ES2330047T3 - Combinacion de r,r-glicopirrolato, rolipram y budesonida para el tratmiento de enfermedades inflamatorias. - Google Patents

Abstract

Combinación de R,R-glicopirrolato, rolipram y budesonida o sus sales fisiológicamente aceptables para su utilización en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

Description

Combinación de R,R-glicopirrolato, rolipram y budesonida para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

La presente invención se refiere a una combinación nueva de R-R-glicopirrolato, rolipram y budesonida, un procedimiento para su preparación y su utilización para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, preferentemente enfermedades respiratorias como asma bronquial y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC) o enfermedades reumáticas o autoinmunes.

El asma bronquial, que afecta a un número de personas que asciende a un porcentaje del 10% en los países industrializados, se caracteriza por una bronco-constricción, inflamación crónica de las vías respiratorias, hipereactividad de las vías respiratorias, y edema de las mucosas. La restauración de las vías respiratorias y la neurotransmisión no-colinérgica o no-adrenérgica alterada puede contribuir a la obstrucción irreversible de las vías respiratorias y la reducción de la función pulmonar. El asma se caracteriza por unos episodios recurrentes de dificultad para respirar, silbidos, tos y presión torácica denominadas exacerbaciones. La gravedad de las exacerbaciones puede variar desde leves hasta representar una amenaza para la vida. Las exacerbaciones pueden ser el resultado de la exposición, por ejemplo, a infecciones respiratorias, polvo, moho, polen, aire frío, ejercicio, estrés, humo de tabaco y contaminantes del aire. El asma bronquial se ha convertido en un problema importante de salud pública en todo el mundo en los últimos 20 años. A pesar de que los datos indican que las terapias actuales para el asma conducen a un descenso limitado en las tasas de muerte, sigue siendo un problema significativo de salud. Sigue siendo una de las causas principales de hospitalización evitable a nivel mundial y de pérdida de varios millones por días de ausencia laboral. Junto con el aumento de prevalencia de asma, los costes asociados a esta enfermedad se han incrementado drásticamente.

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es muy común en todo el mundo. Se asocia principalmente con el consumo actual y pasado de tabaco pero el hecho de que la sociedad envejezca más también juega un papel cada vez más en aumento. La prevalencia de EPOC oscila entre 3% y 10% con una tendencia que sigue en aumento. A pesar de que EPOC es una de las causas principales de enfermedad y muerte, su reconocimiento con una problema de salud pública ha sido tardío a pesar de la tasa de mortalidad creciente por EPOC y el descenso en las tasas de muerte por gran parte de las enfermedades cardiovasculares (Hurd Chest 2000; 117 (2 Suppl): 1S -4S). Además, EPOC constituye una extensión económica sustancial para las personas y para la sociedad. EPOC es una enfermedad caracterizada por la inflamación crónica y por la obstrucción respiratoria irreversible con un descenso del parámetro de la función pulmonar FEV_{1} que es más rápida de lo normal. La enfermedad presenta dos aspectos patológicos principales, principalmente bronquitis crónica, caracterizada por una hipersecreción de moco de las vías respiratorias, y enfisema caracterizado por cambios destructivos en los alveolos.

El asma y la EPOC son dos problemas importantes de salud a nivel mundial debido al trastorno inflamatorio crónico de las vías respiratorias. La obstrucción del paso de aire y la inflamación de las vías respiratorias son características del asma así como de EPOC. A pesar de que la inflamación de las vías respiratorias en el asma y EPOC, respectivamente, implican diferentes tipos de células, en ambas patologías son de naturaleza inflamatoria crónica asociada con la infiltración y la activación celular. Mientras que el asma bronquial se caracteriza predominantemente por los eosinófilos y linfocitos CD4+, granulocitos neutrófilos, linfocitos CD8+ y macrófagos parece que juega un papel importante en la patogénesis de la EPOC (Saetta et al. Am J Respir Crit Care Med 1999: 711-1, Shapiro Am J Respir Crit Care Med 1999, 160: S29-S32).

Actualmente, existe una gran evidencia de que la inflamación de las vías respiratorias es un problema subyacente predominante en los pacientes con asma y EPOC.

La fisiopatología del asma implica una red interactiva de las interacciones moleculares y celulares, a pesar de que la contribución de cada factor individual es probablemente diferente de un paciente a otro en función del problema y los estímulos. Los participantes principales en el desarrollo del fenotipo del asma incluye los estímulos desencadenantes como los alérgenos, las células como los linfocitos T, las células epiteliales y las células mastoides que producen multitud de citoquinas que incluyen el factor de necrosis tumoral - alfa (TNF-\alpha), interleuquina (IL)- 5, factor estimulador de colonias de granulocito-macrófago (GM-SCF), IL-3, IL-4 e IL-13 y las quimoquinas como etaxina, moléculas de adhesión, etc.

Desafortunadamente, se sabe mucho menos sobre la patogénesis de la EPOC que sobre la del asma. Estudios recientes han extendido mucho el entendimiento de los mecanismos patogéneticos subyacentes a EPOC. De este modo, existe un consenso de que la EPOC es también una enfermedad inflamatoria. Desde el punto de vista patogenético actual, la EPOC se define como una obstrucción progresiva y no completamente reversible de las vías respiratorias con una inflamación predominantemente neutrófila de las vías respiratorias. En la EPOC, los tipos de células inflamatorias predominantes son los linfocitos T CD8+, macrófagos y neutrófilos. Los neutrófilos y los marcadores neutrofílicos inflamatorios que incluyen IL-8, TNF-\alpha y LTB_{4} se incrementan en las vías respiratorias de los pacientes con EPOC (Yamamoto et al., Chest 1997; 112:505-10; Keatings et al. Am J Respir Crit Care Med 1996: 153:530-4).

La gestión actual del asma y la EPOC se centran en la mejora de la función pulmonar de los pacientes. En ambas enfermedades pero especialmente en EPOC, la primera etapa es el abandono del tabaco. Existe una evidencia de que la reducción o el abandono del tabaco pueden dar como resultado una mejora de algunos parámetros respiratorios.

