ES2330431T3 - Procedimiento para la preparacion de 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-aminobenzotiazoles a partir de ciclohexanos y ciclohexanonas como intermedios. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-aminobenzotiazoles a partir de ciclohexanos y ciclohexanonas como intermedios. Download PDFInfo
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-aminobenzotiazol 5a: **(Ver fórmula)** o un enantiómero o una de sus sales, que comprende las etapas de: (a) aminar reductoramente una ciclohexanodiona 1p protegida con una amina R1R2NH para dar una 4-aminociclohexanona 2p protegida: **(Ver fórmula)** en las que P es una funcionalidad cetona protegida, y R1 y R2 son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12, arilo de C4-C14, aril de C4-C14-alquilo de C1- C12, aril de C4-C14-alquenilo de C2-C12, aril de C4-C14-alquinilo de C2-C12, alquil de C1-C12-arilo de C4- C14, alquenil de C2-C12-arilo de C4-C14 o alquinil de C2-C12-arilo de C4-C14, que puede estar sin substituir o substituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -OH, -SH, -NH2, -CN, -NO2, -COOH, -R''-O-R", -R''-S-R", -R''-SO-R", -R''-SO2-R", -R''-SO2-OR", -R''O-SO2-R", -R''-SO2-N(R")2, -R''- NR"-SO2-R", -R''O-SO2-OR", -R''O-SO2-N(R")2, -R''-NR"-SO2-OR", -R''-NR"-SO2-N(R")2, -R''-N(R")2, -R''-N(R")3 +, -R''-P(R")2, -R''-Si(R")3, -R''-CO-R", -R''-CO-OR", -R''O-CO-R", -R''-CO-N(R")2, -R''-NR"- CO-R", -R''O-CO-OR", -R''O-CO-N(R")2, -R''-NR"-CO-OR", -R''-NR"-CO-N(R")2, -R''-CS-R", -R''-CSOR", -R''O-CS-R", -R''-CS-N(R")2, -R''-NR"-CS-R", -R''O-CS-OR", -R''O-CS-N(R")2, -R''-NR"-CS-OR", -R''-NR"-CS-N(R")2 o -R", o junto con el nitrógeno al que están unidos, R1 y R2 forman un anillo; (b) desproteger la 4-amino-ciclohexanona 2p protegida para dar una 4-amino-ciclohexanona 3a sin proteger: **(Ver fórmula)** (c) tratar la 4-amino-ciclohexanona 3a sin proteger con yodo y una tiourea H2N(C=S)NHR3, en la que R3 es hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12, arilo de C4-C14, aril de C4-C14-alquilo de C1-C12, aril de C4-C14-alquenilo de C2-C12, aril de C4-C14-alquinilo de C2-C12, alquil de C1-C12-arilo de C4-C14, alquenil de C2-C12-arilo de C4-C14 o alquinil de C2-C12-arilo de C4-C14, que puede estar sin substituir o substituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -OH, -SH, -NH2, -CN, -NO2, -COOH, -R''-O-R", -R''-S-R", -R''-SO-R", -R''-SO2-R", -R''-SO2-OR", -R''O-SO2-R", -R''-SO2-N(R")2, -R''-NR"-SO2-R", -R''O-SO2-OR", -R''O-SO2-N(R")2, -R''-NR"-SO2-OR", -R''-NR"-SO2- N(R")2, -R''-N(R")2, -R''-N(R")3 +, -R''-P(R")2, -R''-Si(R")3, -R''-CO-R", -R''-CO-OR", -R''O-CO-R", -R''- CO-N(R")2, -R''-NR"-CO-R", -R''O-CO-OR", -R''O-CO-N(R")2, -R''-NR"-CO-OR", -R''-NR"-CO-N(R")2, -R''-CS-R", -R''-CS-OR", -R''O-CS-R", -R''-CS-N(R")2, -R''-NR"-CS-R", -R''O-CS-OR", -R''O-CS-N(R")2, -R''-NR"-CS-OR", -R''-NR"-CS-N(R")2 o -R"; en la que -R''- es independientemente un enlace químico, un grupo alquileno de C1-C10, alquenileno de C2- C10 o alquinileno de C2-C10 y -R" es independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C6 sin substituir o arilo de C6-C10 sin substituir.
Description
Procedimiento para la preparación de
2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-aminobenzotiazoles
a partir de ciclohexanos y ciclohexanonas como intermedios.
La presente invención se refiere a
procedimientos para la preparación de
2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-aminobenzotiazoles
y a nuevos ciclohexanos y ciclohexanonas para su uso en estos
procedimientos.
Se sabe que ciertos
2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-aminobenzotiazoles
tienen actividad dopamínica D-2 y son por lo tanto
potencialmente útiles como productos farmacéuticos para el
tratamiento de trastornos psiquiátricos tales como esquizofrenia y
enfermedad de Alzheimer. Uno de tales compuestos, la sal
dihidrocloruro de
(S)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)-benzotiazol
I (pramipexol) se vende como producto farmacéutico para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La numeración del
pramipexol I es como se indica a continuación.
Los procedimientos para la preparación de
2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-aminobenzotiazoles
se describen en las patentes de EE.UU. 4843086 y 4886812 y en las
solicitudes de patente EP 0207696 A1, WO 02/22590 A1 y WO 02/22591
A1. Un procedimiento para estos tipos de compuesto se describe
también por C.S. Schneider and J. Mierau en J. Med. Chem., 1987,
vol. 30, páginas 494-498. En otra parte, los
documentos EP 0749962 A1 y US 5708187 describen procedimientos para
la preparación de
6-substituido-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazoles
vía
4-amino-ciclohexanona-cetales.
Sin embargo, los procedimientos conocidos para
la preparación de
2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-aminobenzotiazoles
no son satisfactorios, particularmente para la fabricación a escala
industrial, ya que se ha encontrado que son de bajo rendimiento e
implican el uso de reactivos peligrosos y difíciles de manejar tales
como bromo, hidrazina y cromato de potasio.
