ES2329327B1

ES2329327B1 - Combinaciones sinergicas de 5'-metiltioadenosina.

Info

Publication number: ES2329327B1
Application number: ES200800806A
Authority: ES
Inventors: Matias Antonio Avila Zaragoza; Fernando Jose Corrales Izquierdo; Begoña Fernandez Diez; Beatriz Moreno Bruna; Pablo Villoslada Diaz
Original assignee: Proyecto de Biomedicina CIMA SL
Current assignee: Proyecto de Biomedicina CIMA SL
Priority date: 2008-03-19
Filing date: 2008-03-19
Publication date: 2010-09-17
Anticipated expiration: 2028-03-19
Also published as: MX2010010094A; EP2281566A1; CN101977613A; CA2717419A1; US20110015132A1; BRPI0909189A2; WO2009115634A1; ES2329327A1; RU2010142456A; JP2011515377A; AU2009227068A1; US8236778B2

Abstract

Combinaciones sinérgicas de 5'-metiltioadenosina.

La presente invención se refiere a combinaciones de 5'-metiltioadenosina y acetato de glatirámer, y a su utilización en el tratamiento de la esclerosis múltiple. En una realización particular, la presente invención se refiere a un producto que comprende 5'-metiltioadenosina y acetato de glatirámer como una preparación combinada para su uso simultáneo, por separado o secuencial contra la esclerosis múltiple.

Description

Combinaciones sinérgicas de 5'-metiltioadenosina.

Campo de la invención

Antecedentes de la invención

La esclerosis múltiple (MS) es una enfermedad autoinmune que afecta a dos millones de persona en todo el mundo, principalmente en países muy desarrollados, con un importante componente inflamatorio.

Actualmente, se han aprobado seis medicamentos para el tratamiento de formas reincidentes de MS, incluyendo: tres preparaciones de interferón-\beta [Avonex (Biogen Idec, Cambridge, Massachusetts, Estados Unidos), Betaserón/Betaferón (Berlex, Montville, New Jersey, Estados Unidos), y Rebif (Serono, Ginebra, Suiza)]; acetato de glatirámer (GA) (Copaxone®; Teva, Nordani, Israel); mitoxantrona (Novantrone; Serono, Geneva, Suiza); y natalizumab (Tysabri; Biogen Idec) [Jacobs et al. Ann Neurol 1996; 39:285-294. Neurology 1993; 43:655-661. Lancet 1998; 352:1498-1504. Johnson et al. Neurology 1995; 45:1268-1276. Hartung et al. Lancet 2002; 360:2018-2025. Polman et al. N Engl J Med 2006; 354:899-910], Los interferones-\beta y el acetato de glatirámer actúan como agentes de primera línea y se ha utilizado de forma rutinaria durante aproximadamente una década. Estos fármacos anti-MS aprobados tienen la desventaja de que necesitan administrarse subcutáneamente (Interferón-beta o GA), intramuscularmente (Avonex) o intravenosamente (Natalizumab).

La patofisiología de MS tiene muchas facetas y puede ser necesario combinar diferentes fármacos con mecanismos de acción complementarios para ejercer el máximo beneficio clínico en pacientes que no responden a monoterapias convencionales. El fundamento clínico principal para utilizar combinaciones de fármacos es la obtención de efectos terapéuticos aditivos o incluso sinérgicos [Reid. J. Hum Hypertens 1995; 9 (Suppl 4):S19-S23]. Existen dos bases farmacológicas para utilizar una combinación de dos o más fármacos: las terapias de combinación de la clase 1 incluyen dos (o más fármacos) que se consideran independientes entre sí y se dirigen a diferentes aspectos de los mecanismos perjudiciales subyacentes a la enfermedad [Toews et al. Proc Am Thorac Soc 2005; 2:282-289]. En el caso de la MS, por ejemplo, un fármaco puede dirigirse al tráfico de células en el SNC, mientras que otro fármaco puede afectar a la activación celular. Las combinaciones de fármacos de la clase 2 incluyen dos o más agentes farmacológicos que tienen diferentes dianas moleculares en un único tipo de célula o un único mecanismo de respuesta en ese tipo de célula [Toews et al. Proc Am Thorac Soc 2005; 2:282-289].

El acetato de glatirámer, también conocido como Copolímero 1, Cop 1, copaxona o GA, es un copolímero aleatorio sintético no patogénico compuesto de los cuatro aminoácidos: L-Glu, L-Lys, L-Ala y L-Tyr. Se ha descrito que debido a sus diferentes mecanismos de acción, el acetato de glatirámer puede representar el candidato ideal para acompañar a otros agentes para conseguir efectos terapéuticos complementarios y potencialmente sinérgicos (Costello et al. Curr Op Neurology 2007, 20:281-285). Boggild y colaboradores [Boggild. J Neurol 2006; 253 (Suppl 6):VI/45-VI/51. Ramtahal et al. J Neurol 2006; 253:1160-1164] utilizaron mitoxantrona como terapia de inducción seguida de terapia de mantenimiento con acetato de glatirámer en una serie de casos observacionales incontrolados no aleatorios, y observaron una reducción del 90% en la tasa de recaída entre pacientes. WO2005009333 describe que heteropolímeros o péptidos relacionados con el Copolímero 1 en combinación con otros fármacos inmunosupresores inducen a un efecto sinérgico inesperado y, de este modo, mejoran la eficacia de las pautas inmunosupresoras actuales.

