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ES2325909T3 - Compuestos heterociclicos que se unen a los receptores de quimioquinas. - Google Patents

Compuestos heterociclicos que se unen a los receptores de quimioquinas. Download PDF

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ES2325909T3
ES2325909T3 ES01971574T ES01971574T ES2325909T3 ES 2325909 T3 ES2325909 T3 ES 2325909T3 ES 01971574 T ES01971574 T ES 01971574T ES 01971574 T ES01971574 T ES 01971574T ES 2325909 T3 ES2325909 T3 ES 2325909T3
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ylmethyl
tetrahydro
methyl
benzenedimethanamine
quinolinyl
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Gary Bridger
Renato Skerlj
Al Kaller
Curtis Harwig
David Bogucki
Trevor R. Wilson
Jason Crawford
Ernest J. Mceachern
Bem Atsma
Siqiao Nan
Yuanxi Zhou
Dominique Schols
Christopher Dennis Smith
Rosaria Maria Di Fluri
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Abstract

Un compuesto de fórmula ** ver fórmula* y todas sus sales y formas proteidas donde El anillo A comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado entre N, O y S; las líneas de puntos representan insaturación opcional; R 1 , R 2 y R 3 son sustituyentes no interferentes; k es 0-4; m es 0-2; L 1 es un enlace covalente o un alquileno o una cadena heterocíclica, cada uno de ellos con 1-6 miembros; X es C o N sustituido opcionalmente; o es O o S; Ar es el residuo de un grupo aromático; cada n es independientemente 0-2; cada R es independientemente H o alquilo (1-6C); y Y es un grupo cíclico o bicíclico de 5-11 miembros sustituidos opcionalmente, donde los sustituyentes opcionales o sustituyentes no interferentes son independientemente halógeno, nitro, ciano, ácido carboxílico, hidroxilo, tiol, amino, acilo, carboxilato, carbamato, carboxamida, sulfonamida, anillo aromático o anillo heterocíclico; en donde los grupos hidroxilo y tiol pueden sustituirse con alquilo C1-10 o alcanoilo C2-4, alquilsulfonilo C1-4 o carbonilo aromático o heterocíclico; y en donde cualquier anillo podría sustituirse con alquilo, alquenilo o cicloalquilo, en donde cuando existan dos sustituyentes hidroxilo o tiol adyacentes, los heteroátomos podrán estar conectados a través de un alquileno, en donde un grupo amino también puede ser sustituido una o dos veces por alquilo C1-10, alquenilo, cicloalquilo, un anillo aromático o heterocíclico que es un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos o por arilalquilo, o dos sustituyentes como un grupo amino pueden unirse entre sí para formar un grupo amino cíclico sustituido opcionalmente por halógeno, nitro, ciano, hidroxi, tiol, amino, carboxilo o un alcoxi C 1-4 opcionalmente halogenado, alcanoil C2-4 o alquilsulfonil C1-4, y en donde cada uno de los R 2 y R 3 podría ser H o R 2 y R 3 podrían estar unidos para formar un anillo bencénico fusionado, siempre y cuando dicho compuesto no sea: AMD7186: N-(5-etiltiofen-2-ilmetil)-N''-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina, AMD7208: N-(1-metilpirrol-2-ilmetil)-N''-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina, AMD7222: N-(1-metilbencimidazol-2-ilmetil)-N''-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina, AMD8780: N-(2-piridinilmetil)-N''-(trans-2-aminociclohexil)-N''-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato), AMD8931: N-(2-piridinilmetil)-N-(4-fenil-1H-imidazol-2-ilmetil)-N''-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina, AMD8821: N-(2-piridinilmetil)-N''-[2-furanilmetil]-N''-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina, AMD8828: N-(2-piridinilmetil)-N''-[2-[(2-furanilmetil)amino]etil]-N''-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina, AMD8835: N-(2-piridinilmetil)-N''-[2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]etil]-N''-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)- 1,4-bencendimetanamina, AMD8836: N-(2-piridinilmetil)-N''-[2-tiofenilmetil]-N''-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina, AMD8839: N-(2-piridinilmetil)-N''-(trans-2-aminociclopentil)-N''-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina, AMD8841: N-(2-piridinilmetil)-N''-[2-tiazolilmetil]-N''-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina, AMD8751: N-(2-piridinilmetil)-N''-(1H-imidazol-2-ilmetil)-N''-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina, AMD8887: N-(2-piridinilmetil)-N''-[2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]etil]-N''-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)- 1,4-bencendimetanamina, AMD8728: N-(2-piridinilmetil)-N''-[2-pirrolilmetil]-N''-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina, AMD8907: N-(2-piridinilmetil)-N''-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N''-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina, AMD8926: N-(2-piridinilmetil)-N''-(5-nitro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N''-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4bencendimetanamina, AMD8927: N-(2-piridinilmetil)-N''-(5,6-dimetil-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N''-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)- 1,4-bencendimetanamina, AMD8929: N-(2-piridinilmetil)-N''-[(1H)-5-azabencimidazol-2-ilmetil]-N''-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4bencendimetanamina, y AMD8764: N-(2-piridinilmetil)-N''-(2-benzoxazolil)-N''-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina. null ES 2 325 909 T3

Description

Compuestos heterocíclicos que se unen a los receptores de quimioquinas.
Campo técnico
En general, esta invención se refiere a compuestos nuevos, composiciones farmacéuticas y sus usos. Más específicamente, esta invención se refiere a compuestos heterocíclicos nuevos que se unen a los receptores de la quimioquina, incluyendo CXCR4 y CCR5, y demuestran efectos protectores contra la infección de células diana por parte de un virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Antecedentes de la invención
Se han descrito aproximadamente 40 quimioquinas humanas que funcionan, al menos parcialmente, mediante la modulación de una serie de actividades biológicas complejas y coincidentes que son importantes en el movimiento de las células linfoides y la extravasación e infiltración tisular de leucocitos como respuesta a los agentes provocadores (Por ejemplo, véase: P. Ponath, Exp. Opin. Invest. Drugs, 7: 1-18, 1998; Baggiolini, M. Nature 392, 565-568 (1998); Locati et al. Annu. Rev. Med. 50, 425-40 (1999)). Estas citoquinas quimiotácticas, o quimioquinas, constituyen una familia de proteínas con un tamaño aproximado de 8-10 kDa. Parece que las quimioquinas poseen un motivo estructural común, formado por 4 cisteínas conservadas que participan en el mantenimiento de la estructura terciaria. Existen dos subfamilias principales de quimioquinas: las "CC" o \beta-quimioquinas y las "CXC" o \alpha-quimioquinas. Los receptores de estas quimioquinas se clasifican según la quimioquina que constituye el ligando natural del receptor. Los receptores de las \beta-quimioquinas se conocen como "CCR", mientras que los de las \alpha-quimioquinas reciben la denominación "CXCR".
Se considera que las quimioquinas son los mediadores principales en la iniciación y mantenimiento de la inflamación (véase Chemokines in Disease publicado por Humana Press (1999), editado por C. Herbert; Murdoch et al. Blood 95, 3032-3043 (2000)). Más específicamente, se ha encontrado que las quimioquinas desempeñan un papel importante en la regulación del funcionamiento de las células endoteliales, incluyendo la proliferación, migración y diferenciación durante la angiogénesis y re-endotelización después de lesiones (Gupta et al., J. Biol. Chem., 7:4282-4287 (1998); Volin et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 242, 46-53 (1998)). Se ha descubierto que dos quimioquinas específicas participan en la etiología de la infección por parte del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
En la mayoría de los casos, el VIH se enlaza inicialmente mediante su proteína de envoltura gp120 al receptor CD4 de la célula diana. Parece que ocurre un cambio en la conformación de gp120 que provoca el enlace posterior a un receptor de la quimioquina, como por ejemplo CCR5 (Wyatt et al., Science, 280:1884-1888 (1998); Rizzuto et al. Science, 280:1949-1953 (1998); Berger et al. Annu. Rev. Immunol. 17: 657-700 (1999)). Los aislados del VIH-1 que aparecen posteriormente durante la infección se enlazan al receptor CXCR4 de la quimioquina.
Después del enlace inicial del VIH al CD4 ocurre la fusión celular del virus mediada por miembros de la familia de receptores de la quimioquina, algunos de los cuales actúan como cofactores de la fusión para los aislados de los macrófagos trópicos (M-trópicos) y trópicos de la línea celular T (T-trópicos) del VIH-1 (Carroll et al., Science, 276: 273-276, 1997; Feng et al. Science 272, 872-877 (1996); Bleul et al. Nature 382, 829-833 (1996); Oberlin et al. Nature 382, 833-835 (1996); Cocchi et al. Science 270, 1811-1815 (1995); Dragic et al. Nature 381, 667-673 (1996); Deng et al. Nature 381, 661-666 (1996); Alkhatib et al. Science 272, 1955-1958, 1996). Durante el transcurso de la infección en un paciente, parece que la mayoría de las partículas de VIH mutan del fenotipo viral M-trópico al fenotipo T trópico más patogénico (Blaak et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 97, 1269-1274 (2000); Miedema et al., Immune. Rev., 140: 35 (1994); Simmonds et al. J. Virol. 70, 8355-8360 (1996); Tersmette et al. J. Virol. 62, 2026-2032, 1988); Connor, R. I., Ho, D. D. J. Virol. 68, 4400-4408 (1994); Schuitemaker et al. J Virol. 66, 1354-1360 (1992)). El fenotipo viral M-trópico está correlacionado con la capacidad del virus de entrar a la célula después del enlace del receptor CCR5, mientras que el fenotipo viral T-trópico está correlacionado con la entrada viral a la célula después del enlace y fusión de la membrana con el receptor CXCR4. Las observaciones clínicas sugieren que los pacientes que presentan mutaciones genéticas en CCR5 parecen ser resistentes, o menos susceptibles a la infección por el VIH (Liu et al. Cell 86, 367-377 (1996); Samson et al. Nature 382, 722-725 (1996); Michael et al. Nature Med. 3, 338-340 (1997); Michael et al. J. Virol. 72, 6040-6047 (1998); Obrien et al. Lancet 349, 1219 (1997); Zhang et al. AIDS Res. Hum. Retroviruses 13, 1357-1366 (1997); Rana et al. J. Virol. 71, 3219-3227 (1997); Theodorou et al. Lancet 349, 1219-1220 (1997). A pesar del número de receptores de la quimioquina que se ha descubierto actúan como mediadores de la entrada del VIH a las células, parece que CCR5 y CXCR4 son los únicos correceptores fisiológicamente pertinentes usados por una amplia variedad de cepas clínicas primarias del VIH-1 (Zhang et al. J. Virol. 72, 9307-9312 (1998); Zhang et al. J. Virol. 73, 3443-3448 (1999); Simmonds et al. J. Virol. 72, 8453-8457 (1988)). La fusión y entrada de los virus T-trópicos que emplean CXCR4 se inhiben mediante el factor-1 de la quimioquina natural CXC derivado de las células del estroma, mientras que la fusión y entrada de los virus M-trópicos que emplean CCR5 se inhiben mediante las quimioquinas naturales CC, esto es: reguladas en la activación, expresadas y secretadas por linfocitos T normales (RANTES), y proteínas inflamatorias de macrófagos (MIP-1 alfa y beta).
Recientemente se ha sugerido que además de servir como cofactor para la entrada del VIH, la interacción directa de la proteína gp120 asociada al virus con CXCR4 es una causa posible de la apoptosis de los linfocitos T CD8+ y la demencia relacionada con el SIDA mediante la inducción de la apoptosis de las células neuronales (Hesselgesser et al. Curr. Biol. 8, 595-598 (1998); Hesselgesser et al. Curr. Biol. 7, 112-121 (1997); Hesselgesser et al. "Chemokines and Chemokine receptors in the Brain" en Chemokines in Disease, publicado por Humana Press (1999), editado por C. Herbert; Herbein et al. Nature 395, 189-194 (1998); Buttini et al. Nature Med. 4, 441-446 (1998); Ohagen et al. J. Virol. 73, 897-906 (1999); Biard-Piechaczyk et al. Virology 268, 329-344 (2000); Sanders et al. J Neuroscience Res. 59, 671-679 (2000); Bajetto et al. J Neurochem. 73, 2348-2357 (1999); Zheng et al. J. Virol. 73, 8256-8267 (1999)).
Sin embargo, parece que el enlace de los receptores de la quimioquina con sus ligandos naturales desempeña un papel más evolutivo y central que el de mediadores de la infección por el VIH. El enlace del ligando natural, factor estimulador del crecimiento de las células pre-B/factor derivado de las células del estroma (PBSF/SDF-1), al receptor de la quimioquina CXCR4 proporciona un importante mecanismo de señalización: los ratones knock-out para CXCR4 o SDF-1 presentan anormalidades cerebelares, cardiacas y gastrointestinales y mueren en el útero (Zou et al., Nature, 393:591-594 (1998); Tachibana et al, Nature, 393:591-594 (1998); Nagasawa et al. Nature 382, 635-638 (1996)). Los ratones deficientes en CXCR4 también presentan defectos hematopoyéticos (Nagasawa et al. Nature 382, 635-638 (1996)); la migración de los leucocitos que expresan CXCR4 y de los progenitores hematopoyéticos del SDF-1 parece ser importante en el mantenimiento del linaje de los linfocitos B y la ubicación de las células progenitoras de CD34^{+} en la médula espinal (Bleul et al. J. Exp. Med. 187, 753-762 (1998); Viardot et al. Ann. Hematol. 77, 195-197 (1998); Auiti et al. J. Exp. Med. 185, 111-120 (1997); Peled et al. Science 283, 845-848 (1999); Qing et al. Immunity 10, 463-471 (1999); Lataillade et al. Blood 95, 756-768 (1999); Ishii et al. J Immunol. 163, 3612-3620 (1999); Maekawa et al. Internal Medicine 39, 90-100 (2000); Fedyk et al. J. Leukocyte Biol. 66, 667-673 (1999); Peled et al. Blood 95, 3289-3296 (2000)).
Podría ser que la señal dada por SDF-1 al unirse al CXCR4 tuviera un papel importante en la proliferación de las células tumorales y la regulación de la angiogénesis asociada con el crecimiento tumoral (véase "Chemokines and Cancer" publicado por Humana Press (1999); editado por B. J. Rollins; Arenburg et al. J. Leukocyte Biol. 62, 554-562 (1997); Moore et al. J. Invest. Med. 46, 113-120 (1998); Moore et al. Trends cardiovasc. Med. 8, 51-58 (1998); Seghal et al. J. Surg. Oncol. 69, 99-104 (1998)); los factores conocidos de crecimiento angiogénico VEG-F y bFGF regulan al alza los niveles de CXCR4 en las células endotélicas, y el SDF-1 puede inducir una neovascularización in vivo (Salcedo et al. Am. J. Pathol. 154, 1125-1135 (1999)); las células leucémicas que expresan el CXCR4 migran y se adhieren a los nódulos linfáticos y a las células del estroma de la médula espinal que expresan SDF-1 (Burger et al. Blood 94, 3658-3667 (1999); Arai et al. Eur. J. Haematol. 64, 323-332 (2000); Bradstock et al. Leukemia 14, 882-888 (2000)).
Se considera que el enlace del SDF-1 a CXCR4 también participa en la patogénesis de la ateroesclerosis (Abi-Younes et al. Circ. Res. 86, 131-138 (2000)), el rechazo al alotrasplante renal (Eitner et al. Transplantation 66, 1551-1557 (1998)), el asma e inflamación alérgica de las vías respiratorias (Yssel et al. Clinical and Experimental Allergy 28, 104-109 (1998); J. Immunol. 164, 5935-5943 (2000); Gonzalo et al. J. Immunol. 165, 499-508 (2000)), la enfermedad de Alzheimer (Xia et al. J. Neurovirology 5, 32-41 (1999)) y la artritis (Nanki et al. J. Immunol. 164, 5010-5014 (2000)).
En busca de una mejor comprensión de la relación entre las quimioquinas y sus receptores, recientemente se hicieron experimentos para bloquear la fusión, entrada y replicación del VIH a través del receptor CXCR4 de la quimioquina, usando anticuerpos monoclonales o moléculas pequeñas, y éstos parecen sugerir una estrategia terapéutica útil (Schols et al., J. Exp. Med. 186:1383-1388 (1997); Schols et al., Antiviral Research 35:147-156 (1997); Bridger et al. J. Med. Chem. 42, 3971-3981 (1999); Bridger et al. "Bicyclam Derivatives as HIV Inhibitors" en Advances in Antiviral Drug Design, volumen 3, p. 161-229, publicado por JAI press (1999) y editado por E. De Clercq). Las moléculas pequeñas, tales como los "biciclamos", parecen unirse específicamente al CXCR4 y no al CCR5 (Donzella et al., Nature Medicine, 4:72-77 (1998)). En estos experimentos se demostró la interferencia con la entrada del VIH y la fusión de la membrana en la célula diana in vitro. Más recientemente, se ha demostrado que los biciclamos también inhiben la fusión y replicación del virus de inmunodeficiencia felina (VIF) que emplea CXCR4 para su entrada (Egberink et al. J. Virol. 73, 6346-6352 (1999)).
En experimentos adicionales se ha demostrado que el biciclamo inhibe de manera dependiente de la dosis el enlace del SDF-1 marcado con ^{125}I al CXCR4 y la transducción de la señal (indicada por un aumento en el calcio intracelular) como respuesta al SDF-1. Por consiguiente, el biciclamo también funciona como antagonista de la transducción de la señal causada por el enlace del factor derivado del estroma o SDF-1\alpha, la quimioquina natural del CXCR4. Los biciclamos también inhiben la apoptosis inducida por gp120 (envuelta) del VIH en células no infectadas por VIH (Blanco et al. Antimicrobial Agents and Chemother. 44, 51-56 (2000)).
Las patentes estadounidenses n° 5.583.131, 5.698.546, 5.817.807, 5.021.409 y 6.001.826, que se incorporan en su totalidad como referencia a la presente, revelan compuestos cíclicos que tienen actividad contra VIH-1 y VIH-2 en estudios in vitro. Posteriormente se descubrió, y se reveló adicionalmente en una solicitud de patente conexa pendiente, n° de serie 09/111. 895 y n° de serie 60/172.153, que estos compuestos presentan actividad anti-VIH al unirse al receptor de la quimioquina CXCR4 expresado sobre la superficie de ciertas células del sistema inmune. Por lo tanto, este enlace competitivo protege a estas células diana de la infección por el VIH que emplea para su entrada el receptor CXCR4. Además, estos compuestos antagonizan el enlace, señalización y efectos quimiotácticos del ligando natural de CXCR4, el factor 1\alpha de la quimioquina derivado de las células del estroma (SDF-1). También se reveló que estos compuestos nuevos demuestran tener efectos protectores contra la infección por parte del VIH de las células diana al enlazarse in vitro al receptor CCRS.
Asimismo, en la patente estadounidense con n° de serie 09/495.298, hemos revelado que estos agentes antivirales de poliaminas cíclicas descritos en las patentes anteriormente mencionadas tienen el efecto de aumentar la producción de glóbulos blancos, además de exhibir propiedades antivirales. Por esta razón, estos agentes son útiles en el control de las reacciones secundarias causadas por la quimioterapia, mejorando el éxito del transplante de médula espinal, mejorando la cicatrización de heridas y el tratamiento de quemaduras, además de combatir las infecciones bacterianas en la leucemia.
Más recientemente, en la patente estadounidense 6.750.348, revelamos una serie de compuestos heterocíclicos que exhiben actividad anti-VIH al enlazarse a los receptores de la quimioquina CXCR4 y CCR5 expresados sobre la superficie de ciertas células del sistema inmune. Por lo tanto, este enlace competitivo protege a estas células diana de la infección por parte del VIH que emplea para su entrada los receptores CXCR4 o CCR5. Además, estos compuestos antagonizan el enlace, señalización y efectos quimiotácticos del ligando natural de CXCR4, el factor 1\alpha de la quimioquina derivado de las células del estroma (SDF-1) y/o el ligando natural de CCR5, la quimioquina RANTES.
En WO 00/51607 se revelan ciertos moduladores 3-ciclopropil y 3-ciclobutil pirrolidina de la actividad del receptor de la quimioquina.
En WO 00/42852 se revelan ciertos compuestos heterocíclicos que actúan como moduladores, agonistas o antagonistas del receptor CCR5.
En WO 99/38514 se revelan ciertas aminas cíclicas que son moduladores de la actividad del receptor de la quimioquina.
En la presente revelamos compuestos nuevos que presentan efectos protectores contra la infección por el VIH de células diana mediante el enlace al receptor de la quimioquina CXCR4 o CCR5 de manera similar a la de los compuestos macrocíclicos revelados previamente. Además, estos compuestos antagonizan el enlace, señalización y efectos quimiotácticos del ligando natural de CXCR4, el factor 1\alpha de la quimioquina derivado de las células del estroma (SDF-1) y/o el ligando natural de CCR5, la quimioquina RANTES.
Mediante la mención de los documentos anteriores no se pretende admitir que cualquiera de los ejemplos previos constituya un estado anterior de la técnica pertinente. Todas las afirmaciones sobre la fecha o representación en cuanto al contenido de estos documentos se basan en la información disponible para los solicitantes y no constituye admisión alguna sobre la exactitud de las fechas o del contenido de dichos documentos. Asimismo, todos los documentos a los que nos referiremos en esta solicitud se han incorporado a la presente en su totalidad como referencia.
Resumen de la invención
En esta invención se presentan compuestos nuevos que se enlazan a los receptores de la quimioquina e interfieren con el enlace del ligando natural. Los compuestos de la presente invención son útiles como agentes que demuestran efectos protectores sobre las células diana contra la infección por el VIH. Otras realizaciones de la presente invención son compuestos que actúan como antagonistas o agonistas de los receptores de la quimioquina, así como otras actividades biológicas relacionadas con la capacidad de estos compuestos de inhibir el enlace de las quimioquinas a sus receptores.
Los compuestos de la invención tienen Fórmulas 1-4, incluyendo las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y las formas protegidas de las mismas. Los compuestos de Fórmula (1) tienen la fórmula:
1
donde:
El Anillo A comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado entre N, O y S;
las líneas de puntos representan insaturación optativa;
R^{1}, R^{2} y R^{3} son sustituyentes no interferentes;
k es 0-4;
m es 0-2;
X es C o N substituido opcionalmente; o es O o S;
Ar es el residuo de un grupo aromático;
cada n es independientemente 0-2;
cada R es independientemente H o alquilo (1-6C); y
Y es un grupo cíclico de 5-11 miembros sustituidos opcionalmente,
en donde los sustituyentes opcionales o sustituyentes no interferentes son independientemente halógeno, nitro, ciano, ácido carboxílico, hidroxilo, tiol, amino, acilo, carboxilato, carbamato, carboxamida, sulfonamida, anillo aromático o anillo heterocíclico;
en donde los grupos hidroxilo y tiol pueden sustituirse con alquilo C_{1-10} o alcanoilo C_{2-4}, alquilsulfonilo C_{1-4} o carbonilo aromático o heterocíclico; y
en donde cualquier anillo podría sustituirse con alquilo, alquenilo o cicloalquilo,
en donde cuando existan dos sustituyentes hidroxilo o tiol adyacentes, los heteroátomos podrán estar conectados a través de un alquilen,
en donde un grupo amino también puede ser sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-10}, alquenilo, cicloalquilo, un anillo aromático o heterocíclico que es un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos o por arilalquilo, o dos sustituyentes como un grupo amino pueden unirse entre sí para formar un grupo amino cíclico sustituido opcionalmente por halógeno, nitro, ciano, hidroxi, tiol, amino, carboxilo o un alcoxi C_{1-4} opcionalmente halogenado, alcanoil C_{2-4} o alquilsulfonil C_{1-4}, y
en donde cada uno de los R^{2} y R^{3} podría ser H o R^{2} y R3 podrían estar unidos para formar un anillo bencénico fusionado, siempre y cuando dicho compuesto no sea:
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AMD7186: N-(5-etiltiofen-2-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina,
AMD7208: N-(1-metilpirrol-2-ílmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina,
AMD7222: N-(1-metilbencimidazol-2-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina,
AMD8780: N-(2-piridinilmetil)-N'-(trans-2-aminociclohexil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato),
AMD8931: N-(2-piridinilmetil)-N-(4-fenil-1H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina,
AMD8821: N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-furanilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina,
AMD8828: N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(2-furanilmetil)amino]etil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina,
AMD8835: N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]etil]-N'-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-1,4-bencendimetanamina,
AMD8836: N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-tiofenilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina,
AMD8839: N-(2-piridinilmetil)-N'-(trans-2-aminociclopentil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina,
AMD8841: N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-tiazolilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina,
AMD8751: N-(2-piridinilmetil)-N'-(1H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina,
AMD8887: N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]etil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina,
AMD8728: N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-pirrolilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina,
AMD8907: N-(2-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina,
AMD8926: N-(2-piridinilmetil)-N'-(5-nitro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina,
AMD8927: N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6-dimetil-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina,
AMD8929: N-(2-piridinilmetil)-N'-[(1H)-5-azabencimidazol-2-ilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina, y
AMD8764: N-(2-piridinilmetil)-N'-(2-benzoxazolil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina,
compuestos que fueron revelados en la solicitud principal WO 00/56729.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmula 2 tienen la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R, m, n, Ar, y cada Y se definen como en la Fórmula 1;
cada Z es independientemente CR_{2}, NR, O o S, siempre y cuando sólo dos Z pueden ser diferentes a CR_{2}; y
L^{2} es un enlace covalente o un alquileno o cadena heteroalquileno con una distancia entre N y Y de 1,5-8\ring{A}.
\newpage
Los compuestos de Fórmula 3 tienen la fórmula:
3
donde:
W^{1} es un sistema anular monocíclico (de 5-6 miembros) o bicíclico fusionado (de 8-12 miembros) no sustituido o sustituido que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S;
W^{2} es H, o se selecciona del grupo formado por: un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido; un grupo alquilo C_{0-6} sustituido opcionalmente con un grupo aromático o heterocíclico; un grupo alquilamino C_{0-6} o cicloalquilamino C_{3-7} opcionalmente sustituido; y un grupo carbonilo o sulfonilo opcionalmente sustituido;
Ar, R y n se definen como en la Fórmula 1, y
4
es un anillo de 5 miembros saturado o insaturado que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S.
en donde cada sustituyente opcional es independientemente halógeno, nitro, ciano, ácido carboxílico, hidroxilo, tiol, amino, acilo, carboxilato, carbamato, carboxamida, sulfonamida, anillo aromático o anillo heterocíclico;
en donde los grupos hidroxilo y tiol pueden sustituirse con alquilo C_{1-10} o alcanoilo C_{2-4}, alquilsulfonilo C_{1-4} o carbonilo aromático o heterocíclico; y
en donde cualquier anillo podría sustituirse con alquilo, alquenilo o cicloalquilo,
en donde cuando existan dos sustituyentes hidroxilo o tiol adyacentes, los heteroátomos podrán estar conectados a través de un alquileno,
en donde un grupo amino también puede ser sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-10}, alquenilo, cicloalquilo, un anillo aromático o heterocíclico que es un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos o por arilalquilo, o dos sustituyentes como un grupo amino pueden unirse entre sí para formar un grupo amino cíclico sustituido opcionalmente por halógeno, nitro, ciano, hidroxi, tiol, amino, carboxilo o un alcoxi C_{1-4} opcionalmente halogenado, alcanoil C_{2-4} o alquilsulfonil C_{1-4}, y
en donde cada R^{2} y R^{3}, puede ser independientemente H o R^{2} y R^{3} puede unirse para formar un anillo bencénico.
Los compuestos de Fórmula 4 tienen la fórmula:
5
en donde:
W^{1} y W^{2} se definen como en la Fórmula 3 y Ar, R y n se definen como en la Fórmula 1;
y
6 
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representa un sistema de anillo fusionado de 10 miembros, que opcionalmente contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S.
Los sustituyentes opcionales se definen más adelante en este documento.
Un aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto según las Fórmulas 1-4. Los compuestos de Fórmulas 1-4 y sus composiciones podrían usarse en un método de tratamiento de una enfermedad del cuerpo humano o de los cuerpos de otros mamíferos en donde se incluya la administración de dicha composición farmacéutica. Otro aspecto adicional es un método para bloquear o interferir el enlace de un receptor de la quimioquina con su ligando natural, que comprende el contacto de dicho receptor de la quimioquina con una cantidad efectiva del compuesto según las Fórmulas 1-4.
Otro aspecto es el empleo de un compuesto de Fórmulas 1-4 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad donde es ventajoso bloquear o interferir el enlace de un receptor de la quimioquina con su ligando natural, que incluye, por ejemplo, la formulación de una composición que comprenda una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmulas 1-4. La invención incluye un método de protección de las células diana que poseen receptores de la quimioquina, cuyo enlace a un agente patógeno causaría una enfermedad o patología, que incluye la administración a un sujeto mamífero de una composición farmacéutica que incluye una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto según las Fórmulas 1-4.
La invención incluye además las formas "pro-fármaco", esto es, las formas protegidas de los compuestos, las que liberan el compuesto después de administrarse a un paciente. Por ejemplo, el compuesto podría llevar grupos protectores que se separan por hidrólisis en los fluidos corporales, por ejemplo en el torrente sanguíneo, liberando así el principio activo, o bien se oxidan o reducen en los fluidos corporales para liberar el compuesto. Podrá encontrarse una discusión de los pro-fármacos en "Smith and Williams: Introduction to the Principles of Drug Design", H. J. Smith, Wright, Segunda Edición, Londres 1988.
Las sales de adición ácida que sean aceptables desde el punto de vista farmacéutico, como una sal con una base inorgánica, una sal con una base orgánica, una sal con un ácido inorgánico, una sal con un ácido orgánico, una sal con un aminoácido básico o ácido, etc., también se abarcan en la presente invención. Ejemplos de una sal con una base inorgánica incluyen una sal con un metal alcalino (por ej., sodio, potasio, etc.), metal alcalinotérreo (por ej., calcio, magnesio, etc.), aluminio, amonio, etc. Ejemplos de la sal con una base orgánica incluyen una sal con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, N,N'-dibenciletilendiamina, etc. Ejemplos de la sal con un ácido inorgánico incluyen una sal con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc. Ejemplos de la sal con un ácido orgánico incluyen una sal con ácido fórmico, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido málico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, etc. Ejemplos de sales con aminoácidos básicos incluyen una sal con arginina, lisina, omitina, etc. Ejemplos de sales con un aminoácido ácido incluyen una sal con ácido aspártico, ácido glutámico, etc. En el contexto actual deberá considerarse la no toxicidad en relación con la prognosis en el paciente infectado sin tratamiento.
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Formas de llevar a cabo la invención
La presente invención está dirigida a los compuestos de Fórmulas 1-4 que pueden actuar como agentes moduladores de la actividad del receptor de la quimioquina. Dichos receptores de la quimioquina incluyen, pero sin limitarse a ellos: CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8 y CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5.
La presente invención ofrece compuestos nuevos con Fórmulas 1-4 que demuestran efectos protectores sobre las células diana contra la infección por VIH al unirse específicamente al receptor de la quimioquina, y que afectan el enlace de un ligando natural o quimioquina a un receptor tal como CXCR4 y/o CCR5 de una célula diana.
En otra realización de la invención, los compuestos con Fórmulas 1-4 pueden ser útiles como agentes que afectan a los receptores de la quimioquina, como CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8 y CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 habiéndose determinado que dichos receptores de la quimioquina son mediadores importantes de muchas enfermedades humanas de tipo inflamatorio e inmunorregulador y cáncer, y un compuesto que modula la actividad de dichos receptores de la quimioquina sería útil en el tratamiento o prevención de dichas enfermedades.
El término "moduladores" en este documento incluye antagonistas, agonistas, antagonistas parciales y/o agonistas parciales, inhibidores y activadores. En la realización preferida de la presente invención, los compuestos con Fórmulas 1-4 demuestran efectos protectores contra la infección con VIH al inhibir el enlace del VIH a un receptor de la quimioquina tal como CXCR4 y/o CCR5 de una célula diana, que comprende el contacto de la célula diana con una cierta cantidad del compuesto que es efectiva para la inhibición del enlace del virus al receptor de la quimioquina.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad del compuesto en cuestión que provocará la respuesta biológica o médica en una célula, tejido, órgano, sistema, animal o humano buscada por el investigador, veterinario, médico u otro personal clínico. La respuesta puede ser preventiva y/o terapéutica.
El término "administración" y/o "la acción de administrar" el compuesto en cuestión deberá entenderse como el suministro de un compuesto de la invención o un pro-fármaco de un compuesto de la invención al individuo que necesita tratamiento.
Los compuestos que inhiben los receptores de la quimioquina pueden usarse en el tratamiento de las enfermedades asociadas con la hematopoyesis, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, el control de las reacciones secundarias de la quimioterapia, aumento del éxito del trasplante de médula espinal, aumento de la cicatrización de heridas y el tratamiento de quemaduras, además de combatir las infecciones bacterianas en la leucemia.
Los compuestos que inhiben la actividad y función del receptor de la quimioquina podrán usarse en el tratamiento de enfermedades asociadas con la inflamación, incluyendo, pero sin limitarse a ellas, las enfermedades inflamatorias o alérgicas como asma, rinitis alérgica, enfermedades pulmonares por hipersensibilidad, neumonitis por hipersensibilidad, neumonías eosinofílicas, hipersensibilidad retardada, enfermedades pulmonares intersticiales (EPI) (por ej., fibrosis pulmonar idiopática, o EPI asociada con artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, esclerosis sistémica. síndrome de Sjögren, polimiositis o dermatomiositis); anafilaxis sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a los medicamentos, alergias a las picaduras de insectos, enfermedades autoinmunes, como artritis reumatoide, artritis psoriática, lupus eritematoso sistémico, miastenia grave, diabetes juvenil; glomerulonefritis, tiroiditis autoinmune, rechazo de injerto o trasplante, incluyendo el rechazo del trasplante alógrafo o enfermedad de injerto contra huésped; enfermedades inflamatorias intestinales, tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerante; espondiloartropatias; esclerodermia; psoriasis (incluyendo psoriasis mediada por linfocitos T) y dermatosis inflamatorias, tales como dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, urticaria, vasculitis (por ej., vasculitis necrotizante, cutánea y por hipersensibilidad); miosis eosinfílica, fascitis eosinfílica y
cánceres.
Los compuestos que activan o promueven la función del receptor de la quimioquina pueden usarse en el tratamiento de enfermedades que están asociadas con la inmunosupresión, como es el caso de los pacientes que se están sometiendo a quimioterapia, radioterapia, mejoría de la cicatrización de heridas y tratamiento de quemaduras, terapia contra enfermedades autoinmunes u otra terapia con medicamentos (por ej., terapia corticosteroide) o a una combinación de fármacos convencionales usados en el tratamiento de enfermedades autoinmunes y rechazo de injerto/trasplante que ocasionan inmunosupresión; inmunosupresión debida a deficiencias congénitas en la función del receptor u otras causas; y enfermedades infecciosas, como enfermedades parasitarias, incluyendo, pero sin limitarse a ellas, las infecciones helmínticas, como nematodos (gusanos redondos); tricuriasis, enterobiasis, ascariasis, uncinarias, estrongiloidiasis, triquinosis, filariosis; trematodos; parásitos viscerales, larva migrante visceral (por ej., Toxocara), gastroenteritis eosinofílica (por ej., Anisaki spp., Phocanema ssp.), larva migrante cutánea (Ancylostona braziliense, Ancylostoma caninum); el protozoario que causa el paludismo Plasmodium vivax, citomegalovirus humano, Herpesvirus saimiri, y herpesvirus del sarcoma de Kapos, conocido también como el herpesvirus humano 8, y el poxvirus Moluscum contagiosum.
Los compuestos con Fórmulas 1-4 pueden usarse en combinación con cualquier otra composición farmacéutica cuando dicha terapia combinada pueda resultar útil en la modulación de la actividad del receptor de la quimioquina y así prevenir y tratar terapéuticamente las enfermedades asociadas con la hematopoyesis, inflamación, dermatosis inflamatorias autoinmunes, cánceres, enfermedades inflamatorias intestinales, y trastornos de la función inmunorreguladora.
También se considera que la presente invención podría usarse en combinación con uno o más agentes útiles en la prevención o tratamiento del VIH. Ejemplos de dichos agentes incluyen:
(1) inhibidor nucleótido de la transcriptasa inversa como zidovudina, didanosina, lamivudina, zalcitabina, abacavir, estavudina, adefovir, dipivoxilo de adefovir, fozivudina todoxil, etc.;
(2) inhibidor no nucleótido de la transcriptasa inversa (incluyendo un agente que presente actividad antioxidante como inmunocal, oltipraz, etc.) como nevirapina, delavirdina, efavirenz, lovirida, inmunocal, oltipraz, etc.; y
(3) inhibidores de la proteasa como saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, palinavir, lasinavir, etc.
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El alcance de las combinaciones de compuestos con Fórmulas 1-4 de esta invención con agentes contra el VIH no está limitado a (1), (2), y/o (3), sino que en principio incluye cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica útil en el tratamiento del VIH. Asimismo, en dichas combinaciones, los compuestos de la presente invención y otros agentes contra el VIH podrán administrarse separada o conjuntamente. Además, la administración de un elemento puede hacerse antes, simultáneamente o después de la administración del otro agente o agentes.
Los compuestos con Fórmulas 1-4 en la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral (por ej., inyección o perfusión intramuscular, intraperitonea, intravenosa, intracisternal, inyección subcutánea, o implante), por aerosol para la inhalación, rutas nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópicas de administración y pueden formularse, solos o acompañados, en formulaciones adecuadas de unidades de dosificación que contengan portadores o vehículos convencionales no tóxicos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, adyuvantes y vehículos apropiados para cada vía de administración.
Todos los compuestos con Fórmulas 1-4 son activos y se usan en el tratamiento de animales, incluyendo pero sin limitarse a ellos, ratones, ratas, caballos, ganado bovino y ovino, perros, gatos y monos. Los compuestos de la invención también son efectivos para el uso en humanos.
Los compuestos con las Fórmulas 1-4 de la presente invención pueden formar hidratos o solvatos, los cuales se incluyen en el ámbito de las reivindicaciones. Cuando los compuestos con Fórmulas 1-4 de la presente invención existen como regioisómeros, isómeros configuracionales, confórmeros, o formas diasteroisoméricas, dichas formas y varias mezclas de ellos se incluyen en las fórmulas genéricas. Si se desea, es posible aislar isómeros individuales usando métodos conocidos de separación y purificación. Por ejemplo, cuando un compuesto con Fórmulas 1-4 de la presente invención es un racemato, éste puede separarse en el compuesto (S) y en el (R) usando resolución óptica. Se incluyen los isómeros ópticos individuales y mezclas de los mismos en el ámbito de la fórmula genérica.
Esta invención está también relacionada con una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente aceptable desde el punto de vista farmacéutico y una cantidad efectiva de compuesto con Fórmulas 1-4. Podrá administrarse un compuesto con Fórmulas 1-4 solo o en una mezcla con un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico (por ej., formulaciones sólidas como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, etc.; formulaciones líquidas como jarabes, inyecciones, etc.) tanto por vía oral como no oral. Ejemplos de formulaciones no orales incluyen inyecciones, gotas, supositorios y pesarios.
Para el tratamiento o prevención de condiciones que requieren modulación del receptor de la quimioquina, una dosificación apropiada generalmente está comprendida entre 0,01 y 500 mg por kg de peso del paciente al día, y puede administrarse como una dosis o varias. Preferentemente, la dosificación estará comprendida entre 0,1 y 250 mg/kg al día. Deberá tenerse claro que pueden variarse el nivel y frecuencia posológicos específicos para un paciente dado y dependerán de diversos factores, incluyendo la actividad del compuesto específico usado, la estabilidad metabólica y la duración de acción de ese compuesto, la edad, peso, salud en general, sexo, dieta, forma y hora de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de la condición específica y la terapia que está recibiendo el paciente.
En la presente invención se presentan compuestos nuevos que se enlazan a los receptores de la quimioquina e interfieren con el enlace del ligando natural. Los compuestos de la presente invención son útiles como agentes que demuestran efectos protectores sobre las células diana contra la infección del VIH. Los compuestos de la presente invención también son útiles como antagonistas o agonistas de los receptores de la quimioquina, además de otras actividades biológicas relacionadas con la capacidad de estos compuestos de inhibir el enlace de las quimioquinas a sus receptores.
En los compuestos con Fórmulas 1-4, el alquilo representado con una R puede ser una cadena lineal o ramificada, o puede ser cíclico, y opcionalmente puede substituirse con 1-2 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi y alcoxi. Preferentemente, R es H o un alquilo pequeño de cadena lineal, preferentemente metilo.
Ar es un grupo aromático o heteroaromático, formado por un anillo único o un sistema anular fusionado que contiene 5-12 miembros en el anillo. Ejemplos de realizaciones de Ar incluyen: benceno, naftaleno, dihidronaftaleno, tetrahidronaftaleno, piridina, quinolina, isoquinolina, imidazol, bencimidazol, azabencimidazol, benzotriazol, furano, benzofurano, tiazol, benzotiazol, oxazol, benzoxazol, pirrol e indol. Las realizaciones preferidas incluyen: fenileno, piridileno o piridinileno, de mayor preferencia las formas p, y preferentemente fenileno.
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Cuando los compuestos con Fórmulas 1-4 contienen elementos que son "sustituidos opcionalmente", estos sustituyentes son los siguientes:
Los sustituyentes opcionales pueden ser halógeno, nitro, ciano, ácido carboxílico, grupos alquil, alquenil o cycloalquil opcionalmente sustituidos, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo tiol opcionalmente sustituido, un grupo amino o acilo opcionalmente sustituido, un grupo carboxilato, carbamato, carboxamida o sulfonamida opcionalmente sustituido, un grupo aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido.
Los ejemplos de halógenos incluyen: flúor, cloro, bromo, yodo, etc., y los preferidos son flúor y cloro.
Los ejemplos de alquilo que pueden sustituirse opcionalmente incluyen: alquilo C_{1-10}, incluyendo metilo, etilo, propilo, etc.; ejemplos de grupos alquenilo que pueden sustituirse opcionalmente incluyen: alquenilo C_{2-10} como alilo, crotilo, 2-pentenilo, 3-hexenilo, etc.; y ejemplos de grupos cicloalquilo que pueden sustituirse opcionalmente incluyen: cicloalquilo C_{3-10} como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc. En estos casos, se prefieren alquilo, alquenilo y cicloalquilo C_{1-6}. El sustituyente opcional también puede ser un aralquilo opcionalmente sustituido (por ej., fenil alquil C_{1-4}) o heteroalquilo, por ejemplo, fenilmetilo (bencilo), feniletilo, piridinilmetilo, piridiniletilo, etc. El grupo heterocíclico puede ser un anillo de 5 ó 6 miembros que contenga 1-4 heteroátomos.
Ejemplos de grupos hidróxilo y tiol sustituidos opcionalmente incluyen aquellos en donde el sustituyente es un alquilo sustituido opcionalmente (por ej., alquilo C_{1-10}) como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, etc., preferentemente alquilo (C_{1-6}); un cicloalquilo opcionalmente sustituido (por ej., cicloalquilo C_{3-7}, etc., como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc.); un aralquilo sustituido opcionalmente (por ej., fenil alquilo C_{1-4}, por ej., bencilo, feniletilo, etc.). Cuando existan dos sustituyentes adyacentes hidroxilo o tiol, los heteroátomos podrán estar conectados mediante un grupo alquileno, como O(CH_{2})_{n}O y S(CH_{2})_{n}S
(donde n=1-5). Ejemplos incluyen metilendioxi, etilendioxi, etc. También se incluyen los óxidos de grupos tioéter como sulfóxido y sulfonas.
Otros ejemplos del grupo hidroxilo sustituido opcionalmente incluyen un alcanol C_{2-4} opcionalmente sustituido (por ej., acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, etc.), alquilsulfonilo C_{1-4} (por ej., metansulfonilo, etansulfonilo, etc.) y un grupo carbonilo aromático y heterocíclico sustituido opcionalmente, incluyendo benzoilo, piridincarbonilo, etc.
Los sustituyentes en el grupo amino opcionalmente sustituido pueden enlazarse entre sí para formar un grupo amino cíclico (por ej., amino cíclico con 5 a 6 miembros, etc., como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, pinol, imidazol, etc.). Dicho grupo amino cíclico puede tener un sustituyente, y algunos ejemplos de los sustituyentes son: halógeno (por ej., flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), nitro, ciano, grupo hidroxi, grupo tiol, grupo amino, grupo carboxilo, un alquilo C_{1-4} halogenado opcionalmente (por ej., trifluorometilo, metilo, etilo, etc.), un alcoxi C_{1-4} halogenado opcionalmente (por ej., metoxi, etoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, etc.), alcanoilo C_{2-4} (por ej. acetilo, propionilo, etc.), alquilsulfonilo C_{1-4} (por ej., metansulfonilo, etansulfonilo, etc.), y el número de sustituyentes preferidos es de 1 a 3.
También puede sustituirse el grupo amino una o dos veces (para formar una amina secundaria o terciaria) con un grupo tal como un grupo alquilo sustituido opcionalmente, incluyendo alquilo C_{1-10} (por ej., metilo, etilo, propilo, etc.); un grupo alquenilo sustituido opcionalmente como alilo, crotilo, 2-pentenilo, 3-hexenilo, etc., o un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc. En estos casos, se prefieren alquilo, alquenilo y cicloalquilo C_{1-6}. El grupo amino también puede ser sustituido opcionalmente con un grupo aromático o heterocíclico, aralquilo (por ej., fenil alquil C_{1-4}) o heteroalquilo, por ejemplo, fenilo, piridina, fenilmetilo (bencilo), feniletilo, piridinilmetilo, piridiniletilo, etc. El grupo heterocíclico puede ser un anillo de 5 ó 6 miembros que contenga 1-4 heteroátomos. Los sustituyentes opcionales de los "grupos aminoácidos sustituidos opcionalmente" son iguales a los definidos anteriormente para el "grupo amino cíclico sustituido opcionalmente".
El grupo amino puede ser sustituido con un alcanoilo C_{2-4} a sustituido opcionalmente, por ej., acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, etc., o un alquilsulfonilo C_{1-4} (por ej., metansulfonilo, etansulfonilo, etc.) o un anillo aromático o heterocíclico sustituido con carbonilo o sulfonilo, por ej., bencensulfonilo, benzoilo, piridinsulfonilo, piridincarbonilo, etc. Los heterociclos se definen como antes.
Los ejemplos de grupos acilo sustituidos opcionalmente incluyen: un grupo carbonilo o sulfinilo o sulfonilo enlazado al hidrógeno; o a un alquilo sustituido opcionalmente (por ej., alquilo C_{1-10} como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc., preferentemente un alquilo inferior (C_{1-6}), etc.; un cicloalquilo sustituido opcionalmente (por ej., cicloalquilo C_{3-7}; etc., como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc.); un alquenilo sustituido opcionalmente (por ej., alquenilo C_{2-10} como alilo, crotilo, 2-pentenilo, etc., preferentemente alquenilo inferior (C_{2-6}), etc.); un cicloalquenilo sustituido opcionalmente (por ej., cicloalquenilo C_{3-7}, etc., como 2-ciclopentenilo, 2-ciclohexenilo, 2-ciclopentenilmetilo, 2-ciclohexenilmetilo, etc.) un grupo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros sustituido opcionalmente (por ej., fenilo, piridilo, etc.).
Los ejemplos de grupos carboxilato sustituidos opcionalmente (grupos éster) incluyen: un alquilo sustituido opcionalmente (por ej., alquilo C_{1-10} como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc., preferentemente un alquilo inferior (C_{1-6}), etc.); un cicloalquilo sustituido opcionalmente (por ej., cicloalquilo C_{3-7}, etc., como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc.); un alquenilo sustituido opcionalmente (por ej., alquenilo C_{2-10} como alilo, crotilo, 2-pentenilo, 3-hexenilo, etc., preferentemente alquenilo inferior (C_{2-6}), etc.); un cicloalquenilo sustituido opcionalmente (por ej., cicloalquenilo C_{3-7}, etc., como 2-ciclohexenilmetilo, etc.), un grupo arilo sustituido opcionalmente (por ej., fenilo, naftilo, etc.) y un grupo arilo C_{1-4}, por ejemplo, bencilo, feniletilo, etc. También se incluyen los grupos como metoximetilo, metoxietilo, etc.
Los ejemplos de los grupos carboxamida y sulfonamida sustituidos opcionalmente son idénticos en cuanto a la definición de la amina como el "grupo amino sustituido opcionalmente" indicada anteriormente.
Ejemplos de los grupos aromáticos o heterocíclicos sustituidos opcionalmente son: fenilo, naftilo, o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contenga entre 1 y 4 heteroátomos. Los sustituyentes opcionales son fundamentalmente idénticos a los enumerados anteriormente.
En las Fórmulas 1 y 2 mencionadas anteriormente, Y es un grupo cíclico o bicíclico sustituido opcionalmente de 5-11 miembros, por ejemplo, un grupo heteroaromático de seis miembros, tal como un grupo heterocíclico o aromático que incluye grupos heteroaromáticos. Los ejemplos de grupos aromáticos sustituidos opcionalmente incluyen: benceno y naftaleno, o dihidronaftaleno y tetrahidronaftaleno. Los ejemplos de grupos heterocíclicos sustituidos opcionalmente incluyen anillos de 5-6 miembros saturados, parcialmente saturados o heterocíclicos aromáticos que contienen 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los heterocíclos pueden ser piridina, quinolina, isoquinolina, imidazol, bencimidazol, azabencimidazol, benzotriazol, furano, benzofurano, tiazol, benzotiazol, oxazol, benzoxazol, pirrol, indol, indolina, indazol, pirrolidina, pirrolidona, pirrolina, piperidina, piperazina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, pirazol, tiofeno, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, oxadiazol, tiadiazol, morfolina, tiamorfolina, pirazolidina, imidazolidina, imidazolina, tetrahidropirano, dihidropirano, benzopirano, dioxano, ditiano, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dihidrofurano, dihidrotiofeno, etc. Los óxidos de los heterociclos que contienen nitrógeno y azufre también se incluyen en la presente invención. Los sustituyentes opcionales para los anillos aromáticos o heterocíclicos fusionados o sin fusionar son idénticos a los descritos
anteriormente.
En la Fórmula 1 indicada anteriormente, ejemplos del sistema anular sustituido opcionalmente que contiene el anillo A son: dihidroquinolina, tetrahydroquinolina, piranopiridina, dihidropiranopiridina, tiapiranopiridina, dihidrotiapiranopiridina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina. También se incluyen en la presente invención los óxidos de heterociclos que contienen azufre. En el sistema anular anterior que contiene el Anillo A, el átomo de nitrógeno opcional puede sustituirse con hidrógeno, un grupo sustituido alquilo, alquenilo, cicloalquilo o arilo, o puede ser el átomo de nitrógeno de una carboxamida, carbamato o sulfonamida. Se prefiere que m sea m=l y se prefiere que el anillo A esté saturado. La presentación más preferida es tetrahidroquinolina.
En la Fórmula 1 mostrada anteriormente, X podrá ser CH (pirrol), O (oxazol), S (tiazol), NH o NR (imidazol) donde R es un grupo alquilo C_{1-6} o grupo acilo, sulfonilo. En la Fórmula 1, dos R^{1} y/o R^{2} y R^{3} adyacentes pueden unirse para formar un anillo de 5-7 miembros, fusionado y sustituido opcionalmente. Ejemplos de los sistemas anulares fusionados incluyen, pero sin limitarse a ellos, indol, tetrahidroindol, bencimidazol, tetrahidrobencimidazol, azabencimidazol, benzoxazol, tetrahidrobenzoxazol, benzotiazol y tetrahidrobenzotiazol. Los sistemas anulares preferidos obtenidos con R^{2} y R^{3} incluyen benzotiazol y benzoimidazol.
El número permitido de sustituyentes en el sistema anular fusionado que contiene un Anillo A en la Fórmula 1 es 0-4, preferentemente 0-2. Los sustituyentes (R^{1}) son del tipo descrito anteriormente. Los sustituyentes preferidos son: halógeno (flúor, cloro, etc.), nitro, ciano, grupo hidroxi, grupo tiol, grupo amino, grupo carboxilo, grupo carboxilato, grupo sulfonato, grupo sulfonamida, grupo carboxamida, un alquilo C_{1-4} halogenado opcionalmente, un alcoxi C_{1-4} halogenado opcionalmente (por ej., trifluorometoxi, etc.), alcanoil C_{2-4} (por ej., acetil, propionil, etc.) o aroil, un alquilsulfonil C_{1-4} (por ej., metansulfonil, etansulfonil, etc.) y un grupo arilo o heterocíclico sustituido opcionalmente. El número de sustituyentes (enumerados anteriormente como sustituyentes opcionales) en los grupos indicados es preferentemente de 0 a 3, y se prefiere aún más de 0 a 1.
Los sustituyentes R^{2} y R^{3} también se ejemplifican mediante los sustituyentes opcionales enumerados anteriormente, y las realizaciones preferidas incluyen las realizaciones preferidas con R^{1}, R^{2} y R^{3} también pueden ser independientemente hidrógeno. Una realización preferida para R^{2}-R^{3} es aquélla en la que los sustituyentes están unidos de manera covalente para formar un anillo bencénico. Así, las realizaciones preferidas del sistema anular acoplado a L^{1} incluyen bencimidazol, indol, benzoxazol y benzotiazol.
En la Fórmula 1, L^{1} es un enlazador que crea una separación de 1,5 a 10\ring{A} entre el átomo de unión del anillo de 5 miembros que contiene X y el N. Preferentemente, el átomo de unión está en la posición 2; sin embargo, como se indica en la fórmula, también pueden emplearse posiciones alternativas de enlace, preferentemente las posiciones 4 ó 5, en cuyo caso, uno de los sustituyentes R^{2} o R^{3}, según sea el caso, estará presente en la posición 2. Los enlazadores típicos L^{1} incluyen un enlace covalente, cadenas de alquilen o heteroalquileno de 1-6 miembros, preferentemente 1-4, y de mayor preferencia 1-2. El heteroátomo en el heteroalquileno podrá ser N, O, o S, preferentemente N. Una presentación preferida de L^{1} es -CH_{2}-.
En la Fórmula 2, L^{2} separa Y de N una distancia de 1,5-8\ring{A}. Los enlazadores típicos son similares a los descritos como L^{1}.
En cuanto al anillo A^{1} en la Fórmula 2, en las realizaciones preferidas sólo una Z es diferente de CR_{2} y es preferentemente NR. En este contexto, las realizaciones preferidas en el caso de R son H y alquilos inferiores, especialmente metilo. Especialmente preferido en el caso de m es 1.
Las realizaciones preferidas para Y acoplada a L^{2} son anillos aromáticos/heteroaromáticos monocíclicos, como fenil, piridil, pirimidil, imidazolil o anillos fusionados, por ejemplo, a un grupo benzo, y similares.
En los compuestos de Fórmulas 3 y 4, se incluyen como las realizaciones preferidas para W^{1}: fenil, piridil, pirimidil, imidazolil, tiofenilil, y sistemas anulares fusionados, preferentemente que incluyan heteroátomos incluyendo sistemas parcialmente saturados; todos los anteriores pueden sustituirse como se describió anteriormente. El número preferido de sustituyentes es 0-2 para las realizaciones monocíclicas y 0-4, de mayor preferencia 0-3, para la realización de anillos fusionados. Especialmente preferidos son el sistema anular fusionado, incluyendo el anillo A en la Fórmula 1 y el anillo monocíclico A^{1} en la Fórmula 2.
En las Fórmulas 3 y 4, las formas preferidas de W^{2} son H, sustituyentes que incluyen sustituyentes aromáticos o heteraromáticos. También se prefieren los sustituyentes alquilo como en la Fórmula 2. Se prefieren especialmente aquellos que incluyen el sustituyente (describir anillo) de la Fórmula 1.
En la Fórmula 3, el anillo B es preferentemente imidazol, tiazol, pirrol, que puede sustituirse por 1-2 sustituyentes, típicamente alquilos inferiores, trifluorometilo, alcoxi inferior, fenilo, enlazado opcionalmente a través de sulfonilo o carbonilo, y sustituido opcionalmente, o halo.
En la Fórmula 4, el sistema anular CD es preferentemente un sistema de 9 miembros que incluye al menos un heteroátomo. Típicamente, el heteroátomo es S o N. Preferentemente, el sistema CD estará sustituido con 0-2, preferentemente 0-1 sustituyentes, y preferentemente los enumerados anteriormente para el anillo B.
L^{1} es un enlazador que crea una separación de 1,5-10\ring{A} entre el átomo de C
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y el de N. Los enlazadores típicos incluyen un enlace covalente, cadenas alquileno o heteroalquileno de 1-6, preferentemente 1-4, y preferentemente 1-2 átomos. El heteroátomo podrá ser O, S o N, preferentemente N.
En la Fórmula 2 indicada anteriormente, los ejemplos del anillo cicloalquilo o heterocíclico sustituido opcionalmente representado por A^{1} incluyen, pero sin limitarse a ellos, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno (tiolano), tetrahidropirano, tetrahidrotiapirano (sulfuro de pentametileno), oxepina, tiepina, pirolidina, piperidina, etc., se prefiere ciclohexil.
Los compuestos nuevos con Fórmulas 1-4 de la presente invención pueden formularse como composiciones farmacéuticas que pueden administrarse en forma tópica; percutánea, incluyendo intravenosa; oral; y a través de otras vías normales de administración farmacéutica a mamíferos, como se indica en la práctica clínica rutinaria.
Tras describir de manera general la invención, ésta se entenderá más fácilmente mediante referencia a los siguientes ejemplos, que se suministran a modo de ilustración y no tienen como objetivo limitar la presente invención, a menos que así se especifique.
La solicitud principal WO 00/56729 revela los siguientes compuestos:
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AMD7186: N-(5-etiltiofeno-2-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina
AMD7208: N-(1-metilpirrol-2-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina
AMD7222: N-(1-metilbencimidazol-2-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina
AMD8780: N-(2-piridinilmetil)-N'-(trans-2-aminociclohexil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
AMD8931: N-(2-piridinilmetil)-N-(4-fenil-1H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina
AMD8821: N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-furanilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina
AMD8828: N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(2-furanilmetil)amino]etil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina
AMD8835: N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]etil]-N'-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-1,4-bencendimetanamina
AMD8836: N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-tiofeneilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina,
AMD8839: N-(2-piridinilmetil)-N'-(trans-2-aminociclopentil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina
AMD8841: N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-tiazolilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina
AMD8751: N-(2-piridinilmetil)-N'-(1H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina
AMD8887: N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]etil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina
AMD8728: N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-pirrolilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina
AMD8907: N-(2-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina
AMD8926: N-(2-piridinilmetil)-N'-(5-nitro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina
AMD8927: N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6-dimetil-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina
AMD8929: N-(2-piridinilmetil)-N'-[(1H)-5-azabencimidazol-2-ilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina
AMD8764: N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-benzoxazolil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina.
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En las realizaciones preferidas, los compuestos con Fórmulas 1-4 se describen bajo los términos definidos anteriormente, siempre y cuando el grupo de compuestos no incluya Ios enumerados anteriormente. En la presente se revelan los compuestos adicionales con Fórmulas 1-4, tales como los que se indican en los siguientes ejemplos.
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Experimental
Los compuestos intermedios 8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, 8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, N-(2-nitrobencensulfonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina y N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina se prepararon siguiendo los procedimientos descritos en Bridger et al. WO 00/56729.
Procedimientos generales
Los derivados de clorometil bencimidazol usados en la síntesis de los ejemplos descritos a continuación se prepararon mediante la reacción de orto-fenilendiaminas sustituidas y ácido cloroacético siguiendo los procedimientos indicados en la bibliografía (Phillips, M.A. J. Chem. Soc. 1928, 2393; Goker, H.; Kus, C. Arch. Pharm. (Weinheim) 1995, 328, 425-430).
Procedimiento general para la preparación de derivados 2-clorometilbencimidazol a partir de o-fenilendiaminas
Se reflujaron una o-fenilendiamina sustituida apropiadamente (1,0 mmol) y ácido cloroacético (3,0-5,0 mmol) en HCl 4N (10 ml) durante 3-16 horas. Después de enfriar, se neutralizó la mezcla a pH 6 usando una solución acuosa saturada de carbonato sódico. El producto precipitado se separó por filtración o por extracción con un disolvente orgánico adecuado, como acetato de etilo. El 2-clorometilbencimidazol sustituido aislado se empleó en la siguiente reacción sin mayor purificación, o alternativamente, podría purificarse más mediante técnicas cromatográficas rápidas (flash).
En los casos en que no existe comercialmente la orto-fenilendiamina sustituida necesaria, se preparó la diamina intermedia mediante la aminación nucleofílica en dos pasos de un derivado del nitrobenceno sustituido apropiadamente, seguida por reducción.
Procedimiento general para la aminación nucleoflica de nitrobencenos para formar 2-aminonitrobencenos
Usando los procedimientos indicados en la bibliografía (Seko, S.; Kawamura, N. J. Org Chem. 1996, 61, 442-443) se añadieron lentamente un nitrobenceno sustituido (10 mmol) y clorhidrato de o-metilhidroxiamina (1,04 g, 12,5 mmol) en DMF (6 ml) a una solución a 0°C de t-butóxido potásico (3,36 g, 30 mmol) y cloruro de cobre (I) (200 mg, 2,0 mmol) en DMF (20 ml). La solución de color rojo intenso obtenida se agitó, calentando gradualmente hasta temperatura ambiente durante 5-16 horas (monitorizando por cromatografía en capa fina). Después, la reacción se detuvo con NH_{4}Cl saturado y se extrajo con diclorometano. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice (acetato de etilo al 20-50% en hexanos), obteniéndose una mezcla de amino-nitrobencenos isoméricos, incluyendo el isómero deseado 1-nitro-2-amino.
Procedimiento general para la reducción de 2-aminonitrobencenos a o-fenilendiaminas
A una solución de un 2-aminonitrobenceno sustituido (5 mmol) en metanol (50 ml) se añadió paladio sobre carbón al 10% (100 mg). La suspensión así obtenida se puso bajo 1 atm de hidrógeno gaseoso y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después, se añadió celite (tierra de diatomeas) a la reacción y la suspensión se filtró a través de un tapón de celite. Los filtrados se concentraron obteniéndose la o-fenilendiamina sustituida deseada con un rendimiento casi cuantitativo.
Con el fin de preparar los derivados requeridos, clorometilbenzoxazol y clorometilbenzotiazol, se empleó el siguiente procedimiento:
Procedimiento general para la preparación de 2-clorometilbenzotiazoles o 2-clorometilbenzoxazoles a partir de 2-aminotiofenoles o 2-aminofenoles, respectivamente
Usando los procedimientos indicados en la bibliografía (Addison, A.W.; Nageswara Rao, T.; Wahlgren, C.G. J. Heterocyclic Chem. 1983, 20, 1481-1484) se mezcló un 2-aminofenol (o un 2-aminotiofenol (5 mmol)) sustituido con ácido cloroacético (940 mg, 10 mmol) en ácido polifosfórico (5 ml), y la mezcla viscosa se calentó a 120°C durante 3 horas. La reacción se enfrió y el producto se diluyó con agua (\sim20 ml) y se neutralizó con carbonato de potasio a pH\sim7. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50% en hexanos) para obtener el 2-clorometilbenzoxazol (o 2-clorometilbenzotiazol) deseado.
Procedimiento general para la alquilación de N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina con derivados de 2-clorometil-bencimidazol Preparación de N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(1-H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina
A una solución de un 2-clorometilbencimidazol sustituido (1,0 mmol) en DMF (8 ml) se añadió N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (572 mg, 1,25 mmol), y después diisopropiletilamina (1,5 mmol, 0,27 ml). La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 3-16 horas, monitorizándose por cromatografía en capa fina. Después de enfriar, el producto de la reacción se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio, y se extrajo con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío obteniéndose un aceite, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH al 2-10% en CH_{2}Cl_{2}), obteniéndose el producto alquilado deseado.
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Procedimiento general A
Aminación reductora directa con NaBH_{3}CN
A una solución de la amina (1 equivalente) en metanol anhidro (concentración \sim0,1 M), a temperatura ambiente y con agitación, se añadió el compuesto carbonilo (\sim1-2 equivalentes) de una sola vez. Después de la disolución del carbonilo (\sim5 minutos), se añadió NaBH_{3}CN (\sim2-4 equivalentes) de una sola vez y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida y se añadió al residuo CH_{2}Cl_{2} (20 ml/mmol de amina) y solución salina o NaOH acuoso 1,0M (10 ml/mmol amina). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml/mmol amina). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y concentraron. El material crudo se purificó por cromatografía.
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Procedimiento general B
Aminación reductora directa con NaBH(OAc)_{3}
A una solución de la amina (1 equivalente) en CH_{2}Cl_{2} (concentración \sim0,2M), a temperatura ambiente y con agitación, se añadió el compuesto de carbonilo (\sim1-2 equivalentes), ácido acético glacial (0-2 equivalentes) y NaBH(OAc)_{3} (\sim1,5-3 equivalentes) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} o una solución acuosa de NaOH 1,0M (10 ml/mmol amina). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml/mmol amina). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y concentraron. El material crudo se purificó por cromatografía.
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Procedimiento general C
Desprotección del grupo 2-nitrobencensulfonilo (nosilo)
A una solución de la amina protegida con nosilo (1 equivalente) en CH_{3}CN anhidro (o DMF) (concentración \sim0,05M), a temperatura ambiente y con agitación, se añadió tiofenol (4-8 equivalentes) seguido de K_{2}CO_{3} en polvo (8-12 equivalentes). La solución resultante de color amarillo intenso se agitó a temperatura ambiente (o 50°C) durante 1-24 horas. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida y se añadió al residuo CH_{2}Cl_{2} (10 ml/mmol de amina) y agua (2 ml/mmol amina). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y concentraron. La purificación del material crudo por cromatografía produjo la base libre.
Procedimiento alternativo: la mezcla de reacción se filtró y concentró produciendo un aceite de color amarillo que se purificó por cromatografía sobre alúmina alcalina (usando CH_{2}Cl_{2} como eluyente y después 20:1 de CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH), obteniéndose la base libre como un aceite incoloro.
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Procedimiento general D
Formación de la sal usando HBr(g) saturado en ácido acético
A una solución de la base libre en ácido acético glacial (o dioxano) (2 ml) se añadió una solución saturada de
HBr(g) en ácido acético (o dioxano) (2 ml). Se añadió entonces un gran volumen de éter (25 ml) para precipitar un sólido, éste se dejó sedimentar en el matraz y se decantó la solución sobrenadante. El sólido se lavó por decantación con éter (3 x 25 ml) y las trazas restantes de disolvente se eliminaron bajo vacío. Si fuese necesario, el sólido puede purificarse más disolviéndolo en metanol y volviendo a precipitarlo usando un gran volumen de éter. Después de lavar el sólido con éter por decantación, y secarlo al vacío (0,1 Torr) se obtuvo el compuesto deseado.
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Procedimiento general E
Reacción de alcoholes con cloruro de metansulfonilo
A una solución del alcohol (1 equivalente) y Et_{3}N (1,5-2 equivalentes) en CH_{2}Cl_{2} (o THF) (concentración \sim0,1M), a temperatura ambiente (o 0°C) y con agitación, se añadió cloruro de metansulfonilo (\sim1,5 equivalentes) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5-1 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} o una solución saturada de NH_{4}Cl (10 ml/mmol alcohol). Se separaron las fases y a fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml/mmol amina). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y concentraron bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía o se usó sin purificar más durante el paso de la N-alquilación.
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Procedimiento general E
Desprotección de SEM
A una solución del compuesto protegido con trimetilsililetoximetilo (SEM) (1 equivalente) se añadió con agitación HCl 6N (30 ml/mmol), y la solución resultante se agitó a 50°C durante el tiempo indicado. La solución se diluyó con agua (50 ml/mmol), se neutralizó con NaHCO_{3} y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml/mmol). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y concentraron. El material crudo se purificó por cromatografía.
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Ejemplo 1
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8 
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AMD8936: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(5-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Se reflujó una mezcla de 4-trifluorometil-1,2-fenilendiamina (880 mg, 5,0 mmol) y ácido cloroacético (940 mg, 10 mmol) en HCl 4N (10 ml) durante 16 horas para obtener, después de la preparación y cromatografía, 5-trifluorometil-2-clorometilbencimidazol (380 mg, 32%) como un polvo morado: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 4,86 (s, 2H), 7,52 (dd, 1H, J= 8,5, 1,0 Hz), 7,67 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,90 (s ancho, 1H), 10,0 (s ancho, 1H).
Se agitó una solución de 5-trifluorometil-2-clorometilbencimidazol (200 mg, 0,865 mmol), N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (440 mg, 0,96 mmol) y diisopropiletilamina (0,25 ml, 1,44 mmol) a 80°C en DMF (8 ml) durante 16 horas para producir, después de la preparación y cromatografía, la N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5-trifluorometil-1-H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina deseada como una espuma de color amarillo pálido (128 mg, 23%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,40 (s, 9H), 2,04 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,82-2,88 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,95 (d, 1H, J= 16,3 Hz), 4,04 (dd, 1H, J= 5,8, 6,3 Hz), 4,07 (d, 1H, J= 16,3 Hz), 4,37 (s ancho, 2H), 4,44 (m, 2H), 7,06 (s ancho, 2H), 7,14-7,26 (m, 5H), 7,24 (m, 2H), 7,45 (d, 2H, J= 6 Hz), 7,62 (dd, 1H, J= 5,4, 6,1 Hz), 8,44 (d, 1 H, J= 5,4 Hz), 8,80 (m, 1H).
Usando el procedimiento general D: la espuma obtenida anteriormente se convirtió al bromhidrato con la desprotección simultánea del grupo BOC (ter-butoxicarbonil) para producir AMD8936 (110 mg) como un sólido de color beige. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,71-1,79 (m, 1H), 2,08-2,19 (m, 2H), 2,29-2,35 (m, 1H), 2,41-3,45 (m, 1H), 3,01-3,03 (m, 2H), 3,68 (dd, 2H, J= 14,1, 13,2 Hz), 3,82 (dd, 2H, J= 17,4, 8,1 Hz), 4,04 (s, 2H), 4,47 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,65 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,73 (m, 1H); 7,00 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,20 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,39 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,48 (dd, 1H, J= 6,3, 4,8 Hz), 7,70 (s, 2H), 7,88-7,94 (m, 3H), 8,39 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,54 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 8,75 (d, 1H, J= 5,7 Hz). ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,99, 27,84, 49,07, 50,11, 50,32, 56,69, 63,35, 66,47, 113,4 (m), 115,09, 123,59, 126,23 (2C), 126,36, 128,53, 130,06 (2C), 130,23, 130,99, 132,38, 138,24, 139,69, 141,08, 142,58, 147,45, 148,01, 148,36, 150,79, 154,64, 161,19. ES-MS m/z 557 (M+H). Anal. Calculado para C_{32}H_{31}N_{6}F_{3}\bullet4,3HBr\bullet4,3H_{2}O: C, 39,22; H, 4,51; N, 8,58; Br, 34,92. Encontrado: C, 38,93; H, 4,32; N, 8,49; Br, 35,21.
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Ejemplo 2
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9 
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AMD8927: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6-dimetil-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Se reflujó una mezcla de 4,5-dimetil-1,2-fenilendiamina (680 mg, 5,0 mmol) y ácido cloroacético (940 mg, 10 mmol) en HCl 4N (10 ml) durante 16 horas para obtener, después de la preparación y cromatografía, 5-trifluorometil-2-clorometilbencimidazol (530 mg, 54%) como un polvo de color beige: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,25 (s ancho, 1 2,39 (s, 6H), 4,83 (s, 2H), 7,36 (s ancho, 2H).
Se agitó una solución de 5-dimetil-2-clorometilbencimidazol (195 mg, 1,0 mmol), N-(2-nitrobencensulfonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (543 mg, 1,0 mmol) y diisopropiletilamina (0,26 ml, 1,50 mmol) a 80°C en DMF (8 ml) durante 16 horas para producir, después de la preparación y cromatografía, la N-(2-nitrobencensulfonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5-dimetil-1-H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina deseada como una espuma de color amarillo pálido (280 mg, 39%).
Usando el procedimiento general C: se trató N-(2-nitrobencensulfonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5-dimetil-1-H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (280 mg, 0,39 mmol) con tiofenol (0,160 ml, 1,56 mmol) y carbonato potásico (270 mg, 1,95 mmol) en acetonitrilo (8 ml) para obtener, después de la preparación y cromatografía, la N-(2-piridinilmetil)-N'-(5-dimetil-1-H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (181 mg, 90%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,53 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 2,25 (s, 6H), 2,89-3,01 (m, 2H), 3,36 (s ancho, 4H), 3,53 (dd, 2H, J= 16,8, 11,4 Hz), 3,66 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,88 (m, 1H), 7,08-7,30 (m, 10H), 7,68 (t, 1H, J= 6,4 Hz), 8,48 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 8,52 (d, 1H, J= 5,9 Hz).
Usando el procedimiento general D: el material indicado arriba se convirtió en el bromhidrato para producir AMD8927 (188 mg) como un sólido de color beige. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,89 (m, 1H), 2,20 (s, 6H), 2,28 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,54 (s,2H), 3,79 (m, 2H), 3,87 (s, 2H), 4,36 (d, 1H, J= 16,8 Hz), 4,57 (d, 1H, J= 16,8 Hz), 4,71 (m, 1H), 7,04 (d, 2H, J= 7,5 Hz), 7,21 (d, 2H, J= 7,5 Hz), 7,29 (s, 2H), 7,63 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,72 (t, 1H, J= 6,4 Hz), 7,93 (t, 1H, J= 6,8 Hz), 8,19 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 8,39 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,67 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,74 (d, 1H, J= 5,1 Hz). ^{13}C RMN (D_{2}O) 14,52, 19,81 (2C), 20,44, 27,85, 44,66, 50,14, 56,76, 63,31, 66,46, 113,43 (2C), 116,12, 126,49, 129,00 (2C), 129,71, 130,11 (2C), 130,61, 138,86 (2C), 136,74 (2C), 138,23, 139,68, 141,03, 142,83, 147,42, 147,93, 148,29, 150,33, 150,81. ES-MS m/z 517 (M+H). Anal. Calculado para C_{33}H_{36}N_{6}\bullet4,1HBr\bullet1,6H_{2}O\bullet1,1HOAc: C, 44,82; H, 5,10; N, 8,91; Br, 34,73. Encontrado: C, 44,67; H, 5,08; N, 8,88; Br, 34,89.
