Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

ES2314271T3 - Derivados de quinazolina terapeuticos. - Google Patents

Derivados de quinazolina terapeuticos. Download PDF

Info

Publication number
ES2314271T3
ES2314271T3 ES03789562T ES03789562T ES2314271T3 ES 2314271 T3 ES2314271 T3 ES 2314271T3 ES 03789562 T ES03789562 T ES 03789562T ES 03789562 T ES03789562 T ES 03789562T ES 2314271 T3 ES2314271 T3 ES 2314271T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
amino
alkyl
methoxyquinazolin
oxy
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03789562T
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Austen AstraZeneca R & D MORTLOCK
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Application granted granted Critical
Publication of ES2314271T3 publication Critical patent/ES2314271T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C07F9/65128—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de la fórmula (I): (Ver fórmula) en la que A es un heteroarilo de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y que contiene opcionalmente uno o dos átomos más de nitrógeno; X es: O, S, S(O), S(O)2;o NR 14 , m es: 0, 1, 2, 3 ó 4; Y es un grupo seleccionado de: O, NR 5 CO, CONR 5 , CR 6 R 7 CONR 5 y CR 6 R 7 NR 5 ; Z es un grupo seleccionado de: -NR 1 R 2 , fosfonoxi, cicloalquilo C3 - 6 y cicloalquilo C3 - 6 que está sustituido por fosfonoxi o alquilo C1 - 4 sustituido por fosfonoxi y un anillo de 4- a 7-miembros unido mediante un átomo de carbono que contiene un átomo de nitrógeno y que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno más, anillo que puede ser saturado, insaturado o parcialmente saturado, anillo que está sustituido en el carbono o nitrógeno por fosfonoxi o alquilo C1 - 4 (sustituido por fosfonoxi) y anillo que está opcionalmente sustituido además en el carbono o nitrógeno por 1, 2 ó 3 grupos halo o alquilo C1 - 4; R 1 es un grupo seleccionado de: -COR 8 , -CONR 8 R 9 y alquilo C1 - 6, alquilo C1 - 6 que está sustituido por fosfonoxi y opcionalmente sustituido además por 1 ó 2 grupos halo o metoxi; R 2 es un grupo seleccionado de: hidrógeno, -COR 10 , -CONR 10 R 11 y alquilo C1 - 6, alquilo C1 - 6 que está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 grupos halo o alcoxi C1 - 4, -S(O)pR 11 (donde p es 0, 1 ó 2) o fosfonoxi o R 2 es un grupo seleccionado de: alquenilo C2 - 6, alquinilo C2 - 6, cicloalquilo C3 - 6 y [cicloalquil C3 - 6]alquilo C1 - 4; o R 1 y R 2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno más, anillo que puede ser saturado, insaturado o parcialmente saturado, anillo que está sustituido sobre el carbono o nitrógeno por un grupo seleccionado de fosfonoxi y alquilo C1 - 4 sustituido por fosfonoxi o -NR 8 R 9 y anillo que está opcionalmente sustituido además en el carbono o nitrógeno por 1, 2 ó 3 grupos halo o alquilo C1 - 4; R 3 es un grupo seleccionado de: hidrógeno, halo, ciano, nitro, alcoxi C1 - 6, alquilo C1 - 6, -OR 12 , -CHR 12 R 13 , -OC(O) R 12 , -C(O)R 12 , -NR 12 C(O)R 13 , -C(O)NR 12 R 13 , -NR 12 SO2R 13 y -NR 12 R 13 ; R 4 es hidrógeno o un grupo seleccionado de: alquilo C1 - 4, heteroarilo, heteroaril[alquilo C1 - 4], arilo y aril[alquilo C1 - 4], grupo que está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de: halo, metilo, etilo, ciclopropilo y etinilo; R 5 es un grupo seleccionado de: hidrógeno, alquilo C1 - 4, alquenilo C2 - 4, alquinilo C2 - 4, cicloalquilo C3 - 6 y [cicloalquil C3 - 6]alquilo C1 - 4; R 6 y R 7 se seleccionan independientemente de: hidrógeno, halo, alquilo C1 - 4, cicloalquilo C3 - 6, hidroxi y alcoxi C1 - 4; R 8 es alquilo C1 - 4 sustituido por fosfonoxi y opcionalmente sustituido además por 1 ó 2 grupos halo o metoxi; R 9 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1 - 4; R 10 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1 - 4, alquilo C1 - 4 que está opcionalmente sustituido por: halo, alcoxi C1 - 4, S(O)q (donde q es 0, 1 ó 2) o fosfonoxi; R 11 , R 12 , R 13 y R 14 se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alquilo C1 - 4 y heterociclilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de quinazolina terapéuticos.
La presente invención se refiere a ciertos derivados de quinazolina para uso en el tratamiento de ciertas enfermedades, en particular una enfermedad proliferativa tal como el cáncer y en la preparación de medicamentos para uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa, a nuevos compuestos de quinazolina y a procedimientos para su preparación, así como composiciones farmacéuticas que los contienen como ingrediente activo.
El cáncer (y otras enfermedades hiperproliferativas) se caracteriza por la proliferación celular incontrolada. Esta pérdida de la regulación normal de la proliferación celular con frecuencia parece tener lugar como resultado de la lesión genética en rutas celulares que controlan el avance por el ciclo celular.
En eucariotas, se piensa que una cascada ordenada de fosforilación de proteínas controla el ciclo celular. Ahora se han identificado diversas familias de proteínas cinasa que juegan papeles críticos en esta cascada. La actividad de muchas de estas cinasas aumenta en tumores humanos cuando se compara con tejido normal. Esto puede tener lugar o por niveles aumentados de expresión de la proteína (como resultado de multiplicación génica, por ejemplo) o por cambios en la expresión de coactivadores o proteínas inhibitorias.
Los primeros identificados y más extensamente estudiados de estos reguladores del ciclo celular han sido las cinasas dependientes de ciclina (o las CDK, por sus siglas en inglés). La actividad de las CDK específicas en tiempos específicos, es esencial tanto para la iniciación como para el progreso coordinado por el ciclo celular. Por ejemplo, la proteína CDK4 parece controlar la entrada al ciclo celular (la transición G0-G1-S) por fosforilación del producto del gen del retinoblastoma pRb. Esto estimula la liberación del factor de transcripción E2F de pRb, que actúa entonces aumentando la transcripción de los genes necesarios para entrar en la fase S. La actividad catalítica de CDK4 se estimula por unión a una proteína asociada, Ciclina D. Una de las primeras demostraciones de un enlace directo entre el cáncer y el ciclo celular se hizo con la observación de que se multiplicaba el gen de la Ciclina D1 y aumentaban los niveles de la proteína ciclina D (y, por lo tanto, aumentaba la actividad de CDK4) en muchos tumores humanos (Revisado en Sherr, 1.996, Science 274: 1.672-1.677; Pines, 1.995, Seminars in Cancer Biology 6: 63-72). Otros estudios (Loda et al., 1.997, Nature Medicine 3 (2): 231-234; Gemma et al., 1.996, International Journal of Cancer 68 (5): 605-11; Elledge et al. 1.996, Trends in Cell Biology 6; 388-392) han demostrado que los reguladores negativos de la función de las CDK con frecuencia se regulan por disminución o se eliminan en tumores humanos, conduciendo de nuevo a la activación inapropiada de estas cinasas.
Más recientemente, se han identificado proteínas cinasa que son estructuralmente distintas de la familia de las CDK, que juegan papeles críticos en la regulación del ciclo celular y que también parecen ser importantes en la oncogénesis. Estas incluyen las homólogas humanas recién identificadas de las proteínas Drosophila aurora y S. cerevisiae Ipl1. Las tres homólogas humanas de estos genes Aurora-A, Aurora-B y Aurora-C (también conocidas como aurora2, aurora1 y aurora3, respectivamente), codifican las proteína cinasas serina-treonina reguladas por el ciclo celular (resumido en Adams et al., 2.001, Trends in Cell Biology. 11 (2): 49-54). Éstas muestran un pico de expresión y la actividad de las cinasas a través de G2 y la mitosis. Diversas observaciones implican la participación de las proteínas aurora, humanas, en el cáncer. El gen de Aurora-A mapea en el cromosoma 20q13, una región que se multiplica frecuentemente en tumores humanos, incluyendo tumores tanto de mama como de colon. Aurora-A puede ser el principal gen objetivo de esta multiplicación, puesto que se multiplica el ADN de Aurora-A y el ARNm es sobreexpresado en más del 50% de los tumores malignos colorrectales, humanos, primarios. En estos tumores los niveles de proteína Aurora-A parecen enormemente elevados en comparación con los de tejido normal adyacente. Además, la transinfección de fibroblastos de roedores con Aurora-A humana, conduce a la transformación, confiriendo la capacidad para crecer en agar blando y formar tumores en ratones desnudos (Bischoff et al., 1.998, The EMBO Journal 17 (11): 3.052-3.065). Otro trabajo (Zhou et al., 1.998, Nature Genetics. 20 (2): 189-93) ha demostrado que la sobreexpresión artificial de Aurora-A conduce a un aumento en el número de centrosomas y a un aumento en la aneuploidía, un hecho conocido en el desarrollo del cáncer. Otros trabajos han demostrado un aumento en la expresión de Aurora-B (Adams et al., 2.001, Chromsoma. 110(2):65-74) y Aurora-C (Kimura et al., 1.999, Journal of Biological Chemistry, 274(11): 7.334-40) en células tumorales cuando se compara con células
normales.
En gran medida, también se ha demostrado que la abrogación de la expresión de Aurora-A y la función por tratamiento de oligonucleótidos antisentido de líneas celulares de tumores humanos (patente internacional WO 97/22702 y patente internacional WO 99/37788) conduce a la detención del ciclo celular y ejerce un efecto antiproliferativo en estas líneas celulares tumorales. Adicionalmente, se ha demostrado que los inhibidores de pequeñas moléculas de Aurora-A y Aurora-B tienen un efecto antiproliferativo en células tumorales humanas (Keen et al. 2.001, Póster 2.455, reunión anual de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer), ya que presenta la abrogación selectiva de la expresión de Aurora-B sola por tratamiento de ARNsi (Ditchfield et al. 2.003. Journal of Cell Biology, 161(2): 267-280). Esto indica que la inhibición de la función de Aurora-A y/o Aurora-B tendrá un efecto antiproliferativo que puede ser útil en el tratamiento de tumores humanos y otras enfermedades hiperproliferativas. Además, la inhibición de las Aurora cinasas como propuesta terapéutica a estas enfermedades puede tener ventajas significativas sobre fijar como objetivo rutas de señalización corriente arriba del ciclo celular (por ej., las activadas por tirosina cinasas del receptor del factor de crecimiento tal como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés) u otros receptores). Ya que el ciclo celular está en último lugar corriente abajo de todos estos diversos casos de señalización, sería predecible que los tratamientos dirigidos al ciclo celular, tales como la inhibición de las Aurora cinasas, fueran activos en todas las células tumorales proliferantes, mientras sería predecible que las propuestas dirigidas a moléculas de señalización específicas (por ej., EGFR) fueran activas sólo en el subconjunto de células tumorales que expresan aquellos receptores. También se piensa que existe un significativo "diálogo cruzado" entre estas rutas de señalización, lo que significa que la inhibición de un componente puede ser compensada por
otro.
Se ha propuesto hasta ahora una serie de derivados de quinazolina para uso en la inhibición de diversas cinasas. Por ejemplo, las patentes internacionales WO 96/09294, WO 96/15118 y WO 99/06378 describen el uso de ciertos compuestos de quinazolina como inhibidores de tirosina cinasa contra estos receptores, que puede ser útil en el tratamiento de enfermedades proliferativas y la patente internacional WO 00/21955 describe ciertos derivados de quinazolina como inhibidores de los efectos de VEGF.
También se han descrito derivados de quinazolina para su uso en la inhibición de la Aurora-A cinasa. La patente internacional WO 01/21597 describe un derivado de quinazolina que soporta un anillo aromático de 6 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno. Sin embargo, a pesar de los compuestos de la patente internacional WO 01/21597, aún existe la necesidad de más compuestos que tengan propiedades inhibitorias con Aurora cinasa.
Los autores han tenido éxito encontrando una nueva serie de compuestos que inhibe los efectos de las Aurora cinasas y en particular la Aurora-A y/o Aurora-B cinasa y que presentan ciertas propiedades que los hacen particularmente útiles en la formulación de medicamentos para el tratamiento de una enfermedad. En particular, los compuestos se pueden usar en el tratamiento de una enfermedad proliferativa tal como el cáncer. El compuesto es útil para tratar tumores o sólidos o hematológicos, donde se sabe que las Aurora cinasas son activas y especialmente en enfermedades tales como el cáncer colorrectal, de mama, pulmón, próstata, pancreático o de vejiga y renal, así como leucemias y linfomas.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A es un heteroarilo de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y que contiene opcionalmente uno o dos átomos más de nitrógeno;
X es: O, S, S(O), S(O)_{2} o NR^{14};
m es: 0, 1, 2, 3 ó 4;
Y es un grupo seleccionado de: O, NR^{5}CO, CONR^{5}, CR^{6}R^{7}CONR^{5} y CR^{6}R^{7}NR^{5};
Z es un grupo seleccionado de: -NR^{1}R^{2}, fosfonoxi, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-6} que está sustituido por fosfonoxi o alquilo C_{1-4} sustituido por fosfonoxi y un anillo de 4 a 7 miembros unido mediante un átomo de carbono que contiene un átomo de nitrógeno y que contiene opcionalmente un átomo más de nitrógeno, anillo que puede ser saturado, insaturado o parcialmente saturado, anillo que está sustituido en el carbono o nitrógeno por fosfonoxi o alquilo C_{1-4} (sustituido por fosfonoxi) y anillo que está opcionalmente sustituido además en el carbono o nitrógeno por 1, 2 ó 3 grupos halo o alquilo C_{1-4};
R^{1} es un grupo seleccionado de: -COR^{8}, -CONR^{8}R^{9} y alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} que está sustituido por fosfonoxi y opcionalmente sustituido además por 1 ó 2 grupos halo o metoxi;
R^{2} es un grupo seleccionado de: hidrógeno, -COR^{10}, -CONR^{10}R^{11} y alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} que está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 grupos halo o alcoxi C_{1-4}, -S(O)_{p}R^{11} (donde p es 0, 1 ó 2) o fosfonoxi o R^{2} es un grupo seleccionado de: alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6} y [cicloalquil C_{3-6}]alquilo C_{1-4}
o R^{1} y R^{2} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno más, anillo que puede ser saturado, insaturado o parcialmente saturado, anillo que está sustituido en el carbono o nitrógeno por un grupo seleccionado de fosfonoxi y alquilo C_{1-4} sustituido por fosfonoxi o -NR^{8}R^{9} y anillo que está opcionalmente sustituido además en el carbono o nitrógeno por 1, 2 ó 3 grupos halo o alquilo C_{1-4};
R^{3} es un grupo seleccionado de: hidrógeno, halo, ciano, nitro, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, -OR^{12}, -CHR^{12}R^{13}, -OC(O)R^{12}, -C(O)R^{12}, -NR^{12}C(O)R^{13}, -C(O)NR^{12}R^{13}, -NR^{12}SO_{2}R^{13} y -NR^{12}R^{13};
R^{4} es hidrógeno o un grupo seleccionado de: alquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroaril[alquilo C_{1-4}], arilo y aril[alquilo C_{1-4}], grupo que está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de: halo, metilo, etilo, ciclopropilo y etinilo;
R^{5} es un grupo seleccionado de: hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-6} y [cicloalquil C_{3-6}]alquilo C_{1-4};
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de: hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi y alcoxi C_{1-4};
R^{8} es alquilo C_{1-4} sustituido por fosfonoxi y opcionalmente sustituido además por 1 ó 2 grupos halo o metoxi;
R^{9} se selecciona de hidrógeno y alquilo C_{1-4};
R^{10} se selecciona de hidrógeno y alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} que está opcionalmente sustituido por: halo, alcoxi C_{1-4}, S(O)_{q} (donde q es 0, 1 ó 2) o fosfonoxi;
R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alquilo C_{1-4} y heterociclilo
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
En el ámbito de la presente invención, se debe entender que, en la medida en que ciertos compuestos de la fórmula (I), definidos en la presente memoria, puedan existir en formas ópticamente activas o racémicas debido a uno o más átomos de carbono o azufre, asimétricos, la invención incluye en su definición cualquiera de tales formas ópticamente activas o racémicas, que posea actividad inhibidora de la Aurora cinasa y en particular actividad inhibidora de Aurora-A y/o Aurora-B cinasa. La síntesis de formas ópticamente activas se puede llevar a cabo mediante técnicas clásicas de química orgánica bien conocidas en la técnica, por ejemplo por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o por resolución de una forma racémica. De forma similar, la actividad mencionada anteriormente puede ser evaluada usando las técnicas de laboratorio clásicas referidas en la presente
memoria.
En el ámbito de la presente invención, debe entenderse que un compuesto de la fórmula (I) o una sal de éste puede presentar el fenómeno de tautomerismo y que las representaciones de las fórmulas en esta memoria descriptiva sólo pueden representar una de las posibles formas tautómeras. Se sobreentiende que la invención incluye cualquier forma tautomérica con actividad inhibidora de la Aurora cinasa y en particular actividad inhibidora de Aurora-A y/o Aurora-B cinasa y no tiene que limitarse simplemente a cualquier forma tautomérica utilizada en las representaciones de las fórmulas.
También se sobreentiende que ciertos compuestos de fórmula (I) y sus sales pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas, tales como por ejemplo, formas hidratadas. Debe entenderse que la invención incluye todas esas formas solvatadas que tienen actividad inhibidora de la Aurora cinasa y en particular actividad inhibidora de Aurora-A y/o Aurora-B cinasa.
La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I), como se definen en la presente memoria así como a sus sales. Las sales utilizadas en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero otras sales pueden ser de utilidad en la producción de los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de la invención pueden incluir, por ejemplo, sales de adición de ácido de compuestos de fórmula (I) como se definen en la presente memoria, que sean suficientemente básicas para formar tales sales. Tales sales de adición de ácido incluyen, pero no se limitan a sales de: fumarato, metanosulfonato, hidrocloruro, hidrobromuro, citrato y maleato y sales formadas con ácido fosfórico y sulfúrico. Además cuando los compuestos de fórmula (I) son suficientemente ácidos, las sales son sales básicas y los ejemplos incluyen, pero no se limitan a una sal de metal alcalino, por ejemplo, sodio o potasio, una sal de metal alcalino-térreo, por ejemplo, calcio o magnesio o sal de amina orgánica, por ejemplo, trietilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, dibencilamina o aminoácidos tales como
lisina.
También se pueden proporcionar los compuestos de fórmula (I) como ésteres hidrolizables in vivo. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de fórmula (I) que contiene grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo humano o de un animal para producir el ácido o alcohol precursor. Tales ésteres pueden ser identificados administrando, por ejemplo, intravenosamente a un animal de ensayo, el compuesto en ensayo y examinando con posterioridad los fluidos corporales del animal de
ensayo.
Ésteres farmacéuticamente aceptables, adecuados, para carboxi incluyen ésteres [alcoxi C_{1-6}]metílicos, por ejemplo, metoximetilo; ésteres [alcanoil C_{1-6}]oximetílicos, por ejemplo, ésteres pivaloíloximetílicos, ftalidílicos; ésteres [cicloalcoxi C_{3-8}]carboniloxi[alquílicos C_{1-6}], por ejemplo, 1-ciclohexilcarboniloxietílico; ésteres 1,3-dioxolen-2-onilmetílicos, por ejemplo, 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetílico y ésteres [alcoxi C_{1-6}]-carboniloxietílicos, por ejemplo, 1-metoxicarboniloxietílico y se pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta
invención.
Los ésteres farmacéuticamente aceptables, adecuados, para hidroxi incluyen ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato (incluyendo ésteres cíclicos fosforamídicos) y éteres \alpha-aciloxialquílicos y compuestos relacionados que como resultado de la hidrólisis in vivo del éster se rompen para dar el/los grupo/s hidroxi precursor/es. Los ejemplos de éteres \alpha-aciloxialquílicos incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloximetoxi. Una selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in vivo para hidroxi incluyen alcanoílo C_{1}-_{10}, por ejemplo, formilo, acetilo, benzoílo, fenilacetilo, benzoílo sustituido y fenilacetilo; [alcoxi C_{1}-_{10}]carbonilo (para dar ésteres de alquilcarbonato); por ejemplo etoxicarbonilo; di-[alquil C_{1-4}]-carbamoílo y N-(di-[alquil C_{1-4}]aminoetil)-N-[alquil C_{1-4}]-carbamoílo (para dar carbamatos); di-[alquil C_{1-4}]-aminoacetilo y carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes de anillo en fenilacetilo y benzoílo incluyen aminometilo, [alquil C_{1-4}]-aminometilo y di-(alquil C_{1-4})aminometilo y morfolino o piperazino unido a partir de un átomo de nitrógeno del anillo mediante un grupo de enlace de metileno a la posición 3 ó 4 del anillo de benzoílo. Otros ésteres hidrolizables in vivo interesantes, incluyen, por ejemplo, R^{A}C(O)O[alquil C_{1-6}]-CO-, en el que R^{A} es, por ejemplo, benciloxi-alquilo C_{1-4} o fenilo. Los sustituyentes adecuados en un grupo fenilo en tales ésteres incluyen, por ejemplo, 4-[piperazin C_{1-4}]-alquilo C_{1-4}, piperazino-alquilo C_{1-4} y morfolino-alquilo
C_{1-4}.
En esta memoria descriptiva, la terminología genérica "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como de cadena ramificada. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas solamente para la versión de cadena lineal y las referencias a grupos alquilo individuales de cadena ramificada tales como "terc-butilo" son específicas solamente para la versión de cadena ramificada. Un convenio análogo se aplica a otras terminologías genéricas, por ejemplo "alquenilo" y "alquinilo".
"Cicloalquilo" es un anillo alquílico saturado, monocíclico y "arilo" es un anillo aromático, monocíclico o bicíclico.
A menos que se especifique de otro modo, "heteroarilo" es un anillo aromático, monocíclico o bicíclico, que contiene 5 a 10 átomos de anillo de los cuales 1, 2, 3 ó 4 átomos de anillo se eligen de nitrógeno, azufre u oxígeno, donde se puede oxidar un nitrógeno o azufre de anillo.
"Heterociclilo" es un anillo monocíclico o bicíclico, saturado, insaturado o parcialmente saturado, que contiene de 4 a 12 átomos, de los cuales 1, 2, 3 ó 4 átomos de anillo se eligen de nitrógeno, azufre u oxígeno, anillo que puede estar unido por carbono o nitrógeno, en el que un grupo -CH_{2}- puede ser reemplazado opcionalmente por un -C(O)-; en el que un átomo de nitrógeno o azufre del anillo se oxida opcionalmente para formar el N-óxido o S-óxido(s); en el que un -NH- del anillo se sustituye opcionalmente por: acetilo, formilo, metilo o mesilo y en el que un anillo está opcionalmente sustituido por uno o más halo.