Desafortunadamente, la terapia con acetato de glatirámer presenta algunos inconvenientes que derivan de su dosis fija requerida y el hecho de que la respuesta es muy sensible a una pauta específica de administración, requiriendo dosis diarias para conseguir su eficacia. Además, debido a su diseño de vacuna, las respuestas inmunes individuales después de la inmunización con GA difieren entre individuos dependiendo de la base genética u otros factores inmunológicos, conduciendo a un rango de diferentes grados de respondedores. De hecho, la eficacia actual del GA en la prevención de nuevas reincidencias en la MS no es superior a una eficacia del 25%. Esta eficacia limitada evitó su uso generalizado en varios países y frecuentemente se prescribe para pacientes con una enfermedad leve, pero los pacientes con una enfermedad más grave no se tratan frecuentemente con GA. Como tal, el GA sólo está aprobado hoy en día para una enfermedad reincidente-remitente.

La 5'metiltioadenosina (MTA) es un nucleósido de adenonina lipofílico que contiene azufre producido a partir de S-adenosilmetionina (SAM), durante la síntesis de las poliaminas, espermina y espermidina. La MTA es capaz de prevenir la Encefalomielitis Autoinmune Experimental (EAE) aguda y mejora la EAE de Reincidencia Crónica (RR-EAE), dos modelos diferentes de Esclerosis Múltiple (MS), mediante la modulación de la activación de células T, la disminución de la inflamación y la desmielinación en el sistema nervioso central (Moreno et al. Ann Neurol. 2006 Sep; 60(3):323.334). La MTA ha mostrado un efecto dosis-respuesta con un amplio rango de dosis sin efectos secundarios. Además, la MTA es un fármaco adecuado para formulaciones orales debido a su pequeño tamaño y carácter hidrofílico. EP 352609 describe el uso de derivados de adenosina, en particular MTA, en la preparación de composiciones farmacéuticas que poseen actividad inmunoestimulante. WO2006097547 describe además la MTA para el uso en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades autoinmunes, tales como la esclerosis múltiple (MS) y en la prevención y/o el tratamiento del rechazo en transplantes.

Los mecanismos de acción a través de los cuales la MTA ejerce su actividad inmunomoduladora es compleja (Williams-Ashman et al. Biochem Pharmacol. 1982; 31:277-288). No obstante, se puede afirmar que la MTA modula específicamente las respuestas inmunes dependientes de la activación de células CD4+ a través de la modulación química de los mecanismos de señalización.

EL acetato de glatirámer ha demostrado una actividad competitiva para la unión del receptor de células T específico para la Proteína Básica de Mielina. El GA se puede considerar como una vacuna para inducir tolerancia inmune contra auto-antígenos del cerebro. Se ha observado que la terapia con GA induce a un desplazamiento hacia respuestas Th2 y la activación de células T reguladoras que suprimen la respuesta inmune. Debido a su mecanismo de acción de tipo vacuna, con el fin de que sea eficaz, el GA necesita inducir una respuesta inmune contra GA mediada por CD4+. Dado que la MTA suprime la activación de CD4+, que es necesaria para la generación de respuestas de células T específicas de GA, se puede anticipar que la combinación de MTA y GA podría ser neutra o incluso perjudicial.

En un intento por evaluar si la MTA puede tener sinergia, suprimir o permanecer inactiva a la actividad inmunomoduladora de GA, se ha hallado sorprendentemente que la administración combinada de ambos fármacos en un modelo animal de MS, dio lugar a una actividad inmunomoduladora más potente en comparación con la administración de cada uno de los fármacos por separado. Como tal, la administración combinada de MTA y GA ha demostrado ser útil en la disminución de los efectos dañinos de MS y, por tanto, es una terapia válida en la prevención y el tratamiento de la MS.

Además, la combinación de MTA y GA presenta diferentes ventajas, ya que puede superar la eficacia individual y limitada de GA. La combinación de MTA y GA permite además un pauta de dosificación flexible, lo cual aumentará las oportunidades para tener un buen control de la enfermedad y la expansión de su indicación para un grupo más amplio de pacientes, permitiendo una terapia individualizada mediante el ajuste de pautas de dosificación a las necesidades específicas de un paciente determinado. Además, dado que la MTA se puede administrar oralmente, la terapia de combinación de GA y MTA es claramente beneficiosa en la mejora de la calidad de vida del paciente mediante la disminución de la cantidad de inyecciones administrar.

Descripción resumida de la invención

La presente invención se refiere a una combinación que comprende 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y acetato de glatirámer.

La presente invención se refiere además a un producto que comprende 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y acetato de glatirámer, como una preparación combinada para su uso simultáneo, por separado, o secuencial contra cualquier forma de esclerosis múltiple.

La combinación o producto referido anteriormente en la presente invención son particularmente útiles en la prevención y/o el tratamiento de una forma recurrente de esclerosis múltiple, más particularmente, una forma remitente-recurrente de esclerosis múltiple, incluso más particularmente, una forma remitente-recurrente de esclerosis múltiple con presencia de una o más brotes después de ser tratada con acetato de glatirámer solo durante al menos 6 meses.

Descripción de las figuras

La figura 1 muestra la puntuación cronológica de la gravedad de la enfermedad de EAE desarrollada por ratones C57/b16 tratados diariamente con placebo, MTA, GA o MTA + GA.

Descripción de la invención Definiciones

El término "y/o" se refiere a un "o" no exclusivo, es decir, "A y/o B" incluye tanto "A y B" como "A o B". Como tal, la frase 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, se refiere a 5'-metiltioadenosina sola, así como a una sal farmacéuticamente aceptable de 5'-metiltioadenosina.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto o combinación de compuestos que trata una enfermedad; mejora, atenúa o elimina uno o más síntomas de una enfermedad concreta; o previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de una enfermedad.