Un primer aspecto de la presente invención es un
procedimiento para la preparación de un
2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-aminobenzotiazol
5a:
o un enantiómero o una de sus
sales, que comprende las etapas
de:
- (a)
- aminar reductoramente una ciclohexanodiona 1p protegida con una amina R^{1}R^{2}NH para dar una 4-amino-ciclohexanona 2p protegida:
- \quad
- en las que P es una funcionalidad cetona protegida, y R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{12}, alquenilo de C_{2}-C_{12}, alquinilo de C_{2}-C_{12}, arilo de C_{4}-C_{14}, aril de C_{4}-C_{14}-alquilo de C_{1}-C_{12}, aril de C_{4}-C_{14}-alquenilo de C_{2}-C_{12}, aril de C_{4}-C_{14}-alquinilo de C_{2}-C_{12}, alquil de C_{1}-C_{12}-arilo de C_{4}-C_{14}, alquenil de C_{2}-C_{12}-arilo de C_{4}-C_{14} o alquinil de C_{2}-C_{12}-arilo de C_{4}-C_{14}, que puede estar sin substituir o substituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CF_{3}, -CCl_{3}, -CBr_{3}, -CI_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -CN, -NO_{2}, -COOH, -R'-O-R'', -R'-S-R'', -R'-SO-R'', -R'-SO_{2}-R'', -R'-SO_{2}-OR'', -R'O-SO_{2}-R'', -R'-SO_{2}-N(R'')_{2}, -R'-NR''-SO_{2}-R'', -R'O-SO_{2}-OR'', -R'O-SO_{2}-N(R'')_{2}, -R'-NR''-SO_{2}-OR'', -R'-NR''-SO_{2}-N(R'')_{2}, -R'-N(R'')_{2}, -R'-N(R'')_{3}^{+}, -R'-P(R'')_{2}, -R'-Si(R'')_{3}, -R'-CO-R'', -R'-CO-OR'', -R'O-CO-R'', -R'-CO-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CO-R'', -R'O-CO-OR'', -R'O-CO-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CO-OR'', -R'-NR''-CO-N(R'')_{2}, -R'-CS-R'', -R'-CS-OR'', -R'O-CS-R'', -R'-CS-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CS-R'', -R'O-CS-OR'', -R'O-CS-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CS-OR'', -R'-NR''-CS-N(R'')_{2} o -R'', o junto con el nitrógeno al que están unidos, R^{1} y R^{2} forman un anillo;
- (b)
- desproteger la 4-amino-ciclohexanona 2p protegida para dar una 4-amino-ciclohexanona 3a sin proteger:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (c)
- tratar la 4-amino-ciclohexanona 3a sin proteger con yodo y una tiourea H_{2}N(C=S)NHR^{3}, en la que R^{3} es hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{12}, alquenilo de C_{2}-C_{12}, alquinilo de C_{2}-C_{12}, arilo de C_{4}-C_{14}, aril de C_{4}-C_{14}-alquilo de C_{1}-C_{12}, aril de C_{4}-C_{14}-alquenilo de C_{2}-C_{12}, aril de C_{4}-C_{14}-alquinilo de C_{2}-C_{12}, alquil de C_{1}-C_{12}-arilo de C_{4}-C_{14}, alquenil de C_{2}-C_{12}-arilo de C_{4}-C_{14} o alquinil de C_{2}-C_{12}-arilo de C_{4}-C_{14}, que puede estar sin substituir o substituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CF_{3}, -CCl_{3}, -CBr_{3}, -CI_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -CN, -NO_{2}, -COOH, -R'-O-R'', -R'-S-R'', -R'-SO-R'', -R'-SO_{2}-R'', -R'-SO_{2}-OR'', -R'O-SO_{2}-R'', -R'-SO_{2}-N(R'')_{2}, -R'-NR''-SO_{2}-R'', -R'O-SO_{2}-OR'', -R'O-SO_{2}-N(R'')_{2}, -R'-NR''-SO_{2}-OR'', -R'-NR''-SO_{2}-N(R'')_{2}, -R'-N(R'')_{2}, -R'-N(R'')_{3}^{+}, -R'-P(R'')_{2}, -R'-Si(R'')_{3}, -R'-CO-R'', -R'-CO-OR'', -R'O-CO-R'', -R'-CO-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CO-R'', -R'O-CO-OR'', -R'O-CO-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CO-OR'', -R'-NR''-CO-N(R'')_{2}, -R'-CS-R'', -R'-CS-OR'', -R'O-CS-R'', -R'-CS-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CS-R'', -R'O-CS-OR'', -R'O-CS-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CS-OR'', -R'-NR''-CS-N(R'')_{2} o -R'';
- \quad
- en la que -R'- es independientemente un enlace químico, un grupo alquileno de C_{1}-C_{10}, alquenileno de C_{2}-C_{10} o alquinileno de C_{2}-C_{10} y -R'' es independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6} sin substituir o arilo de C_{6}-C_{10} sin substituir.
Para los propósitos de la presente invención, un
grupo "alquilo" se define como un hidrocarburo saturado
monovalente, que puede ser de cadena lineal o ramificada, o ser o
incluir grupos cíclicos. Los ejemplos de grupos alquilo son grupos
metilo, etilo, n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
t-butilo y n-pentilo.
Preferentemente un grupo alquilo es de cadena lineal o ramificada.
Un grupo alquilo no incluye ningún heteroátomo en su estructura de
carbono. Preferentemente un grupo alquilo es un grupo alquilo de
C_{1}-C_{12}, que se define como grupo alquilo
que contiene de 1 a 12 átomos de carbono. Más preferentemente un
grupo alquilo es un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6}, que se define como grupo alquilo
que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Un grupo "alquileno"
se define similarmente como grupo un alquilo divalente.
Un grupo "alquenilo" se define como un
hidrocarburo monovalente, que comprende por lo menos un doble enlace
carbono-carbono, que puede ser de cadena lineal o
ramificada, o ser o incluir grupos cíclicos. Los ejemplos de grupos
alquenilo son los grupos vinilo, alilo,
but-1-enilo y
but-2-enilo. Preferentemente un
grupo alquenilo es de cadena lineal o ramificada. Un grupo
alquenilo no incluye ningún heteroátomo en su estructura de carbono.
Preferentemente un grupo alquenilo es un grupo alquenilo de
C_{2}-C_{12}, que se define con un grupo
alquenilo que contiene de 2 a 12 átomos de carbono. Más
preferentemente un grupo alquenilo es un grupo alquenilo de
C_{2}-C_{6}, que se define como un grupo
alquenilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono. Un grupo
"alquenileno" se define similarmente como un grupo alquenilo
divalente.
Un grupo "alquinilo" se define como un
hidrocarburo monovalente, que comprende por lo menos un triple
enlace carbono-carbono, que puede ser de cadena
lineal o ramificada, o ser o incluir grupos cíclicos. Los ejemplos
de grupos alquinilo son los grupos etinilo, propargilo,
but-1-inilo y
but-2-inilo. Preferentemente un
grupo alquinilo es de cadena lineal o ramificada. Un grupo
alquinilo no incluye ningún heteroátomo en su estructura de
carbono. Preferentemente un grupo alquinilo es un grupo alquinilo de
C_{2}-C_{12}, que se define con un grupo
alquinilo que contiene de 2 a 12 átomos de carbono. Más
preferentemente un grupo alquinilo es un grupo alquinilo de
C_{2}-C_{6}, que se define como un grupo
alquinilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono. Un grupo
"alquinileno" se define similarmente como un grupo alquinilo
divalente.
Un grupo "arilo" se define como un
hidrocarburo aromático monovalente. Los ejemplos de grupos arilo son
grupos fenilo, naftilo, antracenilo y fenantrenilo. Preferentemente
un grupo arilo no incluye ningún heteroátomo en su estructura de
carbono. Preferentemente un grupo arilo es un grupo arilo de
C_{4}-C_{14}, que se define como un grupo arilo
que contiene de 4 a 14 átomos de carbono. Más preferentemente un
grupo arilo es un grupo arilo de C_{6}-C_{10}
que se define como un grupo arilo que contiene de 6 a 10 átomos de
carbono. Un grupo "arileno" se define similarmente como un
grupo arilo divalente.