"Fosfonoxi" es, en un aspecto, un grupo de fórmula -OP(O)(OH)_{2}. Sin embargo, la terminología "fosfonoxi" también incluye sales de este grupo tales como las formadas con iones de metal alcalino tales como iones de sodio o potasio o iones de metal alcalino-térreo, por ejemplo, iones de calcio o magnesio.
Cuando se eligen sustituyentes opcionales de "1 ó 2", de "1, 2 ó 3" o de "1, 2, 3 ó 4" grupos o sustituyentes, debe entenderse que esta definición incluye a todos los sustituyentes que se eligen de uno de los grupos especificados, es decir, todos los sustituyentes que sean iguales o los sustituyentes que se elijan de dos o más de los grupos especificados, es decir, los sustituyentes que no sean iguales.
Los compuestos de la presente invención han sido denominados con la ayuda de un soporte lógico informático (ACD/Name versión 6.6 o ACD Name Batch versión 6.0).
Valores adecuados para cualquier grupo R (R^{1} a R^{14}) o cualquier parte o sustituyente para dichos grupos inclu-
yen:
para alquilo C_{1-4}:
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 2-metilpropilo y terc-butilo;
para alquilo C_{1-6}:
alquilo C_{1-4}, pentilo, 2,2-dimetilpropilo, 3-metilbutilo y hexilo;
para alquenilo C_{2-4}:
vinilo, alilo y 1-propenilo;
para alquenilo C_{2-6}:
alquenilo C_{2-4}, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metilbut-2-enilo, 3-metilbut-1-enilo, 1-pentenilo, 3-pentenilo y 4-hexenilo;
para alquinilo C_{2-4}:
etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo y 3-butinilo;
para alquinilo C_{2-6}:
alquinilo C_{2-4}, 2-pentinilo, hexinilo y 1-metilpent-2-inilo;
para cicloalquilo C_{3-6}:
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo;
para [cicloalquil C_{3-6}]-alquilo C_{1-4}:
ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y -ciclohexilmetilo;
para arilo:
fenilo y naftilo;
para arilalquilo C_{1-4}:
bencilo, fenetilo, naftilmetilo y naftiletilo;
para halo:
flúor, cloro, bromo y yodo;
para alcoxi C_{1-4}:
metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi;
para alcoxi C_{1-6}:
alcoxi C_{1-4}, pentiloxi, 1-etilpropoxi y hexiloxi;
para heteroarilo:
piridilo, imidazolilo, quinolinilo, cinolilo, pirimidinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y pirazinilo; preferiblemente tiazolilo, piridilo, imidazolilo y pirimidinilo y más preferiblemente piridilo y pirimidinilo;
para heteroarilalquilo C_{1-4}:
piridilmetilo, piridiletilo, pirimidiniletilo, pirimidinilpropilo, pirimidinilbutilo, imidazolilpropilo, imidazolilbutilo, quinolinilpropilo, 1,3,4-triazolilpropilo y oxazolilmetilo;
para heterociclilo:
furilo, tienilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, benzofurilo, piperidinilo, N-acetilpiperidinilo, N-metilpiperidinilo, N-formilpiperazinilo, N-mesilpiperazinilo, homopiperazinilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, morfolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, indolinilo, piranilo, dihidro-2H-piranilo, tetrahidrofuranilo, 2,5-dioximidazolidinilo, 2,2-dimetil-1,3-dioxolanilo y 3,4-dimetilendioxibencilo.
Se debería observar que los ejemplos dados para las terminologías usadas en la descripción no son limitantes.
Son valores preferidos de A, X, m, Y, Z, R^{3} y R^{4} como sigue. Tales valores pueden ser usados cuando sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas en la presente memoria.
En un aspecto de la invención A es piridilo o pirimidinilo. En un aspecto más A es un grupo de fórmula (a), (b), (c) o (d):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde * es el punto de unión del grupo X de fórmula (I) y ** es el punto de unión del grupo Y de fórmula (I). En un aspecto preferido A es un grupo de fórmula (b) o (d).
En un aspecto de la invención X es NR^{14}, O o S. En otro aspecto X es NR^{14}. En otro aspecto más X es NH.
En un aspecto de la invención m es 0, 2, 3 ó 4. En otro aspecto m es 2.
En un aspecto de la invención Y es O, NR^{5}CO o CR^{6}R^{7}NR^{5}. En otro aspecto Y es O, NHCO o CH_{2}NH. En un aspecto más Y es NHCO.
En un aspecto de la invención Z es un grupo seleccionado de: -NR^{1}R^{2}, fosfonoxi, ciclopropilo, ciclopropilo que está sustituido por alquilo C_{1-4} sustituido por fosfonoxi y un anillo de piperidina o piperazina unido mediante carbono, anillo que está sustituido en el carbono o nitrógeno por fosfonoxi o alquilo C_{1-4} sustituido por fosfonoxi. En otro aspecto Z es un grupo seleccionado de: -NR^{1}R^{2}, fosfonoxi, 2-(fosfonoximetil)ciclopropilo y 1-(2-fosfonoxietil)piperidin-4-ilo. En otro aspecto Z es -NR^{1}R_{2}.
En un aspecto de la invención R^{1} es alquilo C_{1-5} sustituido por fosfonoxi. En otro aspecto R^{1} es alquilo C_{1-5} sustituido por fosfonoxi y está sustituido además por 1 ó 2 halo. En un aspecto más R^{1} es: 2-fosfonoxietilo, 2-fosfonoxi-1,1-dimetiletilo, 2-fosfonoxi-2-metiletilo, 3-fosfonoxi-1,1-dimetilpropilo, 3-fosfonoxipropilo y 4-fosfonoxibutilo. En otro aspecto más R^{1} es: 2-fosfonoxietilo, 3-fosfonoxi-1,1-dimetilpropilo o 4-fosfonoxibutilo. En un aspecto más R^{1} es 2-fosfonoxietilo.
En un aspecto de la invención R^{2} es un grupo seleccionado de: hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} que está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 grupos halo o alcoxi C_{1-4}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6} y [cicloalquil C_{3-6}]alquilo C_{1-4}. En otro aspecto R^{2} es: hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquinilo C_{2-4} o cicloalquilo C_{3-6}. En otro aspecto R^{2} es: hidrógeno, alilo, 2-propinilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metilpropilo, butilo, 2,2-dimetilpropilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilmetilo, 3,3,3-trifluoropropilo y 2-metoxietilo. En otro aspecto más R^{2} es: hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, 2-metilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo o prop-2-inilo. En un aspecto más R^{2} es: hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo o ciclohexilo.
En un aspecto de la invención R^{1} y R^{2} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 a 6 miembros, saturado, que contiene opcionalmente un átomo más de nitrógeno, en el que el anillo está sustituido en el carbono o nitrógeno por un grupo seleccionado de fosfonoxi y alquilo C_{1-4} (sustituido por fosfonoxi o -NR^{8}R^{9}) y donde el anillo está opcionalmente sustituido además en el carbono o nitrógeno por 1 ó 2 grupos alquilo C_{1-4}. En otro aspecto de la invención R^{1} y R^{2} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de piperidina, pirrolidina o piperazina que está sustituido en el carbono o nitrógeno por un grupo seleccionado de fosfonoxi, fosfonoximetilo y 2-fosfonoxietilo y donde el anillo está opcionalmente sustituido además en el carbono o nitrógeno por 1 ó 2 metilos. En un aspecto más de la invención R^{1} y R^{2} junto con el nitrógeno al que están unidos forman: 4-(fosfonoximetil)piperidinilo, 2-(fosfonoximetil)piperidinilo, 2-(fosfonoximetil)pirrolidinilo, 4-(2-fosfonoxietil)piperazinilo, 3-(fosfonoxi)pirrolidinilo, 3-(fosfonoxi)piperidinilo, 4-(fosfonoxi)piperidinilo, 4-(2-fosfonoxietil)piperidinilo, 2-(2-fosfonoxietil)pirrolidinilo o 2-(2-fosfonoxietil)piperidinilo. En otro aspecto más R^{1} y R^{2} junto con el nitrógeno al que están unidos forman: 2-(fosfonoximetil)piperidinilo, 4-(fosfonoxi)piperidinilo, 4-(2-fosfonoxietil)piperidinilo, 2-(2-fosfonoxietil)piperidinilo, 2-(fosfonoximetil)pirrolidinilo, 4-(fosfonoximetil)piperidinilo o 4-(2-fosfonoxietil)-
piperazinilo.
En un aspecto de la invención R^{3} es alcoxi C_{1-4} o hidrógeno. En otro aspecto R^{3} es metoxi o hidrógeno. En otro aspecto R^{3} es metoxi. En otro aspecto R^{3} es hidrógeno.
En un aspecto R^{4} es fenilo o bencilo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 de flúor o cloro. En otro aspecto R^{4} es: 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-clorobencilo, 3,5-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo y 3-cloro-4-fluorobencilo. En un aspecto más R^{4} es: 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-clorobencilo, 3,4-difluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo y 3-cloro-4-fluorobencilo. En otro aspecto más R^{4} es 3-fluorofenilo. En otro aspecto R^{4} es 3-clorofenilo. En un aspecto más R^{4} es 3-clorobencilo. En otro aspecto más R^{4} es 3,4-difluorofenilo. En otro aspecto R^{4} es 3-cloro-4-fluorofenilo. En un aspecto más R^{4} es 3-cloro-4-fluorobencilo.
En un aspecto R^{5} es hidrógeno o metilo. En otro aspecto R^{5} es hidrógeno.
En un aspecto de la invención R^{6} es hidrógeno, flúor, cloro o metilo. En otro aspecto R^{6} es hidrógeno.
En un aspecto de la invención R^{7} es: hidrógeno, flúor, cloro o metilo. En otro aspecto R^{7} es hidrógeno.
En un aspecto R^{8} es 2-fosfonoxietilo.
En un aspecto de la invención R^{9} es hidrógeno, metilo o etilo.
En un aspecto de la invención R^{10} es hidrógeno, metilo o etilo.
En un aspecto de la invención R^{11} es hidrógeno, metilo o etilo.
En un aspecto de la invención R^{12} es hidrógeno o metilo.
En un aspecto de la invención R^{13} es hidrógeno o metilo.
En un aspecto de la invención R^{14} es hidrógeno o metilo.
Una clase de compuestos preferida es de fórmula (I) en la que:
A es un grupo de fórmula (a), (b), (c) o (d) como se definió anteriormente;
X es NH;
m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
Y es: O, NR^{5}CO o CR^{6}R^{7}NR^{5}
Z es: -NR^{1}R^{2}, fosfonoxi, ciclopropilo, ciclopropilo que está sustituido por alquilo C_{1-4} sustituido por fosfonoxi y un anillo de piperidina o piperazina unido mediante un átomo de carbono, anillo que está sustituido en el carbono o nitrógeno por fosfonoxi o alquilo C_{1-4} sustituido por fosfonoxi;
R^{1} es alquilo C_{1-5} sustituido por fosfonoxi;
R^{2} es un grupo seleccionado de: hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} que está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 grupos halo o alcoxi C_{1-4}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6} y [cicloalquil C_{3-6}]alquilo C_{1-4};
R^{3} es alcoxi C_{1-4} o hidrógeno;
R^{4} es fenilo o bencilo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 de flúor o cloro;
R^{5} es hidrógeno o metilo y
R^{6} y R^{7} son independientemente: hidrógeno, flúor, cloro o metilo
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra clase de compuestos preferida es de fórmula (I) en la que:
A es un grupo de fórmula (b) o (d) como se definió anteriormente;
X es NH;
m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
Y es O, NR^{5}CO o CR^{6}R^{7}NR^{5}
Z es: -NR^{1}R^{2}, fosfonoxi, ciclopropilo, ciclopropilo que está sustituido por alquilo C_{1-4} sustituido por fosfonoxi y un anillo de piperidina o piperazina unido mediante un átomo de carbono, anillo que está sustituido en el carbono o nitrógeno por fosfonoxi o alquilo C_{1-4} sustituido por fosfonoxi;
R^{1} es alquilo C_{1-5} sustituido por fosfonoxi;
R^{2} es: hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquinilo C_{2-4} o cicloalquilo C_{3-6};
R^{3} es metoxi;
R^{4} es fenilo o bencilo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 de flúor o cloro;
R^{5} es hidrógeno o metilo y
R^{6} y R^{7} son independientemente: hidrógeno, flúor, cloro o metilo
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra clase de compuestos preferida es de fórmula (I) en la que:
A es un grupo de fórmula (a), (b), (c) o (d) como se definió anteriormente;
X es NH;
m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
Y es O, NR^{5}CO o CR^{6}R^{7}NR^{5}
Z es: -NR^{1}R^{2}, fosfonoxi, ciclopropilo, ciclopropilo que está sustituido por alquilo C_{1-4} sustituido por fosfonoxi y un anillo de piperidina o piperazina, anillo que está sustituido por fosfonoxi o alquilo C_{1-4} sustituido por fosfonoxi;
R^{1} y R^{2} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de piperidina, pirrolidina o piperazina, anillo que está sustituido en el carbono o nitrógeno por un grupo seleccionado de fosfonoxi, fosfonoximetilo y 2-fosfonoxietilo y anillo que está opcionalmente sustituido además en el carbono o nitrógeno por 1 ó 2 metilos.
R^{3} es alcoxi C_{1-4} o hidrógeno;
R^{4} es fenilo o bencilo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 de flúor o cloro;
R^{5} es hidrógeno o metilo y
R^{6} y R^{7} son independientemente: hidrógeno, flúor, cloro o metilo
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Una clase de compuestos preferida, además, es de fórmula (I) en la que:
A es un grupo de fórmula (b) o (d) como se definió anteriormente;
X es NH;
m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
Y es O, NR^{5}CO o CR^{6}R^{7}NR^{5}
Z es: -NR^{1}R^{2}, fosfonoxi, ciclopropilo (sustituido por alquilo C_{1-4} (sustituido por fosfonoxi)) y anillo de piperidina o piperazina, donde el anillo está sustituido por fosfonoxi o alquilo C_{1-4} (sustituido por fosfonoxi);
R^{1} y R^{2} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de piperidina, pirrolidina o piperazina que está sustituido en el carbono o nitrógeno por un grupo seleccionado de: fosfonoxi, fosfonoximetilo y 2-fosfonoxietilo y donde el anillo está opcionalmente sustituido además en el carbono o nitrógeno por 1 ó 2 metilos.
R^{3} es metoxi;
R^{4} es fenilo o bencilo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 de flúor o cloro;
R^{5} es hidrógeno o metilo y
R^{6} y R^{7} son independientemente: hidrógeno, flúor, cloro o metilo
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto de la invención, un compuesto preferido de la invención es cualquier compuesto seleccionado
de:
dihidrogenofosfato de 3-[(3-{[4-({6-[(3-clorobencil)oxi]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)amino]-3-metilbutilo;
dihidrogenofosfato de 3-[(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)amino]-3-metilbutilo;
dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({6-[(3 clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)(etil)amino]etilo;
dihidrogenofosfato de 2-[1-(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)piperidin-2-il]etilo;
dihidrogenofosfato de [(2R)-1-(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)pirrolidin-2-il]metilo;
dihidrogenofosfato de 2-[1-(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)piperidin-4-il]etilo;
dihidrogenofosfato de 2-[etil(3-{[4-({6-[(3-fluorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)amino]etilo;
dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({6-[(3,4-difluorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)(isopropil)amino]etilo;
dihidrogenofosfato de (3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)piperidin-4-ilo;
dihidrogenofosfato de 4-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}butilo;
dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)(metil)amino]etilo;
dihidrogenofosfato de [1-(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)piperidin-2-il]metilo;
dihidrogenofosfato de 2-[(5-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
pentil)(etil)amino]etilo;
dihidrogenofosfato de 4-[(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)(etil)amino]butilo
dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({6-[(3-fluorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)(metil)amino]etilo
dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)(isobutil)amino]etilo
dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)(ciclopropil)amino]etilo
dihidrogenofosfato de [1-(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)piperidin-4-il]metilo
dihidrogenofosfato de 2-[4-(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)piperazin-1-il]etilo
dihidrogenofosfato de [(2S)-1-(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)pirrolidin-2-il]metilo
dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)(ciclobutil)amino]etilo
dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)(prop-2-in-1-il)amino]etilo
dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({2-[(3-cloro-4-fluorobenzoil)amino]pirimidin-5-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)(ciclohexil)amino]etilo
dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({2-[(3-cloro-4-fluorobenzoil)amino]pirimidin-5-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)(etil)amino]etilo
dihidrogenofosfato de 3-{[4-({2-[(3-clorobenzoil)amino]pirimidin-5-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}pro-
pilo
dihidrogenofosfato de 1-[3-({4-[(2-{[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]metil}pirimidin-5-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperidin-4-ilo
dihidrogenofosfato de 3-[(3-{[4-({2-[(3-cloro-4-fluorobencil)oxi]pirimidin-5-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)amino]-3-metilbutílico
dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({2-[(3-clorobenzoil)amino]pirimidin-5-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)(2,2-dimetilpropil)amino]etilo
dihidrogenofosfato de [2-({[4-({2-[(3-cloro-4-fluorobenzoil)amino]pirimidin-5-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}metil)ciclopropil]metilo y
dihidrogenofosfato de 2-[4-({[4-({2-[(3-cloro-4-fluorobenzoil)amino]pirimidin-5-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}metil)piperidin-1-il]etilo
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, un compuesto más preferido es uno cualquiera seleccionado de:
dihidrogenofosfato de 3-[(3-{[4-({6-[(3-clorobencil)oxi]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)amino]-3-metilbutilo;
dihidrogenofosfato de 3-[(3-{[4-({6-[(3clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)amino]-3-metilbutilo
dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({6-[(3 clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)(etil)amino]etilo
dihidrogenofosfato de 2-[etil(3-{[4-({6-[(3-fluorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)amino]etilo
dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({6-[(3,4-difluorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)(isopropil)amino]etilo
dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)(metil)amino]etilo;
dihidrogenofosfato de 2-[(5-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
pentil)(etil)amino]etilo;
dihidrogenofosfato de 4-[(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)(etil)amino]butilo
dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({6-[(3-fluorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)(metil)amino]etilo
dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)(isobutil)amino]etilo
dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)(ciclopropil)amino]etilo
dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)(ciclobutil)amino]etilo
dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)(prop-2-in-1-il)amino]etilo
dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({2-[(3-cloro-4-fluorobenzoil)amino]pirimidin-5-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)(ciclohexil)amino]etilo
dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({2-[(3-cloro-4-fluorobenzoil)amino]pirimidin-5-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)(etil)amino]etilo
dihidrogenofosfato de 3-[(3-{[4-({2-[(3-cloro-4-fluorobencil)oxi]pirimidin-5-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)amino]-3-metilbutilo y
dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({2-[(3-clorobenzoil)amino]pirimidin-5-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)(2,2-dimetilpropil)amino]etilo
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, un compuesto más preferido es uno cualquiera seleccionado de:
dihidrogenofosfato de 2-[1-(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)piperidin-2-il]etilo
\newpage
dihidrogenofosfato de [(2R)-1-(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)pirrolidin-2-il]metilo
dihidrogenofosfato de 2-[1-(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)piperidin-4-il]etilo
dihidrogenofosfato de (3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)piperidin-4-ilo;
dihidrogenofosfato de [1-(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)piperidin-2-il]metilo
dihidrogenofosfato de [1-(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)piperidin-4-il]metilo
dihidrogenofosfato de 2-[4-(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)piperazin-1-il]etilo
dihidrogenofosfato de [(2S)-1-(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)pirrolidin-2-il]metilo y
dihidrogenofosfato de 1-[3-({4-[(2-{[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]metil}pirimidin-5-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperidin-4-ilo
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto más preferido es uno cualquiera seleccionado de:
dihidrogenofosfato de 4-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}butilo
dihidrogenofosfato de 3-{[4-({2-[(3-clorobenzoil)amino]pirimidin-5-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}pro-
pilo
dihidrogenofosfato de [2-({[4-({2-[(3-cloro-4-fluorobenzoil)amino]pirimidin-5-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}metil)ciclopropil]metilo y
dihidrogenofosfato de 2-[4-({[4-({2-[(3-cloro-4-fluorobenzoil)amino]pirimidin-5-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}metil)piperidin-1-il]etilo
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto preferido en particular es uno cualquiera seleccionado de:
dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({6-[(3 clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)(etil)amino]etilo
dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)(isobutil)amino]etilo
dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)(ciclopropil)amino]etilo
dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)(ciclobutil)amino]etilo
dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)(prop-2-in-1-il)amino]etilo
dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({2-[(3-clorobenzoil)amino]pirimidin-5-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)(2,2-dimetilpropil)amino]etilo
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
En otro aspecto la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, procedimiento que comprende convertir un compuesto de fórmula (II) en un compuesto de fórmula (I) por fosforilación de un grupo hidroxi apropiado:
3
donde A, X, m, Y, R^{3} y R^{4} son como se define para la fórmula (I) y Z' es un grupo seleccionado de-NR^{1'}R^{2'}, hidroxi, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-6} que está sustituido por hidroxi o alquilo C_{1-4} sustituido por hidroxi y un anillo de 4 a 7 miembros unido mediante un átomo de carbono, que contiene un átomo de nitrógeno y que contiene opcionalmente un átomo más de nitrógeno, anillo que puede ser saturado, insaturado o parcialmente saturado y anillo que está sustituido en el carbono o nitrógeno por hidroxi o alquilo C_{1-4} sustituido por hidroxi y anillo que está opcionalmente sustituido además en el carbono o nitrógeno por 1, 2 ó 3 grupos halo o alquilo C_{1-4}; R^{1'} es un grupo seleccionado de: -COR^{8'}, -CONR^{8'}R^{9} y alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} que está sustituido por hidroxi y opcionalmente sustituido además por 1 ó 2 grupos halo o metoxi; R^{2'} es un grupo seleccionado de: hidrógeno, -COR^{10}, -CONR^{10}R^{11} y alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} que está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 grupos halo o alcoxi C_{1-4}, -S(O)_{p}R^{11} (donde p es 0, 1 ó 2) o hidroxi o R^{2'} es un grupo seleccionado de: alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6} y [cicloalquil C_{3-6}]alquilo C_{1-4} o R^{1'} y R^{2'} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un átomo más de nitrógeno, anillo que puede ser saturado, insaturado o parcialmente saturado y anillo que está sustituido en el carbono o nitrógeno por un grupo seleccionado de hidroxi y alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} que está sustituido por hidroxi o -NR^{8'}R^{9} y anillo que está opcionalmente sustituido además en el carbono o nitrógeno por 1, 2 ó 3 grupos halo o alquilo C_{1-4} y donde R^{8'} es alquilo C_{1-4} sustituido por hidroxi y opcionalmente sustituido además por 1 ó 2 grupos halo o metoxi:
y después, si es necesario:
i) convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) y/o
ii) retirar cualquier grupo protector y/o
iii) formar una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Se puede realizar convenientemente la fosforilación por tratamiento con 1-H tetrazol (o una sustitución conveniente tal como S-etiltetrazol o hidrocloruro de piridinio) y di-terc-butildietilfosforamidita o dibencildietilfosforamidita a 5 a 35ºC, en atmósfera inerte, durante 30 minutos a 4 horas, seguido por tratamiento con un agente oxidante tal como el ácido meta-cloroperbenzoico (mCPBA, por sus siglas en inglés) o peróxido de hidrógeno acuoso al 30%, a -10 a 25ºC durante 2 a 18 horas. La desprotección de los grupos terc-butilo para proporcionar el grupo fosfato se requiere como etapa final con estos reactivos y se puede conseguir fácilmente por tratamiento con ácido clorhídrico 4,0 N en 1,4-dioxano, a 10 a 35ºC, durante 12 a 18 horas.