El término "farmacéuticamente aceptable" significa que un compuesto o combinación de compuestos debe ser compatible con los otros ingredientes de una formulación y no perjudicial para el paciente.

Para el uso terapéutico, las sales de 5'-metiltioadenosina son aquellas en las que el concentración es farmacéuticamente aceptable.

Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, tal y como se han mencionado anteriormente, se entiende que comprenden las formas de sales de adición de ácido no tóxicas terapéuticamente activas que la 5'-metiltioadenosina es capaz de formar. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden obtener convenientemente mediante el tratamiento de la forma básica de MTA con dicho ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos, tales como hidrácidos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos similares; u ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, manco (es decir, ácido hidroxibutanodioico), tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares. En cambio, dichas formas de sales se pueden convertir mediante tratamiento con una base adecuada en la forma de base libre.

El término "prevenir" se refiere a evitar que pase, ocurra, o alternativamente, se retrase la aparición o reaparición de una enfermedad, trastorno o condición a la que se aplica dicho término, o de uno o más síntomas asociados con una enfermedad, trastorno o condición. El término "prevención" se refiere al acto de prevenir, ya que "prevenir" se ha definido anteriormente.

El término "tratar", tal y como se utiliza en la presente invención, se refiere a invertir, aliviar o inhibir el progreso del trastorno o condición al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dichos trastornos o condición. El término "tratamiento" se refiere al acto de tratar, ya que "tratar" se ha definido anteriormente.

El término "sujeto" significa animales, en particular mamíferos, tales como perros, gatos, vacas, caballos, ovejas, gansos y humanos. Los pacientes particularmente preferidos son mamíferos, incluyendo humanos de ambos sexos.

Una esclerosis es un endurecimiento progresivo, o endurecimiento, y se refiere especialmente al endurecimiento de un tejido debido a inflamación, y a la mayor formación de tejido conectivo y en enfermedades de la sustancia intersticial. El término "esclerosis" se utiliza principalmente para dicho endurecimiento del sistema nervioso debido a la deposición de tejido fibrótico, o para señalar el endurecimiento de los vasos sanguíneos. La esclerosis múltiple (MS) es una enfermedad en la que existen focos de desmielinización de varios tamaños a través de la materia blanca del sistema nervioso central, extendiéndose algunas veces a la materia gris, dando lugar a debilidad, descoordinación, parestesias, alteraciones del habla y dolencias visuales. La esclerosis múltiple es una enfermedad de etiología desconocida con una evolución prolongada que implica muchas remisiones y reincidencias.

El término "esclerosis múltiple" pretende incluir la esclerosis múltiple benigna, la esclerosis múltiple remitente-recurrente (RRMS), la esclerosis múltiple secundaria progresiva (SPMS), la esclerosis múltiple primaria progresiva (PPMS), y la esclerosis múltiple progresiva-recurrente (PRMS). Estos subtipos o formas de la enfermedad se pueden diferencias entre sí en base a la evolución de la enfermedad, del tipo de inflamación implicada y a través de la utilización de imágenes por resonancia magnética (MRI).

La esclerosis múltiple crónica progresiva es un término utilizado para referirse colectivamente a SPMS, PPMS y PRMS. Las formas recurrente de esclerosis múltiple son SPMS con las recurrencias superpuestas, RRMS y PRMS.

MTA, también referido en la presente invención como 50'-metiltioadenosina, es un producto comercial que puede ser proporcionado por la compañía Sigma. Alternativamente, este compuesto se puede obtener mediante procedimientos conocidos, por ejemplo, a partir de S-adenosil-metionina (SAM) según el procedimiento descrito por Schienk F. et al., Arch. Biochem. Biophys., 1964, 106:95-100. El número de registro CAS de MTA es 2457-80-9 y su fórmula estructural es:

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Copaxone® es el nombre comercial para una formulación que contiene acetato de glatirámer como principio activo. El acetato de glatirámer está aprobado para reducir la frecuencia de las recurrencias en la esclerosis múltiple remitente-recurrente El acetato de glatirámer consiste en las sales de acetato de polipéptidos sintéticos que contienen cuatro aminoácidos naturales: ácido L-glutámico, L-alanina, L-tirosina y L-lisina con una fracción mola promedio en COPAXONE® de 0,141, 0,427, 0,095 y 0,338, respectivamente. En Copaxone®, el peso molecular promedio del acetato de glatirámer es de 4.700-11.000 Daltons. Químicamente, el acetato de glatirámer se designa como acetato (sal) de ácido L-glutámico, polímero de L-alanina, L-lisina y L-tirosina. Su fórmula estructural es:

(Glu, Ala, Lys, Tyr)_{x}.CH_{3}COOH (C_{5}H_{9}NO_{4}.C_{3}H_{7}NO_{2}.C_{6}H_{14}N_{2}O_{2}.C_{9}H_{11}NO_{3})_{x}\cdotC_{2}H_{4}O_{2}

Número de Registro CAS: 147245-92-9

El acetato de glatirámer está disponible comercialmente en Advanced Technology, Finechemie & Pharma, ACC Corp Product, Accurate Chemical And Scientific, Aceto, o China Hallochem Pharma Co., Ltd.

Realizaciones de la invención

Una realización de la presente invención se refiere a una combinación que comprende 5'- metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y acetato de glatirámer.