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Ejemplo 3
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10
AMD8937: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(5-fluoro-1-H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Se reflujó una mezcla de 4-fluoro-1,2-fenilendiamina (630 mg, 5,0 mmol) y ácido cloroacético (940 mg, 10 mmol) en HCl 4N (10 ml) durante 16 horas para obtener, después de la preparación y cromatografía, 5-fluoro-2-clorometilbencimidazol (330 mg, 36%) como un polvo morado: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 4,80 (s, 2H), 7,00 (dd, 1H, J= 8,2, 1,9 Hz), 7,24 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,50 (dd, 1H, J= 2,9, 1,9 Hz), 10,0 (s ancho, 1H).
Se agitó una solución de 5-fluoro-2-clorometilbencimidazol (158 mg, 0,86 mmol), N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (440 mg, 0,96 mmol) y diisopropiletilamina (0,25 ml, 1,44 mmol) a 80°C en DMF (8 ml) durante 16 horas para producir, después de la preparación y cromatografía, la N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina deseada como una espuma de color amarillo pálido (146 mg, 28%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,40 (s, 9H), 1,72 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,70-2,96 (m, 3H), 3,71 (s, 2H), 3,94 (d, 1H, J= 16,9 Hz), 4,04 (m, 2H), 4,38-4,49 (m, 4H), 6,94 (m, 1H), 7,06-7,33 (m, 11 H), 8,44 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,68 (d, 1H, J= 5,1 Hz).
Usando el procedimiento general D: la espuma obtenida anteriormente se convirtió al bromhidrato con la desprotección simultánea del grupo BOC (ter-butoxicarbonil) para producir AMD8937 (171 mg) como un sólido de color beige. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,87 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,99 (m, 2H), 3,76 (dd, 2H, J= 12,6, 8,1 Hz), 3,89 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,50 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,62 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,73 (m, 1H), 7,07 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,10 (dd, 1H, J= 8,4, 2,4 Hz), 7,23 (d, 2H, J= 16,5 Hz), 7,33 (dd, 1H, J= 8,4, 2,4 Hz), 7,53 (dd, 1H, J= 9,3, 4,5 Hz), 7,66 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,71 (dd, 1H, J= 6,9, 5,7 Hz), 7,90 (dd, 1H, J= 7,8, 6,9 Hz), 8,18 (dt, 1H, J= 7,8, 1,8 Hz), 8,38 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,65 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,73 (d, 1H, J= 5,1 Hz). ^{13}C RMN (D_{2}O). 20,44, 20,92, 48,93, 50,20, 50,46, 57,31, 63,14, 115,52, 120,22, 126,12, 126,34, 126,49, 126,99, 130,02, 130,27 (2C), 130,94 (2C), 138,25, 139,14, 139,66, 141,03, 141,19, 142,98, 145,22, 147,15, 149,30, 151,91, 153,62, 160,48. ES-MS m/z 507 (M+H). Anal. Calculado para C_{31}H_{31}N_{6}F\bullet4,1HBr\bullet1,6H_{2}O\bullet0,8HOAc: C, 42,78; H, 4,57; N, 9,18; Br, 35,79. Encontrado: C, 42,75; H, 4,38; N, 9,20; Br, 35,74.
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Ejemplo 4
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11 
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AMD9365: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(4,5-dimetil-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Se reflujó una mezcla de 3,4-dimetil-1,2-fenilendiamina (680 mg, 5,0 mmol) y ácido cloroacético (940 mg, 10 mmol) en HCl 4N (10 ml) durante 16 horas para obtener, después de la preparación y cromatografía, 4,5-dimetil-2-clorometilbencimidazol (760 mg, 78%) como un polvo de color beige: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 2,39 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 4,81 (s, 2H), 7,09 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,35 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,49 (s ancho, 1H).
Se agitó una solución de 4,5-dimetil-2-clorometilbencimidazol (146 mg, 0,75 mmol), N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (458 mg, 1,0 mmol) y diisopropiletilamina (0,26 ml, 1,5 mmol) a 70°C en DMF (8 ml) durante 36 horas para producir, después de la preparación y cromatografía, la N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(4,5-dimetil-1-H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina deseada como una espuma de color amarillo pálido (236 mg, 51%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,37 (s, 9H), 1,77 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,88 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 4,05 (m, 1H), 4,15 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 4,33-4,46 (m, 4H), 6,95-7,05 (m, 6H), 7,29-7,38 (m, 5H), 8,66 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,77 (d, 1H, J= 5,1 Hz).
Usando el procedimiento general D: la espuma obtenida anteriormente se convirtió al bromhidrato con la desprotección simultánea del grupo BOC (ter-butoxicarbonil) para producir AMD9365 (201 mg) como un sólido de color beige. ^{1}H RMN (D_{2}O). 1,89 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,30s (s, 3H), 2,26-2,39 (m, 3H), 3,02 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,75 (d, 1H, J= 6,9 Hz), 3,80 (d, 1H, J= 6,9 Hz), 3,99 (s, 2H), 4,40 (d, 1H, J= 16,2 Hz), 4,58 (d, 1H, J= 16,2 Hz), 4,75 (m, 1H), 7,00 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,12-7,26 (m, 4H), 7,36 (m, 1H), 7,55 (dd, 1H, J= 7,8, 5,6 Hz), 7,93 (dd, 1H, J= 5,7, 4,8 Hz), 8,03 (m, 1H), 8,40 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,73 (d, 1H, J= 4,1 Hz), 8,74 (d, 1H, J= 4,6 Hz). ^{13}C RMN (D_{2}O). 13,28, 18,87, 20,46, 20,85, 27,86, 47,35, 50,15, 50,64, 58,85, 63,35, 110,60, 122,31, 126,15, 127,86, 128,06, 128,50, 127,78, 129,34, 130,07 (2C), 130,78 (2C), 133,15, 135,09, 138,52, 139,65, 141,04, 144,73, 145,78, 146,67, 148,27, 150,62, 150,78. ES-MS m/z 517 (M+H). Anal. Calculado para C_{33}H_{36}N_{6}\bullet4,2HBr\bullet3,2H_{2}O: C, 43,36; H, 5,14; N, 9,19; Br, 36,71. Encontrado: C, 43,40; H, 5,03; N, 8,87; Br, 36,71.
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Ejemplo 5
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12 
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AMD9344: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(4-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Se hicieron reaccionar 3-nitrobenzotrifluoruro (1,91 g, 10 mmol) y clorhidrato de o-metilhidroxilamina (1,04 g, 12,5 mmol) en presencia de cloruro de cobre(I) (200 mg, 2 mmol) y t-butóxido de potasio (3,36 g, 30 mmol) en DMF (25 ml) para obtener, después del procedimiento y cromatografía, 2-amino-3-trifluorometilnitrobenceno (330 mg, 16%) como un polvo de color naranja ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,37 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,97 (d, lH, J= 8,1 Hz), 8,41 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,75 (s ancho, 2H).
Se hidrogenó (1 atmósfera H_{2}) 2-amino-3-trifluorometilnitrobenceno (330 mg, 1,60 mmol) en metanol (20 ml) en presencia de 10% paladio sobre carbón (30 mg) para obtener, después del procedimiento, 3-trifluorometil-1,2-fenilendiamina (282 mg, 100%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 3,38 (s ancho, 4H), 6,35-6,73 (m, 3H).
Se reflujó una mezcla de 3-trifluorometil-1,2-fenilendiamina (282 mg, 1,60 mmol) y ácido cloroacético (450 mg, 4,8 mmol) en HCl 4N (8 ml) durante 16 horas para obtener, después de la preparación y cromatografía, 4-trifluorometil-2-clorometilbencimidazol (145 mg, 48%) como un polvo morado: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 4,88 (s, 2H), 7,37 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,55 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,84 (d, 1H, J= 7,8 Hz).
Se agitó una solución de 4-trifluorometil-2-clorometilbencimidazol (145 mg, 0,78 mmol), N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (440 mg, 0,96 mmol) y diisopropiletilamina (0,21 ml, 1,17 mmol) a 80°C en DMF (8 ml) durante 16 horas para producir, después de la preparación y cromatografía, la N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(4-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina deseada como una espuma de color amarillo pálido (81 mg, 16%).
Usando el procedimiento general D: la espuma obtenida anteriormente se convirtió al bromhidrato con la desprotección simultánea del grupo BOC (ter-butoxicarbonil) para producir AMD9344 (77 mg) como un sólido de color beige. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,90 (m, 1H), 2,20-2,35 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 3,03 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,78 (d, 1H, J= 13,5 Hz), 3,85 (d, 1H, J= 13,5 Hz), 4,06 (s, 2H), 4,50 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,67 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,70 (m, 1H), 7,00 (d, 2H, J= 7,5 Hz), 7,21 (d, 2H, J= 7,5 Hz), 7,42 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,53 (t, 2H, J= 7,8 Hz), 7,92 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 7,97 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 8,40 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,58 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,75 (d, 1H, J= 5,7 Hz). ^{13}C RMN (D_{2}O). 14.53, 20,93, 27,86, 30,68, 48,93, 50,27, 55,65, 63,33, 114,3 (m), 118,51, 124,41, 126,16, 126,28, 126,43, 126,60, 129,94, 130,21 (2C), 130,95 (2C), 131,77, 138,22, 139,67, 141,07, 142,83, 147,19, 147,98, 148,29, 150,70, 154,05. ES-MS m/z 557 (M+H). Anal. Calculado para C_{32}H_{31}N_{6}F_{3}\bullet4,3HBr\bullet1,5H_{2}O:1,25HOAc C, 42,18; H, 4,41; N, 8,55; Br, 32,54. Encontrado: C, 42,13; H, 4,38; N, 8,50; Br, 32,62.
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Ejemplo 6
13
AMD9419: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(5-carboximetil-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Se reflujó una mezcla de 4-carboximetil-1,2-fenilendiamina (833 mg, 5,0 mmol) y ácido cloroacético (940 mg, 10 mmol) en HCl 0,5N (10 ml) durante 16 horas para obtener, después de la preparación y cromatografía, 5-carboximetil-2-clorometilbencimidazol (224 mg, 20%) como un polvo de color beige: ^{1}H RMN (CDCl_{3}). 4,87 (s, 2H), 6,68 (d, 1H, J= 7,1 Hz), 8,00 (d, 1H, J= 7,1 Hz), 8,34 (s, 1H).
Se agitó una solución de 5-carboximetil-2-clorometilbencimidazol (224 mg, 1,0 mmol), N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (458 mg, 1,0 mmol) y diisopropiletilamina (0,26 ml, 1,5 mmol) a 70°C en DMF (8 ml) durante 16 horas para producir, después de la preparación y cromatografía, la N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5-carboximetil-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina deseada como una espuma de color amarillo pálido (116 mg, 22%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,40 (s, 9H), 1,77 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,93 (m, 2H), 3,98 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 4,01 (m, 1H), 4,19 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,21 (dd, 1H, J= 5,8, 4,7 Hz), 7,21 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,33 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,57 (m, 2H), 7,90 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,55 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,71 (d, 1H, J= 4,8 Hz).
Usando el procedimiento general D: la espuma obtenida anteriormente se convirtió al bromhidrato con la desprotección simultánea del grupo BOC (ter-butoxicarbonil) para producir AMD9419 (38 mg) como un sólido de color beige. ^{1}H RMN (D_{2}O). 1,91 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,51 (d, 1H, J= 16,8 Hz), 4,69 (d, 1H, J= 16,8 Hz), 4,71 (m, 1H), 7,07 (d, 21-1, J= 8,1 Hz), 7,27 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,40 (m, 1H), 7,64 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,94 (m, 3H), 8,19 (s, 1H), 8,40 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,61 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,78 (d, 1H, J= 5,8 Hz). ^{13}C RMN (D_{2}O). 20,42, 21,00, 27,84, 48,91, 50,16, 50,40, 53,30, 56,66, 63,38, 114,21, 116,01, 126,05, 126,23, 127,51, 127,95, 130,22 (2C), 130,49, 131,07, 133,70, 135,33, 138,19, 139,70, 141,09, 142,23, 146,21, 147,72, 148,36, 150,67, 151,69, 154,78, 168,21. ES-MS m/z 547 (M+H). Anal. Calculado para C_{33}H_{34}N_{6}O_{2}\bullet4,2HBr\bullet2,1H_{2}O\bullet1,2HOAc: C, 42,67; H, 4,77; N, 8,43; Br, 33,68. Encontrado: C, 42,57; H, 4,93; N, 8,39; Br, 33,86.
Ejemplo 7
14
AMD9420: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(4-hidroxi-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Se reflujó una mezcla de 3-hidroxi-1,2-fenilendiamina (620 mg, 5,0 mmol) y ácido cloroacético (2,35 g, 25 mmol) en HCl 0,5N (10 ml) durante 16 horas para obtener, después de la preparación y cromatografía, 4-hidroxi-2-clorometilbencimidazol (120 mg, 13%) como un polvo de color beige: ^{1}H RMN (CD_{3}OD) 4,82 (s, 2H), 6,76 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 6,99 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,15 (t, 1H, J= 7,8 Hz).
Se agitó una solución de 4-hidroxi-2-clorometilbencimidazol (120 mg, 0,65 mmol), N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (443 mg, 0,97 mmol) y diisopropiletilamina (0,26 ml, 1,5 mmol) a 70°C en DMF (8 ml) durante 16 horas para producir, después de la preparación y cromatografía, la N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5-carboximetil-1-H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina deseada como un aceite viscoso de color amarillo (108 mg, 28%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,40 (s, 9H), 1,64 (m, 1H), 2,00 (m, 3H), 2,22 (m, 2H), 3,61-3,77 (m, 4H), 3,85-3,91 (m, 3H), 3,91-4,40 (m, 4H), 6,99 (s ancho, 1H), 7,02 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,13 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,21-7,48 (m, 7H), 8,40 (s ancho, 1H), 8,55 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,67 (d, 1H, J= 5,1 Hz).
Usando el procedimiento general D: la espuma obtenida anteriormente se convirtió al bromhidrato con la desprotección simultánea del grupo BOC (ter-butoxicarbonil) para producir AMD9420 (69 mg) como un sólido de color beige. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,85 (m, 1H), 2,19 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,86 (m, 4H), 4,08 (s, 2H), 4,41 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,61 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,71 (m, 1H), 6,72 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,01 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,05 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,15 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,22 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,49 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,60 (dd, 1H, J= 7,8, 5,1 Hz), 7,91 (dd, 1H, J= 6,8, 4,7 Hz), 8,03 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 8,39 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,61 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 8,74 (d, 1H, J= 5,7 Hz). ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,43, 20,84, 27,86, 40,09, 50,13, 60,62, 57,73, 63,24, 105,11, 110,87, 121,31, 126,12, 127,21, 127,71, 129,93, 130,19 (2C), 130,83 (2C), 132,35, 134,45, 138,33, 138,39, 139,69, 141,01, 144,57, 145,03, 145,89, 148,26, 150,84. ES-MS m/z 505 (M+H). Anal. Calculado para C_{31}H_{32}N_{6}O\bullet4,1HBr\bullet4,8H_{2}O: C, 40,35; H, 4,99; N, 9,11; Br, 35,50. Encontrado: C, 40,54; H, 4,91; N, 8,81; Br, 35,30.
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Ejemplo 8
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15 
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AMD8938: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(benzoxazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Se calentó una mezcla de 2-aminofenol (545 mg, 5,0 mmol) en ácido cloroacético (940 mg, 10 mmol) a 120°C durante 3 horas en ácido polifosfórico (5 ml) para obtener, después de la preparación y cromatografía, 2-clorometilbenzoxazol (260 mg, 31%) como cristales de color amarillo pálido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 4,75 (s), 7,34 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,73 (m, 1H). ^{13}C RMN (CDCl_{3}) 36,79, 111,30, 129,95, 125,23, 126,38, 141,22, 151,54, 161,21.
Se agitó una solución de 2-clorometilbenzoxazol (182 mg, 1,09 mmol), N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (400 mg, 0,873 mmol) y diisopropiletilamina (0,225 ml, 1,3 mmol) a 80°C en DMF (8 ml) durante 16 horas para producir, después de la preparación y cromatografía, la N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(benzoxazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina deseada como un aceite viscoso de color amarillo (230 mg, 45%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,40 (s), 1,47 (s, total de 9H), 1,47 (m, 1H), 2,00-2,09 (m, 3H), 2,68-2,77 (m, 2H), 3,88 (d, 1H, J= 12,4 Hz), 4,01-4,06 (m, 2H), 4,15 (dd, 1H, J= 6,4, 5,1 Hz), 4,24 (d, 1H, J= 12,4 Hz), 4,33-4,49 (m, 4H), 7,04 (m, 1H), 7,08-7,28 (m, 7H), 7,39 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,47 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 8,39 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 8,55 (d, 1H, J= 4,9 Hz).
Usando el procedimiento general D: el aceite viscoso obtenido anteriormente se convirtió al bromhidrato con la desprotección simultánea del grupo BOC (ter-butoxicarbonil) para producir AMD8938 (220 mg) como un sólido de color beige. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,13 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 2,91 (s ancho, 2H), 3,92-3,97 (m, 4H), 4,04 (s, 2H), 4,58-4,72 (m, 3H), 7,22 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,33 (m, 2H), 7,45 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,46-7,50 (m, 2H), 7,63 (t, 1H, J= 6,8 Hz), 7,91 (m, 1H), 8,13 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,41 (m, 1H), 8,51 (d, 1H, J= 5,7 Hz), 8,75 (d, 1H, J= 4,8 Hz). ^{13}C RMN (D_{2}O) 21,01, 27,43, 47,30, 49,34, 51,78, 53,36, 55,19, 60,33, 116,85, 121,00, 124,54, 125,51, 125,67, 128,23, 128,75, 129,86, 129,97 (2C), 130,91 (2C), 131,08, 131,49, 138,33, 140,14, 143,95, 145,12, 145,30, 146,38, 147,63, 150,26, 171,28. ES-MS m/z 491 (M+H). Anal. Calculado para C_{31}H_{31}N_{5}O\bullet4HBr\bullet1H_{2}O\bullet1 HOAc: C, 44,47; H, 4,64; N, 7,86; Br, 35,86. Encontrado: C, 44,63; H, 4,77; N, 7,87; Br, 35,63.
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Ejemplo 9
16 
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AMD8971: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(5-benzoil-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Se reflujó con agitación una mezcla de 4-diaminobenzofenona (2,26 g, 0,0106 mol) y ácido cloroacético (2,05 g, 0,022 mol) en HCl 4M durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con Na_{2}CO_{3} acuoso saturado (60 ml, pH) [sic] y acetato de etilo (60 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y concentraron para obtener 5-benzoil-2-clorometilbencimidazol (1,58 g) como un sólido de color naranja. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 4,88 (s, 2H), 7,46-7,51 (m, 2H), 7,57-7,62 (m, 2H), 7,80-7,85 (m, 3H), 8,08 (s ancho, 1H).
Una solución de 5-benzoil-2-clorometilbencimidazol (284 mg, 1,05 mmol), N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (476 mg, 1,04 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (0,36 ml, 2,08 mmol) en DMF (4 ml) se agitó a 80°C durante 16 horas. La reacción se enfrió, se concentró bajo presión reducida y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (35 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (40 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3} acuoso saturado (1 x 40 ml), se secaron (NaSO_{4}), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación del aceite resultante por técnicas cromatográficas rápidas (flash) sobre gel de sílice (96:4 CH_{2}Cl_{2}:MeOH) proporcionó el producto alquilado deseado (468 mg, 65%) como un aceite de color naranja.
Usando el procedimiento general D: La conversión del aceite obtenido anteriormente (37 mg, 0,063 mmol) al bromhidrato con la desprotección simultánea del grupo BOC (ter-butoxicarbonil), seguida por la reprecipitación del sólido intermedio en metanol/éter, produjo AMD8971 (63 mg, 94%) como un sólido de color beige. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,80-1,96 (m, 1H), 2,19-2,31 (m, 2H), 2,41-2,46 (m, 1H), 3,01-3,04 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,79 (d, 1H, J=12,9Hz), 3,87 (d, 1H, J= 12,9 Hz), 4,12 (s, 2H), 4,50 (d, 1H, J=16,8 Hz), 4,69 (d, 1H, J= 16,8 Hz), 4,78-4,80 (m, 1H, coincidente con HOD), 7,06 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,24 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,52-7,62 (m, 41-1), 7,65-7,77 (m, 5H), 7,90-7,94 (m, 2H), 8,07 (td, 1H, J= 7,8, 1,2 Hz), 8,39 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,57 (d, 1H, J=4,8Hz), 8,76 (d, 1H, J=5,3Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,44, 21,01, 27,85, 48,96, 50,22, 50,42, 56,70, 63,37, 114,17, 116,73, 126,21 (2 carbones), 126,32, 128,48, 129,16 (2 carbones), 130,06, 130,21 (2 carbones), 130,26, 130,81 (2 carbones), 131,06 (2 carbones), 133,48, 134,40, 135,16, 136,48, 138,23, 139,71, 141,09, 142,50, 147,43, 147,96, 148,37, 150,67, 154,81, 199,02. ES-MS m/z 593 (M+H). Anal. Calculado para C_{38}H_{36}N_{6}O\bullet4,0HBr\bullet2,0H_{2}O: C, 47,92; H, 4,66; N, 8,82; Br, 33,56. Encontrado: C, 47,98; H, 4,58; N, 8,55; Br, 33,45.
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Ejemplo 10
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17
AMD8932: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-((1H)-4-azabencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Usando el procedimiento general B: La reacción de 1-[[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil]-(1H)-4-azabencimidazol-2-carboxaldehido (preparado en la forma descrita por Whitten, J.P.; Matthews, D.P.; McCarthy, J.R. J. Org. Chem. 1986, 51, 1891-1894) (0,206 g, 0,74 mmol) y N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (0,427g, 0,93 mmol) con NaBH(OAc)_{3} (0,400 g, 1,89 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (7,5 ml) durante 19 horas seguido de la purificación del material crudo mediante cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 2 mm, 40:1:1 CH2Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH) produjo 0,570 g de un aceite de color amarillo. Se disolvió el aceite en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (2 ml). Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 19 horas, y se concentró bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se trató con NaOH acuoso (10M, \sim20 ml) hasta alcalinizar la fase acuosa (pH 14). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y concentraron. La purificación del material crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 2 mm, 30:1:1 CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH) produjo 0,100 g (28%) de la base libre del compuesto indicado en el título como un sólido blanquecino.
Usando el procedimiento general D: La conversión del sólido blanquecino (0,100 g) al bromhidrato, seguida de la reprecipitación del sólido intermedio en metanol/éter, proporcionó AMD8932 (0,151 g) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,76-1,90 (m, 1H), 2,16-2,27 (m, 2H), 2,38-2,44 (m, 1H), 2,96-2,99 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 4,35 (d, 1H, J= 16,2 Hz), 4,36 (s, 2H), 4,52 (d, 1H, J= 16,2 Hz), 4,65 (dd, 1H, J= 6,3, 7,5 Hz), 7,11 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,28 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,63 (dd, 1H, J= 5,7, 8,1 Hz), 7,73-7,77 (m, 2H), 7,83 (dd, 1H, J= 7,8, 6,0 Hz), 8,24 (ddd, 1H, J= 7,8, 7,8, 1,5 Hz), 8,30 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,37 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,46 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,67 (d, 2H, J= 5,7 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,49, 20,64, 27,76, 48,63, 50,81, 51,32, 56,21, 61,94, 120,15, 125,85, 126,75, 126,77, 128,44, 129,16, 129,79, 130,20 (2 carbones), 131,03 (2 carbones), 138,63, 138,88, 139,43, 140,71, 143,90, 145,94, 146,45, 147,45, 147,88, 151,34, 160,34; ES-MS m/z 490 (M+H). Anal. Calculado para C_{30}H_{31}N_{7}\bullet4,4HBr\bullet2,0H_{2}O: C, 40,87; H, 4,50; N, 11,12; Br, 39, 88. Encontrado: C, 40,79; H, 4,51;N, 11,00; Br, 39,95.
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Ejemplo 11
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18 
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AMD8933: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(5-cloro-1-H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Los procedimientos generales para la protección de bencimidazoles con SEM-Cl y la formilación posterior con DMF se describen en Bridger et al. Tratado de cooperación en materia de Patentes (PCT), solicitud internacional PCT/CA00/00321.
1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-5-cloro-1H-bencimidazol-2-carboxaldehído
Una solución de 5-cloro-1H-bencimidazol (0,345 g, 2,26 mmol) en DMF anhidro (11 ml) se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,60 ml, 3,44 mmol) y cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetil (0,50 ml, 2,83 mmol). La solución obtenida se calentó a 80°C durante 75 minutos. Después del procedimiento acuoso, se obtuvieron 0,631 g de un aceite color naranja que se empleó sin mayor purificación. Se trató una solución fría (-40°C) del aceite (0,631 g) en THF anhidro (22 ml) con ter-butil-litio (1,7M en pentano, 2,00 ml). La solución cambió de color a un rojo intenso. Después de 20 minutos, se añadió DMF (0,50 ml, 6,46 mmol) a la mezcla de reacción y la solución obtenida se dejo reposar toda la noche a temperatura ambiente. Después del procedimiento acuoso y la purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (25:1 CH_{2}Cl_{2}:MeOH) se obtuvieron 0,470 g (67%) de 1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-5-cloro-1H-bencimidazol-2-carboxaldehído como un aceite de color amarillo. El análisis por ^{1}H RMN de este material es indicativo de una mezcla 1:1 de regioisómeros. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,08-0,02 (m, 9H), 0,86-0,93 (m, 2H), 3,51-3,58 (m, 2H), 6,00 y 6,02 (s, s, 2H total), 7,40-7,48 (m, 2H), 7,58-7,66 (m, 1H), 7,84-7,93 (m, 1H), 10,09 y 10,10 (s, s, 1H total).
Usando el procedimiento general B: La reacción de 1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-5-cloro-1H-bencimidazol-2-carboxaldehído (0,448 g, 1,44 mmol) y N-(2-nitrobencensulfonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencenedimetanamina (0,425 g, 0,78 mmol) con NaBH(OAc)_{3} (0,515 g, 2,43 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (7,5 ml) durante 21 horas, seguida de la purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20:1:1 CH_{2}Cl_{2}:MeOH que contenía 2% de NH_{4}OH) produjo 0,500 g de un sólido de color amarillo.
Usando el procedimiento general C: el sólido de color amarillo de la reacción anterior (0,500 g) se trató con tiofenol (0,37 ml, 3,60 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,911 g, 6,59 mmol) en CH_{3}CN (12 ml). La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20:1 CH_{2}Cl_{2}:MeOH seguida de 20:1:1 CH_{2}Cl_{2}MeOH:NH_{4}OH) produjo 0,322 g del producto deseado como una espuma blanquecina.
Usando el procedimiento general D: la espuma obtenida anteriormente (0,322 g) se disolvió en ácido acético glacial (4 ml) y se trató con ácido acético saturado con HBr (5 ml). El bromhidrato obtenido se recogió y dividió entre CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y NaOH 10N (5 ml). Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml), se secaron las capas orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y concentraron bajo presión reducida hasta obtener la amina libre cruda como un sólido de color blanco. La purificación de la amina cruda mediante cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 2 mm, 40:1:1 CH_{2}Cl_{2}-MeOH:NH_{4}OH) produjo 0,113 g (28%) de la base libre del compuesto indicado en el título como un sólido de color blanco.
Usando el procedimiento general D: La conversión de la base libre (0,113 g) al bromhidrato, seguida de la reprecipitación del sólido intermedio en metanol/éter produjo AMD8933 (0,160 g) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,70-1,96 (m, 1H), 2,18-2,30 (m, 2H), 2,40-2,45 (m, 1H), 3,02 (s ancho, 2H), 3,76-3,89 (m, 4H), 4,17 (s, 2H), 4,44 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,62 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,73-4,79 (m, 1H, coincidente con HOD), 7,06 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,21 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,38 (dd, 1H, J= 1,5, 8,7 Hz), 7,51 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,61-7,71 (m, 2H), 7,91 (dd, 1H, J= 7, 8, 6,0 Hz), 8,15 (ddd, 1H, J= 8,1, 7,8, 1,2 Hz), 8,39 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,66 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 8,67 (d, 2H, J= 5,7 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,43, 20,97, 27,84, 49,13, 50,28 (2 carbones), 56,68, 63,31, 113,92, 115,22, 126,21, 126,27, 126,33, 127,25, 129,29, 130,03, 130,22 (2 carbones), 130,94 (2 carbones), 131,20, 131,88, 138,21, 139,68, 141,06, 142,46, 147,61, 148,19, 148,33, 150,71, 153,08; ES-MS m/z 523 (M+H). Anal. Calculado para C_{31}H_{31}N_{6}Cl\bullet4,0HBr\bullet1,6H_{2}O: C, 42,53; H, 4,40; N, 9,60; Cl, 4,05; Br, 36,50. Encontrado: C, 42,46; H, 4,38; N, 9,32; Cl, 4,08; Br, 36,77.
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Ejemplo 12
19 
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AMD8968: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(5-metoxi-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (base libre)
Se calentó a reflujo una mezcla de diclorhidrato de 4-metoxi-1,2-fenilendiamina (1,125 g, 5,33 mmol) y ácido cloroacético (1,006 g, 10,65 mmol) en HCl 4N (5 ml) durante 22 horas. Después del procedimiento acuoso, se obtuvieron 0,90 g de un sólido de color naranja que se empleó sin mayor purificación.
Se calentó a 80°C una solución de 2-clorometil-5-metoxi-1H-bencimidazol (0,202 g, 1,03 mmol), N-(2-nitrobencensulfonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (0,558 g, 1,03 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,60 ml, 3,44 mmol) en DMF (10 ml) durante 20 horas. La mezcla se concentró y el residuo se dividió entre CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y solución salina (10 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y concentraron. Se purificó el material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (25:1:1 CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH) para obtener la amina terciaria deseada (0,315 g) como un aceite de color amarillo.
Usando el procedimiento general C: el aceite de color amarillo se trató con tiofenol (0,30 ml, 2,92 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,638 g, 4,61 mmol) en CH_{3}CN (9 ml). La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20:1:1 CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH) seguida de cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 2 mm, 50:1:1 CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH) produjo 0,123 g (23%) del compuesto dado en el título AMD8968 como un aceite de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,61-1,74 (m, 1H), 1,96-2,29 (m, 3H), 2,71 (dt, 1H, J= 16,5, 7,5 Hz), 2,85 (ddd, 1H, J= 16,5, 10,5, 4,8 Hz), 3,72 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,84-3,95 (m, 6H), 4,04, 4,14 (m, 2H), 6,83 (s ancho, 1H), 7,01 (s ancho, 1H), 7,10-7,28 (m, 5H), 7,34-7,43 (m, 3H), 7,51 (d ancho, 1H, J= 8,4 Hz), 7,59 (td, 1H, J= 7,5, 1,8 Hz), 8,52 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,68 (d, 2H, J= 3,9 Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) 21,38, 23,28, 29,24, 48,47, 53,17, 53,71, 54,45, 55,89, 60,08, 121,87, 122,18, 122,32, 128,21, 128,63, 134,70, 136,37, 137,15, 138,07, 139,01, 146,95, 149,25, 155,67, 155,78, 157,53, 159,74; ES-MS m/z 519 (M+H). Anal. Calculado para C_{32}H_{34}N_{6}O\bullet0,4CH_{2}Cl_{2}\bullet0,4H_{2}O: C, 69,51; H, 6,41; N, 15,01. Encontrado: C, 69,22; H, 6,43;N, 14,85.
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Ejemplo 13
20 
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AMD9336: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(4-metoxi-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
2-clorometil-4-metoxi-1H-bencimidazol
Se añadió una suspensión de 3-nitroanisol (1,550 g, 10,12 mmol) y clorhidrato de o-metilhidroxilamina (1,078 g, 12,91 mmol) en DMF (15 ml) a una solución fría (0°C) de t-butóxido potásico (5,870 g, 52,30 mmol) y cloruro de cobre(I) (0,200 g, 2,02 mmol) en DMF (35 ml). Se eliminó el baño de enfriamiento y la mezcla viscosa obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se vertió en NH_{4}Cl acuoso saturado (50 ml) y se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (4 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y concentraron. La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (5:1 hexanos:acetato de etilo), seguida de cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 2 mm, 5:1 hexanos-acetato de etilo), produjo 0,860 g (50%) de 2-amino-3-metoxi-nitrobenceno como un sólido de color rojo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 3,92 (s, 3H), 6,44 (s ancho, 2H), 6,61 (dd, 1H, J= 9,0, 9,0 Hz), 6,88 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,74 (d, 1H, J= 9,0 Hz).
Se hidrogenó (1 atm) una solución de 2-amino-3-metoxi-1-nitrobenceno (0,860 g, 5,11 mmol) en MeOH (50 ml) sobre paladio, 10% en peso sobre carbón activado (0,163 g). El producto crudo obtenido, 3-metoxi-1,2-fenilendiamina se hizo reaccionar a reflujo con ácido cloroacético (0,953 g, 10,08 mmol) en HCl 4N (10 ml) toda la noche. Después del procedimiento acuoso, se separaron 0,87 g de 2-clorometil-4-metoxi-1H-bencimidazol como un sólido rojo marrón, que se usó sin mayor purificación.
Se calentó a 80°C una solución del producto crudo 2-clorometil-4-metoxi-1H-bencimidazol (0,209 g), N-(2-nitrobencensulfonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (0,588 g, 1,08 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,56 ml, 3,21 mmol) en DMF (11 ml) durante 19 horas. La mezcla se concentró y el residuo se dividió entre CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y solución salina (10 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y concentraron. Se purificó el material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (30:1:1 CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH) para obtener la amina terciaria deseada (0,359 g) como un aceite de color amarillo.
Usando los procedimientos generales C y D: el aceite de color amarillo se trató con tiofenol (0,37 ml, 3,60 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,742 g, 5,36 mmol) en CH_{3}CN (10 ml). La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20:1:1 CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH), seguida de cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 2 mm, 50:1:1 CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH), produjo 0,073 g (13%) de la base libre del compuesto indicado en el título como un sólido blanco. La conversión de la base libre (0,073 g) al bromhidrato, seguida de la reprecipitación del sólido intermedio en metanol/éter, produjo AMD9336 (0,098 g) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,81-1,95 (m, 1H), 2,18-2,27 (m, 2H), 2,41-2,45 (m, 1H), 3,02 (s ancho, 2H), 3,76-3,87 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 4,12 (s, 2H), 4,41 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,60 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,73-4,78 (m, 1H, coincidente con HOD), 6,87 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,04 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,09 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,20 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,29 (dd, 1H, J= 8,1 ,8,4 Hz), 7,62 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,69 (dd, 1H, J= 6,0, 7,8 Hz), 7,91 (dd, 1H, J= 6,0, 7,8 Hz), 8,16 (ddd, 1H, J= 7,8, 7,8, 1,5 Hz), 8,38 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 8,66 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 8,74 (d, 1H, J= 5,7 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,45, 20,93, 27,85, 48,96, 50,17, 50,31, 56,67, 56,75, 63,34, 105,83, 107,01, 121,37, 126,12, 126,24, 126,35, 127,82, 129,92, 130,10 (2 carbones), 130,84 (2 carbones), 131,91, 138,27, 139,68, 141,03, 142,51, 147,22, 147,49, 148,26 (2 carbones), 150,79, 150,88; ES-MS m/z 519 (M+H). Anal. Calculado para C_{32}H_{34}N_{6}O\bullet4,0HBr\bullet3,0H_{2}O: C, 42,88; H, 4,95; N, 9,38; Br, 35,66. Encontrado: C, 42,94; H, 4,90; N, 9,22; Br, 35,63.
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Ejemplo 14
21
AMD9368: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(4-fenilo-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
2-Clorometil-4-fenil-1H-bencimidazol
Se añadió una suspensión de 2-nitrobifenilo (2,061 g, 10,34 mmol) y clorhidrato de o-metilhidroxilamina (1,088 g, 13,02 mmol) en DMF (15 ml) a una solución fría (0°C) de t-butóxido potásico (5,993 g, 53,40 mmol) y cloruro de cobre(I) (0,246 g, 2,48 mmol) en DMF (35 ml). Se eliminó el baño de enfriamiento y la mezcla viscosa obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se vertió en NH_{4}Cl acuoso saturado (50 ml) y se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (4 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y concentraron. La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (4:1 hexanos:acetato de etilo seguido de 2:1 hexanos:acetato de etilo) produjo 0,600 g (27%) de 2-amino-6-fenil-nitrobenceno como un aceite de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 4,99 (s ancho, 2H), 6,70 (dd, 1H, J= 7,2, 1,2 Hz), 6,80 (dd, 1H, J= 8,4, 1,2 Hz), 7,29-7,41 (m, 6H).
Se hidrogenó (30 psi) una solución de 2-amino-6-fenil-nitrobenceno (0,600 g, 2,80 mmol) en MeOH (28 ml) sobre paladio al 10% en peso sobre carbón activado (0,121 g). El producto crudo obtenido, 3-fenil-1,2-fenilendiamina se hizo reaccionar a reflujo con ácido cloroacético (0,537 g, 5,68 mmol) en HI 4N (6 ml) toda la noche. Después del procedimiento normal, se separaron 0,63 g (92%) de 2-clorometil-4-fenil-1H-bencimidazol como un sólido de color marrón, que se usó sin mayor purificación.
Se calentó a 80°C una solución del producto crudo 2-clorometil-4-fenil-1H-bencimidazol (0,249 g), N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (0,468 g, 1,02 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,55 ml, 3,15 mmol) en DMF (10 ml) durante 17 horas. La mezcla se concentró y el residuo se dividió entre CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y solución salina (10 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y concentraron. Se purificó el material crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (25:1 CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH que contenía 2% de NH_{4}OH) para obtener 0,121 g (20%) de la amina terciaria deseada como un sólido de color amarillo.
Usando el procedimiento general D: La conversión del sólido de color amarillo al bromhidrato con la eliminación simultánea del grupo protector BOC (ter-butoxicarbonil), seguida de la reprecipitación del sólido intermedio en metanol/éter produjo AMD9368 (0,130 g) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,81-1,95 (m, 1H), 2,17-2,29 (m, 2H), 2,40-2,45 (m, 1H), 3,01 (s ancho, 2H), 3,73-3,83 (m, 4H), 4,12 (s, 2H), 4,43 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,63 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,74-4,79 (m, 1H, coincidente con HOD), 6,97 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,15 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,34 (d, 1H, J= 6,6 Hz), 7,43-7,68 (m, 9H), 7,91 (dd, 1H, J= 6,0, 7,8 Hz), 8,11 (ddd, 1H, J= 7,8, 7,8, 1,5 Hz), 8,38 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,61 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,71 (d, 1H, J= 5,7 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,43, 20,91, 27,84, 48,97, 50,22, 50,23, 56,67, 63,44, 112,86, 126,12, 126,28, 126,36, 127,11, 128,79, 129,55, 129,85, 129,97, 130,81, 131,14, 135,71, 138,24, 139,67, 141,07, 142,36, 147,52, 148,24, 148,27, 150,76, 152,38; ES-MS m/z 565 (M+H). Anal. Calculado para C_{37}H_{36}N_{6}\bullet4,0HBr\bullet2,7H_{2}O: C, 47,43; H, 4,88; N, 8,97; Br, 34,11. Encontrado: C, 47,42; H, 4,89; N, 8,77; Br, 34,08.
Ejemplo 15
22
AMD9387: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(4,7-dimetoxi-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
3,6-Dimetoxi-1,2-fenilendiamina
Se añadió una suspensión de 2,5-dimetoxinitrobenceno (1,831 g, 10,00 mmol) y clorhidrato de o-metilhidroxilamina (1,086 g, 13,01 mmol) en DMF (15 ml) a una solución fría (0°C) de t-butóxido potásico (5,84 g, 52,04 mmol) y cloruro de cobre(I) (0,198 g, 2,00 mmol) en DMF (35 ml). Se eliminó el baño de enfriamiento y la mezcla viscosa obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas. La mezcla de reacción se vertió en NH_{4}Cl acuoso saturado (50 ml) y se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (4 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y concentraron. La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (5:1 hexanos:acetato de etilo seguida de 3:1 hexanos:acetato de etilo) obteniéndose 0,400 g de un aceite de color naranja. Se disolvió el aceite en MeOH (10 ml) y la mezcla se hidrogenó (1 atm) sobre paladio al 10% en peso sobre carbón activado (0,088 g). La mezcla se filtró al vacío usando celite y el sólido obtenido se lavó con metanol. Se eliminó el disolvente del filtrado bajo presión reducida y el aceite obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (2:1 hexanos:acetato de etilo) obteniéndose 0,179 g (11%) de 3,6-dimetoxi-1,2-fenildiamina como un aceite de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 3,52 (s ancho, 4H), 3,81 (s, 6H), 6,31 (s, 2H).
Se hizo reaccionar 3,6-dimetoxi-1,2-fenilendiamina a reflujo con ácido cloroacético (0,537 g, 5,68 mmol) en HCl 4N (6 ml) toda la noche. Después del procedimiento acuoso, se separaron 0,371 g de un aceite color naranja que se empleó sin mayor purificación en el siguiente paso. Se calentó a 80°C una solución del producto crudo 2-clorometil-4,7-dimetoxi-1H-bencimidazol (0,371 g), N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (0,460 g, 1,00 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,55 ml, 3,15 mmol) en DMF (10 ml) durante 23 horas. La mezcla se concentró y el residuo se dividió entre CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y solución salina (10 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y concentraron. La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (50:1:1 CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH) seguida de cromatografía radial sobre gel de sílice (40:1:1 CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH) produjo 0,092 g (17%) de la amina terciaria deseada como un aceite de color amarillo.
Usando el procedimiento general D: La conversión del aceite de color amarillo al bromhidrato con la eliminación simultánea del grupo protector BOC, seguida de la reprecipitación del sólido intermedio en metanol/éter, produjo AMD9387 (0,089 g) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,80-1,96 (m, 1H), 2,17-2,29 (m, 2H), 2,38-2,45 (m, 1H), 3,02 (s ancho, 2H), 3,75-3,82 (m, 4H), 3,88 (s, 6H), 4,06 (s, 2H), 4,38 (d, 1H, J= 16,2 Hz), 4,59 (d, 1H,-J= 16,2 Hz), 4,73-4,79 (m, 1H, coincidente con HOD), 6,77 (s, 2H), 7,02 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,18 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,54 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,62 (dd, 1H, J= 5,4, 7,2 Hz), 7,91 (dd, 1H, J= 6,0, 7,8 Hz), 8,07 (ddd, 1H, J= 7,8, 7,8, 1,5 Hz), 8,38 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 8,63 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 8,73 (d, 1H, J= 5,1 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,44, 20,90, 27,85, 49,35, 50,11, 56,79, 56,99, 63,45, 107,44, 122,62, 125,77, 125,95, 126,11, 129,90, 129,99, 130,80, 138,27, 139,65, 141,07, 141,37, 148,23, 148,31, 148,91, 150,62, 150,77; ES-MS m/z 549 (M+H). Anal. Calculado para C_{33}H_{36}N_{6}O_{2}\bullet4,0HBr\bullet3,6H_{2}O: C, 42,29; H, 5,08; N, 8,97; Br, 34,10. Encontrado: C, 42,37; H, 5,03; N, 8,82; Br, 34,06.
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Ejemplo 16
23
AMD8969: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(benzotiazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Se agitó una mezcla de 2-aminotiofenol (630 mg, 5,0 mmol) y ácido cloroacético (945 mg, 10 mmol) en ácido polifosfórico (5 ml) durante 2 horas a 120°C para obtener, después de la preparación y cromatografía, 2-clorometilbenzotiazol (260 mg, 28%) como cristales incoloros. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,95 (s, 2H), 7,45 (t, 1H, J= 6 Hz), 7,51 (t, 1H, J= 6 Hz), 7,90 (d, 1H, J= 9 Hz), 8,03 (d, 1H, J= 6 Hz).
Se agitó una solución de 2-clorometilbenzotiazol (260 mg, 1,4 mmol), N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (713 mg, 1,56 mmol) y diisopropiletilamina (0,38 ml, 2,1 mmol) a 80°C en DMF (12 ml) durante 64 horas para producir, después de la preparación y cromatografía, la N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(benzotiazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina deseada como una espuma de color marrón pálido (400 mg, 47%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,45 (m, 9H), 1,65 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 3,83 (d, 1H, J= 15 Hz), 3,98 (d, 1H, J= 18 Hz), 4,09 (m, 1H), 4,24 (d, 1H, J= 12 Hz), 4,43 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,59 (s, 1H), 7,05 (m, 3H), 7,21 (m, 3H), 7,31 (t, 3H, J= 7,0 Hz), 7,35 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,53 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,57 (m, 1H), 7,89 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 8,51 (t, 1H, J= 6,5 Hz).
Usando el procedimiento general D: la espuma obtenida anteriormente se convirtió al bromhidrato con la desprotección simultánea del grupo BOC (ter-butoxicarbonil) para producir AMD8969 (0,42 g) como un sólido amarillo pálido. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,67-1,79 (m, 1H), 2,04-2,19 (m, 2H), 2,26-2,35 (m, 1H), 2,91 (d, 2H), 3,94 (m, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,23 (t, 2H, J= 8,7 Hz), 4,27 (s, 2H), 4,48 (dd, 1H, J= 6,0, 10,2 Hz), 7,27 (d, 2H J 7,8 Hz), 7,31 (t, 1H J= 7,2 Hz), 7,42 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 7,47 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,68 (m, 3H), 7,81 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,89 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,17 (m, 2H), 8,51 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 8,66 (d, 1H, J= 5,5 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,38, 27,73, 47,41, 51,44, 53,35, 55,91, 59,91, 66,46, 120,85, 123,15, 125,73, 126,85, 127,97 (2 carbones), 128,27, 129,69, 130,65 (2 carbones), 131,02 (2 carbones), 133,58, 139,03, 139,53, 140,55, 144,45, 145,69, 146,93, 147,61, 148,37, 151,31, 174,26. ES-MS m/z 506 (M+H). Anal. Calculado para C_{31}H_{31}N_{5}S\bullet4,0HBr\bullet2,3H_{2}O: C, 42,76; H, 4,58; N, 8,04; Br, 36,71. Encontrado: C, 42,75; H, 4,55;N, 7,84; Br, 36,70.
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Ejemplo 17
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24 
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AMD8970: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(6-metilbenzoxazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Se agitó una mezcla de 2-amino-5-metilfenol (616 mg, 5,0 mmol) y ácido cloroacético (945 mg, 10 mmol) en ácido polifosfórico (5 ml) durante 2 horas a 120°C para obtener, después de la preparación y cromatografía, 2-clorometil-5-metilbenzoxazol (340 mg, 37%) como un líquido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,50 (s, 3H), 4,74 (s, 2H), 7,18 (d, 1H, J= 6 Hz), 7,35 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J= 9 Hz).
Se agitó una solución de 2-clorometil-5-metilbenzoxazol (340 mg, 1,9 mmol), N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (940 mg, 2,06 mmol) y diisopropiletilamina (0,50 ml, 2,8 mmol) a 80°C en DMF (15 ml) durante 16 horas para producir, después de la preparación y cromatografía, la N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(6-metilbenzoxazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina deseada como una espuma de color marrón pálido (700 mg, 61%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,45 (m, 9H), 1,67 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,68 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 3,88 (d, 1H, J= 15 Hz), 4,01 (d, 1H, J= 15 Hz), 4,04 (d, 1H, J= 15 Hz), 4,17 (m, 1H), 4,27 (d, 1H, J= 15 Hz), 4,39 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,1 1 (m, 4H), 7,31 (s, 2H), 7,40 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,51 (d, 1H, J= 6 Hz), 7,60 (t, 1H), 8,43 (d, 1H, J= 4 Hz), 8,51 (d, 1H, J= 5 Hz).
Usando el procedimiento general D: la espuma obtenida anteriormente se convirtió al bromhidrato con la desprotección simultánea del grupo BOC (ter-butoxicarbonil) para producir AMD8970 (0,77 g) como un sólido de color amarillo pálido. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,67-1,81 (m, 1H), 2,09-2,19 (m, 2H), 2,22-2,30 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,89 (d, 2H, J= 5,1 Hz), 3,97 (s, 1H), 4,02 (d, 2H), 4,08 (s, 1H), 4,17 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,49 (dd, 1H, J= 6,0, 10,5 Hz), 7,06 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,25 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,30 (s, 1H), 7,33 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 7,46 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,61 (dd, 1H, J= 6,0, 7,8 Hz), 7,81 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,83 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,12 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,32 (dt, 1H, J= 1,8, 7,8 Hz), 8,49 (d, 1H, J= 5,7 Hz), 8,72 (dd, 1H, J= 2,0, 5,9 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,73, 27,43, 46,88, 47,48, 51,50, 53,31, 55,20, 60,43, 61,99, 117,13, 121,56, 124,08, 125,28, 128,1 1, 128,48, 129,86, 130,82 (2 carbones), 131,10, 138,40, 139,50, 140,13, 141,76, 144,40, 145,49, 146,26, 146,67, 147,15, 149,07, 149,98, 151,12, 175,37. ES-MS m/z 504 (M+H). Anal. Calculado para C_{32}H_{33}N_{5}O\bullet4,5HBr\bullet2,3H_{2}O: C, 42,27; H, 4,67; N, 7,70; Br, 39,55. Encontrado: C, 42,17; H, 4,70; N, 7,46; Br, 39,70.
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Ejemplo 18
25 
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AMD8988: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(5-trifluorometilbenzotioazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Se reflujó una mezcla de 2-amino-4-trifluorometiltiofenol (1,25 g, 5,0 mmol) y ácido cloroacético (945 mg, 10 mmol) en ácido polifosfórico (5 ml) durante 16 horas para obtener, después de la preparación y cromatografía, 2-clorometil-5-trifluorometilbenzotiazol (740 mg, 59%) como un sólido incoloro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,97 (s, 2H), 7,67 (d, 1H, J= 9 Hz), 8,02 (d, 1H, J= 9 Hz), 8,29 (d, 1H).
Se agitó una solución de 2-clorometil-5-trifluorometilbenzotiazol (740 mg, 2,94 mmol), N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (1,48 g, 3,23 mmol) y diisopropiletilamina (0,80 ml, 4,4 mmol) a 80°C en DMF (15 ml) durante 16 horas para producir, después de la preparación y cromatografía, la N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5-trifluorometilbenzotiazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina deseada como una espuma de color amarillo pálido (550 mg, 28%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,44 (m, 9H), 1,67 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 3,84 (d, 1H, J= 12 Hz), 4,00 (d, 1H, J= 15 Hz), 4,09 (m, 1H), 4,24 (d, 1H, J= 15 Hz), 4,43 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,60 (d, 1H, J= 15 Hz), 7,08 (m, 3H), 7,22 (m, 3H), 7,33 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,52 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,57 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,97 (d, 1H, J= 9 Hz), 8,14 (s, 1H), 8,52 (m, 2H).
Usando el procedimiento general D: la espuma obtenida anteriormente se convirtió al bromhidrato con la desprotección simultánea del grupo BOC (ter-butoxicarbonil) para producir AMD8988 (0,19 g) como un sólido de color amarillo pálido. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,63-1,77 (m, 1H), 2,00-2,14 (m, 2H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,88 (d ancho, 2H), 3,81 (s, 2H), 4,07 (d, 2H, J= 15,2 Hz), 4,20 (s, 2H), 4,39 (dd, 1H), 4,47 (s, 2H), 7,28 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,43 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,50 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,68 (t, 1H, J= 6,9 Hz), 7,91 (t, 2H, J= 7,8 Hz), 7,96 (s, 2H), 8,17 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,42 (t, 1H, J= 8,0 Hz), 8,52 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 8,73 (d, 1H, J= 5,1 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 14,54, 20,35, 27,67, 47,41, 51,50, 53,78, 55,60, 59,14, 66,43, 119,09, 123,66, 125,64, 128,00 (2 carbones), 128,34 (2 carbones), 129,60, 130,65 (2 carbones), 130,86 (2 carbones), 138,45, 139,04, 139,53, 140,41, 144,35, 145,58, 147,03, 147,48, 151,15, 151,51, 174,82. ES-MS m/z 575 (M+H). Anal. Calculado para C_{32}H_{30}F_{3}N_{5}S\bullet3,9HBr\bullet1,8H_{2}O\bullet0,4(CH_{3}CH_{2})_{2}O: C, 42,42; H, 4,40; N, 7,36; Br, 32,76. Encontrado: C, 42,38; H, 4,23; N, 7,21; Br, 32,73.
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Ejemplo 19
26
AMD9337: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(indol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (base libre)
Se trató una solución de indol-2-ácido carboxílico (514 mg, 3,2 mmol) en THF anhidro (20 ml) a 0°C con hidruro de litio y aluminio (1,0M en hexanos, 6,4 ml, 6,4 mmol) gota a gota durante 5 minutos. Se obtuvo, después del procedimiento, 2-hidroximetilindol (300 mg, 64%) como un polvo de color naranja. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,90 (s ancho, 1H), 4,82 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 7,11 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,19 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,34 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,59 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,37 (s ancho, 1H).
Se trató una solución de 2-hidroximetilindol (135 mg, 0,91 mmol) en diclorometano (5 ml) con 5 \mum de dióxido de manganeso activado (790 mg, 9,1 mmol) durante 5 horas a temperatura ambiente. Después del procedimiento se obtuvo el indol-2-carboxaldehído deseado (85 mg, 62%) como un sólido de color marrón. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,19 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,75 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 9,04 (s ancho, 1H), 9,86 (s, 1H).
Usando el procedimiento general B: se agitó una solución de indol-2-carboxaldehído (85 mg, 0,58 mmol), N-(2-nitrofenilsulfonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (320 mg, 0,58 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (170 mg, 0,81 mmol) a temperatura ambiente en diclorometano (6 ml) durante 16 horas para producir, después de la preparación y cromatografía, la N-(2-nitrofenilsulfonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(indol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina deseada como una espuma de color marrón (300 mg, 77%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,65 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,57 (d, 1H, J= 15 Hz), 3,70 (d, 1H, J= 15 Hz), 3,80 (d, 2H, J=15 Hz), 4,00 (m, 1H), 4,52 (d, 2H, J= 3 Hz), 4,59 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,05 (m, 3H), 7,09 (m, 2H), 7,18 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 7,27 (d, 4H, J= 6 Hz), 7,33 (m, 3H), 7,45 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,50 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,81 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 8,33 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 8,68 (d, 1H, J= 5,0 Hz).
Usando el procedimiento general C: se trató el sólido obtenido anteriormente (0,15 g, 0,22 mmol) con tiofenol (0,1 ml, 0,9 mmol) y carbonato potásico (0,15 g, 1,1 mmol) en acetonitrilo anhidro (2 ml) para producir después de la cromatografía AMD9337 (55 mg) como un sólido de color amarillo pálido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,63-1,72 (m, 1H), 1,85-1,95 (m, 1H), 1,97-2,09 (m, 1H), 2,12-2,22 (m, 1H), 2,68 (d, 1H, J= 16,2 Hz), 2,77-2,90 (m, 1H), 3,65 (d, 1H, J= 13,5 Hz), 3,78 (s, 2H), 3,80 (d, 1H, J= 14,1 Hz), 3,85 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 4,05 (dd, 1H, J= 5,7, 9,0 Hz), 6,24 (s, 1H), 7,02 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,11 (t, 2H, J= 7,2 Hz), 7,13 (t, 2H, J= 7,2 Hz), 7,27 (d, 3H, J= 7,8 Hz), 7,37 (dd, 1H, J= 12,3, 13,8 Hz), 7,41 (d, 3H, J= 8,1 Hz), 7,45 (dd, 1H, J= 8,1, 8,4 Hz), 7,61 (dt, 1H, J= 1,8, 7,5 Hz), 8,55 (d, 1H, J= 7,2), 8,63 (d, 1H, J= 7,2 Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) 21,09, 23,69, 29,15, 47,41, 53,25, 53,82, 54,48, 59,15, 99,14, 110,98, 118,85, 1 19,65, 120,57, 121,89 (2 carbones), 122,35, 128,15 (2 carbones), 128,68 (2 carbones), 128,85, 134,44, 135,89, 136,40, 136,86, 138,77 (2 carbones), 139,11, 147,01, 149,25, 158,04, 159,78. ES-MS m/z 488 (M+H). Anal. Calculado para C_{32}H_{33}N_{5}: C, 77,11; H, 6,92; N, 14,05. Encontrado: C, 77,02; H, 6,82; N, 13,75.
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Ejemplo 20
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27 
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AMD9338: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(4-metilbencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Se reflujó una mezcla de 2-amino-3-metilanilina (826 mg, 6,8 mmol) y ácido cloroacético (1,03 g, 10,9 mmol) en ácido clorhídrico 4N (6 ml) durante 2 horas para obtener, después de la preparación, 2-clorometil-4-metilbencimidazol (781 mg, 64%) como un sólido de color marrón. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,59 (s, 31-1), 4,85 (s, 2H), 7,07 (d, 1H, J= 6 Hz), 7,17 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,42 (d, 1H, J= 9 Hz).
Se agitó una solución de 2-clorometil-4-metilbencimidazol (150 mg, 0,83 mmol), N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (480 mg, 1,0 mmol) y diisopropiletilamina (0,22 ml, 1,25 mmol) a 80°C en DMF (5 ml) durante 16 horas para producir, después de la preparación y cromatografía, la N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(4-metilbencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina deseada como una espuma de color marrón pálido (100 mg, 25%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,39 (s ancho, 9H), 1,74 (ancho, 3H), 2,06 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,65 (d, 2H, J= 15 Hz), 2,85 (m, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,95 (d, 1H, J= 15 Hz), 4,08 (m, 1 Hz), 4,21 (d, 1H, J= 18 Hz), 4,44 (m, 4H), 6,99 (m, 1H, J= 9 Hz), 7,02-7,18 (m ancho, 7H), 7,33 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,43 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,49 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 8,44 (d, 1H, J= 4 Hz), 8,70 (d, 1H, J= 3 Hz).
Usando el procedimiento general D: el residuo obtenido anteriormente se convirtió al bromhidrato con la desprotección simultánea del grupo BOC (ter-butoxicarbonil) para producir AMD9338 (0,10 g) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,82-1,95 (m, 1H), 2,17-2,31 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,43 (m, 1H), 3,03 (d ancho, 2H), 3,72 (d, 2H, J= 3,6 Hz), 3,81 (d, 2H, J= 7,2 Hz), 3,98 (s, 2H), 4,42 (dd, 1H, J= 16,2 Hz), 4,61 (d, 1H, J= 17,5 Hz), 4,75 (m, 1H), 7,00 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,11 (d, 1H J= 7,5 Hz), 7,19 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,24 (d, 1H J= 7,5 Hz), 7,35 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,42 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,53 (dd, 1H, J= 5,7, 7,2 Hz), 7,92 (dt, 1H, J= 2,1, 6,6 Hz), 7,96 (dt, 1H, J= 1,5, 7,8 Hz), 8,40 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,59 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,74 (d, 1H, J= 7,2 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 16,33, 20,46, 20,90, 27,87, 48,25, 50,23, 50,49, 56,87, 63,42, 111,24, 124,69, 126,15, 126,75, 127,06 (3 carbones), 129,78, 130,06 (2 carbones), 130,23, 130,38, 130,83 (2 carbones), 138,44, 139,65, 141,05, 144,45, 146,12, 147,07, 148,29, 150,80, 151,16. ES-MS m/z 503 (M+H). Anal. Calculado para C_{32}H_{34}N_{6}\bullet4,1HBr\bullet3,1H_{2}O: C, 43,17; H, 5,02; N, 9,44; Br, 36,80. Encontrado: C, 43,36; H, 4,97; N, 9,33; Br, 36,58.
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Ejemplo 21
28 
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AMD9345: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(4-fluorobencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Se reflujó una mezcla de 2-amino-3-fluoroanilina (130 mg, 1,0 mmol) y ácido cloroacético (190 mg, 2,0 mmol) en ácido clorhídrico 4N (1,5 ml) durante 16 horas para producir, después de la preparación y cromatografía, 2-clorometil-4-fluorobencimidazol (89 mg, 47%) como un sólido de color marrón. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,86 (s, 2H), 7,00 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J= 9 Hz).
Se agitó una solución de 2-clorometil-4-fluorobencimidazol (89 mg, 0,5 mmol), N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (270 mg, 0,59 mmol) y diisopropiletilamina (0,13 ml, 0,71 mmol) a 80°C en DMF (5 ml) durante 16 horas para producir, después de la preparación y cromatografía, la N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(4-fluorobencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina deseada como una espuma de color marrón pálido (25 mg, 9%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,41 (m, 9H), 1,69 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,73 (d, 2H, J= 6 Hz), 4,00 (d, 1H, J= 15 Hz), 4,07 (m, 1H), 4,17 (d, 1H, J= 9 Hz), 4,24 (d, 1H, J= 9 Hz), 4,38 (s, 2H), 4,47 (d, 1H, J= 12 Hz), 6,90 (m, 1H), 7,07-7,15 (m, 7H), 7,26 (t, 2H, J= 7 Hz), 7,44 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,50 (m, 1H), 8,44 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 8,69 (d, 1H, J= 5,5 Hz).
Usando el procedimiento general D: el residuo obtenido anteriormente se convirtió al bromhidrato con la desprotección simultánea del grupo BOC (ter-butoxicarbonil) para producir AMD9345 (0,02 g) como un sólido de color amarillo pálido. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,82-1,95 (m, 1H), 2,17-2,31 (m, 2H), 2,40-2,45 (m, 1H), 3,02 (d ancho, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,82 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 4,03 (s, 2H), 4,45 (d, 1H, J= 16,8 Hz), 4,63 (d, 1H, J= 16,8 Hz), 4,79 (m, 1H), 7,05 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,12 (t, 1H J= 9,3 Hz), 7,22 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,30 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,39 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,48 (t, 1H, J= 6,2 Hz), 7,91 (t, 2H, J= 7,2 Hz), 8,38 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,56 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,72 (d, 1H, J= 5,7 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,44, 20,95, 27,85, 49,38, 50,27 (2 carbones), 56,65, 63,26, 110,12, 111,81, 112,17, 114,22, 125,81, 126,14 (2 carbones), 130,21 (3 carbones), 130,94 (2 carbones), 138,23, 139,65, 141,04, 141,79, 142,74, 147,94, 148,30, 148,63, 150,73, 152,82, 155,19. ES-MS m/z 507 (M+H). Anal. Calculado para C_{31}H_{31}N_{6}F\bullet3,9HBr\bullet3,5H_{2}O: C, 42,06; H, 4,77; N, 9,49; Br, 35,20. Encontrado: C, 42,06; H, 4,56; N, 9,19; Br, 35,16.
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Ejemplo 22
29
AMD9383: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(4-bromobencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Se hizo reaccionar una mezcla de 3-bromonitrobenceno (6,06 g, 30 mmol) y clorhidrato de o-metilhidroxilamina (3,13 g, 37,5 mmol) en presencia de cloruro de cobre(I) (0,59 g, 6 mmol) y t-butóxido potásico (10,1 g, 90 mmol) en DMF (75 ml). Después del procedimiento acuoso y cromatografía, se obtuvo 2-amino-3-bromonitrobenceno (0,36 g, 6%) como un polvo de color naranja. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,60 (t, 1H, J= 9 Hz), 7,70 (d, 1H, J= 9 Hz), 8,14 (d, 1H, J= 9 Hz).
El polvo obtenido en la reacción anterior (0,36 g, 1,66 mmol) se disolvió en metanol (17 ml) y se trató con polvo de hierro (0,93 g, 16,6 mmol) y ácido clorhídrico concentrado (6,8 ml) a 0°C durante 30 minutos. Después del procedimiento se obtuvo 2-amino-3-bromoanilina (0,25 g, 79%) como un sólido de color verde oscuro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,62 (d, 2H, J= 9 Hz), 6,97 (t, 1H, J= 9 Hz).
Se reflujó una mezcla de 2-amino-3-bromoanilina (245 mg, 1,3 mmol) y ácido cloroacético (250 mg, 2,6 mmol) en ácido clorhídrico 4N (1,5 ml) durante 16 horas para producir, después de la preparación y cromatografía, 4-bromo-2-clorometilbencimidazol (160 mg, 50%) como un sólido de color marrón. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,89 (s, 2H), 7,15 (t, 1H, J= 6 Hz), 7,44 (d, 1H, J= 6 Hz), 7,69 (d, 1H, J= 9 Hz), 8,53 (ancho, 1H).
Se agitó una solución de 4-bromo-2-clorometilbencimidazol (250 mg, 1,0 mmol), N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (584 mg, 1,25 mmol) y diisopropiletilamina (0,27 ml, 1,5 mmol) a 80°C en DMF (10 ml) durante 16 horas para producir, después del procedimiento y cromatografía, la N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(4-bromobencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina deseada como una espuma de color marrón pálido (50 mg, 7%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,45 (m, 9H), 1,65 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 3,72 (d, 2H, J= 9 Hz), 3,95 (d, 1H, J= 15 Hz), 4,08 (m, 1H), 4,26 (d, 1H, J= 15 Hz), 4,37 (s, 2H), 4,48 (d, 2H, J= 15 Hz), 7,00-7,30 (m, 6H), 7,31 (m, 3H), 7,45 (t, 2H, J= 7,0 Hz), 7,5 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 8,41 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 8,88 (d, 1H, J= 5,5 Hz).
Usando el procedimiento general D: el residuo obtenido anteriormente se convirtió al bromhidrato con la desprotección simultánea del grupo BOC (ter-butoxicarbonil) para producir AMD9383 (0,02 g) como un sólido de color amarillo pálido. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,82-1,95 (m, 1H), 2,17-2,31 (m, 2H), 2,40-2,45 (m, 1H), 3,02 (d ancho, 2H), 3,77 (d, 2H, J= 2,4 Hz), 3,81 (d, 2H, J= 6,9 Hz), 4,13 (s, 2H), 4,44 (d, 1H, J= 16,2 Hz), 4,63 (d, 1H, J= 16,2 Hz), 4,79 (m, 1H), 7,02 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,18 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,30 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,55 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,56 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,61 (t, 1H, J= 6,1 Hz), 7,92 (t, 1H, J= 6,9 Hz), 8,06 (dt, 1H, J= 1,5, 8,0 Hz), 8,39 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,62 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,74 (d, 1H, J= 5,1 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,41, 20,91, 27,84, 49,44, 50,16 (2 carbones), 63,50 (2 carbones), 105,55, 113,34, 125,73, 125,96, 126,16, 127,83, 129,54, 130,15 (3 carbones), 138,80 (3 carbones), 131,24, 138,35, 139,63, 141,08, 141,54, 148,13, 148,28, 148,76, 150,75, 152,80. ES-MS m/z 569 (M+H). Anal. Calculado para C_{31}H_{31}N_{6}Br\bullet4,4HBr\bullet4,4H_{2}O: C, 37,13; H, 4,44; N, 8,38; Br, 43,03. Encontrado: C, 37,23; H, 4,18; N, 8,30; Br, 42,84
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Ejemplo 23
30
AMD9333: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(2-(1H-bencimidazol-2-il)et-1-il]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
2-(2-Cloroetil)-1H-bencimidazol
Se reflujó una mezcla de 1,2-fenilendiamina (1,3 g, 12,0 mmol) y ácido 3-cloropropiónico (2,0 g, 18,5 mmol) en HCl 4N (13 ml) durante 16 horas para obtener el compuesto indicado en el título como un sólido de color blanco (700 mg, 32%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD) 3,35 (t, 2H, J= 6,8 Hz), 4,00 (t, 2H, J= 6,8 Hz), 7,18-7,25 (m, 2H), 7,49-7,55 (m, 2H); ES-MS m/z 181,0 (M+H).
N-(ter-butoxicarbonil)-2-(2-cloroetil)-bencimidazol
A una solución de 2-(2-cloroetil)-1H-bencimidazol (205 mg. 1,13 mmol) en DMF (8 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,42 ml, 2,41 mmol) y dicarbonato de di-ter-butilo (272 mg, 1,24 mmol). La solución obtenida se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente bajo atmósfera de N_{2} y se concentró. El residuo se diluyó con 300 ml de acetato de etilo, y se lavó con NaHCO_{3} saturado y solución salina y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de evaporar el disolvente y purificar el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50% en CH_{2}Cl_{2}) se obtuvo el compuesto indicado en el título (183 mg, 57%) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,73 (s, 9H), 3,69 (t, 2H, J= 7,4 Hz), 4,05 (t, 2H, J= 7,4 Hz), 7,30-7,36 (m, 2H), 7,68-7,74 (m, 1H), 7,90-7,95 (m, 1H); ES-MS m/z 281,0 (M+H).
Se reflujó una mezcla de N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (143 mg, 0,31 mmol), 1-(ter-butoxicarbonil)-2-(2-cloroetil)-bencimidazol (83 mg, 0,29 mmol), NaI (2 mg) y diisopropiletilamina (0,1 ml, 0,57 mmol) en CH_{3}CN (2 ml) durante 24 horas bajo atmósfera de N_{2}. La mezcla de reacción se diluyó con 200 ml de acetato de etilo, y se lavó con NaHCO_{3} saturado y solución salina y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de evaporar el disolvente y purificar el residuo por cromatografía rápida (flash) sobre gel de sílice, y después por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 1 mm), usando 3:3:94 CH_{3}OH-NH_{3} H_{2}O-CH_{2}Cl_{2}, se obtuvo el compuesto intermedio deseado (88 mg, 43%) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,44 (ancho, d, 9H), 1,61 (s, 9H), 1,84-1,95 (m, 2H), 2,05-2,08 (m, 1H), 2,67-2,75 (m, 2H), 3,13-3,14 (m, 1H), 3,41-3,45 (m, 4H), 3,72 (d, 1H, J= 15 Hz), 3,97 (d, 1H, J= 15 Hz), 4,12-4,17 (m, 1H), 4,39 (d, 2H, J= 6,0 Hz), 4,50 (d, 2H, J= 12 Hz), 7,00-7,22 (m, 6H), 7,25-7,30 (m, 4H), 7,64-7,73 (m, 2H), 7,88-7,92 (m, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,52 (d, 1H); ES-MS m/z 703,5 (M+H).
Usando el procedimiento general D: el producto intermedio obtenido anteriormente se convirtió al bromhidrato correspondiente con la desprotección simultánea del grupo BOC (ter-butoxicarbonil) para producir AMD9333 como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,77 1,84 (m, 1H), 1,99 2,14 (m, 2H), 2,32-2,34 (m, 1H), 2,93 (s, 2H), 3,07-3,13 (m, 1H), 3,36-3,48 (m, 3H), 3,73 (s, 2H), 4,02 (d, 1H, J= 12,9 Hz), 4,10 (d, 1H, J= 13,2 Hz), 4,42-4,44 (ancho, 3H), 7,16 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,28 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,47-7,53 (m, 2H), 7,58-7,64 (m, 2H), 7,73-7,76 (m, 3H), 8,23 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 8,37 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,65 (d, 1H, J= 4,5 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,50, 26,74, 27,80, 48,97, 49,32, 51,11, 54,56, 59,30, 114,08, 125,65, 126,56, 129,84, 130,59, 139,31, 139,52, 140,64, 143,10, 146,78, 147,49, 152,02; ES-MS m/z 503,2 (M+H); Anal. Calculado para (C_{32}H_{34}N_{6})\bullet4,0(HBr)\bullet2,0(H_{2}O): C, 44,57; H, 4,91; N, 9,75; Br, 37,06. Encontrado: C, 44,33; H, 5,03; N, 9,52; Br, 37,35.
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Ejemplo 24
31
AMD9334: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(3-(1H-bencimidazol-2-il)prop-1-il]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
3-(1H-Bencimidazol-2-il)propan-1-ol
Se reflujó una mezcla de 1,2-fenilendiamina (1,0 g, 12,0 mmol) y ácido 4-clorobutírico (1,5 ml, 15,17 mmol) en HCl 4N (13 ml) durante 16 horas bajo atmósfera de N_{2} para producir el compuesto indicado en el título como un sólido de color blanco (900 mg, 50%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD) 2,04 2,08 (m, 2H), 2,97 (t, 2H, J= 7,8 Hz), 5,64 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 7,15-7,21 (m, 2H), 7,47-7,49 (m, 2H); ES-MS m/z 177,1 (M+H).
3-(1-ter-Butoxicarbonil-bencimidazol-2-il)-propan-1-ol
A una solución de 3-(1H-bencimidazol-2-il)propan-1-ol (249 mg. 1,41 mmol) en DMF (7 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,50 ml, 2,80 mmol) y dicarbonato de di-ter-butilo (307 mg, 1,41 mmol). La solución obtenida se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente bajo atmósfera de N_{2} y se concentró. El residuo se diluyó con 300 ml de acetato de etilo, y se lavó con NaHCO_{3} saturado y solución salina y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de evaporar el disolvente y hacer la cromatografía rápida (flash) del residuo sobre gel de sílice, usando acetato de etilo al 50% en CH_{2}Cl_{2}, se obtuvo el compuesto indicado en el título (372 mg, 95%) como un sólido de color blanco puro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,72 (s, 9H), 2,14 2,22 (m, 2H), 3,37 (t, 2H, J= 6,9Hz), 3,80 (t, 2H, J= 5,7), 7,28-7,34 (m, 2H), 7,66-7,70 (m, 1H), 7,87-7,91 (m, 1H); ES-MS m/z 277,1 (M+H).
3-(1-ter-Butoxicarbonil-bencimidazol-2-il)-propionaldehído
A una solución de 3-(1-ter-butoxicarbonil-bencimidazol-2-il)propan-1-ol (186 mg, 0,67 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se añadió el reactivo de Dess-Martin (314 mg, 0,74 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de N_{2} durante 1 hora. La mezcla se diluyó con 300 ml de acetato de etilo y se lavó con NaOH 1N y solución salina y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de evaporar el disolvente y hacer la cromatografía rápida (flash) del residuo sobre gel de sílice, usando acetato de etilo al 20% en CH_{2}Cl_{2}, se obtuvo el compuesto indicado en el título (141 mg, 76%) como un sólido de color blanco puro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,72 (s, 9H), 3,13 (t, 2H, J= 6,8 Hz), 3,52 (t, 2H, J= 6,8 Hz), 7,28-7,34 (m, 2H), 7,66-7,67 (m, 1H), 7,87-7,91 (m, 1H), 9,97 (s, 1H).
