ES2318503T3 - Inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1. - Google Patents
Inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula general (III)** ver fórmula** en la que R5 es fenilo-(CR 10a R 10a ) 1-3- opcionalmente sustituido; y en la que R 10a se selecciona independientemente de H, metilo, fluoro o R 10a y R 10a pueden combinarse conjuntamente formando un anillo cicloalquilo C3-6; R 6 se selecciona de alquilo C 1-8, alcoxi C 1-8, cicloalquilo C 3-10, heterociclilo, cicloalquil C 3-10-alquilo C 1-8, CNalquilo C 1-8, arilo, arilalquilo C 1-8; heterociclilalquilo C 1-8 y haloalquilo; R 7 se selecciona de -NR 8 R 9 , halo, alquilo C1-8, -(CR 8 R 9 )n-OR 8 , -S-alquilo C1-8, cicloalquilo C3-10, heterociclilo, cicloalquil C 3-10-alquilo C 1-8, cianoalquilo C 1-8, arilo, arilalquilo C 1-8, heterociclilalquilo C 1-8, heterociclil-C (O)-alquilo C 1-8, heterociclil-SO 2-alquilo C 1-8, haloalquilo C 1-8, R 8 R 9 N-alquilo C 1-8, HO-alquilo C 1-8, -C(O)cicloalquilo C3-10, -C(O)-haloalquilo C1-8, -(CR 8 R 9 )n-Y-(CR 8 R 9 )n-heterociclilo y -(CR 8 R 9 )n-Y-(CR 8 R 9 )n-C(O)- R 8 (en los que n is 0-5, Y es NR 10 , O o S); en los que cualquier residuo arilo, alquilo, heterociclilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -alquilo C1-8, -halo, -OH, -OR 10 , -alquil C1-8-SO2-, -SO 2-arilo, -C(O)-(CR 8 R 9 )n-carbamato, -C(O)-O-alquilo C 1-8, -C(O)-alquilo C1-8, -C(O)-(CR 8 R 9 )n-C(O)-NR 8 R 9 , -C(O)-(CR 8 R 9 ) n-NR 8 -C(O)-alquilo C 1-8, -C(O)-(CR 8 R 9 )n-NR 8 R 9 , -C(O)-cicloalquilo C 3-10, -C(O)-arilo, -C(O)-(CR 8 R 9 ) n-heterociclilo, -alquil C1-8-OR 8 , -C(O)-haloalquilo C1-8 o -C(O)-(CR 8 R 9 )n-arilo, en los que cualquier residuo arilo, alquilo, cicloalquilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de alquilo C 1-8, arilo, halógeno, -NR 10 R 10 , haloalquilo C 1-8, HO-alquilo C 1-8, R 8 R 9 N-alquilo C 1-8, alquil C 1-8-OR 10 , -OR 10 , cicloalquilo C 3-10 o alquil C 1-8-sulfonilo, -O-(CR 8 R 9 ) n-heterociclilo, -O-(CR 8 R 9 ) n-C(O)- NR 8 R 9 , -O-(CR 8 R 9 )n-NR 8 R 9 , -Y-(CR 8 R 9 )n-NR 8 -C(O)-alquilo C1-8, -Y-(CR 8 R 9 )n-heterociclilo, -O-(CR 8 R 9 )nNR 8 R 9 o alquil C1-8-SO2; en los que R 8 y R 9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C 1-8, alcoxi C 1-8, -NR 10 R 10 , -S-alquilo C1-8, arilo y heterociclilo; cualquier alquilo, alcoxi, heterociclilo o arilo puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C 1-8 no sustituido, alcoxi C 1-8 no sustituido, tioalcoxi C 1-8 no sustituido y arilalquilo C 1-4 no sustituido; en los que R 10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8, aril C1-8-alquilo, alcoxi C1-8, -Salquilo C1-8, heterociclilo y arilo; cualquier heterociclilo o arilo puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-8 no sustituido, alcoxi C1-8 no sustituido, tioalcoxi C1-8 no sustituido y arilalquilo C1-4 no sustituido; o R 6 y R 7 forman junto con el átomo de carbono unido a los mismos un cicloalquilo C3-10 saturado, parcialmente insaturado o insaturado, o un heterociclilo C 4-14 saturado, parcialmente insaturado o insaturado; en los que el cicloalquilo o el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-8, arilo, haloalquilo C1-8, arilalquilo C1-8, cicloalquilo C3-10, -OR 8 , =O, =NR 8 , =N-OR 8 , -NR 8 R 9 , -SR 8 , -halo, -OC(O)R 8 , -C(O)R 8 , -CO2R 8 , -CONR 8 R 9 , -OC(O)NR 8 R 9 , -NR 9 C(O)R 8 , NR 8 C(O)NR 8 R 9 , -NR 8 SO2NR 8 R 9 ), -NR 8 CO2R 9 , -NHC (NH 2)=NH, -NR 8 C(NH 2=NH), -NHC(NH 2)NR 8 , -S(O)R 8 , -SO 2R 8 , -SO 2NR 8 R 9 , -NR 8 SO 2R 9 , -CN y -NO 2; y sales, solvatos, hidratos, isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos y N-óxidos de los mismos farmacéuticamente aceptables, con la condición de que: cuando R 6 = R 7 = metilo, entonces R 5 no sea fenilo ni 4-yodofenilo, R 6 = R 7 = fenilo, entonces R 5 no sea fenilo y R 6 y R 7 se combinan formando un anillo de ciclopropilo, entonces R 5 no sea n-butilo, ciclohexilo, bencilo, fenilo o naftilo.
Description
Inhibidores de
11\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo
1.
La presente invención se refiere a compuestos
novedosos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los
compuestos, así como al uso de los compuestos en medicina y para la
preparación de un medicamento que actúa sobre la enzima
11\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1
(11\beta-HD1) humana.
Las hidroxiesteroide deshidrogenasas (HSD)
regulan la ocupación y activación de receptores de hormonas
esteroideas, convirtiendo las hormonas esteroideas en sus
metabolitos inactivos. Para una revisión reciente, véase Nobel y
col., Eur. J. Biochem. 2001, 268:
4113-4125.
Existen numerosas clases de HSD. Las
11\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasas
(11\beta-HSD) catalizan la interconversión de
glucocorticoides activos (tales como cortisol y corticosterona) y
sus formas inertes (tales como cortisona y
11-deshidrocorticosterona). La isoforma de
11\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1
(11\beta-HSD1) se expresa en hígado, tejido
adiposo, cerebro, pulmón y otro tejidos glucocorticoides, y es una
diana potencial para terapia dirigida a numerosos trastornos que
pueden mejorarse mediante la reducción de la acción de
glucocorticoides, tales como diabetes, obesidad y disfunción
cognitiva relacionada con la edad. Seckl y col.,
Endocrinology, 2001, 142: 1371-1376.
Las diversas isozimas de las
17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasas
(17\beta-HSD) se unen a receptores de andrógeno o
receptores de estrógeno y catalizan la interconversión de diversas
hormonas sexuales incluyendo estradiol/estrona y
testosterona/androstenodiona. Hasta la fecha, se han identificado
seis isozimas en seres humanos y se expresan en diversos tejidos
humanos, incluyendo tejido endometrial, tejido de mama, tejido de
colon y en los testículos. La
17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 2
(17\beta-HSD2) se expresa en endometrio humano y
se ha reseñado que su actividad está ligada a cáncer del cuello
uterino. Kitawaki y col., J. Clin. Endocrin. Metab., 2000,
85: 1371-3292-3296. La
17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 3
(17\beta-HSD3) se expresa en los testículos y su
modulación puede ser útil para el tratamiento de trastornos
relacionados con andrógenos.
Los andrógenos y estrógenos son activos en sus
configuraciones 17\beta-hidroxi, mientras que sus
derivados 17-ceto no se unen a receptores de
andrógeno y estrógeno y son por tanto inactivos. La conversión entre
las formas activas e inactivas (estradiol/estrona y
testosterona/androstenodiona) de hormonas sexuales está catalizada
por miembros de la familia de 17\beta-HSD. La
17\beta-HSD1 cataliza la formación de estradiol en
tejido de mama, que es importante para el crecimiento de tumores de
mama malignos. Labrie y col., Mol. Cell. Endocrinol. 1991,
78: C113-C118. Se ha sugerido un papel similar para
la 17\beta-HSD4 en cáncer de colon. English y
col., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84:
2080-2085. La 17\beta-HSD3 se
expresa casi exclusivamente en los testículos y convierte la
androstenodiona en testosterona. La deficiencia de esta enzima
durante el desarrollo fetal conduce a seudohermafroditismo
masculino. Geissler y col., Nat. Genet. 1994, 7:
34-39. Tanto la 17\beta-HSD3 como
diversas isozimas de 3\alpha-HSD están implicadas
en rutas metabólicas complejas que conducen al desplazamiento de
andrógeno entre formas inactivas y activas. Penning y col.,
Biochem. J. 2000, 351: 67-77. Por tanto, la
modulación de ciertas HSD puede tener potencialmente efectos
beneficiosos en el tratamiento de trastornos relacionados con
andrógenos y estrógenos.
Las 20\alpha-hidroxiesteroide
deshidrogenasas (20\alpha-HSD) catalizan la
interconversión de progestinas (tales como entre progesterona y
20\alpha-hidroxiprogesterona). Otros sustratos
para 20\alpha-HSD incluyen
17\alpha-hidroxipregnenolona o
17\alpha-hidroxiprogesterona, que conducen a
esteroides 20\alpha-OH. Se han identificado
varias isoformas de 20\alpha-HSD y se expresan
20\alpha-HSD en diversos tejidos, incluyendo
placenta, ovarios, testículos y glándulas suprarrenales. Peltoketo y
col., J. Mol. Endocrinol. 1999, 23: 1-11.
Las 3\alpha-hidroxiesteroide
deshidrogenasas (3\alpha-HSD) catalizan la
interconversión de los andrógenos dihidrotestosterona (DHT) y
5\alpha-androstano-3\alpha,17\beta-diol
y la interconversión de los andrógenos DHEA y androstenodiona, y
por lo tanto desempeñan un papel importante en el metabolismo de
andrógenos. Geet y col., Biology of Reproduction 1999, 60:
855-860.
Ha sido conocido durante más de medio siglo que
los glucocorticoides tienen un papel clave en la diabetes. Por
ejemplo, la retirada de la glándula pituitaria o de la glándula
suprarrenal de un animal diabético alivia los síntomas más graves
de diabetes y reduce la concentración de glucosa en la sangre (Long,
C.D. y Leukins, F.D.W. (1936) J. Exp. Med. 63:
465-490; Houssay, B.A. (1942) Endocrinology
30: 884-892). Está también bien establecido que los
glucocorticoides habilitan el efecto del glucagón sobre el
hígado.
El papel de la 11\beta-HSD
como un regulador importante del efecto glucocorticoide local y por
tanto de la producción de glucosa hepática está bien fundamentado
(véase, por ejemplo, Jamieson y col. (2000) J. Endocrinol.
165: 685-692). La sensibilidad a la insulina
hepática mejoró en voluntarios humanos sanos tratados con el
inhibidor de 11\beta-HSD1 no específico
carbenoxolona (Walker, B.R. y col. (1995) J. Clin. Endocrinol.
Metab. 80: 3155-3159). Además, el mecanismo
esperado se ha establecido mediante diferentes experimentos con
ratones y ratas. Estos estudios mostraron que se reducían los
niveles de ARNm y actividades de dos enzimas clave en la producción
de glucosa hepática, a saber: la enzima limitadora de la velocidad
de gluconeogéneis, fosfoenolpiruvato carbocinasa (PEPCK) y
glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa), la
enzima que cataliza la última etapa común de gluconeogénesis y
glucogenólisis. Finalmente, se reducen los niveles de glucosa en
sangre y la producción de glucosa hepática en ratones en los que el
gen de 11\beta-HSD1 está suprimido. Los datos de
este modelo confirman también que la inhibición de
11\beta-HSD no causará hipoglucemia como se
predecía, puesto que los niveles basales de PEPCK y G6P se regulan
independientemente de los glucocorticoides (Kotelevtsev, Y. y col.,
(1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:
14924-14929).
El documento FR 2.384.498 da a conocer
compuestos que tienen un alto efecto hipoglucémico. Por lo tanto, el
tratamiento de hiperglucemia con estos compuestos puede conducir a
hipoglucemia.
\vskip1.000000\baselineskip
La obesidad es un factor importante en el
síndrome X, así como en la mayoría (>80%) de la diabetes de tipo
2, y la grasa epiploica parece ser de importancia clave. La obesidad
abdominal está estrechamente asociada a intolerancia a glucosa,
hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia y otros factores del
denominado síndrome X (por ejemplo, presión sanguínea aumentada,
niveles reducidos de HDL y niveles aumentados de VLDL) (Montague y
O'Rahilly, Diabetes 49: 883-888, 2000). Se ha
mostrado que la inhibición de la enzima
11\beta-HSD1 en preadipocitos (células
estromales) reduce la velocidad de diferenciación en adipocitos. Se
predice que esto da como resultado una expansión reducida
(posiblemente una reducción) del depósito de grasa epiploica,
concretamente, una obesidad central reducida (Bujalska, I.J., S.
Kumar y P.M. Stewart (1997) Lancet 349:
1210-1213).
La inhibición de 11\beta-HSD1
en adipocitos maduros se espera que atenúe la secreción del
inhibidor de activador de plasminógeno 1 (PAI-1),
un factor de riesgo cardiovascular independiente (Halleux, C.M. y
col. (1999) J. Clin. Endocrinol. Metab. 84:
4097-4105). Además, existe una clara correlación
entre la "actividad" glucocorticoide y el factor de riesgo
cardiovascular, sugiriendo que sería beneficiosa una reducción de
los efectos glucocorticoides (Walker, B.R. y col. (1998)
Hypertension 31: 891-895; Fraser, R. y col.
(1999) Hypertension 33: 1364-1368).
La adrenalectomía atenúa el efecto del ayuno,
aumentando tanto la ingesta alimentaria como la expresión del
neuropéptido hipotalámico Y. Esto apoya el papel de los
glucocorticoides en la promoción de la ingesta alimentaria y
sugiere que la inhibición de 11\beta-HSD1 en el
cerebro podría aumentar la saciedad y reducir por lo tanto la
ingesta alimentaria (Woods, S.C. y col. (1998) Science, 280:
1378-1383).
\vskip1.000000\baselineskip
La inhibición de 11\beta-HSD1
en células \beta pancreáticas de murino aisladas mejora la
secreción de insulina estimulada por glucosa (Davani, B. y col.
(2000) J. Biol. Chem., 10 de nov. de 2000; 275 (45):
34841-4). Los glucocorticoides eran conocidos
anteriormente por reducir la liberación de insulina pancreática
in vivo (Billaudel, B. y B.C.J. Sutter (1979) Horm.
Metab. Res. 11: 555-560). Por tanto, se predice
que la inhibición de 11\beta-HSD1 proporciona
otros efectos beneficiosos para el tratamiento de diabetes, además
de los efectos sobre hígado y grasa.
\vskip1.000000\baselineskip
El estrés y los glucocorticoides influyen en la
función cognitiva (de Quervain, D.J.-F., B. Roozendaal, y J.L.
McGaugh (1998) Nature 394: 787-790). La
enzima 11\beta-HSD1 controla el nivel de acción
glucocorticoide en el cerebro y contribuye por tanto a la
neurotoxicidad (Rajan, V., C.R.W. Edwards y J.R. Seckl, J. (1996)
Neuroscience 16: 65-70; Seckl, J.R., Front.
(2000) Neuroendocrinol. 18: 49-99).
Resultados no publicados indican una mejora de memoria
significativa en ratas tratadas con un inhibidor de
11\beta-HSD1 no específico (J. Seckl, comunicado
personal). Basándose en lo anterior y en los efectos conocidos de
los glucocorticoides en el cerebro, puede sugerirse también que
inhibir la 11\beta-HSD en el cerebro puede dar
como resultado una ansiedad reducida (Tronche, F. y col. (1999)
Nature Genetics 23: 99-103). Por tanto,
tomado en conjunto, la hipótesis es que la inhibición de
11\beta-HSD1 en el cerebro humano evitaría la
reactivación de cortisona en cortisol y protegería frente a efectos
mediados por glucocorticoides perjudiciales sobre la supervivencia
neuronal y otros aspectos de la función neuronal, incluyendo
deterioro cognitivo, depresión y apetito aumentado.
\vskip1.000000\baselineskip
La percepción general es que los
glucocorticoides suprimen el sistema inmunitario. Pero, de hecho,
hay una interacción dinámica entre el sistema inmunitario y el eje
HPA
(hipotálamo-pituitaria-suprarrenal)
(Rook, G.A.W. (1999) Baillièr's Clin. Endocrinol. Metab. 13:
576-581). El equilibrio entre la respuesta mediada
por célula y las respuestas humorales está modulado por
glucocorticoides. Una alta actividad glucocorticoide, tal como un
estado de estrés, está asociada a una respuesta humoral. Por tanto,
se ha sugerido la inhibición de la enzima
11\beta-HSD1 como un medio de desplazar la
respuesta hacia una reacción basada en célula.
En ciertos estados patológicos, incluyendo
tuberculosis, lepra y psoriasis, la reacción inmunitaria está
sesgada normalmente hacia una respuesta humoral, cuando de hecho la
respuesta apropiada sería la basada en célula. La inhibición
temporal de 11\beta-HSD1, local o sistémica,
podría usarse para empujar al sistema inmunitario a la respuesta
apropiada (Mason, D. (1991) Immunology Today 12:
57-60; Rook y col., supra).
Un uso análogo de la inhibición de
11\beta-HSD1, en este caso temporal, sería
potenciar la respuesta inmunitaria en asociación con la inmunización
para asegurar que se obtenga una respuesta basada en célula cuando
se desee.
Datos recientes sugieren que los niveles de
receptores diana de glucocorticoide y enzimas
11\beta-HSD determinan la susceptibilidad al
glaucoma (Stokes, J. y col. (2000) Invest. Ophthalmol. 41:
1629-1638). Adicionalmente, la inhibición de
11\beta-HSD1 se ha presentado recientemente como
un enfoque novedoso para reducir la presión intraocular (Walker E.
A. y col, póster P3-698 en la Endocrine Society
Meeting, 12-15 de junio de 1999, San Diego). Se
ha mostrado que la ingestión de carbenoxolona, un inhibidor no
específico de 11\beta-HSD1, reduce la presión
intraocular un 20% en sujetos normales. En el ojo, la expresión de
11\beta-HSD1 está limitada a células basales del
epitelio corneal y el epitelio no pigmentado de la córnea (el sitio
de producción acuosa), a músculo ciliar y al esfínter y los
músculos dilatadores del iris. En contraposición, la isoenzima
distante 11\beta-HSD2 se expresa en gran medida
en el epitelio ciliar no pigmentado y el endotelio corneal. Ninguna
de las enzimas se encuentra en la red trabecular, el sitio de
drenaje. Por tanto, se sugiere que 11\beta-HSD1
tiene un papel en la producción acuosa, más que en el drenaje, pero
actualmente es desconocido si éste es interfiriendo con la
activación del receptor de glucocorticoide o mineralocorticoide o
ambos.
Los glucocorticoides tienen un papel esencial en
el desarrollo y la función esqueléticos, pero son perjudiciales en
exceso. La pérdida ósea inducida por glucocorticoides deriva, al
menos en parte, de la inhibición de la formación ósea, que incluye
supresión de la proliferación de osteoblastos y la síntesis de
colágeno (Kim, C.H., Cheng, S.L. y Kim, G.S. (1999) J.
Endocrinol. 162: 371-379). El efecto negativo
sobre la formación de nódulos óseos podría bloquearse por el
inhibidor no específico carbenoxolona, sugiriendo un papel
importante de 11\beta-HSD1 en el efecto de
glucocorticoides (Bellows, C.G., Ciaccia, A. y Heersche, J.N.M.
(1998) Bone 23: 119-125). Otros datos
sugieren un papel de 11\beta-HSD1 para
proporcionar niveles suficientemente altos de glucocorticoides
activos en osteoclastos, y por tanto para aumentar la resorción ósea
(Cooper, M.S. y col. (2000) Bone 27:
375-381). Tomados en conjunto, estos diferentes
datos sugieren que la inhibición de 11\beta-HSD1
puede tener efectos beneficiosos sobre la osteoporosis mediante más
de un mecanismo trabajando en paralelo.
Los ácidos biliares inhiben la
11\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 2.
Esto da como resultado un desplazamiento del equilibrio corporal
global a favor del cortisol frente a la cortisona, como se muestra
estudiando la relación de metabolitos urinarios (Quattropani, C.,
Vogt, B., Odermatt, A., Dick, B., Frey, B.M., Frey, F.J. (2001)
J. Clin. Invest. Nov; 108(9):
1299-305. "Reduced activity of
11-betahydroxysteroid dehydrogenase in patients
with cholestasis"). Se predice que reducir la actividad de
11\beta-HSD1 en el hígado por un inhibidor
selectivo invierte este desequilibrio y contrarresta agudamente
síntomas tales como hipertensión, mientras se espera un tratamiento
quirúrgico que retire la obstrucción biliar.
El documento WO 99/65884 da a conocer
inhibidores de aminotiazol sustituidos con carbono de cinasas
dependientes de ciclina. Estos compuestos pueden usarse, por
ejemplo, contra cáncer, inflamación y artritis. El documento US
5.856.347 da a conocer una preparación antibacteriana de bactericida
que comprende un derivado de 2-aminotiazol y/o
sales del mismo. Además, el documento US 5.403.857 da a conocer
derivados de bencenosulfonamida que tienen actividad inhibidora de
5-lipooxigenasa. Adicionalmente, se dan a conocer
tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinas en: "Analgesic
tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridines".
Fr. Addn. (1969), 18 pág, Addn. de Fr. 1498465. CODEN:
FAXXA3; FR 94123 19690704 CAN 72:100685 AN 1970:100685 CAPLUS y
"4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridines".
Neth. Appl. (1967), 39 pág. CODEN: NAXXAN NL 6610324
19670124 CAN 68:49593, AN 1968: 49593 CAPLUS. Sin embargo, ninguna
de las divulgaciones anteriores da a conocer los compuestos según la
presente invención, o su uso para el tratamiento de diabetes,
obesidad, glaucoma, osteoporosis, trastornos cognitivos, trastornos
inmunitarios, depresión e hipertensión.
El documento WO 98/16520 da a conocer compuestos
que inhiben metaloproteinasas de matriz (MMP) y enzima conversora
de TNF-\alpha (TACE). Los documentos EP 0.749.964
A1 y US 5.962.490 dan a conocer compuestos que tienen una actividad
antagonista de receptor de endotelina. El documento WO 00/02851 da a
conocer compuestos asociados a un equilibrio de GMPc perturbado.
Ninguno de estos compuestos entra dentro de la fórmula (I) según la
presente invención. Además, no se dice nada sobre la actividad sobre
11\beta-HSD1.
El documento US 5.783.697 da a conocer derivados
de tiofeno como inhibidores de PGE2 y LTB4. No se dice nada sobre la
actividad sobre 11\beta-HSD1.
Los documentos EP 0.558.258, EP 0.569.193 y EP
1.069.114 dan a conocer derivados de isoxazol como agonistas y
antagonistas de endotelina. No se dice nada sobre la actividad sobre
11\beta-HSD1.
El cortisol efectúa un amplio intervalo de
funciones metabólicas y otras funciones. La multitud de acciones
glucocorticoides se ejemplifica en pacientes con un aumento
prolongado de glucocorticoides plasmáticos, denominado "síndrome
de Cushing". Los pacientes con síndrome de Cushing tienen un
aumento prolongado de los glucocorticoides plasmáticos y exhiben
intolerancia a glucosa, diabetes de tipo 2, obesidad central y
osteoporosis. Estos pacientes tienen también una curación de
heridas deficiente y piel quebradiza (Ganong, W.F. "Review of
Medical Physiology". 18ª edición, ed. Stamford, Connecticut:
Appleton & Lange; 1997).
Se ha mostrado que los glucocorticoides aumentan
el riesgo de infección y retardan la curación de heridas abiertas
(Anstead, G.M. "Steroids, retinoids, and wound healing".
Adv. Wound Care 1998; 11 (6): 277-85). Los
pacientes tratados con glucocorticoides tienen un riesgo aumentado
2-5 veces de complicaciones cuando experimentan
cirugía (Diethelm, A.G. "Surgical management of complications of
steroid therapy". Ann. Surg. 1977; 185(3):
251-63).
La solicitud europea de patente nº EP 0902288 da
a conocer un procedimiento para el diagnóstico del estado de la
curación de heridas en un paciente, que comprende detectar los
niveles de cortisol en dicha herida. Los autores sugieren que los
niveles elevados de cortisol en el fluido de herida, respecto a
niveles plasmáticos normales en individuos sanos, se correlacionan
con heridas grandes que no curan (Hutchinson, T.C., Swaniker, H.P.,
"Wound diagnosis by quantitating cortisol in wound fluids".
Solicitud de patente europea nº EP 0.902.288, publicada el
17/03/1999).
17/03/1999).
En seres humanos, la
11\beta-HSD cataliza la conversión de cortisol en
cortisona y viceversa. La función paralela de
11\beta-HSD en roedores es la interconversión de
corticosterona y 11-deshidrocorticosterona (Frey,
F.J., Escher, G., Frey, B.M. "Pharmacology of 11
beta-hydroxysteroid dehydrogenase".
Steroids 1994; 59(2): 74-9). Se han
caracterizado dos isoenzimas de 11\beta-HSD,
11\beta-HSD1 y 11\beta-HSD2, y
difieren entre sí en función y distribución en tejido (Albiston,
A.L., Obeyesekere, V.R., Smith, R.E., Krozowski, Z.S. "Cloning
and tissue distribution of the human 11
beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 enzyme".
Mol. Cell. Endocrinol. 1994; 105(2):
R11-7). Como GR, la 11\beta-HSD1
se expresa en numerosos tejidos como hígado, tejido adiposo,
corteza suprarrenal, gónadas, pulmón, pituitaria, cerebro, ojo, etc.
(Monder C, White PC. "11 beta-hydroxysteroid
dehydrogenase" Vitam. Horm. 1993; 47:
187-271; Stewart, P.M., Krozowski, Z.S. "11
beta-Hydroxysteroid dehydrogenase" Vitam.
Horm. 1999; 57: 249-324; Stokes, J., Noble, J.,
Brett, L., Phillips, C., Seckl, J.R., O'Brien, C., y col.
"Distribution of glucocorticoid and mineralocorticoid receptors
and 11beta-hydroxysteroid dehydrogenases in human
and rat ocular tissues". Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.
2000; 41(7): 1629-38). La función de
11\beta-HSD1 es ajustar finamente la acción local
de glucocorticoides. La actividad 11\beta-HSD se
ha mostrado en la piel de seres humanos y roedores, en fibroblastos
humanos y en tejido de bolsa de piel de rata (Hammami, M.M.,
Siiteri, P.K. "Regulation of 11
beta-hydroxysteroid dehydrogenase activity in human
skin fibroblasts: enzymatic modulation of glucocorticoid
action". J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991; 73(2):
326-34); Cooper, M.S., Moore, J., Filer, A.,
Buckley, C.D., Hewison, M., Stewart, P.M.
"11beta-hydroxysteroid dehydrogenase in human
fibroblasts: expression and regulation depends on tissue of
origin". ENDO 2003 Abstracts 2003; Teelucksingh, S.,
Mackie, A.D., Burt, D., McIntyre, M.A., Brett, L., Edwards, C.R.
"Potentiation of hydrocortisone activity in skin by
glycyrrhetinic acid". Lancet 1990; 335(8697):
1060-3; Slight, S.H., Chilakamarri, V.K., Nasr, S.,
Dhalla, A.K., Ramires, F.J., Sun, Y., y col. "Inhibition of tissue
repair by spironolactone: role of mineralocorticoids in fibrous
tissue formation". Mol. Cell. Biochem. 1998;
189(1-2): 47-54).
La curación de heridas consiste en eventos en
serie que incluyen inflamación, proliferación de fibroblastos,
secreción de sustancias básicas, producción de colágeno,
angiogénesis, contracción de herida y epitelialización. Puede
dividirse en tres fases: fase inflamatoria, proliferativa y
remodelativa (revisado en Anstead y col., supra).
En pacientes quirúrgicos, el tratamiento con
glucocorticoides aumenta el riesgo de infección de heridas y
retarda la curación de heridas abiertas. Se ha mostrado en modelos
animales que el estrés de inmovilización retarda la curación de
heridas cutáneas y aumenta la susceptibilidad a infección bacteriana
durante la curación de heridas. Estos efectos se invirtieron
mediante tratamiento con el antagonista de receptor de
glucocorticoides RU486 (Mercado, A.M., Quan, N., Padgett, D.A.,
Sheridan, J.F., Marucha, P.T. "Restraint stress alters the
expression of interleukin-1 and keratinocyte growth
factor at the wound site: an in situ hybridization study".
J. Neuroimmunol. 2002; 129(1-2):
74-83; Rojas, I.G., Padgett, D.A., Sheridan, J.F.,
Marucha, P.T. "Stress-induced susceptibility to
bacterial infection during cutaneous wound healing". Brain
Behav. Immun. 2002; 16(1): 74-84). Los
glucocorticoides producen estos efectos suprimiendo la inflamación,
reducen el tamaño de la herida, inhiben la contracción de la herida
y retardan la epitelialización (Anstead y col., supra). Los
glucocorticoides influyen en la curación de heridas interfiriendo
con la producción o acción de citocinas y factores de crecimiento
como IGF, THF-\beta, EGF, KGF y PDGF (Beer, H.D.,
Fassler, R., Werner, S. "Glucocorticoid regulated gene expression
during cutaneous wound repair". Vitam. Horm. 2000; 59:
217-39; Hamon, G.A., Hunt, T.K., Spencer, E.M.
"In vivo effects of systemic insulin-like
growth factor-1 alone and complexed with
insulin-like growth factor binding
protein-3 on corticosteroid suppressed wounds".
Growth Regul. 1993; 3(1): 53-6; Laato,
M., Heino, J., Kahari, V.M., Niinikoski, J., Gerdin, B.
"Epidermal growth factor (EGF) prevents
methylprednisolone-induced inhibition of wound
healing". J. Surg. Res. 1989; 47(4):
354-9; Pierce, G.F., Mustoe, T.A., Lingelbach, J.,
Masakowski, V.R., Gramates, P., Deuel, T.F. "Transforming growth
factor beta reverses the glucocorticoid-induced
wound-healing deficit in rats: posible regulation in
macrophages by platelet-derived growth factor".
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989;
86(7):2229-33). Se ha mostrado también que
los glucocorticoides reducen la síntesis de colágeno en piel de
rata y ratón in vivo y en fibroblastos de rata y humanos
(Oishi, Y., Fu, Z.W., Ohnuki, Y., Kato, H., Noguchi, T.
"Molecular basis of the alteration in skin collagen metabolism in
response to in vivo dexamethasone treatment: effects on the
synthesis of collagen type I and III, collagenase, and tissue
inhibitors of metalloproteinases". Br. J. Dermatol. 2002;
147(5): 859-68).
El documento WO 01/90090 da a conocer compuestos
de tiazol, dichos compuestos inhiben la
11\beta-HSD1 humana y pueden ser útiles para
tratar trastornos tales como diabetes, obesidad, glaucoma,
osteoporosis, trastornos cognitivos y trastornos inmunitarios. Se
dan a conocer otros inhibidores de 11\beta-HSD1,
por ejemplo, en los documentos WO 01/190091; WO 01/90092; WO
01/90093; WO 01/90094; WO 03/043999; WO 03/044000; WO 03/044009;
publicación de patente de EE.UU. nº 2005/009821; WO04/103980; WO
04/112784; WO 04/112781; WO 041112785; WO 04/112783; WO 04/112782;
WO 04/113310; WO 04/112779 y la solicitud de patente sueca nº SE
0400227-5, presentada el 4 de febrero de 2004. Sin
embargo, no se ha dado a conocer anteriormente el uso de los
inhibidores de 11\beta-HSD1 según la presente
invención para diabetes, obesidad, glaucoma, osteoporosis,
trastornos cognitivos, trastornos inmunitarios y curación de
heridas.
Aunque no se dan a conocer como inhibidores de
11\beta-HSD1, Okawara y col. dan a conocer la
preparación de
tiazol-5-espiropropano-4(5H)-onas,
véase J. Chem. Soc. Perkin Trans. I,
1733-1735 (1986).
Los compuestos según la presente invención
resuelven los problemas anteriores y comprenden una clase novedosa
de compuestos que se han desarrollado y que inhiben la enzima
11\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1
(11\beta-HSD1), y por lo tanto pueden ser útiles
en el tratamiento de trastornos relacionados con la actividad de
11\beta-HSD1 tales como, pero sin limitación,
diabetes, obesidad, glaucoma, osteoporosis, trastornos cognitivos,
trastornos inmunitarios, hipertensión y curación de heridas.
Se describen compuestos de fórmula general
(I)
en la
que
o bien
(a) Z es azufre, R^{1} es hidrógeno, R^{2}
se selecciona de hidrógeno, cicloalquilo C_{3-10}
opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de
alquilo C_{1-8} y arilo, cicloalquil
C_{3-10}-alquilo
C_{1-8}, arilo, arilalquilo
C_{1-8}, heterociclilo, heterociclilalquilo
C_{1-8}; en los que cualquier residuo arilo o
heterociclilo está opcionalmente sustituido independientemente con
uno o más alquilo C_{1-8} y halógeno; o R^{1} y
R^{2} forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido a los
mismos un heterociclilo monocíclico opcionalmente sustituido
independientemente con uno o más de arilalquilo
C_{1-8}, alquilo C_{1-8} y
halógeno; R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-8},
cicloalquil C_{3-10}-alquilo
C_{1-8}, cianoalquilo C_{1-8},
arilo, arilalquilo C_{1-8}, heterociclilalquilo
C_{1-8}, heteroarilalquilo
C_{1-8}; o R^{3} y R^{4} forman conjuntamente
con el átomo de carbono unido a los mismos cicloalquilo
C_{3-10}; en los que cualquier residuo arilo está
opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de
hidroxi; o bien
(b) Z es oxígeno, R^{1} es hidrógeno, R^{2}
se selecciona de hidrógeno, cicloalquilo C_{5-10}
opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de
alquilo C_{1-8} y arilo, cicloalquil
C_{3-10}-alquilo
C_{1-8}, arilo, pero no un grupo fenilo no
sustituido, arilalquilo C_{1-8}, heterociclilo,
heterociclilalquilo C_{3-8}; en los que cualquier
residuo arilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido
independientemente con uno o más de alquilo
C_{1-8} y halógeno; R^{3} y R^{4} se
seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, cicloalquil
C_{3-8}-alquilo
C_{1-8}, cianoalquilo C_{1-8},
arilo, pero no un grupo fenilo no sustituido, arilalquilo
C_{1-8}, heterociclilalquilo
C_{1-8}, heteroarilalquilo
C_{1-8}; o R^{3} y R^{4} forman conjuntamente
con el átomo de carbono unido a los mismos cicloalquilo
C_{3-10}; en los que cualquier residuo arilo está
opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de
hidroxi; y
sales, solvatos, hidratos, isómeros geométricos,
tautómeros, isómeros ópticos, N-óxidos y formas de profármaco de los
mismos farmacéuticamente aceptables; con la condición de que:
cuando R^{1} es hidrógeno y
Z es azufre y R^{3}= R^{4}= metilo, entonces
R^{2} no sea fenilo;
Z es azufre y R^{3}= R^{4}= metilo, entonces
R^{2} no sea 4-yodofenilo;
Z es azufre y R^{3}= R^{4}= fenilo, entonces
R^{2} no sea fenilo;
Z es azufre, R^{3}= etilo y R^{4}= H,
entonces R^{2} no sea 3-metilfenilo;
Z es oxígeno y R^{3}= H, entonces R^{4} no
sea metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere que
R^{1} y R^{2} se seleccionen
independientemente cada uno de hidrógeno, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo, 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo,
1-(4-clorofenil)ciclobutilo,
biciclo[2.2.1]hept-2-ilo,
triciclo[3.3.1.0-3,7-]non-3-ilo,
ciclohexilmetilo, fenilo, 2-metilfenilo,
3-metilfenilo, 2-isopropilfenilo,
2-fluorofenilo, 2-clorofenilo,
2-fenilpropilo, 2-clorobencilo,
4-clorobencilo,
4-(2,2,6,6-tetrametil)piperidilo,
2-morfolinil-4-iletilo,
o R^{1} y R^{2} formen junto con el átomo de nitrógeno unido a
los mismos morfolinilo, azocano o
4-bencilpiperidilo;
R^{3} y R^{4} se seleccionen cada uno
independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo,
isobutilo, terc-butilo, ciclohexilmetilo, cianometilo,
fenilo, 2-hidroxifenilo, bencilo,
2-hidroxibencilo, 4-hidroxibencilo,
3,4-dihidroxibencilo,
1H-imidazol-4-ilmetilo,
indol-3-ilmetilo,
3-piridilmetilo, o R^{3} y R^{4} formen junto
con el átomo de carbono unido a los mismos ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
a condición de que cuando Z es oxígeno, entonces
ninguno de R^{2}, R^{3} ni R^{4} sea fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida de la presente
invención, cuando Z es azufre y tanto R^{3} como R^{4} son
metilo o tanto R^{3} como R^{4} son fenilo, entonces R^{2} se
selecciona como grupo arilo de 2-metilfenilo,
3-metilfenilo, 2-isopropilfenilo,
2-fluorofenilo y 2-clorofenilo.