La combinación de la presente invención es particularmente adecuada para la prevención y/o el tratamiento de la esclerosis múltiple. Por consiguiente, la combinación según la presente invención se puede utilizar como medicamento. En una realización, la presente invención proporciona el uso de la combinación que comprende 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y acetato de glatirámer en la fabricación de un medicamento para prevenir y/o tratar la esclerosis múltiple. En otras palabras, la presente invención proporciona la combinación que comprende 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y acetato de glatirámer para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la esclerosis múltiple. En términos equivalentes, la presente invención proporciona un procedimiento de prevención y/o tratamiento de la esclerosis múltiple que comprende la administración a un sujeto con necesidad de dicha prevención y/o tratamiento de una cantidad eficaz de una combinación que comprende 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y acetato de glatirámer.

En una realización de la presente invención, la combinación que comprende 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y acetato de glatirámer se utiliza para la prevención y/o el tratamiento de cualquier forma de esclerosis múltiple, es decir, la esclerosis múltiple benigna, la esclerosis múltiple remitente-recurrente (RRMS), la esclerosis múltiple secundaria progresiva (SPMS), la esclerosis múltiple primaria progresiva (PPMS), y la esclerosis múltiple progresiva-recurrente (PRMS). En una realización preferida de la presente invención, la combinación que comprende 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y acetato de glatirámer es útil en la prevención y/o el tratamiento de formas reincidentes de esclerosis múltiple, es decir, RRMS y PRMS. En una realización más preferida de la presente invención, la combinación que comprende 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y acetato de glatirámer es útil en la prevención y/o el tratamiento de formas remitente-recurrente de esclerosis múltiple, en particular RRMS. En una realización más preferida de la presente invención, la combinación que comprende 5'-metiltioadenosina y acetato de glatirámer es útil en la prevención y/o el tratamiento de sujetos con MS remitente-recurrente con presencia de una o más brotes después de ser tratados con GA solo durante al menos 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses o 12 meses. En otra realización preferida, la combinación que comprende 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y acetato de glatirámer es útil en la prevención y/o el tratamiento de sujetos que han finalizado una terapia de mitoxantrona con GA.

La cantidad de 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, cuando se toman solas, y la cantidad de acetato de glatirámer cuando se toma solo, es normalmente eficaz para aliviar los síntomas de cualquiera de las formas de esclerosis múltiple. Alternativamente, o la cantidad de 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma cuando se toman solas, o la cantidad de acetato de glatirámer cuando se toma solo, o cada una de dichas cantidades cuando se toman solas no son eficaces para aliviar los síntomas de cualquiera de las formas de esclerosis múltiple.

La dosis a administrar de las sustancias activas de la presente invención, es decir 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y acetato de glatirámer, depende del caso individual y, como es habitual, debe adaptarse a las condiciones del caso individual para un efecto óptimo. Por lo tanto, depende naturalmente de la frecuencia de administración y de la potencia y la duración de acción de los compuestos utilizados en cada caso para la terapia o la profilaxis, 1pero también de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad y los síntomas, y del sexo, la edad, el peso, la comedicación y la sensibilidad individual del ser humano o animal a tratar y si la terapia es aguda o profiláctica.

La cantidad terapéuticamente eficaz de 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma puede estar en el intervalo de 0,01 mg a 50 g por día, de 0,02 mg a 40 g por día, de 0,05 mg a 30 g por día, de 0,1 mg a 20 g por día, de 0,2 mg a 10 g por día, de 0,5 mg a 5 g por día, de 1 mg a 3 g por día, de 2 mg a 2 g por día, de 5 mg a 1,5 g por día, de 10 mg a 1 g por día, de 10 mg a 500 mg por día.

La cantidad terapéuticamente eficaz de acetato de glatirámer puede variar de 10 a 80 mg, de 12 a 70 mg, de 14 a 60 mg, de 16 a 50 mg, de 18 a 40 mg, de 20 a 30 mg, o es de aproximadamente 20 mg. Alternativamente, la cantidad de acetato de glatirámer puede estar en el intervalo de 10 a 600 mg/semana, de 100 a 550 mg/semana, de 150 a 500 mg/semana, de 200 a 450 mg/semana, de 250 a 400 mg/semana, de 300 a 350 mg/semana, o es de 300 mg/semana. En otra realización, la cantidad de acetato de glatirámer puede estar en el intervalo de 50 a 150 mg/día, de 60 a 140 mg/día, de 70 a 130 mg/día, de 80 a 120 mg/día, de 90 a 110 mg/día, o es de 100 mg/día. Alternativamente, la cantidad de acetato de glatirámer puede estar en el intervalo de 10 a 80 mg/día, de 12 a 70 mg/día, de 14 a 60 mg/día, de 16 a 50 mg/día, de 18 a 40 mg/día, de 19 a 30 mg/día, o es de aproximadamente 20 mg/día.

La administración de acetato de glatirámer se realiza en una base de pauta diaria, alternativamente en una pautas de dos veces diarias con una cantidad una mitad. En una realización adicional, la administración periódica de acetato de glatirámer se realiza una vez cada 3 a 11 días, una vez cada 5 a 9 días, una vez cada 7 días, o una vez cada 24 horas.

Para cada pauta de administración de acetato de glatirámer, la 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, se pueden administrar una vez cada 6 a 24 horas, una vez cada 7 a 22 horas, una vez cada 8 a 20 horas, una vez cada 9 a 18 horas, una vez cada 10 a 16 horas, una vez cada 11 a 14 horas, o una vez cada 12 horas.