Cuando a una combinación de grupos se le
denomina un resto, por ejemplo, arilalquilo, arilalquenilo,
arilalquinilo, alquilarilo, alquenilarilo o alquinilarilo, el
último grupo mencionado contiene el átomo por el que el resto está
unido al resto de la molécula. Un ejemplo típico de un grupo
arilalquilo es bencilo.
Para los propósitos de esta invención, un grupo
alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo,
arilalquinilo, alquilarilo, alquenilarilo o alquinilarilo
opcionalmente substituido puede estar substituido con uno o más de
-F, -Cl, -Br, -I, -CF_{3}, -CCl_{3}, -CBr_{3}, -CI_{3}, -OH,
-SH, -NH_{2}, -CN, -NO_{2}, -COOH,
-R'-O-R'',
-R'-S-R'',
-R'-SO-R'',
-R'-SO_{2}-R'',
-R'-SO_{2}-OR'',
-R'O-SO_{2}-R'',
-R'-SO_{2}-N(R'')_{2},
-R'-NR''-SO_{2}-R'',
-R'O-SO_{2}-OR'',
-R'O-SO_{2}-N(R'')_{2},
-R'-NR''-SO_{2}-OR'',
-R'-NR''-SO_{2}-N(R'')_{2},
-R'-N(R'')_{2},
-R'-N(R'')_{3}^{+},
-R'-P(R'')_{2},
-R'-Si(R'')_{3},
-R'-CO-R'',
-R'-CO-OR'',
-R'O-CO-R'',
-R'-CO-N(R'')_{2},
-R'-NR''-CO-R'',
-R'O-CO-OR'',
-R'O-CO-N(R'')_{2},
-R'-NR''-CO-OR'',
-R'-NR''-CO-N(R'')_{2},
-R'-CS-R'',
-R'-CS-OR'',
-R'O-CS-R'',
-R'-CS-N(R'')_{2},
-R'-NR''-CS-R'',
-R'O-CS-OR'',
-R'O-CS-N(R'')_{2},
-R'-NR''-CS-OR'',
-R'-NR''-CS-N(R'')_{2}
o -R''. En este contexto, -R'- es independientemente un enlace
químico, un grupo alquileno de C_{1}-C_{10},
alquenileno de C_{2}-C_{10}, alquinileno de
C_{2}-C_{10} o, -R'' es independientemente
hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6} sin substituir
o arilo de C_{6}-C_{10} sin substituir.
El(Los) substituyente(s) opcional(es) no se
tiene(n) en cuenta cuando se calcula el número total de
átomos de carbono en el grupo original substituido con
el(los) substituyente(s) opcional(es).
Cualquier substituyente opcional puede estar
protegido. Los grupos protectores apropiados para proteger los
substituyentes opcionales son conocidos en la técnica, por ejemplo,
de "Protective Groups in Organic Synthesis" por T.W. Greene
and P.G.M. Wuts (Wiley-Interscience, 2^{nd}
edition, 1991).
Para los propósitos de esta invención, una
"sal" es una sal de adición de ácido, preferentemente una sal
de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, que incluye pero
no está limitada a una sal de ácido hidrohalogénico tal como una
sal de ácido fluorhídrico, clorhídrico, bromhídrico y yodhídrico,
una sal de ácido inorgánico tal como una sal de ácido nítrico,
perclórico, sulfúrico y fosfórico; una sal de ácido orgánico tal
como una sal de ácido sulfónico (por ejemplo una sal de ácido
metanosulfónico, trifluorometanosulfónico, etanosulfónico,
isetiónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico o
canforsulfónico), sal de ácido acético, málico, fumárico,
succínico, cítrico, tartárico, benzoico, glucónico, lactico,
mandélico, mucínico, pamoico, pantoténico, oxálico y maleico; y una
sal de un aminoácido tal como sal de ácido ornitínico, glutámico y
aspártico. La sal de adición de ácido puede ser una sal de adición
de mono- o di-ácido. Una sal preferida es una sal de di-(ácido
hidrohalogénico), di-sulfúrico,
di-fosfórico o di-orgánico. La sal
más preferida es una sal de di-(ácido clorhídrico).
P es una funcionalidad cetona protegida. Los
grupos protectores apropiados son comúnmente conocidos en la
técnica, por ejemplo, del Capítulo 4 de "Protective Groups in
Organic Synthesis" por T.W. Greene and P.G.M. Wuts
(Wiley-Interscience, 2^{nd} edition, 1991).
Preferentemente la ciclohexanodiona 1p protegida
es un cetal acíclico o derivado 1q, un cetal cíclico o derivado 1r,
1s o 1t, o una hidrazona u oxima 1u, como se muestra en la Figura 4.
Más preferentemente 1p es un cetal cíclico 1r, lo más
preferentemente 1p es un monoetilenocetal 1, como se muestra en las
Figuras 2 y 3.
Preferentemente R^{1} y R^{2} no son grupos
protectores de amina. Los grupos protectores de amina son
comúnmente conocidos en la técnica, por ejemplo, del Capítulo 7 de
"Protective Groups in Organic Synthesis" por T.W. Greene and
P.G.M. Wuts (Wiley-Interscience, 2^{nd} edition,
1991). Lo más preferentemente uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno
y el otro de R^{1} y R^{2} es un grupo alquilo de
C_{1}-C_{12}, alquenilo de
C_{2}-C_{12}, alquinilo de
C_{2}-C_{12}, arilo de
C_{4}-C_{14}, aril de
C_{4}-C_{14}-alquilo de
C_{1}-C_{12}, aril de
C_{4}-C_{14}-alquenilo de
C_{2}-C_{12}, aril de
C_{4}-C_{14}-alquinilo de
C_{2}-C_{12}, alquil de
C_{1}-C_{12}-arilo de
C_{4}-C_{14}, alquenil de
C_{2}-C_{12}-arilo de
C_{4}-C_{14} o alquinil de
C_{2}-C_{12}-arilo de
C_{4}-C_{14}, que puede estar sin substituir o
substituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CF_{3},
-CCl_{3}, -CBr_{3}, -CI_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -CN,
-NO_{2}, -COOH, -R'-O-R'',
-R'-S-R'',
-R'-SO-R'',
-R'-SO_{2}-R'',
-R'-SO_{2}-OR'',
-R'O-SO_{2}-R'',
-R'-SO_{2}-N(R'')_{2},
-R'-NR''-SO_{2}-R'',
-R'O-SO_{2}-OR'',
-R'O-SO_{2}-N(R'')_{2},
-R'-NR''-SO_{2}-OR'',
-R'-NR''-SO_{2}-N(R'')_{2},
-R'-N(R'')_{2},
-R'-N(R'')_{3}^{+},
-R'-P(R'')_{2},
-R'-Si(R'')_{3},
-R'-CO-R'',
-R'-CO-OR'',
-R'O-CO-R'',
-R'-CO-N(R'')_{2},
-R'-NR''-CO-R'',
-R'O-CO-OR'',
-R'O-CO-N(R'')_{2},
-R'-NR''-CO-OR'',
-R'-NR''-CO-N(R'')_{2},
-R'-CS-R'',
-R'-CS-OR'',
-R'O-CS-R'',
-R'-CS-N(R'')_{2},
-R'-NR''-CS-R'',
-R'O-CS-OR'',
-R'O-CS-N(R'')_{2},
-R'-NR''-CS-OR'',
-R'-NR''-CS-N(R'')_{2}
o -R'', en las que -R'- es independientemente un enlace químico, un
grupo alquileno de C_{1}-C_{10}, alquenileno de
C_{2}-C_{10}, o alquinileno de
C_{2}-C_{10}, y R'' es independientemente
hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6} sin substituir
o arilo de C_{6}-C_{10} sin substituir. Tal
grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo,
arilalquenilo, arilalquinilo, alquilarilo, alquenilarilo o
alquinilarilo no incluye grupos carbonilo -CO-R, en
la que R es cualquier átomo o grupo.