Este procedimiento puede comprender además un método para la preparación de un compuesto de fórmula (II), donde Z' es -NR^{1'}R^{2'}, método que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (III), donde L es un grupo saliente tal como halo (por ej., cloro):
4
con una amina de fórmula (IV):
5
Las condiciones de reacción convenientes para este método incluyen calentar un compuesto de fórmula (III) con un exceso de amina de fórmula (IV) en un disolvente inerte tal como dimetilacetamida, con o sin la adición de un catalizador adecuado (tal como yoduro de tetra-n-butilamonio o yoduro de potasio), a una temperatura de 50 a 100ºC, durante 12 a 72 horas.
Las aminas de fórmula (IV) son conocidas en la técnica o se pueden preparar por el experto usando métodos conocidos en la técnica.
El procedimiento puede comprender además un método para la preparación de un compuesto de fórmula (III), método que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (V) donde P es un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi (tal como bencilo):
6
por reacción con un compuesto de fórmula (VI), donde L' es un grupo saliente tal como halo (por ej., bromo):
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
Dicha reacción se puede conseguir (después de la eliminación del grupo protector usando un método seleccionado de los ya descritos en la bibliografía) en un intervalo de condiciones descrito en la bibliografía tal como calentar un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VI) en presencia de un catalizador tal como carbonato de cesio en un disolvente tal como acetonitrilo a una temperatura de 80 a 100ºC, durante 1 a 4 horas.
El procedimiento puede comprender además un método para la preparación de un compuesto de fórmula (V), donde X es NR^{14}, O o S, método que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (VII), donde L es un grupo saliente tal como halo (por ej., cloro) y donde P es un grupo protector para un grupo hidroxi (tal como bencilo):
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\newpage
con un compuesto de fórmula (VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dicha reacción se puede conseguir en un intervalo de condiciones descrito en la bibliografía, tal como calentar un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (VIII), en un disolvente tal como isopropanol o dimetilacetamida (opcionalmente en presencia de un catalizador ácido tal como ácido clorhídrico), a una temperatura de 80 a 100ºC, durante 2 a 6 horas. Alternativamente se puede efectuar la reacción usando una base tal como hidruro de sodio y llevando a cabo la reacción en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida, a una temperatura de 50 a 80ºC, durante 2 a 6 horas.
El procedimiento puede comprender además un método para la preparación de un compuesto de fórmula (VII), método que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IX), donde P es un grupo protector para un grupo hidroxi (tal como bencilo) con un agente clorante, tal como cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las condiciones de reacción adecuadas son ilustradas en la presente memoria.
Un método para la preparación de un compuesto de fórmula (IX) comprende la reacción de un compuesto de fórmula (X), donde R' puede ser o hidrógeno o un grupo alquilo, arilo o bencilo y donde P es un grupo protector:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con formamida o un equivalente adecuado (tal como acetato de formamidina). La reacción se efectúa convenientemente o por calentamiento de un compuesto de fórmula (X) en formamida neta o por calentamiento en un disolvente adecuado, tal como 2-metoxietanol a temperatura elevada, convenientemente a la temperatura de reflujo del
disolvente.
\newpage
Son compuestos de fórmula (X) bien compuestos conocidos bien compuestos que se pueden preparar por el experto usando métodos convencionales. En particular, los compuestos de fórmula (X) se pueden preparar por reducción del correspondiente nitrocompuesto de fórmula (XI), donde R' puede ser o hidrógeno o un grupo alquilo, arilo o
bencilo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las condiciones de reacción adecuadas son ilustradas en la presente memoria.
Se pueden obtener compuestos de fórmula (XI) por nitración de un compuesto de fórmula (XII)), donde R' puede ser o hidrógeno o un grupo alquilo, arilo o bencilo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
por ejemplo, usando ácido nítrico como agente de nitración. De nuevo, las condiciones de reacción adecuadas se ilustran en la presente memoria.
Los compuestos de fórmula (VIII) son conocidos en la técnica o se pueden preparar por el experto usando métodos conocidos en la técnica. Sin embargo, el procedimiento puede comprender además un método para la preparación de un compuesto según la fórmula (VIII), donde Y es NR^{5}CO y X es NH, método que comprende la reducción de un compuesto de fórmula (XIII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
por ejemplo, usando hidrógeno (en presencia de un catalizador de platino o paladio) como agente reductor. De nuevo, las condiciones de reacción adecuadas se ilustran en la presente memoria.
\newpage
El procedimiento puede comprender además un método para la preparación de un compuesto según formula (XIII), método que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (XIV)
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula (XV), donde L es un grupo saliente apropiado (tal como carboxilato, (alquil C_{1-10})COO o halo, tal como cloro):
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
De nuevo, las condiciones de reacción adecuadas se ilustran en la presente memoria.
Se apreciará que se pueden introducir algunos de los diversos sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención, por reacciones de sustitución aromática clásicas o se pueden generar por modificaciones de grupos funcionales convencionales o antes de o inmediatamente después de, los procedimientos mencionados anteriormente y como tales están incluidos en el aspecto de los procedimientos de la invención. Dichas reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente mediante una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts y la introducción de un grupo halógeno. Ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino, por ejemplo, por hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o el tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; la oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.
Se apreciará también que en algunas de las reacciones mencionadas en la presente memoria, puede ser necesario/deseable proteger algún grupo sensible en los compuestos. Los casos en los que la protección es necesaria o deseable y los métodos adecuados para la protección son conocidos por los expertos en la materia. Pueden utilizarse grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica habitual (para una ilustración véase T. W. Green, Protective Groups in Organic Syntesis, John Wiley and Sons, 1.991). Así, si los agentes reaccionantes incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en alguna de las reacciones mencionadas en la presente memoria.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo o un grupo aroílo, por ejemplo benzoílo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o alcoxicarbonilo o un grupo aroílo, puede retirarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o de sodio. Alternativamente, se puede eliminar un grupo acilo, tal como un grupo terc-butoxicarbonilo, por ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y se puede eliminar un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo, tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo, adecuado, para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloílo, que puede retirarse por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina o con hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo aroílo, por ejemplo, benzoílo o un grupo arilmetilo, por ejemplo, bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección de grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un alcanoílo o un grupo aroílo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o de sodio. Alternativamente, un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo, puede eliminarse por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono.
Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo, un grupo metilo o un etilo, que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio o por ejemplo, un grupo terc-butilo, que puede eliminarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético o por ejemplo un grupo bencilo, que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono.
Los grupos protectores pueden retirarse en cualquier etapa conveniente en la síntesis utilizando técnicas convencionales muy conocidas en la técnica química.
De acuerdo con un aspecto más de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, como se define en la presente memoria, conjuntamente con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como comprimidos, tabletas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, pomadas, geles o disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una disolución acuosa u oleosa, estéril, para administración intravenosa, subcutánea, intramuscular o intramuscular o como un supositorio para administración rectal).
Las composiciones de la invención se pueden obtener por procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Así, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservantes.
Excipientes farmacéuticamente aceptables, adecuados, para una formulación de comprimidos incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación y disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algénico; agentes aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo y antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de comprimidos pueden estar no recubiertas o recubiertas bien para modificar su disgregación y la posterior absorción del ingrediente activo en el tracto gastrointestinal bien para mejorar su estabilidad y/o aspecto, en cualquier caso, usando agentes de recubrimiento convencionales y procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las composiciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina duras en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín o como cápsulas de gelatina blandas en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de cacahuete, parafina líquida, aceite de soja, aceite de nuez de coco o preferiblemente aceite de oliva o cualquier otro vehículo aceptable.
Las suspensiones acuosas contienen en general el ingrediente activo en forma de polvo finamente dividido junto con uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes de dispersión o agentes humectantes tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo poli(estearato de oxietileno)) o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietileno sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes (tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo, antioxidantes (tales como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes aromatizantes y/o agentes edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina o aspartamo).
Se pueden formular suspensiones oleosas suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de arachis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de nuez de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida). Las suspensiones oleosas también pueden contener un agente espesante tal como cera de abejas, parafina sólida o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes tales como los indicados anteriormente y agentes aromatizantes, para proporcionar una preparación oral apetitosa. Se pueden conservar estas composiciones por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables o liofilizados, adecuados para la preparación de una suspensión o disolución acuosa por la adición de agua, generalmente contienen el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Se ilustran agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión, adecuados, por los mencionados ya anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de arachis o un aceite mineral, tal como por ejemplo parafina líquida o una mezcla de cualquiera de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas que se encuentran en la naturaleza tales como goma arábiga o goma de tragacanto, fosfatidas que se encuentran en la naturaleza tales como soja, lecitina, ésteres o ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitán) y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, tales como monooleato de polioxietileno-sorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, aromatizantes y conservantes.
Se pueden formular jarabes y elixires con agentes edulcorantes tales como: glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartamo o sacarosa y también pueden contener un agente demulcente, conservante, aromatizante y/o coloran-
te.
Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleosa, inyectable, estéril, disoluciones, emulsiones o sistemas particulares, que pueden ser formulados de acuerdo con procedimientos conocidos usando uno o más de los agentes de dispersión o humectación y agentes de suspensión, apropiados, que se han mencionado anteriormente. Una preparación inyectable, estéril, también puede ser una disolución o suspensión inyectable, estéril, en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable, no tóxico, por ejemplo, una disolución en polietilenglicol.
Se pueden preparar formulaciones de supositorios mezclando el ingrediente activo con un excipiente no irritante, adecuado, que sea sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y se funda por lo tanto en el recto para liberar el fármaco. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, manteca de cacao y polietilen-
glicoles.
Las formulaciones tópicas, tales como: cremas, pomadas, geles y disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas, se pueden obtener en general formulando un ingrediente activo con un vehículo o diluyente tópicamente aceptable, convencional, usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica.
Las composiciones para administración por insuflación pueden estar en forma de polvo finamente dividido que contiene partículas de diámetro medio de, por ejemplo, 30 \mum o mucho menos, preferiblemente 5 \mum o menos y más preferiblemente entre 5 \mum y 1 \mum, comprendiendo el propio polvo o ingrediente activo sólo o diluido con uno o más portadores fisiológicamente aceptables tales como lactosa. El polvo para insuflación es retenido entonces convenientemente en una cápsula que contiene, por ejemplo, 1 a 50 mg de ingrediente activo para uso con un dispositivo turbo-inhalador, tal como se usa para insuflación del agente conocido cromoglicato de sodio.
Las composiciones para la administración por inhalación pueden estar en forma de aerosol presurizado, convencional, dispuesto para dispensar el ingrediente activo o como un aerosol que contiene gotitas de sólido finamente dividido o líquidas. Se pueden usar propelentes de aerosol convencionales tales como hidrocarburos fluorados o hidrocarburos, volátiles y el dispositivo para el aerosol se dispone convenientemente para dispensar una cantidad medida de ingrediente activo.
Para más información sobre formulación, se remite al lector al Capítulo 25.2 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente del Consejo Editorial); Pergamon Press 1.990.
Por lo tanto, en un aspecto más de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento. Se proporciona además un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, para su uso como medicamento. También se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad donde es beneficiosa la inhibición de una o más Aurora cinasas. En particular, se prevé que puede ser beneficiosa la inhibición de Aurora-A cinasa y/o Aurora-B cinasa. Preferiblemente, es beneficiosa la inhibición de Aurora-B cinasa. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene uso además en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tales como el cáncer y en particular cáncer colorrectal, de mama, pulmón, próstata, pancreático o de vejiga y renal o leucemias o linfomas.
Adicionalmente, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de tratamiento de un animal de sangre caliente tal como un ser humano por tratamiento. Según este aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el método de tratamiento de un ser humano que padece una enfermedad, en que es beneficiosa la inhibición de una o más Aurora cinasas, comprendiendo las etapas de administrar a una persona con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular, se prevé que puede ser beneficiosa la inhibición de la Aurora-A cinasa y/o Aurora-B cinasa. Preferiblemente, es beneficiosa la inhibición de Aurora-B cinasa. Además se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el método de tratamiento de un ser humano que padece una enfermedad hiperproliferativa tal como el cáncer y en particular cáncer colorrectal, de mama, pulmón, próstata, pancreático o de vejiga y renal o leucemias o linfomas, que comprende las etapas de administrar a una persona con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad donde es beneficiosa la inhibición de una o más Aurora cinasas. En particular, se prevé que puede ser beneficiosa la inhibición de Aurora-A cinasa y/o Aurora-B cinasa. Preferiblemente, es beneficiosa la inhibición de Aurora-B cinasa. En otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tales como el cáncer y en particular cáncer colorrectal, de mama, pulmón, próstata, pancreático o de vejiga y renal o leucemias o
linfomas.
Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente, la dosis administrada variará con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado, el trastorno indicado y la edad y el sexo del animal o paciente. La cantidad de la dosis se calcularía así según principios bien conocidos de medicina.
Cuando se usa un compuesto de fórmula (I) para fines terapéuticos o profilácticos, se administrará generalmente de manera que se reciba una dosis diaria en el intervalo, por ejemplo, de 0,05 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, dado si es necesario en dosis divididas. En general, se administrarán dosis más bajas cuando se emplee una ruta parenteral. Así, por ejemplo, para la administración intravenosa, se usará generalmente una dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0,05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. De manera similar, para administración por inhalación, se usará una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal.
El tratamiento definido en la presente memoria puede ser aplicado como un tratamiento único o puede implicar, además del compuesto de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales:
(i)
fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como se usa en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo, cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucilo, busulfán y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina e hidroxiurea; antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como: adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como: vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotere) e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);
(ii)
agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina), progestógenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo como: anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5\alpha-reductasa tales como finasterida;
(iii)
Agentes que inhiben la invasión celular del cáncer (por ejemplo, inhibidores de metaloproteínasas como marimastat e inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno urocinasa);
(iv)
Inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo, tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin^{TM}] y el anticuerpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de tirosina cinasa e inhibidores de serina-treonina cinasa, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, inhibidores de tirosina cinasa de la familia EGFR, tales como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento plaquetario y por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento de los hepatocitos;
(v)
agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo, el anticuerpo del factor de crecimiento celular endotelial antivascular bevacizumab [Avastin^{TM}], compuestos tales como los descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que funcionan por otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de la integrina \alphav\beta3 y angiostatina);
(vi)
agentes que causan daño vascular, tales como Combretastatina A4 y los compuestos descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
(vii)
tratamientos antisentido, por ejemplo, los que están dirigidos a las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
(viii)
propuestas de tratamiento génico, que incluyen por ejemplo propuestas para sustituir genes anormales tales como p53 anormal o BRCA1 ó BRCA2 anormal, propuestas de GDEPT (tratamiento con profármacos enzimáticos dirigidos a genes, por sus siglas en inglés), tales como los que usan citosina desaminasa, timidina cinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana y propuestas para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tal como el tratamiento génico de resistencia a múltiples fármacos y
(ix)
propuestas inmunoterapéuticas, incluyendo por ejemplo propuestas ex vivo e in vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tal como la transinfección con citocinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, propuestas para disminuir la anergia de células T, propuestas que usan células inmunitarias transinfectadas tales como células dendríticas transinfectadas con citocina, propuestas que usan líneas celulares tumorales transinfectadas con citocina y propuestas que usan anticuerpos anti-idiotípicos.
Además, se puede usar un compuesto de la invención junto con uno o más inhibidores del ciclo celular. En particular, con inhibidores del ciclo celular que inhiben bub1, bubR1 o CDK. Dicho tratamiento conjunto se puede conseguir por medio de la dosificación simultánea, secuencial o independiente de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo posológico descrito en la presente memoria y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo posológico
homologado.
Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y normalización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de inhibidores de la actividad del ciclo celular en animales de laboratorio tales como: gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes
terapéuticos.
En lo anterior también se aplica otra composición farmacéutica, procedimiento, método, uso y características de fabricación del medicamento, las realizaciones alternativas y preferidas de los compuestos de la invención descritos en la presente memoria.
Los compuestos de la invención inhiben la actividad de la serina-treonina cinasa de las Aurora cinasas, en particular Aurora-A y/o Aurora-B y así inhiben el ciclo celular y la proliferación celular. Se pueden evaluar estas propiedades por ejemplo, usando uno o más de los procedimientos señalados a continuación. Aunque no se desea estar limitado por restricciones teóricas, se cree que los compuestos de fórmula (I) descritos en la presente memoria pueden actuar como profármacos. En los procedimientos (c) y (d) explicados a continuación se cree que un grupo fosfonoxi presente en el compuesto de fórmula (I) se escinde in situ para proporcionar un grupo hidroxi y que dicha escisión es necesaria para la actividad en estos ensayos.
\vskip1.000000\baselineskip
(a) Ensayo de inhibición de Aurora-A cinasa In Vitro
Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la actividad de la serina-treonina cinasa. Se puede obtener ADN que codifique Aurora-A por síntesis génica total o por clonación. Este ADN se puede expresar entonces en un sistema de expresión adecuado para obtener el polipéptido con actividad de serina-treonina cinasa. En el caso de Aurora-A, se aisló la secuencia codificadora de ADNc por reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés) y se clonó en los sitios de la endonucleasa de restricción de BamHI y NotI del vector de expresión del baculovirus pFastBac HTc (GibcoBRL/Life technologies). El cebador de 5' PCR contenía una secuencia de reconocimiento para la endonucleasa de restricción BamHI 5' a la secuencia codificadora de Aurora-A. Esto permitió la inserción del gen de Aurora-A en la estructura con los 6 restos de histidina, región espaciadora y sitio de escisión de la proteasa rTEV codificada por el vector pFastBac HTc. El cebador de 3' PCR reemplazó el codón de terminación de Aurora-A con secuencia codificadora adicional, seguido por un codón de terminación y una secuencia de reconocimiento para la endonucleasa de restricción NotI. Esta secuencia codificadora adicional (5' TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3') codificaba la secuencia polipeptídica YPIDVPDYAS. Esta secuencia, procedente de la proteína hemaglutina de la influenza, se usa frecuentemente como una secuencia epítopo marcadora que se puede identificar usando anticuerpos monoclonales específicos. El vector recombinante pFastBac por lo tanto codificaba una proteína Aurora-A marcada de epítopo de hemaglutina de influenza, N-terminal 6 his marcada, C terminal. Los detalles de los métodos para el montaje de moléculas de ADN recombinantes se pueden encontrar en textos clásicos, por ejemplo Sambrook et al. 1.989, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2^{a} Edición, Cold Spring Harbor Laboratory press y Ausubel et al. 1.999, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons Inc.
La producción de virus recombinante se puede llevar a cabo siguiendo el protocolo del fabricante de GibcoBRL. En pocas palabras, el vector pFastBac-1 que llevaba el gen de Aurora-A fue transformado en células DH10Bac de E. coli que contenían el genoma del baculovirus (ADN bácmido) y mediante un caso de transposición en las células, una región del vector pFastBac que contenía el gen de la resistencia a la gentamicina y el gen de Aurora-A incluyendo el activador de polihedrina de baculovirus fue transpuesta directamente en el ADN bácmido. Por selección de: gentamicina, canamicina, tetraciclina y X-gal, las colonias blancas resultantes deberían contener Aurora-A codificadora de ADN bácmido, recombinante. Se extrajo ADN bácmido de un cultivo a pequeña escala de diversas colonias blancas BH10Bac y se transinfectaron en células Spodoptera frugiperda Sf21 cultivadas en medio TC100 (GibcoBRL) que contenía suero al 10% usando reactivo CellFECTIN (GibcoBRL) siguiendo las instrucciones del fabricante. Se recogieron partículas de virus recogiendo medio de cultivo celular 72 h post-transinfección. Se usaron 0,5 ml de medio para infectar 100 ml de cultivo de suspensión de Sf21s conteniendo 1 x 10^{7} células/ml. Se recogió medio de cultivo celular 48 h postinfección y se determinó el título de los virus usando un procedimiento de análisis en placa, clásico. Fueron usadas poblaciones de virus para infectar células Sf9 y "High 5" en una multiplicidad de infección (MOI, por sus siglas en inglés) de 3 para determinar la expresión de la proteína Aurora-A
recombinante.
Para la expresión a gran escala de la actividad de Aurora-A cinasa, se cultivaron células de insecto Sf21 a 28ºC en medio TC100 enriquecido con suero de ternera fetal al 10% (Viralex) y F68 Pluronic (Sigma) al 0,2% en un equipo de rodillos Wheaton a 0,3 rad/s (3 r.p.m.). Cuando la densidad celular alcanzó 1,2x10^{6} células ml^{-1} se infectaron con virus recombinante Aurora-A puros en placa a una multiplicidad de infección de 1 y se recogieron 48 horas más tarde. Todas las etapas de purificación posteriores se realizaron a 4ºC. Fueron descongelados botones de células de insecto congelados, que contenían un total de 2,0 x 10^{8} células y fueron diluidos con tampón de lisis (HEPES 25 mM (ácido N-[2-hidroxietil]piperazin-N'-[2-etanosulfónico]) pH 7,4 a 4ºC, KCl 100 mM, NaF 25 mM, Na_{3}VO_{4} 1 mM, PMSF (fluoruro de fenilmetilsulfonilo) 1 mM, 2-mercaptoetanol 2 mM, imidazol 2 mM, 1 \mug/ml de aprotinina, 1 \mug/ml de pepstatina, 1 \mug/ml de leupeptina), usando 1,0 ml por 3 x 10^{7} células. La lisis fue lograda usando un homogeneizador dounce, después de lo cual el lisado fue centrifugado a 41.000 g, durante 35 minutos. Se bombeó sobrenadante aspirado en una columna cromatográfica de 5 mm de diámetro, conteniendo 500 \mul de Ni NTA (ácido nitrilo-tri-acético) agarosa (Qiagen, producto nº 30250) que se había equilibrado en tampón de lisis. Se consiguió un nivel de los valores de referencia de la absorbancia UV para el eluyente después de lavar la columna con 12 ml de tampón de lisis seguido por 7 ml de tampón de lavado (HEPES 25 mM pH 7,4 a 4ºC, KCl 100 mM, imidazol 20 mM, 2-mercaptoetanol 2 mM). La proteína Aurora-A unida fue eluída de la columna usando tampón de elución (HEPES 25 mM, pH 7,4 a 4ºC, KCI 100 mM, imidazol 400 mM, 2-mercaptoetanol 2 mM). Se recogió una fracción de elución (2,5 ml) correspondiente al valor máximo de la absorbancia UV. La fracción de elución, que contenía Aurora-A cinasa activa, se dializó exhaustivamente contra tampón de diálisis (HEPES 25 mM pH 7,4 a 4ºC, glicerol al 45% (v/v), KCl 100 mM, Nonidet P40 al 0,25% (v/v), ditiotreitol
1 mM).