Cuando Z es azufre, R^{3} es etilo y R^{4} es hidrógeno,
entonces R^{2} se selecciona como grupo arilo de
2-metilfenilo, 2-isopropilfenilo,
2-fluorofenilo y 2-clorofenilo.
En una realización preferida de la presente
invención, cuando Z es oxígeno, cada uno de R^{2}, R^{3} y
R^{4} se selecciona como grupo arilo de
2-metilfenilo, 3-metilfenilo,
2-isopropilfenilo, 2-fluorofenilo y
2-clorofenilo. Cuando Z es oxígeno y R^{3} es
hidrógeno, entonces R^{4} se selecciona como grupo alquilo
C_{1-8} de alquilo C_{2-8}.
Son compuestos preferidos los ejemplos
1-38, 40-66, 68 y
73-79.
Es otro objeto de la presente invención un
procedimiento para la preparación de un compuesto anterior que
comprende al menos una de las siguientes etapas:
a) reacción de un isotiocianato con amoniaco,
dando una tiourea,
b) reacción de una amina con
etoxicarbonilisotiocianato, dando una tiourea,
c) reacción de una tiourea con un ácido
\alpha-bromocarboxílico, dando una tiazolona,
d) reacción de una tiourea con un éster
\alpha-bromocarboxílico, dando una tiazolona,
e) reacción de un aminoácido, dando un ácido
\alpha-bromocarboxílico,
f) reacción de una tiourea con
3-bromo-2-cumarona,
g) reacción de una guanidina con un
\alpha-hidroxiéster, dando una aminooxazolona
primaria,
h) reacción de una aminooxazolona primaria y una
amina, dando una aminooxazolina secundaria o terciaria,
i) reacción de una tiourea y un cloruro de ácido
\alpha-bromocarboxílico, dando una tiazolona;
y
j) reacción de un ácido carboxílico con cloruro
de tionilo y N-bromosuccinimida, dando un éster
\alpha-bromocarboxílico.
\newpage
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula general (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- R^{5}
- es fenilo-(CR^{10a}R^{10a})_{1-3}- opcionalmente sustituido; y en la que R^{10a} se selecciona independientemente de H, metilo, fluoro o R^{10a} y R^{10a} pueden combinarse conjuntamente formando un anillo cicloalquilo C_{3-6};
- R^{6}
- se selecciona de alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-10}, heterociclilo, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-8}, CN-alquilo C_{1-8}, arilo, arilalquilo C_{1-8}; heterociclilalquilo C_{1-8} y haloalquilo;
- R^{7}
- se selecciona de -NR^{8}R^{9}, halo, alquilo C_{1-8}, -(CR^{8}R^{9})_{n}-OR^{8}, -S-alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-10}, heterociclilo, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-8}, cianoalquilo C_{1-8}, arilo, arilalquilo C_{1-8}, heterociclilalquilo C_{1-8}, heterociclil-C(O)-alquilo C_{1-8}, heterociclil-SO_{2}-alquilo C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8}, R^{8}R^{9}N-alquilo C_{1-8}, HO-alquilo C_{1-8}, -C(O)-cicloalquilo C_{3-10}, -C(O)-haloalquilo C_{1-8}, -(CR^{8}R^{9})_{n}-Y-(CR^{8}R^{9})_{n}-heterociclilo y -(CR^{8}R^{9})_{n}-Y-(CR^{8}R^{9})_{n}-C(O)-R^{8} (en los que n is 0-5, Y es NR^{10}, O o S);
en los que cualquier residuo arilo, alquilo,
heterociclilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o
más de
-alquilo C_{1-8},
-halo,
-OH,
-OR^{10},
-alquil
C_{1-8}-SO_{2}-,
-SO_{2}-arilo,
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-carbamato,
-C(O)-O-alquilo
C_{1-8},
-C(O)-alquilo
C_{1-8},
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-C(O)-NR^{8}R^{9},
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-NR^{8}-C(O)-alquilo
C_{1-8,}
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-NR^{8}R^{9},
-C(O)-cicloalquilo
C_{3-10},
-C(O)-arilo,
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-heterociclilo,
-alquil
C_{1-8}-OR^{8},
-C(O)-haloalquilo
C_{1-8} o
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-arilo,
en los que cualquier residuo arilo, alquilo,
cicloalquilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido
independientemente con uno o más de alquilo
C_{1-8}, arilo, halógeno, -NR^{10}R^{10},
haloalquilo C_{1-8}, HO-alquilo
C_{1-8}, R^{8}R^{9}N-alquilo
C_{1-8}, alquil
C_{1-8}-OR^{10}, -OR^{10},
cicloalquilo C_{3-10} o alquil
C_{1-8}-sulfonilo,
-O-(CR^{8}R^{9})_{n}-heterociclilo,
-O-(CR^{8}R^{9})_{n}-C(O)-NR^{8}R^{9},
-O-(CR^{8}R^{9})_{n}-NR^{8}R^{9},
-Y-(CR^{8}R^{9})_{n}-NR^{8}-C(O)-alquilo
C_{1-8},
-Y-(CR^{8}R^{9})_{n}-heterociclilo,
-O-(CR^{8}R^{9})_{n}NR^{8}R^{9}, alquil
C_{1-8}-SO_{2}, u
-O-(CR^{8}R^{9})_{n}-N-C(O)-heterociclilo;
en los que R^{8} y R^{9} se seleccionan cada
uno independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, alcoxi C_{1-8},
-NR^{10}R^{10}, -S-alquilo
C_{1-8}, arilo y heterociclilo;
cualquier alquilo, alcoxi, heterociclilo o arilo
puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de
halo, alquilo C_{1-8} no sustituido, alcoxi
C_{1-8} no sustituido, tioalcoxi
C_{1-8} no sustituido y arilalquilo
C_{1-4} no sustituido;
en los que R^{10} se selecciona
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-8},
aril C_{1-8}-alquilo, alcoxi
C_{1-8}, -S-alquilo
C_{1-8}, heterociclilo y arilo;
cualquier heterociclilo o arilo puede estar
sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de halo,
alquilo C_{1-8} no sustituido, alcoxi
C_{1-8} no sustituido, tioalcoxi
C_{1-8} no sustituido y arilalquilo
C_{1-4} no sustituido;
o R^{6} y R^{7} forman junto con el átomo de
carbono unido a los mismos un cicloalquilo
C_{3-10} saturado, parcialmente insaturado o
insaturado, o un heterociclilo C_{4-14} saturado,
parcialmente insaturado o insaturado;
en los que el cicloalquilo o el heterociclilo
puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo
C_{1-8}, arilo, haloalquilo
C_{1-8}, arilalquilo C_{1-8},
cicloalquilo C_{3-10}, -OR^{8}, =O, =NR^{8},
=N-OR^{8}, -NR^{8}R^{9}, -SR^{8}, -halo,
-OC(O)R^{8}, -C(O)R^{8},
-CO_{2}R^{8}, -CONR^{8}R^{9},
-OC(O)NR^{8}R^{9},
-NR^{9}C(O)R^{8},
NR^{8}C(O)NR^{8}R^{9},
-NR^{8}SO_{2}NR^{8}R^{9}), -NR^{8}CO_{2}R^{9},
-NHC(NH_{2})=NH, -NR^{8}C(NH_{2}=NH),
-NHC(NH_{2})NR^{8}, -S(O)R^{8},
-SO_{2}R^{8}, -SO_{2}NR^{8}R^{9},
-NR^{8}SO_{2}R^{9}, -CN y -NO_{2};
y sales, solvatos, hidratos, isómeros
geométricos, tautómeros, isómeros ópticos y N-óxidos de los mismos
farmacéuticamente aceptables, con la condición de que:
cuando
R^{6}= R^{7}= metilo, entonces R^{5} no
sea fenilo ni 4-yodofenilo,
R^{6}= R^{7}= fenilo, entonces R^{5} no
sea fenilo y
R^{6} y R^{7} se combinan formando un anillo
de ciclopropilo, entonces R^{5} no sea n-butilo,
ciclohexilo, bencilo, fenilo o naftilo.
La presente invención proporciona también un
compuesto de fórmula general (III):
en la
que:
- R^{5}
- se selecciona de alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-8}, arilo, arilalquilo C_{1-8}, heterociclilo y haloalquilo;
- \quad
- en los que cualquier residuo arilo, cicloalquilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de alquilo C_{1-8}, arilo, halógeno, haloalquilo C_{1-8}, HO-alquilo C_{1-8}, R^{8}R^{9}N-alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-8}-OR^{10}, -OR^{10}, cicloalquilo C_{3-10} o alquil C_{1-8}-sulfonilo;
- R^{6}
- se selecciona de alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-10}, heterociclilo, heteroarilo y arilo saturado o parcialmente insaturado;
- R^{7}
- se selecciona de -NR^{8}R^{9}, halo, alquilo C_{1-8}, -(CR^{8}R^{9})_{n}-OR^{8}, -S-alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-10}, heterociclilo, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-8}, cianoalquilo C_{1-8}, arilo, arilalquilo C_{1-8}, heterociclilalquilo C_{1-8}, heterociclil-C(O)-alquilo C_{1-8}, heterociclil-SO_{2}-alquilo C_{1-8}, R^{8}R^{9}N-alquilo C_{1-8}, HO-alquilo C_{1-8}, -C(O)-cicloalquilo C_{3-10}, -C(O)-haloalquilo C_{1-8}, -(CR^{8}R^{9})_{n}-Y-(CR^{8}R^{9})_{n}-heterociclilo y -(CR^{8}R^{9})_{n}-Y-(CR^{8}R^{9})_{n}-C(O)-R^{8} (en los que n es 0-5, Y es NR^{10}, O o S);
en los que cualquier residuo arilo, alquilo,
heterociclilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o
más de
-alquilo C_{1-8},
-halo,
-OH,
-OR^{10},
-alquil
C_{1-8}-SO_{2}-,
-SO_{2}-arilo,
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-carbamato,
-C(O)-O-alquilo
C_{1-8},
-C(O)-alquilo
C_{1-8},
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-C(O)-NR^{8}R^{9},
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-NR^{8}-C(O)-alquilo
C_{1-8,}
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-NR^{8}R^{9},
-C(O)-cicloalquilo
C_{3-10},
-C(O)-arilo,
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-heterociclilo,
-alquil
C_{1-8}-OR^{8},
-C(O)-haloalquilo
C_{1-8} o
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-arilo,
en los que cualquier residuo arilo, alquilo,
cicloalquilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido
independientemente con uno o más de alquilo
C_{1-8}, arilo, halógeno, -NR^{10}R^{10},
haloalquilo C_{1-8}, HO-alquilo
C_{1-8}, R^{8}R^{9}N-alquilo
C_{1-8}, alquil
C_{1-8}-OR^{10}, -OR^{10},
-OR^{10}, cicloalquilo C_{3-10} o alquil
C_{1-8}-sulfonilo,
-O-(CR^{8}R^{9})_{n}-heterociclilo,
-O-(CR^{8}R^{9})_{n}-
C(O)-NR^{8}R^{9}, -Y-(CR^{8}R^{9})_{n}-NR^{8}-C(O)-alquilo C_{1-8}, -Y-(CR^{8}R^{9})_{n}-heterociclilo, -O-(CR^{8}R^{9})_{n}-NR^{8}R^{9}, o alquil C_{1-8}-SO_{2};
C(O)-NR^{8}R^{9}, -Y-(CR^{8}R^{9})_{n}-NR^{8}-C(O)-alquilo C_{1-8}, -Y-(CR^{8}R^{9})_{n}-heterociclilo, -O-(CR^{8}R^{9})_{n}-NR^{8}R^{9}, o alquil C_{1-8}-SO_{2};
en los que R^{8} y R^{9} se seleccionan cada
uno independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, alcoxi C_{1-8},
-NR^{10}R^{10}, S-alquilo
C_{1-8}, arilo y heterociclilo;
cualquier alquilo, alcoxi, heterociclilo o arilo
puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de
halo, alquilo C_{1-8} no sustituido, alcoxi
C_{1-8} no sustituido, tioalcoxi
C_{1-8} no sustituido y arilalquilo
C_{1-4} no sustituido;
en los que R^{10} se selecciona
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-8},
arilalquilo C_{1-8}, alcoxi
C_{1-8}, -S-alquilo
C_{1-8}, heterociclilo y arilo;
cualquier alquilo, heterociclilo o arilo puede
estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de halo,
alquilo C_{1-8} no sustituido, alcoxi
C_{1-8} no sustituido, tioalcoxi
C_{1-8} no sustituido y arilalquilo
C_{1-4} no sustituido;
\newpage
o R^{6} y R^{7} forman, junto con el átomo
de carbono unido a los mismos, un cicloalquilo
C_{3-10} saturado, parcialmente insaturado o
insaturado o un heterociclilo C_{4-14} saturado,
parcialmente insaturado o insaturado;
en los que el cicloalquilo o el heterociclilo
pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más de alquilo
C_{1-8}, arilo, haloalquilo
C_{1-8}, arilalquilo C_{1-8},
cicloalquilo C_{3-10}, -OR^{8}, =O, =NR^{8},
=N-OR^{8}, -NR^{8}R^{9}, -SR^{8}, -halo,
-OC(O)R^{8}, C(O)R^{8},
-CO_{2}R^{8}, -CONR^{8}R^{9},
-OC(O)NR^{8}R^{9},
-NR^{9}C(O)R^{8},
-NR^{8}C(O)NR^{8}R^{9},
NR^{8}SO_{2}NR^{8}R^{9}, -NR^{8}CO_{2}R^{9},
-NHC(NH_{2})=NH, -NR^{8}C(NH_{2})=NH,
-NHC(NH_{2})=NR^{8}, -S(O)R^{8},
-SO_{2}R^{8}, -SO_{2}NR^{8}R^{9},
-NR^{8}SO_{2}R^{9}, -CN y -NO_{2};
y sales, solvatos, hidratos, isómeros
geométricos, tautómeros, isómeros ópticos y N-óxidos de los mismos
farmacéuticamente aceptables, con la condición de que:
cuando
R^{6}= R^{7}= metilo, entonces R^{5} no
sea fenilo ni 4-yodofenilo,
R^{6}= R^{7}= fenilo, entonces R^{5} no
sea fenilo, y
R^{6} y R^{7} se combinan formando un anillo
ciclopropilo, entonces R^{5} no sea terc-butilo,
ciclohexilo, bencilo, fenilo ni naftilo.
Una realización se refiere a compuestos de
fórmula (III), en la que:
R^{5} se selecciona de ciclohexilo,
cicloheptilo, ciclooctilo,
2,2,3,3-tetrametilciclopropilo,
1-(4-clorofenil)ciclobutilo,
biciclo[2.2.1]hept-2-ilo,
triciclo[3.3.1.0-3,7-]non-3-ilo,
ciclohexilmetilo, fenilo, 2-metilfenilo,
3-metilfenilo, 2-isopropilfenilo,
2-fluorofenilo, 2-clorofenilo,
2-fenilpropilo, 2-clorobencilo, 4-
clorobencilo,
4-(2,2,6,6-tetrametil)piperidilo,
2-morfolinil-4-iletilo
y tetrahidropiran-4-ilmetilo; y
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente cada uno de metilo, etilo, isopropilo, isobutilo,
terc-butilo, ciclohexilmetilo, cianometilo, fenilo,
2-hidroxifenilo, bencilo,
2-hidroxibencilo, 4-hidroxibencilo,
3,4-dihidroxibencilo,
1H-imidazol-4-ilmetilo,
indol-3-ilmetilo,
3-piridilmetilo;
o R^{6} y R^{7} forman, junto con el átomo
de carbono unido a los mismos, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo o ciclohexilo.
Otra realización se refiere a compuestos de
fórmula (III) en la que: R^{6} es metilo y R^{7} es
isopropilo.
Otra realización se refiere a compuestos de
fórmula (III) en la que: R^{5} se selecciona de alquilo
C_{1-8} opcionalmente sustituido, cicloalquilo
C_{3-10} opcionalmente sustituido y arilo
opcionalmente sustituido.
Otra realización se refiere a compuestos de
fórmula (III) en la que: R^{5} es alquilo
C_{3-8}.
Otra realización se refiere a compuestos de
fórmula (III) en la que: R^{5} es
fenil-(CR^{10a}R^{10a})_{1-3}-
opcionalmente sustituido; y en la que R^{10a} se selecciona
independientemente de H, metilo, fluoro o R^{10a} y R^{10a}
pueden combinarse conjuntamente formando un anillo de cicloalquilo
C_{3-6}.
Otra realización se refiere a compuestos de
fórmula (III) en la que: R^{5} es (fenilo opcionalmente
sustituido)-(C(CH_{3})_{2})-(fenilo opcionalmente
sustituido)-(CHCH_{3}) o bencilo.
Otra realización se refiere a compuestos de
fórmula (III) en la que: R^{5} es cicloalquilo
C_{3-10}.
Otra realización se refiere a compuestos de
fórmula (III) en la que: R^{5} se selecciona de ciclohexilo,
norbornilo y adamantilo.
Otra realización se refiere a compuestos de
fórmula (III) en la que: R^{5} es norbornilo.
Otra realización se refiere a compuestos de
fórmula (III) en la que: R^{5} es arilo.
Otra realización se refiere a compuestos de
fórmula (III) en la que: R^{5} se selecciona de fenilo
opcionalmente sustituido.
Otra realización se refiere a compuestos de
fórmula (III) en la que: R^{6} se selecciona de alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-10},
heterociclilo, heteroarilo y arilo saturados o parcialmente
insaturados.
Otra realización se refiere a compuestos de
fórmula (III) en la que: R^{6} es alquilo
C_{1-8}. Preferiblemente, el alquilo se selecciona
de metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
Otra realización se refiere a compuestos de
fórmula (III) en la que: R^{6} es cicloalquilo
C_{3-10}.
Otra realización se refiere a compuestos de
fórmula (III) en la que: R^{6} se selecciona de ciclohexilo,
norbornilo y adamantilo.
Otra realización se refiere a compuestos de
fórmula (III) en la que: R^{6} es heterociclilo saturado o
parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros.
Otra realización se refiere a compuestos de
fórmula (III) en la que: R^{6} se selecciona de tetrahidrofurilo,
piperidinilo y tetrahidropiranilo.
Otra realización se refiere a compuestos de
fórmula (III) en la que: R^{6} es un anillo heteroarilo de 5 ó 6
miembros.
Otra realización se refiere a compuestos de
fórmula (III) en la que: R^{6} se selecciona de piridilo, furilo y
pirrolilo.
Otra realización se refiere a compuestos de
fórmula (III) en la que: R^{6} es arilo
C_{6-10}.
Otra realización se refiere a compuestos de
fórmula (III) en la que: R^{6} se selecciona de fenilo
opcionalmente sustituido y bencilo opcionalmente sustituido.
Otra realización se refiere a compuestos de
fórmula (III) en la que: R^{7} se selecciona de NR^{8}R^{9},
alcoxi C_{1-8}, heterociclilo y
heterociclilalquilo C_{1-8}.
Otra realización se refiere a compuestos de
fórmula (III) en la que: R^{7} es -NR^{8}R^{9}.
Otra realización se refiere a compuestos de
fórmula (III) en la que: R^{8} es metilo, etilo, isopropilo o
butilo.
Otra realización se refiere a compuestos de
fórmula (III) en la que: R^{8} es isopropilo.
Otra realización se refiere a compuestos de
fórmula (III) en la que: R^{9} es metilo o H.
Otra realización se refiere a compuestos de
fórmula (III) en la que: R^{7} es alcoxi
C_{1-8}.
Otra realización se refiere a compuestos de
fórmula (III) en la que: R^{7} es metoxi, etoxi, propoxi o
butoxi.
Otra realización se refiere a compuestos de
fórmula (III) en la que: R^{7} es n-butoxi.
Otra realización se refiere a compuestos de
fórmula (III) en la que: R^{7} es heterociclilo saturado o
parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros.
Otra realización se refiere a compuestos de
fórmula (III) en la que: R^{7} es pirrolidinilo, morfolinilo o
piperidinilo.
Otra realización se refiere a compuestos de
fórmula (III) en la que: R^{7} es piperidinilo.
Otra realización se refiere a compuestos de
fórmula (III) en la que: R^{7} es heterociclilalquilo
C_{1-8}.
Otra realización se refiere a compuestos de
fórmula (III) en la que: R^{7} es heterociclilalquilo
C_{1-3}.
Otra realización se refiere a compuestos de
fórmula (III) en la que: R^{7} es
piperidin-4-il-CH_{2}-
opcionalmente sustituido.
Otra realización se refiere a compuestos de
fórmula (III) en la que: R^{7} es
R^{8}-piperidin-4-il-CH_{2}-.
Otra realización se refiere a compuestos de
fórmula (III) en la que: R^{6} y R^{7} forman, junto con el
átomo de carbono unido a los mismos, un cicloalquilo
C_{3-10} opcionalmente insaturado o un
heterociclilo C_{4-14} opcionalmente
insaturado.
Otra realización se refiere a compuestos de
fórmula (III) en la que: R^{6} y R^{7} forman un cicloalquilo
C_{3-10} opcionalmente insaturado.
Otra realización se refiere a compuestos de
fórmula (III) en la que: R^{6} y R^{7} forman un anillo espiro
de 6 miembros.
Otra realización se refiere a compuestos de
fórmula (III) en la que: R^{6} y R^{7} forman un anillo espiro
de 5 miembros.
Otra realización se refiere a compuestos de
fórmula (III) en la que: R^{6} y R^{7} forman un heterociclilo
C_{4-14} opcionalmente insaturado.
Otra realización se refiere a compuestos de
fórmula (III) en la que: el heterociclilo C_{4-14}
opcionalmente insaturado es un anillo espiro heterocíclico de 6
miembros.
\newpage
Otra realización se refiere a compuestos de
fórmula (III) en la que: el heterociclilo C_{4-14}
es un anillo espiro de amida cíclica.
Una realización se refiere a un compuesto
seleccionado de:
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-isopropil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-etil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-fenil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(ciclohexilamino)-5-etil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5,5-dimetil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
5-isopropil-2-(triciclo[3.3.1.0\sim3,7\sim]non-3-ilamino)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
6-(triciclo[3.3.1.0-3,7-]non-3-ilamino)-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona;
2-(triciclo[3.3.1.0-3,7-]non-3-ilamino)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
6-(ciclooctilamino)-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona;
6-(cicloheptilamino)-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona;
6-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona;
6-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)amino]-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona;
6-[(2-metifenil)amino]-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona;
2-[(ciclohexilmetil)amino]-5,5-dimetil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-[(2-fluorofenil)amino]-5-isopropil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-[(ciclohexilmetil)amino]-5-(2-hidroxifenil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5S)-2-(cicloheptilamino)-5-metil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5R)-2(cicloheptilamino)-5-metil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(cicloheptilamino)-5-etil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(cicloheptilamino)-5-isopropil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
5-terc-butil-2-(cicloheptilamino)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(ciclooctilamino)-5-etil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
5-isopropil-2-[(2-isopropilfenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
5-etil-2-[(2-isopropilfenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-[(2-clorofenil)amino]-5-etil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
5-etil-2-[(2-metilfenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
5-isopropil-2-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-(4-hidroxibencil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
5-[(ciclohexilmetil)amino]-4-tia-6-azaespiro[2.4]hept-5-en-7-ona;
2-(cicloheptilamino)-5-(3,4-dihidroxibencil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(cicloheptilamino)-5-(1H-imidazol-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(cicloheptilamino)-5-isobutil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(cicloheptilamino)-5-(1H-indol-3-ilmetil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(cicloheptilamino)-5-(4-hidroxibencil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5R)-2-(cicloheptilamino)-5-(ciclohexilmetil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(ciclooctilamino)-5-(4-hidroxibenci)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5S)-2-(cicloheptilamino)-5-(ciclohexilmetil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
[2-(cicloheptilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acetonitrilo;
2-(cianoheptilamino)-5-(piridin-3-ilmetil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
5-isopropil-2-[(2-metilfenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(ciclooctilamino)-5,5-dimetil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(ciclooctilamino)-5-isopropil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona;
2-(triciclo[3.3.1.0-3,7-]non-3-ilamina)-1-tia-3-azaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona;
2-(cicloheptilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona;
2-(ciclooctilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona;
2-{[1-(4-clorofenil)ciclobutil]amino}-5-isopropil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
6-{[1-(4-clorofenil)ciclobutil]amino}-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona;
2-(cicloheptilamino)-5,5-dietil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5S)-5-isopropil-2-{[(2S)-2-fenilpropil]amino}-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5R)-5-etil-2-{[(2S)-2-fenilpropil]amino}-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5S)-5-etil-2-{[(2S)-2-fenilpropil]amino}-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5R)-5-isopropil-2-{[(2R)-2-fenilpropil]amino}-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5S)-5-isopropil-2-{[(2R)-2-fenil]propil]amino}-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5R)-5-etil-2-{[(2R)-2-fenilpropil]amino}-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5S)-5-etil-2-{[(2R)-2-fenilpropil]amino}-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-anilino-5-isopropil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
5-isopropil-2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.4]non-2-en-4-ona;
2-(cicloheptilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.4]non-2-en-4-ona;
2-(ciclooctilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.4]non-2-en-4-ona;
2-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)amino]-1-tia-3-azaespiro[4.4]non-2-en-4-ona;
2-[(2-clorobencil)amino]-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona;
2-[(4-clorobencil)amino]-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona;
5-isopropil-2-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,3-oxazol-4(5H)-ona;
5-isopropil-2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-1,3-oxazol-4(5H)-ona;
5-bencil-2-[(ciclohexilmetil)amino]-1,3-oxazol-4(5H)-ona;
2-(cicloheptilamino)-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona;
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona;
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-isobutil-1,3-oxazol-4(5H)-ona;
2-(cicloheptilamino)-5-isobutil-1,3-oxazol-4(5H)-ona;
5-isobutil-2-[(2-metilfenil)amino]-1,3-oxazol-4(5H)-ona,
y
sales, solvatos, hidratos, isómeros geométricos,
tautómeros, isómeros ópticos y N-óxidos de los mismos
farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización se refiere a una composición
farmacéutica que comprende un compuesto según la fórmula (III) como
ingrediente activo, en combinación con un diluyente o portador
farmacéuticamente aceptable.
En una realización, la formulación farmacéutica
se forma para suministro oral.
En una realización, la forma de suministro oral
es un comprimido.
Una realización se refiere a un compuesto de una
realización definida anteriormente para uso en la profilaxis o el
tratamiento de un trastorno mediado por la enzima
11\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1
o para conseguir inmunomodulación.
En una realización, el trastorno se selecciona
de diabetes, síndrome X, obesidad, glaucoma, hiperlipidemia,
hiperglucemia, hiperinsulinemia, hipertensión, osteoporosis,
demencia, depresión, enfermedades víricas y enfermedades
inflamatorias.
Otra realización se refiere al tratamiento o la
profilaxis de una afección médica que implica una curación de
heridas retardada o deficiente.
Otra realización se refiere al tratamiento en el
que la afección médica que implica una curación de heridas retardada
o deficiente es diabetes.
Otra realización se refiere al tratamiento en el
que la afección médica que implica una curación de heridas retardada
o deficiente está causada por tratamiento con glucocorticoides.
Otra realización se refiere al tratamiento para
la promoción de la curación de heridas en heridas crónicas, tales
como úlceras diabéticas, úlceras venosas o úlceras de presión.
Otra realización se refiere al tratamiento en el
que se selecciona inmunomodulación para tuberculosis, lepra y
psoriasis.
Otra realización se refiere a un compuesto de
una realización definida anteriormente para uso en la inhibición de
la enzima 11\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa
de tipo 1.
Una realización se refiere a un compuesto
seleccionado de
2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-5-metil-5-(tetrahidropiran-4-ilmetil)tiazol-4-ona;
(5S)-5-((1-acetil-4-piperidinil)metil)-2-((1S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-metil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5R)-2-((1S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5S)-2-((1S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-metil-5-tetrahidro-2H-piran-4-il-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-((1R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-8-oxa-1-tia-3-azaespiro[4.5]
dec-2-en-4-ona;
(5S)-2-((1S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-((1-(3-furanilcarbonil)-4-piperidinil)metil)-5-metil-1,3-tiazol-
4(5H)-ona;
4(5H)-ona;
2-(1-ciclohexietilamino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4-ona;
2-(5,5-difluorobiciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4-ona;
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4-ona;
2-[1-(2-trifluorometilfenil)etilamino]-8-oxa-1-tia-3-azaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona;
(5R)-2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-metil-5-(trifluorometil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-(1-fluoro-1-metiletil)-5-metiltiazol-4-ona;
2-[1-(4-fuorofenil)etilamino]-5-metil-5-piridin-4-iltiazolona;
5-metil-5-piridin-4-il-2-[1-(2-trifluorometilfenil)-etilamino]tiazol-4-ona;
2-[1-(2-fluorofenil)etilamino]-5-metil-5-piridin-4-il-tiazol-4-ona;
5-(1-fluoro-1-metiletil)-2-[1-(2-fluorofenil)etilamino]-5-metiltiazol-4-ona;
2-[1-(2-fluorofenil)etilamino]-5-metil-5-trifluorometiltiazol-4-ona;
5-(1,1-difluoroetil)-2-[1-(4-fluorofenil)-etilamino]-5-metiltiazol-4-ona;
2-[1-(2-clorofenil)etilamino]-5-metil-5-trifluorometiltiazol-4-ona;
2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-5-metil-5-trifluorometiltiazol-4-ona;
2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-5-(2-metoxipiridin-4-il)-5-metiltiazol-4-ona;
5-(1-fluoro-1-metiletil)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-5-metiltiazol-4-ona;
(S)-2-((1R,2R,4R)-5-hidroxibiciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4(5H)-ona;
(S)-2-((1R,2S,4R)-5-hidroxibiciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4(5H)-ona;
(S)-2-((1S,2S,4R)-6-hidroxibiciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4(5H)-ona;
(S)-2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5(R)-1-hidroxipropan-2-il)-5-metiltiazol-4(5H)-ona;
(S)-2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(S)-1-hidroxipropan-2-il)-5-metiltiazol-4(5H)-ona;
(S)-2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metiltiazol-4(5H)-ona;
(S)-2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-5-(prop-1-en-2-il)tiazol-4(5H)-ona;
(S)-2-((1R,2S,4R)-5-hidroxibiciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4(5H)-ona
y sales, solvatos, hidratos,
isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos y N-óxidos de los
mismos farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando se usan los compuestos de fórmula (I) en
terapia (por ejemplo, los ejemplos 39, 67 y 69-72),
pueden usarse ventajosamente en la profilaxis o el tratamiento de
trastorno mediado por la enzima
11\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1
o para conseguir inmunomodulación. El trastorno puede seleccionarse
de diabetes, síndrome X, obesidad, glaucoma, hiperlipidemia,
hiperglucemia, hiperinsulinemia, hipertensión, osteoporosis,
demencia, depresión, enfermedades víricas y enfermedades
inflamatorias. También es posible que el tratamiento o la
profilaxis sea de una afección médica que implica una curación de
heridas retardada o deficiente. La afección médica que implica una
curación de heridas retardada o deficiente puede estar asociada a
diabetes y puede haber sido causada por el tratamiento con
glucocorticoides. Los compuestos de fórmula (I) para uso en terapia
pueden ser para la promoción de la curación de heridas en heridas
crónicas, tales como úlceras diabéticas, úlceras venosas o úlceras
de presión. La inmunomodulación puede comprender tuberculosis, lepra
y psoriasis.
Además de los ejemplos, pueden usarse
eficazmente en terapia los siguientes compuestos según la fórmula
(I):
5-etil-2-[(3-metilfenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona,
5-isopropil-2-morfolin-4-il-1,3-oxazol-4(5H)-ona,
2-(4-bencilpiperidin-1-il)-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona,
2-azocan-1-il-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona,
2-[(ciclohexilmetil)amino]-5-fenil-1,3-oxazol-4(5H)-ona,
2-(cicloheptilamino)-5-fenil-1,3-oxazol-4(5H)-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Es otro objeto de la presente invención una
formulación farmacéutica que comprende un compuesto según la fórmula
(I) para uso en terapia como un ingrediente activo, en combinación
con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable,
especialmente para uso en la profilaxis o el tratamiento de un
trastorno mediado por la enzima
11\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1
o para conseguir la inmunomodulación. La composición farmacéutica
puede incluir un segundo ingrediente activo. El segundo ingrediente
activo puede ser un inhibidor de
11\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1
o puede tener alguna otra actividad.
Es otro objeto de la presente invención el uso
de un compuesto según la fórmula (III) para la fabricación de un
medicamento para uso en la profilaxis o el tratamiento de un
trastorno mediado por la enzima
11\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1
o para conseguir la inmunomodulación.
Los ejemplos de trastornos mediados por la
enzima 11\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de
tipo 1 incluyen: diabetes, síndrome X, obesidad, glaucoma,
osteoporosis, hiperlipidemia, hiperglucemia, hiperinsulinemia,
hipertensión, osteoporosis, trastornos cognitivos, demencia,
depresión, trastornos inmunitarios, enfermedades víricas, curación
de heridas y enfermedades inflamatorias.
Se prefiere que la afección médica que implica
una curación de heridas retardada o deficiente sea diabetes.
Se prefiere que la afección médica que implica
una curación de heridas retardada o deficiente esté causada por
tratamiento con glucocorticoides.
El compuesto según la fórmula (III) puede usarse
para la promoción de la curación de heridas en heridas crónicas
tales como úlceras diabéticas, úlceras venosas o úlceras de
presión.
Se prefiere que la inmunomodulación se
seleccione de tuberculosis, lepra y psoriasis.
Está también dentro del alcance de esta
invención un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula
(III). El procedimiento incluye tomar cualquier compuesto intermedio
perfilado en la presente memoria y hacerlo reaccionar con uno o más
reactivos, formando un compuesto de fórmula (III), incluyendo
cualquier procedimiento perfilado específicamente en la presente
memoria.
Resultarán evidentes otros rasgos y ventajas de
la invención a partir de la descripción detallada y las
reivindicaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la presente invención
pueden usarse en varias indicaciones que implican a la enzima
11\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo
1. Por tanto, los compuestos según la presente invención pueden
usarse contra demencia (véase el documento WO97/07789),
osteoporosis (véase Canalis, E. 1996, "Mechanisms of
glucocorticoid action in bone: implications to
glucocorticoid-induced osteoporosis", Journal
of Clinical Endocrinology and Metabolism,
81,3441-3447) y pueden usarse también para
trastornos del sistema inmunitario (véase Franchimont y col.,
"Inhibition of Th1 immune response by glucocorticoids:
dexamethasone selectively inhibits
II-12-induced Stat 4 phosphorylation
in T lymphocytes", The journal of Immunology, 15 de
febrero de 2000, vol 164 (4), páginas 1768-74) y
también en las indicaciones anteriormente enumeradas.
Se explicarán los diversos términos usados,
separadamente y en combinaciones, en la definición anterior de los
compuestos que tienen la fórmula (I) y (III).
El término "arilo" en la presente
descripción se pretende que incluya anillos aromáticos (monocíclicos
o bicíclicos) que tienen de 6 a 10 átomos de carbono, tales como
fenilo (Ph), naftilo e indanilo (concretamente,
2,3-dihidroindenilo), que pueden estar opcionalmente
sustituidos con alquilo C_{1-6}. Son ejemplos de
grupos arilo sustituidos bencilo y
2-metilfenilo.
El término "heteroarilo" significa en la
presente descripción un sistema de anillo aromático monocíclico,
bicíclico o tricíclico (sólo tiene que ser aromático un anillo) que
tiene de 5 a 14, preferiblemente de 5 a 10 átomos de anillo tales
como 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de anillo (mono- o bicíclico), en el
que uno o más de los átomos de anillo son distintos de carbono,
tales como nitrógeno, azufre, oxígeno y selenio, como parte del
sistema de anillo. Son ejemplos de dichos anillos heteroarilo
pirrol, imidazol, tiofeno, furano, tiazol, isotiazol, tiadiazol,
oxazol, isoxazol, oxadiazol, piridina, pirazina, pirimidina,
piridazina, pirazol, triazol, tetrazol, cromano, isocromano,
quinolina, quinoxalina, isoquinolina, ftalazina, cinnolina,
quinazolina, indol, isoindol, benzotilofeno, benzofurano,
isobenzofurano, benzoxazol, 2,1,3-benzoxadiazol,
benzopirazol, benzotiazol, 2,1,3-benzotiazol,
2,1,3-benzoselenadiazol, bencimidazol, indazol,
benzodioxano, indano, 1,5-naftiridina,
1,8-naftiridina, acridina, fenazina y xanteno.