Usando el procedimiento general B: la reacción de 3-(l-ter-butoxicarbonil-bencimidazol-2-il)-propionaldehído (141 mg, 0,51 mmol), N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (235 mg, 0,512 mmol), ácido acético (0,05 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (326 mg, 1,54 mmol) en THF (5 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de N_{2} durante 40 min., seguida por la purificación del material crudo usando cromatografía radial sobre gel de sílice, (placa de 2 mm, 3:3:94 CH_{3}OH:NH_{3} H_{2}O-CH_{2}Cl_{2}), produjo el producto intermedio deseado (320 mg, 87%) como una espuma de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,44 (d, 9H, J= 23,1 Hz), 1,67 (s, 9H), 1,84-2,05 (m, 6H), 2,65-2,74 (m, 3H), 2,89-2,98 (m, 1H), 3,10-3,23 (m, 2H), 3,65 (d, 1H, J= 14,4 Hz), 3,93 (d, 1H, J= 14,4 Hz), 4,05-4,10 (m, 1H), 4,40 (ancho, d, 2H), 4,50 (ancho, d, 2H), 6,98 (dd, 1H, J= 4,5, 7,8 Hz), 7,08-7,15 (m, 3H), 7,25-7,28 (m, 4H), 7,36 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,59-7,66 (m, 2H), 7,68-7,91 (m, 1H), 8,43 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 8,51 (d, 1H, J= 4,2 Hz); ES-MS m/z 717,6 (M+H).
Usando el procedimiento general D: la N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-[3-[3-(ter-butoxicarbonil)-bencimidazol-2-il]prop-1-il]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina obtenida anteriormente se convirtió al bromhidrato correspondiente con la desprotección simultánea de los grupos BOC (ter-butoxicarbonil) para producir AMD9334 como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,71 1,81 (m, 1H), 2,06 2,13 (m, 3H), 2,21 2,41 (m, 2H), 2,81 (s, 2H), 2,88-2,97 (m, 1H), 3,15 (ddd, 2H, J= 6,6, 7,2, 7,2 Hz), 3,23-3,29 (m, 1H), 4,07 (d, 1H, J= 13,5 Hz), 4,16 (d, 1H, J= 13,5 Hz), 4,31 (s, 2H), 3,63 (ancho, 3H), 7,32-7,43 (m, 3H), 7,45-7,54 (m, 4H), 7,59-7,63 (m, 2H), 7,75 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,00 (ddd, 1H, J= 0,9, 8,1, 5,7 Hz), 8,05 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,41 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 8,52 (ddd, 1H, J= 1,5, 8,1, 8,1 Hz), 8,77-8,79 (m, 1H); ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,38, 20,84, 23,86, 23,96, 27,43, 47,58, 50,08, 51,58, 55,22, 61,36, 114,03, 124,98, 126,62, 128,06, 128,42, 130,62, 131,11, 131,48, 134,56, 137,35, 142,22, 144,35, 145,58, 147,14, 149,78, 152,20; ES-MS m/z 517,3 (M+H); Anal. Calculado para (C_{33}H_{36}N_{6})\bullet4,8(HBr)\bullet3,0(H_{2}O)\bullet4(C_{4}H_{10}O): C, 42,03; H, 5,18; N, 8,50; Br, 38,79. Encontrado: C, 41,98; H, 5,08; N, 8,34; Br, 38,78.
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Ejemplo 25
32
AMD8931: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(4-fenil-1H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (base libre)
Se usaron los siguientes procedimientos generales para la síntesis de los derivados funcionalizados de imidazol:
Procedimiento general para la bromación de arilcetonas
A una solución de cetona (1 equivalente) y ácido acético (1 equivalente) en agua (\sim4,2M) bajo agitación y a 79°C, se añadió lentamente bromo (1,15 equivalentes) (en el transcurso de dos horas) usando un embudo de adición. Se agitó la solución obtenida hasta que desapareció su color. Se añadió agua (\sim0,12 ml/mmol de cetona). Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se neutralizó con Na_{2}CO_{3}. El aceite se separó de la fase acuosa, y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml/mmol). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y concentraron. Se purificó el material crudo por recristalización o cromatografía sobre gel de sílice.
Preparación de 2-bromo-1-fenil-etanona
La reacción de acetofenona (5,0 g, 42,00 mmol), ácido acético (2,4 ml, 42,00 mmol), y bromo (2,5 ml, 48,00 mmol) seguida por la recristalización usando con EtOAc/hexano frío produjo el compuesto indicado en el título (3,4 g, 41%) como cristales de color blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,47 (s, 2H), 7,51 (d, 2H, J= 7,5 Hz), 7,63 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 8,00 (d, 2H, J= 7,2 Hz).
Procedimiento general para la preparación de imidazoles a partir de bromo-cetonas
A una suspensión bajo agitación de la bromo-cetona (1 equivalente) a temperatura ambiente se añadió formamida (\sim7 equivalentes). Se agitó la solución resultante a 170°C durante el tiempo indicado (\sim4 h). Se añadió CHCl_{3} (10 ml/mmol), y se lavó la solución con H_{2}O. Se extrajo la capa acuosa con CHCl_{3} (3 x 5 ml/mmol). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y concentraron. El material crudo se purificó por recristalización o cromatografía.
Preparación de 4-fenilimidazol
La reacción de 2-bromo-1-fenil-etanona (3,4 g, 17,09 mmol) y formamida (4,3 ml/107,64 mmol), seguida por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc) produjo el compuesto indicado en el título (902 mg, 37%) como un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,29 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,40 (dd, 2H, J= 7,5, 7,5 Hz), 7,72-7,75 (m, 3H).
Procedimiento general para la protección de imidazoles con SEM
A una suspensión bajo agitación de NaH (1 equivalente) a temperatura ambiente se añadió gota a gota una solución de imidazol (1,03 equivalentes) en DMF anhidro (\sim0,6M). Después de agitarse la solución obtenida a temperatura ambiente durante el tiempo indicado (\sim1,5 h), se añadió SEMCI (1,09 equivalentes). Se agitó la solución durante el tiempo indicado (\sim1 h). Se añadió agua (\sim2 ml/mmol de imidazol), se extrajo con EtOAC (3 x 10 ml/mmol de imidazol). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y concentraron. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice.
Preparación de 4-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol
La reacción de 4-fenilimidazol (400 mg, 2,78 mmol), NaH (60%, 108 mg, 2,70 mmol), y SEMC1 (520 \mul/2,94 mmol) seguida por la cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/EtOAC 1:1) produjo el compuesto indicado en el título (500 mg, 67%) como un aceite de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,00 (s, 9H), 0,92 (t, 2H, J= 9,0 Hz), 3,54 (t, 2H, J= 9,0 Hz), 5,27 (s, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,37-7,47 (m, 3H), 7,56 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,68 (s, 1H). ES-MS m/z 275 (M+H).
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Procedimiento general para la preparación de derivados de 2-carboxaldehído imidazol a partir de imidazoles protegidos con SEM
A una solución bajo agitación del imidazol protegido con SEM (1 equivalente) en THF anhidro (\sim0,2 M) a -40°C, se añadió una solución de n-BuLi hexano 2,5M (1,3 equivalentes). Después de agitarse la solución resultante a -40°C durante el tiempo indicado (\sim20 min), se añadió DMF (3-4 equivalentes) y se continuó la agitación durante el tiempo indicado (1-4 h) a -40°C. Se añadió una solución saturada de NH_{4}Cl (\sim3 ml/mmol de imidazol), se extrajo con EtOAC (3 x 60 ml/mmol de imidazol). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y concentraron. El material crudo se purificó por cromatografía.
Preparación de 4-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbaldehído
La reacción de 4-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol (380 mg, 1,39 mmol), n-BuLi 2,5M (720 \mul, 1,80 mmol) y DMF (323 \mul, 4,17 mmol) durante 4 h a -40°C produjo el compuesto indicado en el título (411 mg, 98%) como un aceite de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,00 (s, 9H), 0,93 (t, 2H, J= 9,0 Hz), 3,61 (t, 2H, J= 9,0 Hz), 5,83 (s, 2H), 7,26-7,46 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,83 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 9,89 (s, 1H).
Usando el procedimiento general B:
La reacción de N-(2-nitrobencensulfonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (244 mg, 0,45 mmol), 4-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbaldehído (150 mg, 0,50 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (286 mg, 1,35 mmol) durante 1 h a temperatura ambiente seguida por la cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 98:1:1) produjo N-(2-nitrobencensulfonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-[4-fenil-1-[(2-trimetilsilil)-etoxi]metil-imidazol-2-ilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)1,4-bencendimetanamina (266 mg, 71%) como una espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,00 (s, 9H), 0,82 (dd, 2H, J= 9,0, 9,0 Hz), 1,59-1,61 (m, 2H), 1,99-2,03 (m, 2H), 2,67-2,72 (m, 2H), 3,32-3,39 (m, 2H), 3,66 (d, 1H, J= 15,0 Hz), 3,83-4,03 (m, 4H), 4,50 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 5,45 (d, 1H, J= 12,0 Hz), 5,73 (d, 1H, J= 12,0 Hz), 6,97-7,35 (m, 12H), 7,49-7,71 (m, 6H), 7,90 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 8,30 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 8,50 (d, 1H, J= 4,2 Hz). ES-MS m/z 830 (M+H).
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Procedimiento general E: desprotección de SEM
A una solución bajo agitación del compuesto protegido con trimetilsililetoximetilo (SEM) (1 equivalente) se añadió HCl 6N (30 ml/mmol), y la solución resultante se agitó a 50°C durante el tiempo indicado. La solución se diluyó con agua (50 ml/mmol), se neutralizó con NaHCO_{3} y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml/mmol). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y concentraron. El material crudo se purificó por cromatografía.
Preparación de N-(2-nitrobecensulfonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(4-fenil-1H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina
Usando el procedimiento general E: la reacción de N-(2-nitrobecensulfonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-[4-fenil-1-[(2-trimetilsilil)etoxi]metil-imidazol-2-ilmetil]-N'-(5,6,7,8,-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (190 mg, 0,23 mmol) y HCl 6N (6,0 ml) durante 30 h a 50°C seguida por la cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 98:1:1) produjo el compuesto indicado en el título (141 mg, 88%) como una espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,65-1,66 (m, 1H), 2,01-2,05 (m, 2H), 2,21-2,23 (m, 1H), 2,69-2,85 (m, 2H), 3,59 (s ancho, 2H), 3,64 (d, 1H, J= 16,2 Hz), 4,06 (d, 2H, J= 16,2 Hz), 4,44-4,49 (m, 2H), 4,56 (s ancho, 2H), 6,70-7,06 (m, 3H), 7,19-7,22 (m, 5H), 7,33-7,53 (m, 8H), 7,66-7,83 (m, 31-1), 8,32 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 8,63 (d, 1H, J= 4,2 Hz). ES-MS m/z 700 (M+H).
Usando el procedimiento general C:
La reacción de N-(2-nitrobecensulfonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-[4-fenil-1H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (135 mg, 0,19 mmol), tiofenol (57 \mul, 0,56 mmol) y K_{2}CO_{3} (128 mg, 0,93 mmol) durante 4 h a temperatura ambiente seguida por cromatografía radial (Chromatotron, placa de 1 mm, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 48:1:1), produjo AMD8931 (61 mg, 61%) como una espuma de color blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,50-1,71 (m, 1H), 1,75-2,03 (m, 2H), 2,22-2,23 (m, 2H), 2,68-2,89 (m, 2H), 3,68 (s ancho, 2H), 3,76 (s ancho, 2H), 3,82 (s ancho, 1H), 3,87 (s ancho, 2H), 4,06 (d, 2H, J= 16,2 Hz), 7,10-7,42 (m, 13H), 7,59 (dd, 1H, J= 7,5, 7,5 Hz), 7,72 (s ancho, 2H), 8,53 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 8,63 (s ancho, 1H); ^{13}C RMN (75,5 MHz, CDCl_{3}) \delta 21,29, 23,18, 29,26, 47,99, 53,19, 53,64, 54,48, 59,75, 121,85, 122,12, 122,32, 124,52, 126,12, 128,15, 128,57, 134,67, 136,36, 137,06, 138,29, 138,97, 147,09, 149,23, 157,71, 159,79. ES-MS m/z 515 (M+H). Anal. Calculado para C_{33}H_{34}N_{6}\bullet0,9H_{2}O: C, 74,66; H, 6,80; N, 15,83. Encontrado: C, 74,53; H, 6,61; N, 15,86.
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Ejemplo 26
33 
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AMD8939: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-[4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-ilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (base libre)
Preparación de 4-(4-metoxi-fenil)-1H-imidazol
La reacción de 2-bromo-1-(4-metoxi-fenil)etanona (3,0 g, 13,00 mmol) y formamida (3,63 ml, 92,00 mmol), seguida por la recristalización con EtOAc frío produjo el compuesto indicado en el título (1,4 g, 62%) como un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,81 (s, 3H), 6,93 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,61 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,68 (s, 1H).
Preparación de 4-(4-metoxifenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol
La reacción de 4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol (610 mg, 3,51 mmol), NaH (60%, 136 mg, 3,40 mmol) y SEMC1 (656 \mul, 3,71 mmol) seguida por la cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/EtOAC 1:1) produjo el compuesto indicado en el título (654 mg, 64%) como un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) isómero principal: \delta 0,00 (s, 9H), 0,93 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 3,52 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 3,83 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 6,94 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,24 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,72 (d, 2H, J= 9,0 Hz); isómero menor: \delta 0,00 (s, 9H), 0,92 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 3,54 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 3,85 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 6,98 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,09, (s, 1H), 7,47 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,65 (s, 1H). ES-MS m/z 305 (M+H).
Preparación de 5-(4-metoxifenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbaldehído
La reacción de 4-(4-metoxi-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol (400 mg, 1,32 mmol), n-BuLi 2,5M (684 \mul, 1,71 mmol) y DMF (306 \mul, 3,95 mmol) durante 2 h a -40°C, seguida por la cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano 9:1) produjo el compuesto indicado en el título (337 mg, 77%) como un aceite de color rosa. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,00 (s, 9H), 0,94 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 3,61 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 3,85 (s, 3H), 5,81 (s, 2H), 6,97 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,75 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 9,87 (s, 1H).
Preparación de N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-[4-[4-metoxifenil]-1-[(2-trimetilsilil)etoxi]metil-imidazol-2-ilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina
La reacción de N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (188 mg, 0,41 mmol), 5-(4-metoxi-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbaldehído (150 mg, 0,45 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (261 mg, 1,23 mmol) durante 1 h a temperatura ambiente seguida por la cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 99:1:1) produjo el compuesto indicado en el título (276 mg, 87%) como una espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,00 (s, 9H), 0,81 (dd, 2H, J= 9,0, 9,0 Hz), 1,25-1,40 (m, 1H), 1,57 (s, 9H), 1,96-1,98 (m, 2H), 1,99-2,02 (m, 1H), 2,52-2,70 (m, 2H), 3,34 (dd, 2H, J= 12,0, 9,0 Hz), 3,78 (d, 1H, J= 15,0 Hz), 3,81 (s, 3H), 3,88 (d, 1H, J= 15,0 Hz), 3,96 (d, 2H, J= 3 Hz), 4,01-4,05 (m, 1H), 4,39 (s ancho, 2H), 4,49 (s ancho, 2H), 5,48 (d, 1H, J= 12,0 Hz), 5,77 (d, 1H, J= 12,0 Hz), 6,88 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,05-7,15 (m, 6H), 7,30-7,33 (m, 311), 7,61 (s, 1H), 7,63 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 8,51-8,55 (m, 2H). ES-MS m/z 775 (M+H).
Usando el procedimiento general E:
La reacción de N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-[4-[4-metoxi-fenil]-1-[(2-trimetilsilil)etoxi]metil-imidazol-2-ilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (120 mg, 0,16 mmol) y HCl 6N (4,1 ml) durante 3 h a 50°C, seguida por la purificación del producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 98:1:1), produjo AMD8939 (69 mg, 84%) como una espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,66-1,69 (m, 1H), 1,99-2,05 (m, 2H), 2,20-2,21 (m, 2H), 2,66-2,83 (m, 2H), 3,67 (s ancho, 2H), 3,75 (s ancho, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,87 (s ancho, 2H), 4,01 (s ancho, 1H), 4,07 (s ancho, 1H), 6,90 (d, 2H, J= 6,3 Hz), 7,09-7,40 (m, 91-1), 7,55-7,64 (m, 3H), 8,51 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 8,61 (d, 1H, J= 4,5 Hz); ^{13}C RMN (75,5 MHz, CDCl_{3}) \delta 21,69, 23,57, 29,66, 48,41, 53,59, 54,06, 54,87, 55,68, 60,12, 114,45, 122,26, 122,50, 122,72, 126,04, 128,55, 128,98, 135,06, 136,77, 137,45, 138,73, 139,33, 147,47, 149,63, 149,85, 158,12, 158,61, 160,17. ES-MS m/z 545 (M+H). Anal. Calculado para C_{34}H_{36}N_{6}O\bullet1,1H_{2}O: C, 72,34; H, 6,82; N, 14,89. Encontrado: C, 72,31; H, 6,71; N, 14,89.
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Ejemplo 27
34
AMD8985: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-[4-(4-nitrofenil)-1H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (base libre)
Preparación de 4-(4-nitrofenil)-1H-imidazol
La reacción de 2-bromo-1-(4-nitro-fenil)-etanona (3,0 g, 12,30 mmol) y formamida (3,1 ml, 77,40 mmol) seguida por la cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/MeOH 49:1) produjo el compuesto indicado en el título (178 mg, 8%) como un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,52 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,97 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 8,27 (d, 2H, J= 9,0 Hz). ES-MS m/z 190 (M+H).
Preparación de 5-(4-nitro fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol
La reacción de 4-(4-nitrofenil)-1H-imidazol (160 mg, 0,85 mmol), NaH (60%, 33 mg, 0,82 mmol) y SEMC1 (158 \mul, 0,89 mmol), seguida por la cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/EtOAC 3:2), produjo el compuesto indicado en el título (170 mg, 65%) como un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,00 (s, 9H), 0,94 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 3,55 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 5,33 (s, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,94 (d, 2H, J= 6,0 Hz), 8,26 (d, 2H, J= 6,0 Hz).
Preparación de 4-(4-nitrofenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbaldehído
La reacción de 4-(4-nitro-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol (170 mg, 0,53 mmol), diisopropilamida de litio 0,53M (1 ml, 0,53 mmol) y DMF (232 \mul, 1,60 mmol) durante 4 h a -40°C, seguida por la cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano 9:1) produjo el compuesto indicado en el título (55 mg, 30%) como un aceite de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,00 (s, 9H), 0,95 (t, 2H, J= 9,0 Hz), 3,63 (t, 2H, J= 9,0 Hz), 5,82 (s, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,98 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 8,27 (d, 2H, J= 9 Hz), 9,89 (s, 1H).
Preparación de N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-[4-[4-nitrofenil]-1-[(2-trimetilsilil)etoxi]metil-imidazol-2-ilmetil]-N'-[5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina
La reacción de N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (87 mg, 0,19 mmol), 5-(4-nitrofenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbaldehído (55 mg, 0,16 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (121 mg, 0,57 mmol) durante 2 h a temperatura ambiente seguida por la purificación del producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 98:1:1) produjo el compuesto indicado en el título (57 mg, 45%) como una espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,00 (s, 9H), 0,81-0,90 (m, 2H), 1,26-1,41 (m, 1H), 1,55 (s, 9H), 1,96-1,98 (m, 2H), 1,98-2,04 (m, 1H), 2,52-2,70 (m, 2H), 3,34-3,37 (m, 2H), 3,69 (d, 1H, J= 15,0 Hz), 3,85 (d, 1H, J= 12,0 Hz), 4,02 (s ancho, 2H), 4,04-4,06 (m, 1H), 4,37 (s ancho, 2H), 4,46 (s ancho, 2H), 5,53 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 5,76 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 6,92-7,27 (m, 9H), 7,61-7,63 (m, 1H), 7,84 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 8,19 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 8,51-8,53 (m, 2H). ES-MS m/z 790 (M+H).
Usando el procedimiento general E: la reacción de N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-[4-[4-nitro-fenil]-1-[(2-trimetilsilil)etoxi]metil-imidazol-2-ilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (57 mg, 0,07 mmol) y HCl 6N (1,9 ml) durante 3 h a 50°C, seguida por la purificación del producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 48:1:1), produjo AMD8939 (31 mg, 77%) como una espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, acetona-d_{6}) \delta 1,68-172, (m, 1H), 2,25-2,28 (m, 2H), 2,69-2,93 (m, 4H), 3,70 (s ancho, 2H), 3,74 (s ancho, 2H), 3,78 (s ancho, 2H), 3,79-3,40 (m, 2H), 4,05 (dd, 1H, J= 7,5, 7,5 Hz), 7,15 (dd, 1H, J= 6,2, 6,2 Hz), 7,24 (d, 4H, J= 7,8 Hz), 7,37 (d, 4H, J= 8,1 Hz), 7,53 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,66 (m, 1H), 7,79 (s ancho, 1H), 7,99 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 8,17 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,45 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 8,80 (s ancho, 1H); ^{13}C RMN (75,5 MHz, acetona-d_{6}) \delta 19,90, 22,51, 25,68, 49,37, 53,92, 55,09, 55,43, 61,31, 116,22, 122,89, 123,03, 123,44, 125,12, 125,76, 129,15, 129,74, 136,11, 137,38, 138,48, 139,67, 140,96, 146,77, 148,24, 150,19, 151,35, 159,05, 161,87. ES-MS m/z 560 (M+H). Anal. Calculado para C_{33}H_{33}N_{7}O_{2}\bullet1,0H_{2}O: C, 68,61; H, 6,11; N, 16,97. Encontrado: C, 68,65; H, 5,99; N, 16,66.
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Ejemplo 28
35
AMD8989: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(4-metil-5-fenil-1H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (base libre)
Preparación de 4-metil-5-fenil-1H-imidazol
La reacción de 2-bromo-1-fenil-propan-1-ona (3,0 g, 14,00 mmol) y formamida (3,9 ml, 99,00 mmol), seguida por la recristalización con EtOAc frío, produjo el compuesto indicado en el título (1,97 g, 88%) como un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, MD_{3}OD) \delta 2,40 (s, 3H), 7,28 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,42 (dd, 2H, J= 7,5, 7,5 Hz), 7,55 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,76 (s, 1H). ES-MS m/z 159 (M+H).
Preparación de 4-metil-5-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol
La reacción de 4-metil-5-fenil-1H-imidazol (400 mg, 2,53 mmol), NaH (60%, 98 mg, 2,46 mmol) y SEMC1 (474 \mul, 2,68 mmol), seguida por la cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/EtOAC 3:2), produjo el compuesto indicado en el título (323 mg, 46%) como un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,00 (s, 9H), 0,92 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 2,47 (s, 3H), 3,52 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 5,26 (s, 2H), 7,26-7,27 (m, 1H), 7,41 (dd, 2H, J= 7,5, 7,5 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,68 (d, 2H, J= 9,0 Hz).
Preparación de 4-metil-5-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbaldehído
La reacción de 4-metil-5-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol (187 mg, 0,65 mmol), n-BuLi 2,5M (338 \mul, 0,84 mmol) y DMF (151 \mul, 1,95 mmol) durante 2 h a -40°C produjo el compuesto indicado en el título (199 mg, 99%) como un aceite de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,00 (s, 9H), 0,94 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 2,54 (s, 3H), 3,61 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 5,88 (s, 2H), 7,33-7,38 (m, 1H), 7,46 (dd, 2H, J= 7,5, 7,5 Hz), 7,68 (d, 2H, J= 6,0 Hz), 9,82 (s, 1H).
Preparación de 4-metil-5-fenil-1H-imidazol
La reacción de 2-bromo-1-fenil-propan-1-ona (3,0 g, 14,00 mmol) y formamida (3,9 ml, 99,00 mmol), seguida por la recristalización con EtOAc frío produjo el compuesto indicado en el título (1,97 g, 88%) como un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, MD_{3}OD) \delta 2,40 (s, 3H), 7,28 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,42 (dd, 2H, J= 7,5, 7,5 Hz), 7,55 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,76 (s, 1H). ES-MS m/z 159 (M+H).
Preparación de 4-metil-5-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol
La reacción de 4-metil-5-fenil-1H-imidazol (400 mg, 2,53 mmol), NaH (60%, 98 mg, 2,46 mmol) y SEMC 1 (474 \mul, 2,68 mmol), seguida por la cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/EtOAC 3:2), produjo el compuesto indicado en el título (323 mg, 46%) como un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,00 (s, 9H), 0,92 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 2,47 (s, 3H), 3,52 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 5,26 (s, 2H), 7,26-7,27 (m, 1H), 7,41 (dd, 2H, J= 7,5, 7,5 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,68 (d, 2H, J= 9,0 Hz).
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Preparación de 4-metil-5-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbaldehído
La reacción de 4-metil-5-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol (187 mg, 0,65 mmol), n-BuLi 2,5M (338 \mul, 0,84 mmol) y DMF (151 \mul, 1,95 mmol) durante 2 h a -40°C produjo el compuesto indicado en el título (199 mg, 99%) como un aceite de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 0,00 (s, 9H), 0,94 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 2,54 (s, 3H), 3,61 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 5,88 (s, 2H), 7,33-7,38 (m, 1H), 7,46 (dd, 2H, J= 7,5, 7,5 Hz), 7,68 (d, 2H, J= 6,0 Hz), 9,82 (s, 1H).
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Preparación de N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-[4-metil-5-fenil]-1-[(2-trimetilsilil)etoxi]metil-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina
Usando el procedimiento general B:
La reacción de N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (229 mg, 0,50 mmol), 4-metil-5-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbaldehído (190 mg, 0,60 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (31 8 mg, 1,50 mmol) durante 1 h a temperatura ambiente seguida por la purificación del producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 98:1:1) produjo el compuesto indicado en el título (108 mg, 28%) como una espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,00 (s, 9H), 0,77 (dd, 2H, J= 7,5 Hz), 1,25-1,41 (m 1H), 1,58 (s ancho, 3H), 1,64 (s ancho, 3H), 1,68 (s ancho, 3H), 2,00-2,04 (m, 2H), 2,08-2,18 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,63-2,80 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,69 (d, 1H, J= 15,0 Hz), 3,84 (d, 1H, J= 15,0 Hz), 3,97 (m, 2H), 4,04-4,10 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 5,35 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 5,78 (d, 1H, J= 12,0 Hz), 7,06-7,38 (m, 11H), 7,55-7,61 (m, 2H), 7,61-7,64 (m, 1H), 8,51 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 8,55 (d, 1H, J= 3,9 Hz).
Usando el procedimiento general E:
La reacción de N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-[4-metil-5-fenil]-1-[(2-trimetilsilil)etoxi]metil-imidazol-2-ilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (108 mg, 0,14 mmol) y HCl 6N (4,0 ml) durante 3 h a 50°C, seguida por la purificación del producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 48:1:1), produjo AMD8989 (57 mg, 76%) como una espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,66-1,70 (m, 1H), 2,00-2,04 (m, 2H), 2,20-2,21 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,65-2,83 (m, 2H), 3,67 (s ancho, 2H), 3,75 (s ancho, 2H), 3,81 (s ancho, 1H), 3,87 (s ancho, 2H), 3,92 (d, 1H, J= 16,2 Hz), 4,09-4,14 (m, 1H), 7,10-7,13 (m, 2H), 7,20-7,28 (m, 4H), 7,32-7,39 (m, 6H), 7,58-7,63 (m, 3H), 8,51 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 8,61 (d, 1H, J= 4,5 Hz); ^{13}C RMN (75,5 MHz, CDCl_{3}) \delta 21,75, 23,64, 29,68, 48,36, 53,60, 54,02, 54,89, 60,16, 122,26, 122,51, 122,72, 126,02, 126,38, 128,55, 128,95, 135,06, 136,76, 137,42, 138,77, 139,33, 147,40, 147,99, 149,63, 158,15, 160,19. ES-MS m/z 529 (M+H). Anal. Calculado para C_{34}H_{36}N_{6}\bullet1,4H_{2}O: C, 73,72; H, 7,06; N, 15,17. Encontrado: C, 73,67; H, 6,79; N, 14,98.
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Ejemplo 29
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36 
\newpage
AMD8990: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(5-ter-butil-1H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (base libre)
Preparación de 5-ter-butil-1H-imidazol
La reacción de 1-bromo-3,3-dimetil-butan-2-ona (3,0 g, 16,80 mmol) y formamida (4,7 ml, 117,20 mmol), seguida por la cromatografía (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 94:3:3), produjo el compuesto indicado en el título (450 mg, 21%) como una espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,29 (s, 9H), 6,77 (s, 1H), 7,57, (s, 114). ES-MS m/z 125 (M+H).
Preparación de 5-ter-butil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol
La reacción de 5-ter-butil-1H-imidazol (423 mg, 3,41 mmol), NaH (60%, 132 mg, 3,31 mmol) y SEMC1 (639 \mul, 3,61 mmol), seguida por la cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/EtOAC 3:2), produjo el compuesto indicado en el título (500 mg, 57%) como un aceite de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) isómero principal: 0,00 (s, 9H), 0,89 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 1,29 (s, 9H), 3,47 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 5,19 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 7,50 (s, 1H).
Preparación de 5-ter-butil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbaldehído
La reacción de 5-ter-butil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol (276 mg, 1,09 mmol), n-BuLi 2,5M (567 \mul, 1,42 mmol) y DMF (253 \mul, 3,27 mmol) durante 2 h a -40°C produjo el compuesto indicado en el título (304 mg, 99%) como un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,00 (s, 9H), 0,91 (t, 2H, J= 9,0 Hz), 1,33 (s, 9H), 3,57 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 5,72 (s, 2H), 7,10 (s, 1H), 9,80 (s, 1H).
Preparación de N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-[5-ter-butil-1-[(2-trimetilsilil)etoxi]metil-imidazol-2-ilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina
Usando el procedimiento general B: la reacción de N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (271 mg, 0,59 mmol), 5-ter-butil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbaldehído (200 mg, 0,71 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (375 mg, 1,77 mmol) durante 1 h a temperatura ambiente, seguida por la purificación del producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 98:1:1), produjo el compuesto indicado en el título (265 mg, 62%) como una espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,00 (s, 9H), 0,80 (dd, 2H, J= 9,0, 9,0 Hz), 1,21 (s ancho, 5H), 1,25 (s ancho, 4H), 1,41 (s ancho, 5H), 1,49 (s ancho, 4H), 1,91-1,95 (m, 2H), 2,01-2,10 (m, 1H), 2,62-2,82 (m, 2H), 3,28-3,33 (m, 2H), 3,53 (d, lH, J= 14,4 Hz), 3,79-4,00 (m, 3H), 4,40 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 5,41 (d, 1H, J= 10,8 Hz), 5,66 (d, 1H, J= 10,8 Hz), 7,01-7,05 (m, 1H), 7,11-7,15 (m, 3H), 7,23-7,26 (m, 3H), 7,30-7,33 (m, 2H), 7,62 (dd, 1H, J= 7,8, 7,8 Hz), 8,52 (s ancho, 2H).
Usando el procedimiento general E:
La reacción de N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-[5-ter-butil-1-[(2-trimetilsilil)etoxi]metil-imidazol-2-ilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (260 mg, 0,36 mmol) y HCl 6N (10,0 ml) durante 3 h a 50°C, seguida por la purificación del producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 98:1:1), produjo AMD8990 (97 mg, 55%) como una espuma de color blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,25 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,71 (s ancho, 1H), 1,97-2,00 (m, 3H), 2,17-2,21 (m, 1H), 2,73-2,83 (m, 2H), 3,33-3,69 (m, 3H), 3,77 (s ancho, 2H), 3,92 (s ancho, 2H), 3,94-4,04 (m, 2H), 6,59 (s ancho, 1H), 6,70 (s ancho, 1H), 7,11-7,15 (m, 2H), 7,19-7,22 (m, 2H), 7,30-7,34 (m, 4H), 7,58-7,62 (m, 1H), 8,54 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 8,59 (s ancho, 1H); ^{13}C RMN (75,5 MHz, CDCl_{3}) \delta 21,68, 23,51, 29,68, 30,68 (3C), 48,46, 53,65, 54,15, 54,93, 60,01, 122,26, 122,36, 122,72, 128,47, 128,94, 134,96, 136,76, 137,30, 138,94, 139,24, 147,55, 148,52, 149,65, 158,25, 160,20. ES-MS m/z 495 (M+H). Anal. Calculado para C_{31}H_{38}N_{6}\bullet1,0H_{2}O: C, 72,62; H, 7,86; N, 16,39. Encontrado: C, 72,78; H, 7,77; N, 16,10.
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Ejemplo 30
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37
AMD8999: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-[5-(3-metoxifenil)-1H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (base libre)
Preparación de 2-bromo-1-(3-metoxi-fenil)-etanona
La reacción de 1-(3-metoxi-fenil)-etanona (5,0 g, 33,30 mmol), ácido acético (1,9 ml, 33,30 mmol) y bromo (1,9 ml, 38,30 mmol), seguida por la recristalización con EtOAc/hexano frío, produjo el compuesto indicado en el título (2,5 g, 33%) como un polvo de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,87 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 7,16 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,63 (dd, 1H, J= 8,1, 8,1 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,56 (d, 1H, J= 7,5 Hz).
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Preparación de 5-(3-metoxi-fenil)-1H-imidazol
La reacción de 2-bromo-1-(3-metoxi-fenil)-etanona (2,5 g, 10,90 mmol) y formamida (3,1 ml, 76,40 mmol), seguida por la cromatografía (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 48:1:1), produjo el compuesto indicado en el título (820 mg, 43%) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 3,83 (s, 3H), 6,78-6,82 (m, 1H), 7,26-7,28 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,72 (s, 1H).
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Preparación de 5-(3-metoxi-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol
La reacción de 5-(3-metoxi-fenil)-1H-imidazol (500 mg, 2,87 mmol), NaH (60%, 112 mg, 2,79 mmol) y SEMC1 (598 \mul, 3,35 mmol), seguida por la cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/EtOAC 3:2), produjo el compuesto indicado en el título (505 mg, 60%) como un aceite de color marrón. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,00 (s, 9H), 0,93 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 3,52 (t, 2H, J= 9,0 Hz), 3,87 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,80-6,83 (m, 1H), 7,26-7,39 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,63 (s, 1H).
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Preparación de 5-(3-metoxi-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbaldehído
La reacción de 5-(3-metoxi-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol (470 mg, 1,55 mmol), n-BuLi 2,5M (800 \mul, 2,00 mmol) y DMF (479 \mul, 6,18 mmol) durante 2 h a -40°C, seguida por la cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano 9:1), produjo el compuesto indicado en el título (111 mg, 22%) como un aceite de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,00 (s, 9H), 0,95 (t, 2H, J= 9,0 Hz), 3,61 (t, 2H, J= 9,0 Hz), 3,89 (s, 3H), 5,8s (s, 2H), 6,90 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,34-7,42 (m, 3H), 9,89 (s, 1H).
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Preparación de N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-[5-[3-metoxifenil]-1-[(2-trimetilsilil)etoxilmetil-imidazol-2-ilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina
Usando el procedimiento general B: la reacción de N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (166 mg, 0,36 mmol), 5-(3-metoxifenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbaldehído (100 mg, 0,30 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (191 mg, 0,90 mmol) durante 1 h a temperatura ambiente, seguida por la purificación del producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 198:1:1), produjo el compuesto indicado en el título (156 mg, 67%) como una espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,00 (s, 9H), 0,82 (dd, 2H, J= 10,5, 7,5 Hz), 1,24-1,25 (m, 1H), 1,45 (d, 9H), 1,90-2,08 (m, 2H), 2,11-2,18 (m, 1H), 2,63-2,83 (m, 2H), 3,30-3,37 (m, 2H), 3,67 (d, 1H, J= 14,4 Hz), 3,84 (s, 3H), 3,91-3,92 (m, 1H), 3,97 (s ancho, 2H), 4,02-4,04 (m, 1H), 4,39 (s ancho, 2H), 4,49 (s ancho, 2H), 5,49 (d, 1H, J= 10,8 Hz), 5,78 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 6,74-6,78 (m, 1H), 7,05-7,34 (m, 12H), 7,61 (ddd, 1H, J= 7,8, 7,8, 1,6 Hz), 8,45-8,56 (m, 2H).
Usando el procedimiento general E:
La reacción de N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-[5-[3-metoxi-fenil]-1-[(2-trimetilsilil)etoxi]metil-imidazol-2-ilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (156 mg, 0,20 mmol) y HCl 6N (5,7 ml) durante 3 h a 50°C, seguida por purificación del producto crudo por la cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 48:1:1), produjo AMD8999 (103 mg, 94%) como una espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta 1,67-1,71 (m, 1H), 2,23-2,24 (m, 2H), 2,69-2,74 (m, 2H), 2,85-2,88 (m, 2H), 3,68-3,79 (m, 7H), 3,80 (s, 3H), 3,94 (d, 1H, J= 15,0 Hz), 4,02-4,07 (m, 1H), 6,72 (d, 1H, J= 6,9 Hz), 7,21-7,44 (m, 12H), 7,52 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,66 (ddd, 1H, J= 7,5, 7,5, 1,5 Hz), 8,45 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 8,67 (s ancho, 1H); ^{13}C RMN (75,5 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta 22,50, 25,44, 49,36, 53,98, 55,00, 55,50, 61,10, 110,92, 112,64, 117,91, 122,89, 123,04, 123,41, 129,14, 129,74, 130,62, 136,10, 137,39, 138,41, 139,81, 140,92, 148,28, 150,19, 159,16, 161,37, 161,90. ES-MS m/z 545 (M+H). Anal. Calculado para C_{34}H_{36}N_{6}O\bullet0,9H_{2}O: C, 72,81; H, 6,79; N, 14,98. Encontrado: C, 71,81; H, 6,79; N, 14,83.
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Ejemplo 31
38
AMD9321: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-[4-(4-bifenil)-1H-imidazol-2-ilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (base libre)
Preparación de 4-(4-bifenil)-1H-imidazol
La reacción de 1-(4-bifenil)-2-bromo-etanona (3,0 g, 10,90 mmol) y formamida (3,1 ml, 76,30 mmol), seguida por la recristalización con EtOAc frío, produjo el compuesto indicado en el título (1,4 g, 59%) como un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) 7,32-7,34 (m, 1H), 7,41-7,47 (m, 3H), 7,62-7,65 (m, 4H), 7,76-7,79 (m, 3H). ES-MS m/z 221 (M+H).
Preparación de 4-(4-bifenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol
La reacción de 4-(4-bifenil-1H-imidazol (400 mg, 1,82 mmol), NaH (60%, 71 mg, 1,77 mmol) y SEMC1 (341 \mul, 1,92 mmol), seguida por la cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/EtOAC 3:2), produjo el compuesto indicado en el título (358 mg, 58%) como un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,00 (s, 9H), 0,94 (t, 2H, J= 8,3 Hz), 3,54 (t, 21-1, J= 8,1 Hz), 5,31 (s, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,27-7,38 (m, 2H), 7,45 (dd, 2H, J= 7,5, 7,5 Hz), 7,64 (d, 4H, J= 8,1 Hz), 7,87 (d, 2H, J= 8,1 Hz).
Preparación de 5-(4-bifenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbaldehído
La reacción de 5-(4-bifenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol (282 mg, 0,81 mmol), n-BuLi 2,5M (420 \mul, 1,05 mmol) y DMF (249 \mul, 3,22 mmol) durante 2 h a -40°C, seguida por la cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano 9:1), produjo el compuesto indicado en el título (192 mg, 63%) como un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,00 (s, 9H), 0,96 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 3,63 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 5,84 (s, 2H), 7,26-7,36 (m, 1H), 7,44-7,49 (m, 2H), 7,64-7,69 (m, 5H), 7,92 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 9,91 (s, 1H).
Preparación de N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-[5-(4-bifenil)-1-[(2-trimetilsilil)etoxilmetil-imidazol-2-ilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina
Usando el procedimiento general B: La reacción de N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (194 mg, 0,42 mmol), 5-(4-bifenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbaldehído (192 mg, 0,51 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (267 mg, 1,26 mmol) durante 2 h a temperatura ambiente, seguida por la purificación del producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 198:1:1), produjo el compuesto indicado en el título (267 mg, 77%) como una espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,00 (s, 9H), 0,82 (dd, 2H, J= 7,5, 7,5 Hz), 1,22-1,25 (m, 1H), 1,44 (d, 9H), 1,93-2,00 (m, 21-1), 2,14-2,18 (m, 1H), 3,32-3,39 (m, 2H), 3,69 (d, 1H, J= 14,4 Hz), 3,99 (d, 1H, J= 14,4 Hz), 3,99 (d, 2H, J= 4,2 Hz), 4,03-4,09 (m, 1H), 4,39 (s ancho, 2H), 4,49 (s ancho, 2H), 5,51 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 5,80 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,04-7,34 (m, 1OH), 7,43 (dd, 2H, J= 7,5, 7,5 Hz), 7,57-7,63 (m, 5H), 7,78 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 8,51 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 8,55 (d, 1H, J= 4,2 Hz). ES-MS m/z 821 (M+H).
Usando el procedimiento general E:
La reacción de N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-[5-(4-bifenil]-1-[(2-trimetilsilil)etoxi]metil-imidazol-2-ilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (250 mg, 0,31 mmol) y HCl 6N (8,6 ml) durante 3 h a 50°C, seguida por la purificación del producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 48:1:1), produjo AMD9321 (89 mg, 49%) como una espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta 1,60-1,69 (m, 1H), 2,04-2,22 (m, 1H), 2,68-2,91 (m, 4H), 3,71 (s ancho, 2H), 3,73 (s ancho, 2H), 3,81-3,85 (m, 4H), 3,93-4,06 (m, 2H), 7,17-7,88 (m, 20 H), 8,50 (s ancho, 1H), 8,75 (s ancho, 1H); ^{13}C RMN (75,5 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta 22,54, 25,67, 49,48, 54,04, 54,72, 55,13, 55,54, 61,10, 113,05, 122,90, 123,05, 123,36, 125,50, 126,13, 127,77, 127,98, 128,20, 128,70, 129,15, 129,76, 130,07, 136,03, 136,31, 137,40, 138,37, 139,84, 140,92, 141,77, 148,25, 150,20, 159,16, 161,92. ES-MS m/z 591 (M+H). Anal. Calculado para C_{39}H_{38}N_{6}\bullet0,9H_{2}O: C, 77,17; H, 6,61; N, 13,85. Encontrado: C, 77,16; H, 6,62; N, 13,75.
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Ejemplo 32
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39 
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AMD9335: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(5-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2il)-1H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (base libre)
Preparación de 2-bromo-1-(3-metoxi-fenil)-etanona
La reacción de 1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-etanona (5 g, 28,70 mmol), ácido acético (1,6 ml, 28,70 mmol) y bromo (1,7 ml, 33,00 mmol), seguida por la recristalización con EtOAc/hexano frío, produjo el compuesto indicado en el título (1,9 g, 26%) como un polvo de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,84 (t, 4H, J= 6,6 Hz), 2,80-2,85 (m, 4H), 4,61 (s, 2H), 7,19 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,70-7,78 (m, 2H). ES-MS m/z 253 (M+H).
Preparación de 5-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-1H-imidazol
La reacción de 2-bromo-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-etanona (1,9 g, 7,6 mmol) y formamida (2,1 ml, 53 mmol), seguida por la cromatografía (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 19:1), produjo el compuesto indicado en el título (603 mg, 42%) como una espuma de color marrón. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,80-1,84 (m, 4H), 2,76-2,80 (m, 4H), 7,03 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,32 (s, 1H), 7,37 (s ancho, 2H), 7,68 (s, 1H).
Preparación de 5-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol
La reacción de 5-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-1H-imidazol (387 mg, 1,95 mmol), NaH (60%, 76 mg, 1,89 mmol) y SEMC1 (474 \mul, 2,28 mmol), seguida por la cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/EtOAC 3:2), produjo el compuesto indicado en el título (321 mg, 52%) como un aceite de color marrón. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,00 (s, 9H), 0,92 (t, 2H, J= 9,0 Hz), 1,80-1,83 (m, 4H), 2,77-2,81 (m, 4H), 3,51 (t, 2H, J= 9,0 Hz), 5,28 (s, 2H), 7,08 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,48 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,54 (s, 1H), 7,61 (s, 1H).
Preparación de 5-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbaldehído
La reacción de 5-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol (268 mg, 0,82 mmol), n-BuLi 2,5M (424 \mul, 1,06 mmol) y DMF (253 \mul, 3,27 mmol) durante 2 h a -40°C, seguida por la cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano 9:1), produjo el compuesto indicado en el título (166 mg, 57%) como un aceite de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,00 (s, 9H), 0,94 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 1,80-1,85 (m, 4H), 2,80-2,83 (m, 4H), 3,60 (t, 2H, J= 9,0 Hz), 5,81 (s, 2H), 7,13 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,51 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 9,88 (s, 1H).
Preparación de N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-[5-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-1-[(2-trimetilsilil)etoxilmetil-imidazol-2-ilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina
La reacción de N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (178 mg, 0,39 mmol), 5-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbaldehído (166 mg, 0,47 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (247 mg, 1,16 mmol) durante 1 h a temperatura ambiente, seguida por la purificación del producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 98:1:1), produjo el compuesto indicado en el título (230 mg, 74%) como una espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,00 (s, 9H), 0,81 (dd, 2H, J= 7,5, 7,5 Hz), 1,25-1,30 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,60-1,78 (m, 4H), 1,95-1,98 (m, 3H), 2,68-2,78 (m, 6H), 3,29-3,33 (m, 2H), 3,67 (d, 1H, J= 15,0 Hz), 3,89 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 3,96 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 3,97-4,01 m, 1H), 4,39 (s ancho, 1H), 4,49 (s ancho, 2H), 5,48 (d, 1H, J= 12,0 Hz), 5,80 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,00-7,15 (m, 7H), 7,30-7,34 (m, 4H), 7,46 (s, 1H), 7,61 (ddd, 1H, J= 7,65, 7,65, 1,5 Hz), 8,51-8,54 (m, 2H). ES-MS m/z 799 (M+H).
Usando el procedimiento general E:
La reacción de N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-[5-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-1-[(2-trimetilsilil)etoxi]metil-imidazol-2-ilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (230 mg, 0,29 mmol) y HCl 6N (8,0 ml) durante 3 h a 50°C, seguida por la purificación del producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 48:1:1), produjo AMD9335 (144 mg, 87%) como una espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta 1,62-1,75 (m, 1H), 1,95-1,99 (m, 5H), 2,03-2,07 (m, 2H), 2,69-2,74 (m, 7H), 3,71 (s ancho, 2H), 3,72-3,77 (m, 3H), 3,80 (s ancho, 2H), 3,94 (d, 1H, J= 15,9 Hz), 4,02-4,06 (m, 1H), 6,99 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,19-7,21 (m, 1H), 7,24-7,39 (m, 3H), 7,44-7,50 (m, 8H), 7,64 (ddd, 1H, J= 7,8, 7,8, 1,5 Hz), 8,45 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 8,67 (d, 1H, J= 3 Hz); ^{13}C RMN (75,5 MHz, CD_{3}CDCD_{3}) \delta 22,52, 24,51, 25,28, 49,40, 53,94, 55,00, 55,43, 61,08, 122,93, 123,07, 123,42, 125,98, 129,16, 129,75, 130,42, 132,67, 135,77, 136,12, 137,41, 138,00, 138,42, 139,85, 140,80, 148,29, 149,81, 150,20, 159,16, 161,81. ES-MS m/z 569 (M+H). Anal. Calculado para C_{37}H_{40}N_{6}\bullet1,0H_{2}O: C, 75,74; H, 7,21; N, 14,32. Encontrado: C, 75,68; H, 6,96; N, 14,08.
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Ejemplo 33
40
AMD9340: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-[5-(3-bromo-2-metoxi-fenil)-1H-imidazol-2-ilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (base libre)
Preparación de 2-bromo-1-(3-bromo-2-metoxi-fenil)-etanona
La reacción de 1-(2-metoxi-fenil)-etanona (5 g, 33 mmol), ácido acético (1,9 ml, 33 mmol) y bromo (1,97 ml, 38 mmol), seguida por la recristalización con EtOAc/hexano frío, produjo el compuesto indicado en el título (1,5 g, 25%) como polvo de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,95 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 6,90 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,60 (dd, 1H, J= 6,6, 2,4 Hz), 7,93 (d, 1H, J= 2,4 Hz).
Preparación de 5-(3-bromo-2-metoxi-fenil)-1H-imidazol
La reacción de 2-bromo-1-(3-bromo-2-metoxi-fenil)etanona (1,50 g, 4,87 mmol) y formamida (1,35 ml, 3,41 mmol), seguida por la recristalización con EtOAc/hexano frío produjo el compuesto indicado en el título (532 mg, 43%) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 3,92 (s, 3H), 6,97 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,31 (dd, 1H, J= 8,7, 2,4 Hz), 7,58 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J= 2,1 Hz).
Preparación de 5-(3-bromo-2-metoxi-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol
La reacción de 5-(3-bromo-2-metoxi-fenil)-1H-imidazol (539 mg, 3,10 mmol), NaH (60%, 120 mg, 3,00 mmol) y SEMC1 (751 \mul, 3,61 mmol), seguida por la cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/EtOAC 3:2), produjo el compuesto indicado en el título (485 mg, 60%) como un aceite de color marrón. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,00 (s, 9H), 0,93 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 3,52 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 3,93 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 6,82 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,31 (dd, 1H, J= 9,0, 3,0 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,36 (d, 1H, J= 2,1 Hz). ES-MS m/z 385 (M+H).
Preparación de 5-(3-bromo-2-metoxi-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbaldehído
La reacción de 5-(3-bromo-2-metoxi-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol (485 mg, 1,26 mmol), n-BuLi 2,5M (828 \mul, 2,07 mmol) y DMF (494 \mul, 6,38 mmol) durante 2 h a -40°C, seguida por la cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano 9:1), produjo el compuesto indicado en el título (240 mg, 47%) como un aceite de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,00 (s, 9H), 0,94 (t, 2H, J= 9,0 Hz), 3,61 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 3,93 (s, 3H), 5,83 (s, 2H), 6,86 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,38 (dd, 1H, J= 9,0, 3,0 Hz), 7,94 (s, 1H), 8,38 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 9,89 (s, 1H). ES-MS m/z 413 (M+H).
Preparación de N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-[5-(3-bromo-2-metoxi-fenil)-1-[(2-trimetilsilil)etoxilmetil-imidazol-2-ilmetill-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina
Usando el procedimiento general B: la reacción de N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (193 mg, 0,42 mmol), 5-(3-bromo-2-metoxi-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbaldehído (190 mg, 0,46 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (267 mg, 1,26 mmol) durante 1,5 h a temperatura ambiente, seguida por la purificación del producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 98:1:1), produjo el compuesto indicado en el título (171 mg, 48%) como una espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,00 (s, 9H), 0,81 (dd, 2H, J= 10,5, 7,5 Hz), 1,45 (d, 9H), 1,61-1,76 (m, 1H), 1,89-2,13 (m, 3H), 2,63-2,83 (m, 2H), 3,30-3,34 (m, 2H), 3,68 (d, 1H, J= 14,1 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,90-3,92 (m, 1H), 3,96 (s ancho, 2H), 4,02 (dd, 1H, J= 9,8, 6,5 Hz), 4,39 (s ancho, 2H), 4,49 (s ancho, 2H), 5,52 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 6,76 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,76 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,11-7,32 (m, 9H), 7,50 (s, 1H), 7,60 (ddd, 1H, J= 7,5, 7,5, 1,8 Hz), 8,28 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 8,50 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 8,55 (d, 1H, J= 5,7 Hz).
Usando el procedimiento general E:
La reacción de N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-[5-(3-bromo-2-metoxi-fenil)-1-[(2-trimetilsilil)etoxi]metil-imidazol-2-ilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (170 mg, 0,20 mmol) y HCl 6N (6,0 ml) durante 3 h a 50°C, seguida por la purificación del producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 48:1:1), produjo AMD9340 (112 mg, 90%) como una espuma de color blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta 1,64-1,71 (m, 1H), 1,96-2,06 (m, 2H), 2,20-2,24 (m, 1H), 2,66-2,91 (m, 3H), 3,72 (s ancho, 2H), 3,78 (s ancho, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,89 (s ancho, 1H), 3,94 (s ancho, 3H), 4,01 (dd, 1H, J= 8,9, 6,5 Hz), 6,95 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,18-7,25 (m, 6H), 7,36-7,41 (m, 3H), 7,48 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,62-7,65 (m, 2H), 8,26 (s ancho, 1H), 8,45 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 8,66 (d, 1H, J= 3,9 Hz); ^{13}C RMN (75,5 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta 22,51, 25,38, 49,33, 53,98, 55,06, 55,48, 56,40, 61,06, 113,88, 114,19, 122,89, 123,05, 123,36, 129,15, 129,73, 136,04, 137,39, 138,38, 139,80, 140,89, 148,31, 149,26, 150,19, 156,19, 159,11, 161,88. ES-MS m/z 625 (M+H). Anal. Calculado para C_{34}H_{35}N_{6}OBr\bullet0,3H_{2}O: C, 64,92; H, 5,70; N, 13,36; Br, 12,70. Encontrado: C, 64,97; H, 5,71; N, 13,11; Br, 12,61.
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Ejemplo 34
41
AMD9360: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-ilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (base libre)
Preparación de 4,5-difenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol
La reacción de 4,5-difenil-1H-imidazol (300 mg, 1,36 mmol), NaH (60%, 55 mg, 1,36 mmol) y SEMC1 (289 \mul, 1,63 mmol), seguida por la cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/EtOAC 3:2), produjo el compuesto indicado en el título (304 mg, 64%) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,00 (s, 9H), 0,88 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 3,46 (t, 2H, J= 9,0 Hz), 5,12 (s, 2H), 7,27-7,38 (m, 3H), 7,40-1,52 (m, 7H), 7,75 (s, 1H).
Preparación de 4,5-difenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbaldehído
La reacción de 4,5-difenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol (304 mg, 0,87 mmol), n-BuLi 2,5M (452 \mul, 1,13 mmol) y DMF (269 \mul, 3,48 mmol) durante 1 h a -40°C produjo el compuesto indicado en el título (257 mg, 78%) como un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,00 (s, 9H), 0,89 (t, 2H, J= 9,0 Hz), 3,58 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 5,61 (s, 2H), 7,26 (s ancho, 5H), 7,47 (s ancho, 5H), 9,95 (s, 1H).
Preparación de N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-[4,5-difenil-1-[(2-trimetilsilil)etoxi]metil-imidazol-2-ilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina
Usando el procedimiento general B: la reacción de N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (257 mg, 0,56 mmol), 4,5-difenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbaldehído (231 mg, 0,61 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (353 mg, 1,67 mmol) durante 1 h a temperatura ambiente, seguida por la purificación del producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 98:1:1), produjo el compuesto indicado en el título (231 mg, 50%) como una espuma de color blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,00 (s, 9H), 0,67 (dd, 2H, J= 7,5, 7,5 Hz), 1,43 (d, 9H), 1,60-1,70 (m, 1H), 2,03-2,09 (m, 3H), 2,65-2,73 (m, 2H), 3,09-3,72 (m, 2H), 3,79 (d, 1H, J= 15,0 Hz), 4,00 (d, 1H, J= 15,0 Hz), 4,05-4,19 (m, 3H), 4,37 (d, 2H, J= 4,8 Hz), 4,46 (s ancho, 21-1), 5,33 (d, 1H, J= 12,0 Hz), 5,48 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,05-7,19 (m, 11H), 7,30-7,37 (m, 7H), 7,60 (td, 1H, J= 5,7, 1,8 Hz), 8,50-8,52 (m, 2H). ES-MS m/z 821 (M+H).
Usando el procedimiento general E:
La reacción de N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-[4,5-difenil-1-[(2-trimetilsilil)etoxi]metil-imidazol-2-ilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (223 mg, 0,27 mmol) y HCl 6N (9,0 ml) durante 3 h a 50°C, seguida por la purificación del producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 48:1:1), produjo AMD9360 (123 mg, 77%) como una espuma de color blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta 1,74-1,77 (m, 1H), 2 12-2,19 (m, 1H), 2,27 (s ancho, 1H), 2,70-2,90 (m, 4H), 3,69 (s ancho, 2H), 3,73 (s ancho, 2H), 3,79 (s ancho, 3H), 4,05 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,16 (t, 1H, J= 7,2 Hz), 7,15-7,65 (m, 20H), 8,44 (s ancho, 1H), 8,57 (d, 1H, J= 3,3 Hz); ^{13}C RNIN (75,5 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta 22,50, 24,94, 49,21, 53,93, 54,75, 55,48, 61,52, 122,87, 123,03, 123,60, 128,61, 129,16, 129,73, 136,30, 137,38, 138,58, 139,77, 141,00, 148,18, 149,86, 150,18, 159,10, 161,89. ES-MS m/z 591 (M+H). Anal. Calculado para C_{39}H_{38}N_{6}\bullet0,7H_{2}O: C, 77,63; H, 6,58; N, 13,93. Encontrado: C, 77,52; H, 6,49; N, 14,01.
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Ejemplo 35
42
AMD8998: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(4-trifluorometil-1H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Preparación de 4-trifluorometil-1H-imidazol
Se calentaron 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona (3,50 g, 18,3 mmol) y formamida (4,40 ml, 111 mmol) (puros) a 170°C durante 3 horas. La mezcla se dividió entre agua (30 ml) y EtOAc (100 ml). La fase orgánica se lavó con agua (3 x 30 ml) y solución salina (15 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Se obtuvo el compuesto indicado en el título como un sólido de color marrón (308 mg, 12%) y se usó sin mayor purificación. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) 7,58 (s, 1H), 7,81 (s, 1H).
4-Trifluorometil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol
La reacción de 4-trifluorometil-1H-imidazol (301 mg, 2,21 mmol), NaH al 95% (61 mg, 2,4 mmol) y SEMC1 (406 mg, 2,44 mmol) produjo el compuesto indicado en el título como un aceite de color marrón que se usó sin mayor purificación. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,00 (s, 9H), 0,93 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,64 (s, 1H).
4-Trifluorometil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbaldehido
La reacción de 4-trifluorometil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol (590 mg, 2,2 mmol), n-BuLi 2,3M (1,3 ml, 3,0 mmol) y DMF (0,51 ml, 6,6 mmol), seguida por la purificación del material crudo sobre gel de sílice (10% EtOAc/hexanos), produjo el compuesto indicado en el título como un aceite de color amarillo (92 mg, 14% en dos pasos). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,02 (s, 9H), 0,95 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 5,79 (s, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 9,86 (s, 1H).
Preparación de N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-[4-trifluorometil]-1-[(2-trimetilsilil)etoxi]metil-imidazol-2-ilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina
La reacción de 4-trifluorometil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbaldehido (87 mg, 0,30 mmol), N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (145 mg, 0,316 mmol), ácido acético (0,017 ml, 0,30 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (188 mg, 0,887 mmol) durante 15 horas, seguida por la purificación del material crudo sobre gel de sílice (100:3:0,2 CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH), produjo el compuesto indicado en el título como un aceite de color amarillo (168 mg, 77%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) -0,07 (s, 9H), 0,81 (m, 2H), 1,46 (m, 9H), 1,68 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,64 (d, 1H, J= 14 Hz), 3,79 (d, 1H, J= 14 Hz), 3,98 (m, 3H), 4,44 (m, 4H), 5,47 (d, 1H, J= 11 Hz), 5,67 (d, 1H, J= 11 Hz), 7,03-7,35 (m, 9H), 7,63 (m, 1H), 8,51 (m, 2H).
El compuesto intermedio obtenido anteriormente (162 mg, 0,220 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc (25 ml) y se lavó con NaHCO_{3} (acuoso) saturado (2 x 15 ml) y solución salina (5 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Se purificó el material crudo por cromatografía sobre gel de sílice (100:3:0,2 CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH) dando un aceite incoloro (66 mg, 59%).
Usando el procedimiento general D: el aceite incoloro obtenido anteriormente (61 mg, 0,12 mmol) se convirtió al bromhidrato obteniéndose AMD8998 como un sólido incoloro (81 mg, 77%). ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,83 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,26 (d, 1H, J= 16 Hz), 4,29 (s, 2H), 4,40 (d, 1H, J= 16 Hz), 4,56 (s, 2H), 4,63 (m, 1H), 7,24 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,32 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,67 (s, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,92 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 8,32 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,39 (m, 1H), 8,62 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 8,74 (d, 1H, J= 5,4 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,44, 20,64, 27,78, 48,19, 49,73, 51,33, 56,23, 62,31, 120,46, 125,98, 127,42, 127,55, 129,94, 130,81, 138,61, 139,48, 140,76, 145,38, 145,54, 146,55, 148,07, 148,65, 150,94. ES-MS m/z 507 (M+H). Anal. Calculado para (C_{28}H_{29}N_{6}F_{3}) 4,0(HBr) 2,2(H_{2}O): C, 38,66; H, 4,33; N, 9,66; Br, 36,74. Encontrado: C, 38,67; H, 4,37; N, 9,44; Br, 36,75.
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Ejemplo 36
43
AMD8991: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-[4-(4-fluorofenil-1H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Preparación de 4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol
Se calentaron 2-bromo-4'-fluoroacetofenona (4,00 g, 18,4 mmol) y formamida (4,40 ml, 111 mmol) (puros) a 170°C durante 3 horas. La mezcla se dividió entre agua (50 ml) y CHCl_{3} (25 ml). Se extrajo la capa acuosa con CHCl_{3} (3 x 15 ml) y se concentró. Se purificó el material crudo por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc) para producir el compuesto indicado en el título como cristales de color amarillo (581 mg, 19%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,06 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,67 (m, 3H).
4-(4-fluorofenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol
La reacción de 4-(4-fluoro-fenil)-1H-imidazol (573 mg, 3,53 mmol), NaH al 95% (100 mg, 4,0 mmol) y SEMC1 (650 mg, 3,90 mmol), seguida por la purificación del material crudo sobre gel de sílice (50% EtOAc/hexanos), produjo el compuesto indicado en el título como cristales de color amarillo (695 mg, 67%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) -0,01 (s, 9H), 0,93 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 7,07 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,75 (m, 2H).
4-(4-Fluorofenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbaldehído
La reacción de 4-(4-fluoro-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol (688 mg, 2,35 mmol), n-BuLi 1,5M (2,0 ml, 3,0 mmol) y DMF (0,55 ml, 7,1 mmol) produjo el compuesto indicado en el título como un aceite de color marrón que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,00 (s, 9H), 0,95 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 5,82 (s, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 9,88 (s, 1H).
Preparación de N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-[[4-(4-fluorofenil)-1-[(2-trimetilsilil)etoxi]metil]imidazol-2-ilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina
Usando el procedimiento general B: la reacción de 4-(4-fluorofenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbaldehído (285 mg, 0,889 mmol), N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (315 mg, 0,687 mmol), ácido acético (0,04 ml, 0,70 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (420 mg, 1,98 mmol) durante 2 horas, seguida por la purificación del material crudo sobre gel de sílice (100:3:0,2 CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH), produjo el compuesto indicado en el título como un aceite de color amarillo (334 mg, 64% en dos pasos). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) -0,07 (s, 9H), 0,82 (m, 2H), 1,45 (m, 9H), 1,66 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,67 (d, 1H, J= 14 Hz), 3,87 (d, 1H, J= 14 Hz), 3,97 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,43 (m, 4H), 5,48 (d, 1H, J= 11 Hz), 5,76 (d, 1H, J= 11 Hz), 6,98-7,16 (m, 8H), 7,30 (m, 3H), 7,63 (m, 3H), 8,53 (m, 2H).
Se agitó una solución del aceite obtenido anteriormente (324 mg, 0,425 mmol) en ácido trifluoroacético (4 ml) a temperatura ambiente durante 67 horas y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc (30 ml) y se lavó con NaHCO_{3} (acuoso) saturado (2 x 15 ml) y solución salina (5 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Se purificó el material crudo por cromatografía sobre gel de sílice (100:3:0,2 CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH) para producir una espuma de color amarillo (142 mg, 63%).
Usando el procedimiento general D: la espuma de color amarillo obtenida anteriormente (135 mg, 0,253 mmol) se convirtió al bromhidrato obteniéndose AMD8991 como un sólido incoloro (190 mg, 84%). ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,87 (m, 1H), 2,21 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,76-3,98 (m, 4H), 4,25 (s, 2H), 4,27 (d, 1H, J= 16 Hz), 4,44 (d, 1H, J= 16 Hz), 4,71 (m, 1H), 7,17 (m, 6H), 7,40 (m, 3H), 7,66 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,75 (m, 1H), 7,89 (dd, 1H, J= 7,8, 5,7 Hz), 8,22 (m, 1H), 8,36 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,66 (d, 1H, J= 5,4 Hz); 8,71, (d, 1H, J= 5,7 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,47, 20,75, 27,83, 48,08, 49,48, 50,86, 56,69, 62,98, 114,57, 116,64, 116,93, 122,70, 126,08, 127,31, 127,37, 127,99, 128,10, 129,50, 130,57, 130,65, 132,67, 138,95, 139,59, 140,92, 145,06, 145,52, 145,75, 146,59, 148,20, 150,88, 161,69, 164,98. ES-MS m/z 533 (M+H). Anal. Calculado para (C_{33}H_{33}N_{6}F) 3,9(HBr) 2,4(H_{2}O): C, 44,46; H, 4,71; N, 9,43; Br, 34,96. Encontrado: C, 44,44; H, 4,77; N, 9,25; Br, 35,15.
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Ejemplo 37
44
AMD9366: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-(bencimidazol-1-il)et-1-il]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Se disolvieron bencimidazol (590 mg, 5,0 mmol) y 3-bromo-1,2-propandiol (0,52 ml, 6,0 mmol) en acetonitrilo anhidro (50 ml) y se añadió carbonato de potasio anhidro (2,07 g, 15 mmol). La solución obtenida se calentó a reflujo durante 3 días. La mezcla se filtró después de enfriar y el filtrado se concentró para producir el producto deseado N-bencimidazolil-1,2-propandiol (0,66 g, 69%) como un sólido de color amarillo pálido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,60 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,17 (m, 1H), 4,27 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,42 (d, 1H, J= 6 Hz), 7,67 (d, 1H, J= 6 Hz), 7,87 (s, 1H).
El compuesto intermedio, N-bencimidazolil-1,2-propandiol (0,66 g, 3,4 mmol) obtenido anteriormente se disolvió en agua (25 ml) y se trató con peryodato sódico (0,88 g, 4,1 mmol) bajo agitación durante 1,5 horas. Se extrajo la solución con diclorometano, se secó (MgSO_{4}), filtró y concentró obteniéndose 2-(bencimidazol-1-il)-etanal (0,22 g, 1,4 mmol) que se empleó inmediatamente en la siguiente reacción sin mayor purificación.
Usando el procedimiento general B: se agitaron 2-(bencimidazol-1-il)etanal (0,22 g, 2,0 mmol), N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (780 mg, 1,7 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (590 mg, 2,8 mmol) a temperatura ambiente en diclorometano (20 ml) durante 64 horas para producir, después del procedimiento y cromatografía, la N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-(bencimidazol-1-il)et-1-il]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina como una espuma de color marrón (25 mg, 2,5%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,45 (m, 9H), 1,63 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 1,88 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 2,64 (d ancho, 2H), 3,00 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,76 (d, 2H, J= 12 Hz), 3,95 (m, 4H), 4,41 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,18 (m, 5H), 7,27 (m, 4H), 7,62 (t, 1H), 7,75 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,90 (s, 1H), 8,46 (d, 1H, J= 3 Hz), 8,53 (d, 1H, J= 4,5 Hz).
Usando el procedimiento general D: el residuo obtenido anteriormente se convirtió al bromhidrato con la desprotección simultánea del grupo BOC (ter-butoxicarbonil) para producir AMD9366 (0,03 g) como un sólido de color amarillo pálido. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,66-1,75 (m, 1H), 1,98-2,07 (m, 2H), 2,23-2,28 (m, 1H), 2,89 (d ancho, 2H), 3,10-3,21 (m, 1H), 3,35 (d, 1H, J= 14,4 Hz), 3,82 (d, 1H, J= 13,2 Hz), 3,92 (d, 1H, J= 13,2 Hz), 4,28 (s, 2H), 4,35 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 4,43 (d, 2H, J= 7,2 Hz), 4,63 (ancho, 2H), 7,31 (d, 2H, J= 7,5 Hz), 7,38 (d, 2H J= 7,5 Hz), 7,42 (s, 2H), 7,50-7,61 (m, 2H), 7,63-7,73 (m, 2H), 7,80 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 8,03-8,11 (ancho, 1H), 8,15 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 8,62-8,67 (ancho, 1H), 9,25 (s, 1H); ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,32, 20,45, 27,71, 46,15, 48,78, 48,91, 51,38, 54,89, 58,62, 112,90, 115,31, 125,46, 126,80, 127,56, 130,03, 130,59, 130,74, 130,98, 139,23 (2 carbones), 140,83, 143,93, 146,45, 147,30, 147,55, 151,37. ES-MS m/z 503 (M+H). Anal. Calculado para C_{32}H_{34}N_{6}\bullet5,4HBr\bullet4,7H_{2}O\bullet1,1CH_{3}CO_{2}H: C, 37,68; H, 4,92; N, 7,71; Br, 39,57. Encontrado: C, 37,70; H, 4,85; N, 7,74; Br, 39,50.
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Ejemplo 38
45
AMD9382: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-[3-(bencimidazol-1-il)prop-1-il]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Se trató una solución de 3-bromopropanol (1,39 g, 10,0 mmol), anhídrido acético (1,23 ml, 13,0 mmol) y trietilamina (2,09 ml, 15 mmol) en diclorometano (50 ml) con 4-dimetilaminopiridina (0,24 g, 2,0 mmol) y se agitó la mezcla durante 2,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se aciduló con cloruro de amonio saturado (25 ml), se extrajo con diclorometano (2 x 25 ml), se secó (MgSO_{4}), filtró y concentró para producir etil-3-bromopropanoato (1,29 g, 71%) como un aceite de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,05 (s, 3H), 2,15 (q, 2H, J= 6 Hz), 3,46 (t, 2H, J= 6 Hz), 4,20 (t, 2H, J= 6 Hz).
Se combinaron etil-3-bromopropanoato (1,29 g, 7,1 mmol), bencimidazol (0,70 g, 5,9 mmol) y carbonato potásico (2,44 g, 17,7 mmol) en acetonitrilo anhidro (60 ml) y se calentaron a reflujo durante 3 días. El procedimiento acuoso produjo propanoato de etil-3-(bencimidazol-1-il) (1,17 g, 91%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,02 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 4,10 (t, 2H, J= 6 Hz), 4,30 (t, 2H, J= 6 Hz), 7,28 (ancho, 2H), 7,33 (ancho, 1H), 7,84 (ancho, 1H), 7,94 (ancho, 1H), 7,60 (ancho, 1H).
El propanoato de etil-3-(bencimidazol-1-il) (590 mg, 2,7 mmol) se disolvió en metanol anhidro (13 ml) y se trató con carbonato potásico (0,75 g, 5,4 mmol), dejándose bajo agitación toda la noche. Después de tratar con cloruro de amonio se produjo 3-(bencimidazol-1-il)-propanol (0,22 g, 49%) como un líquido de color marrón. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,11 (q, 2H, J= 6 Hz), 2,57 (ancho, 1H), 3,61 (t, 2H, J= 6 Hz), 4,38 (t, 2H, J= 6 Hz), 7,27 (m, 2H), 7,45 (d, 1H, J= 6 Hz), 7,80 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,93 (s, 1H).
Se disolvió el 3-(bencimidazol-1-il)propan-1-ol (100 mg, 0,57 mmol) en diclorometano (6 ml) y se trató con peryodinano sódico (290 mg, 0,68 mmol). Después de agitar durante 5 horas, se trató la mezcla con bicarbonato sódico (10 ml), acetato de etilo (10 ml) y tiosulfato sódico (2 g) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con solución salina (15 ml), se secaron (MgSO_{4}), filtraron y concentraron para producir el compuesto deseado, 3-(bencimidazol-1-il)propanal (81 mg, 80%) como un aceite de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,09 (t, 2H, J= 6 Hz), 4,54 (t, 2H, J= 6 Hz), 7,32 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,80 (d, 1H, J= 6 Hz), 8,00 (s, 1H), 9,81 (s, 1H).
Usando el procedimiento general B: se agitaron 3-(bencimidazol-1-il)-propanal (75 mg, 0,43 mmol), N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (200 mg, 0,43 mmol) y cianoborohidruro sódico (38 mg, 0,60 mmol) en metanol (2,5 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas para producir, después de la preparación y cromatografía, N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(N-(bencimidazol-2-il)prop-1-il)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina como una espuma de color marrón (25 mg, 10%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,39 (m, 9H), 1,70 (m, 1H), 1,89 (m, 4H), 2,08 (m, 1H), 2,70 (m, 3H), 2,81 (m, 1H), 3,60 (d, 1H, J= 12 Hz), 3,82 (d, 1H, J= 12 Hz), 4,05 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 7,03 (m, 1H), 7,20 (m, 6H), 7,33 (d, 2H, J= 4,5 Hz), 7,40 (d, 2H, J= 6 Hz), 7,63 (t, 1H, J= 6 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J= 6 Hz), 8,51 (m, 2H).