La broncoconstricción se debe a los espasmos del músculo liso bronquial y la inflamación de las vías respiratorias con edema. Aunque se sabe que los agonistas de los receptores adrenérgicos \beta-_{2} proporcionan un alivio sintomático de los pacientes que padecen asma o EPOC, otro componente de estos trastornos de las vías respiratorias, es decir, la inflamación requiere a menudo un tratamiento aparte. Generalmente, esto puede implicar el tratamiento con un glucocorticoide, o un inhibidor de PDE4, respectivamente. Los glucocorticoides disponibles actualmente incluyen beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, loteprednol, etilprednol, flunisolida. Los inhibidores de PDE4 están en desarrollo clínico. Algunos de ellos serán aprobados en breve, por ejemplo, roflumilast, AWD-12 281.

La broncoconstricción y la inflamación se asocian también con la producción aumentada de moco bronquial y el posible colapso bronquial, que se puede tratar con anticolinérgicos, como ipratropio, oxitropio, tiotropio, glicopirrolato y en particular el enantiómero RR de glicopirrolato.

Los broncodilatores (agonistas de los receptores adrenérgicos \beta_{2} y anticolinérgicos) son actualmente los pilares de la terapia sintomática. Los agonistas de los receptores adrenérgicos \beta_{2} de acción corta y larga como salbutamol, fenoterol, salmeterol, formeterol son unos agentes terapéuticos establecidos en la gestión sintomática de EPOC. De entre los fármacos antimuscarínicos de acción corta, el ipratropio se utiliza ampliamente aunque los fármacos antimuscarínicos son menos eficaces para el alivio del ataque asmático que los agonistas de los receptores adrenérgicos \beta_{2} (Rodrigo and Rodrigo, Chest 2003, 123: 1908-15). Recientemente, el tiotropio, un anticolinérgico de acción larga con cierta preferencia por los receptores muscarínicos M_{3} se ha introducido ahora en todo el mundo (Hansel and Bames, Drugs today (Barc) 2002; 38:585-600, Koumis and Samuel, Clin Ther 2005; 27: 377-92). La terapia antiinflamatoria relativamente suficiente con glucocorticoides está disponible para el asma. Sin embargo, son menos eficaces en la EPOC. Además, tiotropio reduce las exacerbaciones de EPOC y las hospitalizaciones relacionadas comparado con el placebo e ipratropio (Barr et al. Cochrane Database Syst Rev 2005; (2): CD002876). Los anticolinérgicos incluso de acción más larga se están desarrollando en la actualidad. Resulta más conveniente utilizarlo en pacientes con una enfermedad avanzada los cuales requieren una terapia de manteamiento con broncodilatadores, y han demostrado que proporcionan una eficacia superior comparado con los agentes antimuscarínicos de acción corta.

El principio básico de la terapia del asma se ha centrado en una gestión óptima del proceso inflamatorio subyacente. Las recomendaciones más recientes de los expertos han apoyado fuertemente la utilización de glucocorticoides inhalados. Los broncodilatadores se utilizan para el alivio transitorio de los síntomas en estos pacientes y para el control sintomático adicional en pacientes que presentan unos síntomas persistentes a pesar de la terapia glucocorticoide inhalada (http://ginasthma.com/). En EPOC bien definida, las alternativas terapéuticas varían. Puesto que no existe una terapia farmacológica aceptada que altere el curso natural de la enfermedad, el énfasis terapéutico se centra en el alivio de los síntomas. De forma diferente a la terapia del asma, los broncodilatadores desempeñan un papel predominante en la terapia inicial en los pacientes sintomáticos de EPOC. Con respecto a esto, los agonistas de receptores adrenérgicos \beta-_{2} de acción larga y el agente anticolinérgico de acción larga (tiotropio) ofrecen distintas ventajas. Por el contrario, los glucocorticoides inhalados parecen tener un papel limitado en EPOC. Por otra parte, los glucocorticoides inhalados han demostrado tener unos efectos beneficiosos en el estado de salud y disminuyen las tasas de exacerbación en los pacientes de EPOC.

Las enfermedades autoinmunes (por ejemplo, artritis reumatoide [RA], lupus eritematoso sistémico [LES], esclerosis múltiple [EM], glomerulonefritis, enfermedad inflamatorias intestinal [enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa], psoriasis) pertenecen a los problemas más importantes de salud en todo el mundo. Las enfermedades autoinmunes se encuentran entre las diez causas más importantes de muerte. La mayoría de enfermedades autoinmunes requieren un tratamiento durante toda la vida (Jacobson DL, Grange SJ, Rose NR, Graham NM. Clin Immunol Immunopathol 1997; 84:223-43).

Las enfermedades autoinmunes son trastornos en los cuales el sistema inmunitario produce anticuerpos frente a las propias células, destruyendo el tejido sano. Estas respuestas inmunitarias erráticas se describen como autoinmunidad, que se pueden demostrar por la presencia de anticuerpos o linfocitos T reactivos frente a los antígenos del huésped. Las enfermedades autoinmunes humanas se pueden dividir en dos categorías: específicas de órgano y sistémicas. En las enfermedades autoinmunes organo-específicas (por ejemplo, la enfermedad de Grave, la tiroiditis de Hashimoto, diabetes mellitus de tipo I), la autoreactividad está dirigida contra unos antígenos únicos en un órgano solo. En la enfermedad autoinmune sistémica (por ejemplo, AR, EM, SLA) la autorreactividad se dirige ampliamente a una gran gama de antígenos e implica varios tejidos.

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune, crónica, normalmente de larga duración, potencialmente letal. El LES es destacable por las exacerbaciones y remisiones impredecibles y una predilección por la implicación clínica de las articulaciones, la piel, los riñones, el cerebro, el pulmón, el corazón y el tracto gastrointestinal.

La artritis reumatoide (AR), es una artritis juvenil idiomática, las espóndil-artropatías seronegativas que incluyen artritis psoriática, y lupus eritematoso sistémico, son todos ejemplos de enfermedades reumáticas en las cuales la inflamación se asocia con una enfermedad esquelética. AR es la enfermedad articular inflamatoria más común y una causa principal de discapacidad funcional, morbilidad y mortalidad prematura, la inflamación de la membrana sinovial que envuelve las articulaciones conduce a unas articulaciones inflamadas, sensibles y duras. Esto puede ir acompañado de fatiga, pérdida de peso, ansiedad y depresión.