El término "heterocíclico" y
"heterociclilo" en la presente descripción se pretende que
incluya anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos insaturados
así como parcial y totalmente saturados que tienen de 4 a 14,
preferiblemente de 4 a 10 átomos de anillo que tienen uno o más
heteroátomos (por ejemplo, oxígeno, azufre o nitrógeno) como parte
del sistema de anillo y siendo el resto carbono, tales como, por
ejemplo, los grupos heteroarilo mencionados anteriormente, así como
los correspondientes anillos heterocíclicos parcialmente saturados o
totalmente saturados. Son anillos heterocíclicos saturados
ejemplares azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina,
morfolina, tiomorfolina, 1,4-oxazepano, azepano,
ftalimida, indolina, isoindolina,
1,2,3,4-tetrahidroquinolina,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina,
hexahidroazepina,
3,4-dihidro-2(1H)isoquinolina,
2,3-dihidro-1H-indol,
1,3-dihidro-2H-isoindol,
azocano,
1-oxa-4-azaespiro[4.5]dec-4-eno,
decahidroisoquinolina y 1,4-diazepano. Además, el
resto heterociclilo o heterocíclico puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más grupos oxo.
Alquilo C_{1-8} en el
compuesto de fórmula (I) puede ser un grupo alquilo lineal o
ramificado que contiene 1-8 átomos de carbono. Los
grupos alquilo ejemplares incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo,
isohexilo, n-heptilo y n-octilo.
Para partes del intervalo "alquilo C_{1-8}",
están contemplados todos los subgrupos del mismo tales como alquilo
C_{1-7}, alquilo C_{1-6},
alquilo C_{1-5}, alquilo
C_{1-4}, alquilo C_{2-8},
alquilo C_{2-7}, alquilo
C_{2-6}, alquilo C_{2-5},
alquilo C_{3-7}, alquilo
C_{4-6}, etc.
Alcoxi C_{1-8} en el compuesto
de fórmula (I) puede ser un grupo alcoxi lineal o ramificado que
contiene 1-8 átomos de carbono. Los grupos alcoxi
ejemplares incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi,
hexiloxi, isohexiloxi, n-heptiloxi y
n-octiloxi. Para partes del intervalo "alcoxi
C_{1-6}", se contemplan todos los subgrupos del
mismo tales como alcoxi C_{1-7}, alcoxi
C_{1-6}, alcoxi C_{1-5}, alcoxi
C_{1-4}, alcoxi C_{1-8}, alcoxi
C_{2-7}, alcoxi C_{2-6}, alcoxi
C_{2-5}, alcoxi C_{3-7}, alcoxi
C_{4-6}, etc.
Acilo C_{1-8} en el compuesto
de fórmula (I) puede ser un grupo acilo lineal o ramificado que
contiene 1-8 átomos de carbono. Los grupos acilo
ejemplares incluyen formilo, acetilo, propionilo, butirilo,
isobutirilo, valerilo, isovalerilo, n-hexanoílo,
n-heptanoílo y n-octanoílo. Para
partes del intervalo "acilo C_{1-8}", se
contemplan todos los subgrupos del mismo tales como acilo
C_{1-7}, acilo C_{1-6}, acilo
C_{1-5}, acilo C_{1-4}, acilo
C_{2-8}, acilo C_{2-7}, acilo
C_{2-6}, acilo C_{2-5}, acilo
C_{3-7}, acilo C_{4-6}, etc.
Alquenilo C_{2-8} en el
compuesto de fórmula (I) puede ser un grupo acilo lineal o
ramificado que contiene 2-8 átomos de carbono. Los
grupos alquenilo ejemplares incluyen vinilo,
1-propenilo, 2-propenilo,
isopropenilo, 1-butenilo,
2-butenilo, 1-pentenilo,
2-pentenilo, 1-hexenilo,
2-hexenilo, 1-heptenilo y
1-octenilo. Para partes del intervalo "alquenilo
C_{2-8}", se contemplan todos los subgrupos del
mismo tales como alquenilo C_{2-7}, alquenilo
C_{2-6}, alquenilo C_{2-5},
alquenilo C_{2-4}, alquenilo
C_{3-8}, alquenilo C_{3-7},
alquenilo C_{3-6}, alquenilo
C_{3-5}, alquenilo C_{4-7},
alquenilo C_{5-6}, etc.
Cicloalquilo C_{3-10} en el
compuesto de fórmula (I) puede ser un grupo alquilo monocíclico,
bicíclico o tricíclico opcionalmente sustituido que contiene entre
3-10 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo
ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo,
biciclo[2.2.1]hept-2-ilo,
triciclo[3.3.1.0-3,7-]non-3-ilo,
(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-ilo,
(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-ilo,1-adamantilo,
noradamantilo y 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo.
Para partes del intervalo "cicloalquilo
C_{3-10}", se contemplan todos los subgrupos
del mismo tales como cicloalquilo C_{3-9},
cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquilo
C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-6},
cicloalquilo C_{3-5}, cicloalquilo
C_{4-10}, cicloalquilo C_{5-10},
cicloalquilo C_{6-10}, cicloalquilo
C_{7-10}, cicloalquilo C_{8-9},
etc. Además, el resto cicloalquilo puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más grupos oxo.
\newpage
Cicloalquenilo C_{3-10} en el
compuesto de fórmula (I) puede ser un grupo alquenilo cíclico,
bicíclico o tricíclico opcionalmente sustituido con alquilo que
contiene en total 3-10 átomos de carbono. Los grupos
cicloalquenilo ejemplares incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo,
ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo,
ciclononenilo, ciclodecenilo y
biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilo.
Para partes del intervalo "cicloalquenilo
C_{3-10}", se contemplan todos los subgrupos
del mismo tales como cicloalquenilo C_{3-9},
cicloalquenilo C_{3-8}, cicloalquenilo
C_{3-7}, cicloalquenilo C_{3-6},
cicloalquenilo C_{3-5}, cicloalquenilo
C_{4-10}, cicloalquenilo
C_{5-10}, cicloalquenilo
C_{6-10}, cicloalquenilo
C_{7-10}, cicloalquenilo
C_{8-9}, etc. Además, el resto cicloalquenilo
puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo.
El término "halógeno" o "halo" en la
presente descripción se pretende que incluya flúor, cloro, bromo y
yodo.
El término "sulfanilo" en la presente
descripción significa un grupo tio.
El término "heteroalquilo
C_{1-8}" designa un resto en el que un
heteroátomo, seleccionado de nitrógeno, azufre y oxígeno
opcionalmente sustituidos, es el punto de enlace a la molécula
núcleo y está unido a una cadena alquilo
C_{1-8}.
El término "anillo espiro de amida cíclica"
designa compuestos en los que los sustituyentes en la posición 5 del
anillo de tiazolinona u oxazolona se combinan entre sí formando un
anillo cíclico que tiene un -NR^{10}C(O)- en el mismo. Se
muestra un ejemplo de dicho resto en el ejemplo siguiente:
Con la expresión "mono- o disustituido" se
indica en la presente descripción que las funcionalidades en
cuestión pueden estar sustituidas independientemente con acilo
C_{1-8}, alquenilo C_{2-4},
(ciclo)alquilo C_{1-8}, arilo,
piridilmetilo o anillos heterocíclicos, por ejemplo azetidina,
pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina y tiomorfolina,
dichos anillos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos
con alquilo C_{1-8}. Con la expresión
"opcionalmente mono- o disustituido" se indica en la presente
descripción que las funcionalidades en cuestión pueden estar
también sustituidas independientemente con hidrógeno.
Cuando se usan conjuntamente dos de los términos
anteriormente mencionados, se pretende que el último grupo esté
sustituido con el primero. Por ejemplo, cicloalquilo
C_{3-10}-alquilo
C_{1-8} significa un grupo alquilo
C_{1-8} que está sustituido con un grupo
cicloalquilo C_{3-10}. Igualmente, un haloalquilo
C_{1-8} significa un grupo alquilo
C_{1-8} que está sustituido con un átomo de
halógeno.
Los metabolitos de los compuestos de fórmula
(III) pueden tomar muchas formas y la presente invención comprende
los metabolitos de los compuestos así como el compuesto
original.
Como se usa en la presente memoria, el término
"profármaco" significa un derivado de un compuesto que puede
hidrolizarse, oxidarse o hacerse reaccionar de otro modo en
condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para
proporcionar un compuesto activo, particularmente un derivado de
benzamida. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero sin
limitación, derivados y metabolitos de un derivado de benzamida que
incluye grupos biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables,
ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos
biohidrolizables, ureidas biohidrolizables y análogos de fosfato
biohidrolizables (por ejemplo, monofosfato, difosfato o trifosfato).
Preferiblemente los profármacos de compuestos con grupos
funcionales carboxilo son ésteres alquílicos inferiores del ácido
carboxílico. Los ésteres carboxilato se forman convenientemente
esterificando cualquiera de los restos ácido carboxílico presentes
en la molécula. Los profármacos pueden prepararse usando
procedimientos bien conocidos, tales como los descritos en
"Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery" 6ª ed.
(Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) y "Design and Application of
Prodrugs" (H: Bundgaard. ed., 1985, Harwood Academic Publishers
GmbH).
"Tautómero" es uno de los dos o más
isómeros estructurales que existen en equilibrio y se convierten
fácilmente de una forma isomérica en la otra, en el presente caso,
los tautómeros de las estructuras siguientes están comprendidos por
la presente invención.
Como se usa en la presente memoria,
"hidrato" es una forma de un compuesto de fórmula (I) o (III)
en la que las moléculas de agua están combinadas en una relación
definida como parte integrante de la estructura cristalina del
compuesto.
Como se usa en la presente memoria,
"solvato" es una forma de un compuesto de fórmula (I) o (III)
en la que las moléculas de disolvente están combinadas en una
relación definida como parte integrante de la estructura cristalina
del compuesto.
Dependiendo de la estructura, la frase "sal
farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente memoria,
designa una sal de ácido o base orgánico o inorgánico
farmacéuticamente aceptable de un derivado de benzamida. Las sales
farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, por ejemplo,
sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos, sales
de amonio, sales hidrosolubles y no hidrosolubles tales como sales
acetato, amsonato
(4,4-diaminoestilbeno-2,2-disulfonato),
bencenosulfonato, benzonato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato,
borato, bromuro, butirato, de calcio, edetato de calcio, camsilato,
carbonato, cloruro, citrato, clavulariato, diclorhidrato, edetato,
edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato,
glutamato, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato,
hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro,
isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato,
mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato,
mucato, napsilato, nitrato, sal de N-metilglucamina
y amonio,
3-hidroxi-2-naftoato,
oleato, oxalato, palmitato, pamoato
(1,1-meteno-bis-2-hidroxi-3-naftoato,
einbonato), pantotenato, fosfato/difosfato, picrato,
poligalacturonato, propionato, p-toluenosulfonato,
salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato,
sulfosalicilato, suramato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato,
trietiyoduro y valerato. Además, una sal farmacéuticamente
aceptable puede tener más de un átomo cargado en su estructura. En
este caso, la sal farmacéuticamente aceptable puede tener múltiples
contraiones. Por tanto, una sal farmacéuticamente aceptable puede
tener uno o más átomos cargados y/o uno o más contraiones.
Como se usa en la presente memoria, el término
"isómeros geométricos" designa compuestos que tienen la misma
fórmula molecular pero en que los átomos están en diferentes
posiciones no equivalentes entre sí.
Como se usa en la presente memoria, el término
"isómeros ópticos" designa compuestos con átomos quirales que
tienen la capacidad de rotar la luz polarizada plana, configuración
R/S. El término isómero óptico incluye enantiómeros y
diastereómeros, así como compuestos que pueden distinguirse entre sí
por las denominaciones (D) y (L).
Como se usa en la presente memoria:
DCM significa diclorometano,
DEAD significa azodicarboxilato de dietilo,
DMF significa dimetilformamida,
EDCI significa clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
Éter significa dietiléter,
AcOEt significa acetato de etilo,
HOBt significa
1-hidroxibenzotriazol,
HPLC significa cromatografía líquida de alta
resolución,
CL significa cromatografía líquida,
MeCN significa acetonitrilo,
DPPA significa difenilfosforilazida,
TA significa temperatura ambiente,
MP significa material de partida,
TEA significa trietilamina, y
THF significa tetrahidrofurano.
\vskip1.000000\baselineskip
Las combinaciones de sustituyentes y variables
concebidas por esta invención son sólo aquellas que dan como
resultado la formación de compuestos estables. El término
"estable", como se usa en la presente memoria, designa
compuestos que poseen suficiente estabilidad para permitir la
fabricación y que mantienen la integridad del compuesto durante un
periodo de tiempo suficiente para ser útil con los fines detallados
en la presente memoria (por ejemplo, administración terapéutica a
un sujeto para el tratamiento de enfermedad, o la inhibición de
11\beta-HSD1, de enfermedad mediada por
11\beta-HSD1).
"Farmacéuticamente aceptable" significa en
la presente descripción ser útil en la preparación de una
composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y no
indeseable biológicamente ni de otro modo, e incluye ser útil para
uso veterinario así como para uso farmacéutico humano.
"Sales farmacéuticamente aceptables"
significa en la presente descripción sales que son farmacéuticamente
aceptables, como se definen anteriormente, y que poseen la
actividad farmacológica deseada. Dichas sales incluyen sales de
adición de ácido formadas con ácidos orgánicos e inorgánicos, tales
como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, yoduro de
hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido
glicólico, ácido maleico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido
metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido
ascórbico y similares. Las sales de adición de base pueden formarse
con bases inorgánicas y orgánicas, tales como sodio, amoniaco,
potasio, calcio, etanolamina, dietanolamina,
N-metilglucamina, colina y similares. Se incluyen en
la invención sales o compuestos de una cualquiera de las fórmulas
de la presente invención farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas según la
presente invención contienen un portador farmacéuticamente aceptable
junto con al menos uno de los compuestos que comprenden la fórmula
(III) como se describe anteriormente en la presente memoria,
disuelto o dispersado en la misma en forma de ingrediente activo
antimicrobiano. En una realización preferida, la composición
terapéutica es no inmunogénica cuando se administra a un paciente
humano con fines terapéuticos, a menos que el fin sea inducir una
respuesta inmunitaria.
La preparación de una composición farmacológica
que contiene ingredientes activos disueltos o dispersados en la
misma es bien entendida en la técnica. Típicamente, dichas
composiciones se preparan en forma de inyectables estériles como
disoluciones o suspensiones líquidas, acuosas o no acuosas; sin
embargo, pueden prepararse también formas sólidas adecuadas para
disolución o suspensión en líquido antes del uso. La preparación
puede estar también emulsionada.
El ingrediente activo puede mezclarse con
excipientes, que son farmacéuticamente aceptables y compatibles con
el ingrediente activo, y en cantidades adecuadas para uso en los
procedimientos terapéuticos descritos en la presente memoria. Son
excipientes adecuados, por ejemplo, agua, disolución salina,
dextrosa, glicerol, etanol o similares y combinaciones de los
mismos. Además, si se desea, la composición puede contener
cantidades minoritarias de sustancias auxiliares tales como agentes
humectantes o emulsionantes, agentes tamponadores del pH y
similares que potencian la eficacia del ingrediente activo. Pueden
estar también presentes coadyuvantes en la composición.
Los portadores farmacéuticamente aceptables son
bien conocidos en la técnica. Son ejemplos de portadores líquidos
disoluciones acuosas estériles que no contienen más materiales
además de los ingredientes activos y agua, o que contienen un
tampón tal como fosfato de sodio a un valor de pH fisiológico,
disolución salina o ambos, tal como disolución salina tamponada con
fosfato. Es más, los portadores acuosos pueden contener más de una
sal tampón, así como sales tales como cloruros de sodio y potasio,
dextrosa, propilenglicol, polietilenglicol y otros solutos.
Las composiciones líquidas pueden contener
también fases líquidas además de y con exclusión de agua. Son
ejemplos de dichas fases líquidas adicionales glicerina, aceites
vegetales tales como aceite de semilla de algodón, ésteres orgánicos
tales como oleato de etilo y emulsiones de agua en aceite.
La composición farmacéutica según una de las
realizaciones preferidas de la presente invención que comprende
compuestos que comprenden la fórmula (III) puede incluir sales
farmacéuticamente aceptables de ese componente de la presente
memoria como se expone anteriormente. Las sales farmacéuticamente
aceptables incluyen las sales de adición de ácido (formadas con los
grupos amino libres del polipéptido) que se forman con ácidos
inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico o fosfórico,
o ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido tartárico, ácido
mandélico y similares. Las sales formadas con los grupos carboxilo
libres pueden derivar también de bases inorgánicas tales como, por
ejemplo, hidróxidos de sodio, potasio, amonio, calcio o férrico, y
bases orgánicas tales como isopropilamina, trimetilamina,
2-etilaminoetanol, histidina, procaína y
similares.
Las preparaciones según las realizaciones
preferidas pueden administrarse por vía oral, tópica,
intraperitoneal, intraarticular, intracraneal, intradérmica,
intramuscular, intraocular, intratecal, intravenosa o subcutánea.
Son conocidas otras rutas por los expertos en la técnica.
Las composiciones administrables por vía oral
según la presente invención pueden estar en forma de comprimidos,
cápsulas, polvos, gránulos, pastillas masticables, preparaciones
líquidas o en gel, tales como disoluciones o suspensiones orales,
tópicas o parenterales estériles. Los comprimidos y cápsulas para
administración oral pueden estar en forma de presentación de dosis
unitaria y pueden contener excipientes convencionales tales como
agentes aglutinantes, por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina,
sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo,
lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio,
hidrogenofosfato de calcio, glicolato sódico de almidón, sorbitol o
glicina; lubricantes de compresión, por ejemplo, estearato de
magnesio, talco, polietilenglicol o dióxido de silicio
(opcionalmente coloidal); disgregantes, por ejemplo, almidón de
patata o agentes humectantes aceptables tales como laurilsulfato de
sodio. Los comprimidos pueden recubrirse según procedimientos bien
conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones
líquidas orales pueden estar en forma, por ejemplo, de
suspensiones, disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u
oleosos, o pueden presentarse en forma de un producto seco para
reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso.
Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos
convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo,
sorbitol, jarabe, metilcelulosa (opcionalmente microcristalina),
jarabe de glucosa, gelatina, grasas comestibles hidrogenadas;
agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitán
o goma arábiga, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites
comestibles), por ejemplo, aceite de almendra, aceite de coco
fraccionado, ésteres oleosos tales como glicerina, propilenglicol o
alcohol etílico; conservantes, por ejemplo,
p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido
sórbico, y si se desea, agentes aromatizantes o colorantes
convencionales.
"Una cantidad eficaz" designa una cantidad
de un compuesto que confiere un efecto terapéutico al sujeto
tratado. El efecto terapéutico puede ser objetivo (concretamente,
medible mediante algún ensayo o marcador) o subjetivo
(concretamente, el sujeto da una indicación o siente un efecto). Una
composición farmacéutica según la presente invención puede
comprender típicamente una cantidad de al menos 0,1% en peso de
compuesto que comprende la fórmula (I) por peso de la composición
terapéutica total. Un porcentaje en peso es una relación en peso de
la composición total. Por tanto, por ejemplo, 0,1% en peso es 0,1 g
de compuesto que comprende la fórmula (I) por 100 g de composición
total. Una dosis oral diaria adecuada para un mamífero,
preferiblemente un ser humano, puede variar ampliamente dependiendo
de la condición del paciente. Sin embargo, puede ser apropiada una
dosis de compuesto que comprende la fórmula (I) de aproximadamente
0,1 a 300 mg/kg de peso corporal.
Las composiciones según presente invención
pueden usarse también en veterinaria y por tanto pueden comprender
un excipiente o portador veterinariamente aceptable. Los compuestos
y composiciones pueden administrarse por tanto a animales, por
ejemplo, gatos, perros o caballos, en procedimientos de
tratamiento.
Los compuestos de la presente invención en forma
marcada, por ejemplo marcados isotópicamente, pueden usarse como
agente de diagnóstico.
Esta invención se refiere a procedimientos de
preparación de compuestos de cualquiera de las realizaciones
reivindicadas que comprenden hacer reaccionar uno cualquiera o más
de los compuestos de las fórmulas perfiladas en la presente
memoria, incluyendo cualquier procedimiento perfilado en la presente
memoria. Los compuestos de fórmula (III) anterior pueden prepararse
mediante, o análogamente a, procedimientos convencionales, y
especialmente según o análogamente a los siguientes procedimientos.
Además, se estudió la farmacología in vitro usando los
siguientes reactivos y procedimientos.
Los productos químicos usados en las rutas
sintéticas perfiladas en la presente memoria pueden incluir, por
ejemplo, disolventes, reactivos, catalizadores y reactivos
protectores de grupo y desprotectores de grupo. Los procedimientos
descritos anteriormente pueden incluir adicionalmente también
etapas, antes o después de las etapas descritas específicamente en
la presente memoria, para añadir o retirar grupos protectores
adecuados para permitir en última instancia la síntesis de los
compuestos. Además, pueden realizarse diversas etapas sintéticas en
una secuencia alterada para dar los compuestos deseados. Las
transformaciones de química sintética y metodologías de grupo
protector (protección y desprotección) útiles en la síntesis de
compuestos aplicables son conocidas en la técnica e incluyen, por
ejemplo, las descritas en R. Larock, "Comprehensive Organic
Transformations", VCH Publishers (1989); T.W. Greene y P.G.M.
Wuts, "Protective Groups in Organic Síntesis", 3º Ed., John
Wiley and Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, "Fieser and
Fieser's Reagents for Organic Síntesis", John Wiley and Sons
(1994) y L. Paquette, ed., "Encyclopedia of Reagents for Organic
Síntesis", John Wiley and Sons (1995) y las posteriores ediciones
de los mismos.
La expresión "comprende" significa
"incluye pero sin limitación". Por tanto, pueden estar
presentes otras sustancias, aditivos o portadores no
mencionados.
La invención se describirá ahora con referencia
a los siguientes ejemplos. No ha de considerarse que estos ejemplos
limitan el alcance de la presente invención, sino que servirán sólo
de manera ilustrativa.
\vskip1.000000\baselineskip
Se adquirió
[1,2(n)-^{3}H]-cortisona en
Amersham Pharmacia Biotech. Se obtuvo anticuerpo monoclonal
anti-cortisol de ratón, clon 6D6.7, en Immunotech y
las perlas de ensayo de centelleo por proximidad (SPA) recubiertas
con anticuerpos monoclonales anti-ratón eran de
Amersham Pharmacia Biotech. La sal tetrasódica de NADPH era de
Calbiochem y la glucosa-6-fosfato
(G-6-P) se suministró por Sigma. La
enzima 11\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de
tipo 1 humana (11\beta-HSD1) se expresó en
Pichia pastoris. El ácido
18-\beta-glicirretínico (GA) se
obtuvo en Sigma. Se realizaron las diluciones en serie de los
compuestos en un Tecan Genesis RSP 150. Se disolvieron los
compuestos a ensayar en DMSO (1 mM) y se diluyeron en
Tris-HCl 50 mM, pH 7,2, que contenía EDTA 1 mM.
Se realizó la multiplicación de placas en un
Wallac Quadra. Se determinó la cantidad de producto
[^{3}H]-cortisol unido a las perlas en un
contador de centelleo líquido de microplacas Top Count de
Packard.
Se llevó a cabo el ensayo enzimático de
11\beta-HSD1 en placas de microvaloración de 96
pocillos (Packard, Optiplate) en un volumen de pocillo total de 220
\mul, y contenía Tris-HCl 30 mM, pH 7,2 con EDTA 1
mM, una mezcla de sustrato de cortisona tritiada/NADPH (175 nM/181
mM), G-6-P (1 mM) e inhibidores en
diluciones en serie (9 a 0,15 \muM). Se iniciaron las reacciones
mediante la adición de 11\beta-HSD1 humana, en
forma de homogeneizado celular de Pichia pastoris o de
microsomas preparados a partir de Pichia pastoris (la
cantidad final de enzima usada variaba entre 0,057 y 0,11 mg/ml).
Después del mezclado, se agitaron las placas durante 30 a 45
minutos a temperatura ambiente. Se terminaron las reacciones con 10
\mul de disolución de detención GA 1 mM. Se añadió entonces
anticuerpo monoclonal de ratón (10 \mul de 4 \muM) seguido de
100 \mul de perlas SPA (suspendidas según las instrucciones del
fabricante). Se establecieron controles apropiados que omitían la
11\beta-HSD1 para obtener el valor de unión no
específico (NSB).
Se cubrieron las placas con película plástica y
se incubaron en un agitador durante 30 minutos a temperatura
ambiente, antes de contar. Se determinó la cantidad de
[^{3}H]-cortisol unida a las perlas en un contador
de centello líquido de microplaca. Se realizó el cálculo de los
valores de K_{i} para los inhibidores mediante el uso de la base
de actividad. Se calcula el valor de K_{i} a partir de CI_{50} y
se calcula el valor de K_{m} usando la ecuación de
Cheng-Prushoff (con inhibición reversible que sigue
la ecuación de Michaelis-Menten): K_{i} =
CI_{50} (1+[S]/K_{m},) [Cheng, Y.C.; Prushoff, W.H. Biochem.
Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108]. Se mide
experimentalmente la CI_{50} en un ensayo en el que la reducción
del recambio de cortisona a cortisol depende del potencial de
inhibición de cada sustancia. Los valores de K_{i} de los
compuestos de la presente invención para la enzima
11\beta-HSD1 se encuentran típicamente entre
aproximadamente 10 nM y aproximadamente 10 \muM. A continuación,
siguen algunos ejemplos de K_{i} según la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se describe la expresión y purificación de la
enzima de murino por J. Zhang, y col. Biochemistry, 44, 2005,
pág. 6948-57. La expresión y purificación de la
enzima humana es similar a la de la secuencia de murino.
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinan la CI_{50} y K_{i} de los
compuestos mediante el siguiente procedimiento:
1. Se prepara un tampón de ensayo, (pH 7,2,
Tris-HCl 50 mM, EDTA 1 mM) reciente cada semana.
2. Se preparan las siguientes disoluciones:
NADPH (Sigma, 200 \muM)
^{3}H-cortisona (Amersham
Biosciences, 45 Ci/mmol, 200 nM)
Prep. enzimática (20 nM para humanos, 10 nM para
ratón)
Anticuerpo de cortisol (East Coast Biologicals,
(dilución 1:50)
Perlas SPA anti-ratón (Amersham
Biosciences, 15 mg/ml)
Ácido 1,8\beta-gliciretínico
("GA")(Aldrich, 1 \muM).
Disolución madre de compuesto (10 mM en DMSO),
diluida en serie en tampón de ensayo. Cada compuesto se ensaya a
seis concentraciones diferentes habitualmente (10 \muM a 0,1 nM).
Todas las disoluciones y diluciones se hacen en tampón de
ensayo.
3. Se procesa el ensayo usando placas de ensayo
blancas/blancas de 96 pocillos (Corning) en un volumen total de 100
\mul.
4. Se añaden a cada pocillo de una placa de 96
pocillos tampón de ensayo (30 \mul), compuesto (10 \mul), NADPH
(10 \mul) y ^{3}H-cortisona (10 \mul).
5. Se inicia la reacción añadiendo 40 \mul de
prep. enzimática de HSD-1 a los pocillos.
6. Se cubre la placa con cinta y se incuba en un
agitador orbital durante 1 h a TA.
7. Después de 1 h, se retira la cinta y se
añaden anticuerpo anti-cortisol (10 \mul),
disolución de GA (10 \mul) y preparación de perlas SPA (100
\mul).
8. Se incuba la placa (30 min) en un agitador
orbital a TA.
9. Se leen las cuentas en un lector TopCount
NXT.
10. Se representa en primer lugar una curva de
respuesta a la dosis usando el software Graphpad Prism, generando
los valores de CI_{50}.
Con este valor de CI_{50} y el valor de
K_{m} conocido para sustrato y enzima HSD1, puede calcular una
K_{i} estimada con la ecuación de Cheng y Prusoff {K_{i} =
CI_{50}/[1+ (sustrato/K_{m})]}.
Además de los ejemplos anteriores, los
compuestos de la presente invención muestran todos actividad
enzimática de 11\beta-HSD1 (CI_{50}) en los
ensayos en el intervalo de 10 nM a 10 \muM.
Los siguientes compuestos exhibían actividad en
el ensayo enzimático con valores de CI_{50} menores de 20 nM:
2-((3-cloro-2-metilfenil)amino)-5-(1-metiletil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
5-metil-5-(piridin-4-il)-2-(2-(trifluorometil)fenilamino)tiazol-4(5H)-ona;
2-((2-clorofenil)amino)-5-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5S)-2-((2-clorofenil)amino)-5-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5R)-2-((2-clorofenil)amino)-5-metil-5-(1-metiletil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-((2-clorofenil)amino)-5-metil-5-(1-metiletil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-((S)-1-ciclohexiletilamino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4(5H)-ona;
(5S,7R)-2-(ciclooctilamino)-7-(metiloxi)-1-tia-3-azaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona;
2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-5-((tetrahidro-2H-
piran-4-il)metil)tiazol-4(5H)-ona;
2-((5-fluoro-2-metilfenil)amino)-5-(1-metiletil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(2-clorofenilamino)-5-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4(5H)-ona;
2-((R)-1-(4-fluorofenil)etilamino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4(5H)-ona;
2-((2,5-difluorofenil)amino)-5-(1-metiletil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(ciclohexilmetilamino)-5-metil-5-((S)-tetrahidrofuran-3-il)tiazol-4(5H)-ona;
5-metil-5-(1-metiletil)-2-((2-(trifluorometil)fenil)amino)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-((1R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-5-propiltiazol-4(5H)-ona;
2-(o-toluidino)-5-ciclopentiltiazol-4(5H)-ona;
2-((2-fluorofenil)amino)-1-tia-3-azaespiro[4.4]non-2-en-4-ona;
2-((3-fluorotriciclo[3.3.1.1-3,7-]dec-1-il)amino)-5-metil-5-(1-metiletil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(R)-5-isopropil-5-metil-2-((S)-1-feniletilamino)tiazol-4(5H)-ona;
2-((2,6-diclorofenil)amino)-5-(1-metiletil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(ciclohexilmetilamino)-5-((S)-tetrahidrofuran-3-il)tiazol-4(5H)-ona;
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-isopropil-5-metil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(2-clorofenilamino)-5-ciclopentiltiazol-4(5H)-ona;
2-(2-clorofenilamino)-5-ciclohexiltiazol-4(5H)-ona;
2-((2-clorofenil)amino)-5-(1-metiletil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-((S)-1-(4-fluorofenil)etilamino)-5-metil-5-(piridin-4-il)tiazol-4(5H)-ona;
2-((S)-1-(2-fluorofenil)etilamino)-5-metil-5-(piridin-4-il)tiazol-4(5H)-ona;
2-(2-fluorofenilamino)-5-((S)-tetrahidrofuran-3-il)tiazol-4(5H)-ona;
2-((1R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-5-(2,2,2-trifluoroetil)tiazol-4(5H)-ona;
5-etil-5-metil-2-(triciclo[3.3.1.1-3,7-]dec-1-ilamino)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(2-clorofenilamino)-5-metil-5-(piridin-4-il)tiazol-4(5H)-ona;
5-ciclopentil-2-(2-fluorofenilamino)tiazol-4(5H)-ona;
5-ciclohexil-2-(2-fluorofenilamino)tiazol-4(5H)-ona;
2-((R)-1-(2-fluorofenil)etilamino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4(5H)-ona;
(R)-2-((S)-1-(2-fluorofenil)etilamino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4(5H)-ona;
y
2-((2,4-diclorofenil)amino)-5-(1-metiletil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Todos los materiales de partida comerciales se
usan sin ninguna purificación.
Si el ácido o éster
\alpha-bromocarboxílico apropiado no está
comercialmente disponible, las sustancias se han preparado según
este procedimiento:
Se suspendió ácido
2-aminocarboxílico (1,0 eq) en H_{2}SO_{4} 2 M
(4 eq), se añadió KBr (8 eq) y se enfrió la mezcla en un baño de
hielo. Se añadió lentamente NaNO_{2} (1,3 eq) disuelto en agua. Se
agitó la mezcla de reacción durante 4 h en baño de hielo, antes de
dejar alcanzar la temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla de
reacción con AcOEt. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4} antes
de concentrar a vacío. Esto dio el producto bruto, que se usó en la
siguiente etapa sin purificación adicional (J. Org. Chem.
2002, 67 (11), 3595-3600; Xinhua Qian; Bin Zheng;
Brian Burke; Manohar T. Saindane y David R. Kronenthal).
Se registraron la resonancia magnética nuclear
(RMN) de ^{1}H y la RMN-^{13}C en un
espectrómetro Bruker PMR 500 a 500,1 MHz y 125,1 MHz,
respectivamente, o en un espectrómetro JEOL Eclipse 270 a 270,0 MHz
y 67,5 MHz, respectivamente. Se registraron todos los espectros
usando disolvente residual o tetrametilsilano (TMS) como patrón
interno. Se registraron los espectros IR en un espectrómetro
Perkin-Elmer Spectrum 1000 FT-IR. Se
obtuvo la espectrometría de masas (EM) por electropulverización
usando un espectrómetro de masas Agilent MSD. Se realizaron medidas
exactas de la masa en una sonda dual Micromass LCT. Se realizaron
los análisis elementales en un instrumento Vario El o se enviaron a
Mikro Kemi en Uppsala.
Se realizó la HPLC analítica en un sistema
Agilent 1100 equipado con el sistema A: ACE 3 (C8, 50 x 3,0 mm) o el
sistema B: YMC ODS-AQ, (33 x 3,0 mm) usando el
sistema eluyente: agua/0,1% de TFA y CH_{3}CN, 1 ml/min, con un
tiempo de gradiente de 3 min.
Se realizó la HPLC preparativa en un sistema
Gilson equipado con el sistema A: columna ACE 5 C8 (50 x 20 mm),
tiempo de gradiente 5 min, el sistema B: YMC ODS-AQ
(150 x 30 mm), tiempo de gradiente 8,5 min o el sistema C: YMC
ODS-AQ (50 x 20 mm), tiempo de gradiente 5 min,
usando el sistema eluyente: agua/0,1% de TFA y CH_{3}CN. La
cromatografía ultrarrápida preparativa se realizó en gel de sílice
Merck 60 (malla 230-400).
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron el procedimiento A o B dependiendo de
si se usaba el isotiocianato o la correspondiente amina. Se adquirió
la amina o el isotiocianato en Maybridge Plc. o en
Sigma-Aldrich Co.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
A
Se agitó 1,0 eq. del isotiocianato apropiado en
amoniaco 2 M en etanol (5 eq) durante 18 h a TA. La evaporación a
vacío proporcionó el producto bruto, que cristalizó tras la adición
de DCM. Se recogieron los cristales en un filtro y se secaron al
aire, proporcionando la tiourea.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
B
Se mezclaron 1,0 eq. de la amina y
etoxicarbonilisotiocianato (1,0 eq) en un tubo de ensayo. Una
reacción violentamente exotérmica dio como resultado una pasta
blanca. Se recogió ésta en una disolución de KOH 5 M y se agitó a
70ºC durante 2 horas, en cuyo punto los análisis de CL indicaron una
hidrólisis completa del intermedio. Se enfrió la mezcla, se diluyó
con agua y se extrajo 3 veces con cloroformo. La CL preparativa
posterior proporcionó la tiourea deseada.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
C
Se disolvieron la tiourea (1,0 eq) y el
\alpha-bromoéster/\alpha-bromoácido
(1,0 eq) en acetona y se calentaron a 60ºC en un tubo sellado
durante 15-72 horas. Se retiró el disolvente y se
purificó el producto mediante cristalización con MeOH/HPLC
preparativa en fase inversa.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
C1
Se mezclaron la tiourea (1,0 eq) y el
\alpha-bromoéster/\alpha-bromoácido
(1,0 eq) en agua y se calentaron en microondas a 140ºC durante 1
hora. Se extrajo la fase acuosa dos veces con DCM. Se evaporaron las
fases orgánicas combinadas y se purificó el producto bruto obtenido
mediante HPLC preparativa en fase inversa.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
D
Se disolvieron la tiourea (1,0 eq) y el
\alpha-bromoéster (1,0 eq) en
1,4-dioxano y se calentaron a 100ºC en un tubo
sellado durante 1-11 días. Se retiró el disolvente y
se purificó el residuo mediante HPLC preparativa en fase
inversa.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
D1
Se disolvieron la tiourea (1,0 eq) y el
\alpha-bromoéster (1,0 eq) en THF y se calentaron
a 70ºC en un tubo sellado durante 1 día. Se retiró el disolvente y
se purificó el residuo mediante HPLC preparativa en fase
inversa.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
D2
Se disolvieron la tiourea (1,0 eq) y el
\alpha-bromoéster (1,0 eq) en
2-propanol y se calentó a 95ºC en un tubo sellado
durante 3 días. Se retiró el disolvente y se purificó el residuo
mediante HPLC preparativa en fase inversa.