Usando el procedimiento general D: el residuo obtenido anteriormente se convirtió al bromhidrato con la desprotección simultánea del grupo BOC (ter-butoxicarbonil) para producir AMD9382 (0,04 g) como un sólido de color amarillo pálido. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,66-1,75 (m, 1H), 1,87-2,00 (m, 1H), 2,01-2,11 (m, 1H), 2,13-2,26 (m, 1H), 2,28-3,37 (ancho, 2H), 2,70-2,81 (ancho, 3H), 3,25 (dt, 1H, J= 5,1, 12,0 Hz), 4,10 (d, 1H, J= 13,5 Hz), 4,22 (d, 1H, J= 13,2 Hz), 4,30 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,34-4,56 (m, 3H), 7,38 (d, 3H, J= 7,8 Hz), 7,47 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,62-7,67 (m, 4H), 7,71-7,81 (m, 3H), 8,10 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 8,26 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,63 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 9,13 (s, 1H); ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,30, 20,78, 26,70, 27,37, 44,70, 48,60, 48,81, 51,27, 55,43, 61,69, 113,09, 115,34, 124,91, 126,89 (2 carbones), 127,37, 127,70, 130,83, 131,01 (3 carbones), 131,34 (3 carbones), 134,58, 137,26, 140,37, 142,12, 144,01, 144,22, 146,42, 147,45, 149,93. ES-MS m/z 517 (M+H). Anal. Calculado para C_{33}H_{36}N_{6}\bullet5,4HBr\bullet3,9H_{2}O\bullet0,2CH_{3}CO_{2}H: C, 38,73; H, 4,86; N, 8,11; Br, 41,65. Encontrado: C, 38,91; H, 5,05; N, 8,12; Br, 41,58
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Ejemplo 39
46
AMD9410: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-b]piridinil)-1,4-bencendimetanamina
2-Bromo-3-but-3-eniloxi-piridina
A una solución de trifenilfosfina (903 mg, 3,44 mmol), 3-buten-1-ol (0,25 ml, 2,88 mmol) y 2-bromo-3-piridinol (500 mg, 2,87 mmol) en THF (26 ml) a 0°C se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0,50 ml, 3,14 mmol). Se eliminó el baño de hielo y se agitó la mezcla a 50°C durante 18 horas bajo atmósfera de N_{2}. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con NaHCO_{3} saturado, después con solución salina y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de evaporar el disolvente y purificar el residuo por cromatografía rápida (flash) sobre gel de sílice, usando acetato de etilo al 10% en hexanos, se produjo el compuesto indicado en el título (514 mg, 78%) como un sólido de color amarillo pálido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 2,58 2,66 (m, 2H), 4,08 (t, 2H, J= 6,9 Hz), 5,13-5,24 (m, 2H), 5,87-5,98 (m, 1H), 7,10-7,14 (m, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,97 (dd, 1H, J= 1,5, 6,0 Hz).
4-Metilen-3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-b]piridina
Se llenó un tubo de reacción con 2-bromo-3-but-3-eniloxi-piridina (106 mg, 0,45 mmol), trifenilfosfina (35 mg, 0,133 mmol), acetato de paladio (10 mg, 0,044 mmol), acetato potásico (223 mg, 2,27 mmol), cloruro de tetraetilamonio hidrato (151 mg, 0,91 mmol) y DMF desoxigenado (2 ml). Se empleó un septo de goma para sellar el tubo y su contenido se lavó varias veces con argón y después se cerró herméticamente con un tapón. Se calentó la mezcla bajo atmósfera de argón a 110°C durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 200 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado, después con solución salina y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de evaporar el disolvente y purificar el residuo por cromatografía rápida (flash) sobre gel de sílice, usando acetato de etilo al 5% en hexanos, se produjo el compuesto indicado en el título (35 mg, 52%) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 2,79 2,84 (m, 2H), 4,25 (t, 2H, J= 5,7 Hz), 5,06-5,08 (m, 1H), 6,19 (d, 1H, J= 1,6 Hz), 7,08-7,17 (m, 21-1), 8,20 (dd, 1H, J= 1,6, 4,7 Hz); ES-MS m/z 148,0 (M+H).
4-Hidroximetil-3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-b]piridinil-4-ol
A una solución de 4-metilen-3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-b]piridina (247 mg, 1,69 mmol) y 4-metilmorfolina-N-óxido (608 mg, 5,03 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se añadió tetraóxido de osmio (solución al 2,5% en peso en 2-metil-2-propanol, 0,4 ml, 0,03 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente bajo atmósfera de N_{2} durante 24 horas, se diluyó con 200 ml de acetato de etilo y se filtro a través de un taco de celite (tierra de diatomeas). Mediante la evaporación del disolvente y la purificación del residuo por cromatografía rápida (flash) sobre gel de sílice usando 3:3:94 CH_{3}OH-NH_{3} H_{2}O-CH_{2}Cl_{2}, se produjo el compuesto indicado en el título (276 mg, 90%) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) 2,00 (ddd, 1H, J= 3,0, 5,1, 14,1 Hz), 2,32 (ddd, 1H, J= 5,1, 9,6, 14,4 Hz), 3,84 (d, 1H, J= 11,1 Hz), 3,95 (d, 1H, J= 11,1 Hz), 4,30-4,36 (m, 2H), 7,21-7,23 (m, 2H), 8,13 (dd, 1H, J= 3,0, 3,0 Hz); ES-MS m/z 182,0 (M+H).
2,3-Dihidro-pirano[3,2-b]piridinil-4-ona
A una solución de 4-hidroximetil-3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-b]piridinil-4-ol (276 mg, 1,52 mmol) en H_{2}O (2 ml) se añadió peryodato sódico (649 mg, 3,04 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se diluyó con un gran volumen de acetato de etilo y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de evaporar el disolvente y purificar el residuo por cromatografía rápida (flash) sobre gel de sílice, usando acetato de etilo al 20% en CH_{2}Cl_{2}, se produjo el compuesto indicado en el título (126 mg, 74%) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 2,97 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 4,61 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 7,36-7,43 (m, 2H), 8,44 (dd, 1H, J= 2,1, 12,6 Hz); ES-MS m/z 150,1 (M+H).
N-(2-nitrobencensulfonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-b] piridinil)-1,4-bencendimetanamina
Usando el procedimiento general B: la reacción de 2,3-dihidro-pirano[3,2-b]piridinil-4-ona (45 mg, 0,30 mmol), N-(2-nitrobencensulfonil)-N-(2-piridinil)-1,4-bencendimetanamina (137 mg, 0,33 mmol), ácido acético (0,05 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (189 mg, 0,90 mmol) en THF (5 ml) a 50°C durante 40 min., seguida por la purificación del material crudo usando cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 2 mm, 3:3:94 CH_{3}OH-NH_{3} H_{2}O-CH_{2}Cl_{2}), produjo el compuesto indicado en el título (107 mg, 66%) como una espuma de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,99 2,09 (m, 1H), 2,18 2,21 (m, 1H), 3,83 3,95 (m, 3H), 4,13-4,22 (m, 1H), 4,34-4,41 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 7,06-7,15 (m, 6H), 7,20-7,24 (m, 2H), 7,51-7,57 (m, 2H), 7,61-7,67 (m, 2H), 7,94 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 8,14 (dd, 1H, J= 2,1, 3,9 Hz), 8,40 (d, 1H); ES-MS m/z 546,1 (M+H).
Usando el procedimiento general C: la reacción de N-(2-nitrobencensulfonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-b]piridinil)-1,4-bencendimetanamina (96 mg, 0,17 mmol) con tiofenol (0,037 ml, 0,36 mmol) y K_{2}CO_{3} (73 mg, 0,54 mmol) en DMF (1,5 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de N_{2} durante 16 horas, seguida por la purificación del material crudo usando cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 1 mm, 3:3:94 CH_{3}OH-NH_{3} H_{2}O-CH_{2}Cl_{2}), produjo AMD9410 (55 mg, 87%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 2,01-2,22 (m, 2H), 2,34 (s ancho, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,88-3,99 (m, 5H), 4,14-4,20 (m, 1H), 4,33-4,38 (m, 1H), 7,03-7,16 (m, 3H), 7,26-7,37 (m, 5H), 7,62 (ddd, 1H, J= 1,5, 7,5, 7,8 Hz), 8,13 (dd, 1H, J= 1,8, 4,2 Hz), 8,53 (d, 1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) 28,15, 51,85, 53,62, 53,93, 54,85, 63,94, 122,33, 122,75, 123,86, 124,47, 128,67, 128,78, 136,82, 139,20, 139,48, 141,79, 144,85, 149,71, 151,72, 160,11; ES-MS m/z 361,2 (M+H); Anal. Calculado para (C_{22}H_{24}N_{4}O)\bullet3(H_{2}O): C, 72,22; H, 6,78; N, 15,31. Encontrado: C, 72,19; H, 6,71;N, 15,16.
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Ejemplo 40
47 
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AMD9418: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(1-H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-b]piridinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Preparación de N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-b]piridinil)-1,4-bencendimetanamina
Usando el procedimiento general B: la reacción de 2,3-dihidro-pirano[3,2-b]piridinil-4-ona (126 mg, 0,84 mmol), N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinil)-1,4-bencendimetanamina (303 mg, 0,92 mmol), ácido acético (0,4 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (534 mg, 2,50 mmol) en THF (8 ml) a temperatura ambiente durante 40 min., seguida por la purificación del material crudo usando cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 2 mm, 3:3:94 CH_{3}OH-NH_{3} H_{2}O-CH_{2}Cl_{2}), produjo el compuesto indicado en el título (290 mg, 74%) como una espuma de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,44 (ancho, d, 9H), 2,08 2,22 (m, 2H), 3,89 (d, 1H, J= 13,2 Hz), 3,99 (d, 1H, J= 13,2 Hz), 4,16-4,22 (m, 1H), 4,33-4,38 (m, 1H), 4,39-4,44 (m, 5H), 7,05-7,19 (m, 6H), 7,32 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,63 (ddd, 1H, J= 1,8, 7,5, 7,8 Hz), 8,14 (dd, 1H, J= 1,8, 4,2 Hz), 8,51 (d, 1H, J= 4,2 Hz); ES-MS m/z 461,1 (M+H).
N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-[[1-(2-trimetilsilil)etoxi]metil-bencimidazol-2-ilmetil]-N'-(3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-b]piridinil)-1,4-bencendimetanamina
Usando el procedimiento general B: la reacción de N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-b]piridinil)-1,4-bencendimetanamina (270 mg, 0,59 mmol), 1-[(2-trimetilsilil)etoxi]metil-bencimidazol-2-carboxaldehído (174 mg, 0,63 mmol), ácido acético (0,2 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (400 mg, 1,88 mmol) en THF (6,3 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de N_{2} durante 40 min., seguida por la purificación del material crudo usando cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 2 mm, 3:3:94 CH_{3}OH-NH_{3} H_{2}O-CH_{2}Cl_{2}), produjo el compuesto indicado en el título (209 mg, rendimiento 78%, conversión 63%) como una espuma de color amarillo pálido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,15 (s, 6H), 0,74 (dd, 2H, J= 8,1, 8,1 Hz), 1,45 (ancho, d, 9H), 2,17-2,22 (m, 1H), 2,35-2,40 (m, 1H), 3,26 (dd, 2H, J= 8,1, 8,1 Hz), 3,64 (d, 1H, J= 14,1 Hz), 3,86 (d, 1H, J= 14,1 Hz), 4,03-4,18 (m, 3H), 4,27 (d, 1H, J= 13,2 Hz), 4,33-4,38 (m, 3H), 4,44-4,47 (m, 2H), 5,64 (d, 1H, J= 11,1 Hz), 5,96 (d, 1H, J= 12,3 Hz), 7,06 (d, 2H, J= 3,0 Hz), 7,11-7,15 (m, 3H), 7,17-7,22 (m, 3H), 7,29 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,61 (ddd, 1H, J= 1,5, 7,8, 7,8 Hz), 7,66-7,71 (m, 1H), 8,29 (dd, 1H, J= 3,0, 3,0 Hz), 8,50 (d, 1H); ES-MS m/z 721,6 (M+H).
Usando el procedimiento general E: la reacción de N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-{[1-(2-trimetilsilil)etoxi]metil-bencimidazol-2-ilmetil}-N'-(3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-b]piridinil)-1,4-bencendimetanamina (209 mg, 0,29 mmol) y HCl 6N (3 ml) a 50°C bajo atmósfera de N_{2} durante 3 horas, seguida por la purificación del material crudo usando cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 2 mm, 3:3:94 CH_{3}OH-NH_{3} H_{2}O-CH_{2}Cl_{2}), produjo el compuesto intermedio deseado (130 mg, 93%) como un aceite de color amarillo pálido.
Usando el procedimiento general D: el aceite obtenido anteriormente se convirtió al bromhidrato correspondiente para producir AMD9418. ^{1}H RMN (D_{2}O) 2,55 2,70 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 4,11 (s, 2H), 4,41-4,71 (m, 4H), 4,95 (dd, 1H, J= 6,6, 9,6 Hz), 7,04 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,22 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,33-7,36 (m, 2H), 7,51-7,54 (m, 2H), 7,59 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,67 (dd, 1H, J= 5,7, 6,9 Hz), 7,88-7,93 (m, 1H), 8,04 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 8,14 (dd, 1H, J= 6,9, 7,5 Hz), 8,53 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 8,64 (d, 1H, J= 4,5 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,31, 49,09, 49,78, 50,35, 56,54, 58,86, 67,40, 113,90, 126,15, 126,28, 126,67, 127,80, 130,24, 130,42, 130,91, 135,09, 135,45, 137,91, 138,38, 142,38, 147,54, 148,27, 151,66, 156,19; ES-MS m/z 491,2 (M+H); Anal. Calculado para (C_{30}H_{30}N_{6}O)\bullet3,8(HBr)\bullet2,4(H_{2}O): C, 42,83; H, 4,62; N, 9,99; Br, 36,09. Encontrado: C, 42,99; H, 4,57; N, 9,90; Br, 35,95.
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Ejemplo 41
48
AMD9361: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
6,7-Dihidro-5H-quinolin-8-ona
Se preparó la 8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina en la forma descrita en Bridger et al., Tratado de Cooperación en materia de Patentes (PCT), solicitud internacional PCT/CA00/00321. A una solución de 8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (1,37 g, 9,18 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (50 ml) se añadió dióxido de manganeso activado (pureza del 85%, 7,51 g, 73,5 mmol) de una sola vez y con agitación. La mezcla heterogénea producida se agitó vigorosamente durante 4 días cuando la suspensión espesa de color negro se filtró a través de una torta de celite (tierra de diatomeas) y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Los filtrados combinados se concentraron produciéndose 1,15 g (85%) del compuesto indicado en el título como un sólido de color blanquecino. Este material se empleó directamente en los pasos posteriores sin mayor purificación. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 2,17-2,25 (m, 2H), 2,82 (t, 2H, J= 6 Hz), 3,04 (t, 2H, J= 6 Hz), 7,39 (dd, 1H, J= 9,5 Hz), 7,66 (dt, 1H, J= 9,1 Hz), 8,71 (dd, 1H, J= 5,1 Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) 22,2, 28,6, 39,2, 126,6, 137,3, 140,4, 147,6, 148,6, 196,5.
8-Metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-ol
Se añadió gota a gota una solución de bromuro de metilmagnesio 3,0M en THF (6,80 ml, 20,4 mmol) a una solución fría (0°C) y bajo agitación de 6,7-dihidro-5H-quinolin-8-ona (2,00 g, 13,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (50 ml). La solución producida se agitó a 0°C durante 1 h, después de transcurrido este tiempo se calentó lentamente hasta alcanzar la temperatura ambiente y entonces se agitó durante otra hora. Se añadió con precaución NH_{4}Cl acuoso saturado (50 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La cromatografía rápida (flash) (gel de sílice, EtOAc) del material crudo produjo 0,80 g (una recuperación del 40%) de la material prima y 1,06 g (48%) del compuesto indicado en el título como un sólido cristalino de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,53 (s, 3H), 1,67-1,83 (m, 1H), 1,85-2,06 (m, 3H), 2,78-2,83 (m, 2H), 3,77 (s ancho, 1H), 7,09 (dd, 1H, J= 8,4 Hz), 7,38 (dt, 1H, J= 8,1 Hz), 8,40 (dd, 1H, J= 4,1 Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) 19,7, 28,7, 30,3, 36,8, 70,6, 122,1, 130,5, 136,8, 146,9, 160,8.
8-Metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-ilamina
A una solución fría (0°C) y bajo agitación de 8-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-ol (1,06 g, 6,49 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (30 ml) se añadió trietilamina (2,0 ml, 14 mmol) y después cloruro de metansulfonilo (0,80 ml, 10,3 mmol). La mezcla producida se agitó a 0°C durante 1 h, después de transcurrido este tiempo se calentó lentamente hasta alcanzar la temperatura ambiente y entonces se agitó durante otra hora. Se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado (30 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron (nótese que el mesilato producido es relativamente inestable y deberá usarse inmediatamente después de la preparación). El aceite de color amarillo pálido producido se recogió usando DMF anhidro (15 ml) y se añadió azida sódica sólida (844 mg, 13,0 mmol), la suspensión se calentó a 60°C y se agitó vigorosamente durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (50 ml). Se separaron las fases y se extrajo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con solución salina (20 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío (fue necesario usar una presión reducida de \sim0,5 Torr para eliminar completamente el DMF). La cromatografía rápida (flash) (gel de sílice, 4:1 hexanos-EtOAc) del material crudo produjo 1 g de un aceite de color amarillo pálido, que según los análisis por ^{1}H RMN y espectrometría de masas se trata de una mezcla de 59:20:21 de 8-metil-5,6-dihidroquinolina, 8-metilen-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina y 8-azido-8-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, respectivamente. Este material se recogió usando MeOH anhidro (20 ml), se lavó con nitrógeno y se añadió paladio sobre carbón al 10% (100 mg), la mezcla se hidrogenó (50 psi) en un reactor Parr durante 5 h. Se filtró el material crudo a través de una torta de celite (tierra de diatomeas) y se lavó con MeOH (3 x 20 ml) y los lavados combinados se concentraron. La cromatografía rápida (flash) (gel de sílice, 20:2:1 CHCl_{3}-MeOH-NH_{4}OH) del material crudo produjo 180 mg (17%) del compuesto indicado en el título como un aceite de color amarillo pálido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,46 (s, 3H), 1,82-1,89 (m, 3H), 1,90-2,03 (m, 3H), 2,77-2,81 (m, 2H), 7,04 (dd, 1H, J= 9,5 Hz), 7,35 (dt, 1H, J= 9,1 Hz), 8,42 (dd, 1H, J= 5,1 Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) 19,6, 29,5, 30,9, 38,6, 52,3, 121,4, 130,3, 136,7, 147,1, 163,1. ES-MS m/z 163 (M+H).
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Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (AMD9361)
Usando el procedimiento general B: se convirtieron 8-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-ilamina (44 mg, 0,30 mmol) y 4-[[N-(ter-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)amino]metil]bencilaldehído (97 mg, 0,30 mmol) al aducto correspondiente mediante aminación reductora usando las siguientes cantidades de reactivos y disolventes: NaBH(OAc)_{3} (127 mg, 0,60 mmol), CH_{2}Cl_{2} (3 ml). El tiempo de reacción en este caso fue 18 h. La purificación del material crudo por cromatografía radial (placa de 2 mm, 20:2:1 CHCl_{3}-MeOH-NH_{4}OH) produjo 121 mg (89%) de N-ter-butoxicarbonil-N-(2-piridinilmetil)-N'-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina como un aceite incoloro.
Usando el procedimiento general D: el producto intermedio obtenido anteriormente (121 mg, 0,26 mmol) se convirtió al bromhidrato con la desprotección simultánea del grupo BOC (ter-butoxicarbonil) para producir AMD9361 como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,84 (s, 3H), 2,02-2,11 (m, 2H), 2,27-2,35 (m, 1H), 2,44-2,53 (m, 1H), 2,93-3,08 (m, 2H), 4,02 (d, 1H, J= 12 Hz), 4,30 (d, 1H, J= 12 Hz), 4,50 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 7,50-7,60 (m, 5H), 7,93 (dd, 1H, J= 8,1 Hz), 8,05-8,10 (m, 1H), 8,15 (d, 1H, J= 8 Hz), 8,57-8,63 (m, 2H), 8,87 (d ancho, 1H, J= 6 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 18,5, 25,7, 27,8, 31,2, 46,2, 47,7, 51,7, 62,6, 125,5, 128,1, 128,4, 131,3, 131,6, 133,1, 136,4, 142,2, 144,4, 145,6, 146,4, 147,1, 150,6. ES-MS m/z 373 (M+H). Anal. Calculado para C_{24}H_{28}N_{4}\cdot4,6HBr\cdot1,8H_{2}O: C, 37,09; H, 4,69; N, 7,21; Br, 47,30. Encontrado: C, 36,99; H, 4,68; N, 6,99; Br, 47,43.
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Ejemplo 42
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49 
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AMD9405: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (base libre)
2-Clorometil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-bencimidazol
A una solución bajo agitación de 2-clorometilbencimidazol (1,89 g, 11,4 mmol) en THF anhidro (57 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (3,00 ml, 17,2 mmol) y cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (1,90 ml, 10,8 mmol), usándose en los dos casos una jeringa bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 3 días cuando se eliminó el disolvente al vacío. El residuo se recogió con CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se lavó con agua (100 ml) y solución salina (100 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío produciendo el producto crudo como un aceite de color amarillo. La purificación por cromatografía rápida (flash) (gel de sílice, 100:2:1 CH_{2}Cl_{2}-metanol-hidróxido de amonio) produjo 2,17 g (65%) del compuesto indicado en el título como un aceite de color amarillo, que solidificó en reposo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta -0,06 (s, 9H), 0,92 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 3,57 (t, 21-1, J= 7,5 Hz), 4,91 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 7,31-7,36 (m, 2H), 7,50 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,78 (d, 1H, J= 7,5 Hz).
N-(2-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(8-metil-8,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (AMD9405)
La reacción de N-ter-butoxicarbonil-N-(2-piridinilmetil)-N'-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (120 mg, 0,26 mmol), 2-clorometil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-bencimidazol (234 mg, 0,79 mmol) y diisopropiletilamina (229 \mul, 1,31 mmol) en DMF (2,6 ml) durante 18 h a 90°C, seguida por la purificación del material crudo por cromatografía radial (placa de 2 mm, 20:2:1 CHCl_{3}-MeOH-NH_{4}OH), produjo 90 mg (48%) de N-ter-butoxicarbonil-N-(2-piridinilmetil)-N'-(1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina como un aceite incoloro.
El compuesto producido anteriormente se recogió con CH_{2}Cl_{2} anhidro (1 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (1 ml), la mezcla obtenida se agitó durante 18 h. El disolvente se eliminó al vacío, se disolvió el residuo en MeOH anhidro (3 ml) y se añadió K_{2}CO_{3} anhidro (87 mg, 0,63 mmol). La suspensión producida se agitó durante 2 h, el disolvente se eliminó al vacío, y se disolvió el residuo en CHCl_{3} (5 ml). Este material se filtró a través de una torta de celite (tierra de diatomeas), se lavó con CHCl_{3} (3 x 10 ml) y se concentraron los lavados combinados. La purificación del material crudo por cromatografía radial (placa de 1 mm, 50:1:1 CHCl_{3}-MeOH-NH_{4}OH) produjo 36 mg (57%) de AMD9405 como una espuma de color blanquecino. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,60 (s, 3H), 1,79-1,93 (m, 2H), 2,01-2,12 (m, 2H), 2,26 (td, 1H, J= 12,3 Hz), 2,81-2,87 (m, 2H), 3,62 (d, 1H, J= 15 Hz), 3,64 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,82 (d, 1H, J= 15 Hz), 3,98 (d, 1H, J= 18 Hz), 4,35 (d, 1H, J= 18 Hz), 7,08-7,22 (m, 10H), 7,42-7,46 (m, 2H), 7,53 (s ancho, 1H), 7,62 (td, 1H, J= 8,2 Hz), 8,54 (d ancho, 1H, J= 5 Hz), 8,61 (dd, 1H, J= 5,2 Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) 20,7, 28,1, 29,6, 33,8, 47,1, 52,9, 54,2, 54,5, 62,8, 121,8, 122,0, 122,4, 127,9, 128,7, 133,8, 136,3, 137,7, 138,3, 138,6, 146,7, 149,2, 157,1, 159,8, 161,9. ES-MS m/z 503 (M+H). Anal. Calculado para C_{32}H_{34}N_{6}\cdot0,6H_{2}O\cdot1,4C_{2}H_{6}O: C, 72,32; H, 7,60; N, 14,54. Encontrado: C, 72,67; H, 7,21;N, 14,14.
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Ejemplo 43
50
AMD9412: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(2-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Se preparó 2-bromo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-ol siguiendo el procedimiento descrito por Zimmerman et al. (Zimmerman, S.C.; Zeng, Z.; Wu, W.; Reichert, D.E. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 183-196).
A una solución fría (0°C) y bajo agitación de 2-bromo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-ol (500 mg, 2,36 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (10 ml) se añadió trietilamina (0,72 ml, 5,2 mmol) seguida por cloruro de metansulfonilo (0,35 ml, 3,6 mmol). La mezcla producida se agitó a 0°C durante 1 h, después de transcurrido este tiempo se calentó lentamente hasta alcanzar la temperatura ambiente y entonces se agitó durante otra hora. Se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado (30 ml) y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y concentraron para producir 605 mg (88%) de metansulfonato de 2-bromo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il como un sólido de color naranja.
El material obtenido anteriormente (216 mg, 0,74 mmol) se recogió en DMSO anhidro (6 ml) y se añadieron trietilamina (0,40 ml, 3,7 mmol) y N-ter-butoxicarbonil-N-(2-piridinilmetil)-1,4-bencendimetanamina (244 mg, 0,74 mmol). Se agitó la mezcla a 80°C durante 18 h, cuando se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (150 ml); la solución producida se lavó con agua (20 ml) y solución salina (20 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La purificación del material crudo por cromatografía rápida (flash) (gel de sílice 20:1:1 CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH) produjo 175 mg (44%) de N-ter-butoxicarbonil-N-(2-piridinilmetil)-N'-(2-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)1,4-bencendimetanamina como un aceite de color amarillo pálido.
Usando el procedimiento general D: el producto intermedio obtenido anteriormente (40 mg, 0,074 mmol) se convirtió al bromhidrato con la desprotección simultánea del grupo BOC (ter-butoxicarbonil) para producir 33 mg (57%) del compuesto indicado en el título como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,81-1,89 (m, 1H), 1,99-2,11 (m, 2H), 2,44-2,50 (m, 1H), 2,82-2,85 (m, 2H), 4,44 (s ancho, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,57 (dd, 1H), J= 10,6 Hz), 7,52 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,57 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,60 (d, 2H, J= 10 Hz), 7,64 (d, 2H, J= 10 Hz), 7,98 (dd, 1H, J= 6,7 Hz), 8,04 (d, 1H, J= 8 Hz), 8,50 (td, 1H, J= 8,1 Hz), 8,82 (d, 1H, J= 5 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 22,2, 27,4, 29,5, 50,6 (2 picos), 54,1, 59,5, 130,2, 130,4, 131,3, 133,7, 133,8, 134,2, 135,7, 136,9, 141,1, 144,3, 147,6, 148,6, 148,9, 153,3. ES-MS m/z 437 (M+H). Anal. Calculado para C_{23}H_{25}BrN_{4}\bullet3,8HBr\bullet2,1H_{2}O: C, 35,30; H, 4,25; N, 7,16; Br, 49,00. Encontrado: C, 35,50; H, 4,44; N, 6,90; Br, 48,88.
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Ejemplo 44
51
AMD9343: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
8-Amino-4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina
Se preparó 8-amino-4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina con un rendimiento del 68% a partir de 8-hidroxi-4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (preparación y caracterización descritas por: Uchida, M.; Morita, S.; Chihiro, M.; Kanbe, T.; Yamasaki, K.; Yabuuchi, Y.; Nakagawa, K. Chem. Pharm. Bull. 1989, 37, 1517-1523) usando el mismo procedimiento empleado para preparar 8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (véase Bridger et al., Tratado de Cooperación en Materia de Patentes (PCT), solicitud internacional PCT/CA00/00321). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,59-2,15 (m, 6H), 2,60-2,65 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,95 (dd, 1H, J= 6,0, 9,0 Hz), 6,61 (d, 1H, J= 6,0 Hz). 8,32 (d, 1H, J= 6,0 Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) 19,53, 22,89, 31,94, 51,57, 55,62, 104,04, 120,94, 148,52, 160,42, 163,71; ES-MS m/z 179 (M+H).
N-(2-piridinilmetil)-N-[2-nitrobencensulfonil)-N'(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina
Usando el procedimiento General B: La reacción de 8-amino-4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (0,860 g, 4,83 mmol) y N-[1-metilen-4-(carboxaldehído)fenilen]-N-(2-nitrobencensulfonil)-2-(aminometil)piridina (Tratado de Cooperación en Materia de Patentes (PCT), solicitud internacional PCT/CA00/00321) (1,981 g, 4,82 mmol) con NaBH(OAc)_{3} (1,555 g, 7,34 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (24 ml) durante 21 horas seguida por la purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20:1:1 CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH) produjo 1,68 g (61%) del compuesto indicado en el título como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,64-1,80 (m, 2H), 1,97-2,23 (m, 2H), 2,56-2,73 (m, 2H), 3,75-3,93 (m, 6H), 4,57 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 6,62 (d, 1H, J= 5,7 Hz). 7,07-7,12 (m, 3H), 7,21-7,27 (m, 3H), 7,52-7,57 (m, 2H), 7,60-7,65 (m, 2H), 7,93 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,31 (d, 1H, J= 5,7 Hz); 8,42 (d, 1H, J= 7,2 Hz).
Se calentó a 80°C una solución de N-(2-piridinilmetil)-N-(2-nitrobencensulfonil)-N'-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (0,337 g, 0,621 mmol), ter-(butoxicarbonil-2-(clorometil)-bencimidazol (0,302 g, 1,13 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,3 ml, 1,725 mmol) en CH_{3}CN (6 ml) durante 5 días. La purificación del material crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 2 mm, 20:1:1 CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH) produjo 0,360 g del material alquilado como un sólido de color habano.
Usando el procedimiento general C: el sólido de color habano obtenido en la reacción anterior (0,360 g) se trató con tiofenol (0,30 ml, 2,92 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,664 g, 4,81 mmol) en CH_{3}CN (9 ml). La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20:1 CH_{2}Cl_{2}-MeOH seguida de 20:1:1 CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH) produjo 0,098 g (30%) de la base libre del compuesto indicado en el título y 0,052 g (14%) de N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-(ter-butoxicarbonil)-1H-bencimidazol-2-ilmetil]-N'-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina.
Usando el procedimiento general D: N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-(ter-butoxicarbonil)-1H-bencimidazol-2-ilmetil]-N'-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (0,052 g) se convirtió al bromhidrato correspondiente con la desprotección simultánea del grupo BOC (ter-butoxicarbonil). Se purificó la sal reprecipitando con metanol/éter para producir AMD9343 como un sólido de color naranja marrón (0,055 g). ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,75-1,84 (m, 1H), 2,09-2,21 (m, 2H), 2,34-2,39 (m, 1H), 2,58-2,69 (m, 1H), 2,88 (d ancho, 1H, J= 16,5 Hz), 3,74-3,86 (m, 4H), 4,12 (s, 3H), 4,18 (s, 2H), 4,40 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,58 (d, 1H, J= 16, 5 Hz), 4,65 (dd, 1H, J= 6,6, 9,9 Hz), 7,04 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,23 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,37 (dd, 2H, J= 6,0, 3,0 Hz), 7,42 (d, 1H, J= 6,9 Hz), 7,53 (dd, 2H, J= 6,0, 3,0 Hz), 7,70 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,76 (dd, 1H, J= 6,3, 6,3 Hz), 8,24 (ddd, 1H, J= 7,8, 7,8, 1,2 Hz), 8,64 (d, 1H, J= 6,9 Hz), 8,68 (d, 1H, J= 5,1 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 19,77, 20,61, 21,83, 48,65, 50,03, 50,49, 56,65, 58,18, 62,92, 107,71, 113,89 (2 carbones), 126,61 (2 carbones), 126,70, 128,63, 129,93, 130,19 (2 carbones), 130,45, 130,90 (2 carbones), 138,41, 141,43 (2 carbones), 143,49 (2 carbones), 146,79, 147,64, 149,67, 151,86, 171,08; ES-MS m/z 519 (M+H). Anal. Calculado para C_{32}H_{34}N_{6}O\bullet4,0HBr\bullet4,2H_{2}O: C, 41,87; H, 5,09; N, 9,15; Br, 34,82. Encontrado: C, 41,84; H, 4,79; N, 9,02; Br, 34,85.
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Ejemplo 45
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52 
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AMD9358: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
N-(2-piridinilmetil)-N'-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina
Usando el procedimiento general C: Se trató N-(2-piridinilmetil)-N-(2-nitrobencensulfonil)-N'-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (0,269 g, 0,50 mmol) con tiofenol (0,35 ml, 3,41 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,757 g, 5,48 mmol) en CH_{3}CN (10 ml). La purificación del material crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 2 mm, 20:1:1 CH_{2}Cl_{2}-CH_{3}OH-NH_{4}OH) produjo 0,158 g (82%) del compuesto indicado en el título como un aceite de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,61-1,80 (m, 2H), 1,98-2,17 (m, 2H), 2,56-2,70 (m, 2H), 3,79-3,83 (m, 6H), 3,88-3,98 (m, 4H), 6,60 (d, 1H, J= 5,7 Hz). 7,15 (dd, 1H, J= 5,1, 6,9 Hz), 7,23-7,41 (m, 5H) 7,63 (ddd, 1H, J= 7,8, 7,8, 1,8 Hz), 8,30 (d, 1H, J= 5,7 Hz); 8,55 (d, 1H, J= 3,9 Hz).
Usando el procedimiento general D: La conversión de la base libre (0,051 g, 0,13 mmol) al bromhidrato, seguida por la reprecipitación del sólido intermedio con metanol/éter produjo AMD9358 como un sólido de color blanco (0,078 g). ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,80-1,97 (m, 1H), 2,04-2,22 (m, 2H), 2,48-2,55 (m, 1H), 2,64-2,76 (m, 1H), 2,90-2,98 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 4,43 (d, 1H, J= 12,9 Hz), 4,57 (s, 2H), 4,61 (d, 1H, J= 12,9 Hz), 4,87 (dd, 1H, J= 3,3, 3,6 Hz), 7,49 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 7,54-7,62 (m, 4H), 7,76-7,85 (m, 2H), 8,27 (ddd, 1H, J= 7,8, 7,8, 1,8 Hz), 8,59 (d, 1H, J= 6,9 Hz), 8,71 (dd, 1H, J= 5,4, 0,9 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 15,03, 21,07, 23,35, 49,07, 50,18, 51,28, 53,53, 58,51, 109,11, 126,81 (2 carbones), 129,20, 131,30 (2 carbones), 131,48 (2 carbones), 131,99, 132,32, 141,80, 143,11, 143,80, 146,67, 147,63, 171,67; ES-MS m/z 389 (M+H). Anal. Calculado para C_{24}H_{28}N_{4}O\bullet4,0HBr\bullet2,6H_{2}O: C, 37,98; H, 4,94; N, 7,38; Br, 42,11. Encontrado: C, 38,15; H, 4,93; N, 7,26; Br, 41,97.
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Ejemplo 46
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53 
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AMD9359: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-1H-quinol-4-on-8-il)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Usando una modificación del método general D: Se disolvió N-(2-piridinilmetil)-N'-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (0,102 g, 0,26 mmol) en ácido acético glacial (2 ml), se trató con ácido acético saturado con HBr (2 ml) y se calentó a reflujo durante 22 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se precipitaron las sales siguiendo el procedimiento normal para producir 0,166 g del compuesto indicado en el título AMD9359 como un sólido de color beige. ^{1}H RMN (D_{2}O 1,80-1,96 (m, 1H), 2,06-2,22 (m, 2H), 2,47-2,53 (m, 1H), 2,61-2,73 (m, 1H), 2,83-2,98 (m, 1H), 4,10-4,45 (m, 3H), 4,58-4,62 (m, 3H), 4,79-4,83 (m, 1H, coincide con HOD), 7,20 (d, 1H, J= 6,6 Hz), 7,55-7,62 (m, 4H), 7,79-7,88 (m, 2H), 8,28-8,36 (m, 2H), 8,72 (d, 1H, J= 5,4 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 15,15, 21,03, 23,47, 48,87, 50,13, 51,32, 53,61, 113,04, 126,98, 127,02, 128,07, 131,30 (2 carbones), 131,46 (2 carbones), 132,03, 132,24, 141,54, 142,25, 144,26, 146,34, 147,34, 172,04; ES-MS m/z 375 (M+H). Anal. Calculado para C_{23}H_{26}N_{4}O\bullet4,0HBr\bullet2,4H_{2}O: C, 37,26; H, 4,73; N, 7,56; Br, 43,11. Encontrado: C, 37,47; H, 4,71; N, 7,56; Br, 42,81.
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Ejemplo 47
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54 
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AMD9460: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-1H-quinol-2-on-8-il)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
8-amino-5,6,7,8-tetrahidro-2-quinolona
Siguiendo una modificación del procedimiento descrito por Meidert et al., Patente alemana DE 78-2840437: A una solución tibia (35°C) de 3,4,5,6,7,8-hexahidro-2(1H)-quinolona (5,18 g, 34,3 mmol) en 1,2-dicloroetano (52 ml) se añadió (durante el transcurso de 4 horas) con una bomba de jeringa una solución de bromo (15,61 g, 97,67 mmol) en 1,2-dicloroetano (45 ml). Después de terminar la adición del bromo, se calentó la mezcla de reacción a 60°C y se mantuvo la mezcla a esa temperatura durante 10 minutos para permitir el escape del bromuro de hidrógeno gaseoso. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se pasó una corriente de nitrógeno gaseoso sobre la solución durante 1 hora. Se concentró y secó la mezcla al vacío durante toda la noche. El sólido chicloso de color naranja obtenido se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se trató con NaHCO_{3} acuoso saturado (50 ml) hasta un pH alcalino
(pH \sim8) determinado con papel de tornasol. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y concentraron. Se purificó el material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (10:1 CH_{2}Cl_{2}-MeOH seguido de 4:1 CH_{2}Cl_{2}-MeOH), produciéndose 8,64 g de un sólido de color blanquecino.
Se disolvió el sólido en DMF (135 ml), se trató con NaN_{3} (5,07 g, 78,00 mmol) y se calentó a 60°C durante 2 días. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (270 ml), solución salina (135 ml) y agua (85 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución salina (4 x 50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (10:1 CH_{2}Cl_{2}-MeOH) produjo 4,90 g de una pasta de color marrón. Ésta se empleó sin mayor purificación.
Se disolvió la pasta marrón en MeOH (100 ml) y se hidrogenó (30 psi) sobre paladio, 10% en peso sobre carbón activado (0,503 g). La mezcla se filtró al vacío usando celite y el sólido obtenido se lavó con metanol. Los filtrados combinados se evaporaron bajo presión reducida y el aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (10:1 CH_{2}Cl_{2}-MeOH seguido de 10:1:1 CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH) para producir 0,731 g (10%) de 8-amino-5,6,7,8-tetrahidro-2-quinolona como un sólido de color azul. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,53-1,71 (m, 2H), 1,83-1,90 (m, 1H), 2,03-2,09 (m, 1H), 2,38-2,65 (m, 2H), 3,79 (dd, 1H, J= 5,7, 6,9 Hz), 6,39 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,17 (d, 1H, J= 9,0 Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) 20,15, 26,27, 32,78, 47,49, 114,44, 118,30, 143,60, 144,99, 164,28; ES-MS m/z 165 (M+H).
Usando el procedimiento general B: La reacción de 8-amino-5,6,7,8-tetrahidro-2-quinolona (0,600 g, 3,66 mmol) y N-[1-metilen-4-(carboxaldehído)-fenilen]-N-(ter-butoxicarbonil)-2-(aminometil)piridina (1,062 g, 3,23 mmol) con NaBH(OAc)_{3} (1,566 g, 7,38 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (18 ml) durante 16 horas, seguida por la purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20:1 CH_{2}Cl_{2}-MeOH seguido de 20:1:1 CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH), produjo 1,09 g (71%) de N-(2-piridinilmetil)-N-(ter-butoxicarbonil)-N'-5,6,7,8-tetrahidro-8-quino-2-on-8-il)-1,4-bencendimetanamina como un sólido de color blanco.
Usando el procedimiento general D: La conversión del sólido de color blanco obtenido anteriormente (0,101 g) al bromhidrato con la eliminación simultánea del grupo protector BOC (ter-butoxicarbonil), seguida por la reprecipitación del sólido intermedio con metanol/éter, produjo AMD9460 (0,113 g) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,86-1,92 (m, 2H), 2,11-2,21 (m, 1H), 2,27-2,35 (m, 1H), 2,54-2,74 (m, 2H), 4,38 (d, 1H, J= 13,2 Hz), 4,41 (s, 2H), 4,48 (d, 1H, J= 13,2 Hz), 4,52 (dd, 1H, J= 4,5, 4,5 Hz), 4,57 (s, 2H), 6,60 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,51-7,64 (m, 5H), 7,77-7,85 (m, 2H), 8,26-8,31 (m, 1H), 8,72 (d, 1H, J= 4,8 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 17,27, 23,93, 25,39, 48,90, 49,21, 51,27, 53,80, 120,35, 122,23, 126,87, 131,24, 131,28, 132,08, 132,51, 134,73, 144,04, 145,98, 146,48, 147,49, 164,26; ES-MS m/z 375 (M+H). Anal. Calculado para C_{23}H_{26}N_{4}O\bullet4,0HBr\bullet2,0H_{2}O: C, 37,63; H, 4,67; N, 7,63; Br, 43,53. Encontrado: C, 37,73; H, 4,74; N, 7,53; Br, 43,37.
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Ejemplo 48
55
AMD9542: Preparación de (3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-(4-{[(piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-amina (bromhidrato)
Preparación de (3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-alcohol
Se trató una solución de 3-bromoquinolina (22,54 g, 108 mmol) en DMF anhidro (110 ml) con metóxido sódico (11,70 g, 217 mmol) y se agitó a 80°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se recogió con acetato de etilo (300 ml) y agua (60 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con solución salina (2 x 60 ml), se secó (MgSO_{4}), filtró, concentró y purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano; 1:3) para producir 3-metoxiquinolina (1,06 g, 6%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,95 (s, 3H), 7,38 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 7,54 (m, 2H), 7,72 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 8, 04 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 8,67 (d, 1H, J= 1,5 Hz).
A una solución de 3-metoxiquinolina (1,06 g, 6,7 mmol) en TFA (22 ml) bajo nitrógeno se añadió óxido de platino (225 mg, 1,3 mmol) y se burbujeó hidrógeno gaseoso a través de la suspensión durante 16 h a 60°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó a pH 12 con NaOH 10N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), filtraron, concentraron y purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano; 1:2) para producir la 3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina deseada (0,95 g, 87%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,77 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,75 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 2,85 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 3,81 (s, 3H), 6,88 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 8,07 (d, 1H, J= 1,5 Hz).
A una solución de 3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (0,95 g, 5,8 mmol) en ácido acético (12 ml) se añadió peróxido de hidrógeno (30%, 0,60 ml, 5,8 mmol) y se calentó la reacción a 70°C durante 4 h. Se añadió un segundo equivalente de peróxido de hidrógeno (30%, 0,60 ml, 5,8 mmol) y se agitó la solución durante 16 h más a 70°C. Se concentró la solución bajo presión reducida para producir la sal del N-óxido deseada como un sólido cristalino de color amarillo que se empleó en la siguiente reacción sin mayor purificación. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,77 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,75 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 2,90 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 3,80 (s, 3H), 6,76 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 8,12 (d, 1H, J=1,5 Hz).
Se calentó una solución del N-óxido obtenido anteriormente en anhídrido acético (4,76 ml, 50,5 mmol) a 90°C durante 4,5 h. Se concentró la mezcla bajo presión reducida y el aceite crudo de color marrón producido se uso inmediatamente en la siguiente reacción sin mayor purificación. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,83 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,11 (m, 2H), 2,80 (m, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,95 (t, 1H, J= 4,5 Hz), 6,95 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 8,22 (d, 1H, J= 1,5 Hz).
Se trató una solución de 8-acetil-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina en MeOH anhidro (6 ml) con K_{2}CO_{3} y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua (15 ml) y se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), filtró, concentró y purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para producir (3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-alcohol como un aceite de color marrón (0,68 g, 65% en 3 pasos). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,81 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,95 (s, 1H (OH)), 4,70 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 6,93 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 8,12 (d, 1H, J= 3,0 Hz).
Siguiendo el procedimiento general E: A una solución de (3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-alcohol (0,66 g, 3,7 mmol) y trietilamina (0,87 ml, 6,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (12 ml) se añadió cloruro de metansulfonilo (0,45 ml, 3,7 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. El mesilato crudo producido (0,55 g) se uso en la siguiente reacción sin mayor purificación.
A una solución del material crudo obtenido anteriormente (0,55 g) en DMF anhidro (10 ml) se añadió azida sódica (0,50 g, 7,4 mmol) y se calentó la mezcla a 60°C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y diluyó con solución salina (4 ml) y EtOAc (10 ml). La fase orgánica se lavó con solución salina (2 x 5 ml), se secó (MgSO_{4}), filtró, concentró y purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (3% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para producir el (3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-azida deseada (0,33 g, 55%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,81 (m, 1H), 2,00 (m, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,69 (t, 1H, J= 4,5 Hz), 6,93 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 8,20 (d, 1H, J= 1,5 Hz).
A una solución de (3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-azida (0,33 g, 1,6 mmol) en MeOH (16 ml) se añadió paladio sobre carbón activado (10%, 50 mg) y la mezcla de reacción se agitó bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 4 h. La mezcla se filtró usando celite (tierra de diatomeas), la torta de filtración se lavó con metanol y el disolvente del eluyente se eliminó al vacío para proporcionar (3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amina cruda como un aceite de color amarillo (0,28 g, 96%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,75 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,98 (t, 1H, J= 4,5 Hz), 6,88 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 8,12 (d, 1H, J= 1,5 Hz).
Usando el procedimiento general B: A una solución de (3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amina (0,27 g, 1,5 mmol) y 4-[[N-(t-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)amino]metil]benzaldehído (preparado en la forma descrita por Bridger et al., solicitud de patente norteamericana USSN 09/535,314) (0,57 g, 1,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se añadió NaBH(OAc)_{3} (0,48 g, 2,3 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) produjo el ter-butiléster del ácido {4-[(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)amino)-metil]bencil}-piridin-2-ilmetil-carbámico (0,43 g, 58%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,45 (m, 9H), 1,77 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,85 (d, 1H, J= 12, 0 Hz), 3,95 (d, 1H, J= 12,0 Hz), 4,44 (s ancho, 2H), 4,55 (s ancho, 2H), 6,88 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 7,15 (m, 2H), 7,23 (s ancho, 2H), 7,34 (d, 2H, J= 6,0 Hz), 7,62 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 8,11 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 8,52 (d, 1H, J= 6,0 Hz).
Usando el procedimiento general D: La conversión del material obtenido anteriormente (60 mg) al bromhidrato con la desprotección simultánea del grupo BOC (ter-butoxicarbonil) produjo AMD9542 (0,069 g) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,86 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,40 (s, 4H), 4,52 (s, 2H), 4,55 (m, 1H), 7,39 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,55 (m, 4H), 7,71 (m, 2H), 8,19 (m, 2H), 8,67 (m, 1H, J= 4,8 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 18,17, 24,89, 27,55, 48,67, 48,78, 51,37, 55,79, 56,66, 125,28, 127,09, 127,17, 131,19 (2C), 131,27 (2C), 131,92, 132,76, 134,36, 137,93, 139,19, 144,61, 146,07, 147,15, 156,80. ES-MS m/z 389 (M+H). Anal. Calculado para C_{24}H_{28}N_{4}O\bullet4,0HBr\bullet2,6H_{2}O: C, 38,06; H, 4,95; N, 7,40; Br, 41,97. Encontrado: C, 38,13; H, 5,04; N, 7,14; Br, 42,01.
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Ejemplo 49
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56 
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AMD9543: Preparación de (1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-(4-{[(piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-amina (bromhidrato)
A una solución del ter-butil éster del ácido {4-[(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il-amino)-metil]bencil}-piridin-2-ilmetil-carbámico (81 mg, 0,17 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,05 ml, 0,18 mmol) y yoduro potásico (10 mg, 0,04 mmol) en CH_{3}CN anhidro (2 ml) se añadió (N-ter-butoxicarbonil)-2-clorometilbencimidazol (50 mg, 0,18 mmol) y se agitó la reacción a 60°C durante 16 h. La purificación del producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) produjo el éster ter-butílico del ácido 2-{[{4-[(ter-butoxicarbonil-piridin-2-ilmetil-amino)-metil]-bencil}-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)amino]-metil}-bencimidazol-1-carboxílico como un sólido de color amarillo pálido (69 mg, 58%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,45 (m, 9H), 1,67 (m, 9H), 1,70 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 3,78 (d, 1H, J= 15,0 Hz), 3,80 (s, 3H), 4,28 (m, 4H), 4,40 (m, 1 H), 4,60 (s, 2H), 6,79 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 6,90 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,18 (d, 4H, J= 6,0 Hz), 7,59 (d, 2H, J= 6,0 Hz), 7,68 (m, 1H), 8,16 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 8,51 (d, 1H, J= 2,0 Hz).
Usando el procedimiento general D: La conversión del sólido obtenido anteriormente al bromhidrato con la desprotección simultánea del grupo BOC (ter-butoxicarbonil) produjo AMD9543 (0,064 g) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,85 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,99 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,79 (m, iH), 4,00 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 4,41 (d, 1H, J= 16,8 Hz), 4,59 (d, 1H, J= 16,8 Hz), 4,66 (m, 1H), 7,02 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,20 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,33 (m, 2H), 7,45 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,51 (m, 2H), 7,55 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,99 (m, 2H), 8,42 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 8,60 (d, 1H, J= 4,2 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,53, 21,10, 28,22, 49,24, 50,02, 50,30, 56,54, 57,47, 62,77, 113,86 (2C), 125,94, 126,13, 126,61 (2C), 127,00, 130,04, 130,17 (3C), 130,44, 130,83 (2C), 132,03, 138,35, 141,88, 141,96, 143,06, 147,83, 148,53, 151,53, 157,35. ES-MS m/z 519 (M+H). Anal. Calculado para C_{32}H_{34}N_{6}O\bullet4,0HBr\bullet2,9H_{2}O: C, 42,94; H, 4,93; N, 9,39; Br, 35,78. Encontrado: C, 42,96; H, 4,79; N, 9,39; Br, 35,78.
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Ejemplo 50
57 
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AMD9522: Preparación de (1H-bencimidazol-2-ilmetil)-[2-(3-{[(piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-etil]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amina (bromhidrato)
Preparación de 6,7-dihidro-5H-quinolin-8-ona
58
A una solución bajo agitación de 8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (13,96 g, 93,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (400 ml) se añadió dióxido de manganeso activado (pureza del 85%, 82,22 g, 804 mmol). La mezcla heterogénea producida se agitó durante 18 h cuando la suspensión espesa de color negro se filtró a través de una torta de celite (tierra de diatomeas) y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Se concentraron los lavados combinados para producir 11,27 g (82%) del compuesto indicado en el título como un sólido de color amarillo pálido, que se empleó en las reacciones siguientes sin mayor purificación. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,17-2,25 (m, 2H), 2,82 (t, 2H, J= 7 Hz), 3,04 (t, 2H, J= 6 Hz), 7,37 (dd, 1H, J= 9,6 Hz), 7,66 (dd, 1H, J= 9,1 Hz), 8,71 (dd, 1H, J= 6,1 Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 22,2, 28,6, 39,2, 126,6, 137,3, 140,5, 147,6, 148,6, 196,5. ES-MS m/z 148 (M+H).
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Preparación de 2-(3-{[(piridin-2-ilmetil)-2-nitrobencensulfonilamino]-metil}-fenil)-etilamina
59 
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Preparación de 3-{[(piridin-2-ilmetil)-N-(2-nitrobencensulfonil)-amino]-metil}-bencil-alcohol
60
A una solución de 2-aminometilpiridina (2,05 ml, 20,0 mmol) en CH_{3}CN (80 ml) se añadió K_{2}CO_{3} (4,14 g, 30,0 mmol), seguido de cloruro de 2-nitrobencensulfonilo (4,88 g, 22,0 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se concentró la mezcla bajo presión reducida y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y NH_{4}C1 acuoso saturado (40 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 19:1 y después 9:1) produjo la amina protegida con nosilo (5,07 g, 86%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 4,43 (d, 2H, J= 6 Hz), 6,63 (s ancho, 1H), 7,14 (dd, 1H, J= 9,6 Hz), 7,25 (d, 1H, J= 6 Hz), 7,61-7,69 (m, 3H), 7,87 (d, 1H, J= 9 Hz), 8,07 (d, 1H, J= 9 Hz), 8,39 (d, 1H, J= 5,7 Hz).
A una solución de la amina protegida con nosilo producida anteriormente (1,47 g, 5,00 mmol) en CH_{3}CN (60 ml) se (sic) K_{2}CO_{3} (1,38 g, 10,0 mmol) y metil 3-bromometilbenzoato (1,14 g, 5,00 mmol) y se agitó la mezcla a 50°C toda la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y NH_{4}Cl acuoso saturado (40 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 19:1) produjo el material alquilado (2,18 g, 98%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,89 (s, 3H), 4,61 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 7,12 (dd, 1H, J= 9,6 Hz), 7,21-7,34 (m, 2H), 7,43 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,54-7,58 (m, 2H), 7,67 (d, 2H, J= 3,9 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,88 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,99 (d, 1H, J= 9 Hz), 8,41 (d, 1H, J= 5,7 Hz).
A una solución del éster producido anteriormente (2,18 g, 4,94 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) a -78°C se añadió una solución de DIBAL-H (15 ml, 1,0M en CH_{2}Cl_{2}, 15 mmol) y se agitó la reacción a -78°C durante 1,5 h. Se desactivó la mezcla con una solución saturada de tartrato de sodio y potasio (30 ml) y la mezcla bifásica se agitó vigorosamente toda la noche. Se separaron las fases y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}), filtró, concentró y purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 19:1) para producir el alcohol deseado indicado en el título (1,90 g, 92%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 4,57 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 7,08-7,12 (m, 2H), 7,20-7,26 (m, 4H), 7,54-7,59 (m, 2H), 7,68 (d, 2H, J= 3 Hz), 7,98 (d, 1H, J= 9 Hz), 8,39 (d, 1H, J= 5,7 Hz).
A una solución bajo agitación de 3-{[(piridin-2-ilmetil)-N-(2-nitrobencensulfonil)-amino]-metil}-bencil-alcohol (1,06 g, 2,57 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se añadió cloruro de metansulfonilo (0,25 ml, 3,34 mmol) y trietilamina (0,54 ml, 3,85 mmol) y la suspensión producida se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se lavó la mezcla con cloruro de amonio acuoso (1 x 30 ml) y la capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y concentró bajo presión reducida. El mesilato se uso inmediatamente en la siguiente reacción sin mayor purificación como una solución madre 1M en THF (2,5 ml).
A una solución bajo agitación del mesilato obtenido anteriormente (1,1 ml de una solución madre 1M en THF, 1,1 mmol) en benceno (15 ml) y agua (5 ml) se añadió cianuro sódico (294 mg, 6 mmol) y bromuro de cetiltrimetilamonio (91 mg, 0,25 mmol). La reacción se calentó a 80°C y se agitó toda la noche. Después de enfriar, se extrajo la reacción con acetato de etilo (3 x 15 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron bajo presión reducida y se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 19:1) para producir el nitrilo deseado (364 mg, 78%) como un aceite de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 3,64 (s, 2H), 4,59 (s, 4H), 7,20 (m, 6H), 7,57 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,97 (d, 2H, J= 6,1 Hz), 8,48 (d, 1H, J= 5,1 Hz).
A una solución del nitrito obtenido anteriormente (364 mg, 0,863 mmol) en THF (15 ml) se añadió borano (5 ml de una solución 1M en THF, 5 mmol) y se calentó la mezcla a 50°C durante 3 h. Se enfrió la reacción, se desactivo con MeOH (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentró bajo presión reducida, se diluyó con HCl 1N (10 ml) y se calentó a 50°C durante 1 h. La mezcla se enfrió, diluyó con NaOH 15% (a pH \sim12) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 15 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron bajo presión reducida y se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 19:1) para producir la amina indicada en el título como una espuma de color amarillo (160 mg, 38%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 2,84 (t, 2H, J= 6,8 Hz), 3,02 (m, 2H), 3,67 (m, 2H (NH2)), 4,57 (s, 4H), 6,99-7,16 (m, 6H), 7,57-7,71 (m, 4H), 8,01 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,48 (d, 1H, J= 4,9 Hz).
Usando el procedimiento general B: A una solución de 2-(3-([(piridin-2-ilmetil)-2-nitrobencensulfonilamino]-metil}-fenil)-etilamina (255 mg, 0,6 mmol) y 6,7-dihidro-5H-quinolin-8-ona (110 mg, 0,75 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (190 mg, 0,9 mmol). La purificación del residuo crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 19:1) produjo el producto N-alquilado (192 mg, 57%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,78-1,99 (m, 4H), 2,71-2,89 (m, 6H), 3,78 (t, 1H, J= 5,8 Hz), 4,56 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,94-7,08 (m, 6H), 7,13 (s, 1H, J= 5,8 Hz), 7,28 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,55 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,93 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,28 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 8,40 (d, 1H, J= 4,9 Hz).
El material obtenido anteriormente (192 mg, 0,345 mmol) se hizo reaccionar con N-(ter-butoxicarbonil)-2-clorometilbencimidazol (133 mg, 0,5 mmol) en CH_{3}CN (4 ml) en presencia de N,N-diisopropilamina (0,09 ml, 0,5 mmol) a 60°C durante 16 h. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 10:1) produjo N-(ter-butoxicarbonil-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-[2-(3-{[(piridin-2-ilmetil)-2-nitrobencensulfonilamino]-metil}-fenil)-etil]-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)amina (160 mg, 59%) como una espuma de color pálido.
Usando el procedimiento general C: A una solución del material obtenido anteriormente (160 mg, 0,203 mmol) en CH_{3}CN anhidro (5 ml) se añadió tiofenol (0,08 ml, 0,8 mmol) y carbonato de potasio (140 mg, 1,01 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La purificación del producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 85:15) produjo la amina libre (34 mg, 33%) como una espuma de color pálido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,41 (s, 9H), 1,73 (m, 1H), 1,89 (dc, 1H, J= 12,6, 2,4 Hz), 2,02 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,68 (dd, 2H, J= 13,8, 6,3 Hz), 2,83 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 4,08 (m, 1H), 4,11 (d, 2H, J= 7,1 Hz), 6,89 (dt, 1H, J= 3,9, 1,5 Hz), 7,01 (s, 1H), 7,10-7,20 (m, 6H), 7,25 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,58 (m, 2H), 7,61 (dt, J= 7,5, 1,5 Hz), 8,45 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 8,53 (d, 1H, J= 4,3 Hz).
Usando el procedimiento general D: La conversión de la espuma obtenida anteriormente (34 mg) al bromhidrato con la eliminación simultánea del grupo protector BOC (ter-butoxicarbonil), seguida de la reprecipitación del sólido intermedio en metanol/éter dio AMD9522 como un sólido de color blanco (28 mg). ^{1}H RMN (D_{2}O): 1,83 (m, 1H), 2,14 (t, 1H, J= 13,5 Hz), 2,36 (m, 1H), 2,78 (m, 3H), 2,87 (m, 1H), 2,99 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 3,84 (m, 2H), 4,33 (m, 3H), 4,54 (m, 2H), 6,82 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,14-7,34 (m, 3H), 7,58 (m, 4H), 7,70 (m, 2H), 7,85 (dd, 1H, J= 6,9, 5,8 Hz), 8,06 (m, 1H), 8,33 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,49 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 8,60 (m, 1H). ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,44, 20,85, 27,70, 34,39, 48,86, 49,28, 51,08, 52,80, 62,01, 114,26, 125,89, 126,55, 126,96, 128,48, 129,94, 130,04, 130,43, 130,74, 130,89, 139,24, 140,49, 140,76, 143,25, 146,87, 147,82, 148,15, 150,90, 151,71. ES-MS m/z 503 (M+H); Anal. Calculado para (C_{32}H_{34}N_{6} x 4 HBr x 3,8 H_{2}O): C, 42,96; H, 5,14; N, 9,39; Br, 35,72. Encontrado: C, 43,22; H, 4,93; N, 9,39; Br, 35,38.
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Ejemplo 51
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61 
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AMD9611: Preparación de N-(benzoxazol-2-il)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Usando el procedimiento general para la N-alquilación: A una solución bajo agitación de N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (128 mg, 0,32 mmol) y trietilamina (100 \mul, 0,72 mmol) en THF (5 ml) se añadió 2-clorobenzoxazol (50 \mul, 0,44 mmol) y la mezcla se agitó a reflujo durante 16 h. La purificación del material crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 1 mm, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 125:1:1) produjo la amina deseada (83 mg, 37%) como una espuma de color amarillo.
Usando el procedimiento general D: La conversión de la espuma obtenida anteriormente (83 mg, 0,16 mmol) al bromhidrato, seguida de la reprecipitación del sólido intermedio en metanol/éter produjo AMD9611 (105 mg, 82%) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,79-1,96 (m, 1H), 2,14-2,32 (m, 2H), 2,36-2,48 (m, 1H), 2,98-3,06 (m, 2H), 3,73 (d, 1H, J= 12,2 Hz), 3,82 (d, 1H, J= 12,6 Hz), 4,20 (s, 2H), 4,43 (d, 1H, J= 16,6 Hz), 4,60 (d, 1H, J= 16,7 Hz), 7,02 (d, 2H, J= 8,0 Hz), 7,10-7,20 (m, 4H), 7,31-7,46 (m, 5H), 7,53 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 7,90 (dd, 1H, J= 7,9, 5,8 Hz), 8,37 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,74 (d, 1H, J= 5,8 Hz). ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,44, 20,91, 27,83, 45,70, 50,25, 56,67, 63,30, 111,27, 113,11, 113,53 (2 carbones), 124,83, 126,06, 126,21 (2 carbones), 126,64, 128,07 (2 carbones), 130,35, 130,65 (2 carbones), 135,63, 136,43, 139,62 (2 carbones), 140,98, 148,24 (2 carbones), 150,85, 151,87. ES-MS m/z 515 (M+H); Anal. Calculado para (C_{32}H_{30}N_{6}O \cdot 3,0 HBr \cdot 2,1H_{2}O): C, 48,33; H, 4,72; N, 10,57; Br, 30,15. Encontrado: C, 48,47; H, 4,70; N, 10,40; Br, 30,05.
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Ejemplo 52
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62 
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AMD9718: Preparación de bis[N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)]-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
A una solución bajo agitación de 8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (0,312 g, 2,1 mmol) en MeOH anhidro (10 ml) se añadió tereftaldehido (0,142 g, 1,05 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se analizó por ^{1}H RMN para determinar la formación de la imina. A una solución del residuo en MeOH anhidro/CH_{2}Cl_{2} (1:1,12 ml) se añadió borohidruro de sodio (80 mg, 2,1 mmol) y la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente (véase Procedimientos Generales XX). Se obtuvo el dímero deseado (0,345 g, 83%) como un aceite de color amarillo que se uso en el siguiente paso sin mayor purificación.
Usando el procedimiento general para la alquilación: A una solución bajo agitación del dímero (0,193 g, 0,48 mmol) en CH_{3}CN anhidro (5 ml) se añadió 1-N-ter-butoxicarbonil-2-clorometilbencimidazol (0,260 g, 0,97 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,34 ml, 1,9 mmol) y yoduro de potasio (12 mg, 0,048 mmol). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de argón a 60°C toda la noche. La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 97:3 seguida por 96:4 y 93:7) produjo el producto alquilado (0,218 g, 53%).
El material purificado se disolvió en CH_{2}Cl_{2} anhidro (2,5 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (2 ml). Se agitó la mezcla resultante durante 2,5 h a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se concentró al vacío para eliminar el exceso de ácido trifluoroacético. El concentrado se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y NaOH 2N (25 ml), la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 15 ml), las fases se separaron y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y concentraron al vacío. La purificación del material crudo por cromatografía radial sobre una placa grado CCF de gel de sílice de 1 mm (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 100:1:1) produjo el material desprotegido (56 mg, 34%).
Usando el procedimiento general D: La conversión de la amina libre obtenida anteriormente (56 mg, 0,085 mmol) al bromhidrato con la eliminación simultánea del grupo BOC (ter-butoxicarbonil) produjo AMD9718 (68 mg) como un sólido de color blanquecino. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,70-1,91 (m ancho, 1H), 1,99-2,22 (m ancho, 2H), 2,23-2,38 (m ancho, lH), 2,95-3,13 (m ancho, 3H), 3,34 (dd, 1H, J= 12,9, 8,1 Hz), 4,16 (t, 1H, J= 16,2 Hz), 4,41 (dd, 1H, J= 16,5, 6,0 Hz), 4,56 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,69 (d, 2H, J= 3,9 Hz), 7,18 (dd, 2H, J= 7,8, 4,5 Hz), 7,33-7,50 (m, 2H), 7,95 (t, 1H, J= 6,9 Hz), 8,42 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,72 (d, 1H, J= 5,7 Hz; ^{13}C RMN (D_{2}O) 19,04, 19,43, 26,53, 48,31, 48,52, 54,48, 60,99, 61,09, 112,48, 124,90, 125,06, 128,15, 129,22, 134,75, 134, 84, 139,74, 147,02, 149,49, 149,56, 150,22, 150,29; ES-MS m/z 659 (M+H); Anal. Calculado para C_{42}H_{42}N_{8}\bullet4,0HBr\bullet3,7H_{2}O: C, 48,08; H, 5,13; N, 10,68; Br, 30,46. Encontrado: C, 48,27; H, 5,09; N, 10,48; Br, 30,29.
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Ejemplo 53
63
AMD9381: Preparación de N-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolin)-1,4-bencendimetanamina
A una solución bajo agitación de 8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (24,3 g, 164 mmol) en diclorometano (600 ml) a temperatura ambiente se añadió 4-cianobenzaldehído (21,5, 164 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (45 g, 210 mmol). Después de 42 horas, se desactivó la reacción con NaOH 1N (250 ml). Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó una vez con solución salina (200 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La purificación del material crudo por cromatografía flash (rápida) sobre gel de sílice (5% CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}) produjo 30,9 g (72%) de N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-4-cianobencilamina como un sólido de color amarillo pálido.
El material obtenido anteriormente (30,1 g, 114 mmol) se hizo reaccionar con N-(ter-butoxicarbonil)-2-clorometilbencimidazol (30,5 g, 114 mmol) en DMF en presencia de N,N-diisopropiletilamina y el material crudo se purificó por cromatografía flash (rápida) sobre gel de sílice (3% CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}) para producir 38,0 g (67%) de N-(N-(ter-butoxicarbonil)bencimidazol-2-ilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-4-cianobencilamina como una espuma de color naranja pálido.
El intermedio obtenido anteriormente (35 g, 70,9 mmol) se disolvió en metanol saturado con NH_{3}, se trató con níquel Raney y se puso bajo una atmósfera de H_{2} a 50 psi en un reactor Parr durante 16 h. La mezcla se filtró a través de Celite 521, se concentró y purificó por cromatografía flash (rápida) sobre gel de sílice (5% CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}) para producir 25,1 g (90%) de N-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina
(AMD9381) como un polvo de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,63-1,74 (m, 1H), 1,98-2,06 (m, 2H), 2,24-2,30 (m, 1H), 2,67-2,91 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,91-4,17 (m, 3H), 7,14-7,19 (m, 5H), 7,33 (d, 2H, J= 7,5 Hz), 7,43 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,54-7,58 (m, 2H), 8,69 (d, 1H, J= 4,2 Hz). ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 21. 66, 23,57, 29,53, 44,85, 49,00, 54,06, 60,93, 115,15, 115,26, 122,09 (2), 122,66, 128,46 (2), 129,36 (2), 135,21, 137,71, 137,78, 138,75, 138,95, 147,12, 155,90, 157,35. ES-MS m/z 398 (M+H). Anal. Calculado para C_{25}H_{27}N_{5}\bullet0,6H_{2}O\bullet0,4CH_{2}Cl_{2}: C, 68,98 H, 6,61; N, 15,83. Encontrado: C, 69,34; H, 6,67; N, 15,82.
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Ejemplo 54
64
AMD9398: Preparación de N-(5-butil-2-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Usando el procedimiento general B: N-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (0,1258 g, 0,316 mmol) y 5-n-butilpiridin-2-carboxaldehído (0,0603 g, 0,294 mmol) se hicieron reaccionar con NaBH(OAc)_{3} (0,0942 g, 0,444 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,5 ml). La purificación del material crudo por cromatografía radial (placa de CCF de 2 mm, 50:1:1 CH_{2}Cl_{2}: CH_{3}OH: NH_{4}OH) produjo 0,0713 g (45%) de AMD9398 (base libre).
Usando el procedimiento general D: la base libre se convirtió en 0,1009 g (84%) de AMD9398. ^{1}H RMN (D_{2}O) 0,86 (t, 3H, J= 7,4 Hz), 1,28 (sexteto, 2H, J= 7,4 Hz), 1,59 (quintuplete, 2H, J= 7,4 Hz), 1,80-1,98 (m, 1H), 2,15-2,33 (m, 2H), 2,36-2,50 (m, 1H), 2,74 (t, 2H, J= 7,4 Hz), 2,99-3,08 (m, 2H), 3,74-3,90 (m, 4H), 4,18 (s, 2H), 4,63 (d, 1H, J= 16,8 Hz), 4,44 (d, 1H, J= 16,2 Hz), 7,02 (d, 2H, J= 7,9 Hz), 7,21 (d, 2H, J= 7,9 Hz), 7,36 (dd, 2H, J= 6,4, 3,3 Hz), 7,54 (dd, 2H, J= 6,1, 3,0 Hz), 7,64 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,92 (t, 1H, J= 6,9 Hz), 8,14 (dd, 1H, J= 3,8, 1,5 Hz), 8,39 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 8,54 (s, 1H), 8,76 (d, 1H, J= 5,6 Hz). ^{13}C RMN (D_{2}O) 13,46, 20,44, 20,95, 21,84, 27,85, 31,94, 32,49, 48,08, 50,19, 50,51, 56,68, 63,24, 113,90 (2 carbones), 126,15, 126,60 (2 carbones), 126,77, 129,96, 130,18 (2 carbones), 130,46 (2 carbones), 130,90 (2 carbones), 138,19, 139,70, 141,04, 143,03, 144,12, 144,19, 145,66, 148,32, 150,78, 151,78, ES-MS m/z 545 (M+H) Anal, Calculado por C_{35}H_{40}N_{6}\cdot4,0HBr\cdot2,9H_{2}O: C, 45,66; H, 5,45; N, 9,13; Br, 34,72. Encontrado: C, 45,58; H, 5,43; N, 9,00; Br, 34,80.
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Ejemplo 55
65
AMD9399: Preparación de N-(3-hidroxi-2-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Preparación de 3-hidroxipiridin-2-carboxaldehído
A una suspensión bajo agitación de ácido 3-hidroxipicolínico (5,0570 g, 36,35 mmol) en THF anhidro (150 ml) a temperatura ambiente se añadió BH_{3}\cdotTHF (1,0M, 145 ml, 145 mmol). La mezcla se calentó a 70°C con agitación durante 20 h, y después de transcurrido este tiempo se dejó enfriar la solución a temperatura ambiente. Se añadió CH_{3}OH anhidro (40 ml) con precaución y se calentó la mezcla a 70°C durante 6 h. La mezcla se concentró y se añadió más CH_{3}OH (20 ml). La evaporación de la solución por segunda vez produjo 5,82 g de una espuma de color amarillo pálido.
La espuma obtenida anteriormente se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y CH_{3}OH (3 ml) a temperatura ambiente y se trató con MnO_{2} (\sim85%, 40,59 g, 397 mmol). La mezcla se agitó durante 64 h y se filtró usando celite (tierra de diatomeas). Los filtrados se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía flash (rápida) (50 g sílice, 5:1 hexanos: acetato de etilo) para producir 1,43 g (32%) de 3-hidroxipiridin-2-carboxaldehído como cristales de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,38 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,46 (dd, 1H, J= 8,7, 4,4 Hz), 8,37 (dd, 1H, J= 3,8, 1,3 Hz), 10,08 (s, 1H), 10,74 (s, 1H).
Usando el procedimiento general B: N-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (0,1244 g, 0,313 mmol) y 3-hidroxipiridin-2-carboxaldehído (0,0342 g, 0,278 mmol) se hicieron reaccionar con NaBH(OAc)_{3} (0,0854 g, 0,403 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,5 ml). La purificación del material crudo por cromatografía radial (placa de CCF de 2 mm, 50:1:1 CH_{2}Cl_{2}: CH_{3}OH: NH_{4}OH) produjo 0,0811 g (58%) de AMD9399 (base libre).
Usando el procedimiento general D: la base libre obtenida anteriormente se convirtió al bromhidrato correspondiente produciendo 0,1218 g (87%) de AMD9399 como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,80-1,98 (m, 1H), 2,15-2,33 (m, 2H), 2,36-2,50 (m, 1H), 2,99-3,07 (m, 2H), 3,74-3,89 (m, 4H), 3,93-4,05 (m, 2H), 4,63 (d, 1H, J= 16,7 Hz), 4,45 (d, 1H, J= 16,7 Hz), 7,04 (d, 2H, J= 7,7 Hz), 7,22 (d, 2H, J= 7,9 Hz), 7,31 (dd, 2H, J= 6,1, 3,0 Hz), 7,52 (dd, 2H, J= 6,2, 3,1 Hz), 7,65-7,82 (m, 2H), 7,92 (dd, 1H, J= 7,9, 6,1 Hz), 8,18 (dd, 1H, J= 4,8, 1,3), 8,39 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 8,76 (d, 1H, J= 4,8 Hz). ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,46, 20,98, 27,87, 44,33, 50,24, 50,41, 56,71, 63,32, 113,91 (2 carbones), 126,15, 126,52 (2 carbones), 128, 60, 129,56, 130,04 (2 carbones), 130,33, 130,44 (2 carbones), 130,92 (2 carbones), 134,19, 136,59, 138,19, 139,71, 141,07, 148,34, 150,77, 151,88, 154,70. ES-MS m/z 505 (M+H); Anal. Calculado para (C_{31}H_{32}N_{6}O\cdot4,0HBr\cdot2,4H_{2}O): C, 42,72; H, 4,72; N, 9,64; Br, 36,67. Encontrado: C, 42,75; H, 4,74; N, 9,39; Br, 36,74
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Ejemplo 56
66
AMD9402: Preparación de N-(3-metil-2-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Preparación de 2-(hidroximetil)-3-metilpiridina
A una solución bajo agitación de 2,3-lutidina (4,8363 g, 45,13 mmol) en ácido acético glacial (30 ml) a temperatura ambiente se añadió H_{2}O_{2} al 30% (4,6 ml) y la solución obtenida se calentó a 70°C. Después de transcurridas 6 horas, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió más H_{2}O_{2} (4,6 ml) y se calentó la mezcla a 70°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en CHCl_{3} (100 ml) y se trató con Na_{2}CO_{3} sólido (14,12 g). Después de transcurrida 1 hora, el sobrenadante se decantó y el residuo se lavó con CHCl_{3} tibio (3 x 50 ml). Los sobrenadantes combinados se filtraron y concentraron para producir 4,6951 g como un sólido de color amarillo. El sólido se disolvió en anhídrido acético (38 ml) y se calentó a 90°C durante toda la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El producto crudo se filtró a través de un tapón de sílice (33 g sílice, acetato de etilo) para producir 6,13 g de 2-acetoximetil-3-metil-piridina como un aceite de color naranja.