La artritis reumatoide (AR) requiere frecuentemente un tratamiento de larga duración. Los fármacos antinflamatorios no esteroideos (AINE) han sido la piedra angular de la terapia de la AR. Los AINE reducen el dolor y la inflamación y permiten la mejora en la movilidad y la función. La aspirina y otros AINE, como ibuprofeno, diclofenaco, fenoprofeno, indometacina, naproxeno son antiinflamatorios y analgésicos potentes. Sus efectos secundarios intestinales fuertes limitan a menudo su utilización. Inicialmente, se creía que los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) causaban menos problemas estomacales que los clásicos AINE. Sin embargo, la utilización de los inhibidores de COX-2 está considerablemente limitada debido a sus efectos secundarios cardiovasculares. Los corticoesteroides, utilizados solos o en combinación con otros medicamentes, puede reducir los síntomas asociados con AR. De hecho, los corticoesteroides reducen la inflamación en AR. Sin embargo, debido a los efectos secundarios potenciales a largo plazo (por ejemplo, ulceración gastrointestinal, osteoporosis, desarrollo de cataratas, glaucoma, etc.), la utilización de los corticoesteroides se limita frecuentemente cuando es posible, a plazos cortos y dosis bajas. Los fármacos, tales como los anticolinérgicos se utilizan frecuentemente en combinación con GC para reducir el desarrollo de úlcera inducida por GC.

La norma actual de cuidado es una terapia agresiva con unos fármacos antiinflamatorios y los fármacos antireuméticos modificadores de la enfermedad (DMARD).

Los DMARD se utilizan más frecuentemente en varios regímenes de terapia combinada.

Los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) son una clase de medicación relativamente nueva utilizada para tratar la enfermedad autoinmune. Incluyen etanercept (receptor TNF soluble), infliximab (anticuerpo monocolonal frente TNF), adalimumab (anticuerpo TNF humano) y anakinra (antogonista recombinante humano del receptor interleuquina-1).

La expresión enfermedad inflamatoria intestinal (EII) describe un grupo de trastornos inflamatorios crónicos de causas desconocidas que implican el tracto gastrointestinal (GIT). Los pacientes con IBD se pueden dividir en dos grupos principales, los de la colitis ulcerosa (CU) y los de la enfermedad de Crohn (EC). En los pacientes que padecen CU, existe una reacción inflamatoria que implica principalmente la mucosa del colón. La inflamación es generalmente uniforme y continua sin áreas de intervención de la mucosa normal. La EC difiere de la CU en que la inflamación se extiende a través de todas las capas de la pared intestinal e implica el mesenterio así como los nódulos linfáticos. La EC se puede producir a lo largo del tracto intestinal.

Las terapias actuales incluyen aminosalicilatos, fármacos que contienen ácido 5-aminosalicílico (5-ASA), que ayuda a controlar la inflamación. La sulfasalazina es principalmente útil en la enfermedad de colón porque el compuesto activo, ácido 5-aminosalicílico (5-ASA), se libera en el intestino grueso mediante degradación bacteriana del compuesto madre. Los productos como mesalamina que libera 5-ASA en el intestino delgado distal secundario a los cambios de pH son más útiles en pacientes con la enfermedad de Crohn de intestino delgado. Otros agentes 5-ASA, como olsalazina, mesalamina y balsalazida, presentan un vehículo diferente, pocos efectos adversos y los pueden utilizar personas que no pueden tomar sulfasalazina. Los inmunomoduladores como azatioprina y 6-mercapto-purina reducen la inflamación afectando el sistema inmunitario.

Puesto que TNF es una citoquina inflamatoria clave y es un mediador de la inflamación intestinal, compuestos dirigidos contra esta citoquina como infliximab resultan prometedores en las EII. En algunos casos, los agentes inmunosupresores: cicloporina A, tacrolimus, micofenolato de mofetilo pueden ser eficaces en el tratamiento de EII.

El glicopirrolato pertenece a los denominados fármacos anticolinérgicos y antagoniza el neurotransmisor acetilcolina en su sitio receptor. Este efecto conduce a una broncodilatación considerable y a una secreción de moco reducida. Hasta la fecha, una de las medicaciones más eficaces para la inflamación de las vías aéreas son los glucocorticoides inhalados (GC). Estos compuestos inhiben prácticamente todos los procesos inflamatorios implicados en el asma y parcialmente en EPOC, por lo menos, a nivel considerable. Los inhibidores del isoenzima PDE4 reducen los procesos inflamatorios tanto en el asma como EPOC.

Una piedra angular en la gestión del asma y de la EPOC es el control de la inflamación de las vías respiratorias. Todas las clases de fármacos mencionadas anteriormente son capaces de reducir la inflamación de las vías respiratorias a varios niveles. Por consiguiente, nuestra intención era combinar estas clases de fármacos con el objeto de mejorar el efecto broncodilatador y mejorar la actividad antiinflamatoria.

Las propiedades farmacodinámicas de todas estas clases de fármacos, anticolinérgicos (especialmente R,R-glicopirrolato), inhibidores de PDE4, y/o GC inhalados como complemento de uno de ellos y da como resultado un tratamiento más eficaz de las enfermedades mencionadas, que es sorprendentemente aditiva cuando se compara como las combinaciones duales. Además, puesto que las dosis de los monocompuestos están en la combinación menor, la incidencia de efectos secundarios puede reducirse utilizando la combinación. Además, el cumplimiento por parte de los pacientes también aumenta.

El tratamiento antimuscarínico del asma y EPOC tiene una historia relativamente larga lo que conduce a su utilización en la actualidad como un fármaco broncodilatador eficaz para las enfermedades pulmonares obstructivas. Los agentes anticolinérgicos se ejemplifican en los alcaloides de belladona atropina y escopolamina, que inhiben la acción muscarínica de la acetilcolina en la estructura inervada por los nervios colinérgicos postganglionares. Estos agentes inhiben habitualmente la broncoconstricción relajando los músculos lisos y puede causar una broncodilatación considerable. Los agentes anticolinérgicos también son conocidos por ejercer unos efectos centrales que incluyen la dilatación de la pupila y la estimulación y/o la depresión del sistema nervioso central. Los productos farmacéuticos anticolinérgicos nuevos se han desarrollado, los cuales pueden tener una capacidad limitada para atravesar la barrera hematoencefálica, y por consiguiente presentan una capacidad limitada para producir efectos centrales. Los ejemplos de estos agentes son los compuestos de amonio cuaternario metilescopolamina, ipratropio, oxitropio, tiotropio y los enantiómeros de glicopirrolato. Algunos expertos recomiendan ipratropio como primera elección. Tiene un inicio de acción muy lento y se puede utilizar como terapia de mantenimiento para las personas con enfisema y bronquitis crónica con pocos efectos secundarios graves. Sin embargo, un paciente no puede tomar más de 12 inhalaciones al día. El tiotropio introducido recientemente presenta una duración de acción larga y superior al ipratropio.