Cada nuevo lote de enzima Aurora-A fue valorado en el ensayo por dilución con diluyente enzimático (Tris-HCl 25 mM, pH 7,5, KCl 12,5 mM, DTT 0,6 mM). Para un lote típico, se diluyó enzima patrón 1 en 666 con diluyente de enzima y se usan 20 \mul de enzima diluida para cada pozo de ensayo. Se diluyeron compuestos de ensayo (a 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO) con agua y se transfirieron 10 \mul de compuesto diluido a los pozos en las placas para análisis. Los pozos de control "total" y "muestra para ensayo en blanco" contenían DMSO al 2,5% en vez de compuesto. Se añadieron veinte microlitros de enzima recién diluida a todos los pozos, aparte de los pozos de "muestra para ensayo en blanco". Se añadieron veinte microlitros de diluyente enzimático a los pozos de "muestra para ensayo en blanco". Después se añadieron veinte microlitros de mezcla de reacción (Tris-HCl 25 mM, KCl 78,4 mM, NaF 2,5 mM, ditiotreitol 0,6 mM, MnCl_{2} 6,25 mM, ATP 6,25 mM, substrato peptídico 7,5 \muM [biotina-LRRWSL
GLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) conteniendo [\gamma^{33}P]ATP 0,2 \muCi (Amersham Pharmacia, actividad específica \geq2.500Ci/mmoles) a todos los pozos de ensayo para empezar la reacción. Se incubaron las placas a temperatura ambiente, durante 60 minutos. Para detener la reacción se añadieron 100 \mul de ácido ortofosfórico al 20% v/v a todos los pozos. Se capturó el substrato peptídico en malla para filtro P30 de nitrocelulosa cargada de manera positiva (Whatman) usando una cosechadora de placas de 96 pozos (TomTek) y después se ensayó la incorporación de ^{33}P con un contador de placas Beta. Se usaron valores de control de la "muestra para ensayo en blanco" (sin enzimas) y "total" (sin compuesto) para determinar el intervalo de dilución del compuesto de ensayo que dio una inhibición del 50% de la actividad enzimática.
En este análisis, los compuestos de la invención dan una inhibición del 50% de actividad enzimática a concentraciones de 0,3 nM a 1.000 nM y en particular el compuesto 24 en la Tabla 2 dio una inhibición del 50% de actividad enzimática a una concentración de 0,3 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
(b) Ensayo de inhibición de Aurora-B cinasa In Vitro
Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la actividad de la serina-treonina cinasa. El ADN que codifica Aurora-B puede ser obtenido por la síntesis génica total o por clonación. Este ADN se puede expresar después en un sistema de expresión adecuado para obtener polipéptido con actividad de la serina-treonina cinasa. En el caso de Aurora-B, la secuencia codificante fue aislada de ADNc por la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés) y clonada en el sistema pFastBac de una forma similar a la descrita anteriormente para Aurora-A (es decir, para dirigir la expresión de una proteína Aurora-B marcada con
6-histidina).
Para la expresión a gran escala de la actividad de Aurora-B cinasa, fueron cultivadas células de insecto Sf21 a 28ºC, en medio TC100 enriquecido con suero fetal bovino al 10% (Viralex) y F68 Pluronic (Sigma) al 0,2%, en un equipo de rodillos Wheaton a 0,3 rad/s (3 r.p.m.). Cuando la densidad celular alcanzó las 1,2x10^{6} células ml^{-1} fueron infectadas con el virus recombinante de Aurora-B pura de placa con una multiplicidad de infección de 1 y se recolectaron 48 horas después. Todas las etapas de purificación posteriores se realizaron a 4ºC. Los botones de células de insecto congelados que contenían un total de 2,0 x 10^{8} células, fueron descongelados y diluidos con tampón de lisis (HEPES 50 mM (ácido N-[2-hidroxietil]piperazin-N'-[2-etanosulfónico]) pH 7,5 a 4ºC, Na_{3}VO_{4} 1 mM, PMSF (fluoruro de fenilmetilsulfonilo) 1 mM, ditiotreitol 1 mM, 1 \mug/ml de aprotinina, 1 \mug/ml de pepstatina, 1 \mug/ml de leupeptina), usando 1,0 ml por 2 x 10^{7} células. Se consiguió la lisis usando un homogeneizador con dispositivo de ultrasonidos, después de lo cual se centrifugó el lisado a 41.000 g, durante 35 minutos. Se bombeó sobrenadante aspirado a una columna cromatográfica de 5 mm de diámetro que contenía 1,0 ml de CM sefarosa de Flujo Rápido (Amersham Pharmacia Biotech), que se había equilibrado en tampón de lisis. Se consiguió un nivel de los valores de referencia de la absorbancia UV para el eluyente después de lavar la columna con 12 ml de tampón de lisis seguido por 7 ml de tampón de lavado (HEPES 50 mM pH 7,4 a 4ºC, ditiotreitol 1 mM). Se eluyó la proteína B Aurora-B unida de la columna usando un gradiente de tampón de elución (HEPES 50 mM pH 7,4 a 4ºC, NaCl 0,6 M, ditiotreitol 1 mM, haciendo pasar desde tampón de elución del 0% a tampón de elución del 100%, durante 15 minutos, con un caudal de 0,5 ml/min). Se recuperaron las fracciones de elución (1,0 ml) correspondientes al pico de absorbancia UV. Se dializaron las fracciones de elución exhaustivamente contra tampón de diálisis (HEPES 25 mM pH 7,4 a 4ºC, glicerol al 45% (v/v), KCl 100 mM, IGEPAL CA630 al 0,05% (v/v) (Sigma Aldrich), ditiotreitol 1 mM). Se analizaron las fracciones dializadas según la actividad de la Aurora-B
cinasa.
Se valoró cada nuevo lote de enzima Aurora-B, en el ensayo, por dilución con diluyente enzimático (Tris-HCl 25 mM, pH 7,5, KCl 12,5 mM, DTT 0,6 mM). Para un lote típico, se diluyó enzima patrón 1 en 40 con diluyente de enzima y se usaron 20 \mul de enzima diluyente para cada pozo de ensayo. Se diluyeron los compuestos de ensayo (a 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO), con agua y se transfirieron 10 \mul de compuesto diluido a pozos en las placas de ensayo. Los pozos de control "total" y "muestra para ensayo en blanco" contenían DMSO al 2,5% en vez de compuesto. Se añadieron veinte microlitros de enzima recién diluida a todos los pozos, aparte de los pozos de "muestra para ensayo en blanco". Se añadieron veinte microlitros de diluyente enzimático a los pozos de "muestra para ensayo en blanco". Después se añadieron veinte microlitros de mezcla de reacción (Tris-HCl 25 mM, KCl 78,4 mM, NaF 2,5 mM, ditiotreitol 0,6 mM, MnCl_{2} 6,25 mM, ATP 37,5 mM, substrato peptídico 25 \muM [biotina-LRRWSL
GLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) conteniendo [\gamma_{33}P]ATP 0,2 \muCi (Amersham Pharmacia, actividad específica \geq2.500Ci/mmol) a todos los pozos de ensayo para empezar la reacción. Se incubaron las placas a temperatura ambiente, durante 60 minutos. Para detener la reacción se añadieron 100 \mul de ácido fosfórico al 20% v/v a todos los pozos. Se capturó el substrato peptídico en malla de filtro P30 de nitrocelulosa cargada de forma positiva (Whatman) usando una cosechadora para placas de 96 pozos (TomTek) y después se analizó por incorporación de ^{33}P con un contador de placas Beta. Se usaron valores de control de la "muestra para ensayo en blanco" (sin enzimas) y "total" (sin compuesto) para determinar el intervalo de dilución del compuesto de ensayo que dio una inhibición del 50% de la actividad enzimática.
En este análisis, los compuestos de la invención dan una inhibición del 50% de actividad enzimática a concentraciones de 0,3 nM a 1.000 nM y en particular el compuesto 24 en la Tabla 2 dio una inhibición del 50% de actividad enzimática a una concentración de 12,3 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
(c) Ensayo de proliferación celular In Vitro
Se pueden usar estos y otros ensayos para determinar la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir el crecimiento de líneas celulares de mamíferos, adherentes, por ejemplo, la línea celular tumoral humana SW620 (ATCC CCL-227). Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la incorporación del análogo de timidina, 5'-bromo-2'-desoxi-uridina (BrdU) en el ADN celular. Se sembraron típicamente SW620 u otras células adherentes a 1x10^{5} células por pozo en medio L-15 (GIBCO) más 5% de suero fetal bovino, 1% de L-glutamina (100 \mul/pozo) con cultivo de tejido de 96 pozos tratado en placas de 96 pozos (Costar) y se permitió que se adhiriera durante la noche. Al día siguiente, a las células se les administró compuesto (diluido de una disolución madre 10 mM en DMSO usando L-15 (con 5% de FCS, 1% de L-glutamina). Se incluyeron en cada placa pozos de control no tratados y los pozos que contenían un compuesto conocido para dar una inhibición del 100% de incorporación de BrdU. Después de 48 horas en presencia/ausencia de compuesto de ensayo se determinó la capacidad de las células para incorporar BrdU en un periodo de marcación de 2 horas, usando un estuche ELISA de BrdU de Proliferación Celular de Boehringer (Roche) (Nº. de cat. 1 647 229) de acuerdo con las instrucciones de los fabricantes. En pocas palabras, se añadieron a cada pozo 15 \mul de reactivo de marcación de BrdU (diluido 1:100 en medio - L-15, 5% de FCS, 1% de L-glutamina) y se devolvió la placa a una incubadora humidificada (+5% de CO_{2}) a 37ºC, durante 2 horas. Después de 2 horas, se retiró el reactivo de marcación decantando y vaciando la placa en una toalla de papel. Se añadió la disolución FixDenat (50 \mul por pozo) y se incubaron las placas a temperatura ambiente, durante 45 min, con agitación. Se eliminó la disolución FixDenat decantando y vaciando la placa invertida en una toalla de papel. Después se lavó la placa una vez con disolución salina tamponada de fosfato (PBS) y se añadieron 100 \mul/pozo de disolución de anticuerpo Anti-BrdU-POD (diluido 1:100 en tampón de dilución de anticuerpo). Se incubó después la placa a temperatura ambiente, con agitación, durante 90 min. Se eliminó el anticuerpo Anti-BrdU-POD no unido, decantando y lavando la placa 4 veces con PBS antes de ser secada con papel secante. Se añadió disolución de substrato de TMB (100 \mul/pozo) y se incubó durante aproximadamente 10 minutos, a temperatura ambiente, con agitación, hasta que fue evidente un cambio de color. Después se determinó la densidad óptica de los pozos a una longitud de onda de 690 nm usando un lector de placas Titertek Multiscan. Se usaron los valores del compuesto tratado, no tratado y los controles de 100% de inhibición, para determinar el intervalo de dilución de un compuesto de ensayo que dio un 50% de inhibición de incorporación de BrdU. Los compuestos de la invención fueron activos en este ensayo a de 0,3 nM a 10.000 nM y en particular el compuesto 24 en la Tabla 2 fue activo a 300 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
(d) Ensayo de análisis del ciclo celular In Vitro
Este análisis determina la capacidad de un compuesto de ensayo para detener a las células en fases específicas del ciclo celular. Se podían usar muchas líneas celulares de mamíferos diferentes en este análisis y se incluyeron células SW620 en la presente memoria como ejemplo. Se sembraron células SW620 a 7 x 10^{5} células por matraz T25 (Costar) en 5 ml de L-15 (5% de FCS, 1% de L-glutamina). Después se incubaron los matraces durante la noche en una incubadora humidificada, a 37ºC, con CO_{2} al 5%. Al día siguiente, se añadieron al matraz 5 \mul de L-15 (5% de FCS, 1% de L-glutamina) que llevaba la concentración apropiada de compuesto de ensayo solubilizado en DMSO. También se incluyó un tratamiento de control sin compuesto (DMSO al 0,5%). Después se incubaron las células durante un tiempo definido (24 horas) con el compuesto. Después de este tiempo, se aspiró el medio de las células y se lavaron con 5 ml de PBSA estéril precalentado (37ºC), después se desprendieron del matraz por breve incubación con tripsina y seguido por la resuspensión en 5 ml de Albúmina de Suero Bovino al 1% (BSA, Sigma-Aldrich Co.) en PBSA estéril. Después se centrifugaron las muestras a 230 rad/s (2.200 rpm), durante 10 minutos. Se aspiró el sobrenadante para dejar 200 \mul de la disolución PBS/BSA. Se resuspendió el botón en estos 200 \mul de disolución pipeteando 10 veces para crear una única suspensión de células. Se añadió lentamente un ml de etanol al 80% enfriado con hielo, a cada suspensión celular y se almacenaron las muestras a -20ºC durante la noche o hasta que se requirió para la tinción. Se obtuvo un botón de las células por centrifugación, se separó por aspiración el etanol y se resuspendieron los botones en 200 \mul de PBS que contenían 100 \mug/ml de ARNsa (Sigma Aldrich) y 10 \mug/ml de Yoduro de Propidio (Sigma Aldrich). Se incubaron las suspensiones celulares a 37ºC durante 30 min, se añadieron otros 200 \mul de PBS y se almacenaron las muestras en la oscuridad, a 4ºC, durante la noche.
Se aspiró con jeringuilla después cada muestra, 10 veces, usando una aguja de calibre 21. Después se transfirieron las muestras a tubos LPS y se analizó el contenido en ADN por célula por separación celular activada por fluorescencia (FACS, por sus siglas en inglés) usando un citómetro de flujo FACScan (Becton Dickinson). Típicamente, se contaron 30.000 casos y se registraron usando el soporte lógico CellQuest v1.1 (Veriti Software). Se calculó la distribución del ciclo celular de la población usando el soporte lógico Modfit (Veriti Software) y se expresó como porcentaje de células con contenido de ADN 2 N (G0/G1), 2 N-4 N (fase S) y con 4 N (G2/M).
Los compuestos de la invención fueron activos en este análisis a de 0,3 nM a 10.000 nM y en particular los compuestos 24 en la Tabla 2 fueron activos a 1,5 \muM.
La invención será ilustrada ahora con los siguientes ejemplos no limitantes, en los que se pueden usar cuando sea apropiado las técnicas clásicas conocidas para el químico experto y las técnicas análogas a éstas descritas en estos Ejemplos y en los mismos, a menos que se especifique de otra manera:
i) las evaporaciones se llevaron a cabo por rotoevaporación a vacío y los procedimientos de tratamiento final se llevaron a cabo después de eliminar los sólidos residuales tales como agentes de secado por filtración;
(ii) las operaciones se llevaron a cabo a temperatura normal, típicamente en el intervalo de 18-25ºC y en aire, a menos que se indique de otro modo o a menos que la persona experta opere de otra manera en una atmósfera de gas inerte tal como argón;
(iii) la cromatografía en columna (por el procedimiento de desorción súbita) y la cromatografía líquida de media presión (MPLC, por sus siglas en inglés) se llevaron a cabo en sílice de Merck Kieselgel (Art. 9.385);
(iv) los rendimientos se proporcionan sólo para ilustrar y no son necesariamente los máximos que se pueden conseguir;
(v) las estructuras de los productos finales de la fórmula (I) fueron confirmadas de forma general por las técnicas de resonancia magnética nuclear (generalmente de protón) (RMN) y espectroscopía de masas; se midieron los valores del desplazamiento químico de la resonancia magnética de protón en dimetil-sulfóxido deuterado (DMSO d_{6}) (a menos que se especifique de otro modo) en la escala delta (ppm campo bajo desde el tetrametilsilano) usando uno de los siguientes cuatro instrumentos:
\bullet
espectrómetro Gemini 2000 de Varian que operaba a una intensidad de campo de 300 MHz
\bullet
espectrómetro DPX300 de Bruker que operaba a una intensidad de campo de 300 MHz
\bullet
espectrómetro EX 400 de JEOL que operaba a una intensidad de campo de 400 MHz
\bullet
espectrómetro Avance 500 de Bruker que operaba a una intensidad de campo de 500 MHz.
Las multiplicidades de pico son como se muestra a continuación: s, singlete; d, doblete; dd, doblete de doblete; t, triplete; c, cuartete; qu, quintete; m, multiplete; s a, singlete ancho;
(vi) se llevó a cabo la síntesis robótica usando un robot XP de Zymate, con adiciones de disolución mediante una Master Laboratory Station de Zymate y se agitó mediante una RS5000 Reacto-Station de Stem a 25ºC;
(vii) el tratamiento final y la purificación de las mezclas de reacción de la síntesis robótica se llevó a cabo como sigue: las evaporaciones se llevaron a cabo a vacío usando un HT 4 de Genevac; la cromatografía en columna se realizó usando un sistema Anachem Sympur MPLC sobre sílice, usando columnas de 27 mm de diámetro, rellenas con sílice Merck (60 \mum, 25 g); las estructuras de los productos finales se confirmaron por LCMS en un sistema de micromasas Waters 2890/ZMD usando lo siguiente y se citan como tiempo de retención (TR) en minutos:
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
(viii) El LCMS analítico para compuestos que no habían sido preparados por síntesis robótica se realizó en un sistema Alliance HT de Waters usando lo siguiente y se citan como tiempo de retención (TR) en minutos:
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\newpage
(ix) La cromatografía líquida de alta resolución preparativa (HPLC) fue realizada tanto en
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
(x) los compuestos intermedios no fueron caracterizados totalmente de forma general y la pureza fue evaluada mediante análisis por cromatografía de capa fina (TLC), HPLC, infrarrojos (IR), MS o RMN.
Ejemplos particulares de compuestos de fórmula (I) se explican en la Tablas 1, 2 y 3:
TABLA 1
20
21
22
TABLA 2
24
25
TABLA 3
26
Ejemplo 1
Preparación de Compuesto 1 en la Tabla 1 - dihidrogenofosfato de 3-[(3-{[4-({6-[(3-clorobencil)oxi]piridin-3-il} amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)amino]-3-metilbutilo
Se disolvieron 3-[(3-{[4-({6-[(3-clorobencil)oxi]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)amino]-3-metilbutan-1-ol (1,7 g; 3,1 mmoles) y 1H-tetrazol seco (647 mg; 9,23 mmoles) con calentamiento (50ºC), en dimetilacetamida seca (8 ml), en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota di-terc-butil-N,N-dietilfosforamidita (1,2 ml; 4,3 mmoles) a la mezcla de reacción y se dejó agitando a temperatura normal, durante 20 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (160 ml) y se lavó con disolución acuosa de bicarbonato de sodio (50 ml de una disolución saturada). Se extrajo además la capa acuosa con diclorometano (150 ml) y se secaron las capas orgánicas combinadas (sulfato de sodio), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 3-[(3-{[4-({6-[(3-clorobencil)oxi]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)amino]-3-metilbutilfosfito de di-terc-butilo, como un aceite amarillo, viscoso. Se disolvió el aceite en tetrahidrofurano (10 ml) y peróxido de hidrógeno (se añadieron lentamente 680 \mul de una disolución acuosa al 30% p/p, - 8,8 N, 6,00 mmoles), a 0ºC. Se calentó la reacción a temperatura normal, durante 10 minutos. Se agitó la disolución homogénea resultante durante 2 horas, después se enfrió a 0ºC y se introdujo gota a gota una disolución de metabisulfito de sodio (11,5 ml de una disolución acuosa 0,53 N). Se calentó la reacción a temperatura normal durante 15 minutos, después se diluyó con acetato de etilo (100 ml). Se añadió disolución acuosa de bicarbonato de sodio (100 ml de una disolución acuosa saturada), se separaron las fases y se extrajo además la capa acuosa con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas (sulfato de sodio), se filtró y se concentró a presión reducida, para proporcionar 3-[(3-{[4-({6-[(3-clorobencil)oxi]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)amino]-3-metilbutilfosfato de di-terc-butilo como un aceite amarillo, viscoso (1,97 g), que se usó en la siguiente etapa de la secuencia de reacción sin más purificación.
RMN de ^{31}P {^{1}H}(CDCl_{3}): -8,73 (s, 1P):
MS (+ve ESI): 744 (M+H)+.
Se añadió cloruro de hidrógeno (4,30 ml de una disolución 4,0 N en 1,4-dioxano, 17,2 mmoles), gota a gota, a una disolución del éster de fosfato bruto (1,97 g) en 1,4-dioxano (86 ml) en que precipitó un sólido blanco de la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla de reacción, heterogénea, resultante, durante unas 19 horas más y se añadió dietil éter (100 ml). Se filtró el precipitado y se lavó con dietil éter (3 x 30 ml), después se secó a alto vacío durante 48 horas para proporcionar el compuesto del título, 3-[(3-{[4-({6-[(3-clorobencil)oxi]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)amino]-3-metilbutildihidrogenofosfato (sal de di-hidrocloruro) como un sólido blanco ligeramente oscurecido (1,7 g; rendimiento del 91%):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 11,86 (s, 1H); 9,12 (s a, 2H); 8,81 (s, 1H); 8,53 (s, 1H); 8,50 (d, 1H); 8,08 (dd, 1H); 7,54 (s a, 1H); 7,46-7,39 (m, 4H); 7,05 (d, 1H); 5,41 (s, 2H); 4,34 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 3,98 (dd, 2H); 3,11 (s a, 2H); 2,30 (m, 2H); 2,05 (t, 2H); 1,36 (s, 6H):
RMN de ^{31}P {^{1}H}(DMSO-d_{6}): -0,05 (s, 1P):
MS (-ve ESI): 630 (M-H)^{-},
MS (+ve ESI): 632 (M+H)+.