A una solución bajo agitación del aceite obtenido anteriormente (6,13 g, 37,1 mmol) en CH_{3}OH anhidro (75 ml) se añadió K_{2}CO_{3} (10,30 g, 74,5 mmol). La mezcla se agitó durante 20 h y se añadió agua destilada (50 ml) para disolver el K_{2}CO_{3}. La mezcla se extrajo con CHCl_{3} (4x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y concentraron para producir 3,26 g (59%) de 2-(hidroximetil)-3-metilpiridina como un sólido de color marrón. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 2,21 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 7,15 (dd, 1H, J= 7,4, 4,7 Hz), 7,46 (d, 1H, J= 6,9 Hz), 8,40 (d, 1H, J= 4,7 Hz).
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Preparación de 3-metilpiridin-2-carboxaldehído
A una solución bajo agitación de 2-(hidroximetil)-3-metilpiridina (1,08 g, 8,77 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (45 ml) a temperatura ambiente se añadió MnO_{2} (8,09 g, 79,1 mmol). La mezcla se agitó durante 21 h y se filtró usando celite (tierra de diatomeas). El filtrado se concentró para producir 0,68 g (64%) de 3-metilpiridin-2-carboxaldehído. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 2,66 (s, 3H), 7,39 (dd, 1H, J= 8,3, 4,3 Hz), 7,63 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 8,66 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 10,19 (s, 1H). Ésta se empleó sin mayor purificación.
Usando el procedimiento general B: N-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (0,1281 g, 0,322 mmol) y 3-metilpiridin-2-carboxaldehído (0,0376 g, 0,310 mmol) se hicieron reaccionar con NaBH(OAc)_{3} (0,0877 g, 0,414 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,5 ml). La purificación del material crudo por cromatografía radial (placa de CCF de 2 mm, 50:1:1 CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH), seguida de una segunda cromatografía radial (placa de CCF de 1 mm, 75:1:1 CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH), produjo 0,0791 g (51%) de AMD9402 (base libre).
Usando el procedimiento general D: la base libre se convirtió al bromhidrato correspondiente para producir 0,1541 g (98%) de AMD9402. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,82-1,98 (m, 1H), 2,16-2,35 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,39-2,51 (m, 1H), 3,00-3,08 (m, 2H), 3,77-3,91 (m, 4H), 4,17 (s, 2H), 4,44 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,63 (d, 1H, J= 16,2 Hz), 7,07 (d, 2H, J= 7,7 Hz), 7,24 (d, 2H, J= 7,7 Hz), 7,39 (dd, 2H, J= 6,2, 3,1 Hz), 7,55 (dd, 2H, J= 6,2, 3,1 Hz), 7,60 (dd, 1H, J= 8,0, 5,1 Hz), 7,92 (dd, 1H, J= 7,9, 5,9 Hz), 8,39 (d, 1H, J= 7,1 Hz), 8,49 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 8,76 (d, 1H, J=4,9 Hz). ^{13}C RMN (D_{2}O) 17,30, 20,44, 20,93, 27,85, 46,24, 50,15, 50,59, 56,68, 63,19, 113,88 (2 carbones), 126,16 (2 carbones), 126,64 (2 carbones), 130,12, 130,24 (2 carbones), 130,47, 130,90 (2 carbones), 135,86, 138,25, 139,69, 141,03, 144,17, 144,31, 145,91, 148,30, 150,80, 151,76. ES-MS m/z 503 (M+H); Anal. Calculado para C_{32}H_{34}N_{6}\bullet4,0HBr\bullet2,8H_{2}O: C, 43,84; H, 5,01; N, 9,59; Br, 36,45. Encontrado: C, 43,81; H, 5,10; N, 9,45; Br, 36,58.
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Ejemplo 57
67
AMD9411: Preparación de N-(6-bromo-2-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Preparación de 6-bromopiridin-2-carboxaldehído
A una solución bajo agitación de ácido 6-bromopicolínico (0,4998 g, 2,47 mmol) en THF anhidro (13 ml) a temperatura ambiente se añadió BH_{3}\cdotTHF (1,0M, 10,0 ml, 10,0 mmol). La reacción se agitó durante 19 h, se desactivó añadiendo CH_{3}OH anhidro (9 ml) seguido por calentamiento a 70°C durante 20 h. La solución transparente se concentró, se añadió metanol (20 ml) y se evaporó la mezcla nuevamente (se repitió tres veces). Se purificó el residuo por cromatografía rápida (flash) (31 g de sílice, 49:1 CH_{2}Cl_{2}: CH_{3}OH) para producir 0,2218 g de un aceite de color amarillo.
Este aceite de color amarillo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se trató con MnO_{2} (\sim85%, 0,9306 g, 10,7 mmol). Se agitó la suspensión durante 63 h a temperatura ambiente y después durante 3 h a 40°C. La suspensión se filtró usando celite (tierra de diatomeas) y se concentró. Se purificó el residuo de color naranja producido por cromatografía rápida (flash) (7 g de sílice, 99:1 CH_{2}Cl_{2}: CH_{3}OH) para producir 0,0655 g (19%) de 6-bromopiridin-2-carboxaldehído como un sólido cristalino de color naranja. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,74 (m, 2H), 7,93 (dd, J= 3 Hz, 9 Hz, 1H), 10,01 (s, 1H).
Usando el procedimiento general B: N-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (0,0847 g, 0,213 mmol) y 6-bromopiridin-2-carboxaldehído (0,0379 g, 0,204 mmol) se hicieron reaccionar con NaBH(OAc)_{3} (0,0637 g, 0,301 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). La purificación del material crudo por cromatografía radial (placa de CCF de 2 mm, 100:1:1 CH_{2}Cl_{2}: CH_{3}OH: NH_{4}OH) produjo 0,0666 g (58%) de AMD9411 (base libre).
Usando el procedimiento general D: la base libre se convirtió al bromhidrato correspondiente para producir 0,0835 g (82%) de AMD9411. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,82-1,97 (m, 1H), 2,16-2,33 (m, 2H), 2,39-2,49 (m, 1H), 2,99-3,09 (m, 2H), 3,70-3,88 (m, 4H), 3,96 (s, 2H), 4,44 (d, 1H, J= 16,7 Hz), 4,63 (d, 1H, J= 16,6 Hz), 7,03 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,22 (d, 2H, J= 8,0 Hz), 7,30-7,36 (m, 3H), 7,54 (dd, 2H, J= 6,1, 3,0 Hz), 7,62 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,72 (t, 1H, J= 7,9 Hz), 7,92 (dd, 1H, J= 7,9, 6,1 Hz), 8,39 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 8,76 (d, lH, J= 4,4 Hz). ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,48, 20,93, 27,85, 49,62, 49,97, 50,21, 56,69, 63,27, 113,88 (2 carbones), 123,31, 126,13, 126,62 (2 carbones), 129,10, 130,19 (2 carbones), 130,28, 130,45, 130,81 (2 carbones), 138,06, 139,68, 141,06 (2 carbones), 141,65, 148,31 (2 carbones), 150,74, 151,75, 151,85. ES-MS m/z 569 (M+H). Anal. Calculado para C_{31}H_{31}N_{6}Br\cdot3,4HBr\cdot1,5H_{2}O: C, 42,81; H, 4,33; N, 9,66; Br, 40,43. Encontrado: C, 42,93; H, 4,49; N, 9,37; Br, 40,30.
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Ejemplo 58
68
AMD9421: Preparación de N-(6-hidroxi-2-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Preparación de 6-hidroxipiridin-2-carboxaldehído
A una solución bajo agitación de ácido 6-hidroxipicolínico (0,5236 g, 3,76 mmol) en THF anhidro (20 ml) a temperatura ambiente se añadió BH_{3}\cdotTHF (1,0M, 19,0 ml, 19,0 mmol) La mezcla se calentó a 65°C con agitación durante 17 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió CH_{3}OH anhidro (20 ml). Se calentó la mezcla a 65°C durante 3,5 h más y se concentró. Se añadió más CH_{3}OH (10 ml) y la mezcla se concentró nuevamente para producir 0,5465 g de un sólido de color amarillo. Éste se empleó sin mayor purificación en el siguiente paso.
El sólido de color amarillo producido anteriormente (0,4451 g, 3,62 mmol) se disolvió en piridina (30 ml) y se trató con MnO_{2} (\sim85%, 3,21 g, 31,4 mmol). La mezcla se agitó durante 19 h, se filtró usando celite y la torta de filtración se lavó con CHCl_{3}. Los filtrados se concentraron para producir un aceite de color verde que se purificó por cromatografía rápida (flash) (12 g sílice, 19:1 CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH) para producir 0,1487 g (34%) de 6-hidroxipiridin-2-carboxaldehído como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 6,79 (dd, 1H, J= 6,6, 1,3 Hz), 6,90 (dd, 1H, J= 9,1, 1,4), 7,56 (dd, 1H, J= 9,2, 6,6 Hz), 9,26 (s ancho, 1H), 9,55 (s, 1H).
Usando el procedimiento general B: N-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (0,1186 g, 0,298 mmol) y 6-hidroxipiridin-2-carboxaldehído (0,0333 g, 0,270 mmol) se hicieron reaccionar con NaBH(OAc)_{3} (0,0881 g, 0,415 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). La purificación del material crudo por cromatografía radial (placa de CCF de 2 mm, 50:1:1 CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH), seguida de una segunda cromatografía radial (placa de CCF de 1 mm, 75:1:1 CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH), produjo 0,0522 g (38%) de AMD9421 (base libre).
Usando el procedimiento general D: la base libre se convirtió al bromhidrato correspondiente, produciendo 0,0715 g (80%) de AMD9421 como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,85-1,99 (m, 1H), 2,16-2,33 (m, 2H), 2,39-2,49 (m, 1H), 3,00-3,09 (m, 2H), 3,75-3,90 (m, 6H), 4,45 (d, 1H, J= 16,2 Hz), 4,63 (d, 1H, J= 16,7 Hz), 6,52 (d, 1H, J= 6,6 Hz), 6,64 (d, 1H, J= 9,1 Hz), 7,02 (d, 2H, J= 7,9 Hz), 7,23 (d, 2H, J= 7,9 Hz), 7,39 (dd, 2H, J= 6,4, 3,3 Hz), 7,55 (dd, 2H, J= 6,1, 3,1 Hz), 7,67 (dd, 1H, J= 9,2, 7,0 Hz), 7,93 (dd, 1H, J= 7,9, 6,1 Hz), 8,40 (d, 1H, J= 7, 9 Hz), 8,76 (d, 1H, J=4,8 Hz). ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,43, 20,94, 27,84, 46,89, 50,15, 50,33, 56,68, 63,26, 111,50, 113,92 (2 carbones), 120,61, 126,13, 126,57 (2 carbones), 129,91, 130,18 (2 carbones), 130,46, 130,88 (2 carbones), 137,82, 138,23, 138,68, 141,06, 143,79 (2 carbones), 148,32, 150,77, 151,84, 165,35. ES-MS m/z 505 (M+H) Anal. Calculado para C_{31}H_{32}N_{6}O\cdot3,8HBr\cdot2,6H_{2}O: C, 43,35; H, 4,81; N, 9,78; Br, 35,35. Encontrado: C, 43,54; H, 4,73; N, 9,69; Br, 35,05.
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Ejemplo 59
69
AMD9422: Preparación de N-(3-propoxi-2-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-beñcendimetanamina (bromhidrato)
Preparación de 3-n-propoxipiridin-2-carboxaldehído
A una solución bajo agitación del n-propil-éster del ácido 3-propoxipicolínico (0,1209 g, 0,541 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (5 ml) a -78°C se añadió DIBAL-H (1,0M, 2,5 ml, 2,5 mmol) Se agitó la mezcla a -78°C durante 1 h y después a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se vertió en tartrato de sodio y potasio acuoso saturado (15 ml), se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y se agitó vigorosamente durante 65 h. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y concentraron para producir un aceite de color amarillo. El aceite de color amarillo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se trató con MnO_{2} (\sim85%, 0,4549 g, 4,45 mmol). La mezcla se agitó durante 19 h y se filtró usando celite (tierra de diatomeas). Se concentró el filtrado para producir 0,1014 g de 3-n-propoxipiridin-2-carboxaldehído como un aceite de color naranja. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 1,09 (t, 3H, J= 7,4 Hz), 1,91 (sexteto, 2H, J= 7,1 Hz), 4,07 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 7,38-7,47 (m, 2H), 8,39 (dd, 2H, J= 4,4, 1,4 Hz), 10,43 (s, 1H).
Usando el procedimiento general B: N-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (0,1211 g, 0,305 mmol) y 3-n-propoxipiridin-2-carboxaldehido (0,0470 g, 0,285 mmol) se hicieron reaccionar con NaBH(OAc)_{3} (0,0850 g, 0,401 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). La purificación del material crudo por cromatografía radial (placa de CCF de 2 mm, 75:1:1 CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH) produjo 0,0476 g (31%) de AMD9422 (base libre) como un sólido de color blanco.
Usando el procedimiento general D: la base libre se convirtió al bromhidrato correspondiente produciendo 0,0669 g (82%) de AMD9422 como un polvo de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) 0,91 (t, 3H, J= 7,5 Hz), 1,74 (sexteto, 2H, J= 7,1 Hz), 1, 84-1,98 (m, 1H), 2,16-2,33 (m, 2H), 2,40-2,51 (m, 1H), 3,00-3,09 (m, 2H), 3,75-3,94 (m, 6H), 4,08 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 4,46 (d, 1H, J= 16,8 Hz), 4,65 (d, 1H, J= 17,1 Hz), 7,07 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,22-7,29 (m, 4H), 7,51 (dd, 2H, J= 6,1, 3,0 Hz), 7,63 (dd, 1H, J= 8,6, 4,9 Hz), 7,72 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,93 (dd, 1H, J= 7, 0, 7,0 Hz), 8,19 (d, 1H J= 5,1 Hz), 8,41 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 8,77 (d, 1H, J= 5,7 Hz). ^{13}C RMN (D_{2}O) 14,96, 25,26, 25,79, 26,93, 32,68, 49,79, 55,02 (2 carbones), 61,65, 68,21, 76,28, 118,63 (2 carbones), 128,93, 130,97, 131,32 (2 carbones), 132,52 (2 carbones), 134,83 (2 carbones), 135,20, 135,72 (2 carbones), 142,40, 143,01, 143,48, 144,51, 145,91, 153,16, 155,56, 156,73, 159,68. ES-MS m/z 547 (M+H); Anal. Calculado para C_{34}H_{38}N_{6}O\cdot4,0HBr\cdot3,4H_{2}O: C, 43,84; H, 5,28; N, 9,02; Br, 34,31. Encontrado: C, 43,71; H, 5,19; N, 8,91; Br, 34,52.
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Ejemplo 60
70
AMD9425: Preparación de N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Usando el procedimiento general B: N-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (0,1135 g, 0,286 mmol) y 6,7-dihidro-5H-quinolin-8-ona (0,0415 g, 0,282 mmol) se hicieron reaccionar con NaBH(OAc)_{3} (0,0858 g, 0,404 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). La purificación del material crudo por cromatografía radial (placa de CCF de 2 mm, 75:1:1 CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH) produjo 0,0716 g (48%) de AMD9425 (base libre) como una película incolora.
Usando el procedimiento general D: la base libre se convirtió al bromhidrato correspondiente produciendo 0,1090 g (85%) de AMD9425 como un polvo de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,74-2,07 (m, 4H), 2,11-2,32 (m, 3H), 2,38-2,49 (m, 1H), 2,85-2,93 (m, 21-1), 3,00-3,08 (m, 2H), 3,76-3,89 (m, 4H), 4,01-4,10 (m, 1H), 4,08 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 4,45 (dd, 1H, J= 16,6, 4,0 Hz), 4,63 (d, 1H, J= 16,6 Hz), 7,09 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,24 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,27-7,34 (m, 2H), 7,48-7,56 (m, 3H), 7,86-7,94 (m, 2H), 8,39 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 8,49 (s ancho, 1H), 8,76 (d, 1H, J= 5,8 Hz). ^{13}C RMN (D_{2}O) 18,30, 20,43, 20,94, 24,28, 27,17, 27,84, 47,68, 50,21, 55,33, 56,68, 63,29, 113,78 (2 carbones), 125,65, 126,11, 126,55 (2 carbones), 130,04 (2 carbones), 130,41, 130,90 (2 carbones), 136,55, 136,58, 138,05, 139,67, 141,03, 141,99, 145,80, 145,87, 148,29, 150,78, 151,85. ES-MS m/z 529 (M+H); Anal. Calculado para C_{34}H_{36}N_{6}\cdot4,5HBr\cdot2,7H_{2}O: C, 43,38; H, 4,91; N, 8,93; Br, 38,19. Encontrado: C, 43,39; H, 5,06; N, 8,89; Br, 38,13.
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Ejemplo 61
71
AMD9437: Preparación de N-(4,6-dimetil-2-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Preparación de 2-acetoximetil-4,6-dimetilpiridina y 4-acetoximetil-2,6-dimetilpiridina
A una solución bajo agitación de 2,4,6-colidina (3,22 g, 26,6 mmol) en ácido acético glacial (21 ml) a temperatura ambiente se añadió H_{2}O_{2} al 30% (3,0 ml) y la solución obtenida se calentó a 70°C. Después de transcurridas 6 horas, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió más H_{2}O_{2} (3,0 ml) y se calentó la solución a 70°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en CHCl_{3} (50 ml) y se trató con Na_{2}CO_{3} sólido (9,9 g). Después de transcurrida 1 hora, el sobrenadante se decantó y el residuo se lavó con CHCl_{3} tibio (3 x 75 ml). Los sobrenadantes combinados se filtraron y concentraron para producir 2,43 g como un aceite de color amarillo. El aceite se disolvió en anhídrido acético (22,5 ml) y se calentó a 90°C durante toda la noche. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se concentró. Se purificó el producto crudo por cromatografía rápida (flash) (40 g de gel de sílice, 2:1 hexanos/acetato de etilo) para producir 1,05 g (24%) de 2-acetoximetil-4,6-dimetilpiridina: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 2,31 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,97 (s, 1H); y 0,35 g (8%) de 4-acetoximetil-2,5-dimetilpiridina: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 2,15 (s, 3H), 2,53 (s, 6H), 5,04 (s, 2H), 6,92 (s, 2H).
Preparación de 4,6-dimetilpiridin-2-carboxaldehído
A una solución bajo agitación 2-acetoxi-4,6-dimetilpiridina (1,05 g, 6,28 mmol) en CH_{3}OH anhidro (50 ml) a temperatura ambiente se añadió K_{2}CO_{3} (1,89 g, 13,7 mmol). Se agitó la mezcla durante 19 h, se vertió en agua destilada (25 ml) y se extrajo la solución con CHCl_{3} (4x 30 ml). La fase orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}) y concentró para producir 0,45 g de un sólido de color amarillo. El sólido se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se trató con MnO_{2} (\sim85%, 2,94 g, 28,7 mmol). Después de agitar durante 21 h, la mezcla se filtró usando celite (tierra de diatomeas). Se concentró el filtrado para producir 0,28 g de un aceite de color amarillo, una mezcla del aldehído deseado (74%) y el alcohol intermedio (26%). El rendimiento general fue 24%. 4,6-dimetilpiridin-2-carboxaldehído: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 2,39 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 7,20 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 10,02 (s, 1H).
Preparación de 2,6-dimetilpiridin-4-carboxaldehído
A una solución bajo agitación de 4-acetoximetil-2,5-dimetilpiridina (0,35 g, 2,09 mmol) en CH_{3}OH anhidro (25 ml) a temperatura ambiente se añadió K_{2}CO_{3} (0,77 g, 5,57 mmol). La mezcla se agitó durante 19 h y se vertió en agua destilada (20 ml). Se extrajo la mezcla con CHCl_{3} (4 x 30 ml) y la fase orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}) y concentró para producir 0,24 g de un sólido de color blanco. El sólido se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se trató con MnO_{2} (\sim85%, 1,56 g, 15,3 mmol). Después de agitarse durante 21 h, la mezcla se filtró usando celite (tierra de diatomeas). El filtrado se concentró para producir 0,150 g (53%) de 2,6-dimetilpiridin-4-carboxaldehído como un aceite de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 2,63 (s, 6H), 7,36 (s, 2H), 10,01 (s, 1H).
Usando el procedimiento general B: N-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (0,1200 g, 0,302 mmol) y 4,6-dimetilpiridin-2-carboxaldehído (0,0510 g, 0,282 mmol) se hicieron reaccionar con NaBH(OAc)_{3} (0,0827 g, 0,390 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). La purificación del material crudo por cromatografía radial (placa de CCF de 2 mm, 75:1:1 CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH) produjo 0,0689 g (47%) de AMD9437 (base libre) como una espuma de color blanco.
Usando el procedimiento general D: la base libre se convirtió al bromhidrato correspondiente produciendo 0,1067 g (88%) de AMD9437 como un polvo de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,83-1,99 (m, 1H), 2,18-2,35 (m, 2H), 2,40-2,60 (m, 4H), 2,67 (s, 3H), 3,01-3,11 (m, 2H), 3,79-3,93 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 4,46 (d, 1H, J= 16,6 Hz), 4,65 (d, 1H, J= 16,6 Hz), 7,07 (d, 2H, J= 7,5 Hz), 7,26 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,45 (dd, 2H, J= 6,4, 3,3 Hz), 7,55-7,68 (m, 4H), 7,95 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 8,32 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 8,78 (d, 1H, J= 5,6 Hz). ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,87, 21,76, 22,24, 23,16, 29,16, 48,07, 51,41, 52,15, 57,99, 64,48, 115,27 (2 carbones), 127,45, 127,66, 127,94 (2 carbones), 130,40, 131,06, 131,61 (2 carbones), 131,83, 132,23 (2 carbones), 139,72, 141,01, 142,36, 144,65, 149,63 (2 carbones), 152,09, 153,04, 156,68, 162,58. ES-MS m/z 517 (M+H); Anal. Calculado para C_{33}H_{36}N_{6}\cdot4,0HBr\cdot3,6H_{2}O: C, 43,49; H, 5,26; N, 9,28; Br, 35,31. Encontrado: C, 43,88; H, 5,01; N, 9,21; Br, 35,24.
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Ejemplo 62
72
AMD9438: Preparación de N-(2,6-dimetil-4-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Usando el procedimiento general B: N-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (0,1276 g, 0,321 mmol) y 2,6-dimetilpiridin-4-carboxaldehído (0,0420 g, 0,311 mmol) se hicieron reaccionar con NaBH(OAc)_{3} (0,0919 g, 0,434 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). La purificación del material crudo por cromatografía radial (placa de CCF de 2 mm, 75:1:1 CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH), seguida de una segunda cromatografía radial (placa de CCF de 1 mm, 100:1:1 CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH), produjo 0,0493 g (31%) de AMD9438 (base libre) como un sólido de color blanco.
Usando el procedimiento general D: se convirtió la base libre al bromhidrato correspondiente para producir 0,0767 g (88%) de AMD9438 como un polvo de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,83-2,00 (m, 1H), 2,18-2,36 (m, 2H), 2,42-2,52 (m, 1H), 2,71 (s, 6H), 3,02-3,10 (m, 2H), 3,80-3,94 (m, 4H), 4,16 (s, 2H), 4,47 (d, 1H, J= 16,7 Hz), 4,66 (d, 1H, J= 16, 4 Hz), 7,09 (d, 2H, J= 8,0 Hz), 7,27 (d, 2H, J= 8,0 Hz), 7,45 (dd, 2H, J= 6,1, 3,0 Hz), 7,54-7,62 (m, 4H), 7,95 (dd, 1H, J= 7,7, 6,1 Hz), 8,42 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,78 (d, 1H, J= 5,4 Hz). ^{13}C RMN (D_{2}O) 19,24 (2 carbones), 20,44, 20,93, 27,85, 48,62, 50,13, 50,77, 56,68, 63,18, 113,95 (2 carbones), 125,10 (2 carbones), 126,12, 126,62 (2 carbones), 129,78, 130,40 (2 carbones), 130,52 (2 carbones), 130,89, 138,36, 139,69, 141,04, 148,29 (2 carbones), 150,40, 150,79, 151,77, 154,54. ES-MS m/z 517 (M+H); Anal. Calculado para C_{33}H_{36}N_{6}\cdot4,0HBr\cdot4,1H_{2}O: C, 43,36; H, 5,31;N, 9,19; Br, 34,96. Encontrado: C, 43,50; H, 5,30; N, 8,99; Br, 34,74.
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Ejemplo 63
73
AMD9439: Preparación de N-(3-isoquinolinilmetil)-N'-(1-H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Preparación de isoquinolin-3-carboxaldehído
A una solución bajo agitación de ácido isoquinolin-3-carboxílico (0,3179 g, 1,84 mmol) en THF anhidro (10 ml) a temperatura ambiente se añadió BH_{3}\cdotTHF (1,0M, 7,5 ml, 7,5 mmol) Se agitó la mezcla durante 17 h, se añadió CH_{3}OH anhidro (10 ml) y se calentó la reacción a 75°C con agitación durante 24 h más. Se concentró la mezcla y el residuo se trató con CH_{3}OH anhidro (3 x 10 ml), y en cada ocasión se eliminó el disolvente por evaporación. Se purificó el producto crudo por cromatografía en columna (12 g de gel de sílice, 19:1 CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH) para producir 0,0359 g de 3-(hidroximetil)isoquinolina como una película de color blanco. Se disolvió el sólido en CH_{2}Cl_{2} anhidro (5 ml) y se trató con MnO_{2} (\sim85%, 0,2978 g, 2,91 mmol) con agitación durante 19 h, cuando se filtró usando celite (tierra de diatomeas). La concentración del filtrado produjo 0,0252 g (9%) de isoquinolin-3-carboxaldehído como un aceite de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 7,73-7,82 (m, 2H), 7,97-8,07 (m, 2H), 8,37 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 10,25 (s, 1H).
Usando el procedimiento general B: N-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (0,0666 g, 0,168 mmol) e isoquinolin-3-carboxaldehído (0,0252 g, 0,159 mmol) se hicieron reaccionar con NaBH(OAc)_{3} (0,0481 g, 0,227 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). La purificación del material crudo por cromatografía radial (placa de CCF de 2 mm, 100:1:1 CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH) produjo 0,0455 g (53%) de AMD9439 (base libre) como un sólido de color blanco.
Usando el procedimiento general D, la base libre se convirtió al bromhidrato correspondiente para producir 0,0720 g (92%) de AMD9439 como un polvo de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,80-1,96 (m, 1H), 2,14-2,31 (m, 2H), 2,37-2,47 (m, 1H), 3,65 (d, 1H, J= 12,8 Hz), 3,78 (d, 1H, J= 12,7 Hz), 3,84 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,41 (d, 1H, J= 16,2 Hz), 4,60 (d, 1H, J= 16,6 Hz), 4,70-4,75 (m, 1H), 7,02 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,15 (d, 2H, J= 7,9 Hz), 7,29 (dd, 2H, J= 6,3, 3,2 Hz), 7,52 (dd, 2H, J= 6,2, 3,1 Hz), 7,85, (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,93 (dd, 1H, J= 8,2, 5,9 Hz), 7,98-8,08 (m, 3H), 8,27 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 8,40 (d, 1H, J= 6,7 Hz), 8,75 (d, 1H, J= 4,3 Hz), 9,43 (s, 1H). ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,41, 20,91, 27,84, 48,89, 50,13, 50,32, 56,53, 63,09, 113,88 (2 carbones), 125,22, 126,15, 126,57 (2 carbones), 127,65, 127,87, 129,71 (2 carbones), 130,11, 130,44 (2 carbones), 130,75, 130,89, 135,37, 137,54, 138,07, 138,34, 139,68, 141,05, 148,32 (2 carbones), 150,77, 151,35 (2 carbones), 151,74. ES-MS m/z 539 (M+H); Anal. Calculado para C_{35}H_{34}N_{6}\cdot4,0HBr\cdot3,6H_{2}O: C, 45,34; H, 4,91; N, 9,06; Br, 34,47. Encontrado: C, 45,39; H, 4,99; N, 8,96; Br, 34,35.
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Ejemplo 64
74
AMD9440: Preparación de N-(4-metoxi-2-quinolinmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Preparación de 4-metoxiquinolin-2-carboxaldehído
A una solución bajo agitación de ácido 4-metoxiquinolin-2-carboxílico (0,3069 g, 1,78 mmol) en THF anhidro (9 ml) a 0°C se añadió BH_{3}\cdotTHF. Se dejó que la mezcla alcanzase la temperatura ambiente y se agitó durante 6,5 h. Se añadió CH_{3}OH anhidro (10 ml), se calentó la mezcla a 70°C durante 17 h y se concentró. El residuo crudo obtenido se disolvió en metanol (20 ml) y se concentró (se repitió 3 veces) y el aceite residual se purificó por cromatografía rápida (flash) (20 g de sílice, 39:1 CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH) para producir 0,23 g de un aceite de color naranja.
El aceite producido anteriormente se disolvió en CH_{2}Cl_{2} anhidro (7 ml) y se trató con MnO_{2} (\sim85%, 1,0956 g, 12,6 mmol) a temperatura ambiente. La suspensión se agitó durante 63 h y se filtró usando celite (tierra de diatomeas). El filtrado se concentró para producir 0,17 g (51%) de 4-metoxiquinolin-2-carboxaldehído como un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 4,13 (s, 3H), 7,39 (s, 1H), 7,64 (dd, J= 6 Hz, 9 Hz, 1H), 7,80 (dd, J= 6 Hz, 9 Hz, 1H), 8,18 (d, J= 6 Hz, 1H), 8,26 (d, J= 6 Hz, 1H), 10,16 (s, 1H).
Usando el procedimiento general B: N-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (0,1133 g, 0,285 mmol) y 4-metoxiquinolin-2-carboxaldehído (0,0490 g, 0,262 mmol) se hicieron reaccionar con NaBH(OAc)_{3} (0,0831 g, 0,392 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). La purificación del material crudo por cromatografía radial (placa de CCF de 2 mm, 100:1:1 CH_{2}Cl_{2}: CH_{3}OH: NH_{4}OH) produjo 0,0520 g (35%) de AMD9440 (base libre) como una espuma de color blanco.
Usando el procedimiento general D: la base libre se convirtió al bromhidrato correspondiente produciendo 0,0762 g (86%) de AMD9440 como un polvo de color blanco. 1H RMN (D_{2}O) 1,80-1,94 (m, 1H), 2,12-2,27 (m, 2H), 2,99-3,07 (m, 1H), 3,48 (d, 1H, J= 12,7 Hz), 3,68 (d, 1H, J= 12,7 Hz), 3,94 (s, 2H), 4,20 (s, 3H), 4,35 (d, 1H, J= 16,7 Hz), 4,50 (s, 2H), 4,56 (d, 1H, J= 15,3 Hz), 4,64-4,72 (m, 1H), 7,02 (c, 4H, J= 7,5 Hz), 7,28 (s, 1H), 7,40 (dd, 2H, J= 6,1, 3,1 Hz), 7,55 (dd, 2H, J= 6,6, 3,1 Hz), 7,65 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,88-7,98 (m, 3H), 8,22 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 8,40 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 8,72 (d, 1H, J= 4,4 Hz). 3C RMN (D_{2}O) 20,39, 20,83, 27,84, 48,10, 49,94, 51,08, 56,23, 58,70, 62,70, 102,55, 113,96 (2 carbones), 120,53, 121,18, 123,39, 126,19, 126,70 (2 carbones), 129,44, 129,71, 130,42 (2 carbones), 130,52 (2 carbones), 135,37, 138,29, 139,69, 140,20, 141,06, 148,34 (2 carbones), 149,99, 150,74, 151,52, 169,78. ES-MS m/z 569 (M+H); Anal. Calculado para C_{36}H_{36}N_{6}O\cdot4,0HBr\cdot4,1H_{2}O: C, 44,75; H, 5,03; N, 8,70; Br, 33,08. Encontrado: C, 44,99; H, 5,04; N, 8,52; Br, 32,82.
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Ejemplo 65
75 
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AMD9455: Preparación de N-(3-metoxi-2-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Preparación de 3-metoxipiridin-2-carboxaldehído
A una solución bajo agitación de ácido 3-hidroxipicolínico (0,7122 g, 5,1 mmol) en CH_{3}OH anhidro (32 ml) a temperatura ambiente se añadió H_{2}SO_{4} concentrado (4 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 h y se concentró. Se diluyó el residuo con Na_{2}CO_{3} acuoso saturado (45 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y concentraron para producir 0,73 g del éster metílico del ácido 3-hidroxipicolínico como un polvo de color blanco.
El polvo (0,55 g, 3,6 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida anhidra (25 ml) y se trató con K_{2}CO_{3} (0,6218 g, 4,4 mmol), seguido por CH_{3}I (0,63 ml, 10,1 mmol), se agitó la mezcla durante 2 h y se concentró para producir un sólido de color amarillo intenso. El sólido se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y se lavó con solución salina (25 ml). Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (4 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y concentraron para producir un líquido espeso de color marrón que se purificó por cromatografía rápida (flash) (20 g de sílice, 39:1 CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH) para producir 0,4547 g del éster metílico del ácido 3-metoxipicolínico como un aceite de color amarillo.
A una solución bajo agitación del aceite obtenido anteriormente (0,40 g, 2,4 mmol) en THF anhidro (5 ml) a 0°C se añadió BH_{3}\cdotTHF (1,0M, 9,6 ml, 9,6 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 17 h, cuando se añadieron 4 equivalentes adicionales de BH_{3}\cdotTHF. Se agitó la mezcla resultante durante 4 h más cuando se desactivó con CH_{3}OH anhidro (25 ml). La mezcla se concentró, se diluyó con CH_{3}OH (25 ml), se reflujó durante 17 h y se concentró nuevamente. Se disolvió el residuo en metanol (15 ml) y se concentró (se repitió 3 veces) para producir un aceite de color amarillo. Se purificó el aceite por cromatografía rápida (flash) (24 g de sílice, 49:1 CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH) para producir 0,0843 g de una mezcla del éster metílico del ácido 3-metoxipicolínico (17%) y 2-(hidroximetil)-3-metoxipiridina (83% demostrado por RMN).
La mezcla se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) y se trató con MnO_{2} (0,4743 g, 5,5 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 63 h y se filtró usando celite (tierra de diatomeas). Se concentró el filtrado para producir 0,0800 g de un aceite incoloro (50% de 3-metoxipiridin-2-carboxaldehído y 50% del éster metílico del ácido 3-metoxipicolínico). La purificación de la mezcla por cromatografía en columna sobre gel de sílice produjo el 3-metoxipiridin-2-carboxaldehído deseado (rendimiento general del 10% en cuatro pasos): ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,98 (s, 3H), 7,39 (m, 2H), 8,40 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 10,30 (s, 1H).
Usando el procedimiento general B: N-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (0,131 g, 0,330 mmol) y 3-metoxipiridin-2-carboxaldehído (0,0400 g, 0,292 mmol) se hicieron reaccionar con NaBH(OAc)_{3} (0,0850 g, 0,401 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). La purificación del material crudo por cromatografía radial (placa de CCF de 2 mm, 75:1:1 CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH) produjo 0,0728 g (48%) de AMD9455 (base libre) como una espuma de color blanco.
Usando el procedimiento general D: la base libre se convirtió al bromhidrato correspondiente produciendo 0,1102 g (88%) de AMD9455 como un polvo de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,85-1,99 (m, 1H), 2,18-2,35 (m, 2H), 2,41-2,52 (m, 1H), 3,02-3,09 (m, 2H), 3,78-3,98 (m, 9H), 4,47 (d, 1H, J= 16,6 Hz), 4,66 (d, 1H, J= 16,7 Hz), 7,06 (d, 2H, J= 7,9 Hz), 7,23-7,31 (m, 4H), 7,53 (dd, 2H, J= 6,1, 3,1 Hz), 7,69 (dd, 1H, J= 8,8, 5,2 Hz), 7,77, d 1H, J= 8,2 Hz), 7,94 (dd, 1H, J= 7,8, 5,9 Hz), 8,21 (d, 1H, J= 5,0 Hz), 8,41 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 8,78 (d, 1H, J= 5,3 Hz). ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,46, 20,99, 27,87, 45,09, 50,22 (2 carbones), 56,68 (2 carbones), 63,36, 113,84 (2 carbones), 123,81, 126,15, 126,51 (2 carbones), 127,98, 130,00 (2 carbones), 130,41, 130,88 (2 carbones), 137,28, 138,14, 138,41, 139,71 (2 carbones), 141,08, 148, 35 (2 carbones), 150,75, 151,91, 155,54, ES-MS m/z 519 (M+H) Anal, Calculado para C_{32}H_{34}N_{6}O\cdot4,0HBr\cdot2,6H_{2}O: C, 43,23; H, 4,90; N, 9,45; Br, 35,95. Encontrado: C, 43,40; H, 4,81; N, 9,35; Br, 35,76.
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Ejemplo 66
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76 
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AMD9481: Preparación de N-(1-(2-piridinil)et-1-il)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Usando el procedimiento general B: 2-Acetilpiridina (46 mg, 0,4 mmol) y N-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (150 mg, 0,4 mmol) se hicieron reaccionar con triacetoxiborohidruro de sodio (120 mg, 0,57 mmol) a temperatura ambiente en diclorometano (5 ml) durante 16 horas para producir, después del procedimiento y cromatografía, la N-[1-(2-piridinil)et-1-il]-N'-(N-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina deseada como un sólido escamoso de color blanco (18 mg, 9,5%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,35 (m, 3H), 1,69 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,52 (d, 2H, J= 15 Hz), 3,70 (s, 1H), 3,85 (c, 1H, J= 5 Hz), 3,95 (d, 1H, J= 18 Hz), 4,06 (m, 1H), 4,15 (d, 1H, J= 15 Hz), 7,12-7,21 (m, 6H), 7,31 (d, 1H, J= 7 Hz), 7,34 (d, 3H, J= 9 Hz), 7,41 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,53 (ancho, 1H), 7,59 (m, 2H), 8,53 (d, 1H, J= 4 Hz), 8,67 (d, 1H, J= 5 Hz).
Usando el procedimiento general D: el sólido obtenido anteriormente se convirtió al bromhidrato correspondiente para producir AMD9481 (0,02 g) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,56 (m, 3H), 1,90 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 3,04 (d ancho, 2H), 3,43 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,83 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 4,31 (m, 1H), 4,42 (dd, 1H, J= 5,7, 16,5 Hz), 4,62 (d, 1H, J= 16,2 Hz), 4,79 (m, 1H), 6,95 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,18 (dd, 2H, J= 2,7, 8,1 Hz), 7,37 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,40 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,47 (m, 1H), 7,50-7,60 (m, 3H), 7,94 (t, 1H, J= 6,9 Hz), 8,01 (t ancho, 1H, J= 7,8 Hz), 8,41 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,64 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,77 (d, 1H, J= 7,8 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 18,31, 20,43, 20,92, 27,83, 48,58, 50,18, 56,65, 57,65, 63,22, 113,84 (3 carbones), 123,87, 125,45, 126,12, 126,59 (3 carbones), 129,88 (3 carbones), 130,47, 130,78, 137,94, 139,67, 140,28, 141,03, 148,29, 149,18, 150,80, 151,78, 153,86. ES-MS m/z 503 (M+H). Anal. Calculado para C_{32}H_{34}N_{6}\bullet4,0HBr\bullet3,5H_{2}O: C, 43,22; H, 5,10; N, 9,45; Br, 35,94. Encontrado: C, 43,36; H, 4,98; N, 9,07; Br, 35,88.
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Ejemplo 67
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77 
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AMD9388: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-amino]etil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Usando el procedimiento general B: A una solución bajo agitación de N-(2-nitrobencensulfonil)-N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (1,55 g, 2,83 mmol) y N-(t-butiloxicarbonil)-aminoacetaldehído (0,500 g, 3,14 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se añadió NaBH(OAc)_{3} (0,908 g, 4,28 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El procedimiento acuoso produjo una espuma de color amarillo (2,05 g) que se usó sin mayor purificación en el siguiente paso.
La espuma obtenida anteriormente (2,05 g) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (2 ml) y la mezcla se agitó durante 2 días. El procedimiento produjo la amina como una espuma de color oscuro (1,65 g). A una solución de la amina cruda (0,830 g) y trietilamina (0,34 ml, 2,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (7,5 ml) a 0°C se añadió una solución de cloruro de 2-nitrobencensulfonilo (0,380 g, 1,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (7,5 ml) y la mezcla se agitó durante 1,5 horas. La reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y solución salina (15 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y concentraron bajo presión reducida. La purificación de la espuma obtenida de color marrón por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 96:4) produjo la amina protegida con nosilo deseada (0,890 mg, 81% en 3 pasos) como una espuma de color amarillo.
A una solución de la espuma obtenida anteriormente (0,890 mg, 1,15 mmol) y 1-(ter-butoxicarbonil)-2-(clorometil)bencimidazol (0,462 g, 1,73 mmol) en CH_{3}CN (7 ml) se añadió K_{2}CO_{3} en polvo (0,409 g, 2,96 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, y después a 50°C durante 23 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y agua (25 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y concentraron bajo presión reducida. La espuma de color naranja producida (1,36 g) se uso en el siguiente paso sin mayor purificación.
La espuma obtenida anteriormente (0,588 g) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (2 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas. Usando el procedimiento general C, se eliminó la protección con nosilo del producto intermedio obtenido (0,521 g):
Una solución de la espuma obtenida anteriormente (0,521 g) se hizo reaccionar con tiofenol (0,6 ml, 5,84 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,11 g, 8,04 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La purificación del aceite obtenido de color naranja por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20:1:1 CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH) produjo la base libre deseada (219 mg, 35% en 3 pasos) como una espuma de color amarillo.
Usando el procedimiento general D: la base libre (0,219 g, 0,306 mmol) se convirtió al bromhidrato correspondiente produciendo AMD9388 (0,336 g) como un sólido de color amarillo pálido. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,70-1,78 (m, 1H), 2,04-2,14 (m, 2H), 2,30-2,35 (m, 1H), 2,89-2,92 (m, 2H), 3,09-3,13 (m, 1H), 3,22-3,38 (m, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,99 (d, 1H, J= 13,2 Hz, 412 (d, 1H, J= 13,2 Hz), 4,36 (S, 2H), 4,36-4,43 (m, 1H), 4,56 (d, 1H, J= 15,3 Hz), 4,64 (d, 1H, J= 15,3 Hz), 7,29 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,41 (d, 2H, J= 8,1 Hz, 7,52-7,56 (m, 2H), 7,61-7,75 (m, 5H), 8,10 (td, 1H, J= 7, 8, 1,5 Hz), 8,14 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,47 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 8,62 (d, 1H, J= 5,1 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 19,95, 20,48, 27,68, 41,90, 46,81, 48,33, 48,85, 51,30, 54,70, 59,83, 115,01 (2 carbones), 125,57, 127,23, 127,36, 127,51 (2 carbones), 130,06, 130,87 (4 carbones), 132,11 (2 carbones), 139,09, 139,60, 140,17, 142,34, 145,02, 145,75, 146,84, 147,24, 151,53. ES-MS m/z 532 (M+H). Anal. Calculado para C_{33}H_{37}N_{7}\bullet5,1 HBr\bullet3,3H_{2}O: C, 39,49; H, 4,89; N, 9,77; Br, 40,60. Encontrado: C, 39,44; H, 4,68; N, 9,46; Br, 40,75.
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Ejemplo 68
78
AMD9495: Preparación de N-(2-hidroxifenilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Usando el procedimiento general B: A una solución bajo agitación de N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (147 mg, 0,37 mmol) y salicilaldehído (0,04 ml, 0,38 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió NaBH(OAc)_{3} (100 mg, 0,47 mmol) y la mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La purificación del material crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 2 mm, 75:1:1 CH_{2}Cl_{2}/MeOH:NH_{4}OH) produjo la amina libre (100 mg, 54%) como una espuma de color blanco.
Usando el procedimiento general D: La conversión de la espuma obtenida anteriormente (51 mg, 0,063 mmol) al bromhidrato, seguida de la reprecipitación del sólido intermedio en metanol/éter produjo AMD9495 (75 mg, 95%) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,80-1,97 (m, 1H), 2,19-2,33 (m, 2H), 2,41-2,44 (m, 1H), 3,01-3,04 (m, 2H), 3,59 (d, 1H, J= 13,2 Hz), 3,65 (d, 1H, J= 13,22 Hz), 3,70 (s, 2H), 3,78 (d, 1H, J= 12,9 Hz), 3,86 (d, 1H, J= 12,9 Hz), 4,46 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,65 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,69-4,79 (m, 1H, coincide con HOD), 6,95 (d, 2H, J= 7,5 Hz), 7,02 (d, 2H, J= 7,5 Hz), 7,14 (d, 1H, J= 6,9 Hz), 7,21-7,25 (m, 4H), 7,35 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,46-7,50 (m, 2H), 7,93 (t, 1H, J= 6,6 Hz), 8,40 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,77 (d, 1H, J= 5,7 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,45, 21,00, 27,87, 46,32, 49,30, 50,33, 56,73, 63,42, 113,78 (2 carbones), 115,84, 117,50, 120,93, 126,14, 126,58 (2 carbones), 129,81 (2 carbones), 130,34, 130,56, 130,85 (2 carbones), 131,97, 132,17, 137,79, 139,70 (2 carbones), 141,05, 148,32, 150,77, 151,89, 155,37. ES-MS m/z 504 (M+H). Anal. Calculado para C_{32}H_{33}N_{5}O\bullet3,0HBr\bullet1,9H_{2}O: C, 49,24; H, 5,14; N, 8,97; Br, 30,71. Encontrado: C, 49,28; H, 5,23; N, 8,80; Br, 30,71.
Ejemplo 69
79
AMD9507: Preparación de N-(3-etoxi-2-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Preparación de 3-fluoropiridin-1-óxido
A una solución de 3-fluoropiridina (2,2 ml, 25,6 mmol) en ácido acético glacial (18 ml) se añadió una solución de peróxido de hidrógeno al 30% en peso en agua (2,7 ml, 24 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 3 horas. Se añadió otra alícuota de peróxido de hidrógeno (2,7 ml, 24 mmol) y la reacción se agitó a 70°C durante 17 horas más. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el crudo obtenido se diluyó con CHCl_{3} (35 ml) y Na_{2}CO_{3} (2,8 g). La mezcla se dejó reposar durante 1 hora cuando se decantó la capa orgánica a través de papel filtro. El sólido restante se diluyó con CHCl_{3} (25 ml) y la mezcla se calentó a 60°C en un baño de agua antes de decantar la capa orgánica a través de papel filtro. Este proceso de extracción se repitió 8 veces. Se combinaron y concentraron los filtrados para producir el compuesto indicado en el título como un sólido de color amarillo (2,77 g, rendimiento del crudo 96%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,06-7,12 (m, 1H), 7,26 (dd, 1H, J= 15,3, 6,6 Hz), 8,09 (d, 1H, J= 6,6 Hz), 8,14-8,23 (m, 1H).
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Preparación de 3-fluoro-2-piridincarbonitrilo
A una solución de 3-fluoropiridin-1-óxido (1,21 g, 10,7 mmol) en CH_{3}CN (10 ml) se añadió Et3N (4,4 ml, 31,6 mmol), seguido de TMSCN (4,3 ml, 32,2 mmol), y la reacción se agitó a reflujo durante 6,5 horas. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (50 ml). La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 40 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y concentraron para producir un aceite crudo de color rojo oscuro. La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 98:2) produjo el compuesto indicado en el título (1,01 g, 77%) como un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,58-7,67 (m, 2H), 8,54-8,57 (m, 1H).
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Preparación de ácido 3-etoxipicolínico
A una solución de 3-fluoro-2-piridincarbonitrilo (0,99 g, 8,1 mmol) en H_{2}O (3,1 ml) y EtOH (3,1 ml) se añadieron gránulos sólidos de NaOH (3,24 g, 81 mmol) y la reacción se agitó a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H_{2}O (30 ml) y se lavó con Et2O (2 x 15 ml). La fase acuosa se aciduló con HCl 1N (81 ml, pH 3-4) y se extrajo con una mezcla 2:1 de CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (20 x 30 ml) para producir el ácido deseado como un polvo de color amarillo (0,58 g, 43%). ^{1}H RMN (CDCl_{3} + CD_{3}OD): \delta 1,39 (t, 3H, J= 7,0 Hz), 4,10 (c, 2H, J= 7,0), 7,42-7,53 (m, 2H), 8,20-8,21 (m, 1H).
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Preparación de 3-etoxi-2-hidroximetilpiridina
A una solución de ácido 3-etoxipicolínico (0,202 g, 1,21 mmol) en THF anhidro (1 ml) se añadió BH_{3}\cdotTHF (1,0M en THF, 5,0 ml, 5,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla se desactivó con metanol (20 ml), se agitó a reflujo durante 4 horas y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se disolvió en metanol (3 x 15 ml) y se concentró para producir el alcohol crudo deseado (0,231 g) como un sólido de color naranja. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,46 (t, 3H, J= 7,0 Hz), 4,07 (c, 2H, J= 7,0 Hz), 4,74 (s, 2H), 7,09-7,20 (m, 2H), 8,14 (d, 1H, J= 4,5 Hz).
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Preparación de 3-etoxi-2-piridincarboxi-aldehído
A una solución del alcohol crudo obtenido anteriormente (0,231 g) en CH_{2}Cl_{2} (5,4 ml) se añadió óxido de manganeso(IV) activado (0,963 g, 11,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La suspensión de color negro obtenida se filtró usando celite (tierra de diatomeas) y la torta de filtración se lavó con CH_{2}Cl_{2}. Los filtrados combinados se evaporaron bajo presión reducida para producir un líquido espeso de color amarillo (0,12 g). La purificación del aceite crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 98:2) produjo el compuesto indicado en el título (0,063 g, 34% en dos pasos) como un aceite transparente. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,49 (t, 3H, J= 7,0 Hz), 4,21 (c, 2H, J= 7,0 Hz), 7,38 (d, 1H, J= 8,6 Hz), 7,43 (dd, 1H, J= 8,6, 4,4 Hz), 8,35 (d, 1H, J= 4,4 Hz), 10,39 (s, 1H).
Usando el procedimiento general B: A una solución bajo agitación de N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (145 mg, 0,37 mmol) y 3-etoxi-2-piridincarboxaldehído (54 mg, 0,36 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió NaBH(OAc)_{3} (110 mg, 0,52 mmol) y la mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 días. La purificación del material crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 2 mm, 75:1:1 CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH) produjo la amina libre (87 mg, 44%) como una espuma de color blanco.
Usando el procedimiento general D: La conversión de la espuma obtenida anteriormente (77 mg, 0,14 mmol) al bromhidrato, seguida de la reprecipitación del sólido intermedio en metanol/éter produjo AMD9507 (110 mg, 95%) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,35 (t, 3H, J= 6,9 Hz), 1,86-1,90 (m, 1H), 2,17-2,26 (m, 2H), 2,40-2,45 (m, 1H), 3,01-3,03 (m, 2H), 3,78 (d, 1H, J= 12,6 Hz), 3,83 (d, 1H, J= 12,6 Hz), 3,87 (d, 1H, J= 13,8 Hz), 3,93 (d, 1H, J= 13,8 Hz), 3,95 (d, 1H, J= 14,1 Hz), 4,08 (d, 1H, J= 14,1 Hz), 4,26 (c, 2H, J= 6,9 Hz), 4,45 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,64 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,77-4,79 (m, 1H, coincide con HOD), 7,06 (d, 2H, J= 7,5 Hz), 7,25 (d, 2H, J= 7,5 Hz), 7,29 (dd, 2H, J= 6,3 Hz), 7,51 (dd, 2H, J= 6,3 Hz), 7,89-7,93 (m, 2H), 8,06 (d, 1H, J= 9 Hz), 8,29 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 8,38 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,76 (d, 1H, J= 5,7 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 11,94, 18,27, 18,82, 25,70, 41,00, 48,03, 48,42, 54,61, 61,14, 64,96, 111,74 (2 carbones), 123,99, 124,31 (2 carbones), 126,61, 127,48, 127,85 (2 carbones), 128,21, 128,82 (2 carbones), 132,40, 133,11, 136,17, 137,54 (2 carbones), 138,88, 146,17 (2 carbones), 148,51, 149,70, 154,06. ES-MS m!z 533 (M+H). Anal. Calculado para C_{33}H_{36}N_{6}O\bullet4,0HBr\bullet2,8H_{2}O: C, 43,71; H, 5,07; N, 9,27; Br, 35,25. Encontrado: C, 43,65; H, 5,12; N, 9,12; Br, 35,41.
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Ejemplo 70
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80 
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AMD9508: Preparación de N-(1-oxo-2-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Preparación de 2-hidroximetil-piridin-1-óxido
A una solución de 2-piridincarbinol (1,3 ml, 13,5 mmol) en ácido acético (glacial, 9 ml) se añadió una solución de peróxido de hidrógeno al 30% en agua (1,4 ml, 12 mmol) y la reacción se agitó a 70°C durante 2 horas. Se añadió una segunda alícuota de peróxido de hidrógeno y la mezcla se agitó a 70°C durante 15 horas más. Se concentró la reacción y el crudo obtenido se diluyó con CHCl_{3} (20 ml) y Na_{2}CO_{3} sólido (1,56 g) y se agitó durante 1 hora antes de decantar la capa orgánica a través de papel filtro. El sólido restante se diluyó con CHCl_{3} (20 ml) y la mezcla se calentó a 60°C en un baño de agua antes de decantar nuevamente la capa orgánica a través de papel filtro. Este proceso se repitió 8 veces. Se combinaron y concentraron los filtrados para obtener el óxido como un polvo de color blanco. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 92:8) produjo el compuesto indicado en el título (1,08 g, 64%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 4,84 (s, 2H), 7,35-7,50 (m, 3H), 8,32 (d, 1H, J= 6 Hz).
Preparación de 2-piridin-carboxaldehído 1-óxido
A una solución de 2-hidroximetil-piridin-1-óxido (0,23 g, 1,84 mmol) en CHCl_{3} (8 ml) se añadió óxido de manganeso(IV) activado (1,48 g, 17,0 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La suspensión de color negro se filtró usando celite y el producto se lavó con CHCl_{3} (100 ml). Los filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida para producir un aceite de color amarillo (0,22 g). La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95:5) produjo el aldehído deseado (0,046 g, 20% pero 66% en base a la materia prima recuperada). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,6-7,7 (m, 3H), 7,76 (dd, 1H, J= 7,5, 1,8 Hz), 8,20 (d, 1H, J= 6 Hz), 10,56 (s, 1H).
Usando el procedimiento general A: A una solución bajo agitación de N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (155 mg, 0,39 mmol) y 2-piridin-carboxaldehído 1-óxido (45 mg, 0,37 mmol) en MeOH (4,5 ml) se añadió NaCNBH_{3} (50 mg, 0,8 mmol) y la mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La purificación del material crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 2 mm, 75:1:1 CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH) produjo la amina libre (71 mg, 38%) como una espuma de color blanco.
Usando el procedimiento general D: La conversión de la espuma obtenida anteriormente (71 mg, 0,14 mmol) al bromhidrato, seguida de la reprecipitación del sólido intermedio en metanol/éter produjo AMD9508 (75 mg, 95%) como un sólido de color amarillo pálido. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,85-1,93 (m, 1H), 2,18-2,31 (m, 2H), 2,40-2,45 (m, 1H), 3,02-3,04 (m, 2H), 3,76 (d, 1H, J= 12,6 Hz), 3,82 (s, 2H), 3,84 (d, 1H, J= 12,6 Hz), 3,90 (s, 2H), 4,45 (d, 1H, J= 16,8 Hz), 4,64 (d, 1H, J= 16,8 Hz), 4,75-4,79 (m, 1H, coincide con HOD), 7,04 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,21 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,27 (dd, 2H, J= 6,3 Hz), 7,51 (dd, 2H, J= 6,3 Hz), 7,56-7,68 (m, 3H), 7,93 (dd, 1H, J= 7,5, 6 Hz), 8,28 (d, 1H, J= 6 Hz), 8,40 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8, 77 (d, 1H, J= 5,7 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,44, 20,98, 27,86, 45,81, 49,95, 50,27, 56,68, 63,37, 113,84 (2 carbones), 126,15, 126,46 (2 carbones), 128,56, 129,45, 129,81 (2 carbones), 130,40, 130,90 (2 carbones), 132,02, 138,11, 139,71 (2 carbones), 140,03 (2 carbones), 141,06, 14.8,34 (2 carbones), 150,75, 151,92. ES-MS m/z 505 (M+H). Anal. Calculado para C_{31}H_{32}N_{6}O\bullet4,0HBr\bullet2,2H_{2}O: C, 42,90; H, 4,69; N, 9,68; Br, 36,83. Encontrado: C, 43,06; H, 4,84; N, 9,55; Br, 36,73.
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Ejemplo 71
AMD9540: Preparación de N-(3-bromo-2-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Preparación de 3-bromo-2-piridincarboxi-aldehído
A una solución de 3-bromo-2-picolina (preparada como se describe en Guthikonda, R.N.; Cama, L.D.; Quesada, M.; Woods, M.F.; Salzmann, T.N.; Christensen, B.G. J. Med. Chem. 1987, 30, 871-880) (249 mg, 1,45 mmol) en dioxano (2 ml) se añadió óxido de selenio(IV) (212 mg, 1,91 mmol) y se reflujó la mezcla con agitación toda la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos/éter, 3:1) para producir el compuesto indicado en el título (78 mg, 29%) como un sólido de color amarillo pálido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,38 (dd, 1H, J= 9,6 Hz), 8,05 (d, 1H, J= 9 Hz), 8,76 (d, 1H, J= 3 Hz), 10,25 (s, 1H).
Usando el procedimiento general B: A una solución bajo agitación de N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (170 mg, 0,43 mmol) y 3-bromo-2-piridincarboxaldehído (78 mg, 0,42 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (7 ml) se añadió NaBH(OAc)_{3} (152 mg, 0,72 mmol) y la mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La purificación del material crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 2 mm, 75:1:1 CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH) produjo la amina libre (143 mg, 44%) como una espuma de color blanco.
Usando el procedimiento general D: La conversión de la espuma obtenida anteriormente (106 mg, 0,19 mmol) al bromhidrato, seguida de la reprecipitación del sólido intermedio en metanol/éter produjo AMD9540 (140 mg, 86%) como un sólido de color amarillo pálido. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,86-1,90 (m, 1H), 2,17-2,30 (m, 2H), 2,40-2,45 (m, 1H), 3,01-3,03 (m ancho, 2H), 3,77 (d, 1H, J= 12,6 Hz), 3,83 (s, 2H), 3,85 (d, 1H, J= 12,6 Hz), 4,07 (s, 2H), 4,44 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,63 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,66-4,79 (m, 1H, coincide con HOD), 7,07 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,23 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,31 (dd, 2H, J= 6,3, 3,3 Hz), 7,52 (dd, 2H, J= 6,3, 3,3 Hz), 7,91 (dd, 2H, J= 7,8, 6,3 Hz), 8,03 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,38 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,50 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,76 (d, 1H, J= 7,8 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,46, 20,95, 27,86, 49,33, 50,08, 50,24, 56,69, 63,22, 113,86, 120,28, 125,83, 126,13, 126,61, 130,30, 130,32, 130,40, 130,86, 138,08, 139,71, 141,02, 141,91, 148,12, 148,31, 149,04, 150,77, 151,78. ES-MS rn/z 569 (M+H). Anal. Calculado para C_{31}H_{31}N_{6}Br\bullet3,3HBr\bullet2,1H_{2}O: C, 42,68; H, 4,45; N, 9,63; Br, 39,39. Encontrado: C, 42,68; H, 4,45; N, 9,30; Br, 39,44.
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Ejemplo 72
AMD9565: Preparación de N-(3-ciano-2-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1-bencendimetanamina (bromhidrato)
Preparación de 3-ciano-2-picolina
A una mezcla de 3-ciano-2-cloro-piridina (422 mg, 3,05 mmol), ácido metilborónico (209 mg, 3,49 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,22 g, 8,83 mmol) en dioxano desgasificado (5 ml) bajo argón se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (222 mg, 0,19 mmol) y se reflujo la mezcla con agitación durante el fin de semana. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se filtró a través de celite (tierra de diatomeas), lavando la torta de filtración con CH_{2}Cl_{2} y MeOH. El filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo, 9:1 y después 4:1) para obtener el producto deseado (166 mg, 46%) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,78 (s, 3H), 7,25 (dd, 1H, J= 9,6 Hz), 7,90 (dd, 1H, J= 6,3 Hz), 8,69 (d, 1H, J= 3 Hz).
Preparación de 3-ciano-2-piridincarboxaldehído
A una solución de 3-ciano-2-picolina (166 mg, 1,41 mmol) en dioxano (3 ml) se añadió agua (0,2 ml) y óxido de selenio(IV) (228 mg, 2,05 mmol) y la mezcla se reflujó con agitación toda la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos/éter, 3:1 y después 1:1) para producir el compuesto indicado en el título (18 mg, 10%) como un sólido de color amarillo pálido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,69 (dd, 1H, J= 9,6 Hz), 8,20 (d, 1H, J= 9 Hz), 9,00 (d, 1H, J= 3 Hz), 10,13 (s, 1H).
Usando el procedimiento general B: A una solución bajo agitación de N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (60 mg, 0,15 mmol) y 3-ciano-2-piridincarboxaldehído (18 mg, 0,14 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se añadió NaBH(OAc)_{3} (45 mg, 0,21 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La purificación del material crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 1 mm, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 75:1:1 seguida por 50:1:1) produjo la amina deseada (29 mg, 45%) como una espuma de color amarillo.
Usando el procedimiento general D: La conversión de la espuma obtenida anteriormente (29 mg, 0,057 mmol) al bromhidrato seguida de la reprecipitación del sólido intermedio con metanol/éter produjo AMD9565 (46 mg, 92%) como un sólido de color amarillo pálido. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,86-1,90 (m, 1H), 2,17-2,28 (m, 2H), 2,35-2,41 (m, 1H), 3,01-3,03 (m ancho, 2H), 3,76 (d, 1H, J= 12,6 Hz), 3,85 (d, 1H, J= 12,6 Hz), 4,40 (s, 2H), 4,46 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,56 (s, 2H), 4,63 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,77-4,79 (m, 1H, coincide con HOD), 7,02 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,07 (dd, 21-1, J= 6,3 Hz), 7,23 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,44 (dd, 2H, J= 6,3 Hz), 7,75 (dd, 1H, J= 7,8, 5,1 Hz), 7,92 (dd, 1H, J= 7,2, 6,6 Hz), 8,39 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,44 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,76 (d, 1H, J= 6 Hz), 8,90 (d, 1H, J= 5,1 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,44, 20,98, 27,86, 48,70, 50,40, 56,76 (2 carbones), 63,50, 113,54, 123,64, 124,92, 126,12, 126,27, 128,39, 130,29, 130,97, 133,07, 133,55, 136,96, 139,67, 141,06, 148,31, 150,80, 152,08, 154,43, 160,94, 161,16. ES-MS m/z 514 (M+H). Anal. Calculado para C_{32}H_{31}N_{7}\bullet3,7HBr\bullet4,1H_{2}O: C, 43,34; H, 4,88; N, 11,06; Br, 33,34. Encontrado: C, 43,59; H, 4,81; N, 10,92; Br, 33,09.
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Ejemplo 73
AMD9604: Preparación de N-(3-t-butiltio-2-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Preparación de acetato de 2-(3-ter-butiltio)piridilmetilo
A una solución de 3-bromo-2-picolina (preparada como se describe en Guthikonda, R.N.; Cama, L.D.; Quesada, M.; Woods, M.F.; Salzmann, T.N.; Christensen, B.G. J. Med. Chem. 1987, 30, 871-880) (1,102 g, 6,41 mmol) en ácido acético (10 ml) se añadió una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% en peso en agua (2 ml) y la mezcla se mantuvo a 70°C durante toda la noche. Se añadió una alícuota adicional de peróxido de hidrógeno (1 ml) y la mezcla se agitó a 70°C durante 4 h más antes de enfriarse a temperatura ambiente y concentrarse bajo presión reducida. El crudo obtenido se diluyó con CHCl_{3} (25 ml) y Na_{2}CO_{3} sólido (1,8 g) y se dejó reposar la mezcla durante 1 h agitando ocasionalmente. La solución se filtró y el Na_{2}CO_{3} sólido restante se extrajo con CHCl_{3} (4 x 20 ml). Los extractos combinados en CHCl_{3} se concentraron para producir el N-óxido crudo (1,29 g) que se empleó en la siguiente reacción son mayor purificación.
A una solución del N-óxido obtenido anteriormente (1,29 g, 6,4 mmol) en DMF (20 ml) se añadió la sal de sodio de 2-metil-2-propantiol (2,10 g, 19,0 mmol) y se agitó la suspensión obtenida a 80°C durante 1 h y después a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se diluyó con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con solución salina (3 x 75 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y concentró bajo presión reducida. El aceite crudo de color amarillo producido (1,02 g) se uso en el siguiente paso sin mayor purificación.
Se calentó una solución del N-óxido crudo obtenido anteriormente (1,02 g) en anhídrido acético (5 ml) a 80°C durante 2 días. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y MeOH (3 ml) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (40 ml), se separaron las fases y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc, 4:1) produjo el compuesto indicado en el título (0,66 g, 43% en 3 pasos). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,33 (s, 9H), 2,16 (s, 3H), 5,52 (s, 2H), 7,26 (dd, 1H, J= 9,6 Hz), 7,87 (d, 1H, J= 9 Hz), 8,62 (d, 1H, J= 6 Hz).
Preparación de 3-(ter-butiltio)piridin-2-carboxaldehído
A una solución del acetato obtenido anteriormente (0,284 g, 1,20 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió K_{2}CO_{3} en polvo (0,335 g, 2,43 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y agua (30 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y concentraron bajo presión reducida. El alcohol producido (0,22 g) se uso en la siguiente reacción sin mayor purificación.
A una solución del alcohol obtenido anteriormente (0,22 g) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadió MnO_{2} activado (1,221 g, 14,2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró usando celite (tierra de diatomeas) y la torta de filtración se lavó con CH_{2}Cl_{2}. Se eliminó el disolvente del filtrado bajo presión reducida y la purificación del aceite crudo de color amarillo obtenido por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc, 3:1) produjo el aldehído deseado (0,14 g, 60% en dos pasos) como un aceite de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,34 (s, 9H), 7,48 (dd, 1H, J= 9,6 Hz), 8,00 (d, 1H, J= 9 Hz), 8,83 (d, 1H, J= 6 Hz), 10,78 (s, 1H).
Usando el procedimiento general B: A una solución bajo agitación de N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (81 mg, 0,20 mmol) y 3-(ter-butiltio)piridin-2-carboxaldehído (40 mg, 0,21 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió NaBH(OAc)_{3} (60 mg, 0,28 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La purificación del material crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 1 mm, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 75:1:1 y después 50:1:1) produjo la amina deseada (43 mg, 37%) como una espuma de color amarillo.
Usando el procedimiento general D: La conversión de la espuma obtenida anteriormente (25 mg, 0,043 mmol) al bromhidrato, seguida de la reprecipitación del sólido intermedio en metanol/éter, produjo AMD9604 (39 mg, 98%) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,15 (s, 9H), 186-1,91 (m, 1H), 2,18-2,26 (m, 2H), 2,41-2,46 (m, 1H), 3,02-3,04 (m ancho, 2H), 3,77 (d, 1H, J= 12,6 Hz), 3,79 (s, 2H), 3,85 (d, 1H, J= 12,6 Hz), 4,35 (s, 2H), 4,41 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,61 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,70-4,79 (m, 1H, coincide con HOD), 7,04 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,21 (d, 2H, J=7,8Hz), 7,36-7,44 (m, 3H), 7,55 (dd, 2H, J= 6,3 Hz), 7,92 (dd, 1H, J= 7,8, 6 Hz), 7,95 (dd, 1H, J= 7,8, 1,5 Hz), 8,39 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,56 (dd, 1H, J= 4,8, 1,5 Hz), 8,75 (d, 1H, J= 5,1 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,44, 20,85, 27,83, 30,32, 48,53, 49,39, 49,98 (2 carbones), 56,57, 62,94, 113,89, 124,82, 126,14, 126,67, 129,00, 130,25, 130,37, 130,49, 130,73, 138,08, 139,70, 141,04, 148,16, 148,32, 149,45, 150,79, 151,66, 154,45. ES-MS m/z 577 (M+H). Anal. Calculado para C_{35}H_{40}N_{6}S\bullet3,7HBr\bullet2H_{2}O: C, 46,08; H, 5,27; N, 9,21; Br, 32,41. Encontrado: C, 46,16; H, 5,15; N, 8,99; Br, 32,33.
Ejemplo 74
AMD9602: Preparación de N-(2-fluorobencil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Se condensó 2-fluorobenzaldehído (0,05 ml, 0,5 mmol) con N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (200 mg, 0,529 mmol) en MeOH (5 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente y la imina obtenida se redujo con borohidruro sódico (38 mg, 1,0 mmol) durante 2 h (véanse Procedimientos Generales A y B). La purificación del residuo crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95:5) produjo el producto alquilado (215 mg, 81%) como una espuma de color pálido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,65 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,63 (d, 2H, J= 5,1 Hz), 3,68 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,95 (d, 1H, J= 16,1 Hz), 4,02 (m, 1H), 4,12 (d, 1H, J= 16,1 Hz), 6,99 (t, 1H, J= 9,0 Hz), 7,07 (t, 1H, J= 7,4 Hz), 7,17 (m, 6H), 7,29 (dd, 1H, J= 7,4, 1,2 Hz), 7,35-7,42 (m, 3H), 7,55 (s ancho, 2H), 8,60 (d, 1H, J= 5,8 Hz).
La conversión de la espuma obtenida anteriormente (110 mg, 0,2 mmol) al bromhidrato usando el procedimiento general D, seguida por la reprecipitación del sólido intermedio con metanol/éter, produjo AMD9602 (115 mg) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,90 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,79 (d, 1H, J= 12,3 Hz), 3,82 (s, 2H), 3,87 (d, 1H, J= 12,3 Hz), 4,46 (d, 1H, J= 16,8 Hz), 4,64 (d, 1H, J= 16,8 Hz), 4,78 (m, 1H), 7,03 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,27 (m, 8H), 7,51 (m, 3H), 7,94 (dd, 1H, J= 5,8, 8,1 Hz), 8,39 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,77 (d, 1H, J= 5,7 Hz), ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,44, 21,08, 27,85, 44,01, 49,70, 50,27, 56,70, 63,36, 113,85 (2C), 116,21 (d, J_{C-F} = 21,0 Hz), 118,04 (d, J_{C-F} = 14,9 Hz), 125,48, 126,13, 126,59 (2C), 129,92 (2C), 130,39, 130,88 (2C), 132,56, 132,80 (d, J_{C-F}= 8,2 Hz), 137,94, 139,69, 141,04, 148,31, 151,32 (d, J_{C-F} = 83,6 Hz), 161,03 (d, J_{C-F} = 247 Hz). ES-MS m/z 506 (M+H); Anal. Calculado para (C_{32}H_{32}N_{5}F x 2 HBr x 3 H_{2}O): C, 49,00; H, 5,01; N, 8,93; Br, 30,56. Encontrado: C, 49,37; H, 4,89; N, 8,77; Br, 30,21.
Ejemplo 75
AMD9621: Preparación de N-(2,6-difluorobencil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Se condensó 2,6-difluorobenzaldehído (79 mg, 0,56 mmol) con N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (217 mg, 0,55 mmol) en MeOH anhidro (5 ml) durante 1,5 horas a temperatura ambiente y la imina obtenida se redujo con borohidruro sódico (45 mg, 1,19 mmol) durante 1 h (véanse Procedimientos Generales A y B). La purificación del material crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 4 mm, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 100:1:1 y después 50:1:1) produjo la amina libre (234 mg, 81%) como una espuma de color blanco.
La conversión de la espuma obtenida anteriormente (134 mg, 0,26 mmol) al bromhidrato usando el procedimiento general D, seguida de la reprecipitación del sólido intermedio en metanol/éter produjo AMD9621 (165 mg, 81%) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,86-1,91 (m, 1H), 2,18-2,27 (m, 2H), 2,41-2,46 (m, 1H), 3,01-3,03 (m ancho, 2H), 3,72 (d, 1H, J= 12,3 Hz), 3,75 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,85 (d, 1H, J= 12,3 Hz), 4,45 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,64 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,76-4,79 (m, 1H, coincide con HOD), 7,02-7,10 (m, 4H), 7,24 (d, 2H, J= 7,5 Hz), 7,31 (dd, 2H, J= 6,3 Hz), 7,46-7,56 (m, 3H), 7,92 (dd, 1H, J= 7,2, 6,6 Hz), 8,39 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,77 (d, 1H, J= 5,7 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,47, 21,01, 27,88, 37,55, 49,84, 50,28, 56,69, 63,33, 107,10 (t, ^{2}J_{C-F} = 19,1 Hz), 112,36 (d, ^{2}J_{C-F}= 23,6 Hz), 113,89, 126,15, 126,56, 129,88, 130,21, 130,40, 130,94, 133,42 (t, ^{3}J_{C-F} = 10,6 Hz), 137,96, 139,72, 141,04, 148,33, 150,76, 151,89, 161,55 (dd, ^{1}J_{C-F} = 248,2 Hz, ^{3}J_{C-F} = 26,4 Hz). ES-MS m/z 524 (M+H). Anal. Calculado para C_{32}H_{31}N_{5}F_{2}\bullet3,0HBr\bullet1,7H_{2}O: C, 48,23; H, 4,73; N, 8,79; Br, 30,08. Encontrado: C, 48,25; H, 4,82; N, 8,76; Br, 30,02.