Procedimiento
D3
Se disolvieron la tiourea (1,0 eq) y el
\alpha-bromoéster/\alpha-bromoácido
(1,0 eq) en MeCN y se calentó a 60ºC en un tubo sellado durante 2
días. Se retiró el disolvente y se purificó el residuo mediante HPLC
preparativa en fase inversa.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
E
Se suspendió el aminoácido (1 eq) en
H_{2}SO_{4} 2 M, se añadió KBr (8 eq) y se enfrió la mezcla en
un baño de hielo. Se añadió lentamente NaNO_{2} (1,3 eq) disuelto
en agua. Se agitó la mezcla de reacción durante 4 h continuando el
enfriamiento. Se extrajo entonces la mezcla de reacción con AcOEt,
se lavó con salmuera y salmuera que contenía Na_{2}S_{2}O_{3}.
Se concentró la fase orgánica a vacío. Se usó el producto en la
siguiente etapa sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
F
Se disolvieron la tiourea (1 eq) y la
3-bromo-2-cumarona
(1 eq) en acetona y se calentó a 60ºC durante 3 horas. Se añadió
agua. Se recogió el sólido obtenido. Se recristalizó con agua/MeCN.
Se recogió el sólido. Se concentraron las aguas madre y se secó el
sólido obtenido a vacío, dando el producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
G
Se disolvieron la sal carbonato de guanidina (1
eq) y el \alpha-hidroxiéster (1 eq) en EtOH y se
calentó a reflujo durante 2-10 horas. Se vertió
entonces la mezcla en H_{2}O y se dejó a 8ºC durante 16 horas. Se
recogió el producto mediante filtración.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
H
Se añadieron la aminooxazolona (1 eq) y la amina
(3 eq) a 4 ml de EtOH y se pusieron en horno de microondas a 130ºC
durante 30 min. Se retiró el disolvente a vacío y se purificaron los
productos mediante HPLC preparativa en fase inversa.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
I
Se añadieron 3 eq de NaOH al 5% (ac) y 2 eq. de
cloruro de dibromobutirilo a una disolución enfriada con hielo con 1
eq. de tiourea en DCM, seguido de una pequeña cantidad de cloruro de
benciltrietilamonio. Se dejó alcanzar la reacción la TA y se
añadieron 5 eq de NaOH al 5% (ac.) adicionales. Se separó la fase de
DCM y se lavó dos veces con agua, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró. Se aisló el producto mediante HPLC
preparativa en fase inversa.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
J
Se disolvió el ácido (1 eq) en SOCl_{2} y se
calentó a 60ºC durante 2 horas. Se añadieron NBS (2 eq), SOCl_{2}
y 1 gota de HBr (ac) a TA. Se calentó la reacción a reflujo durante
75 min. Se retiró el disolvente a vacío, se añadió CCl_{4} y se
filtró éste. Se retiró el CCl_{4} a vacío. Se disolvió el aceite
resultante en EtOH y se dejó durante 16 horas a TA. Se retiró
entonces el disolvente a vacío. Esto dio el producto en forma de un
\alpha-bromoéster.
\newpage
Se emplearon los procedimientos
A-J para preparar los compuestos de los ejemplos
1-79 descritos a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-biciclo[2.2.1]hept-2-iltiourea
y 2-bromoisovalerato de etilo según el procedimiento
C.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d6) \delta ppm 0,79 (m, 3H), 0,97 (m, 3H), 1,10 (m,
3H), 1,45 (m, 4H), 1,69 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 3,74
(m, 1H), 4,37 (m, 1H), 9,56 (s, 1 H). ES (ESI+) para
C_{13}H_{20}N_{2}OS m/z 253 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-biciclo[2.2.1]hept-2-iltiourea
y 2-bromobutirato de etilo según el procedimiento
C.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d6) \delta ppm 0,90 (m, 3H), 1,03-1,23
(m, 3H), 1,35-1,56 (m, 4H),
1,65-1,84 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 3,75
(m, 1H), 4,22-4,40 (m, 1H), 9,84 (s, 1H). EM (ESI+)
para C_{12}H_{18}N_{2}OS m/z 239 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-biciclo[2.2.1]hept-2-iltiourea
y \alpha-bromofenilacetato de metilo según el
procedimiento C.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d6) \delta ppm 1,05-1,24 (m, 3H),
1,36-1,56 (m, 4H), 1,66-1,80 (m,
1H), 2,22-2,33 (m, 2H), 3,78-3,90
(m, 1H), 5,41 (s, 0,5H), 5,43 (s, 0,5H), 7,21-7,41
(m, 5H), 9,39 (d, J= 6,35 Hz, 1H). EM (ESI+) para
C_{16}H_{18}N_{2}OS. m/z 287 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-ciclohexiltiourea y
2-bromobutirato de etilo según el procedimiento C.
Dio 201 mg (75%).
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d6) \delta ppm 0,91 (m, 3H), 1,05-2,06
(m, 12H), 3,76 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 10,11 (s, 1H). EM (ESI+) para
C_{11}H_{18}N_{2}OS m/z 227 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-biciclo[2.2.1]hept-2-iltiourea
y 2-bromoisobutirato de etilo según el procedimiento
C.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d6) \delta ppm 1,05-1,21 (m, 3H),
1,34-1,54 (m, 4H), 1,48 (s, 2H), 1,49 (s, 2H), 1,50
(s, 1H), 1,51 (s, 1H), 1,67-1,74 (m, 1H),
2,18-2,28 (m, 2H), 3,20 (dd, J=7,69, 2,93 Hz,
0,25H), 3,73-3,82 (m, 0,75H), 9,12 (d, J=6,59
Hz, 1H). EM (ESI+) para C_{12}H_{18}N_{2}OS m/z 239
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-triciclo[3.3.1.0-3,7-]non-3-iltiourea
y
2-bromo-3-metilbutanoato
de etilo según el procedimiento C.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d6) \delta 0,75 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 0,95 (d,
J= 6,8 Hz, 3H), 1,46-1,57 (m, 4H),
1,88-2,10 (m, 6H), 2,22-2,37 (m,
3H), 2,43 (t, J= 6,7 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 3,5 Hz,
1H), 9,29 (s, 1H). EM (ESI+) para C_{15}H_{22}N_{2}OS.
m/z 279 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-triciclo[3.3.1.0-3,7-]non-3-iltiourea
y 1-bromociclobutanocarboxilato de etilo según el
procedimiento D.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d6) \delta 1,45-1,57 (m, 4H),
1,90-2,16 (m, 8H), 2,22-2,27 (m,
2H), 2,44-2,55 (m, 5H, oscurecido por la señal de
disolvente), 9,24 (s, 1H). EM (ESI+) para C_{15}H_{20}N_{2}OS
m/z 277 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-triciclo[3.3.1.0-3,7-]non-3-iltiourea
y bromoacetato de etilo según el procedimiento D1.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d6) \delta 1,45-1,61 (m, 4H),
1,92-2,07 (m, 6H), 2,23 (m, 1,7H, diastereómero
mayoritario), 2,82 (m, 0,3H, diastereómero minoriario), 2,45 (t,
J= 6,7 Hz, 0,85H, diastereómero mayoritario), 2,66 (t,
J= 6,8 Hz, 0,15H, diastereómero minoritario), 3,83 (s, 1,7H,
diastereómero mayoritario), 4,09 (s, 0,3H, diastereómero
minoritario), 9,38 (s, 1H). EM (ESI+) para C_{12}H_{16}N_{2}OS
m/z 237 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-ciclooctiltiourea y
1-bromociclobutanocarboxilato de etilo según el
procedimiento D2.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d6) \delta 1,45-1,79 (m, 14H),
1,86-2,00 (m, 1H), 2,05-2,17 (m,
1H), 2,41-2,53 (m, 4H, oscurecido por la señal de
disolvente), 4,01 (m, 1H), 9,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H).
RMN-^{13}C (100 MHz,
DMSO-d6) \delta 16,31, 23,07, 24,97, 26,69, 30,88, 33,52,
54,69, 60,30, 175,09, 191,25. EM (ESI+) para
C_{14}H_{22}N_{2}OS m/z 267 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-cicloheptiltiourea y
1-bromociclobutanocarboxilato de etilo según el
procedimiento D.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d6) \delta 1,35-1,65 (m, 10H),
1,83-1,97 (m, 3H), 2,05-2,17 (m,
1H), 2,41-2,53 (m, 4H, oscurecido por la señal de
disolvente), 3,96 (m, 1H), 9,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H). EM
(ESI+) para C_{13}H_{20}N_{2}OS m/z 253
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-biciclo[2.2.1]hept-2-iltiourea
y 1-bromociclobutanocarboxilato de etilo según el
procedimiento D.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d6) \delta 1,05-1,22 (m, 3H),
1,33-1,49 (m, 4H), 1,63-1,70 (m,
1H), 1,86-2,00 (m, 1H), 2,05-2,22
(m, 3H), 2,42-2,53 (m, 4H, oscurecido por la señal
de disolvente), 3,74 (m, 1H), 8,98 (d, J= 7,5 Hz, 1H). EM
(ESI+) para C_{13}H_{18}N_{2}OS m/z 251
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)tiourea
y 1-bromociclobutanocarboxilato de etilo según el
procedimiento D.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d6) \delta 0,92 (s, 3H), 0,94 (s, 3H), 1,06 (s, 3H),
1,08 (s, 3H), 1,88-2,00 (m, 1H), 2,01 (s, 1H),
2,06-2,17 (m, 1H), 2,40-2,54 (m, 4H,
oscurecido por la señal de disolvente), 8,78 (s a, 1H). EM (ESI+)
para C_{13}H_{20}N_{2}OS m/z 253
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-(2-metilfenil)tiourea y
1-bromociclobutanocarboxilato de etilo según el
procedimiento D.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d6) \delta 1,89 (m, 1H), 2,04-2,13 (m,
1H), 2,08 (s, 3H), 2,39-2,48 (m, 2H),
2,56-2,66 (m, 2H), 6,81 (d, J= 7,6 Hz, 1H),
7,03 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,20 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 11,67 (s
a, 1H). EM (ESI+) para C_{13}H_{14}N_{2}OS m/z 247
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-(ciclohexilmetil)tiourea y
2-bromoisobutirato de etilo según el procedimiento
C.
RMN-^{1}H (270 MHz,
DMSO-d6) \delta ppm 0,81-1,04 (m, 2H),
1,03-1,32 (m, 3H), 1,43-1,54 (m,
6H), 1,55-1,78 (m, 6H), 3,18-3,32
(m, 2H), 9,28 (s, 1H). EM (ESI+) para C_{12}H_{20}N_{2}OS
m/z 242 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-(2-fluorofenil)tiourea y
2-bromo-2-metilbutirato
de etilo según el procedimiento C.
RMN-^{1}H (270 MHz,
DMSO-d6) \delta ppm 0,79-0,98 (m, 6H),
2,29-2,44 (m, 1H), 4,48 (d, J=3,59 Hz, 1H),
6,91-7,40 (m, 4H). EM (ESI+) para
C_{12}H_{13}FN_{2}OS m/z 253 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-(ciclohexilmetil)tiourea y
3-bromo-2-cumarona
según el procedimiento F.
RMN-^{1}H (400 MHz,
cloroformo-D) \delta ppm 0,80-1,00
(m, 2H), 1,05-1,27 (m, 3H),
1,55-1,81 (m, 6H), 3,24-3,34 (m,
2H), 5,42 (s, 1H), 6,73-6,81 (m, 2H),
7,02-7,14 (m, 2H), 9,19 (s a, 1H,
N-H), 9,81 (s a, 1H, N-H). EM (ESI+)
para C_{16}H_{20}N_{2}O_{2}S m/z 305
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-cicloheptiltiourea y ácido
(2S)-2-bromopropanoico según
el procedimiento C.
RMN-^{1}H (400 MHz,
cloroformo-D) \delta ppm 1,35-1,70
(m, 12H), 1,45 (d, J = 7,3 Hz, 3H),
1,72-2,00 (m, 1H), 3,90-4,03 (m,
1H). EM (ESI+) para C_{11}H_{18}N_{2}OS m/z 227
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-cicloheptiltiourea y ácido
(2R)-2-bromopropanoico según
el procedimiento C.
RMN-^{1}H (400 MHz,
cloroformo-D) \delta ppm 1,36-1,70
(m, 12H), 1,45 (d, J= 7,5 Hz, 3H), 1,83-1,96
(m, 1H), 3,93-4,02 (m, 1H). EM (ESI+) para
C_{11}H_{18}N_{2}OS m/z 227 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-cicloheptiltiourea y ácido 2-bromobutírico
según el procedimiento C.
RMN-^{1}H (270 MHz,
metanol-d4) \delta ppm 0,90-1,06 (m, 3H),
1,40-2,17 (m, 14H), 4,26 (dd, J=7,86, 4,02
Hz, 1H), 4,52-4,68 (m, 1H). EM (ESI+) para
C_{12}H_{20}N_{2}OS m/z 241 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-cicloheptiltiourea y
2-bromo-2-metilbutirato
de etilo según el procedimiento C.
RMN-^{1}H (270 MHz,
metanol-d4) mezcla de tres diastereómeros diferentes
-40%/30%/30% sólo el mayoritario; \delta ppm
0,92-1,08 (m, 6H), 1,43-2,16 (m,
12H), 2,39-2,56 (m, 1H), 3,98-4,20
(m, 1H), 4,24-4,34 (m, 1H). EM (ESI+) para
C_{13}H_{22}N_{2}OS m/z 255 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de ácido
2-amino-3,3-dimetilbutanoico
y N-cicloheptiltiourea según el procedimiento E y C.
RMN-^{1}H (270 MHz,
metanol-d4) \delta ppm 0,83-0,94 (m, 4,5H),
0,98-1,12 (m, 4,5H), 1,47-1,97 (m,
11H), 2,36-2,58 (m, 1H), 4,03-4,18
(m, 1H), 4,34-4,42 (m, 1H). EM (ESI+) para
C_{14}H_{24}N_{2}OS m/z 269 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-ciclooctiltiourea y ácido 2-bromobutírico
según el procedimiento C1.
RMN-^{1}H (270 MHz,
metanol-d4) \delta ppm 0,89-1,03 (m, 3H),
1,43-1,99 (m, 15H), 1,98-2,16 (m,
1H), 4,21-4,32 (m, 1H), 4,55-4,66
(m, 1H). EM (ESI+) para C_{13}H_{22}N_{2}OS m/z 255
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-(2-isopropilfenil)tiourea y ácido
2-bromo-3-metilbutírico
según el procedimiento C1.
RMN-^{1}H (270 MHz,
DMSO-d6) \delta ppm 0,87 (dd, J=8,78, 6,80 Hz, 6H),
1,12-1,17 (m, 6H), 2,28-2,44 (m,
1H), 2,93-3,09 (m, 1H), 4,40 (d, J=3,46 Hz,
1H), 6,83 (dd, J=7,24, 1,79 Hz, 1H),
7,07-7,21 (m, 2H), 7,26-7,36 (m,
1H).
EM (ESI+) para C_{15}H_{20}N_{2}OS
m/z 277 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-(2-isopropilfenil)tiourea y ácido
2-bromobutírico según el procedimiento C1.
RMN-^{1}H (270 MHz,
DMSO-d6) \delta ppm 0,88 (t, J=7,30 Hz, 3H), 1,14
(d, J=6,93 Hz, 6H), 1,63-2,06 (m, 2H),
2,93-3,11 (m, 1H), 4,32 (dd, J=7,36, 4,27 Hz,
1H), 6,75-6,92 (m, 1H), 7,06-7,21
(m, 2H), 7,24-7,42 (m, 1H). EM (ESI+) para
C_{14}H_{18}N_{2}OS m/z 263 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-(2-clorofenil)tiourea y ácido
2-bromobutírico según el procedimiento C1.
RMN-^{1}H (270 MHz,
metanol-d4) \delta ppm 1,01-1,23 (m, 3H),
1,98-2,34 (m, 2H), 4,58-4,72 (m,
1H), 7,28-7,54 (m, 3H), 7,54-7,68
(m, 1H). EM (ESI+) para C_{11}H_{11}ClN_{2}OS m/z 255
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-(2-metilfenil)tiourea y ácido
2-bromobutírico según el procedimiento C1.
RMN-^{1}H (270 MHz,
metanol-d4) \delta ppm 1,07-1,18 (m,
J=7,36, 7,36 Hz, 3H), 1,98-2,36 (m, 2H),
2,11-2,13 (m, 3H), 4,52-4,75 (m,
1H), 7,12 (dd, J=20,54, 7,67 Hz, 1H),
7,22-7,46 (m, 3H). EM (ESI+) para
C_{12}H_{14}N_{2}OS m/z 235 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)tiourea
y 2-bromoisovalerato de etilo según el procedimiento
C.
RMN-^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm 0,99 (d, J=6,6 Hz, 3H),
1,08-1,16 (m, 9H), 1,20 (d, J=3,4 Hz, 6H),
2,17 (s, 1H), 2,59-2,72 (m, 1H), 4,25 (d,
J=3,9 Hz, 1 H). EM (ES+) m/z 255 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de ácido
(2S)-2-amino-3-(4-hidroxifenil)propanoico
y
N-biciclo[2.2.1]hept-2-iltiourea
según el procedimiento E y C.
RMN-^{1}H (270 MHz,
DMSO-d6) \delta 1,11 (d, J=9,65 Hz, 3H),
1,24-1,54 (m, 4H), 1,56-1,76 (m,
1H), 2,04-2,27 (m, 2H), 2,61-2,84
(m, 1H), 3,26 (dd, J=14,10, 3,96 Hz, 1H), 3,70 (s, 1H),
4,42-4,52 (oscurecido por el pico de HDO) (m, 1H),
6,57-6,72 (m, 2H), 6,92-7,08 (m,
2H), 9,07 (d, J=6,19 Hz, 1H).
RMN-^{1}H (270 MHz,
metanol-d4) \delta 1,07-1,62 (m, 7H),
1,67-1,88 (m, 1H), 2,07-2,36 (m,
2H), 2,92-3,11 (m, 1H), 3,32-3,44
(parcialmente oscurecido por el pico de MeOD) (m, 1H),
3,64-3,76 (m, 1H), 4,51-4,68 (m,
1H), 6,62-6,76 (m, 2H), 6,99-7,12
(m, 2H). EM (ESI+) para C_{17}H_{20}N_{2}O_{2}S m/z
317 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-(ciclohexilmetil)tiourea según el procedimiento
I.
RMN-^{1}H (400 MHz,
cloroformo-D) \delta ppm 0,94-1,07
(m, 2H), 1,10-1,36 (m, 3H),
1,49-1,54 (m, 2H), 1,66-1,86 (m,
8H), 3,19 (d, J=6,59 Hz, 2H). EM m/z 239
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de ácido
(2S)-2-amino-3-(3,4-dihidroxifenil)propanoico
y N-cicloheptiltiourea según el procedimiento E y C.
RMN-^{1}H (5,00 MHz,
disolvente) \delta 1,43-1,57 (m, 6H),
1,56-1,73 (m, 5H), 1,84-2,01 (m,
2H), 2,87 (dd, J=14,13, 9,42 Hz, 1H), (1H escondido en el
pico de MeOD), 3,97-4,06 (m, 1H),
4,44-4,51 (m, 1H), 6,52-6,57 (m,
1H), 6,64-6,68 (m, 2H). EM (ESI+) para
C_{17}H_{22}N_{2}O_{3}S m/z 335
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de ácido
(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-il)propanoico
y N-cicloheptiltiourea según el procedimiento E y C.
RMN-^{1}H (270 MHz,
metanol-d4) \delta 1,43-2,06 (m, 12H),
3,33-3,56 (m, 2H), 3,93-4,08 (m,
1H), 4,57-4,69 (m, 1H), 7,27-7,42
(m, 1H), 8,76-8,87 (m, 1H). EM (ESI+) para
C_{14}H_{20}N_{4}OS m/z 293 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de ácido
(2S)-2-amino-4-metilpentanoico
y N-cicloheptiltiourea según el procedimiento E y C.
RMN-^{1}H (270 MHz,
metanol-d4) \delta 0,91-1,04 (m, 6H),
1,43-1,86 (m, 12H), 1,92-2,12 (m,
3H), 3,95-4,11 (m, 1H), 4,29-4,48
(m, 1H). EM (ESI+) para C_{14}H_{24}N_{2}OS m/z 269
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de ácido
(2S)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)propanoico
y N-cicloheptiltiourea según el procedimiento E y C.
RMN-^{1}H (270 MHz,
cloroformo-D) \delta 1,27-1,80 (m,
11H), 1,84-1,99 (m, 1H), 3,23-3,40
(m, 2H), 3,76 (dd, J=15,09, 3,46 Hz, 1H), 4,65 (d,
J=9,15, 3,96 Hz, 1H), 7,10-7,28 (m, 3H), 7,40
(d, J=7,92 Hz, 1H), 7,59 (d, J=7,92 Hz, 1H), 8,26 (s,
1H). EM (ESI+) para C_{19}H_{23}N_{3}OS m/z 342
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de ácido
(2S)-2-amino-3-(4-hidroxifenil)propanoico
y N-cicloheptiltiourea según el procedimiento E y C.
RMN-^{1}H (270 MHz,
metanol-d4) \delta ppm 1,37-2,07 (m, 12H),
2,91-3,11 (m, 1H), 3,32-3,43 (m,
1H), 3,86-4,02 (m, 1H), 4,48-4,66
(m, 1H), 6,60-6,76 (m, 2H),
6,99-7,11 (m, 2H). EM (ESI+) para
C_{17}H_{22}N_{2}O_{2}S m/z 319
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de ácido
(2S)-2-amino-3-ciclohexilpropanoico
y N-cicloheptiltiourea según el procedimiento E y C.
RMN-^{1}H (270 MHz,
cloroformo-D) \delta ppm 0,85-1,90
(m, 22H), 1,93-2,10 (m, 2H),
2,14-2,30 (m, 1H), 3,35-3,57 (m,
1H), 4,23 (dd, J=11,32, 3,77 Hz, 1H). EM (ESI+) para
C_{17}H_{28}N_{2}OS m/z 309 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de ácido
(2S)-2-amino-3-(4-hidroxifenil)propanoico
y N-ciclooctiltiourea según el procedimiento E y C.
RMN-^{1}H (270 MHz,
cloroformo-D) \delta ppm 1,41-1,95
(m, 14H), 3,07 (dd, J=14,47, 9,65 Hz, 1H),
3,43-3,59 (m, 2H), 4,46 (dd, J=9,65, 3,96 Hz,
1H), 6,81 (d, J=8,41 Hz, 2H), 7,08 (d, J=8,41 Hz, 2H).
EM (ESI+) para C_{18}H_{24}N_{2}O_{2}S m/z 333
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de ácido
(2R)-2-amino-3-ciclohexilpropanoico
y N-cicloheptiltiourea según el procedimiento E y C.
RMN-^{1}H (270 MHz,
cloroformo-D) \delta ppm 0,87-1,86
(m, 22H), 1,89-2,11 (m, 2H),
2,11-2,30 (m, 1H), 3,34-3,60 (m,
1H), 4,23 (dd, J=11,32, 3,77 Hz, 1H), 8,81 (s a, 1H). EM
(ESI+) para C_{17}H_{28}N_{2}OS m/z 309
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de ácido
(2S)-2-amino-3-cianopropanoico
y N-cicloheptiltiourea según el procedimiento E y C.
RMN-^{1}H (270 MHz,
cloroformo-D) \delta ppm 1,36-2,14
(m, 12H), 2,85-3,11 (m, 1H),
3,12-3,32 (m, 1H), 3,43-3,58 (m,
1H), 4,31-4,46 (m, 1H). EM (ESI+) para
C_{12}H_{17}N_{3}OS m/z 252 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto comercial, SPECS.
EM (ESI+) para C_{12}H_{14}N_{2}OS
m/z 235 (M+H)^{+}.
HPLC al 99%, T_{R}= 2,10 min (sistema A,
10-97% de MeCN durante 3 min).
HPLC al 99%, T_{R}= 1,58 min (sistema B,
10-97% de MeCN durante 3 min).
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de ácido
(2S)-2-amino-3-piridin-3-ilpropanoico
y N-cicloheptiltiourea según el procedimiento E y C.
RMN-^{1}H (270 MHz,
cloroformo-D) \delta ppm 1,39-1,84
(m, 9H), 1,88-2,06 (m, 2H),
3,39-3,54 (m, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,97 (s, 1H), 4,75
(s, 1H), 7,84-7,95 (m, 1H), 8,34 (d, J=7,67
Hz, 1H), 8,75 (d, J=5,07 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H). EM (ESI+)
para C_{16}H_{21}N_{3}OS m/z 304
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-(2-metilfenil)tiourea y
2-bromo-3-metilbutanoato
de etilo según el procedimiento C.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d6) \delta 0,84 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 0,88 (d,
J= 7,0 Hz, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,34 (m, 1H), 4,32 (d,
J= 3,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H),
7,16 (m, 1H), 7,21 (d, J= 7,6 Hz, 1H). EM (ESI+) para
C_{13}H_{16}N_{2}OS m/z 249 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
2-bromo-2-metilpropanoato
de etilo y N-ciclooctiltiourea según el procedimiento C1.
RMN-^{1}H (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 1,46 (s, 3H), 1,47 (s,
3H), 1,81-1,43 (m, 15H). EM (EI+) para
C_{13}H_{22}N_{2}OS m/z 255 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de ácido
2-bromo-3-metilbutírico
y N-ciclooctiltiourea según el procedimiento C1.
RMN-^{1}H (270 MHz,
metanol-d4) Isómero mayoritario: \delta ppm 0,85 (d,
J=6,68 Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,93 Hz, 3H),
1,44-1,91 (m, 14H), 2,36-2,52 (m,
1H), 3,98-4,12 (m, 1H), 4,36 (d, J=3,71 Hz,
1H). EM (EI+) para C_{14}H_{24}N_{2}OS m/z 269
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-biciclo[2.2.1]hept-2-iltiourea
y 1-bromociclohexanocarboxilato de metilo según el
procedimiento D.
RMN-^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,12-2,44 (m, 21H), 3,34 (m,
1H).
EM (ESI+) para C_{15}H_{22}N_{2}OS
m/z 279 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-triciclo[3.3.1.0-3,7-]non-3-iltiourea
y 1-bromociclohexanocarboxilato de metilo según el
procedimiento D.
RMN-^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,24-2,19 (m, 20H), 2,30 (m,
0,5 H, diastereómero minoritario), 2,41 (m, 1,5H, diastereómero
mayoritario), 2,53 (m, 0,25H, diastereómero minoritario), 2,75 (m,
0,75H, diastereómero mayoritario).
EM (ESI+) para C_{17}H_{24}N_{2}OS
m/z 305 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-cicloheptiltiourea y
1-bromociclohexanocarboxilato de metilo según el
procedimiento D.
RMN-^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,24-2,14 (m, 23H), 3,48 (m,
1H).
EM (ESI+) para C_{15}H_{24}N_{2}OS
m/z 281 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-ciclooctiltiourea y
1-bromociclohexanocarboxilato de metilo según el
procedimiento D.
RMN-^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,24-2,13 (m, 25H), 3,55 (m,
1H).
EM (ESI+) para C_{16}H_{26}N_{2}OS
m/z 295 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]tiourea
y
2-bromo-3-metilbutanoato
de etilo según el procedimiento D.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d6) \delta 0,60 (d, J= 6,5 Hz, 0,75H,
diastereómero minoritario), 0,68 (d, J= 6,6 Hz, 2,25H,
diastereómero mayoritario), 0,82 (d, J= 6,8 Hz, 0,75H,
diastereómero minoritario), 0,92 (d, J= 6,8 Hz, 2,25H,
diastereómero mayoritario), 1,77-1,87 (m, 1H),
1,93-2,03 (m, 1H), 2,21-2,33 (m,
1H), 2,42-2,65 (m, 4H, oscurecido por la señal de
disolvente), 4,14 (d, J= 3,5 Hz, 0,25H, diastereómero
minoritario), 0,68 (d, J= 3,7 Hz, 0,75H, diastereómero
mayoritario), 7,38 (m, 3H, diastereómero mayoritario), 7,45 (m, 1H,
diastereómero minoritario), 9,87 (s, 1H).
EM (ESI+) para C_{16}H_{19}ClN_{2}OS
m/z 323 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]tiourea
y 1-bromociclobutanocarboxilato de etilo según el
procedimiento D.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d6) \delta 1,73-2,12 (m, 4H),
2,32-2,60 (m, 8H, oscurecido por la señal de
disolvente), 7,39 (m, 3,3H, diastereómero mayoritario), 7,44 (m,
0,7H, diastereómero minoritario), 9,83 (s, 1H).
EM (ESI+) para C_{16}H_{17}ClN_{2}OS
m/z 321 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-cicloheptiltiourea y ácido 2-etilbutírico
según el procedimiento J y D.
RMN-^{1}H (400 MHz,
cloroformo-D) \delta ppm 0,89-1,01
(m, 6H), 1,40-2,09 (m, 16H),
3,44-3,55 (m, 1H).
EM (ESI+) para C_{14}H_{24}N_{2}OS m/z 269
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-[(2S)-2-fenilpropil]tiourea
y ácido
2-bromo-3-metilbutírico
según el procedimiento D3.
RMN-^{1}H (270 MHz,
DMSO-d6) diastereómero mayoritario \delta ppm
0,54-0,85 (m, 3H), 0,84-1,08 (m,
3H), 1,08-1,37 (m, 3H), 2,18-2,43
(m, 1H), 2,91-3,22 (m, 1H),
3,27-3,47 (m, J=7,30 Hz, 1H),
3,44-3,62 (m, 1H), 4,18-4,37 (m,
1H), 6,95-7,43 (m, 5H), 9,26 (s, 1H,
N-H).
EM (ESI+) para C_{15}H_{20}N_{2}OS
m/z 277 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-[(2S)-2-fenilpropil]tiourea
y ácido 2-bromobutírico según el procedimiento
D3.
RMN-^{1}H (270 MHz,
DMSO-d6) diastereómero mayoritario \delta ppm
0,51-0,70 (m, 3H), 1,10-1,36 (m,
3H), 1,45-1,80 (m, 1H), 3,11-3,34
(m, 1H), 3,65-3,84 (m, 2H),
3,80-4,07 (m, 1H), 4,30-4,48 (m,
1H), 7,10-7,41 (m, 5H).
EM (ESI+) para C_{14}H_{18}N_{2}OS
m/z 263 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-[(2S)-2-fenilpropil]tiourea
y ácido 2-bromobutírico según el procedimiento
D3.
RMN-^{1}H (270 MHz,
DMSO-d6) diastereómero mayoritario \delta ppm
0,73-0,97 (m, 3H), 1,10-1,35 (m,
3H), 1,53-1,82 (m, 1H), 1,83-2,11
(m, 1H), 2,92-3,13 (m, 1H),
3,48-3,67 (m, 2H), 4,10-4,32 (m,
1H), 7,09-7,45 (m, 5H), 9,27 (s, 1H,
N-H).
EM (ESI+) para C_{14}H_{18}N_{2}OS
m/z 263 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-[(2R)-2-fenilpropil]tiourea
y ácido
2-bromo-3-metilbutírico
según el procedimiento D3.
RMN-^{1}H (270 MHz,
DMSO-d6) diastereómero mayoritario \delta ppm
0,50-0,80 (m, 3H), 0,84-1,06 (m,
3H), 1,09-1,32 (m, 3H), 2,22-2,43
(m, 1H), 2,91-3,19 (m, 1H),
3,27-3,45 (m, 2H), 4,14-4,38 (m,
1H), 7,07-7,44 (m, 5H), 9,25 (s, 1H,
N-H).
EM (ESI+) para C_{15}H_{20}N_{2}OS
m/z 277 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-[(2R)-2-fenilpropil]tiourea
y ácido
2-bromo-3-metilbutírico
según el procedimiento D3.
RMN-^{1}H (270 MHz,
DMSO-d6) diastereómero mayoritario \delta ppm
0,40-0,58 (m, J=6,68 Hz, 3H),
0,71-0,87 (m, 3H), 1,03-1,29 (m,
3H), 2,11-2,24 (m, 1H), 3,62-3,81
(m, 2H), 3,83-4,03 (m, 1H),
4,36-4,51 (m, 1H), 7,10-7,41 (m,
5H).
EM (ESI+) para C_{15}H_{20}N_{2}OS
m/z 277 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-[(2R)-2-fenilpropil]tiourea
y ácido 2-bromobutírico según el procedimiento
D3.
RMN-^{1}H (270 MHz,
DMSO-d6) diastereómero mayoritario \delta ppm
0,75-0,97 (m, 3H), 1,05-1,35 (m,
3H), 1,58-1,82 (m, 1H), 1,82-2,05
(m, 1H), 2,92-3,17 (m, 1H),
3,44-3,65 (m, 2H), 4,12-4,36 (m,
1H), 7,09-7,49 (m, 5H), 9,26 (s, 1H).
EM (ESI+) para C_{14}H_{18}N_{2}OS
m/z 263 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-[(2R)-2-fenilpropil]tiourea
y ácido 2-bromobutírico según el procedimiento
D3.
RMN-^{1}H (270 MHz,
DMSO-d6) diastereómero mayoritario \delta ppm
0,53-0,74 (m, J=7,30, 7,30 Hz, 3H),
1,08-1,33 (m, 3H), 1,43-1,63 (m,
1H), 1,62-1,89 (m, 1H), 3,13-3,36
(m, 1H), 3,66-3,86 (m, J=13,61, 7,17 Hz, 1H),
3,83-4,04 (m, 1H), 4,26-4,51 (m,
J=4,95 Hz, 1H), 7,09-7,44 (m, 5H).
EM (ESI+) para C_{14}H_{18}N_{2}OS
m/z 263 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-feniltiourea y
2-bromo-3-metilbutanoato
de etilo según el procedimiento C.
RMN-^{1}H (400 MHz,
cloroformo-D) \delta ppm 1,00 (s, 6H),
2,40-2,73 (m, 1H), 4,04-4,34 (m,
1H), 7,01-7,56 (m, 6H); EM [M+H]^{+} m/z =
235.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
N-(2-morfolin-4-iletil)tiourea
y
2-bromo-3-metilbutanoato
de etilo según el procedimiento C.
RMN-^{1}H (400 MHz,
cloroformo-D) \delta ppm 0,70-1,25
(m, 8H), 2,58 (s, 1H), 2,78-4,09 (m, 10H),
4,18-4,54 (m, 1H); EM [M+H]^{+} m/z =
272.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon los ejemplos 60-63
usando una de las metodologías descritas anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
2-amino-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona
y 2-clorobencilamina según el procedimiento G +
H.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d6) \delta ppm 0,62 (d, J=6,84 Hz, 0,75H), 0,82
(d, J=6,84 Hz, 2,25H), 0,90 (d, J=6,96 Hz, 0,75H),
0,99 (d, J=6,84 Hz, 2,25H), 1,97-2,13 (m,
1H), 4,41-4,50 (m, 0,5H), 4,51-4,56
(m, 1,5H), 4,59 (d, J=3,66 Hz, 0,25H), 4,63 (d, J=3,66
Hz, 0,75H), 7,30-7,41 (m, 3H),
7,45-7,49 (m, 1H), 9,30 (s, 1H). EM (ESI+) para
C_{13}H_{15}ClN_{2}O_{2} m/z 267 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
2-amino-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona
y 4-clorobencilamina según el procedimiento G +
H.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d6) \delta ppm 0,63 (d, J=6,84 Hz, 0,75H), 0,80
(d, J=6,84 Hz, 2,25H), 0,90 (d, J=6,96 Hz, 0,75H),
0,98 (d, J=6,84 Hz, 2,25H), 1,96-2,13 (m,
1H), 4,37-4,41 (m, 0,5H), 4,44 (d, J=6,10 Hz,
1,5H), 4,58 (d, J=3,54 Hz, 0,25H), 4,61 (d, J=3,78 Hz,
0,75H), 7,27-7,34 (m, 2H), 7,37-7,45
(m, 2H), 9,28 (t, J=5,98 Hz, 0,75H), 9,49 (s, 0,25H).
EM (ESI+) para C_{13}H_{15}ClN_{2}O_{2}
m/z 267 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
2-amino-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona
y
4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina
según el procedimiento G + H.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d6) \delta ppm 0,78-0,84 (m, 3H),
0,95-1,04 (m, 3H), 1,33-1,43 (m,
12H), 1,44-1,58 (m, 2H), 1,91-2,16
(m, 3H), 3,96-4,09 (m, 1H), 4,60 (d, J=3,78
Hz, 0,9H), 4,84 (d, J=4,03 Hz, 0,1H), 7,83 (d, J=11,60
Hz, 0,75H), 8,16 (s, 0,25H), 8,76 (d, J=11,48 Hz, 1H), 9,00
(d, J=7,45 Hz, 1H). EM (ESI+) para
C_{15}H_{27}N_{3}O_{2} m/z 282 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
2-amino-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona
y morfolina según el procedimiento G + H.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d6) \delta ppm 0,81 (d, J=6,84 Hz, 2H), 0,87
(d, J=6,84 Hz, 1H), 0,97-1,01 (m, 3H),
2,02-2,17 (m, 1H), 3,06-3,13 (m,
2H), 3,53-3,77 (m, 6H), 4,66 (d, J=3,91 Hz,
0,67H), 4,84 (d, J=4,15 Hz, 0,33H).