Los medicamentos anticolinérgicos han sido aceptados como una modalidad de tratamiento importante en EPOC y asma crónico. El broncodilatador anticolinérgico, el antagonista del receptor muscarínico, utilizado en la presente invención será un compuesto de acción larga. Cualquier compuesto de este tipo se puede utilizar en este enfoque de terapia combinada. Por acción larga se describe que el fármaco tendrá un efecto sobre los bronquios que durará aproximadamente 12 horas o más, hasta 24 horas. El fármaco anticolinérgico inhalado de acción larga aprobado recientemente aprobado, tiotropio, produce una broncodilatación sostenida a través de 24 horas al día (Claverley et al. Thorax 2003^{a}; 58:855-60). De hecho, los broncodilatadores mejoran los síntomas y la calidad de vida, en pacientes de EPOC, pero, a excepción del tiotropio, no influyen significativamente en el curso natural de la enfermedad (Caramori and Adcock, Pulm Pharmacol Ther 2003; 16: 247-77).

El glicopirrolato, un compuesto anticolinérgico de amonio cuaternario, consta de cuatro enantiómeros. Se absorbe poco por las membranas mucosas, lo que reduce los efectos secundarios anticolinérgicos (Ali-Melkkila et al., Acta Anaesthesiol Scand 1993; 37:633-42). El glicopirrolato no presenta selectividad en su unión con los receptores M_{1}-M_{3}. Los estudios cinéticos, sin embargo, muestran que el glicopirrolato se disocia lentamente de los receptores muscarínicos M_{3} (Haddah et al. Br J Pharmacol 1999; 127:413-20). De forma similar al tiotropio, su comportamiento explica la selectividad del receptor relacionado hacia el glicopirrolato y su larga duración de la acción. Obviamente, existe una evidencia que el glicopirrolato racémico produce unos efectos broncodilatadores de larga duración tanto en los pacientes asmáticos como en los de EPOC (Walker et al, Chest 1987, 91:49-51; Schroeckenstein et al. J Allergy Clin inmunol 1988; 82:115-9, Gilman et al. 1990; 98:1095-8; Cydulka and Emerman, Ann Emerg Med 1995; 25:470-3, Hansel et al. Chest 2005; 128:1974-9). Puesto que el asma y la EPOC se caracterizan por unas secreciones de moco aumentadas, el efecto antisecretor de los anticolinérgicos como glicopirrolato es una ventaja adicional para su utilización en la terapia de estas enfermedades.

Una piedra angular en la gestión del asma y la EPOC es el control de la inflamación de las vías respiratorias.

Los glucocorticoides inhalados (GC) son la terapia a largo plazo más eficaz en el control de los síntomas del asma crónico (Barnes Ernst Sobering Res Found Workshop. 2002; 40:1-23). Los estudios clínicos controlados, aleatorios confirman la eficacia de una intervención temprana con los glucocorticoides inhalados en pacientes con un asma medio persistente (Sheffer et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2005; 94:48-54). Los glucocorticoides inhalados suprimen la inflamación eosinófila en las vías respiratorias y son la piedra angular del tratamiento de asma (van Rensen et al. Thorax 1999, 54: 403-8, Barnes Ernst Sobering Res Found Workshop. 2002; 40:1-23). Sin embargo, los pacientes muestran una respuesta variable a los glucocorticoides inhalados y algunos muestran resistencia a los gluco-
corticoides.

En la EPOC la inflamación de las vías respiratorias es bastante diferente del asma, por lo tanto la inflamación y el tratamiento anti-inflamatorio en EPOC es un enfoque de interés relativamente nuevo. Al contrario del asma, la práctica en la utilización de los glucocorticoides inhalados en EPOC es habitual pero controvertida (Crapo et al. Eur Respir J Suppl 2003, 41:19S-28s, O'Riordan, J Aerosol Med 2003:16:1-8). Parece probable que los GC inhalados tienen poco efecto en la progresión de EPOC (Vonk et al. Thorax 2003; 58, 322-327), los glucocorticoides son probablemente poco eficaces en los pacientes EPOC sin la presencia de asma concomitante. La utilización de los glucocorticoides inhalados en pacientes con una enfermedad moderadamente severa (FEV_{1} < 50% predicho) puede producir un beneficio clínico cuando se mide mediante un incremento de FEV_{1}, reduce los síntomas y da menos exacerbaciones (O'Riordan, J Aerosol Med 2003; 16:1-8). Sin embargo, también existe una evidencia clínica de que la inflamación neutrófila puede reducirse mediante glucocorticoides inhalados en pacientes con EPOC clínicamente estable (Yildiz et al. Respiration 2000; 67:71-6). Por consiguiente, en una guía publicada recientemente sobre el tratamiento de la EPOC, se recomienda la adición de los glucocorticoides inhalados en la enfermedad de moderada a severa (Pauwels et al., Am J Respir Crit Care Med 2001; 63:1256-76). Los glucocorticoides deben utilizarse principalmente para reducir las exacerbaciones y mejorar el estado de salud de estos pacientes (nishimura et al. Chest 1999; 115:31-7, Selroos, Curr Med Res Opin 2004; 20:1579-93). Pero también hay que admitir que el tratamiento farmacológico actual de la EPOC no es satisfactorio, puesto que no influye significativamente en la severidad de la enfermedad o en su curso natural. En general, los glucocorticoides inhalados tienen un impacto relativamente bajo sobre los procesos inflamatorios que caracteriza la EPOC (Adcock and Chung, Curr Opin Investig Drugs 2002; 3:58-60) y no son adecuados para la monoterapia en la EPOC pero se puede combinar de forma positiva con un broncodilatador inhalado (Calverley et al. Eur Respir J 2003b: 22:912-9, Calverley Semin Respir Crit Care Med 2005; 26:235-45). Sin embargo, han demostrado que disminuye la frecuencia de las exacerbaciones y mejora la calidad de vida de los pacientes con EPOC (Calverley Semin Respir Crit Care Med 2005; 26:235-45).