Ejemplo 76
81
AMD9674: Preparación de N-(3-metilsulfonamido-piridin-2-ilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Preparación de 3-metilsulfonamido-2-piridincarboxaldehído
A una solución de 2-metil-3-nitropiridina (preparada como se describe en Liu, M.-C.; Lin, T.-S.; Sartorelli, A.C. Synthetic Comm. 1990, 20, 2965-2970) (5,21 g, 37,7 mmol) en MeOH (20 ml) en una botella de reacción Parr se añadió paladio en carbón al 10% (521 mg) y la mezcla se hidrogenó a 35 psi de hidrógeno en un hidrogenador Parr durante 1 h. La mezcla producida se filtró usando celite (tierra de diatomeas) y se eliminó al vacío el disolvente del eluyente para producir 2-metil-3-aminopiridina (4,00 g, 99%) como un sólido de color marrón.
A una solución del sólido obtenido anteriormente (998 mg, 9,33 mmol) en THF (46 ml) a temperatura ambiente se añadió trietilamina (1,95 ml, 14,0 mmol) y cloruro de metansulfonilo (0,65 ml, 8,40 mmol) y la mezcla se agitó durante toda la noche. La reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (25 ml) y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y concentraron bajo presión reducida. La purificación del aceite obtenido de color marrón por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/MeOH, 19:1), produjo la 3-metilsulfonamido-2-metilpiridina (310 mg, 18%) deseada y una cierta cantidad del producto bis-sulfonilado (484 mg, 20%). 3-Metilsulfonamido-2-metilpiridina: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 2,58 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 6,37 (s ancho, 1H, NH), 7,20 (dd, 1H, J= 9,6 Hz), 7,81 (dd, 1H, J= 9,3 Hz), 8,38 (dd, 1H, J= 6,3 Hz).
A una solución de 3-metilsulfonamido-2-metilpiridina (310 mg, 1,66 mmol) en dioxano (8 ml) se añadió agua (0,8 ml) y óxido de selenio(IV) (241 mg, 2,17 mmol) y la mezcla se reflujó con agitación toda la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo, 1:1) para producir el compuesto indicado en el título (278 mg, 83%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 3,14 (s, 3H), 7,53 (dd, 1H, J= 9,6 Hz), 8,16 (dd, 1H, J= 9,3 Hz), 8,53 (dd, 1H, J= 6,3 Hz), 10,09 (s, 1H), 10,41 (s ancho, 1H, NH).
Se condensó 3-metilsulfonamido-2-piridincarboxaldehído (0,100 ml, 0,50 mmol) con N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (204 mg, 0,51 mmol) en MeOH anhidro (5 ml) durante 17 horas a temperatura ambiente y la imina obtenida se redujo con borohidruro sódico (38 mg, 1,00 mmol) durante 1 h (véanse Procedimientos Generales A y B). La purificación del material crudo por cromatografía radial (placa de CCF de 2 mm, CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH, 50:1:1), seguida por cromatografía rápida (flash) en alúmina alcalina (8 g alúmina, CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH, 60:1), produjo la amina alquilada (59 mg, 20%) como una espuma.
Usando el procedimiento general D: La conversión de la espuma obtenida anteriormente (59 mg) al bromhidrato, seguida de la reprecipitación del sólido intermedio en metanol/éter, produjo AMD9674 (76 mg, 78%) como un sólido. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,81-1,96 (m, 1H), 2,14-2,34 (m, 2H), 2,37-2,48 (m, 1H), 2,99-3,06 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,74-3,87 (m, 4H), 4,17 (s, 2H), 4,43 (d, 1H, J= 16,2 Hz), 4,61 (d, 1H, J= 16,2 Hz), 7,03 (d, 2H, J= 7,7 Hz), 7,21 (d, 2H, J= 7,6 Hz), 7,36 (dd, 2H, J= 6,3, 3,1 Hz), 7,46-7,57 (m, 3H), 7,79, (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,90 (t, 1H, J= 6,8 Hz), 8,38 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 8,54 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,74 (d, 1H, J= 5,8 Hz). ^{13}C RMN (D_{2}O) d 20,43, 20,86, 27,83, 39,32, 46,80, 50,08, 56,59, 63,06, 113,86 (2 carbones), 125,61, 126,10, 126,61 (2 carbones), 130,21 (2 carbones), 130,47, 130,77 (2 carbones), 136,73, 138,05, 139,66, 141,01, 148,28 (2 carbones), 148,73 (2 carbones), 149,49, 150,81, 151,74. ES-MS m/z 582 (M+H) Anal Calculado para C_{32}H_{35}N_{7}SO_{2}\cdot4,0HBr\cdot2,1 H_{2}O: C, 40,75; H, 4,62; N, 10,39; S, 3,40; Br, 33,89. Encontrado: C, 40,81; H, 4,56; N, 10,31; S, 3,33; Br, 33,75.
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Ejemplo 77
82
AMD9682: Preparación de N-(metilen-2,3-dioxi)-bencen-metil-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina
Se condensó 3-(metilendioxi)benzaldehído (0,100 ml, 0,50 mmol) con N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (226 mg, 0,59 mmol) en MeOH anhidro (2,5 ml) durante 2 h a temperatura ambiente y la imina obtenida se redujo con borohidruro sódico (43 mg, 1,14 mmol) durante 18 h (véanse Procedimientos Generales A y B). La purificación del producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice produjo el compuesto indicado en el título (57 mg, 19%) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,97-2,08 (m, 2H), 2,23-2,29 (m, 1H), 2,69-2,86 (m, 2H), 3,07 (s ancho, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,74 (s, 4H), 3,96 (d, 1H, J= 17,1 Hz), 4,08 (dd, 1H, J= 9,3, 6,3 Hz, 4,17 (d, 1H, J= 16,8 Hz), 5,91 (s, 2H), 6,7-6,77 (m, 5H), 7,15-7,21 (m, 6H), 7,34 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 7,21-7,81 (m, 1H), 7,32-7,92 (m, 1H), 8,69 (d, 1H, J= 4,5 Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 21,79, 23,78, 29,63, 47,73, 48,90, 53,08, 54,12, 60,62, 101,12, 107,84, 121,85, 121,91 (2C), 122,64 (2C), 128,62 (2C), 129,04 (2C), 135,12, 137,60, 138,47, 139,18, 145,90, 147,31, 147,58, 156,70, 157,86; ES-MS m/z 532
(M+H). Anal. Calculado para C_{31}H_{32}N_{6}\bullet0,9H_{2}O: C, 72,35; H, 6,40; N, 12,78. Encontrado: C, 72,40; H, 6,16; N, 12,54.
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Ejemplo 78
83
AMD9683: Preparación de N-bencil-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Se condensó benzaldehído (0,5 ml, 4,92 mmol) con N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (170 mg, 0,428 mmol) en MeOH anhidro (3 ml) durante 17 h a temperatura ambiente y la imina obtenida se redujo con borohidruro sódico (329 mg, 8,70 mmol) durante 1 h (véanse Procedimientos Generales A y B). La purificación del material crudo por cromatografía rápida (flash) (14 g de sílice, 30:1:1 EtOAc/CH_{3}OH/NH_{4}OH), seguida de cromatografía radial (placa de CCF de 2 mm, 100:1:1 CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH), produjo el producto N-alquilado (54 mg, 26%) como una espuma.
Usando el procedimiento general D: La conversión de la espuma obtenida anteriormente (68 mg, 81%) al bromhidrato, seguida de la reprecipitación del sólido intermedio en metanol/éter, produjo AMD9683 (68 mg, 81%) como un sólido. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,81-1,96 (m, 1H), 2,15-2,33 (m, 2H), 2,37-2,49 (m, 1H), 2,98-3,07 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,76-3,88 (m, 4H), 4,44 (d, 1H, J= 16,6 Hz), 4,63 (d, 1H, J= 16,6 Hz), 7,00 (d, 2H, J= 7,9 Hz), 7,22 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,27 (dd, 2H, J= 6,2, 3,1 Hz), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,45-7,52 (m, 5H), 7,92 (dd, 1H, J= 7,6, 6,1 Hz), 8,39 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 8,76 (d, 1H, J= 5,3 Hz). ^{13}C (D_{2}O) 20,44, 20,97, 27,85, 49,59, 50,27, 50,64, 56,72, 63,37, 113,85 (2 carbones), 126,13, 126,62 (2 carbones), 129,71 (2 carbones), 130,02 (2 carbones), 130,21, 130,36 (2 carbones), 130,43, 130,57, 130,73, 130,86 (2 carbones), 137,93, 139,70, 141,04, 148,30 (2 carbones), 150,79, 151,57. ES-MS m/z 488 (M+H); Anal. Calculado para C_{32}H_{33}N_{5}\cdot3,2HBr\cdot0,6H_{2}O: C, 50,75; H, 4,98; N, 9,25; Br, 33,76. Encontrado: C, 50,66; H, 5,18; N, 9,23; Br, 33,92.
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Ejemplo 79
84
AMD9544: Preparación de N-(3-cloro-2-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Preparación de 3-cloro-piridin-2-carboxaldehído
A una solución de TMEDA (660 \mul, 2,58 mmol) en éter (20 ml) a -78°C se añadió una solución de n-butil litio en éter (2,5M, 1,76 ml, 4,40 mmol). Después de 30 minutos a -78°C, se añadió 3-cloropiridina (419 \mul, 4,40 mmol). Después de otras 2 horas a -78°C, se añadió DMF (375 \mul, 4,84 mmol). Después de 2 horas más a -78°C, se desactivó la reacción con NaHCO_{3} saturado acuoso (20 ml), se extrajo con éter (4 x 15 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío para producir el aceite crudo. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc 4:1), produjo el compuesto indicado en el título (168 mg, 27%) como un sólido cristalino. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,45 (dd, 1H, J= 8,3, 4,4 Hz), 7,83 (dd, 1H, J= 4,8, 1,4 Hz), 8,70 (dd, 1H, J= 4,8, 1,5 Hz), 10,28 (s, 1H).
Usando el procedimiento general B: A una solución bajo agitación de N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (171 mg, 0,43 mmol) y 3-cloro-piridin-2-carboxaldehído (56 mg, 0,40 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió NaBH(OAc)_{3} (123 mg, 0,58 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. La purificación del material crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 1 mm, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 200:1:1), produjo la amina deseada (94 mg, 45%) como una espuma de color amarillo.
Usando el procedimiento general D: La conversión de la espuma obtenida anteriormente (94 mg, 0,18 mmol) al bromhidrato, seguida de la reprecipitación del sólido intermedio en metanolléter, produjo AMD9544 (138 mg, 90%) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,81-1,98 (m, 1H), 2,16-2,34 (m, 2H), 2,39-2,50 (m, 1H), 3,00-3,08 (m, 2H), 3,76-3,91 (m, 4H), 4,12 (s, 2H), 4,46 (d, 1H, J= 16,2 Hz), 4,65 (d, 1H, J= 16,7 Hz), 7,09 (d, 2H, J= 7,9 Hz), 7,25 (d, 2H, J= 7,9 Hz), 7,34 (dd, 2H, J= 6,4, 2,8 Hz), 7,42 (dd, 1H, J= 8,0, 4,9 Hz), 7,55 (dd, 2H, J= 6,2, 3,1 Hz), 7,90 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 7,94 (d, 1H, J= 5,8 Hz), 8,40 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 8,49 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,77 (d, 1H, J= 5,7 Hz). ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,46, 20,96, 27,86, 47,54, 50,13, 20,24, 56,70, 63,26, 113,86 (2 carbones), 125,74, 126,13, 126,61 (2 carbones), 130,27 (2 carbones), 130,42, 130,86 (2 carbones), 138,09, 138,69 (2 carbones), 139,70, 141,03, 147,70 (2 carbones), 147,84, 148,31 (2 carbones), 150,79, 151,81. ES-MS m/z 523 (M+H); Anal. Calculado para (C_{31}H_{31}N_{6}Cl\cdot3,5HBr\cdot2,4H_{2}O: C, 43,83; H, 4,66; N, 9,89; Cl, 4,17; Br, 32,92. Encontrado: C, 43,88; H, 4,58; N, 9,63; Cl, 4,16; Br, 32,82.
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Ejemplo 80
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85 
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AMD9545: Preparación de N-(3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Usando el procedimiento general B: A una solución bajo agitación de N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (133 mg, 0,34 mmol) y 3-cloro-5-(trifluorometil)-piridin-2-carboxaldehído (66 mg, 0,32 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió NaBH(OAc)_{3} (93 mg, 0,44 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La purificación del material crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 1 mm, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 75:1:1) produjo la amina deseada (48 mg, 26%) como una espuma de color amarillo.
Usando el procedimiento general D: La conversión de la espuma obtenida anteriormente (48 mg, 0,081 mmol) al bromhidrato, seguida de la reprecipitación del sólido intermedio en metanol/éter, produjo AMD9545 (42 mg, 58%) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,82-1,98 (m, 1H), 2,14-2,34 (m, 2H), 2,99-3,07 (m, 2H), 3,74-3,89 (m, 4H), 4,26 (s, 2H), 4,45 (d, 1H, J= 16,3 Hz), 4,63 (d, 1H, J= 16,3 Hz), 7,06 (d, 2H, J= 7,7 Hz), 7,22 (d, 2H, J= 7,7 Hz), 7,37 (dd, 2H, J= 6,3, 3,2 Hz), 7,55 (dd, 2H, J= 6,3, 3,2 Hz), 7,92 (dd, 1H, J= 7,9, 6,1 Hz), 8,26 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J= 6,9 Hz), 8,76 (d, 1H, J= 4,4 Hz), 8,80 (s, 1H). ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,44, 20,92, 27,84, 47,65, 50,25 (2 carbones), 56,64, 63,20, 113,87 (2 carbones), 126,11, 126,57 (2 carbones), 130,15, 130,34 (2 carbones), 130,52, 130,78 (2 carbones), 135,85 (2 carbones), 138,17, 139,69, 141,07, 144,42 (2 carbones), 148,26, 150,83, 151,82, 152,29. ES-MS m/z 591 (M+H); Anal. Calculado para C_{31}H_{32}N_{6}O\cdot2,9HBr\cdot3,3H_{2}O: C, 43,42; H, 4,50; N, 9,49; Cl, 4,01; Br, 26,18. Encontrado: C, 43,53; H, 4,35; N, 9,37; Cl, 3,97; Br, 25,98.
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Ejemplo 81
86
AMD9658: Preparación de N-(3-nitro-pirid-2-ilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Usando el procedimiento general B: A una solución bajo agitación de N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (582 mg, 1,46 mmol) y 3-nitro-piridin-2-carboxaldehído (208 mg, 1,37 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió NaBH(OAc)_{3} (407 mg, 1,92 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 h. La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20:1 CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH), seguida de cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 1 mm, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 150:1:1), produjo la amina deseada como una mezcla con la materia prima de bencendimetanamina.
Para simplificar la purificación, se trató una solución de la mezcla obtenida en la reacción anterior (205 mg) en THF (10 ml), TEA (7 gotas) y agua destilada (7 gotas) con dicarbonato de di-ter-butilo (147 mg, 0,674 mmol). Después de 1,5 horas, se vertió la reacción sobre solución salina (35 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y concentró al vacío para producir el producto crudo protegido con di-BOC. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40:1:1 CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH), seguida de cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 1 mm, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 75:1:1), produjo la amina protegida deseada (107 mg, 38%) como un aceite de color amarillo pálido.
Usando el procedimiento general D: La conversión del aceite obtenido anteriormente (56 mg, 0,076 mmol) al bromhidrato, seguida de la reprecipitación del sólido intermedio en metanol/éter, produjo AMD9658 (56 mg, 87%) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,79-1,96 (m, 1H), 2,15-2,33 (m, 2H), 2,38-2,49 (m, 11-1), 2,99-3,06 (m, 2H), 3,77-3,89 (m, 4H), 4,45 (d, 1H, J= 16,7 Hz), 4,55 (s, 2H), 4,63 (d, 1H, J= 16,6 Hz), 7,10 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,24 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,36 (dd, 2H, J= 6,4, 3,4 Hz), 7,54 (dd, 2H, J= 6,1, 3,0 Hz), 7,70 (dd, 1H, J= 8,4, 4,8 Hz), 7,92 (dd, 1H, J= 7,9, 6,2 Hz), 8,39 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 8,64 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 8,75 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 8,85 (d, 1H, J= 4,8 Hz). ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,44, 20,92, 27,84, 49,29, 50,24, 56,66, 63,20, 113,67 (2 carbones), 125,30, 126,11, 126,55 (2 carbones), 130,34 (2 carbones), 130,49, 130,84 (2 carbones), 134,86, 138,16, 139,67, 141,02, 146,60, 148,29, 150,81, 151,80, 153,84. ES-MS m/z 534 (M+H); Anal. Calculado para C_{31}H_{31}N_{7}O_{2}\cdot3,2HBr\cdot3,0H_{2}O: C, 43,98; H, 4,79; N, 11,58; Br, 30,20. Encontrado: C, 44,05; H, 4,80; N, 11,35; Br, 30,15.
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Ejemplo 82
87
AMD9538: Preparación de (1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(3-fluoro-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina
Siguiendo el procedimiento general para la aminación reductora B, se convirtieron (4-aminometil-bencil)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (190 mg, 0,48 mmol) y 3-fluoro-2-formilpiridina (preparada como se describe en Marsais, F.; Qeuguiner, G. Tetrahedron, 1983, 39, 2009-2021) (60 mg, 0,48 mmol) al producto correspondiente por aminación reductora usando las siguientes cantidades de reactivos y disolventes: triacetoxiborohidruro de sodio (203 mg, 0,96 mmol), CH_{2}Cl_{2} (4 ml). El tiempo de reacción en este caso fue 18 h. La purificación del material crudo obtenido por cromatografía radial (gel de sílice, placa de 1 mm, 50:2:1 CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH) produjo 185 mg (72%) de AMD9538 como una espuma de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,43-1,47 (m, 1H), 2,00-2,05 (m, 2H), 2,16-2,28 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,94-3,95 (m, 2H), 3,95 (d, 1H, J= 16 Hz), 4,08 (dd, 1H, J= 9,6 Hz), 4,16 (d, 1H, J= 16 Hz), 7,13-7,29 (m, 8H), 7,34 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,41 (dd, 1H, J= 8,1 Hz), 7,50-7,52 (m, 1H), 7,63-7,65 (m, 1H), 8,33 (dt, 1H, J= 5,1 Hz), 8,67 (dd, 1H, J= 5,1 Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) 21,4, 23,2, 29,2, 47,8, 48,5, 53,1, 53,7, 60,1, 110,9, 118,7, 121,2, 121,7, 122,1, 122,4, 122,7, 123,2, 128,2, 128,6, 137,7, 137,2, 138,0, 138,9, 144,8, 146,9, 156,2, 157,4. ES-MS m/z 507 (M+H). Anal. Calculado para C_{31}H_{31}N_{6}F\bullet1,4H_{2}O: C, 70,01; H, 6,41; N, 15,80. Encontrado: C, 70,01; H, 6,32; N, 15,57.
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Ejemplo 83
88 
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AMD9539: Preparación de N-(3-fluoro-4-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina
Preparación de 3-fluoro-piridin-4-carboxaldehído
A una solución de TMEDA (389 \mul, 2,58 mmol) en THF (10 ml) a -78°C se añadió una solución de n-butil litio en THF (2,5M, 1,03 ml, 2,58 mmol). Después de 30 minutos a -78°C, se añadió 3-fluoropiridina (221 \mul, 2,57 mmol). Después de otras 2 horas a -78°C, se añadió DMF (219 \mul, 2,83 mmol). Después de 2 horas más a -78°C, se desactivó la reacción con NaHCO_{3} saturado acuoso (20 ml), se extrajo con éter (4 x 15 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío para producir el aceite crudo. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos: EtOAc 4:1) produjo el compuesto indicado en el título (120 mg, 37%) como un aceite de color amarillo pálido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,68 (t, 1H, J= 5,2 Hz), 8,62 (d, 1H, J=4, 7 Hz), 8,70 (s, 1H), 10,42 (s, 1H).
Usando el procedimiento general B: A una solución bajo agitación de N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (111 mg, 0,28 mmol) y 3-fluoro-piridin-4-carboxaldehído (35 mg, 0,28 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se añadió NaBH(OAc)_{3} (159 mg, 0,75 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La purificación del material crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 1 mm, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 75:1:1) produjo la amina deseada (56,4 mg, 40%) como una espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,59-1,71 (m, 1H), 1,94-2,09 (m, 2H), 2,20-2,31 (m, 1H), 2,65-2,91 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,95 (d, 1H, J= 16,7 Hz), 4,08 (dd, 1H, J= 8,9, 6,6 Hz) 4,16 (d, 1H, J= 16,7 Hz), 7,14-7,20 (m, 5H), 7,31-7,44 (m, 4H), 7,46-7,66 (m, 2H), 8,33 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,35 (d, 1H, J= 1,6 Hz), 8,67 (d, 1H, J= 3,2 Hz). ^{13}C RMN (CDCl_{3}) 21,78, 23,66, 29,63, 45,60, 48,94, 53,30, 54,45, 60,73, 121,95, 122,67, 122,79 (J= 18,2 Hz), 124,39, 128,47 (2 carbones), 129,18 (2 carbones), 135,21, 137,69 (2 carbones), 137,82, 138,14, 138,69, 138,86, 146,14, 146,21, 147,29 (2 carbones), 156,57, 157,76, 158,50 (J= 254,5 Hz). ES-MS m/z 507 (M+H); Anal. Calculado para C_{31}H_{31}N_{6}F\cdot1,0H_{2}O\cdot0,4CH_{2}Cl_{2}: C, 67,51; H, 6,10; N, 15,04. Encontrado: C, 67,32; H, 6,21; N, 14,69.
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Ejemplo 84
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89
AMD9614: Preparación de N-(3-bromo-pirid-4-ilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Preparación de 3-bromo-piridin-4-carboxaldehído
A una solución de TMEDA (1,91 ml, 12,7 mmol) y LDA (12,7 mmol) en éter (50 ml) a -78°C se añadió 3-bromo-piridina (1,22 ml, 12,7 mmol). Después de 60 minutos a -78°C, se añadió DMF (1,08 ml, 13,9 mmol) y se dejó que la mezcla alcanzase la temperatura ambiente. Después de 1 hora a temperatura ambiente, se desactivó la reacción con NaHCO_{3} saturado acuoso (100 ml), se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 15 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío para producir el aceite crudo. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos: EtOAc 4:1) produjo el compuesto indicado en el título (1,2 g, 51%) como un sólido cristalino. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,70 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,71 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,91 (s, 1H), 10,36 (s, 1H).
Usando el procedimiento general B: A una solución bajo agitación de N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (183 mg, 0,46 mmol) y 3-bromo-piridin-2-carboxaldehído (82 mg, 0,44 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió NaBH(OAc)_{3} (143 mg, 0,68 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 23 h. La purificación del material crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 1 mm, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 150:1:1) produjo la amina deseada (42 mg, 17%) como un aceite incoloro.
Usando el procedimiento general D: La conversión de la espuma obtenida anteriormente (42 mg, 0,074 mmol) al bromhidrato, seguida de la reprecipitación del sólido intermedio en metanol/éter, produjo AMD9614 (68 mg, 99%) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,80-1,97 (m, 1H), 2,14-2,32 (m, 2H), 2,38-2,49 (m, 1H), 2,99-3,07 (m, 2H), 3,77-3,93 (m, 4H), 3,98 (d, 1H, J= 15,0 Hz), 4,04 (d, 1H, J=15,0 Hz), 4,45 (d, 1H, J= 16,7 Hz), 4,64 (d, 1H, J= 16,7 Hz), 7,09 (d, 2H, J= 8,0 Hz), 7,26 (d, 2H, J= 8,0), 7,35 (dd, 2H, J= 6,2, 3,1 Hz), 7,54 (dd, 2H, J= 6,2, 3,0 Hz), 7,62 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 7,92 (dd, 1H, J= 6,7, 6,7 Hz), 8,39 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 8,63 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 8,76 (d, 1H, J= 5,3 Hz), 8,88 (s, 1H). ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,44, 20,97, 27,86, 48,58, 50,17, 50,64, 56,72, 63,29, 113,92 (2 carbones), 123,56, 126,14 (2 carbones), 126,61, 126,78, 129,70, 130,32 (2 carbones), 130,44, 130,97 (2 carbones), 138,35, 139,35, 139,70, 141,06, 144,81, 145,91, 148,33, 149,37, 150,76, 151,86. ES-MS m/z 569 (M+H); Anal. Calculado para C_{31}H_{31}N_{6}Br\cdot4,0HBr\cdot2,3H_{2}O: C, 39,92; H, 4,28; N, 9,01; Br, 42,84. Encontrado: C, 39,88; H, 4,18; N, 8,90; Br, 42,94.
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Ejemplo 85
90 
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AMD9597: Preparación de (1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(2-fluoro-piridin-3-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (bromhidrato)
Preparación de 2-fluoro-piridin-3-carbaldehído
900
Se añadió una solución de 2-fluoropiridina (306 mg, 3,15 mmol) en THF (1 ml) a una solución de diisopropilamina de litio en THF (0,20M, 17 ml, 3,4 mmol) a -78°C. La solución se agitó a -78°C durante 4 h, se añadió DMF (0,73 ml, 9,4 mmol) gota a gota y se continuó agitando a -78°C durante 2,5 h. Se añadió NH_{4}C1(ac) saturado (2 ml) y se dejó que la mezcla alcanzase la temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con EtOAc (20 ml) y se lavó la fase orgánica con NaHCO_{3}(ac) saturado (20 ml) y solución salina (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. La purificación del material crudo por cromatografía sobre gel de sílice (10% EtOAc/hexanos) produjo el compuesto indicado en el título como un líquido de color amarillo (58 mg, 15%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,39 (m, 1H), 8,32 (m, 1H), 8,48 (m, 1H), 10,33 (s, 1H).
Usando el procedimiento general B: A una solución bajo agitación de N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (178 mg, 0,448 mmol) y 2-fluoro-piridin-3-carbaldehído (56 mg, 0,448 mmol) en AcOH (0,026 ml, 0,45 mmol) en THF (4,5 ml) se añadió NaBH(OAc)_{3} (285 mg, 1,34 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (400:5:1 CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH) produjo un aceite incoloro (117 mg).
Usando el procedimiento general D: La conversión del aceite obtenido anteriormente (113 mg, 0,223 mmol) al bromhidrato, seguida de la reprecipitación del sólido intermedio en metanol/éter, produjo AMD9597 (145 mg, 39%) como un sólido incoloro. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,89 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,71-3,90 (m, 6H), 4,45 (d, 1H, J= 17 Hz), 4,64 (d, 1H, J= 17 Hz), 4,79 (m, 1H), 7,03 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,24 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,31 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,24 (dd, 1H, J= 5,0, 1,4 Hz), 8,39 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,76 (d, 1H, J= 4,8 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,45, 20,99, 27,87, 43,58, 50,03, 50,26, 56,70, 63,33, 113,91, 123,19, 126,15, 126,55, 130,01, 130,12, 130,43, 130, 93, 138,07, 139,71, 141,06, 144,80, 144,85, 148,33, 149,15, 149,32, 150,77, 151,91. ES-MS m/z 507 (M+H). Anal. Calculado para C_{31}H_{31}N_{6}F\bullet3,6HBr\bullet3,9H_{2}O: C, 42,89; H, 4,92; N, 9,68; Br, 33,13. Encontrado: C, 42,94; H, 4,96; N, 9,54; Br, 33,08.
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Ejemplo 86
91
AMD9598: Preparación de (1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(2-metilsulfanil-piridin-3-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (bromhidrato)
Preparación de 2-(metilsulfanil-piridin-3-il)-metanol
910
Se añadió BH_{3}\cdotTHF (1,0M/THF, 15 ml, 15 mmol) a ácido 2-(metiltio)-picolínico (1,00 g, 5,91 mmol) y se calentó la mezcla a 80°C durante 24 h. Se añadió metanol (30 ml) con precaución a temperatura ambiente y se concentró la solución al vacío. La purificación del material crudo sobre gel de sílice (20% EtOAc/hexanos) produjo el compuesto indicado en el título como cristales incoloros (278 mg, 30%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,99 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 2,61 (s, 3H), 4,70 (d, 2H, J= 6,0 Hz), 7,04 (dd, 1H, J= 6,3 Hz), 7,62 (d, 1H, J= 6 Hz), 8,40 (d, 1H, J= 3 Hz).
2-Metilsulfanil-piridin-3-carbaldehído
92
A una solución de (2-metilsulfanil-piridin-3-il)-metanol (278 mg, 1,79 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadió MnO_{2} activado (85%, 1,83 g, 17,9 mmol) y se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se filtró usando celite (tierra de diatomeas), y se eliminó el disolvente del filtrado bajo presión reducida. La purificación del producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice (10% EtOAc/hexanos) produjo el compuesto indicado en el título como cristales incoloros (202 mg, 74%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 2,61 (s, 3H), 7,17 (dd, 1H, J= 9,6 Hz), 8,00 (dd, 1H, J= 9,3 Hz), 8,62 (dd, 1H, J= 6,3 Hz), 10,24 (s, 1H).
Usando el procedimiento general B: A una solución bajo agitación de N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (200 mg, 0,503 mmol), 2-metilsulfanil-piridin-3-carbaldehído (77 mg, 0,503 mmol) y AcOH (0,03 ml, 0,52 mmol) en THF (5 ml) se añadió NaBH(OAc)_{3} (320 mg, 1,51 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (400:5:1 CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH) produjo una espuma incolora (94 mg).
Usando el procedimiento general D: La conversión de la espuma obtenida anteriormente (75 mg, 0,14 mmol) al bromhidrato, seguida de la reprecipitación del sólido intermedio en metanol/éter, produjo AMD9598 (89 mg, 23%) como un sólido incoloro. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,89 (m, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 3,78-3,97 (m, 6H), 4,46 (d, 1H, J= 17 Hz), 4,65 (d, 1H, J= 17 Hz), 4,79 (m, 1H), 7,09 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,27 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,35 (m, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,92 (dd, 1H, J= 8,1, 6,0 Hz), 8,01 (dd, 1H, J= 7,8, 1,2 Hz), 8,39 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 8,52 (dd, 1H, J= 1,2 Hz), 8,77 (d, 1H, J= 5,1 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 14,40, 20,46, 21,01, 27,88, 45,97, 50,21, 50, 47, 56,75, 63,30, 113,94, 122,23, 126,16, 126,60, 127,98, 129,82, 130,20, 130,44, 130,98, 138,26, 139,74, 141,07, 143,86, 146,19, 148,35, 150,75, 151,85, 158,77. ES-MS m/z 535 (M+H). Anal. Calculado para C_{32}H_{34}N_{6}S\bullet4,2HBr\bullet4,4H_{2}O: C, 40,30; H, 4,97; N, 8,81; S, 3,36; Br, 35,18. Encontrado: C, 40,40; H, 4,79; N, 8,71; S, 3,24; Br, 35,01.
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Ejemplo 87
93
AMD9625: Preparación de (1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(pirazin-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (bromhidrato)
Preparación del éster metílico del ácido pirazin-2-carboxílico
94
Se calentó a reflujo una solución de ácido 2-pirazin-carboxílico (2,00 g, 16,1 mmol) y H_{2}SO_{4} (catalítico) en MeOH (50 ml) durante 45 minutos, y después se concentró al vacío. El residuo se dividió entre EtOAc (40 ml) y NaHCO_{3}(ac) saturado (20 ml). Se lavó la fase orgánica con NaHCO_{3}(ac) saturado (20 ml) y solución salina (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para producir cristales incoloros (1,32 g, 59%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 4,04 (s, 3H), 8,72 (dd, 1H, J= 2, 4, 1,2 Hz), 8,77 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 9,32 (d, 1H, J=1,2 Hz).
Preparación de pirazin-2-carbaldehído
95
Se añadió LiAlH_{4} (1,0M/THF, 3,62 ml, 3,62 mmol) a una solución del éster metílico del ácido pirazin-2-carboxílico (1,00 g, 7,24 mmol) en THF (20 ml) a -78°C durante el transcurso de 40 minutos y la solución se agitó a -78°C durante 20 min. Se añadió ácido acético (1,0 ml, 17 mmol) gota a gota, se dejó que la solución alcanzase temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se dividió entre HCl(ac) 2,5N (7 ml) y CHCl_{3} (10 ml). Se diluyó la fase acuosa con H_{2}O (5 ml) y se extrajo con CHCl_{3} (6 x 7 ml). Los extractos combinados se lavaron con NaHCO_{3}(ac) saturado, se secaron (MgSO_{4}) y concentraron al vacío para producir un aceite de color naranja (740 mg, 95%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,77 (m, 1H), 8,82 (d, 1H, J= 3 Hz), 9,19 (d, 1H, J= 3 Hz), 10,16 (s, 1H).
Usando el procedimiento general B: A una solución bajo agitación de N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (302 mg, 0,760 mmol) y pirazin-2-carbaldehído (100 mg, 0,925 mmol) en THF (8 ml) se añadió NaBH(OAc)_{3} (258 mg, 1,22 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (300:5:1 CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH) produjo un aceite incoloro (81 mg).
Usando el procedimiento general D: La conversión del aceite obtenido anteriormente (76 mg, 0,16 mmol) al bromhidrato, seguida de la reprecipitación del sólido intermedio en metanol/éter, produjo AMD9625 (108 mg, 17%) como un sólido incoloro. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,88 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 3,75-3,87 (m, 41-1), 4,09 (s, 2H), 4,44 (d, 1H, J= 17 Hz), 4,63 (d, 1H, J= 17 Hz), 4,79 (m, 1H), 7,03 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,21 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,34 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,91 (dd, 1H, J= 7,8, 6,0 Hz), 8,38 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,49 (s, 1H), 8,57 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 8,67 (m, 1H), 8,75 (d, 1H, J= 5,7 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 19,53, 20,03, 26,94, 47,04, 49,23, 49,32, 55,76, 62,32, 112,97, 125,21, 125,68, 129,20, 129,34, 129,50, 129,94, 137,20, 138,78, 140,10, 143,07, 143,66, 144,49, 146,71, 147,38, 149,84, 150,87. ES-MS m/z 490 (M+H). Anal. Calculado para C_{30}H_{31}N_{7}\bullet4,0HBr\bullet3,7H_{2}O: C, 40,95; H, 4,86; N, 11,14; Br, 36,32. Encontrado: C, 40,97; H, 4,88; N, 10,84; Br, 36,48.
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Ejemplo 88
96
AMD11087: Preparación de (1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(1H-pirazol-3-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (bromhidrato)
Usando el procedimiento general B: Una solución de pirazol-3-carboxaldehído (26,6 mg, 0,28 mmol) y (4-aminometil-bencil)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (110 mg, 0,28 mmol) en MeOH (2,0 ml) se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió NaBH_{4} (21,2 mg, 0,56 mmol) y la mezcla obtenida se agitó durante 15 minutos más. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 100:1:1) produjo la amina deseada (80 mg, 60%) como una espuma de color blanco.
Usando el procedimiento general D: La conversión de la espuma obtenida anteriormente al bromhidrato produjo AMD11087 como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) \delta 1,90-1,96 (m, 1H), 2,20-2,32 (m, 2H), 2,42-2,46 (m, 1H), 3,03 (s ancho, 2H), 3,62-3,71 (m, 2H), 3,78 (d, 1H, J= 12,6 Hz), 3,86 (d, 1H, J= 12,9 Hz), 3,91 (s, 2H), 4,45 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,64 (d, 1H, J= 16,8 Hz), 4,79 (m, 1H, coincide con HOD), 6,42 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,99 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,22 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,33-7,36 (m, 2H), 7,51-7,54 (m, 2H), 7,77 (d, 1H, J= 2,4 Hz) 7,92 (dd, 1H, J= 7,8, 6,3 Hz), 8,39 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,77 (d, 1H, J= 5,4 Hz); ^{13}C RMI (D_{2}O) \delta 20,46, 20,99, 27,87, 43,14, 49,46, 50,29, 56,72, 63,33, 106,44, 113,88, 126,15, 126,63 130,00, 130,41, 130,44, 130,86, 132,08, 137,95, 139,71, 141,04, 142,06, 148,32, 150,77 151,82. ES-MS m/z 478,3 (M+H). Anal. Calculado para C_{29}H_{31}N_{7}\bullet4,0HBr\bullet2,3H_{2}O\bullet0,4C_{4}H_{10}O: C, 42,3; H, 5,04; N, 11,24; Br, 36,64. Encontrado: C 42,19; H, 4,87; N, 11,23; Br, 36,56.
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Ejemplo 89
97
AMD11095: Preparación de (1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-([(2-metil-1H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (bromhidrato)
Usando el procedimiento general B: Una solución de 2-metil-1H-imidazol-4-carbaldehido (27,7 mg, 0,25 mmol) y (4-aminometil-bencil)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (100 mg, 0,25 mmol) en MeOH (2,0 ml) se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió NaBH_{4} (18,9 mg, 0,50 mmol) y la mezcla obtenida se agitó durante 15 minutos más. La purificación de la espuma cruda obtenida de color amarillo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 200:3:3) produjo la amina deseada (65 mg, 53%) como una espuma de color blanco.
Usando el procedimiento general D: La conversión de la espuma obtenida anteriormente al bromhidrato produjo AMD11095 como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) \delta 1,92-1,95 (m, 1H), 2,23-2,34 (m, 2H), 2,45-2,49 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 3,04-3,06 (m, 2H), 3,73-3,92 (m, 4H), 4,12 (s, 2H), 4,48 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,66 (d, 1H, J= 16,8 Hz), 4,80 (m, 1H, coincide con HOD), 7,06 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,27 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,44-7,50 (m, 3H), 7,57-7,61 (m, 2H), 7,95 (dd, 1H, J= 7,8, 6,0 Hz), 8,42 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,79 (d, 1H, J= 5,7 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) \delta 11,27, 20,46, 20,95, 27,86, 39,87, 49,96, 50,18, 56,68, 63,16, 113,98, 120,81, 122,40, 126,13, 126,61, 130,02, 130,10, 130,51, 130,91, 138,21, 139,71, 141,02, 146,73, 148,30, 150,78, 151,77. ES-MS m/z 492,3 (M+H). Anal. Calculado para C_{30}H_{33}N_{7}\bullet4,0HBr\bullet2,8H_{2}O\bullet0,3C_{4}H_{10}O: C, 42,20; H, 5,18; N, 11,04; Br, 35,99. Encontrado: C, 42,14; H, 5,07;N, 11,01; Br, 36,14
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Ejemplo 90
98
AMD11096: Preparación de (1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (bromhidrato)
Usando el procedimiento general B: Una solución de 1-metil-2-imidazol carboxaldehido (27,5 mg, 0,25 mmol) y (4-aminometil-bencil)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (100 mg, 0,25 mmol) en MeOH (2,0 ml) se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió NaBH_{4} (3,75, 0,75 mmol) y la mezcla obtenida se agitó durante 15 minutos más. La purificación de la espuma cruda de color blanco por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 50:1:1) seguida de cromatografía radial sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 200:3:2), produjo la amina deseada (83 mg, 67%) como una espuma de color blanco.
Usando el procedimiento general D: La conversión de la espuma obtenida anteriormente al bromhidrato produjo AMD11096 como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) \delta 1,85-1,98 (m, 1H), 2,22-2,33 (m, 2H), 2,44-2,48 (m, 1H), 3,04-3,06 (m, 2H), 3,81-3,92 (m, 7H), 4,47 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,50 (s, 2H), 4,66 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,80 (m, 1H, coincide con HOD), 7,08 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,27 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,47-7,52 (m, 4H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,94 (dd, 1H, J= 7,8, 6,0 Hz), 8,41 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,78 (d, 1H, J= 5,4 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) \delta 20,45, 20,93, 27,85, 35,42, 38,33, 50,10, 50,93, 56,66, 63,10, 113,98, 121,09, 125,76, 126,13, 126,66, 129,78, 130,14, 130,52, 130,98, 136,55, 138,43, 139,70, 141,02, 148,30, 150,77, 151,67. ES-MS m/z 492,3 (M+H). Anal. Calculado para C_{30}H_{33}N_{7}\bullet3,9HBr\bullet1,7H_{2}O: C, 43,01; H, 4,85; N, 11,70; Br, 37,19. Encontrado: C, 42,85; H, 4,77; N, 11,51; Br, 37,45
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Ejemplo 91
AMD9566: Preparación de 3-[(4-{[(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amino]-metil}-bencilamino)-metil]-1H-piridin-2-ona (bromhidrato)
Preparación de 3-hidroximetil-piridin-2-ol
A una suspensión de ácido 2-hidroxinicotínico (1,01 g, 7,26 mmol) en THF (2 ml) se añadió BH_{3}\cdotTHF (1,0M en THF, 18 ml, 18 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C durante 18 horas. Se añadió MeOH (2 ml) y la mezcla se calentó a 80°C durante 2 horas más antes de enfriarse a temperatura ambiente y concentrarse bajo presión reducida. El líquido espeso crudo obtenido se disolvió repetidamente en MeOH (5 ml) y se concentró (3 veces). La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20:1 CH_{2}Cl_{2}:MeOH) produjo el alcohol deseado (260 mg, 29%) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 4,50 (s, 2H), 6,43 (t, 1H, J= 6,6 Hz), 7,34 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 7,65 (d, 1H, J= 6,3 Hz).
Preparación de 2-hidroxi-piridin-3-carbaldehído
A una solución del diol (260 mg, 2,05 mmol) obtenido anteriormente en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y MeOH (0,5 ml) se añadió MnO_{2} (85%, 2,23 g, 21,8 mmol) y la suspensión obtenida se agitó a 40°C durante toda la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (2:1), se filtró usando celite (tierra de diatomeas) y la torta de filtración se lavó con CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (50:1 CH_{2}Cl_{2}:MeOH) para producir el aldehído deseado (66 mg, 41%) como un sólido de color amarillo pálido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,52 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 7,77 (dd, 1H, J= 6,0, 3,0 Hz), 8,15 (dd, 1H, J= 6,0, 3,0 Hz), 10,16 (s, 1H).
Usando el procedimiento general B: A una solución bajo agitación de 2-hidroxi-piridin-3-carbaldehído (65 mg, 0,53 mmol), N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (211 mg, 0,53 mmol) y AcOH (30 pl, 0,53 mmol) en THF (5 ml) se añadió NaBH(OAc)_{3} (337 mg, 1,59 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La purificación de la espuma cruda de color amarillo (320 mg) por cromatografía en columna sobre gel de sílice (90:5:1 CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH), seguida de cromatografía radial sobre gel de sílice (98:1:1-CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH y por 48:1:1-CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH), produjo el producto deseado (139 mg, 52%) como un líquido espeso incoloro.
Usando el procedimiento general D: La conversión del líquido espeso obtenido anteriormente al bromhidrato produjo AMD9566 como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,82-1,99 (m, 1H), 2,19-2,34 (m, 2H), 2,40-2,50 (m, 1H), 3,03-3,07 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,83-3,94 (m, 4H), 4,42 (d, H, J= 16,2 Hz), 4,61 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,67-4,74 (m, 1H), 6,43 (t, 1H, J= 6,6 Hz), 7,26 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,49-7,56 (m, 3H), 7,59-7,66 (m, 3H), 7,71-7,75 (m, 2H), 7,92-7,97 (m, 1H), 8,37-8,40 (m, 1H), 8,69-8,99 (m, 1H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 21,91 (2 carbones), 29,25, 48,13, 50,59, 51,30, 57,74, 62,75, 108,42, 115,32, 123,13, 127,30, 127,95, 131,40, 132,23, 132,38, 132,61, 138,08, 139,11, 141,73, 142,16, 145,22, 149,42, 152,07, 152,91, 164,77. ES-MS m/z 505,3 (M+H). Anal. Calculado para C_{31}H_{32}N_{6}O\bullet3,0HBr\bullet4,4H_{2}O: C, 45,93; H, 5,45; N, 10,37; Br, 29,57. Encontrado: C, 46,06; H, 5,22; N, 10,19; Br, 29,46.
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Ejemplo 92
AMD9567: Preparación de (1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(2-metil-piridin-3-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (bromhidrato)
Preparación de 2-(metil-piridin-3-il)-metanol
Al ácido 2-metilnicotínico (1,00 g, 7,29 mmol) se añadió BH_{3}\cdotTHF (1,0M en THF, 18 ml, 18 mmol) y la mezcla obtenida se calentó a 80°C durante 20 horas. Se añadió MeOH (6 ml) y la mezcla se calentó a 80°C durante 2 horas más antes de enfriarse a temperatura ambiente y concentrarse bajo presión reducida. El líquido espeso crudo obtenido se disolvió repetidamente en MeOH (5 ml) y se concentró (3 veces). La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (4:1-EtOAc:hexanos) produjo el alcohol deseado (700 mg, 80%) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,96 (t, 1H, J= 5,4 Hz), 2,73 (s, 3H), 4,81 (d, 2H, J= 5,4 Hz), 7,32 (dd, 1H, J= 7,8, 6,3 Hz), 8,03 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,73 (d, 1H, J= 5,7 Hz).
A una solución del alcohol (270 mg, 2,19 mmol) obtenido anteriormente en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadió MnO_{2} (85%, 2,24 g, 21,9 mmol) y la suspensión obtenida se agitó a 40°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se filtró usando celite (tierra de diatomeas) y la torta de filtración se lavó con CH_{2}Cl_{2}. Se concentró el filtrado bajo presión reducida para producir el aldehído deseado (66 mg, 41%) como un líquido espeso de color naranja que se empleó sin mayor purificación en la siguiente reacción.
Usando el procedimiento general B: A una solución bajo agitación de 2-metil-piridin-3-carbaldehído (75 mg, 0,62 mmol), N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (246 mg, 0,62 mmol) y AcOH (40 \mul, 0,62 mmol) en THF (6,2 ml) se añadió NaBH(OAc)_{3} (394 mg, 1,86 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La purificación de la espuma cruda de color blanco (280 mg) por cromatografía en columna sobre gel de sílice (200:3:1 CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH) produjo el producto deseado (116 mg, 37%) como un líquido espeso incoloro.
Usando el procedimiento general D: La conversión del líquido espeso obtenido anteriormente al bromhidrato produjo AMD9567 como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) \delta 1,93-2,00 (m, 1H), 2,18-2,32 (m, 1H), 2,35-2,52 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 3,01-3,10 (m, 2H), 3,87 (d, 1H, J= 12,9 Hz), 3,94 (d, 1H, J= 13,2 Hz), 4,18 (s, 2H), 4,42-4,70 (m, 3H), 4,63 (d, 1H, J= 16,2 Hz), 4,71 (m, 1H), 7,42 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,54 (dd, 2H, J= 6,3, 3,0 Hz), 7,64 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,77 (dd, 2H, J= 6,0, 3,0 Hz), 7,89-7,95 (m, 2H), 8,37 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,65 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,73 (dd, 1H, J= 5,7, 1,2 Hz), 8,97 (d, 1H, J= 4,8 Hz); ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 19,65, 21,98, 22,19, 29,31, 47,33, 50,27 (coincide con CD_{3}O D), 52,51, 57,46, 62,49, 115,38, 126,34, 127,11, 127,92, 131,98, 132,12, 132,18, 132,48 (2 carbones), 139,62, 141,83, 142,16, 144,15, 148,57, 148,73, 152,56, 153,08, 156,44. ES-MS m/z 503,3 (M+H). Anal. Calculado para C_{32}H_{34}N_{6}\bullet3,8HBr\bullet5,2H_{2}O: C, 42,53; H, 5,38; N, 9,30; Br, 33,60. Encontrado: C, 42,43; H, 5,30; N, 8,94; Br, 33,88.
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Ejemplo 93
AMD9666: Preparación de (1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(2-cloro-piridin-3-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (clorhidrato)
A una suspensión de ácido 2-cloronicotínico (500 mg, 3,17 mmol) en THF (10 ml) se añadió BH_{3}\cdotTHF (1,0M en THF, 25 ml, 25 mmol) y la mezcla se calentó a 65°C durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se añadió lentamente MeOH (\sim4 ml) y la solución se concentró a presión reducida. La mezcla cruda obtenida se disolvió parcialmente en HCl 6N y se calentó a 80°C durante 4 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente. Se añadió H_{2}O (10 ml) y la capa acuosa se lavó con Et_{2}O (4 x 20 ml). Se neutralizó la capa acuosa a pH alcalino (pH > 10) usando NaOH(s) seguido por NaOH 1N saturado con NaHCO_{3}(s) y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (4 x 50 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida para producir el alcohol deseado (350 mg, 77%) como un sólido de color blanco que se empleó en la siguiente reacción sin mayor purificación.
A una solución del alcohol (340 mg, 2,37 mmol) obtenido anteriormente en CH_{2}Cl_{2} (12 ml) se añadió MnO_{2} (85%, 2,42 g, 23,7 mmol) y la suspensión obtenida se agitó a 40°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se filtró usando celite (tierra de diatomeas) y la torta de filtración se lavó con CH_{2}Cl_{2}. Se concentró el filtrado bajo presión reducida para producir el aldehído deseado (207 mg, 60%) como un sólido de color blanco que se empleó en la siguiente reacción sin mayor purificación.
Usando el procedimiento general B: A una solución bajo agitación del aldehído obtenido anteriormente (50 mg, 0,35 mmol) y N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (140 mg, 0,35 mmol) en THF (3,5 ml) se añadió NaBH(OAc)_{3} (223 mg, 1,05 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La purificación de la espuma cruda de color blanco (280 mg) por cromatografía en columna sobre gel de sílice (125:1:1 CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH) produjo el producto deseado (140 mg, 76%) como un líquido espeso incoloro.
Usando el procedimiento general D: La conversión del líquido espeso obtenido anteriormente al clorhidrato produjo AMD9666 como un sólido de color verde pálido. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,81-1,97 (m, 1H), 2,18-2,32 (m, 2H), 2,42-2,53 (m, 1H), 3,00-3,06 (m, 2H), 3,85 (d, 1H, J= 12,9 Hz), 3,93 (d, 1H, J= 12,9 Hz), 4,06 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,41 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,59 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,64-4,67 (m, 1H), 7,32 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,45-7,53 (m, 3H), 7,68-7,77 (m, 4H), 7,94-8,01 (m, 2H), 8,37-8,44 (m, 2H), 8,94 (d, 1H, J= 5,1 Hz); ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 21,86, 21,91, 29,26, 48,56, 50,27 (2 carbones coincide con CD_{3}OD), 52,10, 57,63, 62,45, 115,32, 125,18, 127,34, 127,87, 128,12, 128,83, 131,71, 132,01, 132,38, 132,60, 139,42, 141,72, 142,12, 143,08, 194,25, 152,16, 152,28, 152,86, 152,99. ES-MS m/z 523,4 (M+H). Anal. Calculado para C_{31}H_{31}N_{6}Cl\bullet3,0HCl\bullet3,7H_{2}O:0,5C_{4}H_{10}O: C, 53,84; H, 6,35; N, 11,42; Cl, 19,26. Encontrado: C, 54,00; H, 6,16; N, 11,33; Cl, 19,03.
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Ejemplo 94
AMD9644: Preparación de (1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(4-{[1-(2-metoxi-fenil)-etilamino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (bromhidrato)
Usando el procedimiento general B: A una solución bajo agitación de 1-(2-metoxi-fenil)etanona (69 \mul, 0,50 mmol), N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (200 mg, 0,50 ml) y AcOH (0,10 ml, 1,4 mmol) en THF (5 ml) se añadió NaBH(OAc)_{3} y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La purificación de la espuma cruda de color amarillo pálido (267 mg) por cromatografía en columna sobre gel de sílice (100:1:1 CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH), seguida de cromatografía radial sobre gel de sílice (100:1:1 CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH), produjo el producto deseado (83 mg, 27%) como una espuma de color blanco.
Usando el procedimiento general D: La conversión de la espuma obtenida anteriormente al bromhidrato produjo AMD9644 como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,56 (d, 3H, J= 6,9 Hz), 1,85-1,97 (m, 1H), 2,20-2,35 (m, 2H), 2,40-2,52 (m, 1H), 3,03-3,12 (m, 2H), 3,56-3,62 (m, 1H), 3,59 (dd, 1H, J= 13,2, 7,2 Hz), 3,75 (dd, 1H, J= 13,5, 1,8 Hz), 3,83-3,95 (m, 5H), 4,28-4,34 (m, 1H), 4,45 (dd, 1H, J= 16,2, 3,9 Hz), 4,61 (d, 1H, J= 16,2 Hz), 4,69-4,74 (m, 1H), 7,02-7,15 (m, 4H), 7,27 (ddd, 1H, J= 5,7, 4,2, 1,5 Hz), 7,41-7,47 (m, 3H), 7,63 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,72 (dd, 2H, J= 6,0, 3,0 Hz), 7,97 (dd, 1H, J= 7,8, 5,7 Hz), 8,42 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 9,01 (d, 1H, J= 5,7 Hz); ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 18,33, 21,93 (2 carbones), 29,25, 50,44, 55,54, 55,60, 56,63, 57,75, 62,69, 113,04, 115,25, 122,88, 124,86, 127,29, 127,88, 130,34, 131,43, 132,21, 132,42, 132,54, 132,64, 139,03, 141,75, 142,18, 149,43, 152,05, 152,90, 158,74. ES-MS m/z 532,4 (M+H). Anal. Calculado para C_{34}H_{37}N_{5}O\bullet2,9HBr\bullet2,7H_{2}O: C, 50,11; H, 5,60; N, 8,59; Br, 28,43; 0, 7,26. Encontrado: C, 50,28; H, 5,63; N, 8,36; Br, 28,44; O, 7,35.
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Ejemplo 95
AMD9673: Preparación de (1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(1H-indol-3-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina
Usando el procedimiento general B: Se agitaron 1H-indol-3-carbaldehído (73 mg, 0,50 mmol) y N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (200 mg, 0,50 mmol) a 40°C en MeOH (5 ml) durante 4 horas. Se añadió NaBH_{4} (38 mg, 1,0 mmol) y la mezcla obtenida se agitó durante 15 minutos más a temperatura ambiente. La purificación de la espuma cruda de color blanco por cromatografía en columna sobre gel de sílice (200:1:1-EtOAc:MeOH:NH_{4}OH) produjo AMD9673 (80 mg, 31%) como una espuma de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,59-1,75 (m, 1H), 1,81-2,09 (m, 2H), 2,16-2,30 (m, 1H), 2,64-2,76 (m, 1H), 2,76-2,91 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,92-3,98 (m, 3H), 4,04-4,09 (m, 1H), 4,15 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 7,02-7,07 (m, 2H), 7,11-7,21 (m, 6H), 7,25-7,34 (m, 3H), 7,41 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 7,54-7,57 (m, 3H), 8,68 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 8,75 (s ancho, 1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 21,74, 23,88, 29,60, 44,05, 48,89, 52,95, 54,06, 60,72, 111,68, 113,70, 119,08, 119,77, 121,97, 122,30, 122,66, 123,71, 127,40, 128,84, 129,07, 135,15, 136,70, 137,66, 138,60 (2 carbones), 147,27, 156,70, 157,79. ES-MS m/z 532,4 (M-C_{9}H_{8}N). Anal. Calculado para C_{34}H_{34}N_{6}\bullet0,7H_{2}O\bullet0,2CH_{2}Cl_{2}: C, 73,84; H, 6,49; N, 15,11. Encontrado: C, 73,95; H, 6,60; N, 14,81.
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Ejemplo 96
AMD9692: Preparación de (1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(1H-indol-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina
Preparación de (1H-indol-2-il)metanol
Se añadió lentamente LiAlH_{4} (1,0M en THF, 5,0 ml, 5,0 mmol) a una solución de ácido indol-2-carboxílico (403 mg, 2,5 mmol) en THF anhidro (18 ml) a 0°C. La solución de color amarillo obtenida se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se añadió MeOH (0,5 ml) y se concentró la solución a presión reducida (3 veces). El líquido espeso de color naranja obtenido se disolvió parcialmente en CHCl_{3} (150 ml) y se lavó consecutivamente con H_{2}O (10 ml) y NH_{4}C1 (10 ml). Se extrajo la fase acuosa con CHCl_{3} (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatograEa en columna sobre gel de sílice (100% CH_{2}Cl_{2}) produjo el alcohol deseado (250 mg, 68%) como un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,84 (s, 2H), 6,42 (d, 1H, J= 0,9 Hz), 7,11-7,20 (m, 2H), 7,36 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,59 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 8,31 (s ancho, 1H).
A una solución del alcohol (250 mg, 1,70 mmol) obtenido anteriormente en CH_{2}Cl_{2} (8,5 ml) se añadió MnO_{2} (85%, 1,74 g, 17,0 mmol) y la suspensión obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se filtró usando celite (tierra de diatomeas) y la torta de filtración se lavó con CH_{2}Cl_{2}. Se concentró el filtrado bajo presión reducida para producir el aldehído deseado (120 mg, 41%) como un sólido de color naranja rosado que se empleó en la siguiente reacción sin mayor purificación.
Usando el procedimiento general B: Se agitaron 1H-indol-2-carbaldehído (73 mg, 0,50 mmol) y N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (200 mg, 0,50 mmol) a temperatura ambiente en MeOH (5 ml) durante 4,5 horas. Se añadió NaBH_{4} (38 mg, 1,0 mmol) y la mezcla obtenida se agitó durante 15 minutos más. La purificación de la espuma cruda de color amarillo pálido por cromatografía en columna sobre gel de sílice (200:1:1-EtOAc:MeOH:NH_{4}OH seguida por 100:1:1-EtOAc:MeOH:NH_{4}OH), produjo AMD9692 (180 mg, 68%) como una espuma de color habano. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,60-1,78 (m, 1H), 1,97-2,11 (m, 2H), 2,21-2,34 (m, 1H), 2,65-2,79 (m, 1H), 2,79-2,95 (m, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,97 (d, 1H, J= 16,8 Hz), 4,05-4,14 (m, 1H), 4,18 (d, 1H, J= 16,8 Hz), 6,31 (s, 1H), 7,04-7,23 (m, 7H), 7,30 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,37 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,43 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 7,53 (d, 2H, 7,2 Hz), 7,65 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 8,59 (s ancho, 1H), 8,71 (d, 1H, J= 3,9 Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 20,58, 22,65, 28,42, 45,21, 47,76, 51,92, 52,97, 59,60, 99,48, 109,96 (2 carbones), 117,87, 118,67, 119,25, 120,51 (2 carbones), 121,47, 127,35, 127,66, 127,93, 133,96, 135,21, 136,45, 136,77, 137,40, 137,91, 146,12, 155,53, 156,63. ES-MS m/z 527,4 (M+H). Anal. Calculado para C_{34}H_{34}N_{6}\bullet0,9H_{2}O: C, 75,22; H, 6,65; N, 15,48. Encontrado: C, 75,20; H, 6,58; N, 15,12.
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Ejemplo 97
AMD9618: Preparación de (1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (bromhidrato)
Usando el procedimiento general B: A una solución bajo agitación de N-(ter-butoxicarbonil)-D-prolinal (0,121 g, 0,61 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (9 ml) se añadió N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (0,236 g, 0,59 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 40 min. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,174 g, 0,82 mmol) a la mezcla resultante y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La purificación y separación del material crudo por cromatografía radial sobre una placa grado CCF de gel de sílice de 2 mm (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 50:1:1) produjo los productos mono-alquilado más polar (77 mg, 23%) y dialquilado menos polar (70 mg, 21%), los dos como espumas de color blanco.
Usando el procedimiento general D: La conversión de la amina monoalquilada más polar obtenida anteriormente (77 mg, 0,13 mmol) al bromhidrato con la eliminación simultánea del grupo BOC (ter-butoxicarbonil) produjo AMD9618 (46 mg) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,63-1,89 (m, 1H), 1,91-2,12 (m ancho, 4H), 2,15-2,32 (m, 3H), 2,37-2,48 (m ancho, 1H), 2,98-3,06 (m, 2H), 3,20-3,37 (m, 4H), 3,72 (s, 2H), 3,75-3,85 (m, 3H), 4,42 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,61 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 7,03 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,22 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,46-7,52 (m, 2H), 7,53-7,60 (m, 2H), 7,91 (dd, 1H, J= 7,8, 1,8 Hz), 8,38 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,74 (d, 1H, J= 5,7 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,43, 20,89, 23,17, 27,83, 28,98, 46,51, 47,50, 50,04, 51,08, 56,56, 56,65, 63,06, 113,93, 126,10, 126,68, 129,89, 130,22, 130,56, 130,84, 138,32, 139,68, 141,00, 148,25, 150,82, 151,64; ES-MS m/z 481 (M+H); Anal. Calculado para C_{30}H_{36}N_{6}\bullet4,0HBr\bullet3,5H_{2}O: C, 41,54; H, 5,46; N, 9,69; Br, 36,85. Encontrado: C, 41,67; H, 5,39; N, 9,61; Br, 36,78.
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Ejemplo 98
AMD9619: (1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-{4-[(bis-pirrolidin-2-ilmetil-amino)-metil]-bencil}-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (bromhidrato)
Usando el procedimiento general D: La conversión de la amina dialquilada menos polar obtenida anteriormente (70 mg, 0,092 mmol) al bromhidrato con la eliminación simultánea del grupo BOC (ter-butoxicarbonil) produjo AMD9619 (42 mg) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,50-1,64 (m, 2H), 1,74-1,83 (m, 2H), 1,84-2,07 (m ancho, 4H), 2,08-2,47 (m ancho, 10H), 3,00-3,06 (m, 2H), 3,18-3,31 (m, 5H), 3,38 (s, 2H), 3,64-3,88 (m, 5H), 4,48 (d, 1H, J= 16,8 Hz), 4,65 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 6,92 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,20 (d, 2H, J= 7,2 Hz), 7,45-7,52 (m, 2H), 7,57-7,63 (m, 2H), 7,93 (t, 1H, J= 7,2 Hz), 8,40 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,78 (d, 1H, J= 5,7 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,47, 20,99, 23,18, 27,88, 28,07, 29,15, 45,60, 53,87, 53,93, 57,39, 63,45, 63,52, 114,04, 114,07, 126,12, 126,73, 130,33, 130,37, 130,53, 130,58, 136,02, 136,06, 139,69, 141,08, 148,34, 150,83, 152,46; ES-MS m/z 564 (M+H); Anal. Calculado para C_{35}H_{45}N_{7}\bullet4,9HBr\bullet3,8H_{2}O: C, 40,87; H, 5,63; N, 9,53; Br, 39,06. Encontrado: C, 40,86; H, 5,62; N, 9,30; Br, 38,06.
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Ejemplo 99
AMD9669: Preparación de (1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (bromhidrato)
A una solución bajo agitación de N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (0,231 g, 0,58 mmol) en MeOH anhidro (5,5 ml) se añadió N-(ter-butoxicarbonil)-L-prolinal (0,116 g, 0,58 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida y se mantuvo al alto vacío durante 1 h. Se disolvió el residuo en MeOH anhidro (5 ml) y se añadió borohidruro sódico (44 mg, 1,16 mmol) a la solución obtenida, agitándose durante 0,5 h (véanse Procedimientos Generales XX). La purificación por cromatografía radial sobre una placa grado CCF de gel de sílice de 2 mm (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 100:1:1 seguida por 50:1:1) produjo el producto deseado (0,151 g, 45%) como un aceite incoloro.
Usando el procedimiento general D: La conversión de la amina libre obtenida anteriormente (151 mg, 0,26 mmol) al bromhidrato con la eliminación simultánea del grupo BOC (ter-butoxicarbonil) produjo AMD9669 (188 mg) como un sólido de color blanquecino. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,60-1,76 (m, 1H), 1,78-2,13 (m ancho, 4H), 2,14-2,35 (m, 3H), 2,36-2,48 (m ancho, 1H), 2,98-3,04 (m, 2H), 3,20-3,37 (m, 4H), 3,71 (s, 2H), 3,75-3,90 (m, 3H), 4,42 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,60 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 7,02 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,21 (d, 21-1, J= 7,5 Hz), 7,45-7,52 (m, 2H), 7,52-7,59 (m, 2H), 7,90 (t, 1H, J= 6,6 Hz), 8,37 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,73 (d, 1H, J= 5,7 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,25, 20,71, 27,65, 28,80, 46,33, 47,31, 49,86, 50,89, 56,38, 62,88, 113,75, 125,92, 126,51, 129,71, 130,04, 130,35, 130,66, 138,13, 139,49, 140,83, 148,09, 150,63, 151,44; ES-MS m/z 481 (M+H); Anal. Calculado para C_{30}H_{36}N_{6}\bullet4,0HBr\bullet2,5H_{2}O: C, 42,42; H, 5,34; N, 9,89; Br, 37,63. Encontrado: C, 42,54; H, 5,30; N, 9,75; Br, 37,53.
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Ejemplo 100
AMD9668: Preparación de (1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amina (bromhidrato)
A una solución bajo agitación de 1-(2-trimetilsililetoximetil)-2-formil-bencimidazol (preparado como se describe en Bridger et al., solicitud de patente norteamericana USSN 09/535,314) (0,150 g, 0,54 mmol) en MeOH anhidro (2,5 ml) se añadió una solución en MeOH anhidro (2,5 ml) de N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (0,215 g, 0,54 mmol) bajo atmósfera de argón. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 h, se concentró bajo presión reducida y se analizó por ^{1}H RMN. Se disolvió el residuo en MeOH anhidro (5 ml) y a la solución obtenida se añadió borohidruro sódico (41 mg, 1,08 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h (véanse Procedimientos Generales XX). La purificación del material crudo por cromatografía radial sobre una placa grado CCF de gel de sílice de 2 mm (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 100:1:1 seguida por 50:1:1) produjo el producto deseado (0,165 g, 47%) como un aceite de color amarillo pálido.
El material obtenido anteriormente (0,110 g, 0,17 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} anhidro (2 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) gota a gota. La mezcla obtenida se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y se concentró al vacío. El residuo obtenido se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y NaOH 1N (20 ml), la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 15 ml), las fases se separaron y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y concentraron al vacío. La purificación del material crudo por cromatografía radial sobre una placa grado CCF de gel de sílice de 1 mm (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 100:1:1 seguida por 75:1:1 y 50:1:1) produjo el producto deseado (45 mg, 51%) como un aceite incoloro.
Usando el procedimiento general D: La conversión de la amina libre obtenida anteriormente (45 mg, 0,085 mmol) al bromhidrato con la eliminación simultánea del grupo BOC (ter-butoxicarbonil) produjo AMD9668 (68 mg) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,75-1,94 (m ancho, 1H), 2,11-2,30 (m, 2H), 2,30-2,45 (m ancho, 1H), 3,01 (s ancho, 2H), 3,60 (d, 1H, J= 12 Hz), 3,73 (d, 1H, J= 12,6 Hz), 3,87 (s, 2H), 4,37 (d, 1H, J= 16,2 Hz), 4,49 (s, 2H), 4,57 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 6,98 (d, 2H, J= 7,5 Hz), 7,09 (d, 2H, J= 7,5 Hz), 7,26-7,40 (m, 2H), 7,40-7,49 (m, 2H), 7,49-7,61 (m, 2H), 7,59-7,73 (m, 2H), 7,91 (t, 1H, J= 7,2 Hz), 8,38 (d, 1H, J= 7,8 Hz) 8,72 (d, 1H, J= 5,7 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,39, 20,85, 27,82, 41,56, 50,02, 50,83, 56,41, 62,92, 113,91 (2 carbones), 115,01 (2 carbones), 126,15, 126,60 (4 carbones), 129,78, 129, 92 (2 carbones), 130,45, 130,65 (2 carbones), 133,25, 138,19, 139,67, 141,04, 142,99, 148,31, 150,75, 151,62; ES-MS m/z 528 (M+H). Anal. Calculado para C_{29}H_{33}N_{5}O\bullet3,0HBr\bullet2,0H_{2}O: C, 43,69; H, 4,80; N, 10,81; Br, 35,23. Encontrado: C, 43,80; H, 4,80; N, 10,57; Br, 35,09.
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Ejemplo 101
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99 
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AMD9574: Preparación de (1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(3-metilsulfanil-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina 
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990 
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Preparación de 3-metilsulfanil-piridin-2-carbaldehído
A una solución fría (-78°C) bajo agitación de TMEDA (0,60 ml, 4,0 mmol) en éter dietílico anhidro (15 ml) se añadió una solución 2,5M de ^{n}BuLi en hexanos (1,6 ml, 4,0 mmol). La mezcla obtenida se agitó durante 30 min a -78°C, cuando se agregó gota a gota una solución de 3-(metiltio)-piridina (preparada como se describe en Trecourt, F.; Breton, G.; Bonnet, V.; Mongin, F.; Marsais, F.; Queguiner, G. Tetrahedron 2000, 56, 1349-1360) (500 mg, 4,0 mmol) en éter dietílico anhidro (5 ml). La solución de color rojo/naranja obtenida se agitó durante 2 h a -78°C, se agregó DMF puro (0,31 ml, 4,4 mmol) gota a gota y se continuó agitando durante 2 h más. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml), se separaron las fases y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y concentraron al vacío. La purificación del material crudo obtenido por cromatografía rápida (flash) (gel de sílice, 4:1 hexanos-EtOAc) produjo 119 mg (19%) de 3-metilsulfanil-piridin-2-carbaldehído. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 2,45 (s, 3H), 7,42 (dd, 1H, J= 8,5 Hz), 7,67 (d, 1H, J= 9 Hz), 8,50-8,52 (m, 1H), 10,14 (s, 1H).
Siguiendo el procedimiento general B: Se convirtieron (4-aminometil-bencil)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (122 mg, 0,31 mmol) y 3-metilsulfanil-piridin-2-carbaldehído (47 mg, 0,31 mmol) al producto correspondiente por aminación reductora usando las cantidades siguientes de reactivos y disolventes: triacetoxiborohidruro de sodio (130 mg, 0,62 mmol), CH_{2}Cl_{2} (3 ml). El tiempo de reacción en este caso fue 18 h. La purificación del material crudo obtenido por cromatografía radial (gel de sílice, placa de 1 mm, 50:2:1 CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH) produjo 48 mg (29%) de AMD9574 como una espuma de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,66-1,74 (m, 1H), 1,87-2,08 (m, 3H), 2,22-2,26 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,70-2,74 (m, 1H), 2,82-2,85 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,96 (d, 1H, J= 16 Hz), 4,07 (dd, 1H, J= 9,6 Hz), 4,17 (d, 1H, J= 16 Hz), 7,12 (dd, 1H, J= 11,7 Hz), 7,16-7,25 (m, 6H), 7,35 (d, 2H, J= 8 Hz), 7,41 (dt, 2H, J= 8,1 Hz), 7,50-7,52 (m, 1H), 7,63-7,66 (m, 1H), 8,29 (dd, 1H, J= 5,1 Hz), 8,69 (dd, 1H, J= 5,1 Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) 15,1, 21,4, 23,3, 29,2, 48,5, 51,9, 53,3, 53,7, 60,0, 110,9, 118,7, 121,2, 121,6, 122,1, 128,2, 128,5, 132,6, 133,8, 134,6, 137,1, 137,9, 139,2, 144,7, 146,9, 156,2, 156,4, 157,5. ES-MS m/z 535 (M+H). Anal. Calculado para C_{32}H_{34}N_{6}S\cdot0,4CH_{2}Cl_{2}\cdot0,2H_{2}O: C, 68,00; H, 6,20; N, 14,68; S, 5,60. Encontrado: C, 68,40; H, 6,42; N, 14,31; S, 5,42.
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Ejemplo 102
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100 
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AMD9612: Preparación de (1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(3-metansulfinil-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina
1000
Preparación de 3-metansulfinil-piridin-2-carbaldehído
A una solución fría (0°C) bajo agitación de 3-metilsulfanil-piridin-2-carbaldehído (preparada como se describe para AMD9574) (280 mg, 1,83 mmol) en una mezcla de MeOH (20 ml) y agua (2 ml) se añadió oxone sólido (2,25 g, 3,66 mmol) y la mezcla heterogénea obtenida se agitó durante 5 h. Se diluyó la mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se filtró usando celite (tierra de diatomeas), se lavó con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml), se concentró y se secó al vacío. La cromatografía rápida (flash) (gel de sílice, 4:1 hexanos-EtOAc) del residuo obtenido produjo 70 mg (23%) de 3-metansulfinil-piridin-2-carbaldehído. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 2,86 (s, 3H), 7,81 (dd, 1H, J=8,5 Hz), 8,66-8,69 (m, 1H), 8,90 (d, 1H, J= 3 Hz), 10,12 (s, 1H).
Siguiendo el procedimiento general B: Se convirtieron (4-aminometil-bencil)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (164 mg, 0,41 mmol) y 3-metansulfinil-piridin-2-carbaldehído (70 mg, 0,41 mmol) al producto correspondiente por aminación reductora usando las cantidades siguientes de reactivos y disolventes: triacetoxiborohidruro de sodio (175 mg, 0,82 mmol), CH_{2}Cl_{2} (4 ml). El tiempo de reacción en este caso fue 18 h. La purificación del material crudo obtenido por cromatografía radial (gel de sílice, placa de 1 mm, 50:2:1 CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH) produjo 80 mg (34%) de AMD9612 como una espuma de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,66-1,70 (m, 1H), 2,00-2,07 (m, 4H), 2,23-2,25 (m, 1H), 2,73-2,82 (m, 5H), 3,70 (s, 2H), 2,72 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,94 (d, 1H, J= 15 Hz), 4,07 (dd, 1H, J= 9,6 Hz), 4,17 (dd, 1H, J= 15 Hz), 7,14-7,24 (m, 5H), 7,34-7,37 (m, 2H), 7,39-7,42 (m, 2H), 7,50-7,52 (m, 1H), 7,60-7,61 (m, 1H), 8,33 (dt, 1H, J= 8,1 Hz), 8,57 (d, 1H, J= 5 Hz), 8,70 (d, 1H, J= 5 Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) 21,3, 23,4, 29,1, 43,6, 48,4, 52,5, 53,3, 53,6, 60,2, 121,4, 122,2, 123,6, 128,2, 128,7, 132,2, 134,7, 137,2, 138,2, 138,3, 141,9, 146,9, 150,6, 155,4, 156,2, 157,3. ES-MS m/z 551 (M+H). Anal. Calculado para C_{32}H_{34}N_{6}OS\cdot1,3CH_{4}O\cdot0,3H_{2}O: C, 66,91; H, 6,71; N, 14,06; S, 5,36. Encontrado: C, 66,88; H, 6,39; N, 13,93; S, 5,26.