EM (ESI+) para C_{10}H_{16}N_{2}O_{3}
m/z 213 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
2-amino-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona
y N-(2-aminoetil)morfolina según el
procedimiento G + H.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d6) \delta ppm 0,87 (d, J=6,84 Hz, 1H), 0,92
(d, J=6,84 Hz, 2H), 1,02 (d, J=6,96 Hz, 3H),
2,01-2,24 (m, 1H), 2,63-2,72 (m,
2H), 2,72-2,81 (m, 1H), 3,03 (t, J=6,41 Hz,
1H), 3,08-3,36 (m, 3H), 3,54-3,67
(m, 1H), 3,65-3,71 (m, 2H),
3,75-3,86 (m, 2H), 4,57 (d, J=4,15 Hz, 0,5H),
4,82 (d, J=4,39 Hz, 0,5H), 7,32-8,39 (m, 1H).
EM (ESI+) para C_{12}H_{21}N_{3}O_{3} m/z 256
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
2-amino-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona
y 4-bencilpiperidina según el procedimiento G +
H.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d6) \delta ppm 0,76-0,82 (m, 2,25H),
0,87 (d, J=6,84 Hz, 0,75H), 0,95-1,01 (m,
3H), 1,07-1,35 (m, 2H), 1,60-1,88
(m, 3H), 2,00-2,18 (m, 1H), 2,53 (d, J=7,08
Hz, 2H), 2,74-2,86 (m, 0,5H),
2,95-3,10 (m, 1,5H), 3,23 (d, J=12,57 Hz,
0,5H), 4,03 (d, J=13,55 Hz, 0,75H), 4,10 (d, J=13,18
Hz, 0,75H), 4,62 (d, J=3,78 Hz, 0,75H), 4,84 (d,
J=4,15 Hz, 0,25H), 7,15-7,22 (m, 3H),
7,24-7,32 (m, 2H). EM (ESI+) para
C_{18}H_{24}N_{2}O_{2} m/z 301 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
2-amino-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona
y heptametilenimina según el procedimiento G + H.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d6) \delta ppm 0,80 (d, J=6,84 Hz, 3H), 1,00
(d, J=6,96 Hz, 3H), 1,32-1,43 (m, 1H),
1,47-1,56 (m, 5H), 1,67-1,76 (m,
4H), 2,04-2,13 (m, 1H), 3,37-3,47
(m, 2H), 3,58-3,71 (m, 2H), 4,64 (d, J=3,54
Hz, 1H). EM (ESI+) para C_{13}H_{22}N_{2}O_{2} m/z 239
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis de
2-amino-5-fenil-1,3-oxazol-4(5H)-ona
y aminometilciclohexano según el procedimiento G + H.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d6) \delta ppm 0,92 (m, 2H), 1,14 (m, 3H), 1,57 (m,
6H), 3,14 (m, 2H), 5,72 (s, 0,7H), 5,74 (s, 0,3H), 7,28 (m, 2H),
7,39 (m, 3H), 9,00 (t, J=5,74 Hz, 0,7H), 9,25 (s, 0,3H). EM
(ESI+) para C_{16}H_{20}N_{2}O_{2} m/z 273
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
2-amino-5-fenil-1,3-oxazol-4(5H)-ona
y cicloheptilamina según el procedimiento G + H.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d6) \delta ppm 1,35-1,70 (m, 10H),
1,92 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 5,69 (s, 0,75H), 5,73 (s, 0,25H), 7,28
(m, 2H), 7,39 (m, 3H), 8,92 (s, 1H). EM (ESI+) para
C_{16}H_{20}N_{2}O_{2} m/z 273 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
2-amino-5-bencil-1,3-oxazol-4(5H)-ona
y aminometilciclohexano según el procedimiento G + H.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d6) \delta ppm 0,7-1,7 (m, 11H), 2,93
(m, 3H), 3,16 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 7,23 (m, 5H), 8,56 (s, 1H). EM
(ESI+) para C_{17}H_{22}N_{2}O_{2} m/z 287
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
2-amino-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona
y cicloheptilamina según el procedimiento G + H.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d6) \delta ppm 0,77-0,82 (m, 3H),
0,94-1,01 (m, 3H), 1,32-1,67 (m,
10H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,00-2,11
(m, 1H), 3,62-3,74 (m, 1H), 4,53 (d, J=3,66
Hz, 0,73H), 4,57 (d, J=3,66 Hz, 0,27H), 8,80 (d,
J=8,06 Hz, 0,73H), 9,06 (s, 0,23H). EM (ESI+) para
C_{13}H_{22}N_{2}O_{2} m/z 239 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
2-amino-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona
y
biciclo[2.2.1]hept-2-amina
según el procedimiento G + H.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d6) \delta ppm 0,75-0,84 (m, 3H),
0,93-1,02 (m, 3H), 1,03-1,17 (m,
3H), 1,34-1,52 (m, 4H), 1,60-1,71
(m, 1H), 1,98-2,25 (m, 3H),
3,46-3,53 (m, 1H), 4,50-4,58 (m,
1H), 8,67 (s, 1H). EM (ESI+) para C_{13}H_{20}N_{2}O_{2} m/z
237 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
2-amino-5-isobutil-1,3-oxazol-4(5H)-ona
y
biciclo[2.2.1]hept-2-amina
según el procedimiento G + H.
RMN-^{1}H (400 MHz,
cloroformo-D) \delta ppm 0,93-1,02
(m, 6H), 1,08-1,37 (m, 3H),
1,42-1,97 (m, 8H), 2,28-2,41 (m,
2H), 3,55-3,62 (m, 0,8H), 3,75-3,83
(m, 0,2H), 4,57-4,63 (m, 0,2H),
4,68-4,75 (m, 0,8H), 10,21 (s, 1H).
EM (ESI+) para C_{14}H_{17}N_{3}O_{3}
m/z 251 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
2-amino-5-isobutil-1,3-oxazol-4(5H)-ona
y cicloheptilamina según el procedimiento G + H.
RMN-^{1}H (400 MHz,
cloroformo-D) \delta ppm 0,93-1,01
(m, 6H), 1,37-2,10 (m, 15H),
3,71-3,82 (m, 0,65H), 3,92-4,02 (m,
0,35H), 4,60 (dd, J=10,07, 2,99 Hz, 0,35H), 4,66 (dd,
J=9,89, 3,05 Hz, 0,65H), 9,38 (s, 1H).
EM (ESI+) para C_{14}H_{17}N_{3}O_{3}
m/z 253 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la síntesis a partir de
2-amino-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona
y 2-metilfenilamina según el procedimiento G +
H.
RMN-^{1}H (400 MHz,
cloroformo-D) \delta ppm 0,93-1,03
(m, 6H), 1,64-1,76 (m, 1H),
1,81-1,95 (m, 2H), 2,35 (s, 3H),
4,82-4,89 (m, 1H), 7,22-7,31 (m,
4H).
EM (ESI+) para C_{14}H_{17}N_{3}O_{3}
m/z 247 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió mediante una jeringuilla durante 40
min una disolución de NaNO_{2} (295 mg, 4,27 mmol) en H_{2}O
(900 ml) a una disolución de ácido
2-amino-2,3-dimetilbutanoico
(400 mg, 3,05 mmol) y bromuro de potasio (1,190 g, 10,00 mmol) en
H_{2}O (4 ml) y H_{2}SO_{4} concentrado (345 ml) a 0ºC con
agitación. Se dejó alcanzar lentamente la reacción la temperatura
ambiente y se agitó entonces durante una noche. Se extrajo la
disolución resultante con dietiléter (2 x 15 ml), se lavaron las
fases orgánicas combinadas con salmuera y se secaron sobre
MgSO_{4}. Se retiró el disolvente, dando un aceite transparente
(290 mg) que se usó sin purificación adicional. Se agitó una mezcla
del aceite bruto (250 mg) y
N-biciclo[2.2.1]hept-2-iltiourea
(F18616001) (100 mg, 0,587 mmol) en 1,4-dioxano (600
ml) a 100ºC en un tubo sellado durante 3 días. Se retiró el
disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía HPLC
preparativa en fase inversa, dando el producto en forma de un sólido
blanco.
RMN-^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,85-0,88 (m, 3H),
0,99-1,04 (m, 3H), 1,10-1,27 (m,
4H), 1,46-1,58 (m, 2H), 1,61-1,65
(m, 3H), 1,71-1,88 (m, 2H),
2,12-2,23 (m, 1H), 2,27-2,42 (m,
2H), 3,35 (m, 0,8H, isómero mayoritario), 4,03 (m, 0,2H, isómero
minoritario). EM (ESI+) para C_{14}H_{22}N_{2}OS m/z
267 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
K
\vskip1.000000\baselineskip
Los intermedios tioisocianato pueden prepararse
mediante el procedimiento K. La formación del cloruro de ácido, tal
como mediante tratamiento con cloruro de oxalilo y DMF o cloruro de
tionilo, seguido de tratamiento con KNCS, proporciona los
tioisocianatos. Como alternativa, el tratamiento del ácido
carboxílico con cloruro de tionilo, y entonces bromación tal como
con Br_{2} y PBr_{3}, seguido de tratamiento con KNCS,
proporciona también los tioisocianatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
L
\vskip1.000000\baselineskip
Se describe la preparación de ésteres y ácidos
carboxílicos bromosustituidos en el procedimiento L. La bromación
del ácido carboxílico, tal como con Br_{2}, PCl_{3} (cat.),
seguida de la formación del cloruro de ácido, tal como mediante
tratamiento con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, y el
tratamiento con alcoholes, TMSCHN_{2} o CH_{2}N_{2},
proporciona los compuestos deseados. Como alternativa, puede
formarse primero el cloruro de ácido, seguido de la etapa de
bromación. Partiendo de ésteres, el tratamiento con base fuerte, por
ejemplo LDA, y un suministrador de grupo saliente tal como TMSCl,
seguido de bromación, proporciona los ésteres deseados. Usando
materiales de partida aminoacídicos (A=NH_{2}), la bromación, tal
como mediante reacción con HBr en presencia de NaNO_{2},
proporciona los bromoácidos deseados.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
M
La metilación de diversos ácidos y ésteres
sustituidos, tal como mediante tratamiento con base y un haluro de
metilo, seguido de bromación, proporciona los compuestos de
\alpha-bromo-\alpha-metilo
deseados.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
N
Se consigue la conversión de diversas cetonas en
los ésteres mediante el procedimiento N. El tratamiento con un
ditiano apropiado, tal como
2-trimetilsilil-1,3-ditiano,
en presencia de base, por ejemplo n-BuLi, seguido de
cloración, tal como con N-clorosuccinimida, proporciona los
compuestos deseados.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
O
Se detalla la formación de las tioureas deseadas
en el procedimiento O. El tratamiento de aminas con BzNCS, seguido
de desprotección, tal como con base, proporciona las tioureas. Como
alternativa, la tiourea se forma mediante tratamiento con
1,1-tiocarbonildiimidazol en presencia de base, por
ejemplo, NEt_{3}, seguido de tratamiento con amoniaco.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
P
Como alternativa, la tiourea se forma como se
describe en el procedimiento P. El tratamiento de un tioisocianato
sustituido con amoniaco proporciona las tioureas deseadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
Q
\vskip1.000000\baselineskip
Se describe la preparación de
biciclo[2.2.1]heptanoaminas sustituidas en el esquema
sintético mostrado en el ejemplo 97.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
R
\vskip1.000000\baselineskip
Se describe la preparación de
1-amino-1-metiletilbencenos
en el procedimiento R. La metilación de cianometilbencenos, tal como
con tratamiento con haluros de metilo en presencia de base no
nucleofílica, por ejemplo KHMDS, proporciona los
1-ciano-1-metiletilbencenos.
La oxidación de los compuestos ciano, tal como con H_{2}O_{2},
en presencia de base, por ejemplo K_{2}CO_{3}, proporciona las
amidas. La transposición de Hofmann de las amidas, tal como mediante
tratamiento con (O_{2}CCF_{3})_{2}IPh, proporciona las
aminas deseadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
S
\vskip1.000000\baselineskip
Se proporcionan
biciclo[2.2.1]heptaniltioureas mediante el
procedimiento S. La bromación de ácidos carboxílicos, tal como con
Br_{2}, PCl_{3}, y la transposición resultante proporcionan los
ácidos
2-bromo-1-carboxílicos.
La deshalogenación, tal como con Zn en AcOH, proporciona los ácidos
1-carboxílicos. La transposición de Curtius, tal
como mediante tratamiento con DPPA y una base, por ejemplo
NEt_{3}, y un alcohol, proporciona la amina protegida. La
desprotección, tal como con ácido, seguida de formación de tiourea y
desprotección como se describe anteriormente, proporciona las
tioureas deseadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
T
\vskip1.000000\baselineskip
La sustitución mediada por base de un nitrofenol
con un haluro de alquilo proporciona el nitrofeniléter. Por ejemplo,
puede usarse Cs_{2}CO_{3} en presencia de NaI. La reducción del
grupo nitro, tal como con H_{2} en presencia de un catalizador,
por ejemplo, Pd/C, proporciona las aminas deseadas.
\newpage
Procedimiento
U
El procedimiento U describe que la formación de
ciclopropanaminas a partir de benzonitrilos se consigue mediante
tratamiento con EtMgBr en presencia de
Ti(Oi-Pr)_{4}, seguido de tratamiento con
BF_{3}\cdotOEt_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
V
Se describe la formación de
biciclo[2.2.2]octanilaminas en el procedimiento V. La
desesterificación de los ésteres, tal como con base, por ejemplo
LiOH, seguida de transposición de Curtius como se describe
anteriormente y desprotección, por ejemplo ácida, proporciona las
aminas deseadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
W
Se describe la formación de
(biciclo[2.2.1]heptanilmetil)tioureas a partir
de ácidos carboxílicos en el procedimiento W. La formación del
cloruro de ácido, tal como mediante tratamiento con cloruro de
oxalilo y DMF (cat.), seguido de tratamiento con amoniaco o
hidróxido de amonio, proporciona la amida. La reducción de la amida,
tal como con tratamiento con LiAlH_{4}, a la amina, seguido de la
química descrita anteriormente, proporciona las tioureas
deseadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
X
Las tiazolonas pueden prepararse mediante muchos
procedimientos incluyendo el descrito en el procedimiento X. El
tratamiento de un ácido carboxílico o éster bromosustituido con
tiourea en presencia de base, tal como DIEA, proporciona la
condensación/cierre de anillo hasta las
2-aminotiazolonas deseadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
Y
Como alternativa, como se muestra en el
procedimiento Y, el tratamiento de un ácido carboxílico
bromosustituido con tiourea en presencia de base, tal como NaOAc,
proporciona la condensación/cierre de anillo hasta las
2-aminotiazolonas deseadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
Z
\vskip1.000000\baselineskip
Las tiazolonas pueden prepararse también a
partir de aminas mediante el procedimiento descrito en el
procedimiento Z. El acoplamiento de una amina con un isotiocianato,
por ejemplo en presencia de base tal como NEt_{3}, proporciona la
condensación/cierre de anillo hasta las
2-aminotiazolonas deseadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
AA
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden prepararse tiazolonas
5,5-disustituidas a partir de tiazolonas mediante el
procedimiento descrito en el procedimiento AA. El tratamiento
primero con base fuerte, por ejemplo LDA o NaHMDS, y después con un
compuesto que comprende un grupo saliente apropiado, tal como
R^{B}-LG, proporciona los compuestos deseados.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
BB
\vskip1.000000\baselineskip
De forma similar, puede prepararse la formación
de 5-fluorotiazolonas como se describe en el
procedimiento BB. El tratamiento primero con base fuerte, por
ejemplo LDA o NaHMDS, y TMSCl, seguido de fluoración, por ejemplo
con Selectfluor, proporciona los compuestos deseados.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
CC
\vskip1.000000\baselineskip
De forma similar, la formación de
5-trifluorometiltiazolonas puede prepararse como se
describe en el procedimiento CC. El tratamiento primero con base
fuerte, por ejemplo LDA o NaHMDS, y TMSCI, seguido de
trifluorometilación, por ejemplo con sal de
S-(trifluorometil)dibenzotiofenio, proporciona los
compuestos deseados.
\newpage
Procedimiento
DD
\vskip1.000000\baselineskip
La formación de
5-carboximetiltiazolonas o los correspondientes
ésteres puede prepararse como se describe en el procedimiento DD. El
acoplamiento de ácidos carboxílicos con un alqueno sustituido, tal
como en presencia de DBU, seguido de tratamiento con base, por
ejemplo LiOH, proporciona los compuestos deseados.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
EE
\vskip1.000000\baselineskip
La formación de
5-espirotiazolonas puede prepararse como se describe
en el procedimiento EE. El acoplamiento de la tiazolona en presencia
de base fuerte, por ejemplo LDA o NaHMDS, proporciona los compuestos
deseados. Como alternativa, puede conseguirse la ciclación en dos
etapas, alquilación primero con base, por ejemplo HMDS, en presencia
de TMSCl; seguido de tratamiento adicional con base, por ejemplo
LDA, en presencia de un biselectrófilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
FF
\vskip1.000000\baselineskip
La formación de
5-hidroximetiltiazolonas puede prepararse como se
describe en el procedimiento FF. El tratamiento de una tiazolona con
una cetona en presencia de base fuerte, por ejemplo LDA o NaHMDS,
proporciona los compuestos deseados.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
GG
\vskip1.000000\baselineskip
La formación de
5-fluorometiltiazolonas puede prepararse como se
describe en el procedimiento GG. La fluoración de
5-hidroximetiltiazolonas, por ejemplo con DAST o
Deoxo-Flúor, proporciona los compuestos
deseados.
\newpage
Procedimiento
HH
Los compuestos de la invención pueden prepararse
mediante el procedimiento descrito en este esquema. La alquilación
de la tiazolona racémica con una base quiral, tal como
en la que R^{m} y R^{n} se
seleccionan independientemente de alquilo, arilo y heterociclilo, en
la que R^{o} y R^{p} se seleccionan independientemente de arilo,
en la que J es alquilo, O, NH o S, y en la que M^{1} y M^{2} se
seleccionan independientemente de Li, Na, K, Cs, Cu, Zn y Mg, por
ejemplo, una base de litio quiral, más
específicamente
y un agente alquilante apropiado,
tal como un haluro de alquilo (por ejemplo, un yoduro de alquilo) o
sulfonato (por ejemplo, mesilato, triflato), [LG es haluro,
tosilato, mesilato, triflato o similar] proporciona la tiazolona
disustituida quiral deseada. Preferiblemente, la alquilación se
realiza en presencia de una base amina, tal como TMEDA. El
tratamiento con la forma R,R de la base proporciona la
estereoquímica mostrada cuando R^{3} es metilo. El tratamiento con
la forma S,S proporciona la estereoquímica opuesta a la
mostrada cuando R^{3} es metilo. Se mantiene la reacción a una
temperatura inferior a aproximadamente TA, preferiblemente inferior
a aproximdamente 0ºC, más preferiblemente a o inferior a
aproximadamente -15ºC. Es aceptable un disolvente aprótico, por
ejemplo
tolueno.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
II
La formación de tiazolonaminas y éteres puede
prepararse como se describe en el procedimiento II. La bromación de
tiazolonas, por ejemplo con NBS u otras técnicas conocidas por un
experto en la técnica, seguida de tratamiento con una amina o
alcohol, proporciona los compuestos deseados.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
JJ
La formación de tiazolonaminas puede prepararse
a partir de los alcoholes como se describe en el procedimiento JJ.
Seguir el procedimiento de las reacciones de peryodinano de
Dess-Martin o Swern, seguido de amidación reductiva,
tal como haciendo reaccionar una amina junto con
NaBH(OAc)_{3} o NaBH_{3}CN, proporciona los
compuestos deseados.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
KK
Como alternativa, puede prepararse la formación
de 5-espirotiazolonas a partir de furanona como se
describe en el procedimiento KK. El tratamiento de furanona con una
tiourea proporciona alcohol tiazolónico. La protección del alcohol,
tal como con dihidropirano en presencia de ácido, seguido de
tratamiento con base fuerte, por ejemplo LDA, y
3-bromo-2-metilprop-1-eno
y desprotección, por ejemplo con PTSA, y ciclación, tal como con
ácido, proporciona los compuestos deseados.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
LL
Además, la formación de
5-espirotiazolonas puede prepararse a partir de
tiazolona como se describe en el procedimiento LL. El tratamiento de
la tiazolona con base fuerte, por ejemplo LDA o NaHMDS, y
alquilación, tal como con
(2-bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano,
proporciona el alcohol tiazolónico protegido. Una ronda posterior de
base y silano proporciona la tiazolona disustituida. La
desprotección, por ejemplo con ácido, seguida de adición de un
compuesto que contiene un grupo saliente apropiado, por ejemplo
MsCl, en presencia de base, por ejemplo DIEA, y ciclación, tal como
con una amina sustituida, proporciona los compuestos de
espiropiperidina deseados.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
MM
\vskip1.000000\baselineskip
Las piperidinmetiltiazolonas
1-sustituidas pueden prepararse mediante el
procedimiento MM. Después de la desprotección, tal como mediante
tratamiento con ácido, el tratamiento con cloruros de sulfonilo
(R^{12}SO_{2}Cl) en presencia de base, por ejemplo NEt_{3},
proporciona compuestos en los que R^{Q} = SO_{2}R^{s}. Como
alternativa, después de la desprotección, el tratamiento con ácido
carboxílico (R^{R}CO2H) con química de acoplamiento estándar, por
ejemplo EDCI y HOBt, proporciona compuestos en los que R^{Q} =
COR^{R}. Como alternativa, después de la desprotección, el
tratamiento con compuestos de carbonilo activos, por ejemplo
anhídridos de ácido
(R^{R}CO-O-COR^{R}) en presencia
de base, por ejemplo DIEA, proporciona compuestos en los que R^{Q}
= COR^{R}.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
NN
La formación de
5-espirotiazolonas puede prepararse a partir de
tiazolona como se describe en el procedimiento NN. El tratamiento de
la tiazolona con base fuerte, por ejemplo LDA, y alquilación, tal
como con BrCH_{2}CH_{2}Br, proporciona el compuesto
bromoetiltiazolona. El tratamiento adicional con base fuerte, por
ejemplo LDA, y dimetilcetona, proporciona los compuestos de
espirotetrahidrofurilo deseados.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
OO
Las amidometiltiazolonas sustituidas pueden
prepararse mediante el procedimiento OO. El tratamiento de tioureas
sustituidas con compuestos de carbonilo activo, por ejemplo
anhídrido maleico en presencia de ácido, por ejemplo AcOH,
proporciona los ácidos tiazoloncarboxílicos. El tratamiento del
ácido con una amina, tal como en presencia de un reactivo de
acoplamiento, por ejemplo HATU, y una base tal como DIEA proporciona
las amidas deseadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
PP
Los ésteres de tiazolona sustituidos pueden
prepararse a partir del alcohol mediante el procedimiento PP. El
tratamiento de una tiourea sustituida con alcohol con compuestos de
carbonilo activos, por ejemplo un cloruro de ácido, en presencia de
una base, por ejemplo DIEA, proporciona los ésteres deseados.
\vskip1.000000\baselineskip
Muchos de los compuestos finales se separaron
mediante dos procedimientos cromatográficos principales. La
cromatografía líquida en fase normal (NPLC) y la cromatografía de
fluido supercrítico (SFC) fueron las dos técnicas utilizadas. La
NPLC se realizó con columnas Chiralpak AD/AD-H y
Chiralcel OJ-H. La fase móvil consistía en hexano
(0,2% de dietilamina (DEA)) y/o metanol, etanol (0,2% de DEA), o
isopropanol (0,2% de DEA). Todas las separaciones se realizaron a
temperatura ambiente. Las columnas usadas con SFC fueron Chiralpak
AD-H y AS-H, Chiralcel
OD-H y Astec (R,R) P-CAP. La fase
móvil comprendía dióxido de carbono líquido y un modificador
orgánico tal como metanol (con o sin 0,2% de DEA), etanol (con o sin
0,2% de DEA), isopropanol (con o sin 0,2% de DEA) o acetonitrilo
(con o sin 0,2% de DEA). Los modificadores orgánicos se usaron
individualmente con dióxido de carbono líquido o en combinaciones
entre sí y el dióxido de carbono líquido. La temperatura de
columna/estufa estaba entre 35 y 40ºC, y la presión de salida era de
10 MPa ó 12 MPa.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase estacionaria: ChiralPAK-AD,
20u, de Chiral Technology
Columna: columna cargada por resorte MODCOL,
4''x30 cm que contiene 2,0 kg de fase estacionaria.
Fase móvil: 100% de MeOH
Caudal: 500 ml/min
Temperatura: 30ºC.
Longitud de onda de detección: 230 nm
\vskip1.000000\baselineskip
AIBN,
2,2'-azobisisobutironitrilo
ac., acuoso
salmuera, una disolución saturada de NaCl en
agua
conc., concentrado
DAST, trifluoruro de dietilaminoazufre
DBU,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCM, diclorometano
DEAD, azodicarboxilato de dietilo
Deoxo-Flúor, trifluoruro de
bis-(2-metoxietil)aminoazufre
Peryodinano de Dess-Martin,
1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona
DIEA, N,N-diisopropiletilamina
DMF, N,N-dimetilformamida
DPPA, difenilfosforilazida
EDCI, clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
AcOEt, acetato de etilo
EtOH, etanol
HOBT,
1-hidroxi-1H-benzotriazol
Base de Hunig,
N,N-diisopropiletilamina
KHMDS, bis(trimetilsilil)amiduro
de potasio
LDA, diisopropilamiduro de litio
LiHMDS, bis(trimetilsilil)amiduro
de litio
MeOH, metanol
(R)-MOP,
(R)-(+)-2-(difenilfosfino)-2'-metoxi-1,1'-binaftilo
EM; espectro de masas
MsCl, cloruro de metanosulfonilo
MTBE, metil-terc-butiléter
MW, microondas
NaHMDS, bis(trimetilsilil)amiduro
de sodio
NBS, N-bromosuccinimida
n-BuLi,
n-butil-litio
PCC, clorocromato de piridinio
i-PrOH, isopropanol
p-PTSA, ácido
p-toluenosulfónico
TA, temperatura ambiente
sat., disolución saturada en agua
Selectfluor^{TM},
bis(tetrafluoroborato) de
N-fluoro-N'-clorometiltrietilendiamina
TBDMS, terc-butildimetilsililo
THF, tetrahidrofurano
TLC, cromatografía en capa fina
TMSCl, clorotrimetilsilano
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
A menos que se observe otra cosa, se obtuvieron
todos los materiales de suministradores comerciales y se usaron sin
purificación adicional. Todas las partes son en peso y las
temperatures son en grados centígrados a menos que se indique otra
cosa. Todas las reacciones auxiliadas por microondas se realizaron
con un sintetizador Smith de Personal Chemistry, Uppsala, Suecia o
un instrumento Discover de CEM, Matthews, Carolina del Norte. Todos
los compuestos mostraron espectros de RMN consistentes con sus
estructuras asignadas. Los puntos de fusión se determinaron en un
aparato Buchi y no están corregidos. Se determinaron los datos
espectrales de masa mediante la técnica de ionización por
electropulverización. Todos los ejemplos se purificaron a >95% de
pureza, determinada mediante cromatografía líquida de alta
resolución. A menos que se afirme otra cosa, se procesaron las
reacciones a TA.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
L
Se cargó un reactor con camisa de 2 l con
tolueno (150 ml), agua (150 ml) y ácido bromhídrico al 48% (260 ml,
2,30 mol). Se añadió L-valina (96,2 g, 0,82 mol) en
una porción a esta disolución bifásica agitada a 0ºC (se observó una
leve exotermia, la temperatura subió a 3,5ºC). Se enfrió
adicionalmente la mezcla a -5ºC, tras de lo cual se añadió gota a
gota una disolución acuosa de nitrito de sodio (73,7 g, 1,07 mol)
durante 6 h. Se volvió marrón oscura la disolución. Una vez se
añadió completamente el nitrito de sodio, se agitó la mezcla de
reacción durante 3 h adicionales a -5ºC. Se diluyó entonces la
mezcla de reacción con tolueno (250 mL), se calentó a 20ºC y se
agitó durante 12 h. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase
acuosa con tolueno (300 ml). Se combinaron las fases de tolueno y se
lavaron con una disolución de tiosulfato de sodio al 20% (200 ml)
(desapareció virtualmente todo el color) seguido de una disolución
de NaCl al 20% (200 ml). Se separó la fase orgánica, se concentró el
disolvente a vacío y se dispuso entonces en una bomba a alto vacío
durante 4 h, proporcionando el compuesto del título (107 g) en forma
de un sólido cristalino amarillo pálido. EM (ESI, ión pos.) m/z:
179,1/180,9.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
L
Se añadió gota a gota tricloruro de fósforo
(0,54 ml, 6,20 mmol) a una mezcla de ácido ciclopentanocarboxílico
(14,2 g, 124 mmol) y bromo (7,35 ml, 143 mmol). Se calentó entonces
la mezcla gradualmente a 85ºC y se agitó a esta temperatura en un
recipiente sellado durante 12 h. Después de enfriar a temperatura
ambiente, se repartió la mezcla entre AcOEt y agua. Se separó la
porción orgánica, se lavó con agua y salmuera y se concentró a
vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido
blanco.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió DMF (unas pocas gotas) a una mezcla de
ácido 1-bromociclopentanocarboxílico (23,9 g, 124
mmol) y cloruro de oxalilo (11,6 ml, 130 mmol) en 250 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante
2 h. Después de retirar los disolventes de bajo punto de ebullición,
se añadió etanol (50 ml) al residuo, seguido de la adición de
N,N-diisopropiletilamina (22,7 ml, 130 mmol). Se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 20 min. Después de retirar los
disolventes de bajo punto de ebullición a vacío, se repartió el
residuo entre dietiléter y agua. Se lavó la porción orgánica con
agua y salmuera y se concentró a vacío. Se filtró el producto bruto
a través de un tapón de gel de sílice usando 0 a 10% de AcOEt en
hexanos como eluyente. Se obtuvo el compuesto del título en forma de
un aceite pálido.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
L
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml
con ácido ciclohexilacético (5,0 g, 0,035 mol) y cloruro de tionilo
(4,92 g, 3,0 ml, 0,041 mol). Se calentó esta disolución a reflujo,
durante dicho tiempo apareció desprendimiento de gas. Después de 1 h
a 80ºC, se añadieron bromo (7,03 g, 2,25 ml, 0,044 mol) y tribromuro
de fósforo (0,350 ml). Se mantuvo la temperatura de reacción a 80ºC
hasta que el color se apagó de rojo oscuro a rosa claro (\sim2 h),
después de dicho tiempo se añadió MeOH (5,0 ml) y se calentó a
reflujo la mezcla de reacción durante 30 min más. Después de enfriar
a temperatura ambiente, se añadió tiosulfato de sodio y se concentró
entonces a vacío, proporcionando el compuesto del título. Se usó
este bromoéster sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
L
Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 ml
con ácido
2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético
(5,0 g, 0,035 mol) y 100 ml de MeOH. Se añadieron a esta disolución
5 gotas de H_{2}SO_{4} conc. Se calentó esta mezcla a reflujo
durante 12 h, después de dicho tiempo se retiró el MeOH a vacío. Se
disolvió el residuo restante en AcOEt, se lavó con NaHCO_{3}
acuoso saturado, se secó y se concentró a vacío, dando el éster
metílico deseado. Se usó directamente este compuesto en la siguiente
etapa sin purificación adicional.
Se añadieron 2,20 g de
2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetato
de metilo (0,014 mol) y 100 ml de THF seco a un matraz de fondo
redondo de 250 ml. Se enfrió esta disolución a -78ºC y se añadió LDA
(2,0 M en THF/heptanoetilbenceno, 10,4 ml, 0,021 mol). Se agitó la
disolución marrón resultante a -78ºC durante 45 min. Se añadió
entonces TMSCl (3,22 g, 3,5 ml, 0,028 mol) a -78ºC y se calentó
entonces la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de
volver a enfriar a -78ºC, se añadió N-bromosuccinimida (4,94
g, 0,028 mol) a la mezcla de reacción y se dejó calentar lentamente
la suspensión resultante a temperatura ambiente, donde se continuó
agitando durante 1,5 h adicionales. Se filtró entonces la suspensión
a través de una almohadilla de SiO_{2} usando dietiléter como
eluyente. La purificación del filtrado mediante cromatografía en
columna (gel de SiO_{2}, 10:1 a 4:1 de hexanos/acetato de etilo)
suministró el \alpha-bromoéster deseado, que se
usó en etapas posteriores sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
M
Se añadió 4-piridilacetato de
etilo (Aldrich, 4,7 ml, 30 mmol) a una disolución de
LiN(TMS)_{2} (Aldrich, disolución 1,0 M en THF, 30
ml, 30 mmol) en THF (30 ml) a 0ºC. Se añadió yoduro de metilo
(Aldrich, 2,4 ml, 38 mmol) 30 minutos después. Después de 1 h, se
concentró la mezcla de reacción a vacío. Se purificó el producto
bruto mediante cromatografía en gel de sílice. Espec. de masas
m/z ión + 180 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon los compuestos anteriores según el
procedimiento reseñado en la bibliografía: véase D. Yang, J. Org.
Chem. 2002, 67, 7429. EM: 258, 260 (M+1). Se añadió
N-bromosuccinimida (Aldrich, 5,9 g, 33 mmol) a una disolución
de 2-(piridin-4-il)propanoato
de etilo (5,3 g, 30 mmol) y Mg(ClO_{4})_{2}
(Aldrich, 2,0 g, 9,0 mmol) en CH_{3}CN (60 ml) a temperatura
ambiente. Después de 2 h, se diluyó la mezcla de reacción con éter
(200 ml) y Na_{2}CO_{3} al 10%. Se separó la fase orgánica, se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se
purificó el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice.
Espec. de masas. m/z ión +. 258, 260 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
2,2'-azobisisobutironitrilo (Aldrich, 0,8 g, 5 mmol)
a una mezcla agitada de
2-(piridin-3-il)propanoato de
etilo (4,2 g, 23 mmol), CCl_{4} (100 ml) y
N-bromosuccinimida (Aldrich, 4,6 g, 26 mmol) en atmósfera de
N_{2} a temperatura ambiente. Se calentó gradualmente la mezcla a
reflujo. Después de 7 h, se concentró la mezcla de reacción a vacío.
Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en gel de
sílice. Espec. de masas: m/z ión +. 258, 260 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
N
Se añadió gota a gota n-BuLi (disolución
1,6 M en hexanos, 16,6 ml, 26,5 mmol) a una disolución de
2-trimetilsilil-1,3-ditiano
(5,10 g, 26,5 mmol) en 50 ml de THF anhidro a -60ºC en atmósfera de
N_{2}. Se dejó calentar lentamente la mezcla a 0ºC durante 3 h y
se enfrió posteriormente a -60ºC. Se añadió gota a gota una
disolución de
6-fluoro-2,3-dihidrocromen-4-ona
(4,40 g, 26,5 mmol) en 25 ml de THF. Se calentó lentamente la mezcla
a temperatura ambiente durante una noche, se vertió entonces en agua
y se extrajo con AcOEt. Se lavaron las porciones orgánicas
combinadas con salmuera y se concentraron a vacío. Se purificó el
producto bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida (0 a
10% de AcOEt en hexanos). Se obtuvo el compuesto del título en forma
de un aceite pálido.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota una disolución de
4-(1,3-ditian-2-iliden)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromeno
(4,60 g, 17,1 mmol) en 45 ml de THF anhidro en un embudo de adición
a una disolución agitada de N-clorosuccinimida (11,7 g, 85,7
mmol) en 100 ml de CH_{3}CN y 50 ml de EtOH a TA. Después de 3 h,
se añadieron 50 ml de agua. Se repartió la mezcla entre AcOEt y
agua. Se lavaron las porciones orgánicas combinadas con salmuera y
se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna ultrarrápida (0 a 10% de AcOEt en hexanos).
Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite
incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
K
Se añadieron 5,0 g (27,6 mmol) de ácido
(R)-2-bromo-3-metilbutanoico
y 200 ml de CH_{2}Cl_{2} a un matraz de fondo redondo de 500 ml.