Opcionalmente R^{1}, R^{2} y R^{3} son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de
C_{1}-C_{12}, alquenilo de
C_{2}-C_{12}, alquinilo de
C_{2}-C_{12}, arilo de
C_{4}-C_{14}, aril de
C_{4}-C_{14}-alquilo de
C_{1}-C_{12}, aril de
C_{4}-C_{14}-alquenilo de
C_{2}-C_{12}, aril de
C_{4}-C_{14}-alquinilo de
C_{2}-C_{12}, alquil de
C_{1}-C_{12}-arilo de
C_{4}-C_{14}, alquenil de
C_{2}-C_{12}-arilo de
C_{4}-C_{14} o alquinil de
C_{2}-C_{12}-arilo de
C_{4}-C_{14}, que puede estar sin substituir o
substituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CF_{3},
-CCl_{3}, -CBr_{3}, -CI_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -CN,
-NO_{2}, -COOH, -R'-O-R'',
-R'-S-R'',
-R'-SO-R'',
-R'-SO_{2}-R'',
-R'-SO_{2}-OR'',
-R'O-SO_{2}-R'',
-R'-SO_{2}-N(R'')_{2},
-R'-NR''-SO_{2}-R'',
-R'O-SO_{2}-OR'',
-R'O-SO_{2}-N(R'')_{2},
-R'-NR''-SO_{2}-OR'',
-R'-NR''-SO_{2}-N(R'')_{2},
-R'-N(R'')_{2},
-R'-N(R'')_{3}^{+},
-R'-P(R'')_{2},
-R'-Si(R'')_{3},
-R'-CO-R'',
-R'-CO-OR'',
-R'O-CO-R'',
-R'-CO-N(R'')_{2},
-R'-NR''-CO-R'',
-R'O-CO-OR'',
-R'O-CO-N(R'')_{2},
-R'-NR''-CO-OR'',
-R'-NR''-CO-N(R'')_{2},
-R'-CS-R'',
-R'-CS-OR'',
-R'O-CS-R'',
-R'-CS-N(R'')_{2},
-R'-NR''-CS-R'',
-R'O-CS-OR'',
-R'O-CS-N(R'')_{2},
-R'-NR''-CS-OR'',
-R'-NR''-CS-N(R'')_{2}
o -R'';
en las que -R'- es independientemente un enlace
químico, un grupo alquileno de C_{1}-C_{10},
alquenileno de C_{2}-C_{10}, o alquinileno de
C_{2}-C_{10}, y -R'' es independientemente
hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6} sin
substituir o arilo de C_{6}-C_{10} sin
substituir.
Opcionalmente R^{1}, R^{2} y R^{3} son
independientemente un grupo alquilo de
C_{1}-C_{12}, alquenilo de
C_{2}-C_{12}, alquinilo de
C_{2}-C_{12}, arilo de
C_{4}-C_{14}, aril de
C_{4}-C_{14}-alquilo de
C_{1}-C_{12}, aril de
C_{4}-C_{14}-alquenilo de
C_{2}-C_{12}, aril de
C_{4}-C_{14}-alquinilo de
C_{2}-C_{12}, alquil de
C_{1}-C_{12}-arilo de
C_{4}-C_{14}, alquenil de
C_{2}-C_{12}-arilo de
C_{4}-C_{14} o alquinil de
C_{2}-C_{12}-arilo de
C_{4}-C_{14}, que puede estar opcionalmente
substituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CF_{3},
-CCl_{3}, -CBr_{3}, -CI_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -CN,
-NO_{2}, -COOH, -R'-O-R'',
-R'-S-R'',
-R'-SO-R'',
-R'-SO_{2}-R'',
-R'-N(R'')_{2},
-R'-Si(R'')_{3},
-R'-CO-R'',
-R'-CO-OR'',
-R'O-CO-R'',
-R'-CO-N(R'')_{2},
-R'-NR''-CO-R'',
-R'-CS-R''_{2} o -R'', en las
que
-R'- es independientemente un enlace químico, un
grupo alquileno de C_{1}-C_{10}, alquenileno de
C_{2}-C_{10}, o alquinileno de
C_{2}-C_{10}, y -R'' es independientemente
hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6} sin
substituir o arilo de C_{6}-C_{10} sin
substituir.
Opcionalmente R^{1}, R^{2} y R^{3} son
independientemente un grupo alquilo de
C_{1}-C_{12}, alquenilo de
C_{2}-C_{12}, alquinilo de
C_{2}-C_{12}, arilo de
C_{4}-C_{14}, aril de
C_{4}-C_{14}-alquilo de
C_{1}-C_{12}, aril de
C_{4}-C_{14}-alquenilo de
C_{2}-C_{12}, aril de
C_{4}-C_{14}-alquinilo de
C_{2}-C_{12}, alquil de
C_{1}-C_{12}-arilo de
C_{4}-C_{14}, alquenil de
C_{2}-C_{12}-arilo de
C_{4}-C_{14} o alquinil de
C_{2}-C_{12}-arilo de
C_{4}-C_{14}, que no incluye ningún heteroátomo
en su estructura de carbono, y que puede estar opcionalmente
substituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CF_{3},
-CCl_{3}, -CBr_{3}, -CI_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -CN,
-NO_{2}, -COOH, -OR'', -SR'', -SO-R'',
-SO_{2}-R'', -N(R'')_{2},
-Si(R'')_{3}, -CO-R'',
-CO-OR'', -O-CO-R'',
-CO-N(R'')_{2},
-NR''-CO-R'',
-CS-R'' o -R'', en las que
-R'- es independientemente hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6} sin substituir o arilo de
C_{6}-C_{10} sin substituir.
Preferentemente R^{1}, R^{2} y R^{3} son
independientemente hidrógeno, o un grupo alquilo de
C_{1}-C_{12}, arilo de
C_{4}-C_{14} o heteroarilo de
C_{4}-C_{14} sin substituir. Más
preferentemente, R^{1}, R^{2} y R^{3} son independientemente
hidrógeno, o un grupo alquilo de C_{1}-C_{10}
sin substituir. Más preferentemente, R^{1}, R^{2} y R^{3} son
independientemente hidrógeno, o un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6} sin substituir. Más
preferentemente, uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro de
R^{1} y R^{2} es un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6} sin substituir, y R^{3} es
hidrógeno. Lo más preferentemente, uno de R^{1} y R^{2} es
hidrógeno y el otro de R^{1} y R^{2} es
n-propilo, y R^{3} es hidrógeno.