Se obtuvo 3-[(3-{[4-({6-[(3-clorobencil)oxi]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)amino]-3-metilbutan-1-ol, usado como material de partida, como sigue:
a) Se agitó una mezcla de 2-amino-4-benciloxi-5-metoxibenzamida (10 g; 0,04 moles), (preparada según J. Med. Chew. 1.977, 20, 146-149); y reactivo de Gold (7,4 g; 0,05 moles) en dioxano (100 ml) y se calentó para hacerla hervir a reflujo durante 24 horas. Se añadió acetato de sodio (3,02 g; 0,04 moles) y ácido acético (1,65 ml; 0,03 moles) a la mezcla de reacción y se calentó durante 3 horas más. Se eliminaron los volátiles por evaporación y se añadió agua al residuo. Se recogió el sólido por filtración, se lavó con agua y se secó. La recristalización con ácido acético proporcionó 7-(benciloxi)-6-metoxiquinazolin-4(3H)-ona (8,7 g, rendimiento del 84%), como un sólido blanco.
b) Se añadió gota a gota pivalato de clorometilo (225 ml; 1,56 moles), a una mezcla agitada de 7-(benciloxi)-6-metoxiquinazolin-4(3H)-ona (400 g; 1,42 moles) y carbonato de potasio (783 g; 5,67 moles) en dimetilacetamida (5.500 ml). Se calentó la reacción a 90ºC, durante 4 horas. Se enfrió la reacción y se filtró para eliminar las sales inorgánicas. Se concentró el líquido filtrado a vacío para proporcionar pivalato de [7-(benciloxi)-6-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]metilo, bruto (562 g, rendimiento del 100%): RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 8,33 (s, 1H); 7,30-7,50 (m, 6H); 7,25 (s, 1H); 5,90 (s, 2H); 5,25 (s, 2H); 3,88 (s,3H); 1,10 (s, 9H):
MS (+ve ESI): 397 (M+H)+.
c) Se añadió paladio sobre carbono al 10% (56 g, 53 mmoles) a una disolución de pivalato de [7-(benciloxi)-6-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]metilo (562 g; 1,42 mmoles) en dimetilacetamida (3.500 ml) a temperatura normal y se agitó durante 3 horas, en atmósfera de hidrógeno (1 bar). Se filtró la reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el disolvente a vacío. Se disolvió el sólido residual en metanol al 20% en diclorometano y se hizo pasar por una almohadilla de gel de sílice. La evaporación del disolvente a vacío seguida por la trituración con metanol proporcionó pivalato de (7-hidroxi-6-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)metilo (188 g, rendimiento del 43%):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 8,25 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 6,97 (s, 1H); 5,85 (s, 2H); 4,04 (s, 1H); 3,87 (s, 3H); 1,10 (s, 9H):
MS (+ve ESI): 307 (M+H)+.
d) Se agitó una mezcla de pivalato de (7-hidroxi-6-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)metilo (100 g; 0,33 moles), 3-bromopropanol (49,3 g; 0,35 moles) y carbonato de potasio (133 g; 0,96 moles) en dimetilformamida (500 ml), a 80ºC, durante 20 horas. La reacción fue enfriada y concentrada a un cuarto del volumen a vacío. Se vertió el residuo en hielo/agua (1.500 ml) y se recogió el sólido resultante por filtración con succión. La purificación por cristalización de etanol, proporcionó pivalato de 7-(3-hidroxipropoxi)-6-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-ilmetilo (33,8 g, rendimiento del 41%) como un sólido beige:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 7,95 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,10 (s, 1H); 4,16 (t, 2H); 3,86 (m, 5H); 2,08 (t, 2H); 1,12 (s, 9H):
MS (+ve ESI): 365 (M+H)+.
e) Se añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio (100 ml; 0,20 moles) a una disolución de pivalato de 7-(3-hidroxipropoxi)-6-metoxi-4-oxoquinazolin-3 (4H)-ilmetilo proporcionado (33,8 g; 93,0 mmoles) en metanol (300 ml) y se calentó la solución para hacerla hervir a reflujo durante 1 hora. Se evaporó a vacío el metanol, se acidificó el residuo con ácido clorhídrico acuoso, se añadió bicarbonato de sodio y se recogió el sólido por filtración con succión. El lavado con agua y el secado proporcionó 7-(3-hidroxipropoxi)-6-metoxiquinazolin-4(3H)-ona (26 g, rendimiento del 95%):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 7,96 (s, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,07 (s, 1H); 4,14 (t, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,55 (t, 2H); 1,90 (t, 2H):
MS (+ve ESI): 251 (M+H)+.
f) Se añadió lentamente 7-(3-hidroxipropoxi)-6-metoxiquinazolin-4(3H)-ona (25,0 g, 100 mmoles) a una disolución de dimetilformamida (1 ml) en cloruro de tionilo (250 ml). Se calentó la mezcla para hacerla hervir a reflujo durante 4 horas luego se enfrió y se evaporaron los disolventes a vacío. Se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó.
La trituración y recuperación del sólido por filtración con succión proporcionó 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina (19,5 g, rendimiento del 68%) como un sólido amarillo:
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 8,85 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 4,38 (t, 2H); 4,03 (s, 3H); 3,8 (t, 2H); 2,40 (m,
2H):
MS (+ve ESI): 287 (M+H)+.
g) Se calentó 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina (574 mg; 2,00 mmoles) y 5-amino-2-(3-clorobenciloxi)piridina (468 mg; 2,0 mmoles, véase la patente internacional WO 0121597) en dimetilacetamida (10 ml), a 100ºC, durante 4 horas. Se enfrió la reacción a temperatura normal y se recogió el sólido por filtración con succión y se lavó con dietil éter (25 ml) y acetona (5 ml). El secado a vacío proporcionó N-{6-[(3-clorobencil)oxi]piridin-3-il}-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-amina (640 mg, rendimiento del 66%) como un sólido
blanco:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 11,60 (s, 1H); 8,78 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 8,04 (dd, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,03 (d, 1H); 5,39 (s, 2H); 4,29 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 3,82 (t, 2H); 2,29 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 485,5 (M+H)+.
h) Se calentó N-{6-[(3-clorobencil)oxi]piridin-3-il}-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-amina (1,83 g; 3,77 mmoles), 3-amino-3-metilbutanol (1,94 g; 18,9 mmoles) y yoduro de potasio (62 mg; 0,38 mmoles) en dimetilacetamida (10 ml), a 90ºC, durante 16 horas. Se dejó enfriar la mezcla, se vertió en amoníaco acuoso 2,0 N (150 ml) y se separó por decantación el sobrenadante y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se disolvió la goma insoluble en mezcla de diclorometano/metanol, combinada con la fracción de acetato de etilo y se evaporó a vacío. La purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano: metanol: amoníaco acuoso (100:5:0,3 a 100:25:2) proporcionó 3-[(3-{[4-({6-[(3-clorobencil)oxi]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)amino]-3-metilbutan-1-ol (1,56 g, rendimiento del 75%), como un sólido blanco ligeramente
oscurecido:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 9,52 (s, 1H); 8,40 (m, 2H); 8,09 (dd, 1H); 7,80 (s, 1H); 7,53 (s, 1H); 7,41 (m, 3H); 7,18 (s, 1H); 6,97 (d, 1H); 5,38 (s, 2H); 4,19 (t, 1H); 3,96 (s, 3H); 3,52 (t, 2H); 2,64 (t, 2H); 1,88 (t, 2H); 1,51 (t, 2H); 1,03 (s, 6H):
MS (-ve ESI): 550,7 (M-H)^{-},
MS (+ve ESI): 552,7 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
Preparación de Compuesto 2 en la Tabla 1 - dihidrogenofosfato de 3-[(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)amino]-3-metilbutilo
Se añadió lentamente di-terc-butil-N,N-dietilfosforamidita (660 mg; 2,65 mmoles) a una mezcla de 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinaxolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida (742 mg; 1,31 mmoles) y 1H-tetrazol (273 mg; 3,9 mmoles) en dimetilacetamida (1,7 ml). Se agitó la reacción en atmósfera inerte a temperatura normal, durante 24 horas, durante lo cual se añadió una porción más de di-terc-butil-N,N-dietilfosforamidita (330 mg; 1,32 mmoles). Se añadió diclorometano (34 ml), metanol (1,7 ml) y disolución acuosa de hidrogenocarbonato de potasio al 20% (5 ml) y se agitó brevemente la mezcla de reacción. Se eliminó la capa acuosa por filtración por un cartucho CE1020 Chem Elut Hidromatrix de Varian. La evaporación del disolvente a vacío dio un aceite amarillo que se absorbió en tetrahidrofurano (2 ml), se dejó enfriar a 0ºC y se trató con peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (0,4 ml; 3,9 mmoles). Se permitió que se calentara la mezcla a temperatura normal y se agitó durante 2 horas. Se dejó enfriar la reacción a 0ºC, se enfrió rápidamente con metabisulfito sódico acuoso, se trató con hidrogenocarbonato de potasio acuoso al 20% y se extrajo en diclorometano: metanol 10:1 (4 x 10 ml). La evaporación del disolvente a vacío dio un aceite amarillo que se absorbió en dioxano (40 ml) y se trató gota a gota con una disolución 4,0 N de cloruro de hidrógeno en dioxano (1,96 ml; 7,86 mmoles). Se agitó la suspensión blanca a temperatura normal, durante 18 horas, se diluyó con un volumen igual de diclorometano y se absorbió la disolución sobre sílice para desorción súbita. La purificación por cromatografía por desorción súbita, eluyendo con diclorometano : metanol : ácido fórmico: agua (100:20:3:3 a 100:40:10:10), proporcionó el compuesto del título (como la sal de trihidrocloruro, 380 mg, rendimiento del 38%) como un sólido amarillo pálido:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6} + CD_{3}COOD): 8,80 (s, 1H); 8,73 (d, 1H); 8,30 (m, 2H); 8,19 (dd, 1H); 8,04 (m, 1H); 7,96 (d, 1H); 7,60 (m, 1H); 7,50 (t, 1H); 7,39 (s, 1H); 4,31 (t, 2H); 4,02 (m, 5H); 3,11 (t, 2H); 2,27 (m, 2H); 2,04 (m, 2H); 1,35 (s, 6H):
RMN de ^{31}P (DMSO-d_{6} + CD_{3}COOD): 0,08 (s, 1P):
MS (+ve ESI): 645,7; 647,7 (M+H)^{+}.
Se obtuvo 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida, usada como el material de partida, como sigue:
a) Se añadió gota a gota cloruro de 3-clorobenzoílo (22,1 g, 127 mmoles) a una disolución agitada de 2-amino-5-nitropiridina (16,0 g, 115 mmoles) en piridina (240 ml) y se calentó a 100ºC, durante 16 horas. Se evaporó la disolución a vacío, se absorbió el sólido resultante en diclorometano (200 ml) y se eluyó por gel de sílice (800 g), con diclorometano. Se combinaron las fracciones pertinentes y se concentraron a presión reducida para proporcionar 3-cloro-N-(5-nitropiridin-2-il)benzamida (31,6 g, rendimiento del 99%), como un sólido blanco ligeramente oscurecido:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 11,64 (s, 1H); 9,20 (d, 1H); 8,63 (dd, 1H); 8,40 (d, 1H); 8,06 (s, 1H); 7,98 (d, 1H); 7,69 (d, 1H); 7,55 (dd, 1H):
MS (-ve ESI) 276 (M-H)^{-},
MS (+ve ESI): 278 (M+H)^{+},
b) Se agitó 3-cloro-N-(5-nitropiridin-2-il)benzamida (31,5 g, 113 mmoles) y platino sobre carbono al 10% (3,6 g) en diclorometano, en una atmósfera de hidrógeno (presión de 100 kPa (1 bar)), durante 18 horas. Se filtró la suspensión por Celite®, se lavó la torta de masa filtrante con acetato de etilo: etanol (10:1; 1.400 ml) y se concentró el líquido filtrado a presión reducida para proporcionar N-(5-aminopiridin-2-il)-3-clorobenzamida (26,3 g, rendimiento del 94%) como un sólido pulverulento blanco ligeramente oscurecido:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 10,50 (s, 1H); 8,03 (s, 1H); 7,96 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,61 (d, 1H); 7,52 (dd, 1H); 7,04 (dd, 1H); 5,22 (s, 2H):
MS (-ve ESI): 246 (M-H)^{-},
MS (+ve ESI): 248 (M+H)^{+},
c) Se suspendió 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina (2,87 g; 10,0 mmoles) y N-(5-aminopiridin-2-il)-3-clorobenzamida (2,54 g; 10,0 mmoles) en dimetilacetamida seca (100 ml), en atmósfera de nitrógeno y se calentó a 50ºC. Se añadió gota a gota cloruro de hidrógeno (2,5 ml de una disolución 4,0 N en 1,4-dioxano, 10 mmoles), causando la precipitación de un sólido amarillo de la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla de reacción heterogénea, resultante, durante 4,5 horas, a 80ºC, después se enfrió a la temperatura normal. Se añadió dietil éter (200 ml) y se recogió el sólido por filtración por succión para proporcionar hidrocloruro de 3-cloro-N-(5-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}piridin-2-il)benzamida como un sólido amarillo pálido (4,83 g, rendimiento del 90%):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 11,64 (s a, 1H); 11,04 (s a, 1H); 8,83 (s, 1H); 8,75 (d, 1H); 8,39 (s, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,18 (dd, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,97 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,39 (s, 1H); 4,30 (t, 2H); 4,03 (s, 3H); 3,82 (t, 2H); 2,29 (m, 2H):
MS (-ve ESI): 496,3 (M-H)^{-},
MS (+ve ESI): 498,3 (M+H)^{+},
d) Se calentó hidrocloruro de 3-cloro-N-(5-[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}piridin-2-il)benzamida (1,07 g; 2,00 mmoles), 3-amino-3-metilbutanol (1,03 g; 10,0 mmoles) y yoduro de potasio (32 mg; 0,2 mmoles) en dimetilacetamida (2,5 ml), a 80ºC, durante 4 días. Se dejó enfriar la mezcla, se diluyó con diclorometano (25 ml) y se absorbió la disolución sobre gel de sílice. La purificación por cromatografía por desorción súbita, eluyendo con diclorometano: metanol: amoníaco acuoso (100:5:0,5 a 100:25:2), proporcionó 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida, como un sólido amarillo pálido (804 mg, rendimiento del 71%):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 10,92 (s a, 1H); 9,68 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 8,29 (d, 1H); 8,19 (d, 1H); 8,08 (s, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,55 (dd, 1H); 7,20 (s, 1H); 4,20 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 3,50 (m, 2H); 2,74 (t, 2H); 1,94 (m, 2H); 1,57 (m, 2H); 1,07 (s, 6H):
MS (-ve ESI): 563 (M-H)^{-},
MS (+ve ESI): 565 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
Preparación de Compuesto 3 en la Tabla 1 - dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({6-[(3 clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)(etil)amino]etilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 2, pero partiendo de 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida (244 mg; 0,443 mmoles), proporcionó el compuesto del título (como la sal de trihidrocloruro, 174 mg, rendimiento del 53%), como un sólido amarillo pálido:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6} + CD_{3}COOD): 8,79 (s, 1H); 8,71 (d, 1H); 8,31 (d, 1H); 8,16 (dd, 1H); 8,08 (s, 2H); 8,00 (d, 1H); 7,63 (m, 1H); 7,53 (m, 2H); 4,41 (t, 2H); 4,20 (m, 2H); 4,02 (s, 3H); 3,41 (m, 2H); 3,32 (t, 2H); 3,26 (c, 2H); 2,24 (m, 2H); 1,28 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 631,6; 633,6 (M+H)^{+}.
Se obtuvo 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}
benzamida, usada como el material de partida, como se describe en el ejemplo 2d pero partiendo de 2-(etilamino)etanol (334 mg; 3,75 mmoles). La reacción proporcionó 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida (304 mg, rendimiento del 74%), como un sólido amarillo pálido:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 9,59 (s, 1H); 8,77 (d, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,26 (dd, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,07 (t, 1H); 7,98 (d, 1H); 7,81 (s, 1H); 7,65 (m, 1H); 7,54 (t, 1H); 7,18 (s, 1H); 4,26 (t, 1H); 4,17 (t, 2H); 3,96 (s, 3H); 3,42 (c, 2H); 2,58 (t, 2H); 2,50 (m, 4H); 1,98 (m, 2H); 0,95 (t, 3H):
MS (-ve ESI): 549,6 (M-H)^{-},
MS (+ve ESI): 551,5 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
Preparación de Compuesto 4 en la Tabla 1 - dihidrogenofosfato de 2-[1-(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7 il]oxi}propil)piperidin-2-il]etilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 2, pero partiendo de 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida (286 mg, 0,48 mmoles), proporcionó el compuesto del título (como la sal de trihidrocloruro, 114 mg, rendimiento del 31%), como un sólido amarillo pálido:
RMN de ^{1}H (DMSO-d6 + CD_{3}COOD): 8,92 (s, 1H); 8,71 (d, 1H); 8,31 (d, 1H); 8,17 (m, 1H); 8,09 (s, 1H); 7,98 (d, 1H); 7,63 (m, 1H); 7,52 (m, 1H); 7,36 (s, 1H); 4,32 (t, 2H); 4,03 (s, 3H); 3,96 (m, 2H); 3,30 (m, 5H); 2,30 (m, 2H); 1,95 (m, 4H); 1,74 (m, 4H); 1,52 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 671,7; 673,7 (M+H)^{+}.
Se obtuvo 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida, usada como el material de partida, como se describió en el ejemplo 2d pero partiendo de 2-(hidroxietil)piperidina (1,29 g; 10,0 mmoles). La reacción proporcionó 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida (913 mg, rendimiento del 77%), como un sólido amarillo pálido:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 10,91 (s, 1H); 9,72 (s a, 1H); 8,81 (d, 1H); 8,46 (s, 1H); 8,29 (dd, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,10 (t, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,65 (m, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,20 (s, 1H); 4,20 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 3,50 (m, 2H); 3,00 (m, 2H); 2,80 (m, 2H); 2,60 (m, 1H); 2,03 (m, 2H); 1,93 (m, 1H); 1,72 (m, 1H); 1,57 (m, 4H); 1,39 (m, 2H):
MS (-ve ESI): 589,6 (M-H)^{-},
MS (+ve ESI): 591,5 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
Preparación de Compuesto 5 en la Tabla 1 - dihidrogenofosfato de [(2R)-1-(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)pirrolidin-2-il]metilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 2, pero partiendo de 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida (78 mg; 0,139 mmoles), proporcionó el compuesto del título (como la sal trihidrocloruro, 49 mg, rendimiento del 47%), como un sólido amarillo pálido:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6} + CD_{3}COOD): 8,85 (s, 1H); 8,74 (m, 1H); 8,32 (d, 1H); 8,21 (m, 2H); 8,09 (s, 2H); 7,99 (d, 1H); 7,66 (m, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,44 (s, 1H); 4,35 (m, 2H); 4,21 (m, 1H); 4,12 (m, 1H); 4,04 (s, 3H); 3,80 (m, 1H); 3,65 (m, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,28 (m, 2H); 2,32 (m, 2H); 2,19 (m, 1H); 1,95 (m, 3H):
MS (+ve ESI): 643,6; 645,6 (M+H)^{+}.
Se obtuvo 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida usada como el material de partida como sigue:
Se calentó una mezcla de 3-cloro-N-(5-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}piridin-2-il)benzamida (100 mg, 0,20 mmoles), (2R)-pirrolidin-2-ilmetanol (102 mg, 1,00 mmol) y yoduro de tetra-n-butilamonio (7,5 mg; 0,02 mmoles) en dimetilacetamida (1 ml), a 60ºC, durante 17 horas. Se dejó enfriar la mezcla y se diluyó con diclorometano (10 ml) y se purificó por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano: metanol: amoníaco 7,0 N en metanol (9:1:0 a 9:1:0,8), proporcionó 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida (107 mg, rendimiento del 95%), como un sólido amarillo:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 10,96 (s, 1H); 9,76 (s, 1H); 8,82 (d, 1H); 8,48 (s, 1H); 8,30 (dd, 1H); 8,21 (d, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,94 (s, 1H); 7,67 (d, 1H); 7,55 (dd, 1H); 7,21 (s, 1H); 4,20 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 3,48 (m, 2H); 2,73 (m, 2H); 1,55-2,15 (m, 7H):
MS (-ve ESI): 561,5 (M-H)^{-},
MS (+ve ESI): 563,6 (M+H)^{+},
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
Preparación de Compuesto 6 en la Tabla 1 - dihidrogenofosfato de 2-[1-(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)piperidin-4-il]etilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 2, pero partiendo de 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida (200 mg; 0,34 mmoles), proporcionó el compuesto del título (como la sal de trihidrocloruro, 137 mg, rendimiento del 45%), como un sólido amarillo
pálido:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6} + CD_{3}COOD): 8,82 (s, 1H); 8,75 (d, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,27 (m, 2H); 8,06 (s, 1H); 7,98 (d, 1H); 7,62 (m, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,37 (s, 1H); 4,29 (m, 2H); 4,02 (s, 3H); 3,90 (c, 2H); 3,53 (d, 2H); 3,22 (m, 3H); 2,93 (t, 2H); 2,31 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 1,70 (m, 1H); 1,55 (m, 3H):
MS (+ve ESI): 671,7; 673,7 (M+H)^{+}.