Se enfrió la disolución resultante a 0ºC en un baño de hielo y se
añadieron entonces 3 ml de cloruro de oxalilo (34,4 mmol) en una
porción. Después de 5 min, se añadieron gota a gota 0,2 ml de DMF
(2,59 mmol). Una vez completada la adición, se calentó la mezcla a
temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. Se concentró entonces
la mezcla, se trituró con hexanos (50 ml) y se filtró. Se lavó el
sólido residual con hexano (2 x 10 ml) y se concentraron los
líquidos sobrenadantes combinados, proporcionando el compuesto del
título en forma de un aceite amarillo pálido.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml
con KNCS (0,786 g, 8,08 mmol). Se añadió acetona (24 ml) y se agitó
la mezcla a temperatura ambiente hasta que se disolvió completamente
el sólido. Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de
(R)-2-bromo-3-metilbutanoílo
(1,51 g, 7,55 mmol, 1,0 eq) en acetona (2 ml), dando como resultado
la formación de un precipitado blanco con cambio de color simultáneo
de la disolución de transparente a rosa a naranja rojizo. Una vez
completada la adición, se agitó la mezcla durante 30 min a
temperatura ambiente. Se filtró entonces la mezcla de reacción a
través de Celite en un embudo de vidrio sinterizado (porosidad
media) y se lavó dos veces con acetona (10 ml cada lavado). Se
concentró la disolución roja oscura, se recogió en hexanos (40 ml) y
se volvió a filtrar. La concentración proporcionó el compuesto del
título en forma de un aceite naranja.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
O
Se añadió clorhidrato de
(\pm)-endo-2-aminonorborano
(1,21 g, 10,9 mmol) a una disolución agitada de
1,1-tiocarbonildiimidazol (1,94 g, 10,9 mmol) y
trietilamina (3,0 ml, 21,8 mmol) en diclorometano (22,0 ml) en
atmósfera de nitrógeno durante 10 min a temperatura ambiente durante
3 h. Se evaporó entonces el disolvente a vacío y se disolvió el
residuo en una disolución de amoniaco 0,5 M en dioxano. Después de
agitar a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 16
h, se separó por filtración el sólido resultante y se evaporó el
filtrado a vacío. Tras rascar el vidrio, cristalizó el residuo. Se
dispuso el sólido en una bomba a alto vacío durante una noche,
proporcionando el compuesto del título (1,16 g) en forma de un
sólido cristalino marrón. EM (ESI, ión pos) m/z: 171,2 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
O
Se añadió benzoilisotiocianato (7,40 ml, 54,0
mmol) a una disolución de ciclooctanamina (6,25 g, 49,1 mmol) en 200
ml de cloroformo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante
una noche. Se retiraron los disolventes a vacío, dando el compuesto
del título en forma de un aceite amarillento claro viscoso. EM m/z:
291,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla de
1-benzoil-3-ciclooctiltiourea
(14,3 g, 49,1 mmol) y carbonato de potasio (34,6 g, 250 mmol) en
metanol (200 ml), agua (100 ml) y THF (100 ml) a temperatura
ambiente durante una noche. Se retiraron los disolventes de bajo
punto de ebullición a vacío y se repartió el residuo entre AcOEt y
agua. Se lavó la porción orgánica con salmuera y se concentró a
vacío. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido
blanco después de cromatografía en columna ultrarrápida (0 a 100% de
acetato de etilo en hexanos). EM m/z: 187,1 (M+H)^{+}.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
P
Se agitó una disolución de
exo-2-norbornilisotiocianato (32,2
ml, 326 mmol) en una disolución de amoniaco 0,5 M en dioxano (1,3 l,
652 mmol) en un matraz de fondo redondo de 2 l a temperatura
ambiente durante 16 h. Se evaporó entonces el disolvente a vacío, y
se secó adicionalmente el sólido a alto vacío, proporcionando el
compuesto del título (39,0 g) en forma de un sólido amorfo. EM (ESI,
ión pos.) m/z: 171,2 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
P
Se agitó una mezcla de
1-adamantilisotiocianato (4,83 g, 25,0 mmol,
Aldrich) y amoniaco (disolución 0,5 M en
1,4-dioxano, 100 ml, 50 mmol) a temperatura ambiente
durante 48 h. Se retiraron los disolventes a vacío, dando el
compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM m/z: 211,1
(M+H)^{+}.
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\vskip1.000000\baselineskip
(i) HSiCl_{3}, cloruro de alilpaladio (II),
(R)-MOP, -3ºC, 3 días; (ii) MeOH, Et_{3}N,
Et_{2}O, 0ºC a TA, una noche; (iii) KHF_{2},
urea-H_{2}O_{2}, MnO_{2}, MeOH, 60ºC, una
noche; (iv) PhCH_{2}Br, NaOH,
15-corona-5, THF, 10ºC, 3 h; (v)
PCC, CH_{2}Cl_{2}, 0ºC-T.A., una noche; (vi)
Deoxo-Flúor, BF_{3}-Et_{2}O (0,1
eq), 55ºC, 33 h; (vii) H_{2}, Pd/C, MeOH, TA:, 3 h; (viii)
L-Selectride, THF, -78ºC, 3 h; H_{2}O_{2}, NaOH,
65ºC, 10 h; (ix) ftalimida, Ph_{3}P, DEAD, THF, TA, 70 h; (x)
H_{2}NNH_{2}, EtOH, reflujo, 5 h; HCl (ac.), 60ºC, 1,5 h; (xi)
PhC(O)NCS, Et_{3}N, CHCl_{3}, TA; (xii)
K_{2}CO_{3}, MeOH/THF/H_{2}O, TA.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
Q
Se dispuso una disolución de cloruro de
alilpaladio (II) (0,0180 g, 0,0492 mmol) y
(R)-(+)-2-(difenilfosfino)-2'-metoxi-1,1'-binaftilo
(0,105 g, 0,223 mmol) en benceno (2,5 ml) en un matraz de tres bocas
de 250 ml de doble camisa equipado con un agitador mecánico en
atmósfera de nitrógeno. Se añadió triclorosilano (20,0 ml, 198 mmol)
y se enfrió la mezcla a -3ºC. Se añadió lentamente
biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dieno
(8,3 ml, 76,9 mmol) con agitación mecánica. Después de agitar a -3ºC
durante 69ºC, el color de la mezcla se volvió a un sólido
amarillento pálido. Se disolvió la mezcla de reacción en tolueno
(anhidro, 60 ml) y se concentró entonces a vacío, dando un sólido
pálido que se usó en la siguiente reacción sin purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió lentamente una mezcla de metanol
(anhidro, 60 ml), trietilamina (anhidra, 80 ml) y dietiléter
(anhidro, 50 ml) a
(1R,2S,4R,5S)-2,5-bis(triclorosilil)biciclo[2.2.1]heptano
(bruto de la reacción anterior, 76,9 mmol) en dietiléter (anhidro,
50 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar la mezcla
a temperatura ambiente, se retiraron las sales precipitadas mediante
filtración. Se lavaron los sólidos con dietiléter (50 ml x 3). Se
concentraron los filtrados combinados a vacío, proporcionando una
suspensión densa amarilla clara que se usó en la siguiente reacción
sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron fluoruro ácido de potasio (33,0 g,
423 mmol), tetrahidrofurano (80,0 ml), metanol (80,0 ml) y compuesto
de adición de hidrogenoperóxido de urea (65,0 g, 691 mmol, Aldrich)
a
(1R,2S,4R,5S)-2,5-bis(trimetoxisilil)biciclo[2.2.1]heptano
(76,9 mmol). Se agitó la suspensión densa blanca resultante durante
una noche a 60ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, se
añadió MnO_{2} (0,56 g, 6,4 mmol) y se agitó la mezcla a esta
temperatura durante 4 h. Se retiraron los sólidos mediante
filtración y se lavó la torta de filtrado con metanol. Se
concentraron los filtrados combinados a vacío. Se disolvió el
residuo en agua (100 ml) y se extrajo con una mezcla de
CHCl_{3}/i-PrOH (3/1, v/v, 5 x 100 ml). Se secaron
las porciones orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se
concentraron a vacío. Después de triturar el residuo con
CH_{2}Cl_{2} y AcOEt, se recogió el sólido blanco mediante
filtración. Este material era el compuesto del título. Se obtuvo una
segunda recogida de producto deseado mediante cromatografía en
columna ultrarrápida (0-5% de MeOH en AcOEt) del
filtrado concentrado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron hidróxido de sodio finalmente
molido (2,15 g, 53,8 mmol) y 1-(bromometil)benceno (1,07 ml,
8,97 mmol) a una disolución agitada de
(1R,2S,4R,5S)-biciclo[2.2.1]heptano-2,5-diol
(1,15 g, 8,97 mmol) y 15-corona-5
(0,054 ml, 0,269 mmol) en tetrahidrofurano (30,0 ml, 8,97 mmol) a
10ºC (baño de hielo/agua). Después de agitar a 10ºC durante 3 h, se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se
repartió la mezcla entre AcOEt y agua, se lavaron las porciones
orgánicas con salmuera y se concentraron a vacío. Se purificó el
producto bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida (0 a
80% de acetato de etilo en hexanos). Se obtuvo el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gel de sílice 60 (tamaño de partícula
0,040-0,063 mm, nº CAS
63231-67-4, de EMD Chemical Inc. 9,0
g) a una disolución de
(1R,2S,4R,5S)-5-(benciloxi)biciclo[2.2.1]heptan-2-ol
(2,79 g, 12,8 mmol) en diclorometano anhidro (60,0 ml). Se enfrió la
mezcla a 0ºC y se añadió clorocromato de piridinio (4,40 g. 20,4
mmol). Se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó a esta
temperatura durante 5 h. Después de este tiempo, se diluyó la mezcla
con diclorometano (60 ml) y se filtró entonces a través de una
almohadilla de Celite. Se retiró el disolvente a vacío y se purificó
el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (0 a 25%
de acetato de etilo en hexanos), dando el compuesto del título en
forma de un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió Deoxo-Flúor (al 50% en
THF, 17,7 g, 40,0 mmol) a
(1R,4R,5S)-5-(benciloxi)biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
(2,45 g, 11,3 mmol) en un matraz de fondo redondo de 250 ml. Se
calentó la mezcla a 85ºC (temperatura de baño de aceite) y se agitó
a esta temperatura en atmósfera de nitrógeno durante 16,5 h. Después
de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla con acetato
de etilo y se vertió entonces en NaHCO_{3} sat. en hielo. Se
separó la porción orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el
producto bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida (0 a
5% de acetato de etilo en hexanos), dando el compuesto del título en
forma de un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió paladio (al 10% en peso en carbono
activado, 0,28 g) a una disolución de
(1R,4R,5S)-5-(benciloxi)-2,2-difluorobiciclo[2.2,1]heptano
(1,43 g, 6,0 mmol) en metanol (15 ml), y se dispuso la mezcla bajo
una campana llena de hidrógeno. Después de agitar a temperatura
ambiente durante 4 h, se filtró la mezcla a través de una
almohadilla de Celite y se concentró el filtrado a vacío. Se
adsorbió el residuo sobre una pequeña almohadilla de gel de sílice y
se eluyó con 20% de acetato de etilo en hexanos. Se retiraron los
disolventes a vacío dando el compuesto del título en forma de un
sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gel de sílice 60 (tamaño de partícula
0,040-0,063 mm, nº CAS
63231-67-4, de EMD Chemical Inc. 4,0
g) a una disolución de
(1R,2S,4R)-5,5-difluorobiciclo[2.2.1]heptan-2-ol
(0,800 g, 5,40 mmol) en diclorometano anhidro (20,0 ml). Se enfrió
la mezcla a 0ºC y se añadió clorocromato de piridinio (1,86 g, 8,64
mmol). Se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se
agitó a esta temperatura durante una noche. Después de este tiempo,
se diluyó la mezcla con diclorometano (30 ml) y se filtró entonces a
través de una almohadilla de gel de sílice. La retirada de los
disolventes dio el compuesto del título en forma de un sólido
blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota
L-Selectride (disolución 1,0 M en tetrahidrofurano,
7,40 ml) a una disolución de
(1R,4R)-5,5-difluorobiciclo[2.2.1]heptan-2-ona
(0,540 g, 3,7 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (8,00 ml) a -78ºC en
atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a -78ºC durante 3 h, se
añadieron H_{2}O_{2} al 30% (6,0 ml) y NaOH al 10% (ac., 10,0
ml). Se calentó la mezcla a TA y se agitó entonces a 65ºC durante 10
h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se extrajo la mezcla
con AcOEt (50 ml x 2). Se lavaron las porciones orgánicas combinadas
con salmuera y se concentraron a vacío. La cromatografía en columna
ultrarrápida (0 a 30% de acetato de etilo en hexanos) dio el
compuesto del título en forma de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota una disolución de
azodicarbonato de dietilo (0,56 ml, 3,6 mmol) en THF anhidro (3,0
ml) a una mezcla de
(1R,2R,4R)-5,5-difluorobiciclo[2.2.1]heptan-2-ol
(0,44 g, 3,0 mmol), ftalimida (0,50 g, 3,4 mmol) y trifenilfosfina
(0,78 ml, 3,4 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (15,0 ml) a TA en
atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a temperatura ambiente
durante 66 h, se retiraron los disolventes a vacío. Se repartió el
residuo entre acetato de etilo y agua y se separó la porción
orgánica, se lavó con salmuera y se concentró a vacío. La
cromatografía en columna ultrarrápida (0 a 35% de acetato de etilo
en hexanos) dio el compuesto del título en forma de un sólido
blanquecino.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidrazina (0,10 ml, 3,14 mmol) a una
suspensión de
2-((1R,2S,4R)-5,5-difluorobiciclo[2.2.1]heptan-2-il)isoindolin-1,3-diona
(0,58 g, 2,09 mmol) en etanol (anhidro, 30 ml). Después de calentar
a reflujo esta mezcla en atmósfera de nitrógeno durante 5 h, se
enfrió en un baño de hielo y se añadió ácido clorhídrico (al 37%,
0,50 ml). Después de agitar a 60ºC durante 1,5 h, se enfrió la
mezcla a temperatura ambiente. Después de retirar el sólido blanco
mediante filtración, se lavó la torta de filtrado con metanol y se
concentró el filtrado a vacío. Se diluyó el residuo resultante en
\sim50 ml de agua, se filtró y se lavó el filtrado con dietiléter
(30 ml x 3). Se trató entonces el filtrado con carbonato de sodio
monohidratado hasta saturación y se extrajo la fase acuosa con
dietiléter (50 ml x 3). Se combinaron estas fases orgánicas, se
secaron sobre carbonato de potasio (sólido) y se filtraron. Se trató
la disolución con ácido clorhídrico (1 M acuoso, 4 ml), se agitó
durante 5 min y se concentró entonces a vacío, dando el compuesto
del título en forma de un sólido blanco.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió benzoilisotiocianato (0,32 ml, 2,34
mmol) a la mezcla de clorhidrato de
(1R,2S,4R)-5,5-difluorobiciclo[2.2.1]heptan-2-amina
(0,33 g, 1,80 mmol) y trietilamina (0,38 ml, 2,70 mmol) en
cloroformo anhidro (25,0 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de
nitrógeno. Después de agitar durante una noche, se concentró la
mezcla de reacción a vacío. Se añadió agua (50 ml) al residuo y se
extrajo con dietiléter (2 x 50 ml). Se combinaron las porciones
orgánicas, se lavaron con salmuera y se concentraron a vacío, dando
un aceite amarillento claro en forma del compuesto del título, que
se usó en la siguiente reacción sin purificación. Espec. de masas
m/z: 311,1 (M+H)^{+}.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla de
1-benzoil-3-((1R,2S,4R)-5,5-difluorobiciclo[2.2.1]heptan-2-il)tiourea
(\sim1,80 mmol) y carbonato de potasio (1,49 g, 10,8 mmol) en
metanol (5,0 ml), agua (2,5 ml) y tetrahidrofurano (2,5 ml) a
temperatura ambiente durante 2 h. Se concentró la mezcla de reacción
a vacío y se repartió el residuo entre AcOEt y agua. Se lavó la
porción orgánica con salmuera, se concentró a vacío y se purificó
mediante cromatografía en columna ultrarrápida (0 a 65% de acetato
de etilo en hexanos), dando el compuesto del título en forma de un
sólido blanco. EM m/z: 207,0 (M+H)^{+}.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
R
Se cargó un matraz de fondo redondo de 500 ml
con 2-(2-clorofenil)acetonitrilo (6,82 g,
0,045 mol) y 30 ml de THF. Se enfrió esta disolución a -40ºC y se
añadió KHMDS (0,5 M en tolueno, 200 ml, 0,100 mol) a una velocidad
tal que la temperatura interna no subiera por encima de -40ºC. Se
dejó agitar esta disolución a entre -40 y -50ºC durante 1 h
adicional. Después de ese tiempo, se añadió MeI (14,2 g, 6,25 ml,
0,100 mol) y se calentó la disolución a temperatura ambiente (se
formó un sólido denso). Se agitó la reacción durante 1 h a
temperatura ambiente y se inactivó entonces mediante la adición de
NaHCO_{3} acuoso saturado. Se separaron las fases y se extrajo la
fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron los extractos orgánicos
combinados y se concentraron a vacío, dando un aceite que se
purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% de
hexanos a 90% de hexanos/acetato de etilo), proporcionando
2-(2-clorofenil)-2-metilpropanonitrilo
en forma de un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
2-(2-clorofenil)-2-metilpropanonitrilo
(5,0 g, 0,028 mol) junto con 50 ml de EtOH a un matraz de fondo
redondo de 250 ml. Se añadieron a éste 50 ml de K_{2}CO_{3}
acuoso saturado. Se enfrió esta mezcla a 0ºC y se añadieron entonces
lentamente 85 ml de H_{2}O_{2} acuoso al 30%. Se dejó calentar
la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó entonces a
esa temperatura durante 12 h. Se extrajo la mezcla con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 150 ml) y se secaron los extractos orgánicos
combinados sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío,
dando un aceite viscoso. Se añadieron a este aceite 40 ml de
CH_{3}CN, 40 ml de H_{2}O y 13,2 g (0,031 mol) de
PhI(O_{2}CCF_{3})_{2}. Se agitó esta mezcla a TA
durante 12 h, se diluyó con 300 ml de H_{2}O y se agitó entonces
durante 4 h adicionales a temperatura ambiente. Se extrajo la fase
acuosa usando MTBE (1 x 200 ml) seguido de dietiléter (2 x 100 ml).
Se alcalinizó la fase acuosa con NaOH 1 N (pH =13) y se extrajo
entonces con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). Se secaron los extractos
orgánicos y se concentraron a vacío, dando el producto deseado en
forma de un aceite incoloro que se usó en etapas posteriores sin
purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
S
Se añadieron ácido
(1S,4R)-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico
(9,84 g, 70 mmol) y bromo (4,10 ml, 80 mmol) a un matraz de fondo
redondo de 50 ml. Se agitó la suspensión a temperatura ambiente
hasta la disolución. Se añadió entonces lentamente y gota a gota
triclorofosfina (0,30 ml, 3,4 mmol) (se observó una exotermia
significativa). Se ajustó un condensador de reflujo al matraz con
una entrada de gas nitrógeno y una salida de gas (tubos Tygon) que
va a una solución lavadora de sulfito de sodio (1 M, 200 ml).
Después de completar la adición, se calentó la mezcla de reacción
en un baño de aceite de silicona a 80ºC durante 4 h. Después de ese
tiempo, se enfrió la reacción a 10ºC y se añadió gota a gota
tricloruro de fósforo (4,23 ml, 48,3 mmol). Se calentó entonces la
reacción a 80ºC. Durante este tiempo, se redujo la intensidad de
color de la reacción y, después de 8 h, la mezcla de reacción
apareció naranja oscura. Se enfrió entonces la reacción a
temperatura ambiente y se diluyó con éter (1 l). Se transfirió la
disolución de éter a un embudo de separación y se lavó con sulfito
de sodio 1 M (2 x 500 ml), agua (1 l x 500 ml) y salmuera (1 x 500
ml). Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró a vacío, proporcionando un aceite. Se añadió entonces
pentano enfriado con hielo (50 ml) al producto bruto, y se agitó
vigorosamente la mezcla. Después de 20 min, se formó un precipitado
blanco fino, que se filtró y se lavó con pentano (20 ml) y se secó
entonces al aire a poco vacío, proporcionando ácido
(4S)-2-bromobiciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
(100,2 g, 457 mmol) en forma de un material sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Se dispuso en atmósfera de nitrógeno un reactor
de 2 l equipado con agitador de varilla mecánico, condensador,
puerto de entrada de gas nitrógeno, sonda de temperatura y puerto de
carga de reactivo. Se cargó el reactor con cinc en polvo (<10
\mum) (298 g, 4.560 mmol) y ácido acético (500 ml). Agitando
vigorosamente la mezcla heterogénea, se añadió entonces ácido
(4S)-2-bromobiciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
(100 g, 456 mmol). Se usó entonces una segunda porción de ácido
acético (500 ml) para aclarar las paredes del reactor. Se llevó la
mezcla de reacción a reflujo suave (aprox. 30 min) y se mantuvo
entonces a esta temperatura durante 5 h. Se pasó la mezcla de
reacción enfriada (a temperatura ambiente) a través de una
almohadilla de Celite, que se lavó con ácido acético (1 x 300 ml) y
acetato de etilo (1 x 500 ml). Se concentró el filtrado, se añadió
agua (300 ml) y se agitó entonces la mezcla vigorosamente para
inducir la precipitación. Se recogió el precipitado mediante
filtración, se lavó con éter y se secó a vacío a 35ºC durante una
noche. Se añadió entonces pentano (50 ml) y se agitó vigorosamente
la mezcla durante 20 min, durante dicho tiempo se formó un
precipitado blanco fino. Se filtró el precipitado resultante, se
lavó con pentano (20 ml) y se secó al aire, proporcionando ácido
biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
(52 g) en forma de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml
equipado con condensador y entrada de nitrógeno con ácido
biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
(2,00 g, 14,3 mmol), tolueno (35 ml), trietilamina (2,18 ml, 15,7
mmol) y difenilfosforilazida (3,38 ml, 15,7 mmol) a temperatura
ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 1 h antes de calentar a 50ºC durante 3
h. Se desprendió gas de la mezcla de reacción durante
aproximadamente 2-3 h. Después de 3 h a 50ºC, se
aumentó la temperatura de la mezcla de reacción a 70ºC y se continuó
la agitación durante otras 2 h hasta que no apareció más
desprendimiento de gas. Se enfrió entonces la mezcla de reacción y
se concentró entonces a vacío. Se disolvió el aceite resultante en
terc-BuOH anhidro (10 ml, 99,9% anhidro envasado en argón;
Alfa Aesar), se dispuso en atmósfera de nitrógeno y se calentó a
reflujo en baño de 90ºC durante 14 h. Después de este tiempo, se
enfrió la mezcla de reacción y se concentró a presión reducida,
proporcionando un sólido blanquecino que se disolvió entonces en
éter (50 ml), se lavó con agua (20 ml), NaOH 1 M (20 ml), agua (20
ml) y salmuera (20 ml). Después de secar sobre MgSO_{4}, se filtró
la mezcla y se concentró a vacío, proporcionando 2,2 g de un sólido
blanquecino. Se añadió pentano (20 ml) y se agitó vigorosamente la
disolución hasta que se disolvió la mayoría del material. Se retiró
el precipitado de color naranja claro que no se disolvió mediante
un embudo de filtrado de vidrio sinterizado de grano fino. Se
concentraron las aguas madre, proporcionando el compuesto del título
(2,2 g) en forma de un sólido blanquecino.
\vskip1.000000\baselineskip
Se purgó un matraz de fondo redondo de 100 ml
con gas nitrógeno antes de cargar con
biciclo[2.2.1]heptan-1-ilcarbamato
de terc-butilo (6,60 g, 31,0 mmol) y diclorometano (66 ml).
Se enfrió la disolución en un baño a 0ºC y se añadió entonces ácido
trifluoroacético (12 ml, 18 g, 156 ml). Se retiró el baño de
enfriamiento y se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura
ambiente, durante dicho tiempo se desprendió un gas de la mezcla de
reacción. Después de 3 h a temperatura ambiente, se concentró la
mezcla de reacción a vacío, proporcionando un aceite viscoso. Se
disolvió este material en diclorometano (82 ml) y se añadieron
trietilamina (13,0 ml, 94 mmol) y benzoilisotiocianato (4,6 ml, 34
mmol). Después de agitar a temperatura ambiente en atmósfera de
nitrógeno durante 14 h, se concentró la mezcla de reacción a vacío y
se disolvió el residuo resultante en MeOH/THF/H_{2}O (2:1:1,
aprox. 0,3 M). Se añadió carbonato de potasio (22 g, 156 mmol) y se
agitó vigorosamente la disolución bifásica durante 3 h. Se
retiraron los disolventes orgánicos a presión reducida, durante
dicho tiempo se formó un precipitado amarillo. Se filtró el
precipitado, se lavó con agua (30 ml) y dietiléter frío (-20ºC),
proporcionando un precipitado blanco. Se dejó secar al aire este
material durante 10 min y se secó entonces a alto vacío a
temperatura ambiente durante aprox. 18 h, proporcionando el
compuesto del título (3,8 g) en forma de un polvo blanco fino.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
T
Se agitó durante 3 h a 80ºC una mezcla de
4-metil-3-nitrofenol
(1,53 g, 10 mmol), 4-(2-cloroetil)morfolina
(2,79 g, 15 mmol), Cs_{2}CO_{3} (9,78 g, 30 mmol) y NaI (145 mg,
1 mmol) en DMF (15 ml). Se enfrió entonces la mezcla de reacción a
temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. Se
secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a
vacío. Se purificó el residuo bruto mediante cromatografía
ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2}/AcOEt/MeOH 4:1:0,05), dando el
compuesto del título en forma de un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió Pd/C al 10% (250 mg) a una mezcla de
4-(2-(4-metil-3-nitrofenoxi)etil)morfolina
(532 mg, 2 mmol) en MeOH (50 ml). Se agitó la mezcla en atmósfera de
H_{2} (campana) durante una noche. Se filtraron entonces los
contenidos de la mezcla de reacción y se concentraron a vacío, dando
el producto del título, que se usó sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
U
Se preparó este compuesto usando el
procedimiento descrito por Bertus y Szymoniak; J. Org. Chem.
2003, 68, 7133.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
V
Se añadieron ácido
4-(4-(metilsulfonil)fenil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
(200 mg, 649 mmol, preparado mediante el procedimiento descrito en
la solicitud de patente de EE.UU. 2004/0133011) y 5 ml de tolueno a
un matraz de fondo redondo de 100 ml secado a la llama equipado con
agitación mecánica y entrada/salida de argón. Se añadió
trietilamina (0,10 ml, 713 mmol) seguida de difenilfosforilazida
(0,2 ml, 713 mmol) y se calentó la mezcla de reacción en un baño de
aceite a 50ºC durante 30 min, después a 70ºC durante 5 h. Se añadió
entonces terc-butanol (5 ml, 53 mmol) y se continuó agitando
la mezcla de reacción en el baño a 70ºC. Después de 20 h, se añadió
cloruro de cobre (I) (10 mg, 101 mmol) y se continuó agitando la
reacción durante aprox. 1,5 d a 70ºC. Se retiró la reacción del
baño de aceite y se vertió entonces a través de una almohadilla de
Celite de 1 cm. Se lavó la almohadilla de Celite con
CH_{2}Cl_{2} y se concentró el filtrado a vacío. Se añadió
CH_{2}Cl_{2} (50 ml) al filtrado y se lavó la fase orgánica con
NaOH 1 M (2x), NH_{4}Cl sat., NaHCO_{3} sat. y salmuera. Se secó
entonces la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró
a vacío, dando
4-(4-(metilsulfonil)fenil)biciclo[2.2.2]octan-1-ilcarbamato
de terc-butilo (masa = 170 mg). Se llevó el producto de
reacción bruto a la siguiente etapa sin purificación adicional.
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Se añadieron
4-(4-(metilsulfonil)fenil)biciclo[2.2.2]octan-1-ilcarbamato
de terc-butilo (170 mg, 448 mmol), 2 ml de CH_{2}Cl_{2},
aprox. 5 gotas de agua y ácido trifluoroacético (2 ml, 27 mmol) a un
matraz de fondo redondo de 10 ml equipado con agitación magnética.
Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3,5 h,
después de dicho tiempo se concentró la mezcla a vacío. Se añadió
NaOH (aprox. 50 ml de una disolución ac. 1 M) a la mezcla, y se
extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3 x 15 ml). Se
combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre K_{2}CO_{3}, se
filtraron y se concentraron a vacío, dando
4-(4-(metilsulfonil)fenil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina
(masa= 120 mg, espec. de masas. m/z ión += 280,2). Se llevó
el producto de reacción bruto a la siguiente etapa sin purificación
adicional.
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Se añadió
4-(4-(metilsulfonil)fenil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina
(120 mg, 429 mmol) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} y
benzoilisotiocianato (63,6 ml, 472 mmol) a un matraz de fondo
redondo de 100 ml equipado con agitación magnética. Se agitó la
reacción a temperatura ambiente durante aprox. 26 h y se concentró
entonces a vacío, dando
1-benzoil-3-(4-(4-(metilsulfonil)fenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)tiourea
(masa = 185 mg, espec. de masas. m/z ión += 443,2). Se llevó
el producto de reacción bruto a la siguiente etapa sin purificación
adicional.
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Se añadió una disolución de
1-benzoil-3-(4-(4-(metilsulfonil)fenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)tiourea
(185 mg, 418 mmol) suspendida en THF (1,5 ml) y metanol (3 ml) a un
matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con agitación magnética.
Se añadió una disolución de carbonato de potasio (289 mg, 2090 mmol)
en 1,5 ml de agua y se agitó la mezcla de reacción a temperatura
ambiente. Después de 3,5 h, se añadieron 3 ml más de THF. Entonces,
después de 22,5 h, se retiraron de la mezcla de reacción a vacío los
disolventes de bajo punto de ebullición. Se añadió agua y se
extrajo la fase acuosa con AcOEt (1 x 10 ml), CH_{2}Cl_{2} (3 x
10 ml) y AcOEt (1 x 20 ml). Se saturó la fase acuosa con NaCl
sólido y se extrajo con THF (3 x 10 ml). Se combinaron todas las
fases orgánicas junto con 30 ml más de THF y se secaron sobre
K_{2}CO_{3}, se filtraron y se concentraron a vacío. Se
absorbió el residuo sobre gel de sílice y se purificó en una columna
de gel de sílice de 40 g usando hexanos-AcOEt 1:2 +
2% de MeOH como eluyente, seguido de hexanos-AcOEt
1:2 + 4,5% de MeOH. Se aisló
1-(4-(4-(metilsulfonil)fenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)tiourea
purificada de la cromatografía (43 mg, sólido blanco, espec. de
masas. m/z ión += 339,2).
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Procedimiento
W
Se cargó un matraz de fondo redondo con 450 g de
ácido exo-2-norbornilcarboxílico
(3.200 mmol) en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añadieron a la
disolución 0,23 ml de DMF (3,21 mmol), seguido de la adición gota a
gota de 325 ml de cloruro de oxalilo (3.700 mmol). Se agitó la
reacción durante 1 h a temperatura ambiente, se calentó entonces a
45ºC durante 30 min adicionales. Se dejó enfriar la mezcla de
reacción a temperatura ambiente y se añadieron lentamente 2,5 l de
NH_{4}OH al 28%. Se agitó la reacción durante 1 h a temperatura
ambiente. Se aisló el producto deseado mediante filtración.
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Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml
seco equipado con una barra de agitación magnética en atmósfera de
N_{2} con 3,96 g (28,5 mmol) de
biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida
en 30 ml de THF anhidro. Se enfrió la mezcla a 0ºC y se añadieron
57 ml (57 mmol) de hidruro de litio y aluminio (1,0 M en THF)
mediante jeringuilla. Se agitó la reacción durante 10 min a 0ºC, se
dejó calentar entonces a temperatura ambiente y se agitó 15 h
adicionales. Se enfrió entones la disolución de reacción a 0ºC y se
añadieron gota a gota 2,2 ml de H_{2}O, seguido de la adición de
2,2 ml de NaOH ac. al 15%. Se añadió entonces agua (6,6 ml) y se
dejó agitar la reacción durante 0,5 h a temperatura ambiente. Se
retiraron los sólidos mediante filtración a través de una
almohadilla de Celite. Se añadió entonces ácido trifluoroacético
(2,6 ml) al filtrado y se agitó la mezcla durante 1 h a temperatura
ambiente. Se retiró el disolvente a vacío, proporcionando la sal de
amina en forma de un sólido blanco.
Se cargó un matraz de fondo redondo de 150 ml
seco equipado con una barra de agitación magnética en atmósfera de
N_{2} con 5,46 g (22,8 mmol) de sal de amina en 50 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Se añadieron a la disolución 6,5 ml (46,6 mmol) de
trietilamina, seguido de la adición gota a gota de 3,05 ml (22,7
mmol) de benzoilisotiocianato. Después de agitar la mezcla de
reacción durante 1,3 h a temperatura ambiente, se lavó la fase
orgánica con H_{2}O (2 x 25 ml), KOH 1 M (2 x 25 ml), HCl 1 M (2 x
25 ml) y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró a vacío, proporcionando la
N-aciltiourea deseada. EM (ESI, ión pos.) m/z: 289,2
(M+H).
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Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 ml
equipado con una barra de agitación magnética con 6,17 g (22,4 mmol)
de
1-benzoil-3-(biciclo[2.2.1]heptan-2-ilmetil)tiourea
en 30 ml de MeOH. Se añadió KOH (2,55 g, 45,4 mmol) y se agitó la
reacción a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió entonces agua
(150 ml) a la mezcla de reacción y se retiró el sólido mediante
filtración. Se aclararon el matraz y la torta de filtrado con 40 ml
de H_{2}O. Se suspendió entonces el sólido recogido en 15 ml de
MTBE y se recogió el sólido mediante filtración, proporcionando la
tiourea deseada. EM (ESI, ión pos.) m/z: 185,2 (M+H).
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Procedimiento
X
Se calentó una mezcla de
1-cicloheptiltiourea (0,255 g, 1,48 mmol) y
1-bromociclobutanocarboxilato de etilo (0,25 ml,
1,48 mmol, Aldrich) en N,N-diisopropiletilamina (0,5 ml) y
etanol (1,0 ml) en un tubo sellado en un horno de microondas (Emrys
Optimizer de Personal Chemistry) a 155ºC durante 2 h, después a
170ºC durante 1,5 h. Después de retirar los disolventes de bajo
punto de ebullición a vacío, se repartió el residuo entre AcOEt y
agua. Se separó la porción orgánica, se lavó con salmuera y se
concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en
columna ultrarrápida (0 a 35% de AcOEt en hexanos), dando el
compuesto del título en forma de un sólido de color tostado. EM m/z:
253,2 (M+H)^{+}.
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Procedimiento
X
Se añadió bromomalonato de dietilo (2,0 ml, 10,7
mmol) a una disolución agitada de
2-(trifluorometil)feniltiourea (Menai Organics, 2,36 g, 10,7
mmol) y base de Hunig (Aldrich, 1,9 ml, 10,7 mmol) en EtOH (10 ml).
Después de 1,5 h a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de
reacción con AcOEt, se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se
purificó el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice.
EM: 333 (M+1).
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\newpage
Procedimiento
Y
Se añadió acetato de sodio (182 mg, 2,21 mmol,
1,2 eq) a temperatura ambiente a una disolución agitada de
(\pm)-endo-1-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)tiourea
(314 mg, 1,84 mmol) y ácido
(S)-2-bromo-3-metilbutanoico
(334 mg, 1,84 mmol) en etanol anhidro (10 ml) en atmósfera de
nitrógeno. Después de calentar a reflujo la mezcla de reacción
durante 3 h, se evaporó el disolvente a vacío y se recogió el
residuo en acetato de etilo (20 ml). Se lavó la fase orgánica con
agua (20 ml) seguida de salmuera (20 ml), se secó entonces sobre
sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el
residuo mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}
hexano/acetona 4:1), proporcionando el compuesto del título (90 mg).
EM (ESI, ión pos.) m/z: 253,1 (M+H).
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Procedimiento
Z
Se añadió gota a gota
exo-2-aminonorbornano (0,4 ml, 3,37
mmol) a una disolución de
(R)-2-bromo-3-metilbutanoilisotiocianato
(734 mg, 3,30 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. Se dejó agitar la
mezcla durante 30 min a 0ºC. Se añadió entonces trietilamina (0,47
ml, 3,38 mmol, 1,02 eq) y se dejó calentar la mezcla a temperatura
ambiente durante una noche. Se concentró la mezcla y se trituró el
aceite resultante con THF (26 ml), se filtró y se concentró a vacío.
La cromatografía ultrarrápida (gradiente de hexanos:acetona-
gradiente automatizado, hexanos:acetona 4:1- manual) proporcionó el
compuesto del título en forma de un sólido blanco pegajoso. Se
espumó el material mediante disolución en CH_{2}Cl_{2} seguida
de reconcentración.
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Procedimiento
Z
Se añadió
piridin-2-ilmetanamina (0,22 ml, 2,1
mmol) a
2-bromo-2,3-dimetilbutanoilisotiocianato
(240 mg, 1,1 mmol) a temperatura ambiente. La reacción era
exotérmica y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se
añadió CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se retiró el precipitado resultante
mediante filtración. Se concentró la disolución de CH_{2}Cl_{2}
y se purificó la mezcla mediante columna de gel de sílice (gradiente
1% de (10% de NH_{3} en MeOH) a 30% de (10% de NH_{3} en MeOH)
en CH_{2}Cl_{2}), dando el compuesto del título en forma de un
sólido blanquecino (123 mg). Espec. de masas= m/z ión + 264,1
(M+H).