La 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y acetato de glatirámer se pueden administrar juntos como formulaciones farmacéuticas separadas o como parte de la misma forma de dosificación unitaria. Alternativamente, la 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y acetato de glatirámer se pueden administrar por separado, pero como parte de la misma pauta terapéutica. Los dos componentes, si se administran por separado, no necesitan administrarse necesariamente esencialmente a la vez, aunque se puede hacer si así se desea. De este modo, la 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y acetato de glatirámer se pueden administrar como dosis o formas de dosificación separadas, pero a la vez. Opcionalmente, la administración separada de 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y acetato de glatirámer se puede realizar a diferentes tiempos y en cualquier orden.

En una realización adicional de la presente invención, la administración del acetato de glatirámer precede sustancialmente a la administración de la 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma. Alternativamente, la administración de 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, precede sustancialmente la administración del acetato de glatirámer.

En una realización de la presente invención, el acetato de glatirámer y la 5'-metiltioadenosina se pueden administrar durante un periodo de tiempo de al menos 4 días. En una realización adicional, el periodo de tiempo puede ser de 5 días a 5 años, de 10 días a 3 años, de 2 semanas a 1 año, de 1 mes a 6 meses, o de 3 meses a 4 meses. En otra realización, el acetato de glatirámer y la 5'-metiltioadenosina se pueden administrar durante el tiempo de vida del sujeto.

La administración de la 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, o acetato de glatirámer, puede ser cada una, independientemente, oral, nasal, pulmonar, parenteral, intravenosa, intraarticular, transdérmica, intradérmica, subcutánea, tópica, intramuscular, rectal, intratecal, intraocular, bucal o mediante sonda. Preferiblemente, la ruta de administración para la 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, es oral o mediante sonda. La ruta de administración preferida para el acetato de glatirámer es subcutánea u oral. Un experto en la materia reconocería que dosis en el extremo más elevado del intervalo puede ser necesaria para la administración oral.

En una realización, la administración del acetato de glatirámer puede ser subcutánea, intraperitoneal, intravenosa, intramuscular, intraocular u oral, y la administración de la 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, puede ser oral. En otra realización, la administración del acetato de glatirámer puede ser subcutánea y la administración de la 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, puede ser oral.

En una realización adicional de la presente invención, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de la combinación que comprende el acetato de glatirámer y la 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En una realización de la presente invención, cada una de las cantidades de acetato de glatirámer, cuando se toma solo, y la cantidad de 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, cuando se toma sola, en la formulación farmacéutica, es eficaz para aliviar los síntomas de la esclerosis múltiple. Alternativamente, la cantidad de acetato de glatirámer, cuando se toma sola, o la cantidad de 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, cuando se toma sola, o cada una de dichas cantidades cuando se toman solas no son eficaces para aliviar los síntomas de la esclerosis múltiple.

La cantidad de acetato de glatirámer en la formulación farmacéutica referida en los párrafos anteriores puede estar en el intervalo de 10 a 600 mg, de 100 a 550 mg, de 150 a 500 mg, de 200 a 450 mg, de 250 a 400 mg, de 300 a 350 mg, o es de aproximadamente 300 mg. Alternativamente, la cantidad acetato de glatirámer en la formulación farmacéutica referida anteriormente en la presente invención puede estar en el intervalo de 10 a 80 mg, de 12 a 70 mg, de 14 a 60 mg, de 16 a 50 mg, de 18 a 40 mg, de 19 a 30 mg, o es de aproximadamente 20 mg. Además, la cantidad de acetato de glatirámer en la formulación farmacéutica puede estar en el intervalo de 50 a 150 mg, de 60 a 140 mg, de 70 a 130 mg, de 80 a 120 mg, de 90 a 110 mg, o es de aproximadamente 100 mg.

Para cada cantidad de acetato de glatirámer en la formulación farmacéutica, la cantidad de 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma en la formulación farmacéutica puede estar en el intervalo de 0,01 mg a 50 g por día, de 0,02 mg a 40 g por día, de 0,05 mg a 30 g por día, de 0,1 mg a 20 g por día, de 0,2 mg a 10 g por día, de 0,5 mg a 5 g por día, de 1 mg a 3 g por día, de 2 mg a 2 g por día, de 5 mg a 1,5 g por día, de 10 mg a 1 g por día, de 10 mg a 500 mg por día.

En una realización preferida de la presente invención, la formulación farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de la combinación que comprende acetato de glatirámer y 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, está destinada a la administración subcutánea, intraperitoneal, intravenosa, intramuscular o intraocular.

En una realización de la presente invención, se proporciona un producto que comprende 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y acetato de glatirámer como una preparación combinada para su uso simultáneo, por separado o secuencial contra la esclerosis múltiple. En una realización adicional, se proporciona un producto que contiene 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y acetato de glatirámer como una preparación combinada para su uso simultáneo, por separado o secuencial contra la esclerosis múltiple.

Como tal, la presente invención se refiere además a la combinación de formulaciones farmacéuticas separadas en forma de kit. Por ejemplo, un kit puede comprender dos formulaciones farmacéuticas separadas que comprenden: 1) 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma; y 2) acetato de glatirámer. El kit también comprende un recipiente para las formulaciones separadas, tal como una botella compartimentada o un paquete laminado compartimentado. Entre los ejemplos adicionales de recipientes se incluyen jeringas, cajas, bolsas y similares. Habitualmente, un kit comprende indicaciones para la administración de los componentes separados. La forma de kit es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran preferiblemente en formas de dosificación diferentes (por ejemplo, oral y parenteral), se administran a intervalos de dosificación diferentes, o cuando el médico solicitante desea el ajuste de la dosis de los componentes individuales de la combinación.