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Ejemplo 103
101
AMD9624: Preparación de (1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(3-metoxi-pirazin-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina
Siguiendo el procedimiento general B: Se convirtieron (4-aminometil-bencil)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (118 mg, 0,30 mmol) y 3-metoxipirazin-carboxaldehído (preparado como se describe en: Lepretre, A.; Turck, A.; Ple, N.; Knochel, P.; Queguiner, G. Tetrahedron 1999, 56, 265-273) (41 mg, 30 mmol) al producto correspondiente por aminación reductora usando las cantidades siguientes de reactivos y disolventes: triacetoxiborohidruro de sodio (126 mg, 0,60 mmol), CH_{2}Cl_{2} (3 ml). El tiempo de reacción en este caso fue 18 h. La purificación del material crudo obtenido por cromatografa radial (gel de sílice, placa de 1 mm, 50:2:1 CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH) produjo 36 mg (23%) de AMD9624 como una espuma de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,68-1,72 (m, 1H), 2,00-2,08 (m, 3H), 2,22-2,26 (m, 1H), 2,70-2,74 (m, 1H), 2,84-2,87 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,95 (d, 1H, J= 16 Hz), 4,07 (dd, 1H, J= 9,6 Hz), 4,17 (d, 1H, J= 16 Hz), 7,14-7,23 (m, 5H), 7,36 (d, 2H, J= 8 Hz), 7,42 (dd, 1H, J= 8,1 Hz), 7,50-7,53 (m, 1H), 7,63-7,66 (m, 1H), 7,92 (d, 1H, J= 3 Hz), 8,02 (d, 1H, J= 3 Hz), 8,68 (dd, 1H, J= 5,1 Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) 21,4, 23,3, 29,2, 48,5, 49,0, 53,2, 53,4, 53,7, 60,1, 110,9, 118,7, 121,5, 122,2, 128,2, 128,6, 134,7, 135,4, 137,1, 138,0, 138,7, 139,0, 145,2, 146,9, 156,3, 157,4, 158,1. ES-MS m/z 542 (M+Na). Anal. Calculado para C_{31}H_{33}N_{7}O\cdot0,4C_{4}H_{8}O_{2}\cdot1,8H_{2}O: C, 66,67; H, 6,83; N, 16,69. Encontrado: C, 66,31; H, 6,44; N, 16,39.
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Ejemplo 104
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102 
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AMD9675: Preparación de (1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(pirimidin-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina
Siguiendo el procedimiento general para la alquilación: Se convirtieron (4-aminometil-bencil)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (300 mg, 0,76 mmol) y 2-(clorometil)pirimidina (preparada como se describe en: Sakamoto, T.; Kaneda, S.; Hama, Y.; Yoshizawa, H.; Yamanaka, H. Heterocycles 1983, 20, 991-994) (88 mg, 0,68 mmol) al producto correspondiente por alquilación usando las cantidades siguientes de reactivos y disolventes: di-iso-propiletilamina (260 \mul, 1,37 mmol), CH_{3}CN (4 ml). El tiempo de reacción en este caso fue 24 h, mientras que la temperatura de reacción fue 40°C. El material crudo obtenido se purificó por cromatografía rápida (flash) (gel de sílice, 20:2:1 CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH) para producir una mezcla \sim2:1 de productos mono y dialquilados; en nuestras manos, la separación de estos compuestos resultó problemática. Por esto, la mezcla se recogió con THF (4 ml) y se añadieron agua (2 gotas) y dicarbonato de di-ter-butilo (436 mg, 2,0 mmol). Se agitó la solución obtenida durante 2 h, se concentró al vacío y se filtró usando un tapón de sílice (elución con 20:2:1 CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH). La cromatografía radial (gel de sílice, placa de 1 mm, 50:2:1 CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH) del material crudo obtenido anteriormente produjo \sim120 mg de una mezcla de los productos de alquilación mono- y di-protegidos con BOC (ter-butoxicarbonil). Se recogió esta mezcla con TFA puro (1 ml) y se agitó durante 30 min. Se añadió con precaución bicarbonato sódico acuoso saturado (5 ml), la mezcla obtenida se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. La purificación del material crudo obtenido por cromatografía radial (gel de sílice, placa de 1 mm, 50:1:1 CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH) produjo 35 mg (9%) de AMD9675 como una espuma de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,68-1,72 (m, 1H), 2,00-2,06 (m, 2H), 2,24-2,35 (m, 2H), 2,70-2,74 (m, 1H), 2,84-2,87 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,95 (d, 1H, J= 16 Hz), 4,02 (s, 2H), 4,07 (dd, 1H, J= 9,6 Hz), 4,17 (d, 1H, J= 16 Hz), 7,10 (t, 1H, J= 5 Hz), 7,15-7,24 (m, 5H), 7,35 (d, 2H, J= 8 Hz), 7,42 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,58 (s ancho, 2H), 8,63 (d, 2H, J= 5 Hz), 8,68 (dd, 1H, J= 5,1 Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) 21,4, 23,2, 29,2, 48,5, 53,2, 53,7, 54,9, 60,1, 110,9, 118,7, 119,0, 121,4, 122,2, 128,3, 128,6, 134,7, 137,1, 138,0, 138,9, 146,9, 156,2, 156,9, 157,4, 168,9. ES-MS m/z 490 (M+H). Anal. Calculado para C_{30}H_{31}N_{7}\cdot0,1CH_{2}Cl_{2}\cdot1,1H_{2}O: C, 69,80; H, 6,50; N, 18,93. Encontrado: C, 69,75; H, 6,35; N, 19,28.
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Ejemplo 105
AMD9679: Preparación de N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,3-bencendimetanamina
A una solución bajo agitación de 8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (6,43 g, 43 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (450 ml) a temperatura ambiente se añadió 3-cianobenzaldehído (5,69 g, 43 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (17,0 g, 80 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 h. La reacción se desactivó con NaOH 1N (200 ml) y se separaron las fases. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo presión reducida para producir un aceite de color amarillo (11,7 g) que se purificó por cromatografía rápida (flash) sobre gel de sílice (97:3 CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH) para producir N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-3-cianobencilamina (9,10 g, 81%) como un sólido de color amarillo pálido.
Usando el procedimiento general para la alquilación: Una solución del material obtenido anteriormente (4,17 g, 15,8 mmol), yoduro de potasio (130 mg, 0,80 mmol) y N,N-di-iso-propiletilamina (5,2 ml, 30 mmol) en CH_{3}CN (160 ml) se hizo reaccionar con N-(ter-butoxicarbonil)-2-cloro-metil-bencimidazol (preparado como se describe en An, H.; Wang, T.; Mohan, V.; Griffey, R. H.; Cook, P. D., Tetrahedron 1998, 54, 3999-4012) (4,22 g, 15,8 mmol). La purificación del material crudo por cromatografía rápida (flash) sobre gel de sílice (1:1 EtOAc/hexanos) produjo el producto alquilado (6,86 g, 88%) como una espuma de color amarillo.
A una solución del material obtenido anteriormente (6,86 g, 13,9 mmol) en metanol saturado con NH_{3} (100 ml) en una botella de reacción Parr se añadió níquel Raney (aprox. 1 g) y la mezcla se hidrogenó a 50 psi de hidrógeno en un hidrogenador Parr durante 17 h. La mezcla producida se filtró usando celite 521 y el disolvente del eluyente se eliminó al vacío. La purificación del material crudo por cromatografía rápida (flash) sobre gel de sílice (5% CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH, 19:1:0 seguida por 18:1:1) produjo AMD9679 (4,36 g, 79%) como un sólido espumante de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,58-1,75 (m, 1H), 1,96-2,09 (m, 2H), 2,24-2,30 (m, 1H), 2,70-2,94 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,94-4,20 (m, 3H), 7,07 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,15-7,21 (m, 4H), 7,30 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,36 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,47 (s ancho, 2H), 8,67 (d, 1H, J= 4,2 Hz). ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 21,77, 23,70, 29,65, 46,47, 49,12, 54,51, 60,78, 121,93(2), 122,65, 126,45, 127,61, 127,98, 128,83, 135,23, 137,70, 140,08, 142,72, 147,27, 156,35, 157,72. ES-MS m/z 398 (M+H). Anal. Calculado para C_{25}H_{27}N_{5}\bullet1,0H_{2}O\bullet0,23CH_{2}Cl_{2}: C, 69,65; H, 6,82; N, 16,10. Encontrado: C, 69,57; H, 6,91; N, 16,30.
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Ejemplo 106
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103 
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AMD9590: Preparación de (1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(3-{[(5-butil-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina
Usando el procedimiento general B para la aminación reductora: La reacción de (3-amino-metil-bencil)-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (155 mg, 0,39 mmol), 5-butil-piridin-2-carbaldehído (64 mg, 0,39 mmol), NaBH(OAc)_{3} (248 mg, 1,17 mmol) y AcOH (200 \mul) durante 1 h a temperatura ambiente, seguida por la cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/MeOH/NH_{4}OH 199:1:1), produjo el compuesto indicado en el título (67 mg, 32%) como una espuma de color blanco.
Usando el procedimiento general D: La conversión de la espuma obtenida anteriormente al bromhidrato produjo AMD9590 como un polvo de color blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, D_{2}O) 3 0,85 (t, 3H, J= 7,2 Hz), 1,23-1,30 (m, 2H), 1,53-1,60 (m, 2H), 1,75-2,00 (m, 1H), 2,18-2,27 (m, 2H), 2,41-2,42 (m, 1H), 2,72 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 3,02 (s ancho, 2H), 3,77 (d, 1H, J= 12,9 Hz), 3,85 (d, 1H, J= 12,9 Hz), 3,88 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,40 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,60 (d, 1H, J=16,5Hz), 4,72-4,74 (m, 1H), 6,85 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,14 (t, 2H, J= 7,8 Hz), 7,28 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,45-7,49 (m, 2H), 7,51-7,56 (m, 2H), 7,67 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,90 (dd, 1H, J= 8,1, 6,3 Hz), 8,13 (dd, 1H, J= 8,1, 2,1 Hz), 8,38 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 8,51 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 8,75 (d, 1H, J= 4,8 Hz); ^{13}C RMN (75,5 MHz, D_{2}O) \delta 13,45, 20,44, 20,89, 21,83, 27,85, 31,91, 32,38, 48,09, 49,88, 50,84, 56,66, 62,88, 113,86, 126,13, 126,80, 126,90, 129,60, 129,96, 130,20, 130,45, 131,28, 131,68, 137,62, 139,76, 140,99, 143,09, 143,93, 144,47, 145,34, 148,30, 150,72, 151,56. ES-MS m/z 545 (M+H). Anal. Calculado para C_{35}H_{40}N_{6}\bullet3,9(HBr)\bullet3,9H_{2}O\bullet0,1(C_{4}H_{10}O): C, 45,33; H, 5,66; N, 8,96; Br, 33,22; Encontrado: C, 45,53; H, 5,65; N, 8,95; Br, 32,86.
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Ejemplo 107
104
AMD9599: Preparación de (1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(3-{[(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina
Usando el procedimiento general B: La reacción de (3-amino-metil-bencil)-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (90 mg, 0,23 mmol), 2,6-dicloro-piridin-4-carbaldehído (40 mg, 0,23 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (97 mg, 0,46 mmol) durante 4 h a temperatura ambiente, seguida por la cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/MeOH/NH_{4}OH 199:1:1), produjo el compuesto indicado en el título (57 mg, 45%) como una espuma de color blanco.
Usando el procedimiento general D: La conversión de la espuma obtenida anteriormente al bromhidrato produjo AMD9599 como un polvo de color blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, D_{2}O) \delta 1,80-2,00 (m, 1H), 2,18-2,30 (m, 2H), 2,40-2,44 (m, 1H), 3,01 (s ancho, 2H), 3,72-3,86 (m, 4H), 4,11 (s, 2H), 4,38 (d, 1H, J= 16,2 Hz), 4,58 (d, 1H, J= 16,2 Hz), 4,70-4,73 (m, 1H), 6,84 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,05 (s, 11-1), 7,14 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,27 (d, 1H, J= 7, 8 Hz), 7,31 (s, 2H), 7,44-7,47 (m, 2H), 7,50-7,55 (m, 2H), 7,90 (dd, 1H, J= 7,5, 5,7 Hz), 8,37 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,74 (d, 1H, J= 5,4 Hz); ^{13}C RMN (75,5 MHz, D_{2}O) \delta 20,44, 20,86, 27,85, 48,19, 49,84, 50,62, 56,53, 62,76, 113,88, 124,21, 126,10, 126,66, 129,60, 129,89, 130,23, 130,68, 131,26, 131,65, 137,59, 139,79, 140,95, 146,49, 148,18, 150,80, 151,61. ES-MS m/z 557 (M+H). Anal. Calculado para C_{31}H_{30}N_{6}Cl_{2}\bullet2,9(HBr)\bullet2,8H_{2}O: C, 44,19; H, 4,61; N, 9,97; Cl, 8,42; Br, 27,50; Encontrado: C, 44,37; H, 4,43; N, 9,91; Cl, 8,33; Br, 27,21.
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Ejemplo 108
105
AMD9600: Preparación de (1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(3-{[(2,6-dimetoxi-piridin-4-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina
Usando el procedimiento general B: La reacción de (3-aminometil-bencil)-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (144 mg, 0,36 mmol), 2,6-dimetoxipiridin-4-carbaldehído (60 mg, 0,36 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (153 mg, 0,72 mmol) durante 19 h a temperatura ambiente, seguida por la cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/MeOH/NH_{4}OH 199:1:1), produjo AMD9600 (100 mg, 51%) como una espuma de color blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,66-1,70 (m, 1H), 2,00-2,10 (m, 4H), 2,26-2,30 (m, 1H), 2,74-2,85 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,91 (s, 6H), 3,96 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,04-4,13 (m, 1H), 4,18 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 6,30 (s, 2H), 7,08 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 5 7,15-7,20 (m, 4H), 7,41-7,44 (m, 2H), 7,56 (s ancho, 2H), 8,68 (d, 1H, J= 5,2 Hz); ^{13}C RMN (75,5 MHz, CDCl_{3}) \delta 21,78, 23,59, 29,66, 49,06, 52,23, 53,24, 53,92, 54,47, 60,66, 100,57, 121,97, 122,67, 127,43, 127,76, 128,70, 128,81, 135,23, 137,71, 139,95, 140,11, 147,33, 155,26, 156,38, 157,68, 163,86. ES-MS m/z 549 (M+H). Anal. Calculado para C_{33}H_{36}N_{6}O_{2}\bullet1,0(H_{2}O): C, 69,94; H, 6,76; N, 14,83; 0, 8,47; Encontrado: C, 69,75; H, 6,67; N, 14,45; O, 8,41.
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Ejemplo 109
106 
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AMD9616: Preparación de (1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(3-{[(4,6-dimetil-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (bromhidrato)
Usando el procedimiento general B: La reacción de (3-aminometil-bencil)-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (150 mg, 0,38 mmol), 4,6-dimetil-piridin-2-carbaldehído (52 mg, 0,38 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (160 mg, 0,76 mmol) durante 18 h a temperatura ambiente, seguida por la cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/MeOH/NH_{4}OH 199:1:1), produjo el compuesto indicado en el título (129 mg, 66%) como una espuma de color blanco.
Usando el procedimiento general D: La conversión de la espuma obtenida anteriormente al bromhidrato produjo AMD9616 como un polvo de color blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, D_{2}O) \delta 1,89-2,05 (m, 1H), 2,02-2,32 (m, 2H), 2,44-2,47 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,63 (s, 31-1), 3,03 (s ancho, 2H), 3,85 (dd, 2H, J= 24,33, 12,9 Hz), 3,96 (s, 2H), 4,42-4,46 (m, 3H), 4,62 (d, 1H, J= 17,4 Hz), 6,88 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,16 (dd, 1H, J= 7,8, 7,5 Hz), 7,22 (s, 1H), 7,32 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,48-7,63 (m, 61-1), 7,92 (dd, 1H, J= 7,2, 6,3 Hz), 8,39 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,78 (d, 1H, J= 5,4 Hz), ^{13}C RMN (75,5 MHz, D_{2}O) \delta 19,55, 20,46, 20,89, 21,89, 27,86, 46,81, 49,86, 51,15, 56,66, 63,84, 113,89, 126,11, 126,48, 126,80, 129,10, 129,71, 129,94, 130,45, 131,44, 131,83, 137,70, 139,80, 140,97, 143,24, 148,28, 150,68, 151,51, 155,22, 161,32. ES-MS m/z 517 (M+H). Anal. Calculado para (C_{33}H_{36}N_{6}\bullet3,7(HBr)\bullet2,6(H_{2}O): C, 45,93; H, 5,24; N, 9,74; Br, 34,26; Encontrado: C, 45,89; H, 5,17; N, 9,41; Br, 34,39.
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Ejemplo 110
107
AMD9617: Preparación de (1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(3-{[(2,6-dimetil-piridin-4-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina
Usando el procedimiento general B: La reacción de (3-aminometil-bencil)-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (150 mg, 0,38 mmol), 2,6-dimetil-piridin-4-carbaldehído (52 mg, 0,38 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (160 mg, 0,76 mmol) durante 18 h a temperatura ambiente, seguida por la cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/MeOH/NH_{4}OH 199:1:1), produjo el compuesto indicado en el título (125 mg, 64%) como una espuma de color blanco.
Usando el procedimiento general D: La conversión de la espuma obtenida anteriormente al bromhidrato produjo AMD9617 como un polvo de color blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, D_{2}O) \delta 1,88-1,90 (m, 1H), 2,20-2,33 (m, 2H), 2,43-2,46 (m, 1H), 2,68 (s, 6H), 3,03 (s ancho, 2H), 3,81-3,88 (m, 3H), 3,92 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,43 (d, 1H, J= 16,2 Hz), 4,62 (d, 1H, J= 16,2 Hz), 6,89 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,16 (dd, 1H, J= 7,8, 7,5 Hz), 7,25 (s, 1H), 7,33 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,48-7,58 (m, 6H), 7,91 (dd, 1H, J= 7,5, 6,0 Hz), 8,39 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,79 (d, 1H, J= 5,4 Hz); ^{13}C RMN (75,5 MHz, D_{2}O) \delta 18,34, 19,51, 19,94, 26,91, 47,89, 48,93, 50,14, 55,70, 61,88, 112,94, 124,26, 125,15, 125,82, 128,84, 128,92, 129,16, 129,54, 130,60, 130,84, 136,70, 138,86, 140,00, 147,31, 149,39, 149,74, 150,60, 153,49. ES-MS m/z 517 (M+H). Anal. Calculado para (C_{33}H_{36}N_{6}\bullet3,8(HBr)\bullet3,8(H_{2}O): C, 44,40; H, 5,35; N, 9,42; Br, 34,02; Encontrado: C, 44,35; H, 5,15; N, 9,17; Br, 34,04.
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Ejemplo 111
108 
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AMD9626: Preparación de (1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amino]-metil}-bencilamino)-metil]-piridin-3-ol
Usando el procedimiento general B: La reacción de (3-aminometil-bencil)-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (158 mg, 0,40 mmol), 3-hidroxi-piridin-2-carbaldehído (49 mg, 0,40 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (101 mg, 0,48 mmol) durante 48 h a temperatura ambiente, seguida por la cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 194:3:3), produjo AMD9626 (98 mg, 49%) como una espuma de color blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,72-1,73 (m, 1H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,26-2,31 (m, 1H), 2,75-2,86 (m, 2H), 3,72 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 3,77 (s, 2H), 3,98 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,08-4,11 (m, 1H), 4,14 (s, 1H), 4,16 (s, 2H), 7,08 (dd, 1H, J= 7,2, 5,1 Hz), 7,10-7,22 (m, 6H), 7,28-7,30 (m, 1H), 7,42 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,50-7,51 (m, 1H), 7,61 (s ancho, 1H), 8,05 (dd, 1H, J= 4,2, 1,5 Hz), 8,69-8,70 (m, 1H); ^{13}C RMN (75,5 MHz, CDCl_{3}) \delta 21,84, 24,21, 29,63, 49,28, 53,30, 54,57, 61,05, 111,46, 119,07, 121,74, 122,65, 123,67, 123,96, 127,65, 128,34, 128,99, 135,08, 137,61, 138,36, 140,27, 140,42, 143,83, 147,45, 155,12, 156,49, 157,77. ES-MS m/z 505 (M+H). Anal. Calculado para C_{31}H_{32}N_{6}O\bullet0,7(CH_{2}Cl_{2})\bullet1,4(H_{2}O): C, 64,61; H, 6,19; N, 14,26; 0, 6,52; Encontrado: C, 64,50; H, 5,92; N, 14,12; 0, 6,55.
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Ejemplo 112
109
AMD9627: Preparación de (1H-bencimidazol-2-ilmetil)-{3-[(1-piridin-2-il-etilamino)-metil]-bencil}-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina
Usando el procedimiento general B: La reacción de (3-aminometil-bencil)-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (150 mg, 0,38 mmol), 1-piridin-2-il-etanona (42 \mul, 0,38 mmol), NaBH(OAc)_{3} (97 mg, 0,46 mmol) y AcOH (150 \mul) durante 18 h a temperatura ambiente, seguida por la cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/MeOH/NH_{4}OH 199:1:1), produjo el compuesto indicado en el título (101 mg, 53%) como una espuma de color blanco.
Usando el procedimiento general D: La conversión de la espuma obtenida anteriormente al bromhidrato produjo AMD9627 como un polvo de color blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, D_{2}O) \delta 1,60 (d, 3H, J= 6,9 Hz), 1,75-2,06 (m, 1H), 2,20-2,24 (m, 2H), 2,28-2,40 (m, 1H), 3,03 (s ancho, 2H), 3,49-3,55 (m, 1H), 3,69 (d, 1H, J= 13,2 Hz), 3,82 (dd, 2H, J= 20,4, 13,2 Hz), 4,36-4,43 (m, 1H), 4,58 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,73-4,76 (m, 1H), 6,79 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 6,99 (s, 1H), 7,13 (dd, 1H, J= 7,8, 7,5 Hz), 7,27 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,42-7,52 (m, 4H), 7,57 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,62 (ddd, 1H, J= 6,3, 6,3, 0,9 Hz), 7,93 (dd, 1H, J= 6,9, 6,6 Hz), 8,08 (dd, 1H, J= 7,8, 7,8 Hz), 8,40 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8, 63-8,65 (m, 1H), 8,75 (d, 1H, J= 5,4 Hz); ^{13}C RMN (75,5 MHz, D_{2}O) \delta 18,36, 20,43, 20,87, 27,83, 49,07, 49,86, 56,65, 57,52, 62,93, 113,79, 124,22, 125,87, 126,11, 126,73, 129,37, 129,88, 130,41, 130,56, 130,99, 131,46, 137,55, 139,68, 141,00, 141,40, 148,28, 148,37, 150,73, 151,54, 153,34. ES-MS m/z 503 (M+H). Anal. Calculado para C_{32}H_{34}N_{6}\bullet3,6(HBr)\bullet3,4(H_{2}O): C, 44,94; H, 5,23; N, 9,83; Br, 33,64; Encontrado: C, 44,94; H, 5,00; N, 9,61; Br, 33,61.
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Ejemplo 113
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110 
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AMD9628: Preparación de (1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-{3-[(1-tiofen-3-il-etilamino)-metil]-bencil}-amina
Usando el procedimiento general B: La reacción de (3-aminometil-bencil)-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (150 mg, 0,38 mmol), 3-acetil-tiofenona (48 mg, 0,38 mmol), NaBH(OAc)_{3} (104 mg, 0,49 mmol) y AcOH (150 \mul) durante 48 h a temperatura ambiente, seguida por la cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/MeOH/NH_{4}OH 199:1:1), produjo el compuesto indicado en el título (87 mg, 46%) como una espuma de color blanco.
Usando el procedimiento general D: La conversión de la espuma obtenida anteriormente al bromhidrato produjo AMD9628 como un polvo de color blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, D_{2}O) \delta 1,59 (d, 3H, J= 6,9 Hz), 1,90-1,99 (m, 1H), 2,20-2,28 (m, 2H), 2,42-2,50 (m, 1H), 3,03 (s ancho, 2H), 3,25 (dd, 1H, J= 13,2, 6,6 Hz), 3,47-3,56 (m, 1H), 3,77-3,87 (m, 2H), 4,35-4,47 (m, 2H), 4,59 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,73-4,81 (m, 1H), 6,74 (d, 1H, J= 6,9 Hz), 6,87-6,88 (m, 1H), 7,13-7,18 (m, 2H), 7,26 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,44-7,51 (m, 4H), 7,54-7,55 (m, 1H), 7,59-7,62 (m, 1H), 7,93 (dd, 1H, J= 7,2, 6,6 Hz), 8,40 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,72-8,75 (m, 1H); ^{13}C RMN (75,5 MHz, D_{2}O) \delta 18,68, 20,43, 20,88, 27,82, 48,34, 49,91, 53,81, 56,69, 63,01, 113,80, 126,10, 126,26, 126,57, 126,76, 128,69, 129,09, 129,86, 130,48, 130,70, 130,79, 130,99,. 131,25, 136,48, 137,50, 139,67, 140,98, 148,23, 150,77, 151,59. ES-MS m/z 508 (M+H). Anal. Calculado para C_{31}H_{33}N_{5}S\bullet2,9(HBr)\bullet2,7(H_{2}O): C, 47,07; H, 5,26; N, 8,85; S, 4,05; Br, 29,30; Encontrado: C, 46,95; H, 5,20;N, 8,61; S, 3,71; Br, 29,62.
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Ejemplo 114
111
AMD9667: Preparación de (1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(3-{[(4-cloro-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina
Usando el procedimiento general B: La reacción de (3-aminometil-bencil)-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (133 mg, 0,33 mmol), 4-cloro-piridin-2-carbaldehído (47 mg, 0,33 mmol) y NaBH_{4} (25 mg, 0,66 mmol) durante 36 h a temperatura ambiente, seguida por la cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/MeOH/NH_{4}OH 199:1:1), produjo el compuesto indicado en el título (118 mg, 69%) como una espuma de color blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,63-1,66 (m, 1H), 1,94-2,04 (m, 2H), 2,24-2,26 (m, 1H), 2,65-2,86 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,97 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,04-4,09 (m, 1H), 4,17 (d, 1H, J= 16,2 Hz), 7,09-7,20 (m, 6H), 7,28-7,30 (m, 2H), 7,38 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,48 (s, 1H), 7,55 (s ancho, 2H), 8,41 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 8,64 (d, 1H, J= 3,6 Hz); ^{13}C RMN (75,5 MHz, CDCl_{3}) \delta 19,59, 21,47, 27,45, 46,97, 51,54, 52,14, 52,25, 58,44, 110,29, 116,63, 119,72, 120,43, 120,55, 120,82, 125,28, 125,55, 126,56, 126,73, 133,00, 135,47, 137,80, 137,92, 142,68, 145,10, 148,27, 154,19, 155,53, 159,79. ES-MS m/z 523 (M+H). Anal. Calculado para C_{31}H_{31}N_{6}Cl\bullet1,0(H_{2}O): C, 68,81; H, 6,15; N, 15,53; Cl, 6,55; Encontrado: C, 68,82; H, 5,99; N, 15,50; Cl, 6,74.
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Ejemplo 115
112
AMD9665: Preparación de (1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(3-{[(piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (bromhidrato)
Usando el procedimiento general B: La reacción de piridin-2-carbaldehído (17,7 \mul, 0,19 mmol), (3-aminometil-bencil)-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (74 mg, 0,19 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (36 mg, 0,22 mmol) en MeOH (1,8 ml) durante 18 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de N_{2}, seguida por la purificación del material crudo por cromatografía sobre gel de sílice (2:2:96 CH_{3}OH-NH_{3} H_{2}O-CH_{2}Cl_{2}), produjo el compuesto indicado en el título (61 mg, 67%) como una espuma de color blanco.
Usando el procedimiento general D: La conversión de la espuma obtenida anteriormente (61 mg, 0,12 mmol) al bromhidrato usando una solución de ácido acético/HBr, seguida de la reprecipitación de la sal en éter dietílico, produjo AMD9665 como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) -2,02 (m, 1H), 2,21-2,32 (m, 2H), 2,48-2,53 (m, 1H), 3,02-3,15 (m, 2H), 3,85 (d, 1H, J= 12,9 Hz), 3,94 (d, 1H, J= 12,9 Hz), 4,29-4,63 (m, 6H), 4,71 (dd, 1H, J= 5,7, 10,8 Hz), 7,17-7,21 (m, 2H), 7,43-7,46 (m, 1H), 7,51-7,59 (m, 2H), 7,69-7,87 (m, 4H), 7,97 (dd, 1H, J= 6, 7,8 Hz), 8,17 (s, 1H), 8,17-8,20 (m, 1H); 8,41 (dd, 1H, J= 1,2, 7,5 Hz), 8,75 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 9,06 (dd, 1H, J= 1,2, 5,4 Hz); ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 21,72, 21,87, dos picos coinciden con el metanol, 52,25, 57,69, 62,22, 115,29, 127,21, 128,04, 130,60, 131,19, 132,31, 132,57, 132,95, 133,88, 138,73, 142,07, 143,22, 148,49, 149,43, 151,98, 152,66; ES-MS m/z 490,3 (M+H); Anal. Calculado para (C_{31}H_{29}N_{5}O)\bullet3,7(HBr)\bullet4,0(H_{2}O): C, 43,29; H, 5,12; N, 9,77; Br, 34,37. Encontrado: C, 43,21; H, 4,9; N, 9,65; Br, 34,50.
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Ejemplo 116
113
AMD9672: (1H-Bencimidazol-2-ilmetil)-{3-[(1-fenil-etilamino)-metil}-bencil}-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (bromhidrato)
Usando el procedimiento general B: La reacción de acetofenona (40 mg, 0,34 mmol), (3-aminometil-bencil)-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (134 mg, 0,34 mmol) en MeOH (2 ml) a 60°C durante toda la noche bajo atmósfera de N_{2} y 2 min de agitación después de la adición del borohidruro sódico (25 mg, 0,66 mmol), seguida por la purificación del material crudo por cromatografía sobre gel de sílice (2:2:96 CH_{3}OH-NH_{3} H_{2}O-CH_{2}Cl_{2}), produjo el compuesto indicado en el título (41 mg, 24%) como una espuma de color blanco.
Usando el procedimiento general D: La conversión de la espuma obtenida anteriormente (41 mg, 0,08 mmol) al bromhidrato usando una solución de ácido acético/HBr, seguida de la reprecipitación de la sal en éter dietílico, produjo AMD9672 como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) (t, 3H, J= 6,6 Hz), 1,89-1,98 (m, 1H), 2,23-2,27 (m, 2H), 2,48 (b, 1H), 3,06 (b, 2H), 3,69-4,09 (m, 4H), 4,36-4,66 (m, 4H), 6,98 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 7,16 (dd, 1H, J= 7,1, 7,1 Hz), 7,38 (d, 1H, J= 6,9 Hz), 7,50-7,58 (m, 7H), 7,73-7,76 (m, 2H), 7,98 (dd, 1H, J= 3,5, 3,5 Hz), 8,07 (s, 1H), 8,41 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 9,04 (s, 1H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 20,35, 21,75, 21,88, 29,24, dos picos coinciden con el metanol, 57,59, 60,62, 62,18, 115,28, 127,19, 128,00, 129,50, 130,55, 130,90, 131,01, 131,26, 132,33, 133,34, 133,48, 137,82, 138,65, 142,07, 149,32, 152,10, 152,78; ES-MS m/z 502,3 (M+H); Anal. Calculado para (C_{33}H_{35}N_{5})\bullet3(HBr)\bullet
2,3(H_{2}O): C, 50,44; H, 5,46; N, 8,91; Br, 30,50. Encontrado: C, 50,74; H, 5,35; N, 8,73; Br, 30,24.
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Ejemplo 117
114
AMD9686: (1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(3-{[(1-fenil-etil)-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (bromhidrato)
Usando el procedimiento general B: La reacción de piridin-2-carbaldehído (22 mg, 0,20 mmol), 1H-bencimidazol-2-ilmetil)-{3-[(1-fenil-etilamino)-metil]-bencil}-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (101 mg, 0,20 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (58 mg, 0,26 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) durante 20 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de N_{2}, seguida por la purificación del material crudo por cromatografía sobre gel de sílice (2:2:96 CH_{3}OH-NH_{3} H_{2}O-CH_{2}Cl_{2}), produjo el compuesto indicado en el título (60 mg, 50%) como una espuma de color blanco.
Usando el procedimiento general D: La conversión de la espuma obtenida anteriormente (60 mg, 0,10 mmol) al bromhidrato usando una solución de ácido acético/HBr, seguida de la reprecipitación de la sal en éter dietilico, produjo AMD9686 como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) 1,91 (d, 3H, J= 6,6 Hz), 1,98-2,01 (m, 1H), 2,23-2,30 (m, 2H), 2,45-2,49 (m, 1H), 3,01-3,06 (m, 2H), 3,30 (s, 1H), 3,70-3,76 (m, 1H), 3,84 (d, 1H, J= 12,3 Hz), 4,16-4,66 (m, 7H), 6,99 (d, 2H, J= 4,2 Hz), 7,18 (b, 1H), 7,29 (b, 2H), 7,44-7,45 (m, 3H), 7,48-7,53 (m, 2H), 7,65-7,66 (m, 3H), 7,74-7,77 (m, 2H), 7,98-8,03 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 9,08 (dd, 1H, J= 5,5, 5,5 Hz); ^{13}C RMN (CD_{3}OD) 16,95, 17,30, 21,77, 21,88, 29,23, 54,14, 57,64, 58,28, 58,56, 62,34, 67,03, 67,29, 115,27, 125,70, 127,27, 128,01, 130,36, 130,78, 130,97, 131,49, 131,70, 132,26, 132,51, 132,79, 134,44, 134,51, 136,55, 138,32, 141,03, 141,96, 142,19, 148,45, 149,49, 151,98, 152,76; ES-MS m/z 593,4 (M+H); Anal. Calculado para (C_{38}H_{38}N_{6})\bullet3,9(HBr)\bullet1,3(H_{2}O)\bullet0,6(C_{4}H_{10}O): C, 50,43; H, 5,29; N, 8,73; Br, 32,39. Encontrado: C, 50,45; H, 5,32; N, 8,71; Br, 32,35.
Ejemplo 118
AMD9740: Preparación de 2-[(4-{[(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amino]-metil}-bencilamino)-fenol (bromhidrato)
Preparación de 4-hidroxi-metil-benzaldehído
En un reactor de hidrogenación se combinaron tereftaldicarboxaldehído (30,02 g, 224 mmol), metanol (200 ml), paladio sobre carbón activado (10%, 3,02 g) y 2-(aminometil)-piridina (2,3 ml, 22 mol, 0,01 mol equiv.) y la mezcla de reacción se agitó en un hidrogenador Parr durante 2,5 horas a 40 psi de hidrógeno. La mezcla se filtró con celite (tierra de diatomeas), la torta de filtración se lavó con metanol y el disolvente del eluyente se eliminó al vacío. La purificación del producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos, 1:1) produjo el compuesto indicado en el título (23,8 g, 78%) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 4,80 (s, 2H), 7,53 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,87 (d, 2H, J= 9 Hz), 10,00 (s, 1H).
Preparación de 4-{[(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amino]-metil}-benzaldehído
A una solución bajo agitación de 8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (5,56 g, 37,5 mmol) en metanol anhidro (150 ml) se añadió 4-hidroximetil-benzaldehído (7,22 g, 52,5 mmol) bajo una atmósfera de argón y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. A la solución obtenida se añadió borohidruro sódico (2,85 g, 75 mmol) en tres porciones durante 45 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante 24 h para producir un aceite de color amarillo pálido que se empleó en el paso siguiente sin mayor purificación (véanse Procedimientos Generales A y B).
A una solución bajo agitación del aceite obtenido anteriormente (7,64 g) en CH_{3}CN anhidro (100 ml) se añadió N,N-di-iso-propiletilamina (10 ml, 57 mmol), yoduro de potasio (0,24 g, 1,4 mmol) y 1-N-ter-butoxicarbonil-2-cloro-metil-bencimidazol (7,98 g, 29,9 mmol) como una solución en CH_{3}CN (50 ml). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de argón a 60°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (150 ml). La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y concentraron al vacío.
Se agitó una solución del material crudo obtenido anteriormente en CH_{2}Cl_{2}/ácido trifluoroacético (2:1, 30 ml) durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se lavó con NaOH 1N (50 ml). La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 30 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (NaSO_{4}), filtraron y concentraron al vacío para producir una espuma de color marrón. El alcohol producido se empleó en el siguiente paso sin mayor purificación.
A una solución bajo agitación del alcohol obtenido anteriormente (9,29 g) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (200 ml) se añadió MnO_{2} (20,3 g, 233 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió otra porción de MnO_{2} (8,5 g, 97,8 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un taco de celite (tierra de diatomeas), la torta de filtración se lavó con CHCl_{3} y el filtrado obtenido se secó al vacío. La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 97:3 seguida por 96:4) produjo el aldehído (5,08 g, 34%, 5 pasos) como un sólido de color amarillo pálido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,56-1,74 (m ancho, 2H), 1,92-2,09 (m, 2H), 2,28-2,32 (m, 1H), 2,70-2,94 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,94 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,08-4,14 (m, 1H), 4,23 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 7,18-7,26 (m, 4H), 7,45 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,56 (d entre el m, 4H, J= 13,5 Hz), 7,76 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 8,72 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 9,92 (s, 1H). ES-MS m/z 397 (M+H).
Usando el procedimiento general B: A una solución bajo agitación de 4-{[(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amino]-metil}-benzaldehído (190 mg, 0,48 mmol) y 2-aminofenol (65 mg, 0,60 mmol) en THF (5 ml) y ácido acético (0,25 ml) se añadió NaBH(OAc)_{3} (147 mg, 0,69 mmol) y la mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 95:4:1) produjo el producto deseado (157 mg, 67%) como una espuma de color amarillo.
Usando el procedimiento general D: La conversión de la espuma obtenida anteriormente (54 mg, 0,11 mmol) al bromhidrato, seguida de la reprecipitación del sólido intermedio con metanol/éter, produjo AMD9740 (72 mg, 86%) como un sólido de color rosa. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,87-1,92 (m, 1H), 2,18-2,25 (m, 2H), 2,39-2,42 (m, 1H), 3,02-3,04 (m, 2H), 3,77 (d, 1H, J= 12,6 Hz), 3,83 (d, 1H, J= 12,6 Hz), 3,96 (d, 1H, J= 13,5 Hz), 4,01 (d, 1H, J= 13,5 Hz), 4,40 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,59 (d, 1H, J=16,5 Hz), 4,69-4,79 (m, 1H, coincide con HOD), 6,79 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 6,86-6,96 (m, 4H), 7,13 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,24 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,48 (dd, 2H, J= 6,3 Hz), 7,57 (dd, 2H, J= 6,3 Hz), 7,92 (dd, 1H, J= 7,8, 6 Hz), 8,39 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,75 (d, 1H, J= 5,5 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,46, 20,88, 27,83, 49,94, 52,87, 56,61, 62,93, 113,92, 117,17, 120,82, 121,63, 124,30, 126,12, 126,71, 130,48, 131,37, 137,93, 139,66, 140,99, 148,28, 150,06, 150,82, 151,61. ES-MS m/z 490 (M+H). Anal. Calculado para C_{31}H_{31}N_{5}O\bullet3,0HBr\bullet1,8H_{2}O: C, 48,79; H, 4,96; N, 9,18; Br, 31,20. Encontrado: C, 49,13; H, 4,91;N, 8,80; Br, 30,82.
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Ejemplo 119
AMD9744: Preparación de (1H-bencimidazol-2-ilmetil)-{4-[(1H-pirazol-3-il-amino)-metil]-bencil }-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (bromhidrato)
Usando el procedimiento general B: A una solución bajo agitación de 4-{[(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amino]-metil}-benzaldehído (199 mg, 0,50 mmol) y 3-aminopirazol (60 mg, 0,72 mmol) en THF (5 ml) y ácido acético (0,2 ml) se añadió NaBH(OAc)_{3} (166 mg, 0,78 mmol) y la mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 días. La purificación del material crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 2 mm, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 100:1:1 después 50:1:1) produjo la amina deseada (52 mg, 23%) como una espuma de color blanco.
Usando el procedimiento general D: La conversión de la espuma obtenida anteriormente (43 mg, 0,093 mmol) al bromhidrato, seguida de la reprecipitación del sólido intermedio en metanol/éter, produjo AMD9744 (54 mg, 78%) como un sólido de color gris. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,91-1,94 (m, 1H), 2,22-2,34 (m, 2H), 2,41-2,46 (m, 1H), 3,04-3,05 (m, 2H), 3,77 (d, 1H, J= 12,6 Hz), 3,84 (d, 1H, J= 12,6 Hz), 3,90 (s, 2H), 4,46 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,64 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,74-4,79 (m, 1H, coincide con HOD), 5,70 (s, 1H), 6,94 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,15 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,47 (dd, 2H, J= 6,3 Hz), 7,57 (dd, 2H, J= 6,3 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,91 (dd, 1H, J= 7,2 ,6,6 Hz), 8,39 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,75 (d, 1H, J= 5,7 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,48, 20,91, 27,85, 47,20, 50,33, 56,62, 63,19, 113,76, 126,04, 126,52, 127,59, 130,46, 135,53, 135,80, 137,40, 139,61, 140,91, 148,20, 150,92, 151,40, 151,87. ES-MS m/z 464 (M+H). Anal. Calculado para C_{28}H_{29}N_{7}\bullet3,1HBr\bullet1,6H_{2}O: C, 45,25; H, 4,79; N, 13,19; Br, 33,33. Encontrado: C, 45,55; H, 4,83; N, 12,92; Br, 32,98.
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Ejemplo 120
AMD9703: Preparación de (S)-5-[(4-{ [(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amino]-metil}-bencilamino)-metil]-pirrolidin-2-ona (bromhidrato)
Preparación de (S)-5-(aminometil)-2-pirrolidinona
A una suspensión de p-toluensulfonato de (S)-5-(hidroximetil)-2-pirrolidinona (1,358 g, 5,04 mmol) y azida sódica (1,65 g, 25,4 mmol) en DMF (5 ml) se añadió hidruro sódico (25 mg, 1,04 mmol) y la mezcla se agitó a 60°C durante toda la noche. La reacción se concentró al vacío y se volvió a disolver en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y solución salina (40 ml). La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 25 ml), se separaron las fases y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El aceite crudo producido (1,07 g) se usó en el siguiente paso sin mayor purificación.
A una solución de la azida cruda obtenida anteriormente (0,57 g) en MeOH (10 ml) se añadió paladio sobre carbón activado (10%, 100 mg) y la mezcla se hidrogenó (hidrogenador Parr, 45 psi) durante 3 h. Se filtró la mezcla de reacción con celite (tierra de diatomeas) y la torta de filtración se lavó con metanol y CH_{2}Cl_{2}. Los filtrados combinados se evaporaron bajo presión reducida para producir el compuesto indicado en el título como un aceite transparente (0,368 g, 63% en 2 pasos). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,27 (s ancho, 2H), 1,73-1,78 (m, 1H), 2,18-2,27 (m, 1H), 2,33-2,39 (m, 2H), 2,65 (dd, 1H, J= 12,9 Hz), 2,87 (dd, 1H, J= 12,3 Hz), 3,64-3,70 (m, 1H), 6,52 (s ancho, 1H).
Se condensó 4-[(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amino]metil}-benzaldehído (192 mg, 0,48 mmol) con (S)-5-(aminometil)-2-pirrolidinona (92 mg, 0,79 mmol) en MeOH anhidro (5 ml) durante 2,5 h a temperatura ambiente y la imina obtenida se redujo con borohidruro sódico (48 mg, 1,27 mmol) durante 1 h (véanse Procedimientos Generales A y B). La purificación del material crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 2 mm, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 50:1:1 después 25:1:1) produjo la amina deseada (227 mg, 95%) como una espuma de color blanco.
Usando el procedimiento general D: La conversión de la espuma obtenida anteriormente (146 mg, 0,30 mmol) al bromhidrato, seguida de la reprecipitación del sólido intermedio en metanol/éter, produjo AMD9703 (186 mg, 75%) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,72-1,90 (m, 2H), 2,20-2,43 (m, 6H), 2,94 (d, 2H, J= 6 Hz), 3,01-3,03 (m ancho, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,79 (d, 1H, J= 12,6 Hz), 3,87 (d, 1H, J= 12,6 Hz), 3,94-4,00 (m, 1H), 4,45 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,64 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,75-4,79 (m, 1H, coincide con HOD), 7,04 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,23 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,49 (dd, 2H, J= 6,3, 3 Hz), 7,58 (dd, 2H, J= 6,3, 3 Hz), 7,92 (dd, 1H, J= 7,5, 6,3 Hz), 8,39 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,76 (d, 1H, J= 5,7 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 18,31, 18,80, 22,35, 25,71, 27,48, 48,01, 48,69, 48,89, 49,51, 54,52, 60,97, 111,81, 123,99, 124,55, 127,97, 128,08, 128,34, 128,68, 135,96, 137,56, 138,87, 146,15, 148,63, 149,55, 179,87. ES-MS m/z 495 (M+H). Anal. Calculado para C_{30}H_{34}N_{6}O\bullet3,5HBr\bullet1,3H_{2}O\bullet0,5C_{4}H_{10}O: C, 45,85; H, 5,42; N, 10,02; Br, 33,36. Encontrado: C, 45,70; H, 5,36; N, 9,96; Br, 33,59.
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Ejemplo 121
AMD9751: Preparación de 3-[(-4{[(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amino]-metil}-bencilamino)-metil]-piperidin-2-ona (bromhidrato)
Preparación de una solución de HN_{3} en CHCl_{3}
A una solución enfriada con hielo de NaN_{3} en H_{2}O (10 ml) se añadió CHCl_{3} (10 ml), seguido de H_{2}SO_{4} IN (5 ml) gota a gota. La mezcla bifásica se agitó vigorosamente a 0°C durante 30 min, se transfirió a un embudo de separación y se separaron las capas. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), filtró y usó en la siguiente reacción.
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Preparación de 3-(aminometil)-2-piperidona
A una suspensión de 3-(hidroximetil)-2-piperidona (preparada como se describe en Altman, J.; Ben-Ishai, D. Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4, 91-100) (0,438 g, 3,39 mmol) y 5 trifenilfosfina (0,97 g, 3,70 mmol) en THF (10 ml) se añadió la solución de HN_{3} en CHCl_{3} preparada anteriormente (5 ml, 5 mmol). Se enfrió la mezcla a 0°C y se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0,65 ml, 4,1 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH, 96:4) para producir la azida deseada (0,183 g, 35%) como un sólido de color blanco.
A una solución de la azida obtenida anteriormente (85 mg, 0,55 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió paladio sobre carbón activado (10%, 28 mg) y la mezcla se agitó bajo hidrógeno (1 atmósfera) durante 2 días. Se filtró la mezcla de reacción con celite (tierra de diatomeas) y la torta de filtración se lavó con metanol y CH_{2}Cl_{2}. Los filtrados combinados se evaporaron bajo presión reducida para producir el compuesto indicado en el título como un aceite transparente (68 mg, 96%).
Se condensó 4-{[(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amino]metil}-benzaldehído (147 mg, 0,37 mmol) con 3-(aminometil)-2-piperidona (68 mg, 0,53 mmol) en MeOH anhidro (5 ml) durante 2 h a temperatura ambiente y la imina obtenida se redujo con borohidruro sódico (50 mg, 1,32 mmol) durante toda la noche (véanse Procedimientos Generales A y B). La purificación del material crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 2 mm, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 50:1:1) produjo la amina deseada (115 mg, 61%) como una espuma de color blanco.
Usando el procedimiento general D: La conversión de la espuma obtenida anteriormente (95 mg, 0,19 mmol) al bromhidrato, seguida de la reprecipitación del sólido intermedio en metanol/éter, produjo AMD9751 (134 mg, 83%) como un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,38-1,45 (m, 1H), 1,62-1,79 (m, 1H), 1,84-1,90 (m, 3H), 2,24-2,30 (m, 2H), 2,42-2,46 (m, 1H), 2,57-2,62 (m, 1H), 2,86-2,89 (m, 1H), 2,95-3,03 (m, 3H), 3,19-3,25 (m, 2H), 3,65-3,76 (m, 2H), 3,78 (d, 1H, J= 12,9 Hz), 3,86 (d, 1H, J= 12,9 Hz), 4,46 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,65 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4, 74-4,79 (m, 1H, coincide con HOD), 7,03 (d, 21-1, J= 7,8 Hz), 7,24 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,49 (dd, 2H, J= 6, 3,3 Hz), 7,58 (dd, 2H, J= 6, 3,3 Hz), 7,93 (dd, 1H, J= 7,2, 6,6 Hz), 8,40 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,77 (d, 1H, J= 5,7 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,49, 20,93, 20,98, 24,32, 27,89, 36,68, 41,75, 48,22, 50,07, 50,27, 56,68, 63,20, 113,99, 126,16, 126,73 (2 carbones), 129,92 (2 carbones), 130,49, 130,90 (2 carbones), 137,99, 139,73 (2 carbones), 141,02, 148,32 (2 carbones), 150,80, 151,78, 174,97. ES-MS m/z 509 (M+H). Anal. Calculado para C_{31}H_{36}N_{6}O\bullet3,5HBr\bullet1,9H_{2}O\bullet0,5C_{4}H_{10}O: C, 45,92; H, 5,64; N, 9,74; Br, 32,40. Encontrado: C, 45,81; H, 5,50; N, 9,69; Br, 32,54.
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Ejemplo 122
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115 
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AMD9678: Preparación de (1H-bencimidazol-2-ilmetil)-[4-[3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-ilmetil)-bencil]-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (bromhidrato)
Usando el procedimiento general B: A una solución bajo agitación de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (49 mg, 0,37 mmol), 4-{[(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)amino]-metil}-benzaldehído (140 mg, 0,34 mmol) y AcOH (0,020 ml, 0,35 mmol) en THF (3,5 ml) se añadió NaBH(OAc)_{3} (94 mg, 0,44 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (500:5:1 CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH) produjo una espuma incolora (137 mg).
Usando el procedimiento general D: La conversión de la espuma obtenida anteriormente (131 mg, 0,255 mmol) al bromhidrato, seguida de la reprecipitación del sólido intermedio en metanol/éter, produjo AMD9678 (171 mg, 64%) como un sólido incoloro. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,90 (m, 1H), 2,18-2,54 (m, 4H), 3,03 (m, 4H), 3,42-3,66 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 4,15 (dd, 1H, J= 15,6 Hz), 4,49 (dd, 1H, J= 17, 3,6 Hz), 4,67 (d, 1H, J= 17 Hz), 4,78 (m, 1H), 7,11 (m, 5H), 7,30 (m, 5H), 7,48 (m, 2H), 7,93 (m, 1H), 8,40 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,79 (m, 1H); ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,45, 21,02, 25,17, 27,88, 49,07, 50,48, 52,17, 56,79, 58,15, 63,49, 113,64, 126,16, 126,64, 127,24, 127,43, 127,54, 127,77, 128,91, 129,22, 130,27, 130,88, 131,85, 138,59, 139,74, 141,09, 148,34, 150,73, 151,94. ES-MS m/z 514 (M+H). Anal. Calculado para C_{34}H_{35}N_{5}\bullet3,1HBr\bullet2,8H_{2}O: C, 50,11; H, 5,40; N, 8,59; Br, 30,39. Encontrado: C, 49,94; H, 5,30; N, 8,44; Br, 30,56.
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Ejemplo 123
AMD9684: Preparación de (S)-pirrolidin-2-ácido carboxílico 4-{[(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amino)-metil}-bencilamida (bromhidrato)
A una solución bajo agitación de N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (148 mg, 0,37 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió N-(ter-butoxicarbonil)-L-prolina (88 mg, 0,41 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,13 ml, 0,75 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (68 mg, 0,50 mmol) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiiinida HCl (EDC) (99 mg, 0,52 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (30 ml), se separó la fase acuosa y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y evaporaron al vacío para producir el producto crudo como una espuma de color blanco. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 96:4) produjo la amida deseada (214 mg, 85%) como una espuma de color blanco.
Usando el procedimiento general D: La conversión de la espuma obtenida anteriormente (185 mg, 0,31 mmol) al bromhidrato con la eliminación simultánea del grupo protector N-ter-butoxicarbonil, seguida de la reprecipitación del sólido intermedio en metanol/éter, produjo AMD9684 (208 mg, 83%) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,86-2,03 (m, 4H), 2,18-2,24 (m, 2H), 2,36-2,42 (m, 2H), 3,00-3,02 (m ancho, 2H), 3,33-3,38 (m, 2H), 3,70-3,81 (m, 3H), 3,86-3,93 (m, 1H), 4,28 (t, 1H, J= 7,2 Hz), 4,41 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,59 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,70-4,79 (m, 1H, coincide con HOD), 6,81 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,10 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,48 (dd, 2H, J= 6,6, 3,3 Hz), 7,56 (dd, 2H, J= 6,6, 3,3 Hz), 7,89 (dd, 1H, J= 7,5, 6,3 Hz), 8,36 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,72 (d, 1H, J= 6 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,46, 20,85, 24,19, 27,83, 30,23, 42,75, 46,91, 50,18, 56,56, 60,10, 63,05, 113,83, 126,02, 126,61, 127,24, 130,38, 130,52, 135,63, 137,64, 139,59, 140,88, 148,17, 150,92, 151,80, 169,57. ES-MS m/z 495 (M+H). Anal. Calculado para C_{30}H_{34}N_{6}O\bullet3,1HBr\bullet1,9H_{2}O\bullet0,3C_{4}H_{10}O: C, 46,73; H, 5,52; N, 10,48; Br, 30,89. Encontrado: C, 46,79; H, 5,42; N, 10,42; Br, 30,73.
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Ejemplo 124
AMD9705: Preparación de (1H-bencimidazol-2-ilmetil)-[4-(pirimidin-2-ilmetilaminometil)-bencil]-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (bromhidrato)
Preparación de 4-(pirimidin-2-ilaminometil)-benzaldehído
Usando el procedimiento general B: La reacción de 4-hidroximetilbenzaldehído (4,05 g, 29,8 mmol) y 2-aminopirimidina (1,43 g, 15,0 mmol) con NaBH(OAc)_{3} (9,11 g, 43,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (75 ml) y ácido acético glacial (3,5 ml) durante 18 horas, seguida por la purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (25:1 CH_{2}Cl_{2}-CH_{3}OH), produjo 1,50 g de un sólido de color blanco. El sólido (1,50 g) obtenido anteriormente se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (75 ml), se trató con MnO_{2} activado (6,10 g, 70,1 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se filtró usando celite (tierra de diatomeas) y la torta de filtración se lavó con CH_{2}Cl_{2}. Se eliminó el disolvente del filtrado bajo presión reducida y el material crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (50:1 CH_{2}Cl_{2}-CH_{3}OH), para producir el compuesto indicado en el título (0,57 g, 18% en 2-aminopirimidina) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 4,75 (d, 2H, J= 6,3 Hz), 5,78 (s ancho, 1H), 6,58 (t, 1H, J= 4,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,85 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 8,28 (d, 2H, J= 4,8 Hz), 9,99 (s, 1H).
Usando el procedimiento general B: La reacción de 4-(pirimidin-2-ilaminometil)-benzaldehído (0,142 g, 0,66 mmol) y (1-ter-butoxicarbonil)-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (0,171 g, 0,45 mmol) con NaBH(OAc)_{3} (0,230 g, 1,08 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) durante 44 horas, seguido de la purificación del material crudo mediante cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 2 mm, 10:1 CH_{2}Cl_{2}-CH_{3}OH, seguido de 25:1:1 CH_{2}Cl_{2}-CH_{3}OH-NH_{4}OH), produjo la amina terciaria deseada (0,118 g, 45%) como un sólido de color blanco.
Usando el procedimiento general D: La conversión del sólido de color blanco (118 mg) al bromhidrato con la eliminación simultánea del grupo protector BOC, seguida de la reprecipitación del sólido intermedio en metanol/éter, produjo AMD9705 (125 mg) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,82-1,97 (m, 1H), 2,20-2,32 (m, 211), 2,39-2,48 (m, 1H), 3,04 (s ancho, 2H), 3,76 (d, 1H, J= 12,3 Hz), 3,83 (d, 1H, J= 12,3 Hz), 4,17 (s, 2H), 4,44 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,62 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,73-4,79 (m, 111, coincide con HOD), 6,96 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,01 (t, 2H, J= 5,4 Hz), 7,14 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,41 (dd, 2H, J= 3,0, 6,0 Hz), 7,54 (dd, 2H, J= 3,0, 6,0 Hz), 7,92 (dd, 1H, J= 7,5, 6,0 Hz), 8,39 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,50 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 8,74 (d, 1H, J= 5,4 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,47, 20,90, 44,13, 50,24, 56,65, 63,21, 110,74, 113,74, 126,05, 126,48, 127,60, 130,44, 135,87, 136,91, 139,60, 140,95, 148,22, 150,93, 151,91; ES-MS m/z 476 (M+H). Anal. Calculado para C_{29}H_{29}N_{7}\bullet3,0HBr\bullet1,8H_{2}O: C, 46,40; H, 4,78;N, 13,06; Br, 31,93. Encontrado: C, 46,47; H, 4,79; N, 12,83; Br, 31,99.
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Ejemplo 125
AMD9693: Preparación de {4-[(1H-bencimidazol-2-ilamino)-metil]-bencil}-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina
Usando el procedimiento general A: A una solución bajo agitación de 4-{[(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amino]-metil}-benzaldehído (140 mg, 0,34 mmol) y 2-aminobencimidazol (45 mg, 0,034 mmol) en MeOH (4 ml) se añadió NaBH_{3}CN (64 mg, 1,1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La purificación de la espuma cruda de color amarillo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (200:1:1-EtOAc:MeOH:NH_{4}OH), seguida de cromatografía radial sobre gel de sílice (100:1:1 CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH), produjo AMD9693 (26 mg, 15%) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,57-1,74 (m, 1H), 1,87-2,05 (m, 2H), 2,10-2,20 (m, 1H), 2,63-2,75 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,86 (d, 1H, J= 16,8 Hz), 4,03-4,16 (m, 2H), 4,24-4,35 (m, 2H), 5,44 (s ancho, 1H), 6,88-6,91 (m, 4H), 7,10-7,19 (m, 7H), 7,42 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,54 (s ancho, 2H), 8,65 (d, 1H, J= 4,2 Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 21,16, 24,26, 29,10, 46,66, 48,40, 53,29, 60,62, 111,39 (ancho), 118,11 (ancho), 120,13, 121,81, 122,37, 127,22, 128,57, 133,86, 134,79, 137,41, 138,17, 143,78, 146,67, 155,56, 156,41, 157,20. ES-MS m/z 514,4 (M+H). Anal. Calculado para C_{32}H_{31}N_{7}\cdot0,8CH_{2}Cl_{2}\cdot0,4C_{4}H_{8}O_{2}: C, 66,98; H, 5,85; N, 15,90. Encontrado: C, 67,14; H, 5,66; N, 15,87.
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Ejemplo 126
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116 
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AMD9704: Preparación de (1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-fenilaminometil-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina
Siguiendo el procedimiento general A: Se convirtieron 4{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amino]-metil}-benzaldehído (200 mg, 0,50 mmol) y anilina (46 \mul, 0,50 mmol) al producto correspondiente de la aminación reductora usando las cantidades siguientes de reactivos y disolventes: cianoborohidruro de sodio (47 mg, 0,75 mmol), MeOH (3 ml). En este caso, el tiempo de reacción fue 18 h. El residuo se recogió con MeOH (3 ml) y se añadió borohidruro de sodio (38 mg, 1,0 mmol) para reducir la materia prima que no hubiese reaccionado. Después de agitar durante 30 min, se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado (5 ml), se separaron las fases y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y concentraron al vacío. La purificación del material crudo obtenido por cromatografía radial (gel de sílice, placa de 1 mm, 50:2:1 CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH) produjo 49 mg (22%) de AMD9704 como una espuma de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,68-1,72 (m, 1H), 2,02-2,09 (m, 2H), 2,25-2,27 (m, 1H), 2,71-2,75 (m, 1H), 2,83-2,87 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,91-3,93 (m, 1H), 3,97 (d, 1H, J= 16 Hz), 4,10 (dd, 1H, J= 9,6 Hz), 4,16-4,23 (m, 3H), 6,59 (dd, 2H, J= 9,1 Hz), 6,71 (t, 1H, J= 7 Hz), 7,12-7,24 (m, 7H), 7,38 (d, 2H, J= 8 Hz), 7,43 (dd, 1H, J= 8,1 Hz), 7,51-7,53 (m, 1H), 7,64-7,67 (m, 1H), 8,71 (dd, 1H, J= 5,1 Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) 21,3, 23,4, 29,2, 47,9, 48,5, 53,6, 60,3, 110,9, 112,7, 117,3, 118,7, 121,3, 121,6, 122,2, 127,4, 128,8, 129,2, 134,6, 137,1, 138,3, 146,9, 148,1, 156,3, 157,4. ES-MS m/z 474 (M+H). Anal. Calculado para C_{31}H_{31}N_{5}\bullet0,9H_{2}O: C, 76,01; H, 6,75; N, 14,30. Encontrado: C, 76,04; H, 6,57; N, 14,18.
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Ejemplo 127
AMD9741: Preparación de (1H-bencimidazol-2-ilmetil)-{4-[(1H-imidazol-2-ilamino)-metil]-bencil}-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina
A una suspensión de sulfato de 2-aminoimidazol (150 mg, 0,57 mmol) en MeOH anhidro (10 ml) se añadió K_{2}CO_{3} en exceso. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (40 ml), se filtró usando celite (tierra de diatomeas) y la torta de filtración se lavó con CH_{2}Cl_{2}. Se concentró el filtrado bajo presión reducida para producir un líquido espeso de color marrón (150 mg) que se empleó sin mayor purificación en la siguiente reacción.
Usando el procedimiento general A: A una solución en MeOH (5 ml) y bajo agitación de 4-{[(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amino]-metil}-benzaldehído (200 mg, 0,49 mmol) y la amina (41 mg, 0,49 mmol) obtenida anteriormente, se añadió NaBH_{3}CN (94,3 mg, 1,5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. La purificación de la espuma cruda de color amarillo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (100:1:1 CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH) produjo AMD9741 (26 mg, 15%) como un sólido de color marrón (22 mg, 10%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,61-1,76 (m, 1H), 1,92-2,09 (m, 2H), 2,17-2,27 (m, 1H), 2,68-2,76 (m, 1H), 2,80-2,90 (m, 1H), 3,64 (s, 21-1), 3,89 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,05-4,14 (m, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,39 (s ancho, 1H), 6,54 (s, 2H), 7,06 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,15-7,20 (m, 3H), 7,25 (d, 2H, J= 6,9 Hz), 7,43 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,54 (s ancho, 2H), 8,67 (d, 1H, J= 4,5 Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 19,22, 21,83, 27,12, 45,73, 46,41, 51,49, 58,49, 111,83, 112,90, 115,59, 119,64, 120,29, 125,33, 126,71, 132,76, 135,33, 135,86, 136,22, 144,75, 148,75, 154,19, 155,23. ES-MS m/z 464,3 (M+H). Anal. Calculado para C_{28}H_{29}N_{7}\bullet1,4CH_{2}Cl_{2}: C, 60,62; H, 5,50; N, 16,83. Encontrado: C, 60,53; H, 5,48; N, 16,94.
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Ejemplo 128
117
AMD9458: Preparación de [4-(piridin-2-ilaminometil)-bencil]-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (bromhidrato)
Preparación de [4-(piridin-2-ilaminometil)-fenil]-metanol
118
Usando el procedimiento general B: La reacción de 4-hidroximetil-benzaldehído (1,01 g, 7,42 mmol), 2-aminopiridina (697 mg, 7,42 mmol), ácido acético (0,5 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (3,2 g, 14,8 mmol) en THF (20 ml) a temperatura ambiente bajo N_{2} durante 40 min y después durante una hora a 50°C, seguida por la purificación del material crudo usando cromatografía sobre gel de sílice (2:2:96 CH_{3}OH-NH_{3} H_{2}O-CH_{2}Cl_{2}), produjo el compuesto indicado en el título (1,17 g, 74%) como una espuma de color blanco.
Preparación de 4-(piridin-2-ilaminometil)-benzaldehído
119
A una solución de cloruro de oxalilo (0,9 ml, 10,32 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) a -78°C se añadió una solución de DMSO (1,5 ml, 21,11 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se agitó la mezcla durante 20 min a -78°C, cuando se añadió gota a gota [4-(piridin-2-ilaminometil)-fenil]-metanol (1,1 g, 5,13 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). La agitación se continuó durante 2 horas y se añadió gota a gota Et_{3}N (2,9 ml, 21,30 mmol). Se eliminó el baño de enfriamiento, se continuó la agitación durante 3 h, y se diluyó la mezcla con 300 ml de acetato de etilo, se lavó con NaHCO_{3} saturado y solución salina y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de evaporar el disolvente y purificar el residuo por cromatografía rápida (flash) sobre gel de sílice, usando acetato de etilo al 30% en CH_{2}Cl_{2}, se produjo el compuesto indicado en el título (335 mg, 31%) como un sólido de color blanco.
Usando el procedimiento general B: La reacción de 4-(piridin-2-ilaminometil)-benzaldehído (335 mg, 1,58 mmol), 5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ilamina (235 mg, 1,58 mmol), ácido acético (0,2 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (1,0 g, 4,74 mmol) en THF (10 ml) a temperatura ambiente bajo N_{2} durante 40 min, seguida por la purificación del material crudo usando cromatografía sobre gel de sílice (1:1:98 CH_{3}OH-NH_{3} H_{2}O-CH_{2}Cl_{2}), produjo el compuesto indicado en el título (485 mg, 86%) como una espuma de color blanco.
Usando el procedimiento general D: La conversión de la espuma obtenida anteriormente (30 mg, 0,084 mmol) al bromhidrato usando una solución de ácido acético/HBr, seguida de la reprecipitación de la sal en éter dietílico, produjo AMD9458 como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) -2,07 (m, 2H), 2,30-2,36 (m, 2H), 2,88-3,07 (m, 2H), 4,40 (d, 1H, J= 12,6 Hz), 4,50 (d, 1H, J= 13,2 Hz), 4,64 (s, 2H), 6,88 (dd, 1H, J= 6,8, 6,8 Hz), 7,00 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,45 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,53 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,68 (dd, 1H, J= 5,7, 7,5 Hz), 7,77 (d, 1H, J= 6,6 Hz), 7,87 (ddd, 1H, J= 1,5, 5,7, 9 Hz), 8,09 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,57 (d, 1H, J= 4,5 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 17,71, 24,43, 27,12, 45,23, 49,36, 55,32, 113,36, 126,37, 128,40, 130,43, 130,95, 135,53, 137,89, 144,20, 144,52, 145,94, 152,99; ES-MS m/z 345,2 (M+H); Anal. Calculado para (C_{22}H_{24}N_{4})\bullet3,3(HBr)\bullet6(H_{2}O)\bullet4(C_{4}H_{10}O): C, 43,48; H, 5,02; N, 8,59; Br, 40,45. Encontrado: C, 43,29; H, 5,32; N, 8,69; Br, 40,82.
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Ejemplo 129
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120 
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AMD9496: Preparación de bencimidazol-2-ilmetil)-[4-(piridin-2-ilminometil)-bencil]-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (bromhidrato)
Usando el procedimiento general B: La reacción de 1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-bencimidazol-2-carbaldehído (243 mg, 0,88 mmol), [4-(piridin-2-ilaminometil)-bencil]-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina (315 mg, 0,87 mmol), ácido acético (0,2 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (553 mg, 2,61 mmol) en THF (9 ml) a temperatura ambiente bajo N_{2} durante 40 min, seguida por la purificación del material crudo usando cromatografía sobre gel de sílice (1:1:98 CH_{3}OH-NH_{3} H_{2}O-CH_{2}Cl_{2}), produjo el compuesto indicado en el título (315 mg, 60%) como una espuma de color blanco.
Usando el procedimiento general F: La reacción de [4-(piridin-2-ilaminometil)-bencil]-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-bencimidazol-2-ilmetil]-amina (315 mg, 0,52 mmol), solución de HCl 6N (5 ml) a 50°C durante 3 h, seguida por la purificación del material crudo usando cromatografía sobre gel de sílice (1:1:98 CH_{3}OH-NH_{3} H_{2}O-CH_{2}Cl_{2}), produjo el compuesto indicado en el título (215 mg, 87%) como una espuma de color blanco.
Usando el procedimiento general D: La conversión de la espuma obtenida anteriormente (50 mg, 0,11 mmol) al bromhidrato usando una solución de ácido acético/HBr, seguida de la reprecipitación de la sal en éter dietílico produjo AMD9496. ^{1}H RMN (D_{2}O) \delta 1,77 1,90 (m, 1H), 2,14-2,26 (m, 2H), 2,35-2,40 (m, 1H), 2,96-2,98 (m, 2H), 3,67 (d, 1H, J= 12,6 Hz), 3,75 (d, 1H, J= 12,6 Hz), 4,02 (s, 2H), 4,38 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,56 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,68-4,74 (m, 1H), 6,76 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 6,84 (dd, 1H, J= 6,75, 6,75 Hz), 6,91 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,10 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,32-7,37 (m, 2H), 7,47-7,51 (m, 2H), 7,69 (d, 1H, J= 6,3 Hz), 7,79-7,87 (m, 2H), 8,31 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 8,70 (d, 1H, J= 5,4 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) \delta 20,49, 20,92, 27,86, 44,65, 50,29, 56,57, 63,07, 112,95, 113,28, 113,80, 126,00, 126,41, 127,43, 130,59, 135,54, 135,97, 136,06, 139,71, 140,83, 144,59, 148,08, 150,94, 151,88, 152,59; ES-MS m/z 475,4 (M+H); Anal. Calculado para (C_{30}H_{30}N_{6})\bullet3,0(HBr)\bullet1,8(H_{2}O): C, 48,08; H, 4,92; N, 11,21; Br, 31,97. Encontrado: C, 48,01; H, 4,91; N, 11,06; Br, 32,07.
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Ejemplo 130 
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121 
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AMD9670: Preparación de (1H-bencimidazol-2-ilmetil)-[4-[5,8-dihidro-6H-[1,7]-naftilpiridina-7-ilmetil)-bencil]-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amina (bromhidrato)
Preparación de N-bencil-2-[2-(hidroximetil)-piridin-3-il]-acetamida
122
A una solución bajo agitación de acetato de etil-2-[2-(acetoximetil)-piridin-3-il] (preparado a partir de ácido 2-metilnicotínico, como se describe en Y. Sato et al., Chem. Pharm. Bull.; EN. 1960, 8, 427) (2,37 g, 10 mmol) en EtOH (50 ml) se añadió KOH (3 g, 53 mmol) y la mezcla se agitó bajo reflujo durante toda la noche. La mezcla se enfrió, se concentró bajo presión reducida y se diluyó con solución salina (5 ml) y CH_{2}Cl_{2} (25 ml). La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 ml), se separaron las fases y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y concentraron, para producir acetato de etil-2-[2-(hidroximetil)-piridin-3-il] (1,03 g, 52%).
Se añadió bencilamina (107 mg, 1,0 mmol) al producto obtenido anteriormente (97 mg, 5 0,5 mmol) y la solución obtenida se calentó a 150°C durante 8 h. La reacción se enfrió, concentró al vacío y purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 10:1) para producir el compuesto indicado en el título (105 mg, 88%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 3,55 (s, 2H), 4,41 (d, 1H, J= 5,7 Hz), 4,59 (s ancho, 1H (OH)), 4,75 (s, 2H), 6,04 (s ancho, 1H (NH)), 7,28 (m, 6H), 7,61 (d, 1H, J= 5,8 Hz), 8,47 (d, 1H, J= 4,9 Hz).
Preparación de 5,6,7,8-tetrahidro-[1,7]-naftilpiridina
123
A una solución de N-bencil-2-[2-(hidroximetil)-piridin-3-il]-acetamida (357 mg, 1,5 mmol) en THF (2 ml) se añadió borano en THF (5 ml de una solución 1,0M, 5 mmol) y la mezcla se calentó a 50°C durante 3 h. La reacción se enfrió, desactivó con MeOH (5 ml) y calentó a 50°C durante 1 h. La mezcla resultante se enfrió, se concentró bajo presión reducida, se diluyó con HCl 3N (5 ml) y se calentó a 80°C durante 6 h. Después de enfriar, se añadió una solución acuosa de NaOH 15% hasta obtener un pH alcalino (pH = 13) y se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Se separaron las fases y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron bajo presión reducida y se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 100:10:1) para producir bencil-2-[2-(hidroximetil)-piridin-3-il]-etilamina (86 mg, 41%) como un aceite de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 2,75 (t, 2H, J= 6,8 Hz), 2,88 (t, 2H, J= 6,8 Hz), 4,75 (s, 2H), 7,18-7,34 (m, 6H), 7,50 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,43 (d, 1H, J= 4,9 Hz). ES-MS m/z 243 (M+H).
A una solución bajo agitación de trifenilfosfina (150 mg, 0,62 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0°C, se añadió bromo (0,075 ml, 1,5 mmol), seguido de una solución de bencil-2-[2-(hidroximetil)-piridin-3-il]-etilamina (150 mg, 0,62 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml), y la reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 20:1) para producir el producto deseado protegido con bencilo (106 mg, 76%) como un polvo de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 3,14 (m, 4H), 4,09 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 7,13 (t, 1H, J= 6,6 Hz), 7,19 (m, 3H), 7,36 (d, 1H, J= 6,6 Hz), 7,46 (m, 2H), 8,35 (d, 1H, J= 5,2 Hz). ES-MS m/z 225 (M+H).