Alternativamente, R^{1} y R^{2}, junto con
el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo.
Opcionalmente -NR^{1}R^{2} conjuntamente forman un anillo
heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo o heteroarilo.
Opcionalmente -NR^{1}R^{2} conjuntamente forman
Preferentemente la aminación reductora de la
etapa (a) se lleva a cabo con NaCNBH_{3}.
Un segundo aspecto de la presente invención es
un
4-amino-ciclohexanona-etilenocetal
2a:
en la que uno de R^{1} y R^{2}
es hidrógeno y el otro de R^{1} y R^{2} es un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6}. El
4-amino-ciclohexanona-etilenocetal
2a se puede usar en un procedimiento del primer aspecto de la
presente invención. Preferentemente uno de R^{1} y R^{2} es
hidrógeno y el otro de R^{1} y R^{2} es
n-propilo.
Un
2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-aminobenzotiazol
5a:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un enantiómero o una de sus sales
se puede obtener por un procedimiento del primer aspecto de la
presente invención. R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se define
anteriormente con referencia al primer aspecto de la presente
invención. Preferentemente uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y
el otro de R^{1} y R^{2} es n-propilo, y
R^{3} es hidrógeno. Preferentemente el compuesto es una sal de
di-(ácido
clorhídrico).
Los
2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-aminobenzotiazoles
5a o sus sales tienen por lo menos un centro quiral y por lo tanto
pueden existir en la forma de varios estereoisómeros. La presente
invención abarca todos estos estereoisómeros y sus mezclas. La
mezclas de estos estereoisómeros se pueden resolver por métodos
convencionales, por ejemplo, cromatografía quiral, recristalización
fraccionada, derivación para formar diastereoisómeros y resolución
subsecuente, y resolución usando enzimas.
El
2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-aminobenzotiazol
5a o su enantiómero o sal obtenida por un procedimiento de la
presente invención preferentemente comprende por lo menos 95% del
enantiómero (R) o del (S), preferentemente por lo menos 98% del
enantiómero (R) o del (S), y más preferentemente por lo menos 99%
del enantiómero (R) o del (S). Generalmente, el enantiómero (S) es
el enantiómero preferido.
El
2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-aminobenzotiazol
5a o su enantiómero o sal se puede usar como medicamento,
preferentemente para el tratamiento de un trastorno psiquiátrico o
neurológico tal como esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer o
enfermedad de Parkinson.
El medicamento puede estar en la forma de una
composición farmacéutica, que comprende el
2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-aminobenzotiazol
5a o su enantiómero o sal y un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable. Preferentemente la composición
farmacéutica es apropiada para el tratamiento de un trastorno
psiquiátrico o neurológico tal como esquizofrenia, enfermedad de
Alzheimer o enfermedad de Parkinson.
\vskip1.000000\baselineskip
La Figura 1 es una ilustración esquemática del
procedimiento de la presente invención.
Las Figuras 2 y 3 son ilustraciones esquemáticas
de procedimientos preferidos de la presente invención.
La Figura 4 ilustra las funcionalidades cetona
protegida preferidas P.
\vskip1.000000\baselineskip
Los inventores han encontrado que los
procedimientos para la preparación de
2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-aminobenzotiazoles
5a son enormemente mejorados por el procedimiento descrito en la
Figura 1. R^{1}, R^{2} y R^{3} son preferentemente hidrógeno
o un grupo alquilo, arilo o heteroarilo sin substituir.
El procedimiento descrito en la Figura 1 es
corto, utiliza material de partida fácilmente disponible, una
ciclohexanodiona 1p protegida, y no requiere ningún reactivo químico
peligroso. Cada etapa del procedimiento es de alto rendimiento y da
productos de muy alta pureza.
Por lo tanto un primer aspecto de la actual
invención es un procedimiento para la preparación de
2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-aminobenzotiazoles
5a por el procedimiento especificado en la Figura 1.
Se ha descrito en los documentos de la técnica
anterior WO 02/22590 y WO 02/22591 que, en la práctica, los
compuestos de fórmula 5a, que comprenden un grupo amino primario o
alquilamino secundario, no se pueden preparar directamente a partir
de las cetonas 3a correspondientes. El procedimiento mostrado en la
Figura 1, sin embargo, ilustra que el procedimiento de la actual
invención permite ciertamente preparar un compuesto 5a a partir de
cetonas 3a directamente sin el requerimiento de preparar y aislar
una \alpha-halocetona de fórmula 4, en la que X
es un haluro tal como cloro o bromo, o el requerimiento de un grupo
protector en el átomo de nitrógeno del substituyente amina
-NR^{1}R^{2} de la cetona 3a.
Por lo tanto, en una realización preferida de la
presente invención, no se aísla la
\alpha-halocetona de fórmula 4. Además, en una
realización preferida de la presente invención, el átomo de
nitrógeno del substituyente -NR^{1}R^{2} de la cetona 3a no
está protegido.
En una realización preferida del primer aspecto
de la invención, la ciclohexanodiona está protegida como
ciclohexanodiona-monoetilenocetal 1, como se
muestra en las Figuras 2 y 3.
Una realización adicionalmente preferida del
primer aspecto de la invención es un procedimiento para la
preparación de
2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)-benzotiazol
5, como se describe en la Figura 3.
El procedimiento descrito en la Figura 3 se
puede adaptar fácilmente para dar pramipexol I o sus sales, por
ejemplo, por resolución del compuesto 5. Los métodos para resolver
enantiómeros son bien conocidos en la técnica e incluyen, por
ejemplo, cromatografía quiral, recristalización fraccionada,
derivación para formas diastereoisómeros y resolución subsecuente,
y resolución usando enzimas.
Los aspectos adicionales de la invención
incluyen nuevos compuestos de la fórmula 2a, en la que uno de
R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro de R^{1} y R^{2} es un
grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, y que son
intermedios útiles en la síntesis de
2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-aminobenzotiazoles
5a.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización preferida de este aspecto es el
compuesto 2, como se muestra en la Figura 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento descrito en la Figura 3 es un
ejemplo de un procedimiento que comprende el procedimiento de la
actual invención y se encuentran procedimientos detallados para este
procedimiento en la sección experimental.
El procedimiento de la presente invención es
corto, utiliza materiales de partida fácilmente disponibles y no
implica el uso de reactivos peligrosos o difíciles de manejar tales
como bromo, hidrazina o cromato de potasio. Cada etapa del
procedimiento de la presente invención es de alto rendimiento y da
productos de muy alta pureza. De este modo el procedimiento es
fácil de aumentar de escala para la fabricación a escala industrial.
Opcionalmente los
2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-aminobenzotiazoles
5a y sus enantiómeros y sales se pueden fabricar en lotes de 5 kg o
más, o incluso de 10 kg o más.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de n-propilamina (162
ml, 1,474 mol) en metanol (500 ml) se enfrió a
0-5ºC. A esta disolución se añadió ácido
clorhídrico metanólico (155 ml, 44,47%) gota a gota durante un
periodo de 30 minutos para conseguir un pH de 6-7.