Se obtuvo 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida, usada como el material de partida, como se describió en el ejemplo 2d pero partiendo de 2-(piperidin-4-il)etanol (1,73 ml; 20,0 mmoles). La reacción proporcionó 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida (1,4 g, rendimiento del 59%), como un sólido
amarillo:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 10,96 (s a, 1H); 9,61 (s, 1H); 8,79 (s a, 1H); 8,48 (s, 1H); 8,30 (m, 1H); 8,21 (d, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,64 (d, 1H); 7,58 (m, 1H); 7,21 (s, 1H); 4,30 (m, 2H); 4,19 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 3,48 (m, 2H); 2,73 (m, 2H); 2,41 (m, 2H); 1,98-1,80 (m, 3H); 1,60 (d, 2H); 1,45 (s a, 2H); 1,05-1,20 (m, 2H):
MS (-ve ESI): 589,5 (M-H)^{-},
MS (+ve ESI): 591,5 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
Preparación de Compuesto 7 en la Tabla 1 - dihidrogenofosfato de 2-[etil(3-{[4-({6-[(3-fluorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)amino]etilo
Se añadió di-terc-butil-N,N-dietilfosforamidita (630 mg, 2,52 mmoles) a una mezcla de 3-fluoro-N-{5-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida (673 mg, 1,26 mmoles) y 1 H-tetrazol seco (176 mg, 2,52 mmoles) en dimetilacetamida (10 ml). Se agitó la reacción en atmósfera inerte a temperatura normal, durante 160 minutos. Se añadió diclorometano (100 ml) y disolución acuosa de hidrogenocarbonato de potasio al 20% (5 ml) y se agitó brevemente la mezcla de reacción. Se eliminó la capa acuosa por filtración por un cartucho CE1020 Chem Elut Hydromatrix de Varian y se evaporó a vacío la fracción orgánica para dar un aceite amarillo que se absorbió en tetrahidrofurano (5 ml). Se enfrió la disolución a -5ºC, se añadió lentamente peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (0,21 ml; 1,89 mmoles) y se agitó la reacción a 0ºC, durante 1 hora. Se lavó la reacción con metabisulfito sódico acuoso y disolución acuosa de hidrogenocarbonato de potasio al 20% y se extrajo en diclorometano. La evaporación del disolvente a vacío dio un aceite amarillo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano : metanol : amoníaco acuoso concentrado (200:16:1) para proporcionar un aceite amarillo pálido. Esto se absorbió en dioxano (20 ml) y se trató gota a gota con una disolución 4,0 N de cloruro de hidrógeno en dioxano (1,89 ml; 7,56 mmoles). Se agitó la suspensión blanca a temperatura normal, durante 18 horas, se diluyó con metanol (40 ml) y diclorometano (40 ml) y se absorbió la disolución sobre sílice para desorción súbita. La purificación por cromatografía por desorción súbita, eluyendo con diclorometano : metanol : ácido fórmico : agua (100:20:3:3 a 100:40:10:10); proporcionó el compuesto del título (como la sal de trihidrocloruro, 324 mg, rendimiento del 37%), como un sólido amarillo pálido:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6} + CD_{3}COOD): 8,82 (d, 1H); 8,58 (s, 1H); 8,30 (dd, 2H); 8,20 (d, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,88 (d, 1H); 7,83 (d, 1H); 7,53 (dd, 1H); 7,39 (m, 1H); 4,24 (t, 2H); 4,08 (m, 2H); 3,99 (s, 3H); 3,26 (m, 6H); 2,24 (m, 2H); 1,25 (t, 3H):
RMN de ^{31}P (DMSO-d_{6} + CD_{3}COOD): 1,68 (s, 1P):
MS (+ve ESI): 615,5 (M+H)+.
Se obtuvo 3-fluoro-N-{5-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}
benzamida, usada como el material de partida, como sigue:
a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 2a pero partiendo de cloruro de 3-fluorobenzoílo (4,95 g; 31,2 mmoles) proporcionó N-(5-nitropiridin-2-il)-3-fluorobenzamida como un sólido amarillo pálido (6,44 g, rendimiento del 88%):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 11,58 (s a, 1H); 9,21 (s, 1H); 8,64 (dd, 1H); 8,42 (d, 1H); 7,87 (m, 2H); 7,58 (m, 1H); 7,46 (m, 2H):
MS (-ve ESI): 260 (M-H)^{-},
MS (+ve ESI): 262 (M+H)+.
b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 2b pero partiendo de N-(5-nitropiridin-2-il)-3-fluorobenzamida (5,8 g; 22,2 mmoles) proporcionó N-(5-aminopiridin-2-il)-3-fluorobenzamida como un sólido cremoso (5,0 g, rendimiento del 96%):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 10,38 (s a, 1H); 7,79 (m, 4H); 7,55 (m, 1H); 7,38 (t, 1H); 7,01 (dd, 1H); 5,18 (s a, 2H):
MS (-ve ESI): 230 (M-H)^{-},
MS (+ve ESI): 232 (M+H)+.
\global\parskip0.910000\baselineskip
c) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 2c pero partiendo de N-(5-aminopiridin-2-il)-3-fluorobenzamida (0,69 g; 3,0 mmoles) proporcionó hidrocloruro de 3-fluoro-N-(5-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}piridin-2-il)benzamida, como un sólido amarillo pálido (1,52 g, rendimiento del 98%):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 11,78 (s a, 1H); 11,02 (s a, 1H); 8,84 (s, 1H); 8,76 (d, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,21 (m, 2H); 7,86 (m, 2H); 7,55 (m, 1H); 7,43 (m, 2H); 4,28 (t, 2H); 4,03 (s, 3H); 3,81 (t, 2H); 2,28 (m, 2H):
MS (-ve ESI): 480,0 (M-H)^{-},
MS (+ve ESI): 482,0 (M+H)+.
d) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 2d pero partiendo de hidrocloruro de 3-fluoro-N-(5-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}piridin-2-il)benzamida (1,03 g; 2,00 mmoles) y 2-(etilamino)etanol (0,89 g; 10,0 mmoles) proporcionó 3-fluoro-N-{5-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida (667 mg, rendimiento del 62%) como un sólido amarillo pálido:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 9,59 (s, 1H); 8,77 (d, 1H); 8,44 (s, 1H); 8,26 (dd, 1H); 8,19 (d, 1H); 7,85 (m, 3H); 7,56 (m, 1H); 7,42 (m, 1H); 7,17 (s, 1H); 4,35 (s a, 1H); 4,18 (t, 2H); 3,96 (s, 3H); 3,44 (c, 2H); 2,44 (m, 6H); 1,91 (m, 2H); 0,97 (t, 3H):
MS (-ve ESI): 533,6 (M-H)^{-},
MS (+ve ESI): 535,6 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
Preparación de Compuesto 8 en la Tabla 1 - dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({6-[(3,4-difluorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)(isopropil)amino]etilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 7, pero partiendo de 3,4-difluoro-N-{5-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isopropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida (652 mg; 1,15 mmoles), proporcionó el compuesto del título (como una sal de hidrocloruro, 398 mg, rendimiento del 45%) como un sólido amarillo pálido:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6} + CD_{3}COOD): 8,76 (m, 2H); 8,29 (s, 1H); 8,22 (m, 2H); 8,10 (m, 1H); 7,92 (m, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,54 (dd, 1H); 7,37 (s, 1H); 4,41 (t, 2H); 4,18 (m, 2H); 4,04 (s, 3H); 3,74 (m, 1H); 3,37 (m, 2H); 3,23 (m, 2H); 2,26 (m, 2H); 1,28 (d, 6H):
MS (+ve ESI): 647,5 (M+H)+.
Se obtuvo 3,4-difluoro-N-{5-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isopropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida, usada como el material de partida, como sigue:
a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 2a pero partiendo de cloruro de 3,4-difluorobenzoílo (19,4 g; 110 mmoles) proporcionó N-(5-nitropiridin-2-il)-3,4-difluorobenzamida (24,9 g, rendimiento del 89%):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 11,60 (s a, 1H); 9,20 (d, 1H); 8,63 (dd, 1H); 8,38 (d, 1H); 8,11 (m, 1H); 7,92 (m, 1H); 7,59 (d, 1H):
MS (+ve ESI): 280,3 (M+H)+.
b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 2b pero partiendo de N-(5-nitropiridin-2-il)-3,4-difluorobenzamida (24,7 g; 88,4 mmoles) proporcionó N-(5-aminopiridin-2-il)-3,4-difluorobenzamida (21 g, rendimiento del 95%), como un polvo blanco ligeramente oscurecido:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 10,44 (s a, 1H); 8,06 (m, 1H); 7,94 (m, 1H); 7,73 (m, 1H); 7,00 (m, 1H); 5,18 (s a, 2H):
MS (+ve ESI): 250,3 (M+H)+.
c) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 2c pero partiendo de N-(5-aminopiridin-2-il)-3,4-difluorobenzamida (1,24 g; 5,0 mmoles) proporcionó hidrocloruro de 3,4-difluoro-N-(5-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}piridin-2-il)benzamida, como un sólido amarillo pálido (2,56 g, rendimiento del 96%):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 8,84 (s, 1H); 8,75 (d, 1H); 8,43 (s, 1H); 8,20 (m, 2H); 8,10 (m, 1H); 7,93 (m, 1H); 7,59 (m, 1H); 7,41 (m, 1H); 4,28 (t, 2H); 4,03 (s, 3H); 3,81 (t, 2H); 2,27 (m, 2H):
MS (-ve ESI): 498,5 (M-H)^{-},
MS (+ve ESI): 500,5 (M+H)+.
\global\parskip1.000000\baselineskip
d) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 2d pero partiendo de hidrocloruro de 3,4-difluoro-N-(5-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}piridin-2-il)benzamida (0,40 g; 0,75 mmoles) y 2-(isopropilamino)etanol (0,39 g; 3,75 mmoles) proporcionó 3,4-difluoro-N-{5-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isopropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida (193 mg, rendimiento del 45%), como un sólido amarillo
pálido:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 10,92 (s, 1H); 9,60 (s, 1H); 8,77 (d, 1H); 8,46 (s, 1H); 8,26 (dd, 1H); 8,19 (d, 1H); 8,13 (m, 1H); 7,95 (m, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,57 (m, 1H); 7,17 (s, 1H); 4,21 (m, 3H); 3,96 (s, 3H); 3,36 (m, 2H); 2,88 (m, 1H); 2,56 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 0,91 (d, 6H):
MS (-ve ESI): 565,4 (M-H)^{-},
MS (+ve ESI): 567,3 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
Preparación de Compuesto 9 en la Tabla 1 dihidrogenofosfato de 1-(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)piperidin-4-ilo
Se disolvió 3-cloro-N-[5-({7-[3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)piridin-2-il]benzamida (281 mg, 0,50 mmoles) y 1 H-tetrazol seco (157 mg; 2,30 mmoles) en dimetilacetamida seca (10,6 ml). Se añadió di-terc-butil-N,N dietilfosforamidita (210 ul, 0,74 mmoles) y se agitó la reacción a temperatura normal, durante 2 horas. Se añadieron más porciones de 1 H-tetrazol (157 mg, 2,3 mmoles) y di-terc-butil-N,N-dietilfosforamidita (210 \mul, 0,74 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción, durante 18 horas. Se enfrió la reacción a - 40ºC y se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (366 mg, 1,49 mmoles). Se calentó la reacción a temperatura normal, se concentró y se suspendió en una disolución de metabisulfito sódico (10 ml de una disolución 0,26 M). Esto se extrajo con acetato de etilo y se lavaron las capas orgánicas con bicarbonato sódico (disolución saturada), se secó con sulfato de magnesio y se concentró. La purificación por cromatografía por desorción súbita sobre alúmina, eluyendo con diclorometano: metanol: amoníaco saturado (97:2:1) proporcionó 1-(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)piperidin-4-ilfosfato de di-terc-butilo, como un sólido amarillo (210 mg, rendimiento del 56%):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 10,91 (s, 1H); 9,59 (s, 1H); 8,77 (d, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,26 (dd, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,09 (s, 1H); 7,98 (d, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,54 (t, 1H); 7,18 (s, 1H); 4,17 (m, 3H); 3,96 (s, 3H); 3,36 (m, 2H); 2,62 (m, 2H); 2,44 (t, 2H); 2,21 (t, 2H); 1,87 (m, 4H); 1,63 (m, 2H); 1,39 (s, 18H).
Se añadió gota a gota cloruro de hidrógeno (150 \mul de una disolución 4,0 N en 1,4-dioxano, 0,6 mmoles) a una disolución de 1-(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)piperidin-4-ilfosfato de di-terc-butilo (70 mg, 0,1 mmoles) en 1,4-dioxano (3 ml). Se agitó la mezcla de reacción, heterogénea, resultante, durante unas horas más y se añadió dietil éter (10 ml). Se filtró el precipitado y se lavó con dietil éter (3 x 10 ml) después se secó a alto vacío durante 48 horas para proporcionar el compuesto del título, dihidrogenofosfato (di-hidrocloruro) de 1-(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)-piperidin-4-ilo, como un sólido blanco ligeramente oscurecido (34 mg, rendimiento del
53%):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 11,98 (s, 1H); 11,11 (s, 1H); 8,87 (s, 1H); 8,79 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 8,24 (s, 2H); 8,09 (s, 1H); 7,99 (d, 1H); 7,68 (dd, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,44 (s, 1H); 4,52 (m, 1H); 4,31 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 3,49 (m, 2H); 3,24 (m, 2H); 3,08 (m, 2H); 2,35 (m, 2H); 2,14 (m, 2H); 2,05 (t, 2H); 2,00 (m, 2H): MS (+ve ESI): 643,2 (M+H)+.
Se obtuvo 3-cloro-N-[5-({7-[3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)piridin-2-il]benzamida, usada como el material de partida, como se describió en el ejemplo 2d pero partiendo de 4-hidroxipiperidina (1,83 g, 18 mmoles). La reacción proporcionó el compuesto deseado como un sólido blanco ligeramente oscurecido (860 mg, rendimiento del 85%):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 10,48 (s, 1H); 9,35 (s a, 1H); 8,80 (s, 1H); 7,99 (d, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,61 (d, 1H); 7,53 (t, 1H); 7,21 (s, 1H); 4,22 (t, 2H); 4,06 (s, 1H); 3,99 (s, 3H); 3,49 (m, 1H); 2,72 (m, 2H); 2,48 (m, 2H); 2,11 (d, 2H); 1,95 (m, 2H); 1,72 (m, 2H); 1,43 (m, 2H): MS (+ve ESI): 563 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
Preparación de Compuesto 10 en la Tabla 1 - dihidrogenofosfato de 4-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}butilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 9, pero partiendo de 3-cloro-N-(5-{[7-(4-hidroxibutoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}piridin-2-il)benzamida (493 mg, 1,0 mmol) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (250 mg, rendimiento del 88%): RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 11,81 (s, 1H); 11,08 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 8,76 (d, 1H); 8,46 (s, 1H); 8,23 (m, 2H); 8,09 (s, 1H); 7,98 (d, 1H); 7,67 (d, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,41 (s, 1H); 4,22 (t, 2H); 4,04 (s, 3H); 3,91 (c, 2H); 1,91 (m, 2H); 1,77 (m, 2H):
RMN de ^{31}P (DMSO-d_{6}): 0,00 (t, 1P):
MS (+ve ESI): 574 (M+H)+.
Se obtuvo 3-cloro-N-(5-{[7-(4-hidroxibutoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}piridin-2-il)benzamida usada como el material de partida, como sigue:
a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 2c, pero partiendo de 7-(benciloxi)-4-cloro-6-metoxiquinazolina (615 mg, 1,12 mmoles - véase la patente internacional WO 9722596) y N-(5-aminopiridin-2-il)-3-clorobenzamida (362 mg; 1,46 mmoles) proporcionó N-(5-{[7-(benciloxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-clorobenzamida (625 mg, rendimiento del 78%):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 11,23 (s, 1H); 10,65 (s a, 1H); 8,82 (s, 1H); 8,73 (s, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,25 (m, 2H); 8,10 (s, 1H); 8,02 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,53 (m, 4H); 7,38 (m, 3H); 5,36 (s, 2H); 4,08 (s, 3H).
b) Se disolvió N-(5-{[7-(benciloxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-clorobenzamida (615 mg; 1,12 mmoles) en ácido trifluoroacético (6 ml) y se calentó a 90ºC, durante 2 horas. Se evaporó el exceso de ácido trifluoroacético y se añadió agua prudentemente a la suspensión. Esto se añadió a una disolución de amoníaco (10 ml) y se agitó rápidamente. El precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y se secó a alto vacío. Se trituró el sólido con acetona para proporcionar 3-cloro-N-{5-[(7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida (435 mg, rendimiento del 92%):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 10,90 (s, 1H); 10,32 (s, 1H); 9,53 (s, 1H); 8,77 (d, 1H); 8,39 (s, 1H); 8,25 (m, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,09 (s, 1H); 7,98 (d, 1H); 7,81 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,53 (t, 1H); 7,06 (s, 1H); 3,97 (s, 3H):
MS (+ve ESI): 422 (M+H)+.
c) Se disolvió 3-cloro-N-{5-[(7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida (431 mg, 1,01 mmoles), 4-bromobutiloxiacetato (294 mg, 1,5 mmoles) y carbonato de potasio (414 mg; 3,00 mmoles) en dimetilacetamida (15 ml) y se agitó a temperatura normal, durante 18 horas. Se concentró la mezcla de reacción y se añadió agua (10 ml). Se recogió el precipitado resultante por filtración, se lavó con agua y se secó a alto vacío. Se recristalizó el sólido de acetonitrilo para proporcionar acetato de 4-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}butilo (337 mg, rendimiento del 63%):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 8,76 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,26 (m, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,09 (s, 1H); 7,99 (d, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,54 (t, 1H); 7,19 (s, 1H); 4,18 (t, 2H); 4,08 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 2,00 (s, 3H); 1,84 (m, 2H); 1,75 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 536 (M+H)+.
d) Se disolvió acetato de 4-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
butilo (100 mg, 0,18 mmoles) en metanol (2,5 ml) y agua (2,5 ml). Se añadió hidróxido de sodio (15 mg, 0,36 mmoles) y se calentó la reacción a 90ºC, durante 1 hora. Se enfrió la reacción y se aisló el precipitado por filtración, se lavó con agua y se secó a alto vacío para proporcionar 3-cloro-N-(5-{[7-(4-hidroxibutoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}piridin-2-il)benzamida (64 mg, rendimiento del 72%):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 10,91 (s, 1H); 9,59 (s, 1H); 8,77 (d, 1H); 8,47 (s, 1H); 8,26 (m, 1H); 8,19 (d, 1H); 8,09 (s, 1H); 7,99 (d, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,54 (t, 1H); 7,18 (s, 1H); 4,45 (t, 1H); 4,14 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 3,47 (c, 2H); 1,84 (m, 2H); 1,61 (m, 2H): MS (+ve ESI): 494 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11
Preparación de Compuesto 11 en la Tabla 1 - dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)(metil)amino]etilo
Se añadió di-terc-butil-N,N-dietilfosforamidita (730 \mul; 2,60 mmoles) a una mezcla de 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida (1,00 g; 1,86 mmoles) y 1 H-tetrazol seco (400 mg; 5,59 mmoles) en dimetilacetamida (25 ml). Se agitó la reacción en atmósfera inerte, a temperatura normal, durante 18 horas. Se añadió diclorometano (150 ml) y disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio (50 ml) y se agitó brevemente la mezcla de reacción. Se extrajo la capa acuosa con diclorometano y se secaron las capas orgánicas combinadas (sulfato de sodio) y se concentró para dar un aceite amarillo que se absorbió en tetrahidrofurano (15 ml). Se dejó enfriar la mezcla a 0ºC y se añadió lentamente peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (0,50 ml; 3,72 mmoles) y se agitó la reacción a 0ºC, durante 1 hora. Se añadió un equivalente más de peróxido de hidrógeno acuoso al 30% y se permitió que la reacción se calentara a temperatura normal. Se enfrió la reacción a 0ºC y se añadió una disolución de metabisulfito sódico (30 ml, disolución 0,52 M). Se calentó esta mezcla a temperatura normal y se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas (sulfito de sodio) y se concentró para proporcionar el éster de fosfato bruto como un aceite amarillo:
MS (+ve ESI): 729 (M+H)+.
Esto se absorbió en dioxano (70 ml) y se trató gota a gota con una disolución 4,0 N de cloruro de hidrógeno en dioxano (5 ml, 20 mmoles). Se agitó la suspensión blanca a temperatura normal, durante 18 horas y se añadió dietil éter (200 ml). Se filtró el precipitado y se lavó con dietil éter (3 x 30 ml), después se secó a alto vacío para proporcionar el compuesto del título, dihidrogenofosfato (sal de di-hidrocloruro) de 2-(3-{[4-({6-[(3-clorobencil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)(metil)amino]etilo, como un sólido blanco ligeramente oscurecido (1,2 g, rendimiento del 93%):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 11,95 (m, 1H); 11,11 (s, 1H); 8,88 (s, 1H); 8,81 (s, 1H); 8,59 (m, 1H); 8,25 (m, 2H); 8,11 (m, 1H); 8,03 (d, 1H); 7,68 (m, 1H); 7,56 (t, 1H); 7,50 (m, 1H); 4,26 (m, 4H); 4,06 (s, 3H); 3,44 (m, 2H); 3,35 (m, 2H); 2,88 (s, 3H); 2,34 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 617 (M+H)+.
Se obtuvo 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida, usada como el material de partida, como se describe en el ejemplo 2d pero partiendo de 2-(metilamino)etanol (210 mg; 2,80 mmoles). La reacción proporcionó el compuesto deseado como un sólido blanco ligeramente oscurecido (51 mg, rendimiento del 34%): RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 10,50 (s, 1H); 9,41 (s, 1H); 8,81 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 8,27 (dd, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,99 (d, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,53 (t, 1H); 7,22 (s, 1H); 4,24 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 3,57 (t, 2H); 2,75 (t, 2H); 2,65 (t, 2H); 2,38 (s, 3H); 2,02 (m, 2H): MS (+ve ESI): 537 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
Preparación de Compuesto 12 en la Tabla 1- dihidrogenofosfato de [1-(3-{(4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)piperidin-2-il]metilo
Se añadió di-terc-butil-N,N-dietilfosforamidita (136 \mul, 0,49 mmoles) a una mezcla de 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[(2-hidroximetil)piperidin-1il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida (202 g; 0,35 mmoles) y 1 H-tetrazol seco (61 mg; 0,87 mmoles) en dimetilacetamida (0,5 ml). Se agitó la reacción en una atmósfera inerte, a temperatura normal, durante 18 horas, antes de la adición de otro equivalente de cada reactivo y agitando más durante 6 horas. Se añadió diclorometano (10 ml) y metanol (0,5 ml) y se lavó la mezcla con disolución acuosa de carbonato de potasio (20%, 10 ml). Se secaron las capas orgánicas (sulfato de magnesio) y se concentró para dar un aceite amarillo que se absorbió en tetrahidrofurano (2 ml). Se dejó enfriar la mezcla a 0ºC y se añadió lentamente peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (72 \mul; 0,7 mmoles) y se agitó la reacción a 0ºC, durante 1 hora. Se añadió un equivalente más de peróxido de hidrógeno acuoso al 30% y se permitió que la reacción se calentara a temperatura normal. Se enfrió la reacción a 0ºC y se añadió una disolución de metabisulfito sódico (0,5 ml, disolución 0,52 M). Se calentó esta mezcla a temperatura normal y se extrajo con diclorometano: metanol (10:1). Se secaron las capas orgánicas combinadas (sulfato de magnesio) y se concentró para proporcionar el éster de fosfato bruto, como un aceite amarillo: Esto se absorbió en dioxano (11 ml) y se trató gota a gota con una disolución 4,0 N de cloruro de hidrógeno en dioxano (0,55 ml; 2,20 mmoles). Se agitó la suspensión blanca a temperatura normal durante 18 horas y se añadió dietil éter (200 ml). Se filtró el precipitado y se lavó con acetonitrilo, después se purificó según el método descrito en el ejemplo 2 para proporcionar el compuesto del título, dihidrogenofosfato (di-hidrocloruro) de 1-(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)-piperidin-2-il]metilo, como un sólido blanco ligeramente oscurecido (140 mg, rendimiento del 64%):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6} + CD_{3}COOD): 8,75 (s, 1H); 8,60 (s a, 1H); 8,22 (m, 2H); 8,06 (s, 1H); 7,98 (m, 2H); 7,61 (m, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,42 (s, 1H); 4,29 (t, 2H); 4,11 (m, 1H); 3,99 (s, 3H); 3,85 (m, 1H); 3,23 (m, 1H); 3,09 (m, 1H); 2,52 (m, 2H); 2,25 (m, 2H); 1,73 (m, 5H); 1,50 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 657 (M+H)+.