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Procedimiento
BB
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml
seco con
5-ciclopentil-2-(2-fluorofenilamino)tiazol-4(5H)-ona
(0,200 g, 0,717 mmol) y 6,0 mL de THF. Se enfrió esta disolución a
-78ºC y se añadió LDA (2,0 M en THF/heptano/
etilbenceno, 1,43 ml, 2,86 mmol). Se dejó agitar la disolución marrón resultante a esa temperatura durante 1 h y se añadió entonces TMSCl (0,623 g, 0,725 ml, 5,74 mmol). Se calentó la disolución a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 1 h adicional. Se concentró la disolución a vacío, retirando los productos volátiles, y se redisolvió entonces en 10 ml de CH_{3}CN. Se añadió Selectfluor® (0,508 g, 1,43 mmol) a temperatura ambiente y se agitó la disolución resultante durante 2 h. Se inactivó la reacción con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo concienzudamente la mezcla resultante con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron estos extractos orgánicos combinados y se concentraron a vacío, dando un aceite que se purificó mediante cromatografía en columna (100% a 70% de hexanos/30% de acetato de etilo), dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. Espec. de masas (M+H)^{+}: 297,1.
etilbenceno, 1,43 ml, 2,86 mmol). Se dejó agitar la disolución marrón resultante a esa temperatura durante 1 h y se añadió entonces TMSCl (0,623 g, 0,725 ml, 5,74 mmol). Se calentó la disolución a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 1 h adicional. Se concentró la disolución a vacío, retirando los productos volátiles, y se redisolvió entonces en 10 ml de CH_{3}CN. Se añadió Selectfluor® (0,508 g, 1,43 mmol) a temperatura ambiente y se agitó la disolución resultante durante 2 h. Se inactivó la reacción con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo concienzudamente la mezcla resultante con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron estos extractos orgánicos combinados y se concentraron a vacío, dando un aceite que se purificó mediante cromatografía en columna (100% a 70% de hexanos/30% de acetato de etilo), dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. Espec. de masas (M+H)^{+}: 297,1.
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Procedimiento
CC
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml
seco equipado con una barra de agitación magnética en atmósfera de
N_{2} con 528 mg (2,35 mmol) de
2-(biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metiltiazol-4(5H)-ona
en 5 ml de THF anhidro. Se enfrió la reacción a -20ºC y se
añadieron gota a gota 5,0 ml (5,0 mmol) de NaHMDS (1,0 M en THF)
mediante jeringuilla. Se agitó la mezcla de reacción resultante a
-20ºC durante 30 min y se añadieron entonces gota a gota 0,86 ml
(6,78 mmol) de TMSCI mediante jeringuilla. Se mantuvo la mezcla de
reacción a -20ºC durante 15 min y se dejó calentar entonces la
mezcla a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla de
reacción durante 1 h adicional, se concentró la mezcla a vacío. Se
equipó de nuevo el matraz de reacción con una barra de agitación
magnética y se dispuso en atmósfera de N_{2}. Se añadió CH_{3}CN
anhidro y se añadieron 978 mg (2,58 mmol) de
3-sulfonato de
S-(trifluorometil)dibenzotiofenio C_{2}H_{5}OH a
la mezcla de reacción en una porción, y se agitó la suspensión
resultante a temperatura ambiente durante 19 h. Se retiraron
entonces los sólidos mediante filtración a través de una almohadilla
de Celite, y se aclararon el matraz de reacción y la almohadilla
con CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la fase orgánica con 20 ml de
H_{2}O/NH_{4}Cl sat. 1:1 y se extrajo la fase acuosa con una
porción adicional de CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron las fases
orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y se concentraron a vacío. La cromatografía ultrarrápida
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2} a 5% de MeOH/CH_{2}Cl_{2})
proporcionó el compuesto deseado. EM (ESI, ión pos.) m/z: 293,1
(M+H).
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Procedimiento
DD
Se prepararon los compuestos anteriores según el
procedimiento reseñado en la bibliografía: véase S. Muthusamy
Synth. Commun. 2002, 32, 3247. Se añadió DBU (Aldrich, 0,25
ml, 1,6 mmol) a una disolución agitada de
4-oxo-2-(2-(trifluorometil)fenilamino)-4,5-dihidrotiazol-5-carboxilato
de etilo (1,1 g, 3,3 mol) y acrilato de terc-butilo
(Aldrich, 2,5 ml, 16,5 mmol) en EtOH (10 ml). Se agitó la mezcla a
TA durante una noche y se concentró a vacío. Se purificó el producto
bruto mediante cromatografía en gel de sílice. EM: 461 (M+1).
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Se añadió LiOH-H_{2}O
(Aldrich, 20 mg, 0,47 mmol) a una mezcla de
5-(3-terc-butoxi-3-oxopropil)-4-oxo-2-(2-(trifluorometil)fenilamino)-4,5-dihidrotiazol-5-carboxilato
de etilo (88,7 mg, 0,19 mmol), THF (1 ml), MeOH (0,3 ml) y agua (0,3
ml) a temperatura ambiente. Después de 3 h, se añadió HCl 1 N (0,7
ml) a la mezcla de reacción a 0ºC. Se extrajo la mezcla con AcOEt y
se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró a vacío. Se purificó el material bruto mediante
cromatografía en gel de sílice. EM: 389 (M+1).
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Procedimiento
EE
Se añadió LDA (2,0 M, 20 ml) a la mezcla de
2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)tiazol-4(5H)-ona
(840 mg, 4,0 mmol) en THF (5,0 ml) a -78ºC. Se agitó la mezcla de
reacción durante 10 min a -78ºC y se añadió entonces
1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano
(3,71 g, 16 mmol). Se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente
y se agitó entonces durante una noche. Se añadió una disolución sat.
de NaH_{2}PO_{4} y se extrajo con AcOEt. Se lavó la fase
orgánica con NH_{4}Cl sat., se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y
se concentró a vacío. Se purificó el residuo bruto mediante
cromatografía ultrarrápida (4:1:0,05; CH_{2}Cl_{2}/AcOEt/MeOH),
dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. EM
(ES+): 281 (M+H)^{+}.
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Procedimiento
FF
Se añadió LDA (2,0 M, 10 ml) a una disolución de
2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metiltiazol-4(5H)-ona
(1,10 g, 5,0 mmol) en THF (5 ml) a -78ºC. Después de 5 min, se
añadió acetona y se agitó la mezcla de reacción durante 1 h a -78ºC.
Se vertió la mezcla de reacción resultante en NaH_{2}PO_{4}
saturado y se extrajo con AcOEt. Se secó la fase orgánica sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo
bruto mediante cromatografía ultrarrápida (4:1; hexano:AcOEt), dando
el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (ES+): 283
(M+H)^{+}. Se separaron los diastereómeros usando
procedimientos de HPLC estándar descritos en este texto.
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Procedimiento
GG
Se añadió una disolución de
2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metiltiazol-4(5H)-ona
en CH_{2}Cl_{2} (8 ml) a una disolución de DAST (527 mg, 3,3
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a -78ºC durante 10 min. Después de
la adición, se retiró el baño frío, se dejó calentar la temperatura
hasta 0ºC y se inactivó entonces con NaHCO_{3} sat. Se extrajo la
mezcla con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo bruto mediante
cromatografía ultrarrápida (4:1; hexano:AcOEt), dando el compuesto
del título en forma de un sólido blanco. EM (ES+): 285
(M+H)^{+}. Se separaron los diastereómeros usando
procedimientos de HPLC estándar descritos en este texto.
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Procedimiento
II
Se agitó a reflujo durante 30 min una mezcla de
5-(1-metiletil)-2-(triciclo[3.3.1.13,7]dec-1-ilamino)-1,3-tiazol-4(5H)-ona
(146 mg, 0,5 mmol) y NBS (107 mg, 0,6 mmol) en CCl_{4} (60 ml). Se
enfrió la mezcla resultante a 0ºC y se filtró para retirar el
sólido. Se concentró entonces el residuo a vacío y se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Se añadieron a esta mezcla MeOH (200
\mul) y DIEA (200 \mul). Se agitó la mezcla durante 30 min, se
concentró entonces a vacío y se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida (4:1; hexano:AcOEt), dando el compuesto del título en
forma de un sólido blanco. EM (ES+): 323 (M+H)^{+}.
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Procedimiento
JJ
Se añadió una suspensión de
2-(1-adamantilamino)-5-(2-hidroxietil)tiazol-4(5H)-ona
(0,25 g, 0,85 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a peryodinano de Dess-Martin (0,56 g, 1,28 mmol, Aldrich) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, se retiró el disolvente a vacío. Se repartió el residuo entre acetato de etilo y tiosulfato de sodio acuoso saturado y bicarbonato de sodio acuoso. Se separó la porción orgánica, se lavó con salmuera y se concentró a vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillento. EM m/z: 293,6 (M+H)^{+}.
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a peryodinano de Dess-Martin (0,56 g, 1,28 mmol, Aldrich) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, se retiró el disolvente a vacío. Se repartió el residuo entre acetato de etilo y tiosulfato de sodio acuoso saturado y bicarbonato de sodio acuoso. Se separó la porción orgánica, se lavó con salmuera y se concentró a vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillento. EM m/z: 293,6 (M+H)^{+}.
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Procedimiento
KK
Se dispusieron
1-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-il)tiourea
(887 mg, 5,25 mmol),
3-bromodihidrofuran-2(3H)-ona
(1,65 g, 5 mmol), EtOH (10 ml) y DIEA (5,0 ml) en un recipiente de
reacción de microondas. Se dispuso la mezcla en un sintetizador de
microondas y se irradió a 150ºC durante 30 min. Se vertió la mezcla
resultante en agua, se extrajo con AcOEt y se secó sobre MgSO_{4}.
Después de filtrar y concentrar a vacío, se obtuvo el compuesto del
título en forma de un sólido marrón. EM (ES+): 255
(M+H)^{+}.
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Se agitó una mezcla de
2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(2-hidroxietil)tiazol-4(5H)-ona
(3,2 g, 12,6 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (500
mg) en 3,4-dihidro-2H-pirano
(10 ml) durante 2 h a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla
resultante con CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se lavó entonces con
NaH_{2}PO_{4} sat. y se secó sobre MgSO_{4}. Después de
filtrar y concentrar a vacío, se purificó el residuo bruto mediante
cromatografía ultrarrápida (3:2; hexano:AcOEt), dando el compuesto
del título en forma de un aceite. EM (ES+): 339
(M+H)^{+}.
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Se añadió LDA (2,0 M, 17,15 ml) a una mezcla de
2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)tiazol-4(5H)-ona
(1160 mg, 3,43 mmol) en THF (8,0 ml) enfriada en un baño a -78ºC. Se
agitó la mezcla resultante durante 10 min a -78ºC y se añadió
entonces
3-bromo-2-metilprop-1-eno
(1,6 ml, 17,15 mmol). Después, se dejó calentar la mezcla de
reacción a temperatura ambiente y se agitó durante aprox. 18 h. Se
añadió NaH_{2}PO_{4} sat. y se extrajo la fase acuosa con AcOEt.
Se lavó la fase orgánica con NH_{4}Cl sat., se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo
bruto mediante cromatografía ultrarrápida (4:1; hexano:AcOEt), dando
el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. EM (ES+):
393 (M+H)^{+}.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla de
2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(2-metilalil)-5-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)tiazol-4(5H)-ona
(420 mg, 1,07 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (100
mg) en MeOH (5,0 ml) durante 16 h a temperatura ambiente. Se
concentró entonces la mezcla de reacción a vacío y se añadió
NaH_{2}PO_{4} sat. Se extrajo entonces la mezcla con AcOEt y se
lavó la fase orgánica con NH_{4}Cl sat., se secó sobre MgSO_{4},
se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo bruto
mediante cromatografía ultrarrápida (4:1, hexano:AcOEt), dando el
compuesto del título en forma de un sólido. EM (ES+): 309
(M+H)^{+}.
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Se añadió H_{2}SO_{4} concentrado (200
\mul) a una disolución de
2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(2-hidroxietil)-5-(2-metilalil)tiazol-4(5H)-ona
(120 mg) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml). Se agitó la mezcla resultante
durante 16 h, y se concentró entonces a vacío. Se trató el residuo
con NaH_{2}PO_{4} sat. y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se
lavó la fase orgánica con NH_{4}Cl sat., se secó sobre MgSO_{4},
se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo bruto
mediante cromatografía ultrarrápida (4:1; hexano:AcOEt), dando el
compuesto del título en forma de un sólido. EM (ES+): 309
(M+H)^{+}. Se separaron los diastereómeros usando
procedimientos de HPLC estándar descritos en este texto.
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Procedimiento
LL
Se preparó el compuesto del título según el
procedimiento descrito en la preparación de
4-((2-((2S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotiazol-5-il)metil)piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo usando
2-(biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)tiazol-4(5H)-ona
(1,00 g, 4,76 mmol), diisopropilamiduro de litio (Aldrich, 2,0 M en
heptano/THF/etilbenceno, 8,5 ml, 19,0 mmol) y
(2-bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano
(Aldrich, 6,83 g, 28,5 mmol). Se obtuvo el compuesto del título en
forma de un sólido blanquecino (950 mg). EM (ESI, ión pos.) m/z):
369 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título según el
procedimiento descrito en la preparación de
4-((2-((2S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotiazol-5-il)metil)piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo usando
2-(biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)tiazol-4(5H)-ona
(630 mg, 1,71 mmol), diisopropilamiduro de litio (Aldrich, 2,0 M en
heptano/THF/etilbenceno, 4,27 ml, 8,55 mmol) y
(2-bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano
(Aldrich, 2,46 g, 10,25 mmol). Se obtuvo el compuesto del título en
forma de un sólido naranja pegajoso (771 mg). EM (ESI, ión pos.)
m/z: 413 (M-TBDMS+2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla de
2-(biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5,5-bis(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)tiazol-4(5H)-ona
(771 mg, 1,46 mmol) en 15 ml de una disolución de HCl al 1% en
etanol a temperatura ambiente durante 3 h. Se concentró entonces la
mezcla de reacción a vacío. La cromatografía en columna ultrarrápida
(gel de sílice, 0-8% de
MeOH-CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el compuesto del
título en forma de una película fina incolora (390 mg). EM (ESI, ión
pos.) m/z: 299 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (344 mg,
3,00 mmol, 3,2 eq) a una mezcla de
2-(biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5,5-bis(2-hidroxietil)tiazol-4(5H)-ona
(280 mg, 0,94 mmol) y diisopropiletilamina (Aldrich, 412 mg, 3,19
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml), y se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 18 h. Se concentró entonces la mezcla
de reacción a vacío, proporcionando el compuesto del título que se
usó sin purificación adicional. EM (ESI, ión pos.) m/z: 455
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla de éster
2-[2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-(2-metanosulfoniloxietil)-4-oxo-4,5-dihidrotiazol-5-il]etílico
del ácido metanosulfónico (la mitad del producto bruto anterior) y
ciclopentilamina (799 mg, 9,38 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) a
temperatura ambiente durante 4 d. La cromatografía en columna
ultrarrápida (gel de sílice, 0-10% de MeOH en
CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el compuesto del título en forma de un
sólido blanquecino (52 mg). ES (ESI, ión pos.) m/z: 348 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
AA
Se añadió diisopropilamiduro de litio (Aldrich,
2,0 M en heptano/THF/etilbenceno, 9,2 ml, 18,4 mmol) a una
disolución de
2-((2S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metiltiazol-4(5H)-ona
en THF anhidro (30 ml) a -78ºC en atmósfera de N_{2}. Después de
agitar la mezcla de reacción a -78ºC durante 1 h, se añadió una
disolución de éster terc-butílico del ácido
4-bromometilpiperidin-1-carboxílico
(Pharma Core, 5,12 g, 18,4 mmol, 4,0 eq) en THF anhidro (10 ml) en
atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla de reacción resultante a
-78ºC durante 4 h. Se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la
mezcla de reacción durante aprox. 18 h. Se añadió entones
NH_{4}Cl saturado y se retiró el THF a vacío. Se extrajo el
residuo con AcOEt (3 x 180 ml) y se lavaron las fases orgánicas
combinadas con NaCl saturado, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se concentraron a vacío. La cromatografía en columna
ultrarrápida (gel de sílice, 0-60% de AcOEt en
hexano) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido
blanquecino (1,42 g). EM (ESI, ión neg.) m/z: 420
(M-H).
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\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
MM
Se agitó una mezcla de
4-((2-((2S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotiazol-5-il)metil)piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (1,42 g, 3,37 mmol, 1,0 eq) en 50 ml de una
disolución de HCl 4,7 M en AcOEt. Después de 4 h, se concentró la
mezcla de reacción a vacío. Se añadió entonces Na_{2}CO_{3}
acuoso (2,0 M, 20 ml) y se retiró el agua a vacío. Se trituró
entonces el residuo con 10% de MeOH-CH_{2}Cl_{2}
(6 x 100 ml) y se concentró la disolución triturada combinada a
vacío. Se disolvió el producto bruto en CH_{2}Cl_{2}, se filtró
y se concentró a vacío, proporcionando el compuesto del título en
forma de un sólido naranja claro (1,08 g). EM (ESI, ión pos.) m/z:
322 (M+H).
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Se agitó una mezcla de
2-((2S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-5-(piperidin-4-ilmetil)tiazol-4(5H)-ona
(534 mg, 1,66 mmol), ácido
4-[2-(Boc-amino)etiloxi]benzoico
(NeoMPS, 701 mg, 2,49 mmol), EDCI (Aldrich, 637 mg, 3,32 mmol, 2,0
eq), HOBt (Aldrich, 45 mg, 0,332 mmol, 0,2 eq) y trietilamina
(Aldrich, 336 mg, 3,32 mmol, 2,0 eq) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a
temperatura ambiente durante aprox. 18 h. Se inactivó la reacción
con NaHCO_{3} saturado (100 ml), y se extrajo el producto bruto
con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). Se lavaron los extractos
orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía
en columna ultrarrápida (gel de sílice, 0-5% de MeOH
en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el compuesto del título en forma de
un sólido blanco (800 mg). EM (ESI, ión pos.) m/z: 585 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
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Se agitó una mezcla de
2-((2S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-5-(piperidin-4-ilmetil)tiazol-4(5H)-ona
(130 mg, 0,41 mmol), anhídrido acético (Aldrich, 83 mg, 0,81 mmol) y
diisopropiletilamina (157 mg, 1,22 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml)
a temperatura ambiente durante aprox. 18 h. Se añadió entonces
salmuera y se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (4 x 60 ml). Se
lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. La
cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice,
0-3,5% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el
compuesto del título en forma de una película fina incolora (116
mg). EM (ESI, ión pos.) m/z: 364 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron cloruro de metanosulfonilo
(Aldrich, 34 mg, 0,30 mmol) y trietilamina (60 mg, 0,60 mmol) a una
disolución de
2-((2S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-5-(piperidin-4-ilmetil)tiazol-4(5H)-ona
(64 mg, 0,20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) y se agitó la mezcla
de reacción a temperatura ambiente durante aprox. 18 h. Se añadió
entonces agua (30 ml) y se extrajo el producto bruto con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 60 ml). Se lavaron los extractos orgánicos
combinados con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se concentraron a vacío. La cromatografía en columna
ultrarrápida (gel de sílice, 0-3% de MeOH en
CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el compuesto del título en forma de un
sólido blanco (34 mg). EM (ESI, ión pos.) m/z: 400 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
NN
Se añadió LDA (2,0 N, 28,4 ml) a una disolución
de
2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)tiazol-4(5H)-ona
(2,98 g, 14,2 mmol) en THF (15 ml) a -78ºC. Después de 5 min, se
añadió 1,2-dibromoetano (4,87 ml, 56,8 mmol) y se
agitó la mezcla de reacción durante 3 h a -78ºC. Se vertió la mezcla
de reacción en NaH_{2}PO_{4} sat. y se extrajo con AcOEt. Se
secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a
vacío. Se purificó el residuo bruto mediante cromatografía
ultrarrápida (4:1; hexano:AcOEt), dando el compuesto del título en
forma de un sólido blanco. EM (ES+): 317 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
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Se añadió LDA (2,0 N, 1,25 ml) a una disolución
de
2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(2-bromoetil)tiazol-4(5H)-ona
(134 mg, 0,5 mmol) en THF (1 ml) a -78ºC. Después de 5 min, se
añadió acetona (500 \mul) y se agitó la mezcla de reacción durante
3 h a -78ºC. Se vertió la mezcla de reacción resultante en
NaH_{2}PO_{4} sat. y se extrajo con AcOEt. Se secó la fase
orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se
purificó el residuo bruto mediante cromatografía ultrarrápida (4:1;
hexano:AcOEt), dando
2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-6,6-dimetil-7-oxa-1-tia-3-azaespiro-[4.4]non-2-en-4-ona
en forma de un sólido blanco. (EM (ES+):
295(M+H)^{+}), y
5-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-4-tia-6-azasepiro[2.4]hept-5-en-7-ona
en forma de un sólido blanco. EM (ES+): 237 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
OO
Se agitó a reflujo una mezcla agitada de
(\pm)-exo-1-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)tiourea
(1,00 g, 5,87 mmol) y anhídrido maleico (576 mg, 5,87 mmol) en ácido
acético glacial (20 ml). Después de 1 h, se evaporó el disolvente a
vacío y se destiló azeotrópicamente el residuo con tolueno (3 x 15
ml). Se suspendió el sólido resultante en agua, se filtró, se lavó
con agua (3 x 15 ml) y después hexano (2 x 10 ml). El secado al aire
del sólido proporcionó el compuesto del título (1,57 g) en forma de
un sólido amorfo de color crema.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron N,N-diisopropiletilamina
(0,404 ml, 2,32 mmol) y hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(807 mg, 2,12 mmol) a una disolución agitada de ácido
2-(2-(biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-4-oxo-4,5-dihidrotiazol-5-il)acético
(518 mg, 1,93 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) a
temperatura ambiente. Después de 20 min, se añadió hexametilenimina
(0,218 ml, 1,93 mmol). Después de 3 h adicionales, se diluyó la
reacción con acetato de etilo (40 ml), se lavó con agua (25 ml) y
después salmuera (30 ml). Se secó entonces la fase orgánica sobre
sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el
residuo mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}
diclorometano/metanol, 98:2 a 97:3), proporcionando el compuesto del
título (472 mg) en forma de un sólido amorfo de color crema. EM
(ESI, ión pos.) m/z: 350,2 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
PP
Se calentó una mezcla de
2-(biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(2-hidroxietil)-5-metiltiazol-4(5H)-ona
(0,080 g, 0,30 mmol), clorhidrato de cloruro de isonicotinoílo
(0,056, 0,30 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,13 ml, 0,75
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml) en un tubo sellado en un horno
microondas (Smith Synthesizer de Personal Chemistry) a 120ºC durante
10 min. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se repartió el
residuo entre AcOEt y agua. Se separó la porción orgánica, se lavó
con salmuera, se concentró a vacío y se purificó mediante
HPLC-FI, dando el compuesto del título en forma de
un sólido blanco. EM m/z: 374,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(a) HCl 4,0-4,7 M/AcOEt,
temperatura ambiente; (b) RCOOH, EDCI, HOBt o (RCO)_{2}O,
(Et)_{3}N; (c) (ClCH_{2}
CH_{2})_{2}O, KI, K_{2}CO_{3.}
CH_{2})_{2}O, KI, K_{2}CO_{3.}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título según el
procedimiento descrito en la preparación de
2-((2S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-5-(piperidin-4-ilmetil)tiazol-4(5H)-ona
usando
2-(3-(4-((2-((2S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotiazol-5-il)metil)piperidin-1-carbonil)fenoxi)-etilcarbamato
de terc-butilo (689 mg, 1,18 mmol) como material de partida.
Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino
(531 mg). EM (ESI, ión pos.) m/z: 485 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título según el
procedimiento descrito en la preparación de
2-(3-(4-((2-((2S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotiazol-5-il)metil)piperidin-1-carbonil)fenoxi)etilcarbamato
de terc-butilo usando
5-((1-(3-(2-aminoetoxi)benzoil)piperidin-4-il)metil)-2-((2S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metiltiazol-4(5H)-ona
(93 mg, 0,19 mmol), ácido 3-furoico (Aldrich, 39 mg,
0,35 mmol), EDCI (Aldrich, 74 mg, 0,38 mmol), HOBt (Aldrich, 5,2 mg,
0,038 mmol) y trietilamina (Aldrich, 39 mg, 0,38 mmol, 2,0 eq). Se
obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (89
mg). EM (ESI, ión pos.) m/z. 579 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una mezcla de
5-((1-(3-(2-aminoetoxi)benzoil)piperidin-4-il)metil)-2-((2S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metiltiazol-4(5H)-ona
(100 mg, 0,207 mmol), K_{2}CO_{3} (114 mg, 0,83 mmol), KI
(Aldrich, 6,9 mg, 0,041 mmol),
1-cloro-2-(2-cloroetoxi)etano
(Aldrich, 38 mg, 0,27 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) a reflujo
durante 10 d. Se añadió NaHCO_{3} saturado (50 ml) y se extrajo el
producto bruto con CH_{2}Cl_{2} (4 x 60 ml). Se lavaron las
fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre
Na_{2}SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. La
cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice,
CH_{2}Cl_{2} con 0-4% de MeOH) proporcionó el
compuesto del título en forma de una película fina incolora (10 mg).
EM (ESI, ión pos.) m/z: 555 (M+H).
Se preparó la siguiente tabla de compuestos
usando las metodologías expuestas anteriormente.
Los siguientes compuestos están comprendidos por
la presente invención y se preparan mediante una de las metodologías
descritas en la presente memoria:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
QQ
Se disolvieron 1 eq. de
3-bromopirrolidin-2-ona
(J. Med. Chem. 1987, 30, 1995-1998. H. Ikuta,
H. Shirota, S. Kobayashi, Y. Yamagashi, K. Yamada, I. Yamatsu, K.
Katayama) y 1,0 eq. de la tiourea apropiada en acetona y se
calentaron a reflujo durante 8 h. Se enfrió la mezcla de reacción a
TA, se añadió NaHCO_{3} (disolución sat.) y se extrajo la fase
acuosa con DCM. Se separó la fase orgánica y se concentró a vacío,
dando el producto bruto. Se disolvió el producto bruto obtenido en
piridina y se añadieron unas pocas gotas de DMF, seguido del cloruro
de benzoílo apropiado (3,0 eq) y se agitó la mezcla de reacción a
TA. Se añadió HCl al 10% y se extrajo la mezcla con DCM. Se
concentró la fase orgánica a vacío. Se realizó la purificación
usando HPLC preparativa.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió
5-(2-aminoetil)-2-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilamino)-1,3-tiazol-4(5H)-ona
(0,050 g, 0,199 mmol) en MeCN (1 ml). Se añadió cloruro de
6-cloronicotinoílo (0,140 g, 0,796 mmol) disuelto en
MeCN (1 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente
durante 18 h. Se retiraron los disolventes a vacío. Se realizó la
purificación usando HPLC preparativa (sistema A,
20-40% de MeCN durante 5 min).
RMN-^{1}H (500 MHz,
disolvente) 1,44-1,79 (m, 5H),
2,12-2,28 (m, 1H), 2,40-2,49 (m,
1H), 2,84-3,02 (m, 2H), 3,56-3,65
(m, 2H), 3,76 (d, J=7,54 Hz, 1H), 4,37-4,47
(m, 1H), 6,02-6,11 (m, 1H),
6,19-6,24 (m, 1H), 7,52-7,56 (m,
1H), 8,15-8,20 (m, 1 H).
HPLC-EM: 93%, T_{R}= 1,74 min
(sistema A, 10-97% de MeCN durante 3 min), 92%,
T_{R}= 1,60 min (sistema B, 10-97% de MeCN durante
3 min).
EM (ESI+) para C_{18}H_{19}N_{4}OS
m/z 391 (M+H)^{+}.
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Procedimiento
RR
Se calentaron a reflujo 1,0 eq. de la tiourea
apropiada y anhídrido maleico (1,0 eq) en acetona durante 5 h,
proporcionando una emulsión blanca. La evaporación a vacío
proporcionó un sólido blanco. Se trituró el producto con DCM, se
recogió en un filtro y se secó al aire, dando el producto ácido
carboxílico en forma de un polvo blanco.
Se mezclaron el ácido carboxílico (1,0 eq) y
yoduro de
2-cloro-1-metilpiridinio
(1,2 eq), o agente de acoplamiento similar, en DCM durante 10
minutos antes de añadir la amina (1,0 eq), seguida de Et_{3}N (1,5
eq). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 16 h. Se vertió la
mezcla de reacción en una columna Hydromatrix (pretratada con HCl 1
M) y se eluyó el producto bruto con DCM. Se purificó el producto
bruto obtenido mediante fase inversa.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron a reflujo ciclohexilmetiltiourea
(0,85 g, 4,94 mmol) y anhídrido maleico (4,8 g, 4,94 mmol) durante
una noche a 110ºC en ácido acético. Se concentró la reacción y se
trituró con AcOEt, dando el producto en forma de un sólido
blanquecino puro. EM m/z 271 (M+H)^{+}. Se añadió cloruro
de tionilo (1,5 eq) a una suspensión de ácido
{2-[(ciclohexilmetil)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il}acético
en DCM (5 ml) y se agitó la reacción durante 30 minutos. Se añadió
la amina secundaria (3 eq) y se agitó la reacción durante una noche.
La concentración y purificación mediante cromatografía en fase
inversa proporcionaron el producto deseado.
RMN-^{1}H (400 MHz,
cloroformo-D) \delta ppm 0,26 (m, J=3,8,
1,10 Hz, 2H), 0,54 (m, J=8,1, 1,22 Hz, 1H), 0,65 (m,
J=7,3 Hz, 1H), 0,93 (m, 6H), 1,25 (m, 3H), 1,71 (m, 8H), 2,82
(m, J=12,2 Hz, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,23 (m, J=6,5 Hz,
2H), 3,29 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 4,44 (m,
J=10,4, 1,7 Hz, 1H). EM m/z 366 (M+H)^{+}.
HPLC 100% T_{R}= 3,15 min (sistema A.
10-97% de MeCN durante 3 min), 100% T_{R}=1,60 min
(sistema B. 2-95% de MeCN durante 2 min).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
SS
Se llevó a cabo la síntesis de análogos de
oxazolona usando el procedimiento detallado en el esquema
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon las oxazolonas (F) según el
esquema de reacción anterior a partir de cetonas (A),
\alpha-hidroxiácidos (C) o
\alpha-hidroxiésteres (D) comercialmente
disponibles.
i) Se añadió H_{2}SO_{4} al 40% a una mezcla
de cetona (A) (1 eq) y KCN (1,1 eq) en H_{2}O a 0ºC durante 40
min. Después de agitar la reacción durante 1 h adicional a
temperatura ambiente, se añadieron dietiléter y H_{2}O. Se
separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con dietiléter. Se
lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron
sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío, proporcionando la
cianohidrina (B).
ii) Se disolvió la cianohidrina (B) en HCl
concentrado y se agitó la mezcla con calentamiento durante
8-48 h. Se evaporó el disolvente y se secó el
residuo a vacío, dando el ácido bruto (C).
iii) Se añadió catalizador ácido a una
disolución del \alpha-hidroxiácido (C) en etanol,
y se agitó la mezcla a reflujo durante 1-3 días. Se
retiró el disolvente, dando \alpha-hidroxiéster
(D).
iv) Se agitó una mezcla de
\alpha-hidroxiéster (D) (1 eq) y guanidina
(1-3 eq) en etanol a reflujo durante una noche. Se
retiró el disolvente y se purificó el residuo mediante
recristalización con agua/acetato de etilo (como alternativa,
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice), dando
2-aminooxazolona (E).
v) Se calentó una mezcla de
2-aminooxazolona (E) (1 eq) y amina
(2,5-3 eq) en etanol al 99,5% en horno de microondas
durante 20-120 min a 160-180ºC. Se
retiró el disolvente y se purificó el residuo mediante HPLC
preparativa en fase inversa, dando oxazolona (F).
Se obtuvieron espiropiperidinas (H) a partir de
F' (sintetizado a partir de la correspondiente cetona A) según el
esquema anterior.
vi) Se añadieron cantidades catalíticas de Pd/C
al 5% a una disolución del intermedio protegido con bencilo (F') en
2-metoxietanol y se expuso la mezcla a H_{2}
(344,7-413,7 kPa) durante 5-24 h. Se
añadió Celite a la mezcla de reacción y se obtuvo espiropiperidina
bruta G después de filtración y retirada del disolvente.
vii) Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio
(1,4 eq) a una disolución de espiropiperidina G (1 eq) y aldehído (1
eq) en dicloroetano, y se agitó la mezcla de reacción a
25-50ºC durante una noche. Se purificó el material
mediante HPLC en fase inversa, dando el producto H.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota H_{2}SO_{4} al 40% (10
ml) a una mezcla de
3-metilbutan-2-ona
(4,71 g, 54,7 mmol) y KCN (3,92 g, 60,2 mmol) en H_{2}O (10 ml)
durante 40 min. Se elevó la temperatura hasta la ambiental y,
después de agitar la reacción durante 1 h, se añadieron dietiléter
(25 ml) y H_{2}O (15 ml). Se extrajo la fase acuosa con dietiléter
(25 ml), se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (10
ml) y se secaron sobre MgSO_{4}. La evaporación del disolvente
proporcionó el producto en forma de un líquido incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una disolución de
2-hidroxi-2,3-dimetilbutanonitrilo
(4,71 g, 54,7 mmol) en HCl concentrado a 75ºC durante 5 h, y después
a reflujo durante 8 h. Se retiró el disolvente, dando el compuesto
del título bruto en forma de un sólido blanquecino.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió HCl 2 M en dietiléter (8 ml) a una
disolución de ácido
2-hidroxi-2,3-dimetilbutanoico
(5,53 g, 41,8 mmol) en etanol al 99,5% (200 ml) y se agitó la mezcla
a reflujo durante 3 días. Se retiró cuidadosamente el disolvente,
dando el \alpha-hidroxiéster bruto en forma de un
líquido amarillo pálido.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla de
2-hidroxi-2,3-dimetilbutanoato
de etilo (2,92 g, 18,2 mmol), clorhidrato de guanidina (1,74 g, 18,2
mmol) y K_{2}CO_{3} (2,52 g, 18,2 mmol) en etanol al 99,5% (40
ml) a reflujo durante 20 h. Se retiró el disolvente y se purificó el
residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice
(acetato de etilo/metanol 9:1), dando el producto en forma de un
sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó en horno microondas una disolución de
2-amino-5-isopropil-5-metil-1,3-oxazol-4(5H)-ona
(55,7 mg, 0,357 mmol) y ciclooctilamina (147 ml, 1,07 mmol) en
etanol al 99,5% (1 ml) en un tubo sellado durante 40 min a 180ºC. Se
retiró el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía
HPLC preparativa en fase inversa, proporcionando el producto en
forma de un sólido blanco.
HPLC 100%, T_{R}= 2,56 (sistema A,
10-97% de MeCN durante 3 min), 100%, T_{R}= 1,47
min (sistema B, 2-95% de MeCN durante 2 min).
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d6) \delta 0,77-0,79 (m, 3H),
0,90-0,93 (m, 3H), 1,29 (s, 2,1H, diastereómero
mayoritario), 1,31 (s, 0,9H, diastereómero minoritario),
1,40-1,80 (m, 14H), 1,84-1,94 (m,
1H), 3,67-3,77 (m, 1H), 8,67 (d, J= 7,9 Hz,
0,7H, isómero mayoritario), 8,95 (d, J= 7,9 Hz, 0,3H, isómero
minoritario).
EM (ESI+) para C_{15}H_{26}N_{2}O_{2}
m/z 267 (M+H)^{+}.
\newpage
Procedimiento
TT
R y R' son alquileno divalente y forman un
anillo de 3-8 miembros con el nitrógeno al que están
unidos.
Se prepararon las tiazolonas K según el esquema
de reacción anterior a partir de hidrazinas comercialmente
disponibles. Se añadió etoxicarbonilisocianato (1,1 eq) a una mezcla
de hidrazina I (1 eq) en DCM (5 ml/mmol de amina) y se agitó la
mezcla a temperatura ambiente, seguido de la adición de NaOH ac. 5 M
(5 ml/mmol de amina) y calentamiento durante 1-2 h a
65ºC. Se extrajo la disolución enfriada dos veces con DCM, se
lavaron entonces consecutivamente las fases orgánicas combinadas con
NaHCO_{3} ac. saturado, agua y salmuera, y se concentraron
finalmente dando la tiourea J. Se hizo reaccionar la tiourea J (1
eq) con el \alpha-bromoéster apropiado (1 eq) en
presencia de diisopropiletilamina (1,1 eq) en EtOH (5 ml/mmol) en
horno microondas durante 1-2 h a
150-155ºC, o mediante calentamiento térmico a
95-140ºC durante varios días en dioxano (1 ml/mmol)
en ausencia de base. La concentración seguida de la purificación
cromatográfica dieron la tiazolona K.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
N-(homopiperidin)tiourea agitando una mezcla de
aminopiperidina (1,0 g, 8,8 mmol) y etoxicarbonilisocianato (1,1 ml,
9,7 mmol) en DCM (50 ml) durante 1 h, seguido de adición de NaOH ac.
5 M (50 ml) y calentamiento durante 2 h a 65ºC, durante dicho tiempo
se evapora el DCM. Se extrajo la disolución enfriada dos veces con
DCM, se lavaron entonces consecutivamente las fases orgánicas
combinadas con NaHCO_{3} ac. saturado y finalmente se
concentraron.