Se cargó ciclohexanodiona-monoetilenocetal 1 (100 g,
0,641 mol) a 5ºC y la reacción se agitó durante 15 minutos. Se
añadió cianoborohidruro de sodio (60 g, 0,952 mol) en 15 minutos a
5ºC. El pH se incrementó hasta alrededor de 8 y se añadió ácido
clorhídrico metanólico (15 ml, 44,47%) para llevar el pH a
6-7. La reacción se dejó llegar hasta
24-26ºC. Continuó la agitación durante 2 horas. El
metanol se separó por destilación (450 ml). Se disolvió carbonato
de sodio (95 g, 0,896 mol) en agua (850 ml) y se cargó a la masa de
reacción a temperatura ambiente de una vez. La masa de reacción se
extrajo con diclorometano (2.500 ml). Las capas de diclorometano se
combinaron y secaron sobre sulfato de sodio (8,5 g). La capa de
diclorometano se concentró hasta sequedad a 40ºC y 15 mbar de
presión. El producto 2 era un aceite viscoso amarillo claro. El peso
del producto 2 obtenido era 135 g (105,8%); pureza por CG
97,74%.
^{1}H RMN (\delta ppm):
0,9-1,0 (t, 3H, CH_{3} de nPr);
1,5-1,7 (m, CH_{2}CH_{3} de nPr y 5H de
anillo ciclohexilo); 1,75-1,85 (m, 2H, 2H de anillo
ciclohexilo); 1,95-2,05 (m, 1H, 1H de anillo
ciclohexilo); 2,75 (t, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{3} de nPr);
3,75-3,85 (m, 1H, NHCH); 3,9 (s, 2H, CH_{2} de
etilenocetal) y 4,0 (s, 2H, CH_{2} de etilenocetal).
^{13}C RMN (\delta ppm): 11,7 (CH_{3} de
nPr); 21,8 (CH_{2}CH_{3} de nPr); 28,5
(C-3 y C-5; 33,1
(C-2 y C-6); 48,3
(CH_{2}CH_{2}CH_{3} de nPr); 55,8
(C-4); 64,5 (C de etilenocetal); 64,6 (C de
etilenocetal): 108,1 (C-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se recogió
4-n-propilamino-ciclohexanona-etilenocetal
2 (134 g, 0,673 mol) en tetrahidrofurano (268 ml) y se enfrió hasta
4-6ºC. Se diluyó ácido clorhídrico concentrado (178
ml, 2,01 mol) con agua (2.144 ml) y la mezcla se enfrió a 4ºC. Este
ácido clorhídrico diluido se añadió a la mezcla de reacción a
4-6ºC en 15 minutos. La reacción se dejó llegar a
24-26ºC y se continuó la agitación durante 24 horas.
La masa de reacción (2.750 ml) se concentró hasta 1.800 ml a 50ºC y
35 mbar de presión. Se añadió carbonato de sodio (148 g, 1,4 mol)
para conseguir pH 10. La mezcla de reacción se extrajo con
diclorometano (3.670 ml). Las capas de diclorometano se combinaron
y secaron sobre sulfato de sodio (20 g). La capa de diclorometano se
concentró hasta sequedad a 40ºC y 15 mbar de presión. El producto 3
era un aceite viscoso amarillo. El peso del producto 3 obtenido era
52,5 g (52,84%); pureza por CG 86,07%.
^{1}H RMN (\delta ppm):
0,9-1,0 (t, 3H, CH_{3} de nPr); (m, 2H,
CH_{2}CH_{3} de nPr); 1,6-1,75 (m, 2H,
2H de anillo ciclohexilo); 2,05-2,15 (m, 2H, 2H de
anillo ciclohexilo); 2,2-2,3 (m, 2H, 2H de anillo
ciclohexilo); 2,4-2,55 (m, 2H, 2H de anillo
ciclohexilo); 2,55-2,65 (t, 2H,
CH_{2}CH_{2}CH_{3} de nPr); 2,9-3,0 (m,
1H, NHCH).
^{13}C RMN (\delta ppm): 12,3 (CH_{3} de
nPr); 24,0 (CH_{2}CH_{3} de nPr); 32,6
(C-3 y C-5); 39,1
(C-2 y C-6); 50,0
(CH_{2}CH_{2}
CH_{3} de nPr); 54,4 (C-4); 211,9 (C-1).
CH_{3} de nPr); 54,4 (C-4); 211,9 (C-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó
4-n-propilamino-ciclohexanona
3 (5 g, 32,26 mmol) en etanol absoluto (50 ml) a
24-26ºC. Se le añadió yodo (8,5 g, 33,5 mmol) con
agitación seguido de tiourea (5 g, 65,7 mmol) a
24-26ºC. La masa de reacción se calentó a reflujo
durante 32 horas. Se detuvo el calentamiento y la masa de reacción
se dejó enfriar a 24-26ºC. Se mantuvo a esa
temperatura durante 20 horas. Cristalizó en la disolución la sal de
dihidroyoduro de
2-amino-6-n-propilamino-5,6,7,8-tetrahidrobenzotiazol.
Se separó por destilación etanol (30 ml) en el rotavapor a 50ºC y
100 mbar. Se añadió acetona (50 ml) y se filtró el sólido. El
sólido se secó a 40ºC y 15 mbar. El peso del producto obtenido era
8,5 g (56%); pureza por HPLC 94,97%.
^{1}H RMN (\delta ppm):
0,9-1,0 (t, 3H, CH_{3} de nPr);
1,6-1,8 (m, 2H, CH_{2}CH_{3} de nPr); 2,0
(m, 1H, H-7a); 2,35 (m, 1H, H-7b);
2,7 (m, 3H, H-5a, H-8a,
H-8b); 3,1 (m, 3H, H-5b y
CH_{2}CH_{2}CH_{3} de nPr); 3,7 (m, 1H, NHCH).
^{13}C RMN (\delta ppm): 12,0 (CH_{3} de
nPr); 21,0 (CH_{2}CH_{3} de nPr); 22,2
(C-7); 25,5 y 26,8 (C-5 y
C-8); 48,7 (CH_{2}CH_{2}
CH_{3} de nPr); 54,7 (C-6); 113,0 (C-4); 134 (C-9); 171,2 (C-2).
CH_{3} de nPr); 54,7 (C-6); 113,0 (C-4); 134 (C-9); 171,2 (C-2).
Espectro de masas: M^{+} 211 (esperado
211).
La sal dihidroyoduro de
2-amino-6-n-propilamino-5,6,7,8-tetrahidrobenzotiazol
formada anteriormente (50 g, 107,1 mmol) se disolvió en agua (200
ml). La disolución se enfrió a 4ºC y se añadió hidróxido de sodio
sólido (50 g, 1,25 mol) en 15 minutos. La reacción se agitó durante
1 hora a 24-26ºC y el sólido que precipitó se
filtró y secó a 40ºC y 15 mbar. El peso del producto 5 obtenido era
17,07 g (75,5%); pureza por HPLC 99,88%.