El producto o kit de la presente invención es particularmente adecuado para la prevención y/o el tratamiento de la esclerosis múltiple. En una realización de la presente invención, el producto o kit que comprende 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y acetato de glatirámer se utiliza para la prevención y/o el tratamiento de cualquier forma de esclerosis múltiple, es decir, la esclerosis múltiple benigna, la esclerosis múltiple remitente-recurrente (RRMS), la esclerosis múltiple secundaria progresiva (SPMS), la esclerosis múltiple primaria progresiva (PPMS), y la esclerosis múltiple progresiva-reincidente (PRMS). En una realización preferida de la presente invención, el producto o kit que comprende 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y acetato de glatirámer es útil en la prevención y/o el tratamiento de formas reincidentes de esclerosis múltiple, es decir, RRMS y PRMS. En una realización más preferida de la presente invención, el producto o kit que comprende 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y acetato de glatirámer es útil en la prevención y/o el tratamiento de formas reincidentes-remitentes de esclerosis múltiple, en particular RRMS. En una realización más preferida de la presente invención, el producto o kit que comprende 5'-metiltioadenosina y acetato de glatirámer es útil en la prevención y/o el tratamiento de sujetos con MS remitente-recurrentecon presencia de una o más reincidencias después del tratamiento con GA solo durante por los menos 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses o 12 meses. En otra realización preferida, el producto o kit que comprende 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y acetato de glatirámer es útil en la prevención y/o el tratamiento de sujetos que han finalizado una terapia de mitoxantrona con GA.

Un ejemplo de un kit es un blister. Los blisters son bien conocidos en la industria del envasado y se utilizan ampliamente para el envasado de formas de dosificación unitarias farmacéuticas (comprimidos, cápsulas, jeringas, polvos estériles y similares). Los blisters consisten generalmente en una lámina de un material relativamente rígido recubierto de una película de un material plástico preferiblemente transparente. Durante el proceso de envasado se forman huecos o cavidades en la película de plástico. Los huecos tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o cápsulas a envasar. Alternativamente, los huecos o las cavidades del blister se fabrican convenientemente para que contengan el medicamento inyectable fluido o el polvo estéril a reconstituir.

Puede ser deseable proporcionar una ayuda de memoria en el kit, por ejemplo, en forma de números junto a los comprimidos, cápsulas, o fluido inyectable, mediante la cual, los números corresponden con los días de la pauta de los comprimidos o cápsulas especificados que deben ingerirse. Otro ejemplo de dicha ayuda de memoria es un calendario impreso en la tarjeta, por ejemplo, tal como se indica "Primera semana, Lunes, Martes, etc., Segunda Semana, Lunes, Martes," etc. Otras variaciones de ayudas de memoria serán fácilmente evidentes. Una "dosis diaria" puede ser un único comprimido, cápsula o fluido inyectable, o varias pastillas, cápsulas o fluidos inyectables a tomar en un determinado día. Además, una dosis diaria de 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma puede consistir en varios comprimidos o cápsulas, mientras que una dosis diaria del acetato de glatirámer puede consistir en un único fluido inyectable y viceversa. La ayuda de memoria debería reflejar esto y ayudar en la correcta administración de los agentes activos.

En otra realización de la presente invención, se proporciona un dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias una cada vez en el orden de su uso previsto. Preferiblemente, el dispensador está equipado con una ayuda de memoria para facilitar adicionalmente el cumplimiento de la pauta de dosificación. Un ejemplo de dicha ayuda de memoria es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se han dispensado. Otro ejemplo de dicha ayuda de memoria es un microchip de memoria alimentado con batería acoplado con un dispositivo de lectura de cristal líquido, o una señal audible de recordatorio, por ejemplo, que lee la fecha de la última dosis diaria que se ha tomado y/o recuerda cuando debe tomarse la siguiente dosis.

En una realización de la presente invención, en el kit o el producto que combinan formulaciones farmacéuticas separadas de 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y acetato de glatirámer, la cantidad de acetato de glatirámer puede estar en el intervalo de 10 a 600 mg, de 100 a 550 mg, de 150 a 500 mg, de 200 a 450 mg, de 250 a 400 mg, de 300 a 350 mg, o es aproximadamente de 300 mg.

En otra realización de la presente invención, en el kit o producto que combina formulaciones farmacéuticas separadas de 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y acetato de glatirámer, la cantidad de acetato de glatirámer puede estar en el intervalo de 10 a 80 mg, de 12 a 70 mg, de 14 a 60 mg, de 16 a 50 mg, de 18 a 40 mg, de 19 a 30 mg, o es aproximadamente de 20 mg.

Alternativamente, la cantidad de acetato de glatirámer en el kit o producto puede estar en el intervalo de 50 a 150 mg, de 60 a 140 mg, de 70 a 130 mg, de 80 a 120 mg, de 90 a 110 mg, o es aproximadamente de 100 mg.

Para cada cantidad de acetato de glutirámer en el kit o producto, la cantidad de 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, en el mismo kit o producto puede ser de 0,01 mg a 50 g por día, de 0,02 mg a 40 g por día, de 0,05 mg a 30 g por día, de 0,1 mg a 20 g por día, de 0,2 mg a 10 g por día, de 0,5 mg a 5 g por día, de 1 mg a 3 g por día, de 2 mg a 2 g por día, de 5 mg a 1, 5 g por día, de 10 mg a 1 g por día, de 10 mg a 500 mg por día.

La 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y el acetato de glatirámer, se pueden administrar a un sujeto de forma oral, rectal, parenteral (por ejemplo, de forma intravenosa, intramuscular o subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (por ejemplo, polvos, ungüentos o gotas), o como pulverizador bucal o nasal.