La administración de glucocorticoides o anticolinérgicos inhalados (por ejemplo ipratropio) reduce el riesgo de hospitalización de pacientes con EPOC (Rascati et al. Clin Ther 2005; 27: 346-54). La combinación de antagonistas muscarínicos de acción larga y los glucocorticoides inhalados es más eficaz en el asma y en la EPOC que un solo medicamento. Obviamente, existen evidencias de que la terapia de combinación de corticoesteroides/antagonista muscarínico tiene unos efectos inhibidores complementarios, aditivos o sinérgicos en los patrones de señalización pro-inflamatoria, la liberación de un mediador inflamatorio, y la captación y supervivencia de las células inflamatorias. En el paciente con una enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias como el asma o la EPOC, esto se refleja en una actividad antiinflamatoria mejorada en combinación con terapia frente a la que se puede conseguir con un solo fármaco, o el potencial para los fármacos antimuscarínicos para proporcionar un efecto ahorrador de esteroide.

La adenosina monofosfato cíclica (adenosina 3'-5'-cíclica monofosfato, [cAMP]) es conocida como un segundo mensajero que media las respuestas celulares a varios compuestos por ejemplo hormonas, mediadores, etc. Las fosfodiesterasas (PDE) son una familia de enzimas que metaboliza nucleótidos 3'-5' cíclicos en monofosfatos 5'-nucleósido, finalizando con ello la actividad del segundo mensajero cAMP y cGMP. Una PDE, PDE4 particular, que presenta una gran afinidad, cAMP específica, PDE de tipo 4, ha generado interés como una diana potencial para el desarrollo de los compuestos antiinflamatorios nuevos. De hecho, PDE4 regula los niveles intracelulares de cAMP y son las PDE predominantes expresadas en células inflamatorias. Los inhibidores de PDE4 actúan incrementando las concentraciones intracelulares de AMP cíclico que tiene un espectro amplio de efectos antiinflamatorios sobre varias células efectoras claves implicadas en asma y EPOC (Barnette et al. J Pharmacol Exp Ther 1998; 284:420-6, Hatzelmann and Schudet, J Pharmacol Exp Ther 2001; 297:267-79, Marx et al. Pulm Pharmacol Ther 2002; 15:7-15, Kuss et al. J Pharmacol Exp Ther 2003; 307: 373-85). Muestran un amplio espectro de acción en los modelos animales de asma y EPOC (Hovell et al. 1995, Bundschuh et al. 2002, Billah et al. 2002, Kuss et al. J Pharmacol Exp Ther 2003; 307:373-85). Además, la activación del patrón de señalización cAMP en las células del músculo liso de las vías respiratorias promueve la relajación y bloquea la replicación de las células de músculo liso (Tomlinson et al. Biochem Pharmacol 1995; 49: 1809-19), lo que previene de este modo la recuperación de las vías respiratorias observada en la etapa crónica de las enfermedades. Los estudios sobre cilomilast, roflumilast y otros inhibidores de PDE4 en el asma y EPOC han demostrado un amplio espectro de actividad antiinflamatoria, y la evidencia clínica en los resultados clínicos (Compton et al. Lancet 2001; 358:265-7, Dyke and Montana, Expert Opin Investig Drugs 2002; 11:1-13, Grotendorst et al Pulm Pharmacol Ther 2003; 16:341-7, Spina Curr Drug Targets Inflamm Allergy 2004; 3:231-6, Lipworth Lancet 2005; 365:167-75, Bäumer et al. Exp Rev 2005, 1:134-45, Rabe et al. Lancet 2005; 366: 563-71). Los esfuerzos para minimizar o eliminar los efectos adversos mencionados anteriormente asociados algunas veces con los inhibidores de PDE4 han incluido la creación de inhibidores que no penetran en el sistema nervioso central, y la administración de inhibidores de PDE4 por inhalación más que oralmente. Es probable que estos efectos secundarios asociados a esta clase, principalmente náuseas y emesis, se pueden superar al menos parcialmente por los denominados inhibidores de PDE4 de "segunda generación" que se pueden aplicar por inhalación.

La inhibición de PDE4 da como resultado la elevación de cAMP en las células inflamatorias, que a su vez está infraregulada en la respuesta inflamatoria. Por ejemplo, rolipram, un inhibidor de PDE4, reduce la severidad clínica e histológica de la artritis inducida por colágeno en ratas (Nyman U, Mussener A, Larsson E, Lorentzen J, Kjaresborg L: Amelioration of collage II-induced arthritis in rats by the type IV phosphodiesterase inhibitor rolipram). También se ha demostrado que la inhibición selectiva de PDE4 suprime las manifestaciones clínicas de EAE (Sommer N, Martin R, Mcfarland HF, Quigley L, Canella B, Raine CS, Scott DE, Lorschmann PA, Racke MK. Therapeutic potential of phosphodiesterase type 4 inhibition in chronic autoinmune demyelinating disease, J Neuroimmunol 1997; 79:54-61). Los inhibidores de PDE4 también pueden tener un beneficio terapéutico tanto en las EII (Banner Kh, Trevethick MA, PDE4 inhibition; a novel approach for the treatment of inflammatory bowel disease. TRends Pharmacol Sci 2004; 25: 430-6) como en psoriasis (Houslay MD, Schafer P, Zhang KY. Keynote review: phosphodiesterase-4 as a therapeutic target. Drug Discov Today 2005; 10: 1503-19).

Uno de los posibles efectos secundarios inducidos por los inhibidores de PDE4 puede ser cierta sedación, disminución de la actividad locomotora. En los experimentos con unos animales, se ha demostrado de forma convincente que rolipram, un inhibidor de PDE4 específico induce unos efectos sedantes como hipoactividad, locomoción disminuida que revierten completamente mediante la adición de escopolamina, un compuesto anticolinérgico (Silvestre et al. Pharmacol Biochem Behav 1999; 64:1-5). Por consiguiente, unos agentes muscarínicos pueden compensar la posible sedación inducida por un inhibidor de PDE4 y mejorar de este modo el valor terapéutico de la combinación.