A una solución del sólido obtenido anteriormente (106 mg, 0,473 mmol) en MeOH (20 ml) y AcOH (5 ml) en una botella de reacción Parr se añadió paladio sobre carbón al 10% (106 mg) y la mezcla se hidrogenó a 50 psi de hidrógeno en un hidrogenador Parr durante 16 h. La mezcla producida se filtró usando celite (tierra de diatomeas) y el disolvente del eluyente se eliminó al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 10:1) para producir el compuesto indicado en el título (54 mg, 85%), 5,6,7,8-tetrahidro-[1,7]-naftilpiridina, como un sólido cristalino de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 3,14 (t, 2H, J= 6,8 Hz), 3,40 (t, 2H, J= 6,8 Hz), 4,35 (s, 2H), 7,34 (dd, 1H, J= 8,1, 5,2 Hz), 7,63 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,41 (d, 1H, J= 5,2 Hz).
Usando el procedimiento general A: A una solución de 5,6,7,8-tetrahidro-[1,7]-naftilpiridina (40 mg, 0,3 mmol) y 4-{[(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amino]-metil}-benzaldehído (70 mg, 0,141 mmol) en MeOH (8 ml) se añadió NaBH_{3}CN (50 mg, 0,8 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 10:1) produjo el producto alquilado (48 mg, 55%), (1H-N-t-butoxicarbonil-bencimidazol-2-ilmetil)-[4-(5,8-dihidro-6H-[1,7]-naftilpiridina-7-ilmetil)-bencil]-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amina. ^{1}H RMN (CDCl_{3}). 1,44 (s, 9H), 1,88 (m, 1H), 2,01 (m, 4H), 2,51 (t, 2H, J= 6,8 Hz), 2,77 (m, 2H), 2,79 (t, 2H, J= 6,8 Hz), 3,49 (m, 2H), 3,62 (m, 3H), 4,33 (t, 1H, J= 5,8 Hz), 4,63 (s, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,14-7,22 (m, 6H), 7,31 (m, 2H), 7,55 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,64 (d, 1H, J= 5,8 Hz), 8,36 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,44 (d, 1H, J= 5,1 Hz).
Usando el procedimiento general D: La conversión del material obtenido anteriormente (34 mg, 0,055 mmol) al bromhidrato con la eliminación simultánea del grupo protector BOC, seguida de la reprecipitación del sólido intermedio en metanol/éter, produjo AMD9670 (36 mg) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,88 (m, 1H), 2,21 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 3,13 (s ancho, 4H), 3,85 (dd, 2H, J= 12,6, 12,3 Hz), 4,09 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 4,48 (d, 1H, J= 17,4 Hz), 4,66 (d, 1H, J= 17,4 Hz), 4,86 (m, 1H), 7,14 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,21 (dd, 2H, J= 6,1, 3,3 Hz), 7,29 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,51 (dd, 2H, J= 6,0, 3,1 Hz), 7,65 (dd, 1H, J= 8,1, 5,4 Hz), 7,92 (dd, 1H, J= 7,8, 5,7 Hz), 8,04 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,40 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,53 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 8,77 (d, 1H, J= 5,1 Hz). ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,97, 24,04, 27,85, 48,24, 50,33, 51,48, 57,22, 58,78, 63,41, 113,73 (2C), 125,69, 126,15, 126,53 (2C), 127,41, 130,04, 130,39, 131,00 (2C), 130,55, 131,76 (2C), 138,92, 139,70, 141,12, 142,64, 145,42, 148,34, 152,50, 156,69. ES-MS m/z 515 (M+H); Anal. Calculado para (C_{33}H_{34}N_{6} x 4 HBr x 1,6 H_{2}O x 1,4 HOAc): C, 45,20; H, 4,96; N, 8,84; Br, 33,60. Encontrado: C, 45,45; H, 5,03; N, 8,86; Br, 33,26.
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Ejemplo 131
124
AMD9407: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-[trans-2-(N-fenilamino)-ciclohexil]-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Preparación de 2-[N-(t-butiloxicarbonil)]-amino-ciclohexanona
A una suspensión de clorhidrato de trans-2-aminociclohexanol (1,69 g, 11,1 mmol) y trietilamina (3,1 ml, 22,2 mmol) en THF (25 ml) se añadió dicarbonato de di-ter-butilo (2,78 g, 12,7 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y agua (30 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución salina (1 x 30 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y concentraron bajo presión reducida. El sólido de color blanco producido (2,39 g) se empleó en la siguiente reacción sin mayor purificación.
A una suspensión del alcohol obtenido anteriormente (0,620 g) y tamices moleculares en polvo 3\ring{A} (0,550 g) en CH_{2}Cl_{2} (7 ml) se añadió N-óxido de 4-metilmorfolina (0,505 g, 4,32 mmol) y perrutenato de tetrapropilamonio (0,070 g, 0,20 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se concentró la reacción bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna usando un tapón de gel de sílice (acetato de etilo) para producir el compuesto indicado en el título (0,542 g, 88% en 2 pasos) como un aceite transparente. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,44 (s ancho, 9H), 1,58-1,87 (m, 4H), 2,08-2,17 (m, 1H), 2,32-2,43 (m, 1H), 2,48, 2,62 (m, 2H), 4,19-4,27 (m, 1H), 5,48 (s ancho, 1H, NH); ^{13}C RMN (D_{2}O) 23,85, 27,10, 27,65, 28,04, 35,59, 40,80, 58,85, 155,00, 207,30.
Preparación de trans-N-fenil-ciclohexano-1,2-diamina
A una solución de 2-[N-(t-butiloxicarbonil)]amino-ciclohexanona (0,785 g, 3,69 mmol, anilina (0,68 ml, 7,46 mmol) y ácido acético glacial (0,22 ml) en THF (10 ml) se añadió NaBH(OAc)_{3} (1,173 g, 5,53 mmol) y la mezcla se agitó a 60°C durante toda la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (60 ml) y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (50 ml). La fase acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2 x 25 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y concentraron bajo presión reducida. La purificación y separación del aceite de color marrón obtenido por cromatografía rápida (flash) sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc, 9:1) produjo el isómero de baja polaridad cis-N-fenil-N'-(t-butiloxicarbonil)-ciclohexan-1,2-diamina (0,095 g, 9%) y el isómero de alta polaridad trans-N-fenil-N'-(t-butiloxicarbonil)-ciclohexan-1,2-diamina (0,412 g, 39%), los dos como sólidos de color amarillo pálido.
El isómero trans obtenido anteriormente (0,223 g, 0,77 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (2 ml) y la mezcla se agitó durante toda la noche. La reacción se concentró bajo presión reducida y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (45 ml) y NaOH 1N (35 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y concentraron bajo presión reducida para producir trans-N-fenil-ciclohexan-1,2-diamina (0,138 g) como un aceite de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,21-1,36 (m, 4H), 1,45-1,55 (m, 3H), 1,73-1,76 (m, 2H), 1,97-2,01 (m, 1H), 2,12-2,16 (m, 1H), 2,52 (td, 1H, J= 9,6, 2,7 Hz), 2,95 (td, 1H, J= 9,6, 3,3 Hz), 6,66-6,72 (m, 3H), 7,17 (td, 2H, J= 7,5, 1,8 Hz).
1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-bencimidazol-2-carboxaldehído
A una solución bajo agitación de bencimidazol (2,00 g, 16,9 mmol) en DMF anhidro (25 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (7,3 ml, 42,2 mmol), seguido de cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetil (3,3 ml, 18,6 mmol), y la solución obtenida se calentó a 80°C durante 4 horas. La purificación del aceite de color marrón crudo a través de un tapón de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 19:1) produjo el 1-(2-trimetilsilil-etoximetil)-bencimidazol (3,19 g, 76%) como un aceite de color naranja. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) -0,05 (s, 9H), 0,90 (t, 2H, J= 9 Hz), 3,51 (t, 2H, J= 9 Hz), 5,55 (s, 2H), 7,32-7,37 (m, 2H), 7,55 (d ancho, 1H, J= 6 Hz), 7,83 (d ancho, 1H, J= 6 Hz), 7,98 (s, 1H).
A una solución fría (-40°C) bajo agitación de 1-(2-trimetilsilil-etoximetil)-bencimidazol (0,678 g, 2,73 mmol) en THF anhidro (10 ml) se añadió una solución de n-butil-litio en hexanos 2,5M (1,4 ml, 3,5 mmol). La mezcla de reacción cambió de color a un rojo intenso. Después de 30 minutos, se añadió DMF (1,3 ml, 16,8 ml) a la mezcla de reacción y se dejo que la solución obtenida alcanzase la temperatura ambiente durante toda la noche. Después del procedimiento normal, se empleó el aceite de color amarillo obtenido sin mayor purificación durante el paso de aminación reductora. ^{1}H RMN (CDCl_{3})) -0,05 (s, 9H), 0,90 (t, 2H, J= 9 Hz), 3,56 (t, 2H, J= 9 Hz), 6,05 (s, 2H), 7,43-7,53 (m, 2H), 7,66 (d, 1H, J= 6 Hz), 7,95 (d, 1H, J= 6 Hz), 10,13 (s, 1H).
Usando el procedimiento general B: A una solución bajo agitación de trans-N'-fenil-ciclohexan-1,2-diamina (0,137 g, 0,72 mmol) y 4-[[N-(t-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)amino]metil)benzaldehído (0,239 g, 0,66 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadió NaBH(OAc)_{3} (0,229 g, 1,08 mmol) y la mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas. La purificación del material crudo por cromatografía rápida (flash) sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 96:4) produjo la amina protegida (0,198 g) como una espuma de color amarillo.
A una solución de la espuma obtenida anteriormente (0,198 g) y 1-[[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil]-bencimidazol-2-carboxaldehído (0,110 g, 0,40 mmol) en MeOH (4 ml) se añadió NaBH_{3}CN (0,036 g, 0,57 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La purificación del material crudo por cromatografía rápida (flash) sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 98:2 seguida por 96:4) produjo el derivado bencimidazol deseado (0,211 g, 42% en dos pasos) como un aceite de color amarillo pálido.
Desprotección simultánea de BOC y SEM: Una solución del aceite obtenido anteriormente (0,211 g, 0,28 mmol) en HCl/THF 5M (5:1, 12 ml) se agitó a 60°C durante 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con NaOH 10N (15 ml, pH > 10) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y concentraron bajo presión reducida. La purificación del aceite marrón crudo por cromatografía radial (placa de 2 mm, CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 96:4) produjo el compuesto indicado en el título (0,050 g, 34%) como un aceite transparente e incoloro.
Usando el procedimiento general D: El álcali libre obtenido anteriormente (0,050 g, 0,094 mmol) se convirtió al bromhidrato con MeOH saturado con HBr(g) (2 ml) para producir AMD9407 (0,080 g) como un sólido de color blanquecino. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,21-1,61 (m, 3H), 1,61-1,78 (m, 2H), 1,87-2,00 (m, 2H), 2,27-2,32 (m, 1H), 3,29 (td, 1H, J= 10,5, 2,4 Hz), 3,85 (s, 2H), 3,85-3,98 (m, 2H), 4,21-4,41 (m, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,62 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 7,07 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,31 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,35-7,39 (m, 2H), 7,46-7,52 (m, 4H), 7,58-7,63 (m, 3H), 7,76 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,81 (dd, 1H, J= 7,8, 15,7 Hz), 8,30 (td, 1H, J= 8,1, 1,5 Hz), 8,70 (d, 1H, J= 5,7 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 23,67, 24,09, 24,48, 27,94, 48,45 (2 carbones), 50,62 (2 carbones), 62,23 (2 carbones), 113,88 (2 carbones), 124,06 (2 carbones), 126,63 (2 carbones), 126,96 (2 carbones), 129,93, 130,32 (2 carbones), 130,52 (2 carbones), 130,69, 130,91 (2 carbones), 130,98 (2 carbones), 132,87, 138,49, 144,19, 146,31, 147,25, 151,50. ES-MS m/z 531 (M+H). Anal. Calculado para C_{34}H_{38}N_{6}\bullet4,1HBr\bullet3,5H_{2}O: C, 44,12; H, 5,35; N, 9,08; Br, 35,40. Encontrado: C, 44,34; H, 5,28; N, 8,70; Br, 35,11.
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Ejemplo 132
125
AMD9423: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-[cis-2-(N-fenilamino)-ciclohexil]-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Preparación de cis-N-fenil-ciclohexan-1,2-diamina
El isómero cis-N-fenil-N'-(t-butiloxicarbonil)-ciclohexan-1,2-diamina obtenido anteriormente (0,095 g, 0,33 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (2 ml) y la mezcla se agitó durante toda la noche. Se siguió el procedimiento con la reacción para producir el compuesto indicado en el título (0,069 g) como un sólido de color amarillo pálido. RMN (CDCl_{3}) 1,28-1,37 (m, 5H), 1,50-1,63 (m, 6H), 3,18 (s ancho, 1H), 3,42-3,45 (m, 1H), 6,63-6,70 (m, 3H), 7,16 (t ancho, 2H, J= 7,5 Hz).
Usando el procedimiento general B: A una solución bajo agitación de cis-N-fenil-ciclohexan-1,2-diamina (0,069 g) y 4-[[N-(t-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)amino]metil]benzaldehído (Tratado de Cooperación en Materia de Patentes (PCT), solicitud internacional PCT/CA00/00321) (0,239 g, 0,66 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió NaBH(OAc)_{3} (0,112 g, 0,53 mmol) y la mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La purificación del material crudo por cromatografía rápida (flash) sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 96:4) produjo la amina deseada (0,128 g, 78% en dos pasos) como un aceite transparente.
Usando el procedimiento general D: El aceite obtenido anteriormente (0,050 g, 0,10 mmol) se convirtió al bromhidrato con la desprotección simultánea del grupo BOC (ter-butoxicarbonil) para dar AMD9423 (0,071 g) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,47-1,58 (m, 4H), 1,70-1,91 (m, 4H), 3,48-3,55 (m, 1H), 3,96-3,98 (m, 1H), 4,19 (d, 1H, J= 13,2 Hz), 4,31 (d, 1H, J= 13,2 Hz), 4,37 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,74-6,81 (m, 3H), 7,19 (t, 2H, J= 7,8 Hz), 7,39 (s, 4H), 8,00 (t, 1H, J= 6,9 Hz), 8,05 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,52 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 8,80 (d, 1H, J= 5,8 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,08, 22,34, 24,16, 27,22, 47,69, 48,48, 48,99, 51,61, 57,02, 114,95 (2 carbones), 119,37, 127,97, 128,25, 130,11 (2 carbones), 131,06 (2 carbones), 131,20 (2 carbones), 131,43, 132,67, 144,50, 145,78, 146,29, 146,91. ES-MS m/z 401 (M+H). Anal. Calculado para C_{26}H_{32}N_{4}\bullet4,3HBr\bullet3,0H_{2}O\bullet0,7C_{4}H_{10}O: C, 40,49; H, 5,82; N, 6,56; Br, 40,21. Encontrado: C, 40,60; H, 5,52; N, 6,43; Br, 39,97.
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Ejemplo 133
126 
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AMD9469: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(trans-2-[(piridin-2-ilmetil)amino]ciclohexil]-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Preparación de trans-N-(t-butoxicarbonil)-N'-piridin-2-ilmetil-ciclohexan-1,2-diamina
Usando el procedimiento general B: A una solución de 2-[N-(t-butiloxicarbonil)]amino-ciclohexanona (117 mg, 0,55 mmol y 2-(aminometil)piridina (0,065 ml, 0,63 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió NaBH(OAc)_{3} (167 mg, 0,79 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El aceite crudo de color amarillo pálido producido (168 mg) se empleó en el siguiente paso sin mayor purificación. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,08-1,22 (m, 4H), 1,43 (s, 9H), 1,61-1,67 (m, 2H), 2,04-2,16 (m, 2H), 2,29 (td, 1H, J= 9,3 Hz), 2,31 (s ancho, 1H, NH), 3,27-3,33 (m, 1H), 3,85 (d, 1H, J= 15 Hz), 4,02 (d, 1H, J= 15 Hz), 5,37 (s ancho, 1H, NH), 7,14 (dd, 1H, J= 9,6 Hz), 7,28 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,59 (td, 1H, J= 9,3 Hz), 8,53 (d, 1H, J= 3 Hz).
A una solución del aceite obtenido anteriormente (168 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,15 ml, 0,87 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,5 ml) se añadió bencilcloroformato (0,10 ml, 0,70 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (15 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y concentraron bajo presión reducida. El aceite crudo de color amarillo producido (256 mg) se empleó en el siguiente paso sin mayor purificación.
Desprotección de BOC: El aceite obtenido anteriormente (256 mg) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (2 ml) y la mezcla se agitó durante 40 minutos. El aceite crudo de color naranja obtenido (188 mg) se empleó en el siguiente paso sin mayor purificación.
Usando el procedimiento general B: A una solución del aceite obtenido anteriormente (188 mg) y 4-[[N-(t-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)amino]metil]-benzaldehído (190 mg, 0,58 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se añadió NaBH(OAc)_{3} (175 mg, 0,83 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La purificación del material crudo por cromatografía rápida (flash) sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 96:4:0, seguida de 95:4:1) produjo la amina deseada (270 mg, 76% en 4 pasos) como un aceite transparente.
Desprotección de BOC: El aceite obtenido anteriormente (136 mg, 0,21 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (2 ml), se trató con ácido trifluoroacético (2 ml) y la mezcla se agitó durante toda la noche. La purificación del aceite crudo obtenido por cromatografía rápida (flash) sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 95:4:1) produjo la amina deseada (94 mg) como un aceite transparente.
Desprotección de CBz: A una solución del aceite obtenido anteriormente (94 mg) en MeOH (5 ml) se añadió paladio sobre carbón activado (10%, 14 mg) y la mezcla se hidrogenó (1 atmósfera) a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró usando celite (tierra de diatomeas) y la torta de filtración se lavó con metanol. Los filtrados combinados se evaporaron bajo presión reducida y el aceite transparente obtenido se purificó por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 1 mm, 50:1:1 CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH) para producir la amina libre (34 mg, 39% en 2 pasos) como un aceite transparente.
Usando el procedimiento general D: El álcali libre obtenido anteriormente (34 mg, 0,082 mmol) se convirtió al bromhidrato con MeOH saturado con HBr(g) (2 ml) para producir AMD9469 (62 mg) como un sólido de color amarillo pálido. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,18-1,30 (m, 3H), 1,47-1,54 (m, 1H), 1,79-1,84 (m, 2H), 2,31-2,36 (m, 2H), 2,86-2,92 (m, 1H), 3,20 (td, 1H, J= 10,8, 3,6 Hz), 4,18 (d, 1H, J= 16,8 Hz), 4,29 (d, 1H, J= 13,5 Hz), 4,43-4,49 (m, 4H), 4,65 (s, 2H), 7,57 (s, 4H), 7,78-7,87 (m, 2H), 7,92 (t, 1H, J= 6,9 Hz), 7,98 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,36-8,46 (m, 3H), 8,78 (d, 1H, J= 5,4 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 23,64, 23,87, 27,23, 30,15, 47,17, 47,79, 48,36, 51,45, 58,69, 60,14, 125,99, 126,22, 127,47, 127,63, 131,08 (2 carbones), 131,35 (2 carbones), 131,85, 133,07, 142,30, 145,47, 145,55, 145,88, 146,58, 153,84. ES-MS m/z 416 (M+H). Anal. Calculado para C_{26}H_{33}N_{5}\bullet5,2HBr\bullet2,6H_{2}O: C, 35,36; H, 4,95; N, 7,93; Br, 47,05. Encontrado: C, 35,29; H, 5,02; N, 7,63; Br, 47,24.
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Ejemplo 134
127 
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AMD9470: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(cis-2-[(N-piridin-2-ilmetil)amino]ciclohexil]-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Preparación de trans-2-(N-(t-butoxicarbonil)aminol-1-metansulfoniloxiciclohexano
A una suspensión de clorhidrato de trans-2-aminociclohexanol (4,95 g, 32,6 mmol) y trietilamina (10 ml, 71,7 mmol) en THF (75 ml) se añadió dicarbonato de di-ter-butilo (8,25 g, 37,8 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (75 ml) y agua (25 ml) y se separaron las fases. Se lavó la fase acuosa con 5 acetato de etilo (3 x 25 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución salina (3 x 30 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y concentraron bajo presión reducida hasta obtener la amina protegida con BOC (8,00 g) como un sólido de color blanco.
A una solución bajo agitación de trans-2-[N-(t-butoxicarbonil)aminociclohexanol (8,00 g, 37,2 mmol) y trietilamina (8,0 ml, 57,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a -78°C se añadió gota a gota cloruro de metansulfonilo (3,5 ml, 45,2 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se calentó la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 40 minutos más. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y solución salina (15 ml) y se separaron las fases. La capa orgánica se lavó con solución salina (2 x 25 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y concentró para producir el mesilato crudo (11,04 g) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,26-1,37 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,59-1,69 (m, 2H), 1,70-1,79 (m, 1H), 2,10-2,21 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,58-3,61 (m, 1H), 4,44 (dt, 1H, J= 9,3 Hz), 4,68 (s ancho, 1H, NH).
Preparación de cis-1-[N-(t-butoxicarbonil)]-ciclohexan-1,2-diamina
A una solución del mesilato obtenido anteriormente (11,04 g) en DMF (125 ml) se añadió azida sódica (15,45 g, 237,7 mmol) y la mezcla se agitó a 80°C durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (100 ml), agua (10 ml) y solución salina (15 ml). Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con solución salina (3 x 25 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y concentró para producir la azida cruda (6,17 g) como un aceite de color amarillo. La purificación y separación del producto crudo por cromatografía rápida (flash) sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo, 10:1) produjo la cis-azida (2,17 g, 28% en 3 pasos) y la trans-azida (2,20 g, 28% en 3 pasos), las dos como sólidos de color blanco. cis-1-[N-(t-butoxicarbonil)]-ciclohexan-1,2-diamina: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,27-1,37 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,58-1,73 (m, 3H), 1,94-2,01 (m, 2H), 3,56-3,63 (m, 1H), 3,92-3,95 (m, 1H), 4,72 (s ancho, 1H, NH). ^{13}C RMN (CDCl_{3}) 18,36, 23,03, 26,38, 27,03, 27,39, 49,77, 60,28, 78,24, 153,73. ES-MS m/z 263 (M+Na). trans-1-[N-(t-butoxicarbonil)]-ciclohexan-1,2-diamina: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,19-1,39 (m, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,64-1,78 (m, 3H), 2,02-2,07 (m, 2H), 3,08-3,13 (m, 1H), 3,36-3,42 (m, 1H), 4,50 (s ancho, 1H, NH). ^{13}C RMN (CDCl_{3}) 24,44, 24,68, 28,76, 31,06, 32,66, 54,27, 64,79, 80,08, 155,75. ES-MS m/z 263 (M+Na).
A una solución de la cis-azida obtenida anteriormente (2,12 g, 8,83 mmol) en MeOH (44 ml) se añadió paladio sobre carbón activado (10%, 227 mg) y la mezcla se hidrogenó (30 psi) a temperatura ambiente durante 17,5 horas. La mezcla de reacción se filtró usando celite (tierra de diatomeas) y la torta de filtración se lavó con metanol. Los filtrados combinados se evaporaron bajo presión reducida para producir el compuesto indicado en el título corno un aceite incoloro y transparente (1,85 g, 98%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,41-1,68 (m, 10H), 1,45 (s, 9H), 2,98-3,00 (m, 1H), 3,57-3,59 (m, 1H), 5,00 (s ancho, 1H, NH.
Usando el procedimiento general B: A una solución de cis-1-[N-(t-butiloxicarbonil)]-ciclohexan-1,2-diamina (0,79 g, 3,69 mmol y 2-(piridin-carboxaldehído (0,35 ml, 3,68 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se añadió NaBH(OAc)_{3} (0,036 g, 0,57 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El aceite crudo producido se empleó en el siguiente paso sin mayor purificación. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,35-1,51 (m, 4H), 1,44 (s, 9H), 1,54-1,64 (m, 3H), 2,01-2,04 (m, 2H), 2,75-2,79 (m, 1H), 3,66-3,70 (m, 1H), 3,87 (d, 1H, J= 15 Hz), 3,96 (d, 1H, J= 15 Hz), 5,42 (s ancho, 1H, NH), 7,16 (dd, 1H, J= 9,6 Hz), 7,30 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,61 (td, 1H, J= 9,3 Hz), 8,56 (d, 1H, J= 3 Hz).
Protección con CBz: A una solución del aceite obtenido anteriormente y N,N-diisopropiletilamina (0,96 ml, 5,52 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadió bencilcloroformato (0,64 ml, 4,48 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y solución salina (25 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y concentraron bajo presión reducida. La purificación del producto crudo por cromatografía rápida (flash) sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 97:3) produjo la diamina di-protegida (1,44 g, 89% en 2 pasos) como un aceite de color naranja.
Desprotección de BOC: El aceite obtenido anteriormente (1,44 g, 3,28 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (2 ml), se trató con ácido trifluoroacético (2 ml) y la mezcla se agitó durante toda la noche. Mediante el procedimiento normal se obtuvo un aceite de color naranja (1,17 g) que se empleó en la siguiente reacción sin mayor purificación.
Usando el procedimiento general B: A una solución del aceite obtenido anteriormente (296 mg) y 4-[[N-(t-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)amino]metil]-benzaldehído (322 mg, 0,89 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadió NaBH(OAc)_{3} (280 mg, 1,32 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La purificación del material crudo por cromatografía rápida (flash) sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 96:4) produjo la amina deseada (350 mg, 62% en 2 pasos) como un aceite transparente.
Desprotección de CBz: A una solución del aceite obtenido anteriormente (160 mg) en MeOH (3 ml) se añadió paladio sobre carbón activado (10%, 30 mg) y la mezcla se hidrogenó (1 atmósfera) a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se filtró usando celite (tierra de diatomeas) y la torta de filtración se lavó con metanol. Los filtrados combinados se evaporaron bajo presión reducida y el aceite transparente obtenido se purificó por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 1 mm, 95:4:1 CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH) para producir la amina libre (80 mg, 63%) como un aceite transparente.
Usando el procedimiento general D: El álcali libre obtenido anteriormente (80 mg, 0,16 mmol) se convirtió al bromhidrato con la desprotección simultánea del grupo BOC usando MeOH saturado con HBr(g) (2 ml) para producir AMD9470 (144 mg) como un sólido de color gris. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,38-1,65 (m, 5H), 1,75-1,79 (m, 1H), 1,95-2,01 (m, 2H), 3,30-3,34 (m, 1H), 3,42-3,48 (m, 1H), 4,04 (d, 1H, J= 17,4 Hz), 4,28 (d, 1H, J= 13,5 Hz), 4,37 (d, 1H, J= 13,5 Hz), 4,42 (s, 2H), 4,49 (d, 1H, J= 17,4 Hz), 4,67 (s, 2H), 7,54 (s, 4H), 7,89-8,04 (m, 4H), 8,45-8,52 (m, 2H), 8,61 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 8,80 (d, 1H, J= 5,4 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 18,74, 23,04, 24,14, 26,51, 47,86, 48,13, 48,22, 51,47, 53,90, 58,63, 126,09, 126,33, 127,67, 127,88, 131,29 (4 carbones), 131,74, 133,04, 140,90, 145,11, 146,08, 146,26, 146,91, 155,12. ES-MS m/z 416 (M+H). Anal. Calculado para C_{26}H_{33}N_{5}\bullet4,7HBr\bullet2,3H_{2}O: C, 37,30; H, 5,09; N, 8,36; Br, 44,85. Encontrado: C, 37,41; H, 5,00; N, 8,19; Br, 44,72.
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Ejemplo 135
128
AMD9526: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(cis-2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]ciclohexil]-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Cis-1-[N-(t-butoxicarbonil)]-ciclohexan-1,2-diamina (540 mg, 2,52 mmol) se agitó con 2-imidazol-carboxaldehído (250 mg, 2,60 mmol) en metanol (10 ml) durante toda la noche. Se añadió paladio sobre carbón activado (10%, 76 mg) y la mezcla se hidrogenó (1 atmósfera) a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró usando celite (tierra de diatomeas) y la torta de filtración se lavó con metanol. Se evaporaron los filtrados combinados bajo presión reducida para producir un aceite de color amarillo pálido (785 mg) que se empleó sin mayor purificación en la siguiente reacción.
Usando el procedimiento general B: A una solución del aceite obtenido anteriormente (115 mg) y 4-[[N-(t-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)amino]metil]-benzaldehído (221 mg, 0,68 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió NaBH(OAc)_{3} (178 mg, 0,84 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La purificación del material crudo por cromatografía rápida (flash) sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 96:4:0, seguido de 95:4:1) produjo el producto (135 mg, 45%) como una espuma transparente.
Usando el procedimiento general D: El producto obtenido anteriormente (135 mg, 0,27 mmol) se convirtió al bromhidrato (156 mg) con la desprotección simultánea del grupo BOC. La sal se disolvió en MeOH (1 ml) y se diluyó con NaOH 10N (2 ml) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml). La fase acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y concentraron bajo presión reducida. La purificación del aceite de color amarillo obtenido (76 mg) por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 1 mm, 40:1:1 CH_{2}Cl_{2}/MeOH:NH_{4}OH) produjo el álcali libre puro (52 mg, 48%) como un aceite incoloro.
Usando el procedimiento general D: La conversión del aceite obtenido anteriormente (77 mg, 0,14 mmol) al bromhidrato, seguida de la reprecipitación del sólido intermedio en metanol/éter, produjo AMD9526 (89 mg, 80%) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,35-1,61 (m, 5H), 1,70-1,74 (m, 1H), 1,85-1,90 (m, 2H), 3,20-3,22 (m, 1H), 3,33-3,40 (m, 1H), 3,84 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,20-4,33 (m, 3H), 4,42 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 7,34 (s, 2H), 7,52 (s, 4H), 7,96 (t, 1H, J= 6,9 Hz), 8,02 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,48 (td, 1H, J= 7,8, 0,9 Hz), 8,79 (d, 1H, J= 5,4 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 18,82, 22,91, 24,19, 26,30, 41,93, 48,07, 48,12, 51,50, 53,26, 58,28, 119,08 (2 carbones), 127,73, 127,96, 131,26 (4 carbones), 131,73, 133,01, 144,99, 146,17, 146,25, 146,89, ES-MS m/z 405 (M+H). Anal. Calculado para C_{24}H_{32}N_{6}\bullet4,9HBr\bullet3,6H_{2}O: C, 33,29; H, 5,13; N, 9,71; Br, 45,22. Encontrado: C, 33,46; H, 5,23; N, 9,53; Br, 45,01.
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Ejemplo 136
129
AMD9527: Preparación de 2-{[4-({2-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-ciclohexilamino}metil)-bencilamino]-metil}-piridin-3-ol (bromhidrato)
Preparación del ter-butiléster del ácido (4-hidroximetil-bencil)-(3-hidroxi-piridin-2-ilmetil) carbámico
130
Usando el procedimiento general B: Se hicieron reaccionar (4-aminometil-fenil)-metanol (1,20 g, 8,75 mmol), 3-hidroxi-piridin-2-carbaldehído (1,18 g, 9,58 mmol), ácido acético (0,50 ml, 8,7 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (5,60 g, 26,4 mmol) durante 1 hora. El procedimiento normal produjo una espuma de color amarillo que se empleó sin mayor purificación en el siguiente paso.
Una solución de espuma cruda de color amarillo y dicarbonato de di-t-butilo (2,3 g, 11 mmol) en THF (34 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró. La purificación del material crudo sobre gel de sílice (60% EtOAc/hexanos) produjo el compuesto indicado en el título como una espuma de color naranja (1,39 g, 46%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,47 (s, 9H), 4,48 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,70 (d, 2H, J= 6,0 Hz), 7,16 (dd, 1H, 7= 8,1, 4,5 Hz), 7,26 (m, 3H), 7,34 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 8,05 (dd, 1H, J= 4,5, 1,2 Hz), 9,69 (s, 1H).
ter-butiléster del ácido (4-formil-bencil)-(3-hidroxi-piridin-2-ilmetil) carbámico
Una solución del éster ter-butílico del ácido (4-hidroximetil-bencil)-(3-hidroxi-piridin-2-ilmetil) carbámico (0,99 g, 2,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (14 ml) se agitó a temperatura ambiente con una suspensión de MnO_{2} 85% (3,0 g, 29 mmol) durante 15 horas. Se eliminó el catalizador por filtración y el filtrado se concentró para producir cristales de color naranja (818 mg, 83%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,44 (s, 9H), 4,54 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 7,17 (dd, 1H, J= 8,1, 4,5 Hz), 7,26 (dd, 1H, J= 8,1, 1,5 Hz), 7,37 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,84 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 8,03 (dd, 1H, J= 4,5, 1,2 Hz), 9,55 (s, 1H), 10,00 (s, 1H).
ter-butiléster del ácido D-hidroxi-piridin-2-ilmetil)-[4-({2-[(piridin-2-ilmetil)amino]-ciclohexilamino}metil)-bencil] carbámico 
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131 
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Usando el procedimiento general B: Se hicieron reaccionar el éster bencílico del ácido (2-amino-ciclohexil)-piridin-2-ilmetil carbámico (198 mg, 0,583 mmol), el éster ter-butílico del ácido (4-formil-bencil)-(3-hidroxi-piridin-2-ilmetil) carbámico (200 mg, 0,584 mmol), el ácido acético (0,033 ml, 0,58 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (371 mg, 1,75 mmol) en diclorometano durante 2,5 horas. El aceite crudo de color amarillo se filtró a través de gel de sílice usando 100:3:0,2 CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH) para producir una espuma incolora (229 mg).
Se agitó una solución del material crudo (224 mg) en MeOH (4 ml) a temperatura ambiente con una suspensión de Pd/C al 10% (25 mg, 0,023 mmol) bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 70 horas. Se eliminó el catalizador por filtración y se concentró el filtrado. La purificación del material crudo sobre gel de sílice (10% MeOH/CH_{2}Cl_{2} y 30:5:1 CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH) produjo el compuesto indicado en el título como un aceite incoloro (40 mg, 13%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,34 (m, 4H), 1,47 (s, 9H), 1,70 (m, 4H), 2,77 (m, 2H), 3,62-3,90 (m, 4H), 4,46 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 7,13-7,31 (m, 8H), 7,63 (m, 1H), 8,06 (dd, 1H, J= 4,5, 1,4 Hz), 8,52 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 9,74 (s ancho, 1H).
Usando el procedimiento general D: Se trató el éster ter-butílico del ácido (3-hidroxi-piridin-2-ilmetil)-[4-({2-[(piridin-2-ilmetil)amino]-ciclohexilamino}metil)-bencil] carbámico (40 mg, 0,075 mmol) con ácido acético/bromuro de hidrógeno saturado para producir AMD9527 como un sólido incoloro (60 mg, 91%). ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,34-1,78 (m, 6H), 1,99 (m, 2H), 3,31 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 4,02 (d, 1H, J= 17,4 Hz), 4,29 (m, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,46 (d, 1H, J= 17,4 Hz), 4,58 (s, 2H), 7,49 (m, 4H), 7,82-7,98 (m, 4H), 8,27 (dd, 1H, J= 5,4, 1,2 Hz), 8,46 (m, 1H), 8,59 (d, 1H, J= 5,7 Hz); 0C RMN (D_{2}O) 18,73, 23,05, 24,13, 26,53, 44,10, 47,87, 48,18, 51,40, 53,87, 58,62, 126,06, 126,31, 129,42, 131,18, 131,65, 132,74, 133,00, 134,89, 140,88, 146,89, 155,18, 155,88. ES-MS m/z 432 (M+H). Anal. Calculado para (C_{26}H_{33}N_{5}O) 4,8(HBr) 3,4(H_{2}O): C, 35,44; H, 5,10; N, 7,95; Br, 43,52. Encontrado: C, 35,50; H, 5,01; N, 7,84; Br, 43,55.
Los siguientes ejemplos (137-204) se prepararon mediante la reacción de aldehídos y cetonas vendidos comercialmente con N-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (AMD9381) usando un procedimiento de aminación reductora con cianoborohidruro de sodio en metanol/ácido acético, de forma parecida a los procedimientos descritos anteriormente:
132
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Ejemplo 213
148
AMD9536: Preparación de N-(2-piridinilmetil)-N'-(cis-2-[[(1H-bencimidazol-2-ilmetil]amino]]-ciclohexil]-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Preparación de cis-1-[N-(t-butoxicarbonil)-2-[N-(2-nitrobencensulfonil)]-ciclohexan-1,2-diamina
149
A una solución de cis-1-[N-(t-butiloxicarbonil)]-ciclohexan-1,2-diamina (1,01 g, 4,72 mmol en CH_{2}Cl_{2} (24 ml) se añadió trietilamina (1 ml, 7,17 mmol), seguida de cloruro de 2-nitrobencensulfonil (1,12 g, 5,06 mmol). La solución obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se vertió en agua y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (25 ml). Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con solución salina (2x 20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El sólido de color blanco producido (1,73 g) se empleó sin mayor purificación. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,36-1,71 (m, 17H), 3,54-3,61 (m, 1H), 3,71-3,77 (m, 1H), 4,79 (d ancho, 1H J= 7,8 Hz), 5,71 (d ancho, 1H J= 8,1 Hz), 7,73-7,78 (m, 2H), 7,86-7,89 (m, 1H), 8,13-8,16 (m, 1H).
Preparación de cis-1-[N-(2-nitrobencensulfonil)]-ciclohexan-1,2-diamina
150
El sólido obtenido anteriormente (0,38 g, 0,97 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (2 ml) y la mezcla se agitó durante 60 minutos. La espuma de color amarillo producida (0,258 g) se empleó sin mayor purificación. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,25-1,58 (m, 8H), 2,86-2,91 (m, 1H), 3,39-3,44 (m, 1H), 7,71-7,75 (m, 2H), 7,85-7,88 (m, 1H), 8,14-8,17 (m, 1H);
151
Usando el procedimiento general B: A una solución de cis-1-[N-(2-nitrobencensulfonil)]-ciclohexan-1,2-diamina (0,258 g, 0,862 mmol y 4[[N-(t-butoxicarbonil)-N-(2-piridinilmetil)-amino]-metil]-benzaldehído (0,281 g, 0,86 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (8 ml) se añadió NaBH(OAc)_{3} (0,362 g, 1,71 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20:1 CH_{2}Cl_{2}-MeOH) produjo la amina deseada (0,400 g) como un sólido de color blanco.
152
A una solución del sólido obtenido anteriormente (0,20 g, 0,33 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,17 ml, 0,98 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió gota a gota bencilcloroformato (0,14 ml, 0,98 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se purificó el aceite crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20:1 CH_{2}Cl_{2}-MeOH), para producir la amina protegida (0,24 g) como una espuma de color amarillo.
153
Usando el procedimiento general C: La espuma de color amarillo (0,46 g, 0,62 mmol) se trató con tiofenol (0,63 ml, 6,2 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,20 g, 8,70 mmol) en CH_{3}CN (12 ml) durante 30 minutos. La purificación del material crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 2 mm, 10:1:1 CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH) produjo 0,20 g de un aceite de color amarillo.
154
Usando el procedimiento general B: A una solución del aceite obtenido anteriormente (0,10 g, 0,36 mmol) y 1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-bencimidazol-2-carboxaldehído (0,281 g, 0,46 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3,5 ml) se añadió NaBH(OAc)_{3} (0,229 g, 1,08 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La purificación del material crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 2 mm, 40:1:1 CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH) produjo la amina deseada (0,199 g) como un sólido de color blanco.
Desprotección global de los grupos protectores SEM, Cbz y BOC: El sólido de color blanco (0,323 g) se disolvió en ácido acético glacial (2 ml), se trató con ácido acético saturado con HBr (7 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El bromhidrato obtenido se dividió entre CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y NaOH 10N (4 ml). Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml), se secaron los extractos orgánicos combinados (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y concentraron bajo presión reducida hasta obtener la amina cruda desprotegida como un aceite de color amarillo. La purificación del material crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 1 mm, 40:1:1 CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH) produjo 0,043 g de la base libre del compuesto indicado en el título como un aceite incoloro.
Usando el procedimiento general D: La conversión de la base libre al bromhidrato, seguida de la reprecipitación del sólido intermedio en metanol/éter, produjo AMD9536 (0,087 g) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,40-1,75 (m, 6H), 1,89-1,96 (m, 2H), 3,32 (s ancho, lH), 3,44-3,48 (m, 1H), 3,89 (d, 1H, J= 13,2 Hz), 4,03-4,18 (m, 2H), 4,20 (d, 1H, J= 13,8 Hz), 4,38 (d, 1H, J= 13,5 Hz), 4,47 (s, 2H), 4,52 (d, 1H; J= 18 Hz), 7,30 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,48 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,51-7,57 (m, 2H), 7,67-7,73 (m, 2H), 7,80-7,89 (m, 2H), 8,31 (td, 1H, J= 8, 1, 1,5 Hz), 8,71 (d ancho, 1H, J= 6,0 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 19,01, 22,78, 24,45, 26,63, 42,73, 48,31, 48,71, 50,70, 53,63, 58,75, 114,14, 126,66, 126,98, 127,01, 130,74, 131,09, 131,14, 131,73, 133,28, 144,20, 146,37, 147,22, 153,63; ES-MS m/z 455 (M+H). Anal. Calculado para C_{28}H_{34}N_{6}\bullet4,4HBr\bullet4,5H_{2}O: C, 37,68; H, 5,36; N, 9,42; Br, 39,39. Encontrado: C, 37,83; H, 4,96; N, 9,11; Br, 39,00.
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Ejemplo 214
155
AMD9576: Preparación de N-(2-(3-hidroxi)piridinilmetil]-N'-{cis-2-[[(1H-bencimidazol-2-ilmetil]amino]-ciclohexil}-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Usando el procedimiento general B: A una solución de cis-1-[N-(2-nitrobencensulfonil)]-ciclohexan-1,2-diamina (preparada como se describe por Ejemplo para AMD9536) (780 mg, 2,6 mmol) y éster ter-butílico del ácido (4-formilbencil)-[(3-hidroxi)piridin-2-ilmetill-carbámico (890 mg, 2,6 mmol) en THF (25 ml) se añadió ácido acético (0,15 ml, 2,6 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (1,65 g, 7,79 mmol) y la reacción se agitó durante 16 h para producir una espuma de color amarillo (1,7 g).
Una solución de la espuma obtenida anteriormente (1,7 g), N,N-di-isopropiletilamina (1,5 ml, 8,6 mmol) y cloroformato de bencilo (1,11 ml, 7,78 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se diluyó con NaHCO_{3} acuoso saturado (20 ml) y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 15 ml). Se separaron las fases y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), filtraron y concentraron bajo presión reducida. La purificación del material crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 98:2) produjo una espuma de color amarillo (2,16 g) que se empleó sin mayor purificación en el siguiente paso.
Usando el procedimiento general C: La espuma obtenida anteriormente (2,16 g) en CH_{3}CN (50 ml) se hizo reaccionar con tiofenol (0,80 ml, 7,8 mmol) y carbonato de potasio (1,44 g, 10,4 mmol) a 40°C durante 20 h. La purificación del material crudo por cromatografía sobre alúmina neutra (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 100:0, seguida de 9:1) produjo el compuesto desprotegido (976 mg, 65%) como una espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,26-1,90 (m, 17H), 3,45 (s, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,46 (s, 4H), 4,60 (d, 1H, J= 17 Hz), 4,78 (d, 1H, J= 17 Hz), 5,16 (m, 2H), 7,13-7,38 (m, 11H), 8,05 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 9,69 (s ancho, 1H).
Procedimiento general para la alquilación: A una solución de la espuma obtenida anteriormente (972 mg, 1,69 mmol) y N-(ter-butoxicarbonil)-2-clorometilbencimidazol (451 mg, 1,69 mmol) en CH_{3}CN (17 ml) se añadió yoduro de potasio (14 mg, 0,084 mmol) y N,N-di-isopropiletilamina (0,44 ml, 2,5 mmol) y la mezcla se calentó a 60°C durante 16 h. La purificación del material crudo por cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 200:3:0,2) produjo el producto N-alquilado (1,10 g, 81%) como una espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,26-1,96 (m, 26H), 2,35 (s, 1H), 3,27 (s, 1H), 4,05 (s, 1H), 4,24 (m, 2H), 4,48 (m, 4H), 4,66 (m, 1H), 4,77-5,16 (m, 3H), 7,13-7,37 (m, 13H), 7,71 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,04 (dd, 1H, J= 4,5, 1,5 Hz), 9,70 (s, 1H).
Usando el procedimiento general D: La espuma obtenida anteriormente (190 mg, 0,236 mmol) se trató con ácido acético saturado con HBr (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La conversión de este material al bromhidrato con la eliminación simultánea de los grupos protectores BOC y Cbz produjo un precipitado que se dividió entre CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y NaOH 10N (4 ml). Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml), se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}), se filtraron y concentraron bajo presión reducida para obtener la amina cruda desprotegida. La purificación del material crudo por cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 100:5:1) produjo un aceite incoloro (53 mg, 48%).
Usando el procedimiento general D: La conversión del aceite obtenido anteriormente (53 mg, 0,11 mmol) al bromhidrato, seguida de la reprecipitación del sólido intermedio en metanol/éter, produjo AMD9576 (89 mg, 82%) como un sólido incoloro (89 mg, 82%). ^{1}H RMN (D_{2}O) 1,38-1,76 (m, 6H), 1,93 (m, 2H), 3,33 (s ancho, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,98 (m, 3H), 4,20 (d, 1H, J= 14 Hz), 4,38 (d, 1H, J= 14 Hz), 4,52 (m, 3H), 7,29 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,47 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,54 (m, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,85 (dd, 1H, J= 8,7, 5,4 Hz), 7,95 (dd, 1H, J= 8,7, 0,9 Hz), 8,27 (dd, 1H, J= 5,4, 1,2 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 20,55, 22,36, 24,34, 25,99, 28,18, 44,30, 45,47, 49,82, 52,38, 55,17, 60,33, 115,69, 128,18, 130,96, 132,26, 132,55, 132,67, 133,01, 134,11, 134,21, 134,84, 136,45, 155,16, 157,35. ES-MS m/z 471 (M+H). Anal. Calculado para (C_{28}H_{34}N_{6}O) 5,0(HBr) 2,0(H_{2}O) 1,0(AcOH): C, 37,10; H, 4,88; N, 8,65; Br, 41,13. Encontrado: C, 37,04; H, 4,70; N, 8,70; Br, 41,21.
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Ejemplo 215
156
AMD9537: Preparación de N-(3-hidroxi-2-piridinilmetil)-N'-(cis-2-[[imidazol-2-ilmetil]amino]-ciclohexil]-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato)
Usando el procedimiento general B: A una solución de cis-1-[N-(2-nitrobencensulfonil)]-ciclohexan-1,2-diamina (0,318 g, 1,06 mmol y 4[[N-(t-butoxicarbonil)-N-(3-hidroxi-2-piridinilmetil)-amino]-metil]benzaldehído (0,361 g, 1,04 mmol) en THF (10 ml) se añadió ácido acético glacial (60 L, 1,05 mmol), seguido de NaBH(OAc)_{3} (0,424 g, 2,00 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La espuma de color amarillo producida (0,67 g) se empleó sin mayor purificación.
157
A una solución de la espuma obtenida anteriormente (0,66 g, 1,06 mmol) y N,N-di-isopropiletilamina (0,90 ml, 5,15 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadió gota a gota bencilcloroformato (0,50 ml, 3,50 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se purificó el aceite crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40:1 CH_{2}Cl_{2}-MeOH) para producir la amina protegida (0,63 g) como una espuma de color blanco.
158
Usando el procedimiento general C: La espuma de color blanco (0,63 g, 0,83 mmol) se trató con tiofenol (0,65 ml, 6,33 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,50 g, 10,88 mmol) en CH_{3}CN (16 ml) durante 30 minutos. La purificación del material crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 2 mm, 10:1:1 CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH) produjo 0,185 g de una espuma de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,26-1,90 (m, 17H), 3,45 (s ancho, 1H), 4,06 (d ancho, 1H, J= 12,6 Hz), 4,46 (s ancho, 4H), 4,59 (d, 1H, J= 16,6 Hz), 4,75-4,80 (m, 1H), 5,15 (s ancho, 2H), 7,13-7,36 (m, 11H), 8,05 (dd, 1H, J= 4,5, 1,5 Hz), 9,70 (s ancho, 1H).
159
Usando el procedimiento general A: A una solución de la espuma obtenida anteriormente (0,185 g, 0,322 mmol) e imidazol-2-carboxaldehído (0,030 g, 0,314 mmol) en MeOH (3,5 ml) se añadió NaBH_{3}CN (0,047 g, 0,75 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La purificación del material crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 2 mm, 20:1 CH_{2}Cl_{2}-MeOH) produjo la amina deseada (0,114 g) como un sólido de color blanco.
160
Eliminación del grupo protector Cbz: A una solución del sólido obtenido anteriormente (0,113 g, 0,172 mmol) en MeOH (2 ml) se añadió paladio sobre carbón activado (10%, 22 mg) y la mezcla se hidrogenó (1 atmósfera) a temperatura ambiente durante toda la noche. Se purificó el material crudo por cromatografía radial sobre gel de sílice (placa de 1 mm, 100:1:1 CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH) para producir la amina como un sólido de color blanco (42 mg).
Usando el procedimiento general D: La conversión del sólido de color blanco (42 mg) al bromhidrato con la eliminación simultánea del grupo protector BOC, seguida de la reprecipitación del sólido intermedio en metanol/éter, produjo AMD9537 (54 mg) como un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (D_{2}O) 1,37-1,63 (m, 5H), 1,72-1,77 (m, 2H), 1,88-1,94 (m, 1H), 3,22 (s ancho, 1H), 3,35-3,40 (m, 1H), 3,86 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 4,21-4,35 (m, 3H), 4,44 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 7,36 (s, 2H), 7,52 (s, 4H), 7,88 (dd, 1H, J= 8,7, 5,4 Hz), 8,00 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 8,30 (d, 1H, J= 5,1 Hz); ^{13}C RMN (D_{2}O) 16,45, 20,55, 21,82, 23,95, 39,57, 41,70, 45,72, 49,06, 50,89, 55,91, 116,69 (2 carbones), 127,09, 128,81 (4 carbones), 129,28, 130,29, 130,49, 130,60, 132,43, 144,57, 153,57; ES-MS m/z 421 (M+H).
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Ejemplo 216
Inhibición de la movilización del Ca inducida por quimioguinas determinada con un equipo FLIPR (Fluorescence Intensity Plate Reader de Molecular Devices) Reactivos
Colorante de carga: Fluo-3, AM (Molecular Probes F-1241) se disuelve en DMSO anhidro y se conserva congelado en alícuotas. Para aumentar la solubilidad del colorante en el medio de carga, se añade ácido plurónico al 10% (p/v) (Molecular Probes F-127) a la solución madre Fluo-3 inmediatamente antes de usarse.
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Tampón de movilización
HBSS + tampón Hepes 20 mM + BSA 0,2%, pH 7,4. HBSS 10x [(sin rojo de fenol y bicarbonato de sodio (Gibco 14 065-049)); tampón Hepes 1M (Gibco 15 630-056), BSA (Sigma A3675). El tampón de movilización se filtra al vacío y se conserva bajo refrigeración durante un máximo de 5 días. Antes de usarse en el experimento, se calienta el tampón a 37°C al baño María.
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Antagonistas
Los compuestos de ensayo se diluyeron en el tampón de movilización hasta la concentración deseada y se añadieron a 4 pocillos de una microplaca negra (4 mediciones en paralelo por compuesto). Se usaron los siguientes pocillos de control: control de respuesta al 100% (sin inhibición), se añadió tampón de movilización; control de inhibición al 100%: se añadió quimioquina a una concentración 5 veces mayor que la necesaria para inducir una movilización del calcio.
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Preparación de la placa del agonista (quimioquina)
Se diluyen las quimioquinas en tampón de movilización a concentraciones que son 4 veces más elevadas que las deseadas necesarias para el estímulo de las células (esto es, 2,5 nM para SDF-1 y 0,6 nM para RANTES). Se añadieron las quimioquinas a las placas Sero Well de 96 pocillos para compuestos sin tratar (International Medical, código Sterilin 611F96). En el pocillo de control negativo (monitorización de linea inicial), se añade tampón de movilización en lugar de quimioquina. También se incluyeron 20 \muM de digitonina (concentración final) como un control positivo para
verificar la eficiencia de la carga del colorante. La placa agonista se incubó en el FLIPR (37°C) durante 15-30 min.
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Protocolo de carga de las células para medir la inhibición de la movilización del calcio inducida por SDF-1 en células SUP-T1
Se centrifugaron las células SUP-T1 a temperatura ambiente (TA) y se volvieron a suspender en el medio de carga (RPMI-1640 que contenía FBS 2% y 4 \muM de Fluo-3, AM). Se incubaron las células a temperatura ambiente durante 45 min, se lavaron dos veces en el tampón de movilización y se incubaron en dicho tampón a temperatura ambiente durante 10 min. Se centrifugaron las células y se volvieron a suspender en tampón de movilización con una densidad de 3x10^{6} células por ml. Se añadió una alícuota de 100 \mul de la suspensión celular (3 x 10^{5} células) a cada pocillo de una microplaca negra (Costar 3603), que ya contenía 50 \mul de una solución del compuesto de ensayo (a concentraciones 3 veces más altas que las concentraciones finales deseadas del compuesto). La microplaca se centrifugó suavemente a temperatura ambiente. La diseminación homogénea de las células en el fondo de los pocillos de la microplaca se confirmó usando un microscopio y la microplaca se incubó en el FLIPR (37°C) durante 10 min, antes de hacer el ensayo.
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Medición de la fluorescencia como función del tiempo en el FLIPR
Se ajustan las posiciones del FLIPR (tiempo de exposición de la cámara y potencia del láser) para obtener valores iniciales de fluorescencia de 8.000 a 10.000 unidades. Después de monitorizar una línea inicial de 20 segundos, se añade el agonista (quimioquina) (50 \mul) usando el pipeteador automático con puntas negras de pipeta. Se determina la fluorescencia simultáneamente en todos los pocillos de la microplaca cada 2 segundos (primero 2 min), y posteriormente cada 6 segundos (2 minutos adicionales). El software del FLIPR calcula la movilización promedio del Ca determinada en cada serie de 4 pocillos idénticos (un compuesto de ensayo).
Usando el método descrito anteriormente, se ensayó la inhibición de la movilización del calcio inducida por SDF-1 en células SUP-T 1 por los compuestos de esta invención. Los siguientes compuestos inhibieron la movilización del Ca inducida por SDF-1 en más de un 20% a 20 g/ml:
Números de los ejemplos: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 36, 38, 40, 42, 44, 54-68 y 132-134.
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Ejemplo 217
Ensayo de la inhibición de la replicación del VIH-1 (NL4.3) en células MT-4
Se hicieron los ensayos de inhibición de la replicación de VIH-1 NL4.3 (o III_{B}, CXCR4) como se describió anteriormente (Bridger et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 3971-3981; De Clercq et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1992, 89, 5286-5290; De Clercq et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1994, 38, 668-674; Bridger et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 366-378; Schols et al., J. Exp. Med., 1997, 186, 1383-1388). Se hicieron en paralelo las mediciones de actividad anti-VIH y citotoxicidad. Éstas se basaron en la viabilidad de las células MT-4 que habían sido infectadas con VIH en presencia de diversas concentraciones de los compuestos de ensayo. Después de permitir la proliferación de las células MT-4 durante 5 días, se cuantificó el número de células viables mediante un procedimiento colorimétrico basado en el uso de tetrazolio, usando bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT) en microbandejas de 96 pocillos. En todos estos ensayos, la entrada viral (multiplicidad viral de la infección, MOI) fue 0,01 o 100 veces la dosis infecciosa al 50% del cultivo celular (CCID_{50}). Se definió CE_{50} como la concentración necesaria para proteger el 50% de las células infectadas por el virus contra la citopaticidad viral.
\newpage
Al ensayarse los compuestos de esta invención en la inhibición de la replicación del VIH-1 NL4.3 o III_{B} en células MT-4, los siguientes compuestos presentaron una EC_{50} menor de 20 \mug/ml:
Números de los ejemplos: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 38, 40, 42, 44, 54-70 y 131-134.
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Ejemplo 218
Ensayo de la inhibición de la replicación del VIH-1 (BaL) en PBMC
Al ensayarse los compuestos de esta invención en la inhibición de la replicación del VIH-1 BaL (usando CCR5) en las PBMC (células mononucleares en sangre periférica) estimuladas con PHA, usando la expresión del antígeno viral p24 (De Clercq et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1994, 38, 668-674; Schols et al., J. Exp. Med., 1997, 186, 1383-1388), los siguientes compuestos presentaron CE_{50} menor de 20 \mug/ml:
Números de los ejemplos: 1, 2, 8, 13, 14, 17, 19, 25, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 35, 37, 54, 55, 61-64, 66-68 y 132-134.

Claims (19)

1. Un compuesto con la fórmula
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161 
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y todas sus sales y formas protegidas donde:
El anillo A comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado entre N, O y S;
las líneas de puntos representan insaturación opcional;
R^{1}, R^{2} y R^{3} son sustituyentes no interferentes;
k es 0-4;
m es 0-2;
L^{1} es un enlace covalente o un alquileno o una cadena heterocíclica, cada uno de ellos con 1-6 miembros;
X es C o N sustituido opcionalmente; o es O o S;
Ar es el residuo de un grupo aromático;
cada n es independientemente 0-2;
cada R es independientemente H o alquilo (1-6C); y
Y es un grupo cíclico o bicíclico de 5–11 miembros sustituidos opcionalmente,
donde los sustituyentes opcionales o sustituyentes no interferentes son independientemente halógeno, nitro, ciano, ácido carboxílico, hidroxilo, tiol, amino, acilo, carboxilato, carbamato, carboxamida, sulfonamida, anillo aromático o anillo heterocíclico;
en donde los grupos hidroxilo y tiol pueden sustituirse con alquilo C_{1-10} o alcanoilo C_{2-4}, alquilsulfonilo C_{1-4} o carbonilo aromático o heterocíclico; y
en donde cualquier anillo podría sustituirse con alquilo, alquenilo o cicloalquilo,
en donde cuando existan dos sustituyentes hidroxilo o tiol adyacentes, los heteroátomos podrán estar conectados a través de un alquileno,
en donde un grupo amino también puede ser sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-10}, alquenilo, cicloalquilo, un anillo aromático o heterocíclico que es un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos o por arilalquilo, o dos sustituyentes como un grupo amino pueden unirse entre sí para formar un grupo amino cíclico sustituido opcionalmente por halógeno, nitro, ciano, hidroxi, tiol, amino, carboxilo o un alcoxi C_{1-4} opcionalmente halogenado, alcanoil C_{2-4} o alquilsulfonil C_{1-4}, y
en donde cada uno de los R^{2} y R^{3} podría ser H o R^{2} y R^{3} podrían estar unidos para formar un anillo bencénico fusionado,
siempre y cuando dicho compuesto no sea:
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AMD7186: N-(5-etiltiofen-2-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina,
AMD7208: N-(1-metilpirrol-2-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina,
AMD7222: N-(1-metilbencimidazol-2-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina,
AMD8780: N-(2-piridinilmetil)-N'-(trans-2-aminociclohexil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina (bromhidrato),
AMD8931: N-(2-piridinilmetil)-N-(4-fenil-1H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina,
AMD8821: N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-furanilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina,
AMD8828: N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(2-furanilmetil)amino]etil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina,
AMD8835: N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]etil]-N'-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-1,4-bencendimetanamina,
AMD8836: N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-tiofenilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina,
AMD8839: N-(2-piridinilmetil)-N'-(trans-2-aminociclopentil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina,
AMD8841: N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-tiazolilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina,
AMD8751: N-(2-piridinilmetil)-N'-(1H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina,
AMD8887: N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]etil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina,
AMD8728: N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-pirrolilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina,
AMD8907: N-(2-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina,
AMD8926: N-(2-piridinilmetil)-N'-(5-nitro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina,
AMD8927: N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6-dimetil-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina,
AMD8929: N-(2-piridinilmetil)-N'-[(1H)-5-azabencimidazol-2-ilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina, y
AMD8764: N-(2-piridinilmetil)-N'-(2-benzoxazolil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 donde L^{1} está enlazado en la posición 2 del anillo E.
3. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, donde la línea de puntos en el anillo E representa un enlace doble entre los nitrógenos mostrados y la posición 2.
4. Un compuesto como los indicados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R^{2} y R^{3} están conectados para formar un benzosustituyente en el anillo E.
5. Un compuesto como los indicados en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el anillo A está saturado.
6. Un compuesto como los indicados en la reivindicación 5, en donde m es 1 y k es 0 ó 1.
7. Un compuesto con la fórmula
162
y todas sus sales y formas protegidas donde:
R, m, n, Ar y todas las Y se definen como en la Fórmula 1;
cada Z es independientemente CR_{2}, NR, O o S, siempre y cuando sólo dos Z sean diferentes de CR_{2}; y
L^{2} es un enlace covalente o un alquileno o una cadena heteroalquilénica, cada una con 1-6 miembros.
8. Un compuesto como los indicados en la reivindicación 7 en donde L^{2} es metileno o etileno.
9. Un compuesto como los indicados en las reivindicaciones 7 u 8, en donde m es 1 y todas las realizaciones Z son CR_{2}.
10. Un compuesto como los indicados en la reivindicación 9, en donde todas las Z son CH_{2}.
11. Un compuesto como los indicados en las reivindicaciones 7 a 10, en donde cada Y es independientemente pirimidilo, piridilo, fenilo, bencimidazol o benzoxazol.
12. Un compuesto con la fórmula
163
y todas sus sales y formas protegidas donde:
W^{1} es un sistema anular monocíclico (de 5-6 miembros) o bicíclico fusionado (de 8-12 miembros) no sustituido o sustituido que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N,O y S;
W^{2} es H, o se selecciona del grupo formado por: un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido; un grupo alquilo C_{0-6} opcionalmente sustituido con un grupo aromático o heterocíclico; un grupo alquilamino C_{0-6} o cicloalquilamino C_{3-7} opcionalmente sustituido; y un grupo carbonilo o sulfonilo opcionalmente sustituido;
Ar, R y n se definen como en la Fórmula 1, y
1630 
\vskip1.000000\baselineskip
es un anillo de 5 miembros saturado o insaturado que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
en donde cada sustituyente opcional es independientemente halógeno, nitro, ciano, ácido carboxílico, hidroxilo, tiol, amino, acilo, carboxilato, carbamato, carboxamida, sulfonamida, anillo aromático o anillo heterocíclico;
en donde los grupos hidroxilo y tiol pueden sustituirse con alquilo C_{1-10} o alcanoilo C_{2-4}, alquilsulfonilo C_{1-4} o carbonilo aromático o heterocíclico; y
en donde cualquier anillo podrá sustituirse con alquilo, alquenilo o cicloalquilo,
en donde cuando existan dos sustituyentes hidroxilo o tiol adyacentes, los heteroátomos podrán estar conectados a través de un alquileno,
en donde un grupo amino también puede ser sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-10}, alquenilo, cicloalquilo, un anillo aromático o heterocíclico que es un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos o por arilalquilo, o dos sustituyentes como un grupo amino pueden unirse entre sí para formar un grupo amino cíclico sustituido opcionalmente por halógeno, nitro, ciano, hidroxi, tiol, amino, carboxilo o un alcoxi C_{1-4} opcionalmente halogenado, alcanoil C_{2-4} a o alquilsulfonil C_{1-4}, y
en donde cada R^{2} y R^{3} puede ser independientemente H o R^{2} y R^{3} puede unirse para formar un anillo bencénico.
13. Un compuesto con la Fórmula
164 
\vskip1.000000\baselineskip
y todas sus sales y formas protegidas donde:
W^{1} y W^{2} se definen como en la reivindicación 13 y Ar, R y n se definen como en la reivindicación 1; y
165
representa un sistema de anillo fusionado de 10 miembros, que opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S.
14. Un compuesto seleccionado entre el grupo formado por:
N-(2-piridinilmetil)-N'-(5-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6-dimetil-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(5-fluoro-1-H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(4,5-dimetil-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(4-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(5-carboximetil-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(4-hidroxi-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(benzoxazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(5-benzoil-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-((1H)-4-azabencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(5-cloro-1-H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(5-metoxi-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(4-metoxi-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(4-fenilo-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(4,7-dimetoxi-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(benzotiazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(6-metilbenzoxazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(5-trifluorometilbenzotioazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(indol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(4-metilbencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(4-fluorobencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(4-bromobencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(2-(1H-bencimidazol-2-il)et-1-il]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(3-(1H-bencimidazol-2-il)prop-1-il]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(4-fenil-1H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-ilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[4-(4-nitrofenil)-1H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(4-metil-5-fenil-1H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(5-ter-butil-1H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[5-(3-metoxifenil)-1H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[4-(4-bifenil)-1H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[5-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2il)-1H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[5-(3-bromo-2-metoxi-fenil)-1H-imidazol-2-ilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(4-trifluorometil-1H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[4-(4-fluorofenil-1H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-(bencimidazol-1-il)et-1-il]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[3-(bencimidazol-1-il)prop-1-il]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-b]piridinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(1-H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-b]piridinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(2-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-1H-quinol-4-on-8-il)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-1H-quinol-2-on-8-il)-1,4-bencendimetanamina;
(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-(4-{[(piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-amina;
(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-(4-{[(piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-amina;
(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-[2-(3-{[(piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-etil]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amina;
N-(benzoxazol-2-il)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
bis[N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)]-1,4-bencendimetanamina;
N-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolin)-1,4-bencendimetanamina;
N-(5-butil-2-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(3-hidroxi-2-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(3-metil-2-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(6-bromo-2-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(6-hidroxi-2-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(3-propoxi-2-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(4,6-dimetil-2-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2,6-dimetil-4-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(3-isoquinolinilmetil)-N'-(1-H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(4-metoxi-2-quinolinmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(3-metoxi-2-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(1-(2-piridinil)et-1-il)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-amino]etil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-hidroxifenilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(3-etoxi-2-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(1-oxo-2-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(3-bromo-2-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
\newpage
N-(3-ciano-2-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1-bencendimetanamina;
N-(3-t-butiltio-2-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-fluorobencil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(2,6-difluorobencil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(3-metilsulfonamido-piridin-2-ilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(metilen-2,3-dioxi)-bencen-metil-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-bencil-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(3-cloro-2-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(3-nitro-pirid-2-ilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(3-fluoro-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
N-(3-fluoro-4-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
N-(3-bromo-pirid-4-ilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,4-bencendimetanamina;
(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(2-fluoro-piridin-3-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(2-metilsulfanil-piridin-3-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(pirazin-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(1H-pirazol-3-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(2-metil-1H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
3-[(4-{[(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amino]-metil}-bencilamino)-metil]-1H-piridin-2-ona;
(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(2-metil-piridin-3-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)- (5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(2-cloro-piridin-3-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)- (5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(4-{[1-(2-metoxi-fenil)-etilamino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(1H-indol-3-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(1H-indol-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-{4-[(bis-pirrolidin-2-ilmetil-amino)-metil]-bencil}- (5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(3-metilsulfanil-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(3-metansulfinil-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(3-metoxi-pirazin-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(pirimidin-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1,3-bencendimetanamina;
(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(3-{[(5-butil-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(3-{[(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(3-{[(2,6-dimetoxi-piridin-4-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(3-{[(4,6-dimetil-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(3-{[(2,6-dimetil-piridin-4-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amino]-metil}-bencilamino)-metil]-piridin-3-ol;
(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-{3-[(1-piridin-2-il-etilamino)-metil]-bencil}-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ii)-{3-[(1-tiofen-3-il-etilamino)-metil]-bencil}-amina;
(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(3-{[(4-cloro-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)- (5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(3-{[(piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-Bencimidazol-2-ilmetil)-{3-[(1-fenil-etilamino)-metil}-bencil}-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(3-{[(1-fenil-etil)-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
2-[(4-{[(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amino]-metil}-bencilamino)-fenol;
(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-{4-[(1H-pirazol-3-il-amino)-metil]-bencil}-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(S)-5-[(4-{[(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amino]-metil}-bencilamino)-metil]-pirrolidin-2-ona;
3-[(-4{[(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amino]-metil}-bencilamino)-metil]-piperidin-2-ona;
(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-[4-[3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-ilmetil)-bencil]-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(S)-pirrolidin-2-ácido carboxílico 4-{[(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amino]-metil}-bencilamida;
(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-[4-(pirimidin-2-ilmetilaminometil)-bencil]-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
{4-[(1H-bencimidazol-2-ilamino)-metil]-bencil}-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-fenilaminometil-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-{4-[(1H-imidazol-2-ilamino)-metil]-bencil}-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
[4-(piridin-2-ilaminometil)-bencil]-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
bencimidazol-2-ilmetil)-[4-(piridin-2-ilminometil)-bencil]-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-[4-[5,8-dihidro-6H-[1,7]-naftilpiridina-7-ilmetil)-bencil]-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-[trans-2-(N-fenilamino)-ciclohexil]-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[cis-2-(N-fenilamino)-ciclohexil]-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(trans-2-[(piridin-2-ilmetil)amino]ciclohexil]-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(cis-2-[(N-piridin-2-ilmetil)amino]ciclohexil]-1,4-bencendimetanamina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-(cis-2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]ciclohexil]-1,4-bencendimetanamina;
2-{[4-({2-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-ciclohexilamino}metil)-bencilamino]-metil}-piridin-3-ol;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(piridin-3-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(piridin-4-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(2-cloro-quinolin-3-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(quinolin-4-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-[4-({[2,5-dimetil-1-(3-trifluorometil-fenil)-1H-pirr+C9ol-3-ilmetil]-amino}-metil)-bencil]-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(3,5-dimetil-1-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(3-metil-benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(1-bencil-1H-indol-3-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(quinolin-3-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-{4-[(1-piridin-3-il-etilamino)-metil]-bencil}-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-[4-({[5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-furan-2-ilmetil]amino}-metil)-bencil]-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(1-oxi-piridin-4-ilmetil)amino]-metil}-bencil)- (5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[1-(1H-indol-2-il)-etilamino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(1-metil-1H-indo!-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(5-cloro-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-[4-({[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirrol-2-ilmetil]-amino}-metil)-bencil]-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(5-metil-2H-pirazol-3-ilmetil)-amino]-metil}bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(furan-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-(4-{[(tiofen-2-ilmetil)amino]-metil}-bencil)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(5-bromo-tiofen-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)- (5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-(4-{[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[1-(3-metil-tiofen-2-il)etilamino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(2-5-dimetil-1-fenil-1H-pirrol-3-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)- (5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(1-metil-1H-pirrol-2-ilmetil)amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(1-furan-2-il-etilamino)-metil]-bencil}-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[1-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-etilamino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-{4-[(4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-4-ilamino)-metil]-bencil}-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
4-{[(benzofuran-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(1-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(1H-imidazol-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(1H-pirrol-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(6-metil-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(quinolin-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[1-(5-metil-furan-2-il)-etilamino]-metil}bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-{4-[(1-tiazol-2-il-etilamino)-metil]-bencil}-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-{4-[(1-tiofen-2-il-etilamino)-metil]-bencil}-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-{4-[(1-tiofen-3-il-etilamino)-metil]-bencil}-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(1H-imidazol-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)- (5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(1H-pirrol-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(6-metil-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(quinolin-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(1-(5-metil-furan-2-il)-etilamino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-{4-[(1-tiazol-2-il-etilamino)-metil]-bencil}-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-{4-[(1-tiofen-2-il-etilamino)-metil]-bencil}-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-{4-[(1-tiofen-3-il-etilamino)-metil]-bencil}-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-{4-[(1-pirazin-2-il-etilamino)-metil]-bencil}-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-{4-[(1-piridin-4-il-etilamino)-metil]-bencil}-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(furan-3-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
2-(4-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amino]-metil}-bencilamino)-1,2-di-piridin-2-il-etanol;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-{4-[(1-piridin-3-il-propilamino)-metil]-bencil}-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-(4-{[(tiazol-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(6-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-[4-({[5-(2-nitro-fenil)-furan-2-ilmetil]-amino}-metil)-bencil]-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(1H-imidazol-4-ilmetil)amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-[4-({[5-(3-trifluorometil-fenil)-furan-2-ilmetil]-amino}-metil)-bencil]-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(5-cloro-3-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(3-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
éster etílico del ácido 3-(4-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amino]-metil}-bencilamino)-3-piridin-2-il-propiónico;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(5-cloro-1H-indol-3-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
4-{[(1-bencensulfonil-1H-pirrol-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)amina;
4-{[(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-[4-({[5-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-tiofen-2-ilmetil]-amino}-metil)-bencil]-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-[4-({[(1-toleno-4-sulfonil)-1H-indol-3-ilmetil]-amino}-metil)-bencil]-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[1-(3,5-dimetil-pirazin-2-il)-etilamino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(2-etil-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(2-metil-1H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimiclazol-2-ilmetil)-(4-{[(2-fenil-1H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(2-etil-3H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
6-[(4-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amino]-metil}-bencilamino)-metil]-2-metilsulfanil-nicotinonitrilo;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(4-bromo-1H-pirazol-3-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-(4-{[(di-piridin-2-il-metil)-amino]-metil}-bencil)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amina;
N-(2-piridinilmetil)-N'-[cis-2-[{(1H)-bencimidazol-2-ilmetil]amino}]-ciclohexil]-1,4-bencendimetanamina;
N-[2-(3-hidroxi)piridinilmetil]-N'-{cis-2-[[(1H)-bencimidazol-2-ilmetil]amino]-ciclohexil}-1,4-bencendimetanamina; y
N-(3-hidroxi-2-piridinilmetil)-N'-[cis-2-[[imidazol-2-ilmetil]amino]-ciclohexil]-1,4-bencendimetanamina;
y las sales farmacéuticamente aceptables de todos ellos.
15. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones comprendidas entre la 1 y la 14.
16. El empleo de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones comprendidas entre la 1 y la 14 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los pacientes infectados por el VIH o VIF.
17. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones comprendidas entre la 1 y la 14 para su empleo en el tratamiento de un paciente infectado por el VIH o VIF.
18. Una composición farmacéutica útil en el tratamiento de un paciente para la modulación de un receptor de la quimioquina que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones comprendidas entre la 1 y la 14.
19. El empleo de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones comprendidas entre la 1 y la 14 en la fabricación de un medicamento para la modulación de un receptor de la quimioquina.
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