Se hizo reaccionar entonces esta tiourea (150
mg, 0,87 mmol) con 2-bromoisovalerato de etilo (150
ml, 0,87 mmol) en presencia de base de Hunig (diisopropiletilamina,
160 ml, 0,96 mmol) en EtOH (4 ml) en microondas durante 1 h 15 min a
150ºC. La concentración seguida de purificación mediante HPLC en
fase inversa, alcalinizando entonces con NaHCO_{3} ac., dio el
producto en forma de un sólido blanco. RMN-^{1}H
(400 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 0,74 (d,
J=6,59 Hz, 3H), 0,91 (d, J=6,84 Hz, 3H), 1,52 (d,
J=2,20 Hz, 4H), 1,60 (s, 4H), 2,26 (td, J=6,53, 4,03
Hz, 1H), 2,80-2,86 (m, 4H),
3,95-4,00 (m, 1H). EM (ESI) para
C_{12}H_{21}N_{3}OS m/z 256 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
UU
R'= alquilo o arilo, R= cicloalquilo, X= O o N,
Y= C, O o N
Se prepararon las tiazolonas según el esquema de
reacción anterior a partir de L (L se preparó según el procedimiento
A). (iii) Se añadió N-bromosuccinimida (1,5 eq) a una
disolución de L (1 eq) en CCl_{4} (12 ml/mmol de L) y se calentó
a 60-70ºC durante 1 h. Se filtró la mezcla caliente
y se concentró el filtrado, dando el intermedio bromado M. (iv) La
reacción de M con un alcohol (10-40 eq en THF o
puro) a temperatura ambiente-70ºC durante
2-24 h dio, después de concentración y purificación,
los éteres N (X=O Y=C,O). La reacción de M con un cloroalcohol (20
eq en THF) a 60ºC durante 3-24 h dio, después de
concentración y purificación, los intermedios cloroéter. Se realizó
la aminación calentando una disolución del cloroéter (1 eq) en THF
(0,3 ml/mmol de cloroéter) con una amina (0,3 ml/mmol de cloroéter)
y un cristal de NaI térmicamente a 80ºC durante 4-24
h o en horno microondas a 180ºC durante 1 h. La concentración y
purificación dieron los aminoéteres N (X=O Y=N). La reacción de M
con una amina (10-40 eq en THF o puro) a temperatura
ambiente durante 10-30 min dio, después de
concentración y purificación, las aminas N (X=N Y=C,N).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió N-bromosuccinimida (143 mg,
0,80 mmol) a una disolución de la tiazolona (150 mg, 0,67 mmol) en
CCl_{4} (5 ml) y se calentó a 60ºC. Después de 1 h, se filtró la
mezcla en caliente y se concentró, proporcionando 244 mg del
producto en forma de un sólido amarillo. Se añadieron THF (3 ml) y
3-cloropropanol (2,2 ml, 26,8 mmol) y se calentó la
disolución a 60ºC durante una noche. Se concentró la disolución
resultante, se purificó el producto mediante HPLC en fase inversa y
se alcalinizó entonces con NaHCO_{3} ac., proporcionando el
cloroéter en forma de un aceite incoloro.
Se añadieron morfolina (3 ml) y THF (3 ml) y se
dejó agitar la disolución a 80ºC durante 4 h. Se concentró la
disolución resultante, se purificó el producto mediante HPLC en fase
inversa y se alcalinizó entonces con NaHCO_{3} ac., proporcionando
el producto en forma de un sólido blanco.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-D_{6})
\delta ppm 1,06-1,18 (m, 3H),
1,36-1,48 (m, 4H), 1,58-1,64 (m,
2H), 1,66-1,71 (m, 3H), 2,19-2,30
(m, 8H), 3,09-3,17 (m, 2H),
3,37-3,45 (m, 1H), 3,48-3,57 (m,
4H), 3,80 (m, 0,5H), 4,05 (m, 0,5H). EM (ESI) para
C_{18}H_{29}N_{3}O_{3}S m/z 368 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió diisopropilamiduro de litio (1,9 ml de
una disolución 2 M en THF/heptano/etilbenceno, 3,8 mmol) a una
disolución lavada continuamente con N_{2} de la tiazolona (200 mg,
0,95 mmol) en THF seco (10 ml) a -78ºC. Se dejó agitar la
disolución marrón resultante durante 1 h a esa temperatura, después
de dicho tiempo se añadió
(3-bromopropoxi)-terc-butildimetilsilano (0,6
ml, 2,6 mmol) y se dejó calentar la disolución a 5ºC (2,5 h). Se
inactivó la reacción con 6 ml de MeOH/AcOH 2/1, seguido de la
adición de una disolución saturada de NaHCO_{3} ac. Se extrajo el
producto protegido con sililo (50% de conversión según HPLC) con
AcOEt, se concentró la disolución resultante y se purificó el
producto mediante HPLC en fase inversa. Durante la purificación, se
desprotegió la función alcohol, dando el alcohol libre.
Se añadieron Br_{2} (10 ml, 0,17 mmol) y una
gota de HBr (al 48% acuoso) al alcohol libre (0,17 mmol) en DCM (5
ml), y se calentó a 60ºC durante 1 h. Se inactivó la disolución
resultante con NaS_{2}O_{4} ac. y se extrajo con DCM. Se
purificó el producto mediante HPLC en fase inversa y se alcalinizó
entonces con NaHCO_{3} ac, proporcionando el producto en forma de
un sólido blanco. RMN-^{1}H (400 MHz,
cloroformo-D) \delta ppm
1,09-1,19 (m, 2H), 1,21-1,30 (m,
2H), 1,49-1,59 (m, 2H), 1,70-1,77
(m, 1H), 1,93 (d, J=2,93 Hz, 1H), 1,99-2,10
(m, 1H), 2,22-2,32 (m, 1H),
2,36-2,48 (m, 3H), 2,66 (dt, J=9,22, 4,55 Hz,
1H), 3,30-3,36 (m, 1H), 4,04-4,14
(m, 1H), 4,15-4,23 (m, 1H). EM (ESI) para
C_{13}H_{18}N_{2}O_{2}S m/z 267 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
VV
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar el
procedimiento preparativo empleado para la síntesis de análogos de
tiazolona que contienen una cadena lateral heterocíclica en la
posición 5.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió ácido
N-(2-aminofenil)-2-(2-anilino-4-oxo-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)acético,
preparado usando el procedimiento 2 anterior (30 mg, 1 eq), en una
mezcla de DCM/DMF (2 ml/2 ml), y se añadieron entonces
secuencialmente O-fenilendiamina (15 mg, 1,1 eq) y
clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(EDC, 30 mg, 1,3 eq). Se agitó la mezcla de reacción a 40ºC durante
2 h. Separada entre DCM y H_{2}O, se concentró la fase orgánica
dando un aceite marrón anaranjado bruto usado directamente en la
siguiente etapa: HPLC 43%, T_{R}= 0,93 min (sistema B,
2-95% de MeCN durante 2 min); EM [M+H]^{+}
m/z = 341.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se recogió
N-(2-aminofenil)-2-(2-anilino-4-oxo-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)acetamida
(40,8 mg, 1 eq) en AcOH (2 ml), se transfirió a un microtubo y se
procesó a 100ºC durante 600 s. Se evaporó la mezcla de reacción
dando 42 mg, en forma de un aceite marrón bruto. Se purificó
mediante HP-CLEM, se añadió a las fracciones
combinadas NaOH (1 M) hasta pH=14, se evaporó el MeCN y se extrajo
la fase acuosa con DCM/H_{2}O (9:1), se secó y se evaporó, dando
el compuesto del título en forma de un polvo blanquecino: HPLC 99%,
T_{R}= 2,02 min (sistema A, 10-97% de MeCN durante
3 min), 99%, T_{R}= 0,96 min (sistema B, 2-95% de
MeCN durante 2 min); RMN-^{1}H (400 MHz,
metanol-D_{4}) \delta ppm 3,23 (m, 1H), 3,80 (m,
1H), 4,70 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,17 (m, 3H), 7,32 (m, 2H), 7,50
(m, 2H), 7,62 (m, 1H); EM [M+H]^{+} m/z = 323.
\newpage
Procedimiento
WW
Se disolvieron la tiourea (1,0 eq) y el
\alpha-bromoéster/\alpha-bromoácido
(1,0 eq) en acetona (como alternativa, agua,
1,4-dioxano, THF, 2-propanol o MeCN)
y se calentaron a 60-140ºC en un tubo sellado o
mediante irradiación de microondas durante 15-72
horas. Se retiró el disolvente y se purificó el producto mediante
cristalización con MeOH o HPLC preparativa en fase inversa.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una disolución de
N-biciclo[2.2.]hept-2-iltiourea
(73,9 mg, 0,434 mmol) y
1-bromociclopentanocarboxilato de metilo (89,9 mg,
0,434 mmol) en 1,4-dioxano (600 ml) a 95ºC en un
tubo sellado durante 20 h. Se retiró el disolvente y se purificó el
residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice
(pentano/AcOEt, 6:4). Se combinaron las fracciones que contenían
producto y se retiró el disolvente. La posterior purificación del
residuo mediante HPLC preparativa en fase inversa proporcionó el
producto en forma de un sólido blanco.
HPLC 100%, T_{R}= 2,98 (sistema A,
10-97% de MeCN durante 3 min), 100%, T_{R}= 1,45
min (sistema B, 2-95% de MeCN durante 2 min).
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d6) \delta 1,04-1,19 (m, 3H),
1,34-1,51 (m, 4H), 1,59-1,73 (m,
3H), 1,78-1,99 (m, 4H), 2,08-2,25
(m, 4H), 3,18 (m, 0,3H, isómero minoritario), 3,77 (m, 0,7H, isómero
mayoritario), 9,01 (d, J= 6,7 Hz, 0,7H, isómero mayoritario),
9,68 (s a, 0,3H, isómero minoritario).
EM (ESI+) para C_{14}H_{20}N_{2}OS
m/z 265 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
XX
Según el esquema sintético anterior, X de R''X
es halógeno.
Las tiazolonas 5-monosustituidas
pueden alquilarse también adicionalmente en la posición 5 mediante
el anión litiado. Los siguientes ejemplos ilustran cómo puede
emplearse esta metodología para introducir cadenas laterales más
complejas.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió diisopropilamiduro de litio (4,4 ml de
una disolución 2 M en THF/heptano/etilbenceno, 8,8 mmol) una
disolución lavada continuamente con N_{2} de bromohidrato de
2-(cicloheptilamino)-5-metil-1,3-tiazol-4(5H)-ona
(500 mg, 2,2 mmol) en THF seco (50 ml) a -78ºC. Se dejó agitar la
disolución marrón resultante durante 1 h a esta temperatura,
después de dicho tiempo se añadió 1,4-dibromobutano
(2,1 ml, 17,7 mmol) y se dejó calentar la disolución a -30ºC.
Después de 1 h a esta temperatura, se inactivó la reacción con 6 ml
de MeOH/AcOH 2/1 y se dejó agitar durante una noche a TA. Se añadió
una disolución saturada de NaHCO_{3} ac., se extrajo el producto
con AcOEt y se purificó entonces en SiO_{2} (gradiente de
hex/AcOEt 4/1-1/1), dando el bromuro en forma de un
sólido blanco. Rendimiento: 227 mg. HPLC 100% T_{R}= 2,34 min
(sistema B, 10-97% de MeCN durante 3 min), 100%
T_{R}= 2,41 min (sistema A, 10-97% de MeCN durante
3 min). RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,15 (td, J=7,20,
3,66 Hz, 1H), 1,35-1,65 (m, 14H),
1,68-1,79 (m, 4H), 1,82-1,91 (m,
2H), 3,49 (t, J=6,59 Hz, 2H), 3,95 (dd, J=8,30, 3,91
Hz, 1H), 9,10 (d, J=7,57 Hz, 1H). EM (ESI) para
C_{15}H_{25}BrN_{2}OS m/z 361 (M+H).
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Se disolvió en THF (3 ml) el intermedio bromuro
de
5-(4-bromobutil)-2-(cicloheptilamino)-5-metil-1,3-tiazol-4(5H)-ona
(52 mg, 0,14 mmol) descrito anteriormente, se añadió morfolina (0,84
mmol) y se calentó a 80ºC durante el fin de semana. La purificación
mediante HPLC preparativa y alcalinización con NaHCO_{3} ac.
dieron el producto en forma de un aceite incoloro. HPLC 100%
T_{R}=1,45 min (sistema B, 10-97% de MeCN durante
3 min), 100% T_{R}= 1,63 min (sistema A, 10-97% de
MeCN durante 3 min). RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-D_{6}) \delta ppm 0,96-1,08
(m, 1H), 1,34-1,60 (m, 18H),
1,82-1,90 (m, 2H), 2,18 (t, J=6,96 Hz, 2H),
2,24-2,32 (m, 4H), 3,52 (m, 4H), 3,95 (s, 1H), 9,08
(s a, 1H). EM (ESI) para C_{19}H_{33}N_{3}O_{2}S m/z
368 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
YY
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de
N,N-dimetilmetileniminio (2 eq) a una disolución de ácido
{2-[(3-cloro-2-metilfenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il}acético
(1 eq) en 1,4-dioxano, y se calentó la mezcla de
reacción resultante en un tubo sellado en un reactor de microondas a
150ºC durante 5 minutos. Se aisló entonces el producto deseado
después de la retirada a vacío de disolvente y la purificación
mediante HPLC preparativa.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,42 (s, 3H), 2,12 (s,
2H), 2,23 (s, 6H), 2,57 (d, J= 14,0 Hz, 1H), 2,70 (d, J= 14,0 Hz,
1H), 3,30 (s, 3H), 6,83 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,03 (t, J= 7,5 Hz, 1H),
7,15 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 7,5 Hz, 1H); EM (ESI) para
C_{14}H_{19}N_{3}OS m/z 278 (M+H).
Se preparó la siguiente tabla de compuestos
usando las metodologías expuestas anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las siguientes tablas de compuestos están
comprendidas por la presente invención y pueden prepararse mediante
una de las metodologías anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la tabla siguiente, la variable n se define
como 0-8, las variables R y R_{1} y R_{2} se
definen independientemente como hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, -NR^{10}R^{10},
-S-alquilo C_{1}-C_{8}, arilo y
heterociclilo; en el que R^{10} se selecciona independientemente
de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, arilalquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, -S-alquilo
C_{1}-C_{8}, heterociclilo y arilo; y
cualquier resto alquilo, alcoxi, heterociclilo o
arilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
de halo, alquilo C_{1}-C_{8} no sustituido,
alcoxi C_{1}-C_{8} no sustituido, tioalcoxi
C_{1}-C_{8} no sustituido y arilalquilo
C_{1}-C_{4} no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla el ingrediente activo 1 con los
ingredientes 2, 3, 4 y 5 durante aproximadamente 10 minutos. Se
añaden entonces el estearato de magnesio, se mezcla la mezcla
resultante durante aproximadamente 5 minutos y se comprime en forma
de comprimido con o sin recubrimiento de película.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citada por el
solicitante es sólo por conveniencia del lector. No forma parte del
documento de patente europea. Aunque se ha tenido un gran cuidado en
la recopilación de las referencias, no pueden excluirse errores u
omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad a este
respecto.
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Claims (25)
1. Un compuesto de fórmula general (III):
en la
que:
- R^{5}
- es fenilo-(CR^{10a}R^{10a})_{1-3}- opcionalmente sustituido; y en la que R^{10a} se selecciona independientemente de H, metilo, fluoro o R^{10a} y R^{10a} pueden combinarse conjuntamente formando un anillo cicloalquilo C_{3-6};
- R^{6}
- se selecciona de alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-10}, heterociclilo, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-8}, CN-alquilo C_{1-8}, arilo, arilalquilo C_{1-8}; heterociclilalquilo C_{1-8} y haloalquilo;
- R^{7}
- se selecciona de -NR^{8}R^{9}, halo, alquilo C_{1-8}, -(CR^{8}R^{9})_{n}-OR^{8}, -S-alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-10}, heterociclilo, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-8}, cianoalquilo C_{1-8}, arilo, arilalquilo C_{1-8}, heterociclilalquilo C_{1-8}, heterociclil-C(O)-alquilo C_{1-8}, heterociclil-SO_{2}-alquilo C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8}, R^{8}R^{9}N-alquilo C_{1-8}, HO-alquilo C_{1-8}, -C(O)-cicloalquilo C_{3-10}, -C(O)-haloalquilo C_{1-8}, -(CR^{8}R^{9})_{n}-Y-(CR^{8}R^{9})_{n}-heterociclilo y -(CR^{8}R^{9})_{n}-Y-(CR^{8}R^{9})_{n}-C(O)-R^{8} (en los que n is 0-5, Y es NR^{10}, O o S);
en los que cualquier residuo arilo, alquilo,
heterociclilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o
más de
-alquilo C_{1-8},
-halo,
-OH,
-OR^{10},
-alquil
C_{1-8}-SO_{2}-,
-SO_{2}-arilo,
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-carbamato,
-C(O)-O-alquilo
C_{1-8},
-C(O)-alquilo
C_{1-8},
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-C(O)-NR^{8}R^{9},
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-NR^{8}-C(O)-alquilo
C_{1-8,}
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-NR^{8}R^{9},
-C(O)-cicloalquilo
C_{3-10},
-C(O)-arilo,
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-heterociclilo,
-alquil
C_{1-8}-OR^{8},
-C(O)-haloalquilo
C_{1-8} o
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-arilo,
en los que cualquier residuo arilo, alquilo,
cicloalquilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido
independientemente con uno o más de alquilo
C_{1-8}, arilo, halógeno, -NR^{10}R^{10},
haloalquilo C_{1-8}, HO-alquilo
C_{1-8}, R^{8}R^{9}N-alquilo
C_{1-8}, alquil
C_{1-8}-OR^{10}, -OR^{10},
cicloalquilo C_{3-10} o alquil
C_{1-8}-sulfonilo,
-O-(CR^{8}R^{9})_{n}-heterociclilo,
-O-(CR^{8}R^{9})_{n}-C(O)-NR^{8}R^{9},
-O-(CR^{8}R^{9})_{n}-NR^{8}R^{9},
-Y-(CR^{8}R^{9})_{n}-NR^{8}-C(O)-alquilo
C_{1-8},
-Y-(CR^{8}R^{9})_{n}-heterociclilo,
-O-(CR^{8}R^{9})_{n}NR^{8}R^{9} o alquil
C_{1-8}-SO_{2};
en los que R^{8} y R^{9} se seleccionan cada
uno independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, alcoxi C_{1-8},
-NR^{10}R^{10}, -S-alquilo
C_{1-8}, arilo y heterociclilo;
cualquier alquilo, alcoxi, heterociclilo o arilo
puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de
halo, alquilo C_{1-8} no sustituido, alcoxi
C_{1-8} no sustituido, tioalcoxi
C_{1-8} no sustituido y arilalquilo
C_{1-4} no sustituido;
en los que R^{10} se selecciona
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-8},
aril C_{1-8}-alquilo, alcoxi
C_{1-8}, -S-alquilo
C_{1-8}, heterociclilo y arilo;
cualquier heterociclilo o arilo puede estar
sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de halo,
alquilo C_{1-8} no sustituido, alcoxi
C_{1-8} no sustituido, tioalcoxi
C_{1-8} no sustituido y arilalquilo
C_{1-4} no sustituido;
o R^{6} y R^{7} forman junto con el átomo de
carbono unido a los mismos un cicloalquilo
C_{3-10} saturado, parcialmente insaturado o
insaturado, o un heterociclilo C_{4-14} saturado,
parcialmente insaturado o insaturado;
en los que el cicloalquilo o el heterociclilo
puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo
C_{1-8}, arilo, haloalquilo
C_{1-8}, arilalquilo C_{1-8},
cicloalquilo C_{3-10}, -OR^{8}, =O, =NR^{8},
=N-OR^{8}, -NR^{8}R^{9}, -SR^{8}, -halo,
-OC(O)R^{8}, -C(O)R^{8},
-CO_{2}R^{8}, -CONR^{8}R^{9},
-OC(O)NR^{8}R^{9},
-NR^{9}C(O)R^{8},
NR^{8}C(O)NR^{8}R^{9},
-NR^{8}SO_{2}NR^{8}R^{9}), -NR^{8}CO_{2}R^{9},
-NHC(NH_{2})=NH, -NR^{8}C(NH_{2}=NH),
-NHC(NH_{2})NR^{8}, -S(O)R^{8},
-SO_{2}R^{8}, -SO_{2}NR^{8}R^{9},
-NR^{8}SO_{2}R^{9}, -CN y -NO_{2};
y sales, solvatos, hidratos, isómeros
geométricos, tautómeros, isómeros ópticos y N-óxidos de los mismos
farmacéuticamente aceptables, con la condición de que:
cuando
R^{6}= R^{7}= metilo, entonces R^{5} no
sea fenilo ni 4-yodofenilo,
R^{6}= R^{7}= fenilo, entonces R^{5} no
sea fenilo y
R^{6} y R^{7} se combinan formando un anillo
de ciclopropilo, entonces R^{5} no sea n-butilo,
ciclohexilo, bencilo, fenilo o naftilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{5} es (fenilo opcionalmente
sustituido)-(C(CH_{3})_{2})-, (fenilo
opcionalmente sustituido)-(CHCH_{3})-, o bencilo.
3. Un compuesto de fórmula general (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la
que:
- R^{5}
- se selecciona de alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-8}, arilo, arilalquilo C_{1-8}, heterociclilo y haloalquilo;
- \quad
- en los que cualquier residuo arilo, cicloalquilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de alquilo C_{1-8}, arilo, halógeno, haloalquilo C_{1-8}, HO-alquilo C_{1-8}, R^{8}R^{9}N-alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-8}-OR^{10}, -OR^{10}, cicloalquilo C_{3-10} o alquil C_{1-8}-sulfonilo;
- R^{6}
- se selecciona de alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-10}, heterociclilo, heteroarilo y arilo saturado o parcialmente insaturado;
- R^{7}
- se selecciona de -NR^{8}R^{9}, halo, alquilo C_{1-8}, -(CR^{8}R^{9})_{n}-OR^{8}, -S-alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-10}, heterociclilo, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-8}, cianoalquilo C_{1-8}, arilo, arilalquilo C_{1-8}, heterociclilalquilo C_{1-8}, heterociclil-C(O)-alquilo C_{1-8}, heterociclil-SO_{2}-alquilo C_{1-8}, R^{8}R^{9}N-alquilo C_{1-8}, HO-alquilo C_{1-8}, -C(O)-cicloalquilo C_{3-10}, -C(O)-haloalquilo C_{1-8}, -(CR^{8}R^{9})_{n}-Y-(CR^{8}R^{9})_{n}-heterociclilo y -(CR^{8}R^{9})_{n}-Y-(CR^{8}R^{9})_{n}-C(O)-R^{8} (en los que n es 0-5, Y es NR^{10}, O o S);
en los que cualquier residuo arilo, alquilo,
heterociclilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o
más de
-alquilo C_{1-8},
-halo,
-OH,
-OR^{10},
-alquil
C_{1-8}-SO_{2}-,
-SO_{2}-arilo,
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-carbamato,
-C(O)-O-alquilo
C_{1-8},
-C(O)-alquilo
C_{1-8},
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-C(O)-NR^{8}R^{9},
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-NR^{8}-C(O)-alquilo
C_{1-8,}
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-NR^{8}R^{9},
-C(O)-cicloalquilo
C_{3-10},
-C(O)-arilo,
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-heterociclilo,
-alquil
C_{1-8}-OR^{8},
-C(O)-haloalquilo
C_{1-8} o
-C(O)-(CR^{8}R^{9})_{n}-arilo,
en los que cualquier residuo arilo, alquilo,
cicloalquilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido
independientemente con uno o más de alquilo
C_{1-8}, arilo, halógeno, -NR^{10}R^{10},
haloalquilo C_{1-8}, HO-alquilo
C_{1-8}, R^{8}R^{9}N-alquilo
C_{1-8}, alquil
C_{1-8}-OR^{10}, -OR^{10},
-OR^{10}, cicloalquilo C_{3-10} o alquil
C_{1-8}-sulfonilo,
-O-(CR^{8}R^{9})_{n}-heterociclilo,
-O-(CR^{8}R^{9})_{n}-
C(O)-NR^{8}R^{9}, -Y-(CR^{8}R^{9})_{n}-NR^{8}-C(O)-alquilo C_{1-8}, -Y-(CR^{8}R^{9})_{n}-heterociclilo, -O-(CR^{8}R^{9})_{n}-NR^{8}R^{9}, o alquil C_{1-8}-SO_{2};
C(O)-NR^{8}R^{9}, -Y-(CR^{8}R^{9})_{n}-NR^{8}-C(O)-alquilo C_{1-8}, -Y-(CR^{8}R^{9})_{n}-heterociclilo, -O-(CR^{8}R^{9})_{n}-NR^{8}R^{9}, o alquil C_{1-8}-SO_{2};
en los que R^{8} y R^{9} se seleccionan cada
uno independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, alcoxi C_{1-8},
-NR^{10}R^{10}, S-alquilo
C_{1-8}, arilo y heterociclilo;
cualquier alquilo, alcoxi, heterociclilo o arilo
puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de
halo, alquilo C_{1-8} no sustituido, alcoxi
C_{1-8} no sustituido, tioalcoxi
C_{1-8} no sustituido y arilalquilo
C_{1-4} no sustituido;
en los que R^{10} se selecciona
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-8},
arilalquilo C_{1-8}, alcoxi
C_{1-8}, -S-alquilo
C_{1-8}, heterociclilo y arilo;
cualquier alquilo, heterociclilo o arilo puede
estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de halo,
alquilo C_{1-8} no sustituido, alcoxi
C_{1-8} no sustituido, tioalcoxi
C_{1-8} no sustituido y arilalquilo
C_{1-4} no sustituido;
o R^{6} y R^{7} forman, junto con el átomo
de carbono unido a los mismos, un cicloalquilo
C_{3-10} saturado, parcialmente insaturado o
insaturado o un heterociclilo C_{4-14} saturado,
parcialmente insaturado o insaturado;
en los que el cicloalquilo o el heterociclilo
pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más de alquilo
C_{1-8}, arilo, haloalquilo
C_{1-8}, arilalquilo C_{1-8},
cicloalquilo C_{3-10}, -OR^{8}, =O, =NR^{8},
=N-OR^{8}, -NR^{8}R^{9}, -SR^{8}, -halo,
-OC(O)R^{8}, C(O)R^{8},
-CO_{2}R^{8}, -CONR^{8}R^{9},
-OC(O)NR^{8}R^{9},
-NR^{9}C(O)R^{8},
-NR^{8}C(O)NR^{8}R^{9},
NR^{8}SO_{2}NR^{8}R^{9}, -NR^{8}CO_{2}R^{9},
-NHC(NH_{2})=NH, -NR^{8}C(NH_{2})=NH,
-NHC(NH_{2})=NR^{8}, -S(O)R^{8},
-SO_{2}R^{8}, -SO_{2}NR^{8}R^{9},
-NR^{8}SO_{2}R^{9}, -CN y -NO_{2};
y sales, solvatos, hidratos, isómeros
geométricos, tautómeros, isómeros ópticos y N-óxidos de los mismos
farmacéuticamente aceptables, con la condición de que:
cuando
R^{6}= R^{7}= metilo, entonces R^{5} no
sea fenilo ni 4-yodofenilo,
R^{6}= R^{7}= fenilo, entonces R^{5} no
sea fenilo, y
R^{6} y R^{7} se combinan formando un anillo
ciclopropilo, entonces R^{5} no sea n-butilo,
ciclohexilo, bencilo ni naftilo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el
que R^{6} es alquilo C_{1}-C_{8}.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el
que R^{6} se selecciona de metilo, etilo,
n-propilo o isopropilo.
6. Un compuesto seleccionado de:
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-isopropil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-etil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-fenil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(ciclohexilamino)-5-etil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5,5-dimetil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
5-isopropil-2-(triciclo[3.3.1.0-3,7-]non-3-ilamino)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
6-(triciclo[3.3.1.0-3,7-]non-3-ilamino)-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona;
2-(triciclo[3.3.1.0-3,7-]non-3-ilamino)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
6-(ciclooctilamino)-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona;
6-(cicloheptilamino)-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona;
6-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona;
6-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)amino]-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona;
6-[(2-metilfenil)amino]-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona;
2-[(ciclohexilmetil)amino]-5,5-dimetil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-[(2-fluorofenil)amino]-5-isopropil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-[(ciclohexilmetil)amino]-5-(2-hidroxifenil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5S)-2-(cicloheptilamino)-5-metil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5R)-2-(cicloheptilamino)-5-metil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(cicloheptilamino)-5-etil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(cicloheptilamino)-5-isopropil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
5-terc-butil-2-(cicloheptilamino)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(ciclooctilamino)-5-etil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
5-isopropil-2-[(2-isopropilfenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
5-etil-2-[(2-isopropilfenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-[(2-clorofenil)amino]-5-etil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
5-etil-2-[(2-metilfenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
5-isopropil-2-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-(4-hidroxibenci)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
5-[(ciclohexilmetil)amino]-4-tia-6-azaespiro[2.4]hept-5-en-7-ona;
2-(cicloheptilamino)-5-(3,4-dihidroxibencil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(cicloheptilamino)-5-(1H-imidazol-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(cicloheptilamino)-5-isobutil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(cicloheptilamino)-5-(1H-indol-3-ilmetil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(cicloheptilamino)-5-(4-hidroxibencil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5R)-2-(cicloheptilamino)-5-(ciclohexilmetil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(ciclooctilamino)-5-(4-hidroxibencil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5S)-2-(cicloheptilamino)-5-(ciclohexilmetil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
[2-(cicloheptilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acetonitrilo;
2-(cicloheptilamino)-5-(piridin-3-ilmetil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
5-isopropil-2-[(2-metilfenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(ciclooctilamino)-5,5-dimetil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(ciclooctilamino)-5-isopropil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona;
2-(triciclo[3.3.1.0-3,7-]non-3-ilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona;
2-(cicloheptilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona;
2-(ciclooctilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona;
2-{[1-(4-clorofenil)ciclobutil]amino}-5-isopropil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
6-{[1-(4-clorofenil)ciclobutil]amino}-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona;
2-(cicloheptilamino)-5,5-dietil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5S)-5-isopropil-2-{[(2S)-2-fenilpropil]amino}-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5R)-5-etil-2-{[(2S)-2-fenilpropil]amino}-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5S)-5-etil-2-{[(2S)-2-fenilpropil]amino}-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5R)-5-isopropil-2-{[(2R)-2-fenilpropil]amino}-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5S)-5-isopropil-2-{[(2R)-2-fenilpropil]amino}-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5R)-5-etil-2-{[(2R)-2-fenilpropil]amino}-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5S)-5-etil-2-{[(2R)-2-fenilpropil]amino}-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-anilino-5-isopropil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
5-isopropil-2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.4]non-2-en-4-ona;
2-(cicloheptilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.4]non-2-en-4-ona;
2-(ciclooctilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.4]non-2-en-4-ona;
2-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)amino]-1-tia-3-azaespiro[4.4]non-2-en-4-ona;
2-[(2-clorobencil)amino]-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona;
2-[(4-clorobencil)amino]-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona;
5-isopropil-2-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,3-oxazol-4(5H)-ona;
5-isopropil-2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-1,3-oxazol-4(5H)-ona;
5-bencil-2-[(ciclohexilmetil)amino]-1,3-oxazol-4(5H)-ona;
2-(cicloheptilamino)-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona;
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona;
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-isobutil-1,3-oxazol-4(5H)-ona;
2-(cicloheptilamino)-5-isobutil-1,3-oxazol-4(5H)-ona;
5-isobutil-2-[(2-metilfenil)amino]-1,3-oxazol-4(5H)-ona,
y
sales, solvatos, hidratos, isómeros geométricos,
tautómeros, isómeros ópticos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
1-6 como ingrediente activo, en combinación con un
diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
8. La formulación farmacéutica de la
reivindicación 7, en la que la formulación se formula para
suministro oral.
9. La formulación farmacéutica de la
reivindicación 8, en la que el suministro oral es en forma de un
comprimido.
10. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 para uso en la profilaxis o el tratamiento de
un trastorno mediado por la enzima
11\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1
o para conseguir inmunomodulación.
11. El compuesto según la reivindicación 10, en
el que el trastorno se selecciona de diabetes, síndrome X, obesidad,
glaucoma, hiperlipidemia, hiperglucemia, hiperinsulinemia,
hipertensión, osteoporosis, demencia, depresión, enfermedades
víricas y enfermedades inflamatorias.
12. El compuesto según la reivindicación 10 para
el tratamiento o la profilaxis de una afección médica que implica
una curación de heridas retardada o deficiente.
13. El compuesto según la reivindicación 12, en
el que la afección médica que implica curación de heridas retardada
o deficiente es diabetes.
14. El compuesto según la reivindicación 12, en
el que la afección médica que implica curación de heridas retardada
o deficiente está causada por tratamiento con glucocorticoides.
\newpage
15. El compuesto según la reivindicación 10 para
la promoción de la curación de heridas en heridas crónicas, tales
como úlceras diabéticas, úlceras venosas o úlceras de presión.
16. Los compuestos según la reivindicación 10,
en los que la inmunomodulación es para el tratamiento de una
afección seleccionada de tuberculosis, lepra y psoriasis.
17. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 para uso en la inhibición de la enzima
11\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo
1.
18. Un compuesto seleccionado de
2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-5-metil-5-(tetrahidropiran-4-ilmetil)tiazol-4-ona;
(5S)-5-((1-acetil-4-piperidinil)metil)-2-((1S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-metil-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5R)-2-((1S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
(5S)-2-((1S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-metil-5-tetrahidro-2H-piran-4-il-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-((1R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-8-oxa-1-tia-3-azaespiro-[4.5]dec-2-en-4-ona;
(5S)-2-((1S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-((1-(3-furanilcarbonil)-4-piperidinil)metil)-5-metil-1,3-tiazol-
4(5H)-ona;
4(5H)-ona;
2-(1-ciclohexiletilamino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4-ona;
2-(5,5-difluorobiciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4-ona;
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4-ona;
2-[1-(2-trifluorometilfenil)etilamino]-8-oxa-1-tia-3-azaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona;
(5R)-2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-metil-5-(trifluorometil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-(1-fluoro-1-metiletil)-5-metiltiazol-4-ona;
2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-5-metil-5-piridin-4-iltiazol-4-ona;
5-metil-5-piridin-4-il-2-[1-(2-trifluorometilfenil)etilamino]tiazol-4-ona;
2-[1-(2-fluorofenil)etilamino]-5-metil-5-piridin-4-iltiazol-4-ona;
5-(1-fluoro-1-metiletil)-2-[1-(2-fluorofenil)etilamino]-5-metiltiazol-4-ona;
2-[1-(2-fluorofenil)etilamino]-5-metil-5-trifluorometiltiazol-4-ona;
5-(1,1-difluoroetil)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-5-metiltiazol-4-ona;
2-[1-(2-clorofenil)etilamino]-5-metil-5-trifluorometiltiazol-4-ona;
2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-5-metil-5-trifluorometiltiazol-4-ona;
2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-5-(2-metoxipiridin-4-il)-5-metiltiazol-4-ona;
5-(1-fluoro-1-metiletil)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-5-metiltiazol-4-ona;
(S)-2-((1R,2R,4R)-5-hidroxibiciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4(5H)-ona;
(S)-2-((1R,2S,4R)-5-hidroxibiciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4(5H)-ona;
(S)-2-((1S,2S,4R)-6-hidroxibiciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4(5H)-ona;
(S)-2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-((R)-1-hidroxipropan-2-il)-5-metiltiazol-4(5H)-ona;
(S)-2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-5-metiltiazol-4(5H)-ona;
(S)-2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metiltiazol-4(5H)-ona;
(S)-2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-5-(prop-1-en-2-il)tiazol-4(5H)-ona;
(S)-2-((1R,2S,4R)-5-hidroxibiciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4(5H)-ona;
y sales, solvatos, hidratos,
isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos y N-óxidos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
19. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la reivindicación 1 ó 3, y sales, solvatos, hidratos,
isómeros geométricos, isómeros ópticos y N-óxidos farmacéuticamente
aceptables del mismo, que comprende el siguiente esquema de
reacción:
en el
que:
X es S o O; y
LG es un grupo saliente.
\vskip1.000000\baselineskip
20. El procedimiento de la reivindicación 19, en
el que LG se selecciona de haluro, tosilato, mesilato y
triflato.
21. El procedimiento de la reivindicación 19, en
el que la base quiral es una base quiral de litio.
22. Un compuesto según la reivindicación 6 que
es
2-(ciclooctilamino)-5,5-dimetil-1,3-tiazol-4(5H)-ona
o una sal, solvato, hidrato, isómero geométrico, tautómero, isómero
óptico o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
23. Un compuesto según la reivindicación 6, que
es
5-etil-2-[(2-isopropilfenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona
o una sal, solvato, hidrato, isómero geométrico, tautómero, isómero
óptico o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. Un compuesto según la reivindicación 18, que
es
2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4-ona
o una sal, solvato, hidrato, isómero geométrico, tautómero, isómero
óptico o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
25. Un compuesto según la reivindicación 18, que
es
(S)-2-((1R,2R,4R)-5-hidroxibiciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4(5H)-ona-M1
o una sal, solvato, hidrato, isómero geométrico, tautómero, isómero
óptico o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
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