En una realización adicional de la presente invención, la combinación que comprende 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y acetato de glatirámer, puede comprender adicionalmente uno o más compuestos útiles en el tratamiento de la esclerosis múltiple, tales como interferón-\beta, betaserón/betaferón, rebif, mitoxantrona o natalizumab.

La formulaciones adecuadas para la inyección parenteral puede comprende soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones, acuosas o no acuosas, estériles fisiológicamente aceptables, o pueden comprender polvos estériles para la reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Entre los ejemplos de portadores, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos o no acuosos adecuados se incluyen agua, etanol, polioles (polipropilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), mezclas adecuadas de las mismos, triglicéridos, incluyendo aceites vegetales, tal como el aceite de oliva, o ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo.

Las formulaciones farmacéuticas, particularmente aquellas que comprenden acetato de glatirámer, también pueden incluir adyuvantes o portadores humanos conocidos por los expertos en la materia. Entre dichos adyuvantes se incluyen el adyuvante completo de Freund y el adyuvante incompleto de Freund. Las formulaciones también pueden comprender agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, colorantes, agentes perfumantes y conservantes. La prevención de la contaminación por microorganismos de las formulaciones se puede realizar mediante la adición de varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabens, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro sódico, y similares. La absorción prolongada de formulaciones farmacéuticas inyectables puede provocarse mediante la utilización de agentes capaces de retrasar la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y/o gelatina.

El acetato de glatirámer se puede formular en composiciones farmacéuticas con portadores farmacéuticamente aceptables, tales como agua, solución salina y se pueden formular en gotas de ojos. El acetato de glatirámer también se puede formular en sistemas de liberación, tales como sistemas de matrices.

Las formas de dosificación sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente (o portador) habitual inerte, tal como citrato sódico o fosfato dicálcico o (a) rellenos o extensores, como por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, manitol o ácido silícico; (b) aglutinantes, como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinil-pirrolidona, sacarosa o acacia; (c) humectantes, como por ejemplo, glicerol; (d) agentes desintegrantes, como por ejemplo, agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos, o carbonato sódico; (e) retardadores de solución, como por ejemplo, parafina; (f) aceleradores de la absorción, como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes humectantes, como por ejemplo, alcohol cetílico o monoestearato de glicerol; (h) adsorbentes, como por ejemplo, caolín o bentonita; y/o (i) lubricantes, como por ejemplo, talco, estearato cálcico, estearato magnésico, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico, o mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas y comprimidos, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes.

Las formulaciones sólidas de un tipo similar también se puede utilizar como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas blandas o duras utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de peso molecular elevado, y similares.

Las formas de dosificación sólidas, tales como grageas, cápsulas y gránulos se pueden preparar con recubrimientos o envolturas, tales como recubrimientos entéricos y otros conocidos en la técnica. También pueden contener agentes opacificantes y pueden tener tal formulación que liberan el compuesto o compuestos activos de manera retardada. Los ejemplos de formulaciones de impregnación ("embedding") que se pueden utilizar son sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos pueden estar en forma microencapsulada, si es adecuado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente.

Entre las formas de dosificación líquidas para la administración oral se incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, la forma de dosificación líquida puede contener diluyentes inertes utilizados habitualmente en la técnica, tales como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, como por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilengicol, dimetilformamida, aceites, en particular, aceite de semillas de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de semilla de sésamo, Miglyol®, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles, ésteres de ácido graso de sorbitano, o mezclas de estas sustancias y similares. Además de dichos diluyentes inertes, la formulación también puede incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes.

Las suspensiones, además del compuesto o compuestos activos, puede contener agentes de suspensión, como por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol o ésteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, o tragacanto, o mezclas de estas sustancias, y similares.

Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la presente invención y no limitar la misma.

Ejemplos

El objetivo del estudio fue evaluar si la MTA podía tener un efecto sinérgico con la actividad inmunomoduladora del Acetato de Glatirámer (Copaxone®) en un modelo animal de MS.

Los estudios fueron aprobados por el Comité de Atención Animal de la Universidad de Navarra. Se dispusieron ratones hembra C57/b16 de Charles River (6-8 semanas de vida; 20 g de peso corporal) en jaulas de plástico y se les proporcionó gránulos de comida comercial y agua ad libitum. Los ratones se inmunizaron en la base de ambas patas traseras con 100 \mul de una emulsión de un volumen igual de solución salina y Adyuvante Incompleto de Freund (IFA) que contiene 300 \mug de ratón recombinante M0G35-55 de Sigma y suplementado con 5 mg/ml de Mycobacterium tuberculosis (cepa H37Ra de Difco, Detroit, MI). La toxina Pertussis de Sigma (500 mg) se administró intraperitonealmente (i.p.) a las 24 y 72 horas después de la inmunización. Se utilizaron ratones C57/b16 para el modelo de EAE aguda. Los animales se pesaron y fueron inspeccionados diariamente para signos clínicos de enfermedad por un observador ciego. La gravedad de la enfermedad de EAE se evaluó según la siguiente escala: 0 = normal; 0,5 = cola flácida leve; 1 = cola flácida; 2 = parapesis leve de las patas traseras, locomoción inestable; 3 = parapesis moderada, aún son posible movimientos voluntarios; 4 = paraplegia o tetraparesis; 5 estado moribundo.