Es bien conocido que los glucocorticoides inhalados representan una intervención farmacológica de primera elección en la terapia de las enfermedades respiratorias inflamatorias. Esta clase de fármacos, de entre los cuales se pueden mencionar por ejemplo triamcinolona, beclometasona, mometasona, fluticasona, budesonida, etc, muestra unos efectos farmacodinámicos destacables en el tracto respiratorio. Además, también pueden mostrar unos efectos indeseables en diferentes órganos, y por esta razón tanto por su utilización clínica como su interrupción cause una serie de efectos adversos, algunos de los cuales son serios.

De entre dichos efectos tóxicos se puede mencionar los que afectan el tejido óseo que conduce a un metabolismo celular alterado y una elevada incidencia de osteoporosis. Diversos estudios demuestran que los glucocorticoides inhalados causan una reducción de la densidad ósea mineral que conduce a un aumento de las fracturas en las personas que toman glucocorticoides inhalados comparados con los controles (ip et al. Chest 1994; 1051722-7, Mortimer et al. Ann Allergy Asthema immunol 2005; 94: 15-21). Se necesitan unas estrategias para reducir los efectos sistémicos de los glucocorticoides inhalados. La inhibición de la actividad de PDE4 se cree que es eficaz para el tratamiento de la osteoporosis mediante la reducción de la pérdida ósea. Existe una evidencia de que el isoenzima de PDE4 puede desempeñar un papel importante en el intercambio óseo a través de cAMP y que sus inhibidores son candidatos a ser unos fármacos terapéuticos para las enfermedades de pérdida ósea (Miyamoto et al. Biochem Pharmacol 1997; 54:613-7). Obviamente, rolipram puede mejorar la formación fisiológica del hueso y por consiguiente incrementar la masa ósea en ratones (Kinoshita et al. Bone 2000; 27:811-7). Los inhibidores de PDE4 son aparentemente capaces de contrarrestar el efecto de desmineralización del hueso de los glucocorticoides. Por consiguiente, puede resultar deseable proporcionar unas composiciones nuevas que contiene además de glucocorticoides así como inhibidores de PDE4.

Los tratamientos actuales del asma y EPOC no son satisfactorios. Dada la alta prevalencia de estas enfermedades, unas intervenciones terapéuticas mejoradas, más eficaces y más convenientes son altamente deseables.

Por consiguiente, el problema subyacente de la invención es presentar un producto farmacéutico, que se mejora para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias especialmente las enfermedades respiratorias como asma o EPOC, pero también para el reumatismo o las enfermedades autoinmunes.

Este problema se resuelve mediante la combinación del anticolinérgico R,R-glicopirrolato, el inhibidor de PDE4 rolipram y el glucocorticoide budesonida, que muestra una eficacia superior y unos efectos adversos reducidos comparado con las sustancias solas o por combinaciones dobles que no se esperan en la técnica anterior.

La combinación se puede administrar como una pauta fija de combinaciones libres, que se pueden administrar simultáneamente o uno después de otro.

La combinación se puede administrar por vía oral, tópica, preferentemente inhalatoria. En la combinación libre las sustancias activas solas se pueden presentar en unas formas de administración iguales o diferentes, seleccionadas de entre las posibilidades de aplicación oral, tópica e inhalatoria.

Parte experimental

La influencia de unos monocompuestos y su combinación, también en el tres en uno sobre la secreción de TNF se investiga utilizando monocitos humanos. El estudio fue aprobado por el comité ético institucional según las declaraciones internacionales de Helsinki y Tokyo.

Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se aislaron de muestras de sangre heparinizada de donantes sanos mediante centrifugación por gradiente de densidad. Un volumen igual de tampón Hanks (Invitrogen, Heidelberg, Alemania) se añade a unas muestras de sangre total heparinizada. 15 ml de Histopaque 1077 (Sigma, Deisenhofen, Alemania) se cubrieron con un máximo de 40 ml de una mezcla de sangre/Hanks y se centrifugaron durante 30 minutos a temperatura ambiente (2000 rpm). Una banda visible que contiene PBMC se transfirió a un tubo fresco y se lava dos veces con tampón Hanks. Finalmente, las células se siembran en medio RPMI 1640 (Life Technologies, Heidelberg, Alemania) con Glutamax I (Gibco BRL, Eggenstein) y 10% de FCS (Boehringer Mannheim, Penzberg, Alemania). Después de aislarlas, las PBMC se siembran en medio RPMI 1640 (Invitrogen, Heidelberg, Alemania) con Glutamax I(Invitrogen, Heidelberg, Alemania). Las PBMC se cultivan en medio RPMI 1640 a una temperatura de 37ºC a 5% de CO_{2} durante la noche. Los monocitos se aíslan de otras células mediante un procedimiento de adherencia, las células no adheridas se eliminan al cambiar el medio.

Las células se resuspenden a 10^{6} células/ml y se incuban en unos volúmenes de 500 \mul en unas placas de cultivo de 24 pocillos (Falcon Becton Dickinson Labware, Heidelberg, Alemania) a una temperatura de 37ºC a 5% de CO_{2.} Después de la pre-incubación con unas sustancias de ensayo (0,5 \mul/500 \mul medio) durante 30 minutos, las células fueron estimuladas con lipopolisacáridos (LPS) (Sigma, Deisenhofen, Alemania) (1 \mug/ml). Tras 24 horas de la incubación, las células se sedimentan por centrifugación. Los sobrenadantes se extraen y se mantienen congelados a -80ºC hasta la determinación de la proteína.

Las mediciones de citoquinas en los sobrenadantes en cultivo se realizaron por ELISA utilizando unos pares de anticuerpos emparejados (BD Pharmingen, Heidelberg, Alemania). Las placas ELISA (MAxisorb, Nunc, Wiesbaden, Alemania) se recubre toda la noche con anticuerpos monoclonales anti-citoquina (mAb) en un tampón de carbonato 0,1 M, pH 9,5. Después de lavarlos, las placas se bloquean con un diluyente de ensayo (BD Pharmingen, Heidelberg, Alemania) durante 1 hora y se lavan de nuevo. De forma adecuada, las muestras diluidas de sobrenadante y los estándares se distribuyen en los duplicados y las placas se incuban durante 2 horas a temperatura ambiente. Las placas se lavaron, se incuban durante 1 hora en un detector (anticuerpo anti-citoquina biotinilado y conjugato Avidina-Peroxidasa de rábano) (BD Pharmingen, Heidelberg, Alemania). Después del lavado, se añade el sustrato (TMB y peróxido de nitrógeno). La reacción se para mediante la adición de H_{3} PO_{4}- 1 M. Las placas se leen a una longitud de onda de 450 nm (referencia 570 nm) en un lector de placas (Dynatech, Alexandria, USA). Los resultados se expresan como un porcentaje del nivel control de la producción de citoquinas mediante las células estimuladas en ausencia del compuesto.