^{1}H RMN (\delta ppm):
0,9-1,0 (t, 3H, CH_{3} de nPr);
1,5-1,6 (m, 2H, CH_{2}CH_{3} de nPr); 2,1
(m, 1H, H-7a); 2,3 (m, 1H, H-7b);
2,5-2,6 (m, 5H, H-5a,
H-5b, H-8a, H-8b y
CHCH_{2}CH_{3} de nPr); 2,9 (m, 2H, H-6
y CHCH_{2}CH_{3} de nPr).
^{13}C RMN (\delta ppm): 12,0 (CH_{3} de
nPr); 24,6 (CH_{2}CH_{3} de nPr); 26,6
(C-7); 30,7 y 30,9 (C-5 y
C-8); 50,7 (CH_{2}CH_{2}
CH_{3} de nPr); 56,2 (C-6); 116,0 (C-4); 145 (C-9); 170,4 (C-2).
CH_{3} de nPr); 56,2 (C-6); 116,0 (C-4); 145 (C-9); 170,4 (C-2).
Espectro de masas: M^{+} 211 (esperado
211).
Se entenderá que la presente invención se ha
descrito anteriormente solo por medio de ejemplos.
Claims (15)
1. Un procedimiento para la preparación de un
2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-aminobenzotiazol
5a:
o un enantiómero o una de sus
sales, que comprende las etapas
de:
- (a)
- aminar reductoramente una ciclohexanodiona 1p protegida con una amina R^{1}R^{2}NH para dar una 4-amino-ciclohexanona 2p protegida:
- \quad
- en las que P es una funcionalidad cetona protegida, y R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{12}, alquenilo de C_{2}-C_{12}, alquinilo de C_{2}-C_{12}, arilo de C_{4}-C_{14}, aril de C_{4}-C_{14}-alquilo de C_{1}-C_{12}, aril de C_{4}-C_{14}-alquenilo de C_{2}-C_{12}, aril de C_{4}-C_{14}-alquinilo de C_{2}-C_{12}, alquil de C_{1}-C_{12}-arilo de C_{4}-C_{14}, alquenil de C_{2}-C_{12}-arilo de C_{4}-C_{14} o alquinil de C_{2}-C_{12}-arilo de C_{4}-C_{14}, que puede estar sin substituir o substituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CF_{3}, -CCl_{3}, -CBr_{3}, -CI_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -CN, -NO_{2}, -COOH, -R'-O-R'', -R'-S-R'', -R'-SO-R'', -R'-SO_{2}-R'', -R'-SO_{2}-OR'', -R'O-SO_{2}-R'', -R'-SO_{2}-N(R'')_{2}, -R'-NR''-SO_{2}-R'', -R'O-SO_{2}-OR'', -R'O-SO_{2}-N(R'')_{2}, -R'-NR''-SO_{2}-OR'', -R'-NR''-SO_{2}-N(R'')_{2}, -R'-N(R'')_{2}, -R'-N(R'')_{3}^{+}, -R'-P(R'')_{2}, -R'-Si(R'')_{3}, -R'-CO-R'', -R'-CO-OR'', -R'O-CO-R'', -R'-CO-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CO-R'', -R'O-CO-OR'', -R'O-CO-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CO-OR'', -R'-NR''-CO-N(R'')_{2}, -R'-CS-R'', -R'-CS-OR'', -R'O-CS-R'', -R'-CS-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CS-R'', -R'O-CS-OR'', -R'O-CS-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CS-OR'', -R'-NR''-CS-N(R'')_{2} o -R'', o junto con el nitrógeno al que están unidos, R^{1} y R^{2} forman un anillo;
- (b)
- desproteger la 4-amino-ciclohexanona 2p protegida para dar una 4-amino-ciclohexanona 3a sin proteger:
- (c)
- tratar la 4-amino-ciclohexanona 3a sin proteger con yodo y una tiourea H_{2}N(C=S)NHR^{3}, en la que R^{3} es hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{12}, alquenilo de C_{2}-C_{12}, alquinilo de C_{2}-C_{12}, arilo de C_{4}-C_{14}, aril de C_{4}-C_{14}-alquilo de C_{1}-C_{12}, aril de C_{4}-C_{14}-alquenilo de C_{2}-C_{12}, aril de C_{4}-C_{14}-alquinilo de C_{2}-C_{12}, alquil de C_{1}-C_{12}-arilo de C_{4}-C_{14}, alquenil de C_{2}-C_{12}-arilo de C_{4}-C_{14} o alquinil de C_{2}-C_{12}-arilo de C_{4}-C_{14}, que puede estar sin substituir o substituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CF_{3}, -CCl_{3}, -CBr_{3}, -CI_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -CN, -NO_{2}, -COOH, -R'-O-R'', -R'-S-R'', -R'-SO-R'', -R'-SO_{2}-R'', -R'-SO_{2}-OR'', -R'O-SO_{2}-R'', -R'-SO_{2}-N(R'')_{2}, -R'-NR''-SO_{2}-R'', -R'O-SO_{2}-OR'', -R'O-SO_{2}-N(R'')_{2}, -R'-NR''-SO_{2}-OR'', -R'-NR''-SO_{2}-N(R'')_{2}, -R'-N(R'')_{2}, -R'-N(R'')_{3}^{+}, -R'-P(R'')_{2}, -R'-Si(R'')_{3}, -R'-CO-R'', -R'-CO-OR'', -R'O-CO-R'', -R'-CO-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CO-R'', -R'O-CO-OR'', -R'O-CO-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CO-OR'', -R'-NR''-CO-N(R'')_{2}, -R'-CS-R'', -R'-CS-OR'', -R'O-CS-R'', -R'-CS-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CS-R'', -R'O-CS-OR'', -R'O-CS-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CS-OR'', -R'-NR''-CS-N(R'')_{2} o -R'';
- \quad
- en la que -R'- es independientemente un enlace químico, un grupo alquileno de C_{1}-C_{10}, alquenileno de C_{2}-C_{10} o alquinileno de C_{2}-C_{10} y -R'' es independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6} sin substituir o arilo de C_{6}-C_{10} sin substituir.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la ciclohexanodiona 1p protegida es un cetal cíclico
1r:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X e Y son independientemente O, S, NR^{7} o
Se;
n es 2 o 3;
R^{5} y R^{6} son independientemente
hidrógeno, haluro, o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, alquilarilo,
alquenilarilo o alquinilarilo opcionalmente substituido, que puede
incluir uno o más heteroátomos N, O o S en su estructura de carbono;
y
R^{7} es hidrógeno o alquilo.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2,
en el que la ciclohexanodiona 1p protegida es un monoetilenocetal
1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un procedimiento según cualquier
reivindicación precedente, en el que R^{1}, R^{2} y R^{3} son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de
C_{1}-C_{12}, alquenilo de
C_{2}-C_{12}, alquinilo de
C_{2}-C_{12}, arilo de