La MTA fue preparado por Enanita Inc (Barcelona, España) y se purificó siguiendo un procedimiento descrito previamente. Los animales se trataron con MTA (96 mmol/kg de peso corporal = 27,84 mg de MTA/kg de peso corporal) o placebo (tampón Tris 100 mM, pH 7,0) a través una inyección i.p. diaria empezando después de la inmunización. El acetato de glatirámer se obtuvo de Teva Pharmaceutical Industries (Petah Tiqva, Israel) y el tratamiento se aplicó a través de una inyección i.p. diaria de 100 \mul de 0,5 mg/ml (0,1 mg/ratón/día).

Al final del estudio las ratas se anestesiaron y se procedió a una perfusión intracardiaca con paraformaldehído al 4% en 0,1 M de tampón fosfato (pH 7,6). Se diseccionaron los cerebros y segmentos de médula espinal cervical, torácica y lumbar y se fijaron durante toda la noche. Después de la incubación en sacarosa al 5% durante toda la noche a 4ºC, el tejido se insertó en parafina para la histopatología e inmunohistoquímica.

Los análisis estadísticos se realizaron con el test de Mann-Whitney de dos colas para comparar las puntuaciones de EAE, el test de \chi^{2} para comparar la incidencia de la enfermedad, las curvas de Kaplan Meier para las diferencias en el día de la aparición de la EAE aguda o diferencias en la aparición de la segunda reincidencia en la EAE de reincidencia crónica. Los valores ^{\text{*}}P < 0,05 se consideraron que indicaban una diferencia significativa. La evaluación estadística se llevó a cabo utilizando el programa estadístico SPSS 11.0.

Empezando el mismo día de la inducción de EAE, se asignaron aleatoriamente ratones C57B6 a tratamiento con placebo, MTA, GA o MTA + GA de manera diaria y se evaluó a ciegas. Los animales tratados con placebo (n = 6) desarrollaron síntomas neurológicos de EAE crónica que consistía en una pérdida de peso progresiva, cola flácida, y una parapesis de leve a moderada. En cambio, los ratones tratados con MTA (n = 5) y GA (n = 5) mostraron una evolución de la enfermedad de intensidad intermedia. Finalmente, los animales tratados con GA y MTA (n = 5) sufrieron la práctica supresión de la enfermedad (ver la figura 1).

Además de la actividad inmunomoduladora que la MTA tiene sola, los resultados presentados indican que la MTA tiene un efecto sinérgico con GA para suprimir la autoinmunidad del cerebro en el modelo de EAE. Estos resultados indican que la terapia de combinación de GA y MTA produce un mayor beneficio para pacientes que padecen MS en comparación con terapias actuales con GA solo.

Referencias

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Claims

1. Combinación que comprende 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y acetato de glatirámer.

2. Combinación según la reivindicación 1 para su uso como medicamento.

3. Producto que comprende 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y acetato de glatirámer como una preparación combinada para su uso simultáneo, por separado o secuencial contra cualquier forma de esclerosis múltiple.

4. Producto según la reivindicación 3, en el que la forma de esclerosis múltiple a prevenir y/o tratar es una forma recurrente de esclerosis múltiple.

5. Producto según la reivindicación 3, en el que la forma de esclerosis múltiple a prevenir y/o tratar es una forma remitente-recurrente de esclerosis múltiple.

6. Producto según la reivindicación 3, en el que la forma de esclerosis múltiple a prevenir y/o tratar es una forma remitente-recurrente de esclerosis múltiple con presencia de una o más brotes después de ser tratada con acetato de glatirámer solo durante por lo menos 6 meses.

7. Producto según la reivindicación 3, en el que los sujetos a prevenir y/o tratar contra cualquier forma de esclerosis múltiple son aquellos que han finalizado una terapia de mitoxantrona con acetato de glatirámer.

8. Uso de la combinación según la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para prevenir y/o tratar cualquier forma de esclerosis múltiple.

9. Uso según la reivindicación 8, en el que la forma de esclerosis múltiple a prevenir y/o tratar es una forma recurrente de esclerosis múltiple.

10. Uso según la reivindicación 8, en el que la forma de esclerosis múltiple a prevenir y/o tratar es una forma remitente-recurrente de esclerosis múltiple.

11. Uso según la reivindicación 8, en el que la forma de esclerosis múltiple a prevenir y/o tratar es una forma remitente-recurrente de esclerosis múltiple con presencia de una o más brotes después de ser tratada con acetato de glatirámer solo durante por lo menos 6 meses.

12. Uso según la reivindicación 8, en el que los sujetos a prevenir y/o tratar contra cualquier forma de esclerosis múltiple son aquellos que han finalizado una terapia de mitoxantrona con acetato de glatirámer.

13. Combinación según la reivindicación 1 para su uso en la prevención y/o el tratamiento de cualquier forma de esclerosis múltiple.

14. Combinación según la reivindicación 13, en la que la forma de esclerosis múltiple a prevenir y/o tratar es una forma recurrente de esclerosis múltiple.

15. Combinación según la reivindicación 13, en la que la forma de esclerosis múltiple a prevenir y/o tratar es una forma remitente-recurrente de esclerosis múltiple.

16. Combinación según la reivindicación 13, en la que la forma de esclerosis múltiple a prevenir y/o tratar es una forma remitente-recurrente de esclerosis múltiple con presencia de una o más brotes después de ser tratada con acetato de glatirámer solo durante por lo menos 6 meses.

17. Combinación según la reivindicación 13, en la que los sujetos a prevenir y/o tratar contra cualquier forma de esclerosis múltiple son aquellos que han finalizado una terapia de mitoxantrona con acetato de glatirámer.

18. Formulación farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de la combinación según la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.