En la estimulación de LPS, la liberación de TNF\alpha basal de los monocitos aumenta desde 328 pg/ml hasta 7,258 pg/ml. El R,R-glicopirrolato solo no influye en la liberación de TNF\alpha inducida por LPS hasta 10 \mumol/l.

La dosis del inhibidor de PDE 4 rolipram inhibe dependientemente la liberación de TNF\alpha. La inhibición máxima es de aproximadamente 70%. Por consiguiente, se determina en lugar del valor de CI_{50}, el valor de CI_{35}. La CI_{35} para rolipran llega a 68,9 \pm 15,2 nM.

El corticoesteroide budesonida también inhibe la liberación de TNF\alpha de un modo dosis dependiente. La CI_{50} para budesonida es de 0,55 \pm 0,13 nM.

Basado en los resultados de las sustancias solas, en un primer experimento se investigó el efecto del inhibidor de PDE 4 rolipram (10 nM) y el corticoesteroide budesonida (0,1 nm) solo y en combinación, y en combinación con R,R-glicopirrolato (10 \muM) en la liberación de TNF\alpha inducida por LPS de las PBMC humanas. Las concentraciones seleccionadas para rolipram y budesonida estaban considerablemente por debajo de sus CI_{35} y CI_{50}, respectivamente. Los resultados se resumen en la Figura 1.

El inhibidor de PDE4 rolipram inhibe de forma dosis dependiente la liberación de TNF\alpha, La inhibición máxima se encuentra alrededor de 70%. Por consiguiente, se determina en lugar del valor de CI_{50}, el valor de CI_{35}. La CI_{35} para rolipran llega a 68,9 \pm 15,2 nM.

El corticoesteroide budesonida también inhibe la liberación de TNF\alpha de un modo dosis dependiente. La CI_{50} para budesonida es de 0,55 \pm 0,13 nM.

Basado en los resultados de las sustancias solas, en un primer experimento se investigó el efecto del inhibidor de PDE 4 rolipram (10 nM) y el corticoesteroide budesonida (0,1 nm) solo y en combinación, y en combinación con R,R-glicopirrolato (10 \muM) en la liberación de TNF\alpha inducida por LPS de las PBMC humanas. Las concentraciones seleccionadas para rolipram y bidesonida estaban considerablemente por debajo de sus CI_{35} y CI_{50}, respectivamente. Los resultados se resumen en la Figura 1.

Tal como se puede observar a partir de la Fig. 1, cada fármaco sólo afecta fuertemente la liberación de TNF\alpha inducida por LPS. A las concentraciones intencionadamente bajas, cada combinación doble causó sólo una inhibición mínima de la secreción de TNF\alpha por las PBMC. Por el contrario, la combinación de tres en uno (rolipram, budesonida y R,R-glicopirrolato) da como resultado una inhibición aditiva estadísticamente significativa de la liberación de
TNF\alpha.

Los medicamentos se pueden administrar de diferentes maneras, como inhaladores de dosis fija (MDI), en inhaladores de polvo seco (DPI) y otras formulaciones líquidas adecuadas para la inhalación. También se pueden administrar conjuntamente en una forma de una sola dosis. O se pueden administrar en diferentes formas de dosificación. Se pueden administrar al mismo tiempo. O se pueden administrar ya sea próximos en el tiempo o bien separados, de modo que uno se administra por la mañana y el segundo se administra por la noche. La combinación se puede utilizar como profilaxis o bien después de que hayan aparecido los síntomas. En algunos ejemplos de combinación (es) se puede utilizar para evitar la progresión de la enfermedad pulmonar o bien para frenar la disminución de una función como la función pulmonar.

Estos fármacos se administran normalmente en forma de aerosol, o como un polvo inhalado. La presente invención contempla o bien la co-administración de todos los fármacos en una forma de administración como un inhalador que pone todos los fármacos en el mismo inhalador.

Como composiciones inhalables, se pueden considerar los inhaladores de dosis fija presurizados, polvos secos o soluciones de inhalación sin propelente. De entre este último son incluso estériles, listos para su utilización o soluciones de inhalación que se preparan justo antes de su utilización, suspensiones o concentrados como una composición nebulizable en un medio acuoso y/u orgánico. Estas formas farmacéuticas son parte de la presente invención.

Los inhaladores de dosis fija presurizados con propelentes pueden contener unas sustancias activas en solución o en dispersión en un propelente. El propelente que se puede utilizar para los aerosoles de inhalación en la presente invención son bien conocidos: se aplican principalmente los derivados de hidrocarburos halogenados, TG134 a y TG227, o sus mezclas. Normalmente se añaden otros detergentes (por ejemplo, ácido oleico), estabilizantes (por ejemplo, edetato sódico), co-solventes (por ejemplo, propilenglicol, polietilenglicol, glicerol), antioxidantes (ácido ascórbico), lubricantes (por ejemplo, polioxietileno-glicerol-trioleato) o sistemas de tampón u otros excipientes para el ajuste del pH (por ejemplo, ácido clorhídrico). El ingrediente activo puede tener un diámetro medio de partícula de hasta 5 \mum.

Una combinación de alcohol etílico y poli-oxiteileno-25-glicerol-trioleato (nombre comercial: Tagat TO) se puede utilizar de forma adecuada como complejo detergente/estabilizante/co-solvente/lubricante en una combinación entre 0,5 y 1,5%.

Los aerosoles mencionados anteriormente que contienen un propelente, soluciones o suspensiones según la invención se administran según lo expuesto en los inhaladores de la técnica, denominados inhaladores de dosis fija presurizados (=pMDI). Se pueden equipar con unas matrices de metal o de plástico de diferentes tamaños, responsables de la medición y liberación de los agentes activos.