Se obtuvo 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[2-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida, usada como el material de partida, como se describe en el ejemplo 2d pero partiendo de 2-(hidroximetil)piperidina (323 mg; 2,8 mmoles). La reacción proporcionó el compuesto deseado como un sólido blanco ligeramente oscurecido (63 mg, rendimiento del 39%):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 10,50 (s, 1H); 9,37 (s, 1H); 8,82 (s, 1H); 8,49 (s, 1H); 8,27 (dd, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,01 (d, 1H); 7,86 (s, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,56 (t, 1H); 7,23 (s, 1H); 4,24 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 3,62 (m, 1H); 3,44 (m, 1H); 2,89 (m, 2H); 2,60 (m, 1H); 2,39 (m, 1H); 2,27 (m, 1H); 1,97 (t, 2H); 1,68-1,13 (m, 6H):
MS (+ve ESI): 577 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13
Preparación de Compuesto 13 en la Tabla 1 - dihidrogenofosfato de 2-[(5-{[(4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}pentil)(etil)amino]etilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 12, pero partiendo de 3-cloro-N-(5-{[7-({5-[etil(2-hidroxietil)amino]pentil}oxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}piridin-2-il)benzamida (350 mg, 0,60 mmoles), proporcionó el compuesto del título (como sal de dihidrocloruro, 340 mg, rendimiento del 77%) como un sólido amarillo
pálido:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 11,88 (s a, 1H); 11,05 (s a, 1H); 8,81 (m, 2H); 8,53 (s, 1H); 8,25 (m, 2H); 8,09 (s, 1H); 7,98 (d, 1H); 7,67 (m, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,51 (m, 3H); 4,26 (m, 4H); 4,06 (s, 3H); 3,38 (m, 2H); 3,15 (m, 4H); 1,82 (m, 4H); 1,49 (m, 2H); 1,23 (m, 3H):
MS (+ve ESI): 659 (M+H)+.
Se obtuvo 3-cloro-N-(5-{[7-({5-[etil(2-hidroxietil)amino]pentil}oxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}piridin-2-il)benzamida, usada como el material de partida, como sigue:
a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 10c pero partiendo de bromo-5-cloropentano (280 mg, 1,50 mmoles) proporcionó 3-cloro-N-[5-({7-[(5-cloropentil)oxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)piridin-2-il]benzamida (162 mg, rendimiento del 20%):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 10,90 (s, 1H); 9,61 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 8,23 (m, 2H); 8,09 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,18 (s, 1H); 4,15 (t, 2H); 3,96 (s, 3H); 3,67 (t, 2H); 1,84 (m, 4H); 1,57 (m,
2H).
b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 2d pero partiendo de 2-(etilamino)etanol (93 mg, 0,95 mmoles) y 3-cloro-N-[5-({7-[(5-cloropentil)oxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)piridin-2-il]benzamida (100 mg, 0,19 mmoles) proporcionó 3-cloro-N-(5-{[7-({5-[etil(2-hidroxietil)amino]pentil}oxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}piridin-2-il)benzamida (50 mg, rendimiento del 45%):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 11,22 (m, 1H); 11,05 (s a, 1H); 8,82 (s, 1H); 8,70 (d, 1H); 8,27 (m, 1H); 8,14 (m, 2H); 8,09 (m, 1H); 7,98 (m, 1H); 7,66 (m, 1H); 7,54 (m, 1H); 7,40 (s, 1H); 4,20 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 3,71 (t, 2H); 3,17 (m, 6H); 1,84 (m, 2H); 1,72 (m, 2H); 1,45 (m, 2H); 1,20 (t, 3H):
MS (-ve ESI): 577 (M-H)^{-},
MS (+ve ESI): 579 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14
Preparación de Compuesto 14 en la Tabla 1 - dihidrogenofosfato de 4-[(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)(etil)amino]butilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 12, pero partiendo de 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[etil(4-hidroxibutil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida (1,02 g; 1,76 mmoles) proporcionó el compuesto del título (como sal de dihidrocloruro, 600 mg, rendimiento del 47%) como un sólido amarillo pálido:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 11,90 (s a, 1H); 11,61 (s a, 1H); 8,81 (m, 2H); 8,55 (s, 1H); 8,25 (m, 2H); 8,09 (s, 1H); 7,98 (d, 1H); 7,67 (m, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,44 (s, 1H); 4,30 (m, 2H); 4,03 (s, 3H); 3,19 (m, 6H); 2,88 (m, 2H); 2,30 (m, 2H); 1,78 (m, 2H); 1,66 (m, 2H); 1,25 (m, 3H): MS (+ve ESI): 659 (M+H)+.
Se obtuvo 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[etil(4-hidroxibutil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida, usada como el material de partida, como se describe en el ejemplo 2d pero partiendo de 4-(etilamino)butanol (226 ml; 1,93 mmoles). La reacción proporcionó el compuesto deseado como sal del ácido di-trifluoroacético (113 mg, rendimiento del 51%):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 11,04 (s, 1H); 10,99 (s a, 1H); 8,81 (s, 1H); 8,70 (m, 1H); 8,28 (m, 1H); 8,16 (m, 1H); 8,08 (m, 2H); 7,98 (m, 1H); 7,67 (m, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,38 (s, 1H); 4,30 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 3,42 (t, 2H); 3,20 (m, 6H); 2,22 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 1,48 (m, 2H); 1,22 (t, 3H):
MS (-ve ESI): 577 (M-H)^{-},
MS (+ve ESI): 579 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15
Preparación de Compuesto 15 en la Tabla 1 - dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({6-[(3-fluorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil(metil)amino]etilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 7, pero partiendo de 3-fluoro-N-{5-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida (1,10 g; 2,11 mmoles) proporcionó el compuesto del título (como sal de formiato, 180 mg, rendimiento del 13%) como un sólido amarillo pálido:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 12,15 (s a, 1H); 10,99 (s a, 1H); 8,81 (m, 2H); 8,64 (s, 1H); 8,25 (m, 1H); 7,88 (m, 2H); 7,51 (m, 3H); 4,26 (m, 4H); 4,06 (s, 3H); 3,43 (m, 2H); 3,34 (m, 2H); 2,86 (s, 3H); 2,34 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 601 (M+H)+.
Se obtuvo 3-fluoro-N-{5-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida, usada como el material de partida, como sigue:
a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 7d, pero partiendo de 2-(metilamino)etanol (780 \mul; 9,67 mmoles) proporcionó 3-fluoro-N-{5-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida (1,2 g, rendimiento del 72%):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 10,85 (m, 1H); 9,61 (s, 1H); 8,78 (m, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,28 (m, 1H); 8,19 (m, 1H); 7,87 (m, 3H); 7,55 (m, 1H); 7,43 (m, 1H); 7,18 (s, 1H); 4,43 (m, 1H); 4,16 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 3,44 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 2,41 (t, 2H); 2,20 (s, 3H); 1,89 (m, 2H):
MS (-ve ESI): 519 (M-H)^{-},
MS (+ve ESI): 521 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16
Preparación de Compuesto 16 en la Tabla 1- dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)(isobutil)amino]etilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 12, pero partiendo de 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[(2-hidroxi-
etil)(isobutil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida (60 mg, 0,10 mmoles), proporcionó inicialmente 2-[(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)
(isobutil)amino] etilfosfato de di-terc-butilo (34 mg, rendimiento del 42%):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 10,92 (s, 1H); 9,60 (s, 1H); 8,80 (d, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,25 (dd, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,05-8,02 (m, 1H); 8,0 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 7,65-7,60 (m, 1H); 7,55-7,50 (m, 1H); 7,20 (s, 1H); 4,20 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 3,85-3,80 (m, 2H); 2,65-2,60 (m, 4H); 2,20 (d, 2H); 1,95-1,80 (m, 2H); 1,40 (s, 18H); 0,85-0,80 (m, 7H):
MS (-ve ESI): 769 (M-H)^{-},
MS (+ve ESI): 771 (M+H)+.
Se sometió 2-[(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)(iso-
butil)amino]etilfosfato de di-terc-butilo a desprotección con ácido clorhídrico (según el método descrito en el ejemplo 12 para proporcionar el compuesto del título (como sal de dihidrocloruro, 30 mg, rendimiento del 93%) como un sólido amarillo pálido:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 12,00 (s, 1H); 11,00 (s, 1H); 8,90 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,30-8,40 (m, 2H); 8,10 (s, 1H); 8,01 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,47 (m, 1H); 7,40 (s, 1H); 4,30-4,40 (m, 2H); 4,00 (s, 3H); 3,50-3,60 (m, 2H); 3,30-3,40 (m, 2H); 3,10 (d, 2H); 2,30-2,40 (m, 2H); 2,10-2,20 (m, 1H); 1,10 (s, 3H); 1,00 (s, 3H):
MS (-ve ESI): 657 (M-H)^{-},
MS (+ve ESI): 659 (M+H)+.
Se obtuvo 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isobutil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida, usada como el material de partida, como sigue:
a) Se añadió lentamente una disolución enfriada (-60ºC) de óxido de etileno (5,28 g, 120 mmoles) en metanol (14 ml), a una disolución de isobutilamina (30,7 g; 420 mmoles) en metanol (100 ml) a -65ºC en argón. Se permitió que la mezcla se calentara a temperatura normal, durante 14 horas, se concentró a vacío y se purificó el aceite residual por destilación (p.e. 130ºC/67 Pa (0,5 mm de Hg)) 
\hbox{para proporcionar
2-(isobutilamino)etanol  (11 g, rendimiento del
78%):}
RMN de ^{1}H (DMSO d_{6}): 4,40 (m, 1H); 3,42 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 2,30 (d, 2H); 1,63 (m, 1H); 0,85 (d, 6H).
b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 2d, pero partiendo de 2-(isobutilamino)etanol (263 mg; 2,25 mmoles) proporcionó 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isobutil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida (80 mg, rendimiento del 18%):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 10,91 (s, 1H); 9,60 (s, 1H); 8,80 (d, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,25 (dd, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,04 (m, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 7,62 (m, 1H); 7,53 (m, 1H); 7,20 (s, 1H); 4,25 (s a, 1H); 4,20 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 3,40 (t, 2H); 2,60 (t, 2H); 2,20 (d, 2H); 1,80-1,95 (m, 2H); 1,60-1,70 (m, 1H); 0,80 (s, 3H); 0,78 (s, 3H):
MS (-ve ESI): 577; 579 (M-H)^{-},
MS (+ve ESI): 579; 581 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17
Preparación de Compuesto 17 en la Tabla 1 - dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)(ciclopropil)amino]etilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 12, pero partiendo de 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida (130 mg; 0,23 mmoles), proporcionó inicialmente 2-[(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)(ciclopropil)amino]etilfosfato de di-terc-butilo (170 mg, rendimiento cuantitativo):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 11,00 (s, 1H); 10,60 (s, 1H); 8,80 (d, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,25 (dd, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 7,62 (m, 1H); 7,50-7,60 (m, 1H); 7,20 (s, 1H); 4,20 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 3,88 (m, 2H); 2,83 (m, 4H); 1,90-2,00 (m, 2H); 1,82 (m, 1H); 1,40 (s, 18H); 0,42 (m, 2H); 0,27 (m, 2H):
MS (-ve ESI): 753 (M-H)^{-},
MS (+ve ESI): 755 (M+H)+.
Se sometió el 2-[(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)(ci-
clopropil)amino]etilfosfato de di-terc-butilo a desprotección con ácido clorhídrico (según el método descrito en el ejemplo 12, para proporcionar el compuesto del título (como la sal de dihidrocloruro, 30 mg, rendimiento del 93%), como un sólido amarillo pálido:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 12,00 (s, 1H); 11,20 (s, 1H); 9,00 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,40-8,50 (m, 2H); 8,20 (s, 1H); 8,0 (d, 1H); 7,68 (m, 1H); 7,50-7,60 (m, 1H); 7,45 (s, 1H); 4,40-4,50 (m, 4H); 4,20 (s, 3H); 3,60-3,70 (m, 2H); 3,40-3,50 (m, 2H); 3,00-3,10 (m, 1H); 2,50-2,60 (m, 2H); 1,30-1,40 (m, 2H); 1,00-1,10 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 643; 645 (M+H)^{+}.
Se obtuvo 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida, usada como el material de partida, como sigue:
a) Se añadió gota a gota una disolución de trietilamina (15,6 g, 154 mmoles) y ciclopropilamina (4,85 ml, 70 mmoles) en dietil éter (50 ml) a una disolución agitada de cloruro de etiloxalilo (8,59 ml; 77 mmoles) en dietil éter (75 ml) a 0ºC. Se permitió que la reacción se calentara a temperatura normal, durante 1 hora, se filtró y después se concentró a vacío para proporcionar (ciclopropilamino)(oxo)acetato de etilo como un aceite pardo que se usó sin más purificación (12,5 g, rendimiento cuantitativo):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 8,85 (s, 1H); 4,20 (c, 2H); 2,70-2,80 (m, 1H); 1,25 (t, 3H); 0,60-0,70 (m, 2H); 0,56 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 158 (M+H)+.
b) Se añadió clorometilsilano (68 ml, 539 mmoles) a una disolución agitada de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (135 ml de una disolución 2,0 N, 270 mmoles) a temperatura normal. Se enfrió la reacción a 0ºC y se añadió una disolución de (ciclopropilamino)(oxo)acetato de etilo (12,5 g del experimento anterior, se suponen 70 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml), durante 5 minutos, antes de que se permitiera que la reacción se calentará a temperatura normal, durante 2 horas. Se añadió metanol (10 ml), se permitió que la reacción reposara durante la noche y se eliminaron los volátiles a vacío. Se agitó el residuo con disolución acuosa de hidróxido de sodio 1,0 N y se extrajo con diclorometano (3 x 25 ml). La purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 5-20% en diclorometano, proporcionó 2-(ciclopropilamino)etanol (1,45 g, rendimiento del 20%) como aceite incoloro:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 3,25 (t, 2H); 2,45 (t, 2H); 1,85-2,00 (m, 1H); 0,15-0,55 (m, 2H); 0,02 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 102 (M+H)+.
c) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 2d, pero partiendo de 2-(ciclopropilamino)etanol (783 mg, 1,47 mmoles) proporcionó 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida (80 mg, rendimiento del 18%):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 9,40 (s a, 1H); 8,50 (d, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,00 (dd, 1H); 7,95 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7,25 (m, 1H); 6,90 (s, 1H); 4,00 (t, 1H); 3,90 (t, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,22 (m, 2H); 2,50 (t, 2H); 2,40 (t, 2H); 1,65-1,80 (m, 2H); 1,50-1,60 (m, 2H); 0,10-0,20 (m, 2H); 0,02 (m, 2H):
MS (-ve ESI): 561; 563 (M-H)^{-},
MS (+ve ESI): 563; 565 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18
Preparación de Compuesto 18 en la Tabla 1 - dihidrogenofosfato de [1-(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)piperidin-4-il]metilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 12, pero partiendo de 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida (1,02 g; 1,77 mmoles), proporcionó inicialmente [1-(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)piperidin-4-il]metilfosfato de di-terc-butilo (881 mg, rendimiento del 64%), como un sólido amarillo pálido:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 11,0 (s a, 1H); 9,60 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 8,50 (s, 1H); 8,30 (dd, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 7,90 (s, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,62 (m, 1H); 7,20 (s, 1H); 4,20 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 3,70 (t, 2H); 2,90-3,00 (m, 2H); 2,40-2,50 (m, 2H); 1,90-2,10 (m, 4H); 1,60-1,70 (m, 3H); 1,40 (s, 18H); 1,32 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 767; 769 (M+H)^{+}.
Se sometió [1-(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)piperidin-4-il]metilfosfato de di-terc-butilo (771 mg, 1,00 mmol) a desprotección con ácido clorhídrico (según el método descrito en el ejemplo 12, para proporcionar el compuesto del título (como la sal de dihidrocloruro, 705 mg, rendimiento del 96%), como un sólido amarillo pálido:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 12,00 (s, 1H); 11,10 (s, 1H); 10,50 (s, 1H); 8,90 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 8,70 (s, 1H); 8,30-8,40 (m, 2H); 8,15 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,57 (m, 1H); 7,50 (s, 1H); 4,30-4,40 (m, 2H); 4,15 (s, 3H); 3,70 (t, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,30-3,40 (m, 2H); 2,90-3,10 (m, 2H); 2,42 (m, 2H); 1,90-2,00 (m, 3H); 1,60-1,80 (m,
2H):
MS (-ve ESI): 655 (M-H)^{-},
MS (+ve ESI): 657 (M+H)+.
Se obtuvo 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida, usada como el material de partida, como sigue:
a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 2d, pero partiendo de 4-piperidinmetanol (647 mg; 5,63 mmoles) proporcionó 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida (1,02 g, rendimiento del 94%):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 10,91 (s a, 1H); 9,65 (s, 1H); 8,80 (d, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,30 (dd, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,50-7,60 (m, 1H); 7,20 (s, 1H); 4,20-4,40 (m, 1H); 4,20 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 3,20-3,40 (m, 6H); 2,00-2,20 (m, 2H); 1,65-1,80 (m, 2H); 1,20-1,60 (m, 3H):
MS (+ve ESI): 577; 579 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19
Preparación de Compuesto 19 en la Tabla 1 - dihidrogenofosfato de 2-[4-(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)piperazin-1-il]etilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 12, pero partiendo de 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida (842 mg; 1,42 mmoles), proporcionó inicialmente 2-[4-(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)piperazin-1-il]etilfosfato de di-terc-butilo (609 mg, rendimiento del 55%), como un sólido amarillo pálido:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 10,80 (s, 1H); 9,70 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 8,50 (s, 1H); 8,40 (dd, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,90 (s, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,50-7,60 (m, 1H); 7,20 (s, 1H); 4,20 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 3,90-4,00 (m, 2H); 2,60-2,70 (m, 2H); 2,30-2,50 (m, 10H); 2,00-2,10 (m, 2H); 1,40 (s, 18H):
MS (-ve ESI): 782 (M-H)^{-},
MS (+ve ESI): 784 (M+H)+.
Se sometió 2-[4-(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)piperazin-1-il]etilfosfato de di-terc-butilo (609 mg, 0,78 mmoles) a desprotección con ácido clorhídrico (según el método descrito en el ejemplo 12, para proporcionar el compuesto del título (como la sal de dihidrocloruro, 587 mg, rendimiento del 96%), como un sólido amarillo pálido:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 12,00 (s, 1H); 11,20 (s, 1H); 8,90 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,30-8,40 (m, 2H); 8,20 (s, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,50-7,60 (m, 1H); 7,40 (s, 1H); 4,20-4,30 (m, 2H); 4,10 (s, 3H); 3,50-3,90 (m, 6H); 3,30-3,40 (m, 2H); 3,23 (m, 2H); 3,10-3,20 (m, 2H); 2,30-2,40 (m, 2H):
MS (-ve ESI): 670 (M-H)^{-},
MS (+ve ESI): 672 (M+H)+.
Se obtuvo 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida, usada como el material de partida, como sigue:
a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 2d, pero partiendo de 4-hidroxietilpiperazina (585 mg, 4,50 mmoles) proporcionó 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida (842 mg, rendimiento del 94%):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 10,90 (s, 1H); 9,60 (s, 1H); 8,80 (d, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,25 (dd, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,04 (m, 1H); 7,98 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,50-7,60 (m, 1H); 7,20 (s, 1H); 4,20 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 3,50-3,60 (m, 2H); 3,20 (s, 1H); 2,60-3,00 (m, 10H); 1,90-2,10 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 590; 592 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20
Preparación de Compuesto 20 en la Tabla 1 - dihidrogenofosfato de [(2S)-1-(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)pirrolidin-2-il]metilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 12, pero partiendo de 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[(2S)-2-(hidro-
ximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida (670 mg; 1,19 mmoles), proporcionó inicialmente [(2S)-1-(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquniazolin-7-il]oxi}propil)pirrolidin-2-il]metilfosfato de di-terc-butilo (512 mg, rendimiento del 57%), como un sólido amarillo
pálido:
RMN de ^{1}H (DMSO d_{6}): 10,90 (s, 1H); 9,60 (s, 1H); 8,79 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,09 (s, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,67 (d, 1H); 7,46 (t, 1H); 7,19 (s, 1H); 4,21 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 3,79 (m, 1H); 3,58 (m, 1H); 3,09 (m, 1H); 2,95 (m, 1H); 2,69 (m, 1H); 2,22 (m, 1H); 1,95 (m, 2H); 1,87 (m, 1H); 1,71 (m, 2H); 1,61 (m, 1H); 1,38 (s, 9H):
MS (+ve ESI): 755 (M+H)+.
Se sometió [(2S)-1-(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)pirrolidin-2-il]metilfosfato de di-terc-butilo (512 mg; 0,68 mmoles) a desprotección con ácido clorhídrico (según el método descrito en el ejemplo 12, para proporcionar el compuesto del título (como la sal de dihidrocloruro, 393 mg, rendimiento del 90%), como un sólido amarillo pálido:
RMN de ^{1}H (DMSO d_{6}): 11,95 (s, 1H); 11,07 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 8,79 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 8,24 (m, 2H); 8,09 (s, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,67 (d, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,47 (s, 1H); 4,31 (m, 2H); 4,23 (m, 2H); 4,03 (s, 3H); 3,79 (m, 1H); 3,69 (m, 1H); 3,59 (m, 1H); 3,30 (m, 1H); 3,20 (m, 1H); 2,35 (m, 2H); 2,19 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 1,95 (m, 1H); 1,81 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 643 (M+H)+.
Se obtuvo 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida, usada como el material de partida, como sigue:
a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 2d, pero partiendo de L-prolinol (606 mg; 6,00 mmoles) proporcionó 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida (694 mg, rendimiento del 62%), como un sólido blanco ligeramente oscurecido:
RMN de ^{1}H (DMSO d_{6}): 10,10 (s a, 1H); 8,77 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,24 (d, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,08 (s, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,18 (s, 1H); 4,27 (m, 1H); 4,18 (t, 2H); 3,96 (s, 3H); 3,38 (dd, 1H); 3,18 (m, 1H); 3,07 (m, 1H); 2,95 (m, 1H); 2,41 (m, 2H); 2,13 (dd, 1H); 1,93 (m, 2H); 1,79 (m, 1H); 1,62 (m, 2H); 1,51 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 563 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21
Preparación de Compuesto 21 en la Tabla 1 - dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)(ciclobutil)amino]etilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 12, pero partiendo de 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida (545 mg; 0,95 mmoles), proporcionó inicialmente 2-[(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)(ciclobutil)amino]etilfosfato de di-terc-butilo (210 mg, rendimiento del 29%), como un sólido amarillo:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 11,00 (s, 1H); 9,70 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 8,50 (s, 1H); 8,40 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 7,90 (s, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,50-7,60 (m, 1H); 7,20 (s, 1H); 4,20 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 3,80-3,90 (m, 2H); 2,60-2,70 (m, 4H); 1,90-2,00 (m, 4H); 1,70-1,80 (m, 2H); 1,50-1,60 (m, 2H); 1,40 (s, 18H):
MS (-ve ESI): 767; 769 (M-H)^{-},
MS (+ve ESI): 769; 771 (M+H)^{+}.
