alquilo C_{1}-C_{4} o NR'R'',

\quad

R' y R'' son independientemente hidrógeno, metilo o etilo; y

\quad

Y es O.

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5. El compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,

en el que LR_{10} son juntos metilo o hidrógeno.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso como medicamento.

7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas o trastornos mediados por proliferación aberrante, incluyendo cáncer.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas relacionadas con la hiperactividad de MEK, así como de enfermedades moduladas por la cascada de MEK en mamíferos.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 para el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo constituido de cáncer, inflamación, pancreatitis o enfermedad renal, dolor, hiperplasia benigna de la piel, reestenosis, hiperplasia prostática benigna, enfermedades relacionadas con vasculogénesis o angiogénesis, angiogénesis tumoral, enfermedades de la piel seleccionadas de soriasis, eccema y esclerodermia, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía de premadurez, degeneración macular asociada a la edad, hemangioma, glioma, melanoma y sarcoma de Kaposi.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9 para el tratamiento de cáncer o inflamación.

11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10 para el tratamiento de cáncer seleccionado del grupo constituido por cáncer de ovario, de mama, de pulmón, pancreático, de próstata, de colon y epidermoide; o inflamación seleccionada del grupo constituido por artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, aterosclerosis.

12. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la preparación de un medicamento en el tratamiento de enfermedades o trastornos hiperproliferativos o trastornos mediados por proliferación aberrante, incluyendo cáncer, enfermedades hiperproliferativas relacionadas con la hiperactividad de MEK, así como enfermedades moduladas por la cascada de MEK en mamíferos.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.