La administración del medicamento o composición farmacéutica es preferentemente por inhalación. La forma inhalable del medicamente puede ser, por ejemplo, una composición atomizable como un aerosol que comprende los ingredientes activos, separados o en una mezcla, en solución o dispersión en un propelente, o una composición nebulizable que comprende una dispersión del ingrediente activo en un medio acuso/orgánico. Por ejemplo, la forma inhalable del medicamento puede ser un aerosol que comprende una mezcla de una composición según la invención en un solución o dispersión en un propelente, o una combinación de una aerosol que contiene cada sustancia activa en solución o dispersión en un propelente. En otro ejemplo, la forma inhalable es una composición nebulizada que comprende una dispersión de las sustancias la combinación de la invención en un medio acuoso u orgánico, o una combinación de dispersiones de cada sustancia en dicho medio.

En otra forma de realización de la invención, la forma inhalable es un polvo seco, es decir, las sustancias están presentes en forma de polvo seco que comprende cada una de las sustancias finamente divididas opcionalmente juntas con un vehículo farmacéuticamente aceptable dividido finamente, el cual está presente preferentemente y se puede seleccionar de entre los materiales conocidos como vehículo en las composiciones para inhalación de polvo seco, por ejemplo sacáridos, que incluyen monosacáridos, disacáridos, polisacáridos y alcoholes de azúcar como arabinosa, fructosa, ribosa, manosa, sacarosa, trehalosa, lactosa, almidones, dextrano o manitol. Un vehículo especialmente preferido es lactosa. El polvo seco puede estar en cápsulas de gelatina o plástico, en blísters, para un dispositivo de inhalación de polvo seco. Alternativamente, el polvo seco puede encontrarse en un reservorio en una dosis de un dispositivo de inhalación de polvo seco.

Los polvos de inhalación según la presente invención se pueden administrar mediante los dispositivos de inhalación de polvo seco de la técnica por ejemplo Novolizer®. El polvo para inhalación se puede pre-medir en cápsulas (por ejemplo, gelatina) o blísters (bolsas de aluminio) o medido justo antes de su utilización de un reservorio en masa. Las sustancias activas de la combinación de la invención pueden estar en una combinación fija o ambos agentes activos se pueden encontrar en unos embalajes separados, que se pueden administrar independientemente el uno del otro en un dispositivo o un embalaje de dos o más dispositivos diferentes o simultáneamente.

En la forma de partículas finamente divididas del medicamente, y en la composición en aerosol en la que el ingrediente activo está presente en forma de partículas, el ingrediente activo puede presentar un diámetro medio de partícula de hasta 4 \mum. El vehículo dividido de una forma fina, cuando está presente, generalmente presente un diámetro máximo de hasta aproximadamente 500 \mum y convenientemente presenta un diámetro de partícula medio de 10 a 350 \mum preferentemente aproximadamente 110 a 290 \mum. El tamaño de partícula del ingrediente activo, y de que el vehículo cuando está presente en las composiciones de polvo seco, se puede reducir a un nivel deseado mediante los procedimientos convencionales, por ejemplo moliéndolo en un molino de chorro de aire, molino de bolas o molino vibrador, microprecipitación, secado por vaporización, liofilización o recristalización de los medios supercríticos.

Los ingredientes activos se pueden administrar de 1 a 8 veces al día, suficiente para mostrar la actividad deseada. Preferentemente, los componentes activos se administran aproximadamente una o cuatro veces al día, más preferentemente una o dos veces al día.

El fármaco anticolinérgico inhalado, R,R-glicopirrolato se puede administrar en una cantidad de entre 5 y 500 \mug/día para un adulto, preferentemente de 15 a 300 \mug/día.

El inhibidor de PDE4 rolipram se puede administrar en una cantidad de entre 10 y 5000 \mug/día para un adulto, preferentemente de 50 a 2000 \mug/día dependiendo de la intensidad de la inflamación de las vías respiratorias.

El glucocorticoide budesonida se puede administrar en una cantidad de entre 50 y 2000 \mug/día para un adulto, preferentemente de 100 a 1000 \mug/día dependiendo de la intensidad de la inflamación de las vías respiratorias.

Los ingredientes activos de todas las formulaciones de aerosol anteriores se encuentran preferentemente en la concentración de 0,01% pt hasta 5% pt de la formulación total.

El fármaco anticolinérgico, R,R-glicopirrolato se puede administrar en una cantidad de entre 1 y 199 mg/día para pacientes adultos, preferentemente de 5 a 50 mg/día.

La dosis de budesonida recomendada es de 6-9 mg/día.

Se contempla que todos los agentes activos se puedan administrar al mismo tiempo, o muy cercanos en el tiempo. Alternativamente, un fármaco se puede tomar por la mañana y los otros más tarde durante el día. O en otra situación, un fármaco se puede tomar dos veces al día y los otros una vez al día, o bien al mismo tiempo como una forma de dosificación de dos veces al día o de forma separada. Preferentemente, todos los fármacos se pueden tomar conjuntamente al mismo tiempo.

Claims (11)

1. Combinación de R,R-glicopirrolato, rolipram y budesonida o sus sales fisiológicamente aceptables para su utilización en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

2. Combinación según la reivindicación 1, caracterizada porque la enfermedad inflamatoria es una enfermedad respiratoria, reumatismo o una enfermedad autoinmune.

3. Combinación según la reivindicación 2, caracterizada porque la enfermedad respiratoria es asma o EPOC.

4. Combinación según la reivindicación 2, caracterizada porque la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide, glomerulonefritis, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico o psoriasis.

5. Producto farmacéutico para su utilización en el tratamiento de enfermedades inflamatorias que contiene R,R-glicopirrolato, rolipram y budesonida o sus sales fisiológicamente aceptables.

6. Producto farmacéutico según la reivindicación 5, caracterizado porque es un polvo inhalable seco, un aerosol inhalable con o sin propelente, o una suspensión o solución inhalable.

7. Producto farmacéutico según la reivindicación 6, presentado en un inhalador.

8. Producto farmacéutico según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizado porque las sustancias activas están presentes en combinación fija o libre para la administración simultánea, secuencial o por separado, junto con los excipientes, coadyuvantes y aditivos habituales en una forma farmacéutica adecuada para la aplicación inhalatoria.

9. Utilización de una combinación de R,R-glicopirrolato, rolipram y budesonida o sus sales fisiológicamente aceptables para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias seleccionadas de entre el grupo constituido por enfermedades respiratorias, reumatismo o enfermedades autoinmunes.

10. Utilización según la reivindicación 9, caracterizada porque la enfermedad respiratoria es asma o EPOC.

11. Utilización según la reivindicación 9, caracterizada porque la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide, glomerulonefritis, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico o psoriasis.