C_{4}-C_{14}, aril de
C_{4}-C_{14}-alquilo de
C_{1}-C_{12}, aril de
C_{4}-C_{14}-alquenilo de
C_{2}-C_{12}, aril de
C_{4}-C_{14}-alquinilo de
C_{2}-C_{12}, alquil de
C_{1}-C_{12}-arilo de
C_{4}-C_{14}, alquenil de
C_{2}-C_{12}-arilo de
C_{4}-C_{14} o alquinil de
C_{2}-C_{12}-arilo de
C_{4}-C_{14}, que puede estar sin substituir o
substituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CF_{3},
-CCl_{3}, -CBr_{3}, -CI_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -CN,
-NO_{2}, -COOH, -R'-O-R'',
-R'-S-R'',
-R'-SO-R'',
-R'-SO_{2}-R'',
-R'-SO_{2}-OR'',
-R'O-SO_{2}-R'',
-R'-SO_{2}-N(R'')_{2},
-R'-NR''-SO_{2}-R'',
-R'O-SO_{2}-OR'',
-R'O-SO_{2}-N(R'')_{2},
-R'-NR''-SO_{2}-OR'',
-R'-NR''-SO_{2}-N(R'')_{2},
-R'-N(R'')_{2},
-R'-N(R'')_{3}^{+},
-R'-P(R'')_{2},
-R'-Si(R'')_{3},
-R'-CO-R'',
-R'-CO-OR'',
-R'O-CO-R'',
-R'-CO-N(R'')_{2},
-R'-NR''-CO-R'',
-R'O-CO-OR'',
-R'O-CO-N(R'')_{2},
-R'-NR''-CO-OR'',
-R'-NR''-CO-N(R'')_{2},
-R'-CS-R'',
-R'-CS-OR'',
-R'O-CS-R'',
-R'-CS-N(R'')_{2},
-R'-NR''-CS-R'',
-R'O-CS-OR'',
-R'O-CS-N(R'')_{2},
-R'-NR''-CS-OR'',
-R'-NR''-CS-N(R'')_{2}
o -R'';
en las que -R'- es independientemente un enlace
químico, un grupo alquileno de C_{1}-C_{10},
alquenileno de C_{2}-C_{10}, o alquinileno de
C_{2}-C_{10}, y -R'' es independientemente
hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6} sin
substituir o arilo de C_{6}-C_{10} sin
substituir.
5. Un procedimiento según cualquier
reivindicación precedente, en el que R^{1}, R^{2} y R^{3} son
independientemente hidrógeno, o un grupo heteroarilo de
C_{4}-C_{14}, alquilo de
C_{1}-C_{12} o arilo de
C_{4}-C_{14} sin substituir.
6. Un procedimiento según cualquier
reivindicación precedente, en el que uno de R^{1} y R^{2} es
hidrógeno y el otro de R^{1} y R^{2} es un grupo alquilo de
C_{1}-C_{12}, alquenilo de
C_{2}-C_{12}, alquinilo de
C_{2}-C_{12}, arilo de
C_{4}-C_{14}, aril de
C_{4}-C_{14}-alquilo de
C_{1}-C_{12}, aril de
C_{4}-C_{14}-alquenilo de
C_{2}-C_{12}, aril de
C_{4}-C_{14}-alquinilo de
C_{2}-C_{12}, alquil de
C_{1}-C_{12}-arilo de
C_{4}-C_{14}, alquenil de
C_{2}-C_{12}-arilo de
C_{4}-C_{14} o alquinil de
C_{2}-C_{12}-arilo de
C_{4}-C_{14}, que puede estar sin substituir o
substituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CF_{3},
-CCl_{3}, -CBr_{3}, -CI_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -CN,
-NO_{2}, -COOH, -R'-O-R'',
-R'-S-R'',
-R'-SO-R'',
-R'-SO_{2}-R'',
-R'-SO_{2}-OR'',
-R'O-SO_{2}-R'',
-R'-SO_{2}-N(R'')_{2},
-R'-NR''-SO_{2}-R'',
-R'O-SO_{2}-OR'',
-R'O-SO_{2}-N(R'')_{2},
-R'-NR''-SO_{2}-OR'',
-R'-NR''-SO_{2}-N(R'')_{2},
-R'-N(R'')_{2},
-R'-N(R'')_{3}^{+},
-R'-P(R'')_{2},
-R'-Si(R'')_{3},
-R'-CO-R'',
-R'-CO-OR'',
-R'O-CO-R'',
-R'-CO-N(R'')_{2},
-R'-NR''-CO-R'',
-R'O-CO-OR'',
-R'O-CO-N(R'')_{2},
-R'-NR''-CO-OR'',
-R'-NR''-CO-N(R'')_{2},
-R'-CS-R'',
-R'-CS-OR'',
-R'O-CS-R'',
-R'-CS-N(R'')_{2},
-R'-NR''-CS-R'',
-R'O-CS-OR'',
-R'O-CS-N(R'')_{2},
-R'-NR''-CS-OR'',
-R'-NR''-CS-N(R'')_{2}
o -R'';
en las que -R'- es independientemente un enlace
químico, un grupo alquileno de C_{1}-C_{10},
alquenileno de C_{2}-C_{10}, o alquinileno de
C_{2}-C_{10}, y -R'' es independientemente
hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6} sin
substituir o arilo de C_{6}-C_{10} sin
substituir.
7. Un procedimiento según la reivindicación 6,
en el que uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro de
R^{1} y R^{2} es n-propilo.
8. Un procedimiento según cualquier
reivindicación precedente, en el que R^{3} es hidrógeno.
9. Un procedimiento según cualquier
reivindicación precedente, en el que el
2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-aminobenzotiazol
5a comprende por lo menos 95% del enantiómero R o S.
10. Un procedimiento según cualquier
reivindicación precedente, para la preparación de una sal de
di-(ácido clorhídrico) de
2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-aminobenzotiazol:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o uno de sus
enantiómeros.
11. Un procedimiento para la preparación de
2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)-benzotiazol
5:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un enantiómero o una de sus
sales, que comprende las etapas
de:
- (a)
- aminar reductoramente ciclohexanodiona-monoetilenocetal 1 con PrNH_{2} para dar 4-n-propilamino-ciclohexanona-etilenocetal 2:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- (b)
- desproteger 4-n-propilamino-ciclohexanona-etilenocetal 2 para dar 4-n-propilamino-ciclohexanona 3:
- (c)
- tratar 4-n-propilamino-ciclohexanona 3 con yodo y tiourea.
12. Un procedimiento según la reivindicación 11,
para la preparación de
(S)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propil-
amino)-benzotiazol I:
amino)-benzotiazol I:
o una de sus
sales.
13. Un procedimiento según la reivindicación 11
o 12, para la preparación de sal de di-(ácido clorhídrico) de
(S)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)-benzotiazol.
14. Un procedimiento según cualquier
reivindicación precedente, en el que la aminación reductora de la
etapa (a) se lleva a cabo con NaCNBH_{3}.
15. Un
4-amino-ciclohexanona-etilenocetal
2a:
en la que uno de R^{1} y R^{2}
es hidrógeno y el otro de R^{1} y R^{2} es
n-propilo.
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