Se sometió 2-[(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)(ciclo-
butil)amino]etilfosfato de di-terc-butilo (609 mg; 0,78 mmoles) a desprotección con ácido clorhídrico (según el método descrito en el ejemplo 12, para proporcionar el compuesto del título (como la sal de dihidrocloruro, 180 mg, rendimiento del 90%), como un sólido amarillo pálido:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 12,00 (s, 1H); 11,20 (s, 1H); 8,90 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 8,70 (s, 1H); 8,30-8,40 (m, 2H); 8,25 (s, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,70 (m, 1H); 7,55-7,65 (m, 1H); 7,50 (s, 1H); 4,38 (m, 2H); 4,30 (m, 2H); 4,10 (s, 3H); 3,90-4,00 (m, 1H); 3,30-3,40 (m, 2H); 3,23 (m, 2H); 2,40-2,50 (m,2H); 2,20-2,35 (m, 4H); 1,80-1,95 (m,
2H):
MS (-ve ESI): 655 (M-H)^{-},
MS (+ve ESI): 657 (M+H)+.
Se obtuvo 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida, usada como el material de partida, como sigue:
a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 17a, pero partiendo de ciclobutilamina (3,50 g; 49,3 mmoles) proporcionó (ciclobutilamino)(oxo)acetato de etilo (supuesto 8,43 g, rendimiento cuantitativo):
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,10 (s, 1H); 4,30-4,40 (m, 2H); 3,10-3,20 (m, 1H); 2,40-2,50 (m, 2H); 1,90-2,00 (m, 2H); 1,70-1,80 (m, 2H); 1,30-1,40 (m, 3H):
MS (+ve ESI): 172 (M+H)+.
b) Se añadió gota a gota una disolución de (ciclobutilamino)(oxo)acetato de etilo (8,43 g; 49,3 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml) a una disolución de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (100 ml de una disolución 1,0 N, 100 mmoles), a temperatura normal. Se calentó la reacción para hacerla hervir a reflujo durante 10 horas, se enfrió, se diluyó con tetrahidrofurano (200 ml) y se enfrió rápidamente por adición de agua y disolución acuosa de hidróxido de sodio 1,0 N. Se filtró la reacción y se evaporó el líquido filtrado a vacío para proporcionar 2-(ciclobutilamino)etanol (5,50 g, rendimiento del 97%), como un aceite incoloro:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 3,70-3,80 (m, 1H); 3,50-3,60 (m, 2H); 3,20-3,30 (m, 1H); 2,60-2,70 (m, 2H); 2,30-2,40 (m, 2H); 1,60-1,70 (m, 4H).
c) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 2d, pero partiendo de 2-(ciclobutilamino)etanol (518 mg; 4,50 mmoles) proporcionó 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida (558 mg, rendimiento del 65%):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 11,00 (s, 1H); 9,70 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,30 (dd, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,40-7,50 (m, 1H); 7,20 (s, 1H); 4,40 (s a, 1H); 4,20 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 3,30-3,40 (m, 2H); 3,10-3,20 (m, 1H); 2,60-2,70 (m, 2H); 1,90-2,10 (m, 4H); 1,70-1,80 (m, 2H); 1,40-1,50 (m, 2H):
MS (-ve ESI): 575 (M-H)^{-},
MS (+ve ESI): 577 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22
Preparación de Compuesto 22 en la Tabla 1 - dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)(prop-2-in-1-il)amino]etilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 12, pero partiendo de 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida (795 mg; 1,42 mmoles), proporcionó inicialmente 2-[(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)(prop-2-in-1-il)amino]etilfosfato de di-terc-butilo (452 mg, rendimiento del 42%), como una goma amarilla:
RMN de ^{1}H (DMSO d_{6}): 10,92 (s, 1H); 9,61 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 8,28 (d, 1H); 8,21 (d, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,01 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,58 (t, 1H); 7,19 (s, 1H); 4,20 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 3,92 (dd, 2H); 3,48 (s, 2H); 3,12 (s, 1H); 2,75 (m, 2H); 2,69 (m, 2H); 1,95 (m, 2H); 1,39 (s, 18H):
MS (+ve ESI): 753 (M+H)+.
Se sometió 2-[(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)(prop-2-in-1-il)amino]etilfosfato de di-terc-butilo (445 mg; 0,59 mmoles) a desprotección con ácido clorhídrico (según el método descrito en el ejemplo 12, para proporcionar el compuesto del título (como la sal de dihidrocloruro, 403 mg, rendimiento del 95%), como un sólido amarillo pálido:
RMN de ^{1}H (DMSO d_{6}): 12,07 (s, 1H); 11,10 (s, 1H); 8,88 (s, 1H); 8,81 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,28 (s, 2H); 8,10 (s, 1H); 8,02 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,57 (t, 1H); 7,49 (s, 1H); 4,30 (m, 6H); 4,08 (s, 3H); 3,89 (s, 1H); 3,50 (m, 2H); 3,42 (m, 2H); 2,35 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 641 (M+H)+.
Se obtuvo 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida, usada como el material de partida, como sigue:
a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 17a, pero partiendo de propargilamina (2,75 g, 50 mmoles) proporcionó oxo(prop-2-in-1-ilamino)acetato de etilo (supuesto 7,75 g, rendimiento cuantitativo):
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,37 (s a, 1H); 4,35 (dd, 2H); 4,15 (m, 2H); 2,31 (m, 1H); 1,39 (t, 3H): MS (+ve ESI): 156 (M+H)+.
b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 21b, pero partiendo de oxo(prop-2-in-1-ilamino)acetato de etilo (7,75 g; 50 mmoles) proporcionó 2-(prop-2-in-1-ilamino)etanol (3,79 g, rendimiento del 77%) como un aceite pardo pálido:
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 3,68 (m, 2H); 3,45 (s, 2H); 2,87 (m, 2H); 2,25 (s, 1H).
c) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 2d, pero partiendo de 2-(prop-2-in-1-ilamino)etanol (540 mg, 5,45 mmoles) proporcionó 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]piridin-2-il}benzamida (945 mg, rendimiento del 85%), como un sólido blanco ligeramente oscure-
cido:
RMN de ^{1}H (DMSO d_{6}): 10,30 (s a, 1H); 8,79 (s, 1H); 8,49 (s, 1H); 8,27 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,53 (t, 1H); 7,18 (s, 1H); 4,40 (s a, 1H); 4,19 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 3,48 (m, 2H); 3,43 (s, 2H); 3,06 (s, 1H); 2,65 (m, 2H); 2,52 (m, 2H); 1,92 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 561 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23
Preparación de Compuesto 23 en la Tabla 2 - dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({2-[(3-cloro-4-fluorobenzoil)amino]pirimidin-5-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)(ciclohexil)amino]etilo
Se añadió 1H-tetrazol seco (113 mg, 1,62 mmoles) y di-terc-butil-dietilfosforamidita (201 mg; 0,81 mmoles) a una disolución de 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[ciclohexil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]pirimidin-2-il}-4-fluorobenzamida (126 mg; 0,57 mmoles) en dimetilformamida (2 ml). Se agitó la reacción en atmósfera inerte a temperatura normal, durante 20 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con tres porciones de hidrogenocarbonato de sodio acuoso. Se secaron las capas orgánicas sobre sulfato de magnesio y se concentró a un aceite. Se disolvió el aceite en tetrahidrofurano (3 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió peróxido de hidrógeno (69 \mul de una disolución acuosa al 30% p/v) y se agitó la reacción durante 48 horas, a temperatura normal, durante lo cual se añadió una porción más de peróxido de hidrógeno (35 \mul). Se enfrió rápidamente la reacción con metabisulfito de sodio acuoso, se extrajo en diclorometano y se secó sobre sulfato de sodio. La purificación por cromatografía por desorción súbita sobre alúmina, eluyendo con metanol al 0-2% en diclorometano, proporcionó un sólido amarillo después de trituración con dietil éter. Se disolvió el sólido amarillo (56 mg) en 1,4 dioxano (2 ml) y se añadió gota a gota a la disolución cloruro de hidrógeno (0,10 ml de una disolución 4,0 N en 1,4-dioxano, 0,41 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción durante 20 horas, a temperatura normal. Se diluyó la mezcla de reacción con dietil éter y se recogió el sólido por filtración por succión y se lavó con dietil éter para proporcionar el compuesto del título (como una sal sólida de dihidrocloruro, 49 mg, rendimiento del 11%): RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 12,10 (s, 1H); 9,20 (s, 2H); 8,85 (s, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,20 (dd, 1H); 7,95-8,05 (m, 1H); 7,50-7,60 (m, 2H); 4,40 (t, 2H); 4,20-4,30 (m, 2H); 4,00 (s, 3H); 3,20-3,45 (m, 4H); 2,20-2,40 (m, 2H); 2,00-2,10 (m, 2H); 1,75-1,90 (m, 2H); 1,55-1,65 (m, 1H); 1,25-1,50 (m, 4H); 1,10-1,20 (m, 1H):
RMN de ^{31}P {^{1}H}(DMSO-d_{6}): 0,55 (s, 1P):
MS (+ve ESI): 704,5/706,5 (M+H)+.
Se obtuvo 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[ciclohexil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]pirimidin-2-il}-4-fluorobenzamida usado como material de partida, como sigue:
a) Se añadió cloruro de 3-cloro-4-fluorobenzoílo (1,52 g; 7,88 mmoles) a una disolución agitada de 2-amino-5-nitropirimidina (1,00 g; 7,14 mmoles) en piridina anhidra (20 ml) a temperatura normal y se calentó la reacción para hacerla hervir a reflujo durante 7 horas. Se enfrió la reacción a temperatura normal, se vertió en agua (200 ml) y se permitió que reposara durante 18 horas. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano (3 x 75 ml) y se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (2 x 100 ml) y se secó (sulfato de magnesio). La evaporación del disolvente a vacío seguido por purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano: metanol (99:1 después 98:2) proporcionó 3-cloro-4-fluoro-N-(5-nitropirimidin-2-il)benzamida (1,71 g, rendimiento del 81%), como una goma parda:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 11,86 (s a, 1H); 9,44 (s, 2H); 8,20 (m, 1H); 7,98 (m, 1H); 7,58 (t, 1H):
MS (-ve ESI): 295 (M-H)^{-},
MS (+ve ESI): 297 (M+H)+.
b) Se añadió platino sobre carbono al 10% (149 mg) a una suspensión agitada de 3-cloro-4-fluoro-N-(5-nitropirimidin-2-il)benzamida (743 mg; 2,51 mmoles) en etanol (50 ml) a temperatura normal y se agitó la reacción durante 18 horas, en atmósfera de hidrógeno. Se filtró la reacción por una almohadilla de celite y se evaporó el disolvente a vacío para proporcionar un sólido que se absorbió en acetato de etilo: etanol (4:1) y se filtró (filtro PTFE 0,45 \muM). Se evaporó el disolvente para proporcionar N-(5-aminopirimidin-2-il)-3-cloro-4-fluorobenzamida (5,77 g, rendimiento del 99%) como un sólido pardo:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 10,64 (s a, 1H); 8,15 (m, 1H); 8,07 (s, 2H); 7,94 (m, 1H); 7,54 (t, 1H); 5,41 (s, 2H):
MS (-ve ESI): 265 (M-H)^{-},
MS (+ve ESI): 267 (M+H)+.
c) Se añadió cloruro de hidrógeno (3,0 ml de una disolución 4,0 N en dioxano, 12,0 mmoles) a una disolución agitada de 7-(benciloxi)-4-cloro-6-metoxiquinazolina (3,40 g, 11,25 mmoles) y N-(5-aminopirimidin-2-il)-3-cloro-4-fluorobenzamida (3,00 g; 11,25 mmoles) en dimetilacetamida (50 ml) y se calentó la reacción a 50ºC, durante 3,5 horas. Se permitió que la reacción se enfriara a temperatura normal y se recogió el sólido precipitado por filtración por succión. El lavado del sólido con dietil éter seguido por secado a vacío proporcionó N-(5-{[7-(benciloxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}pirimidin-2-il)-3-cloro-4-fluorobenzamida (5,33 g, rendimiento del 79%), como un sólido cremoso:
\newpage
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 11,80 (s a, 1H); 11,27 (s a, 1H); 9,11 (s, 2H); 8,85 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,10 (m, 1H); 8,00 (m, 1H); 7,37-7,60 (m, 7H); 5,34 (s, 2H); 4,03 (s, 3H):
MS (-ve ESI): 529 (M-H)^{-},
MS (+ve ESI): 531 (M+H)+.
d) Se añadió N-(5-{[7-(benciloxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}pirimidin-2-il)-3-cloro-4-fluorobenzamida (5,33 g; 8,83 mmoles) a ácido trifluoroacético (50 ml) y se calentó la reacción para hacerla hervir a reflujo durante 2 horas. Se enfrió la reacción a temperatura normal, se evaporaron los volátiles a vacío y se formó azeótropo con el aceite pardo resultante con diclorometano (2 x 50 ml). La adición de dietil éter (50 ml) causó la formación de un precipitado que se recogió por filtración por succión y se secó a vacío para proporcionar 3-cloro-4-fluoro-N-{5-[(7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]pirimidin-2-il}benzamida (sal de trifluoroacetato, 4,73 g, rendimiento del 97%), como un sólido blanco ligeramente oscurecido:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 11,27 (s a, 1H); 9,03 (s, 2H); 8,81 (s, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,00 (m, 2H); 7,57 (t, 1H); 7,21 (s, 1H); 4,00 (s, 3H):
MS (-ve ESI): 439 (M-H)^{-},
MS (+ve ESI): 441 (M+H)+.
e) Se agitó una mezcla de 3-cloro-4-fluoro-N-{5-[(7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]pirimidin-2-il}
benzamida (750 mg, 1,35 mmoles), 1,3-dibromopropano (327 mg, 1,62 mmoles) y carbonato de potasio (411 mg, 2,98 mmoles) en dimetilacetamida (3 ml), a temperatura normal, durante 20 horas antes de añadir N-ciclohexil(etanol)amina (965 mg, 6,75 mmoles) a la disolución. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura normal, durante 48 horas, después se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano: metanol: amoníaco saturado (93:5:2 a 78:20:2) proporcionó 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[ciclohexil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]pirimidin-2-il}-4-fluorobenzamida (126 mg, rendimiento del 15%) como un sólido amarillo:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 11,10 (s, 1H); 9,80 (s, 1H); 9,15 (s, 2H); 8,45 (s, 1H); 8,20 (d, 2H); 7,95-8,05 (m, 1H); 7,80 (s, 1H); 7,50-7,60 (m, 1H); 7,20 (s, 1H); 4,25 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 3,30-3,50 (m, 4H); 2,50-2,80 (m, 4H); 1,80-2,00 (m, 2H); 1,50-1,75 (m, 4H); 1,10-1,30 (m, 5H):
MS (-ve ESI): 622 (M-H)^{-},
MS (+ve ESI): 624 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24
Preparación de Compuesto 24 en la Tabla 2 - dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({2-[(3-cloro-4-fluorobenzoil)amino]pirimidin-5-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)(etil)amino]etilo
Se añadió 1 H-tetrazol seco (1,34 g; 19,21 mmoles) y di-terc-butildietilfosforamidita (2,95 g; 11,85 mmoles) en 3 alícuotas, a una disolución de 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-pirimidin-2-il}-4-fluorobenzamida (1,5 g; 2,63 mmoles) en dimetilacetamida (60 ml). Se agitó la reacción en atmósfera inerte, a temperatura normal, durante 72 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con tres porciones de hidrogenocarbonato de sodio acuoso. Se secaron las capas orgánicas sobre sulfato de sodio y se concentró a un aceite. Se disolvió el aceite en tetrahidrofurano (25 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió peróxido de hidrógeno (599 \mul de una disolución acuosa al 30% p/v) y se agitó la reacción durante 20 horas, a temperatura normal, durante lo cual se añadió una porción más de peróxido de hidrógeno (300 \mul). Se enfrió rápidamente la reacción a 0ºC con metabisulfito sódico acuoso, se extrajo con acetato de etilo, diclorometano y metanol y se secó sobre sulfato de magnesio. La purificación por cromatografía por desorción súbita sobre alúmina, eluyendo con metanol al 0-5% en diclorometano proporcionó una espuma amarilla. Se disolvió la espuma amarilla (859 mg) en 1,4 dioxano (50 ml) y se añadió gota a gota a la disolución cloruro de hidrógeno (1,7 ml de una disolución 4,0 N en 1,4-dioxano, 6,78 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción, durante 20 horas, a temperatura normal. Se diluyó la mezcla de reacción con dietil éter (300 ml), se recogió el sólido por filtración por succión y se lavó con dietil éter para proporcionar el compuesto del título (como una sal sólida de dihidrocloruro, 799 mg, rendimiento del 42%):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 12,30 (s, 1H); 11,20 (s, 1H); 9,20 (s, 2H); 8,90 (s, 1H); 8,20 (dd, 1H); 7,95-8,05 (m, 1H); 7,50-7,60 (m, 1H); 7,40 (s, 1H); 4,20-4,40 (t, 4H); 4,00 (s, 3H); 3,50-3,60 (m, 2H); 3,20-3,20 (m, 4H); 2,20-2,40 (m, 2H); 1,30 (t, 3H):
RMN de ^{31}P {^{1}H}(DMSO-d_{6}): -0,23 (s, 1P):
MS (+ve ESI): 650; 652 (M+H)^{+}.
Se obtuvo 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]pirimidin-2-il}-4-fluorobenzamida usado como material de partida, como sigue:
Se agitó una mezcla de 3-cloro-4-fluoro-N-{5-[(7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]pirimidin-2-il}benza-
mida (8 g; 14,4 mmoles), 1-bromo-3-cloropropano (2,49 g; 15,9 mmoles) y carbonato de cesio (9,38 g; 28,8 mmoles) en dimetilformamida (80 ml), a temperatura normal, durante 20 horas antes de añadir N-etil(etanol)amina (6,4 g; 72 mmoles) a la disolución. Se agitó la mezcla de reacción a 70ºC, durante 48 horas, después se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 1-20% en diclorometano que contiene amoníaco concentrado al 2%, proporcionó 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]pirimidin-2-il}-4-fluorobenzamida (2,5 g, rendimiento del 30%), como un sólido amarillo:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 11,10 (s, 1H); 9,75 (s, 1H); 9,15 (s, 2H); 8,45 (s, 1H); 8,20 (dd, 1H); 7,95-8,05 (m, 1H); 7,80 (s, 1H); 7,50-7,60 (m, 1H); 7,20 (s, 1H); 4,25 (s a, 1H); 4,20 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 3,40-3,50 (m, 2H); 2,50-2,65 (m, 6H); 1,80-2,00 (m, 2H); 0,95 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 570; 572 (M+H)^{+},
MS (-ve ESI): 568; 570 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25
Preparación de Compuesto 25 en la Tabla 2 - dihidrogenofosfato de 3-{[4-({2-[(3-clorobenzoil)amino]pirimidin-5-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 9, pero partiendo de 3-cloro-N-(5-{[7-(3-hidroxipropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}pirimidin-2-il)benzamida (100 mg, 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título, como un sólido amarillo pálido (66 mg, rendimiento del 56%):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 12,10 (s, 1H); 11,26 (s, 1H); 9,13 (s, 2H); 8,89 (s, 1H); 8,54 (s, 1H); 8,00 (s, 1H); 7,92 (d, 1H); 7,68 (m, 1H); 7,54 (t, 1H); 7,41 (s, 1H); 4,28 (t, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,02 (c, 2H); 2,15 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 561 (M+H)+.
Se obtuvo 3-cloro-N-(5-{[7-(3-hidroxipropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}pirimidin-2-il)benzamida usada como el material de partida en una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 23e, pero partiendo de 3-bromopropanol (154 mg; 1,10 mmoles) y 3-cloro-N-{5-[(7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]pirimidin-2-il}benzamida (520 mg, 1 mmol - véase la patente internacional WO 01/21597) pero no se añadió amina. La reacción proporcionó el compuesto deseado como un sólido blanco ligeramente oscurecido (151 mg, rendimiento del 31%):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 11,11 (s, 1H); 9,72 (s, 1H); 9,11 (s, 2H); 8,47 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 7,93 (d, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,53 (t, 1H); 7,21 (s, 1H); 4,56 (t, 1H); 4,20 (t, 2H); 3,96 (s, 3H); 3,58 (c, 2H); 1,94 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 481 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26
Preparación de Compuesto 26 en la Tabla 2 - dihidrogenofosfato de 1-[3-({4-[(2-{[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]metil}pirimidin-5-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperidin-4-ilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 9, pero partiendo de 1-[3-({4-[(2-{[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]metil}pirimidin-5-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperidin-4-ol (500 mg; 0,88 mmoles), proporcionó el compuesto del título (121 mg, rendimiento del 21%):RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 12,20 (s, 1H); 10,69 (s, 1H); 9,27 (s, 2H); 9,00 (s, 1H); 8,63 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,11 (dd, 1H); 6,80 (dd, 1H); 6,65 (m, 1H); 5,22 (s a, 5H); 4,51 (s, 1H); 4,33 (t, 2H); 4,07 (s, 3H); 3,58-3,39 (m, 2H); 3,30-3,09 (m, 4H); 2,35 (m, 2H); 2,17 (m, 2H); 2,00 (m,
2H):
RMN de ^{31}P {^{1}H}(DMSO-d_{6}): -1,0 (s, 1P):
MS (-ve ESI): 646/648 (M-H)^{-},
MS (+ve ESI): 648/650 (M+H)+.
Se obtuvo 1-[3-({4-[(2-{[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]metil}pirimidin-5-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperidin-4-ol usado como material de partida, como sigue:
\global\parskip0.930000\baselineskip
a) Se añadió hidruro de sodio (1,20 g; 31,65 mmoles) a temperatura normal, a una disolución de 2-(dietoximetil)pirimidin-5-amina (1,87 g; 9,49 mmoles, véase la patente internacional WO 01/21597) en tetrahidrofurano (60 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 10 minutos antes de la adición de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-cloropropoxi)quinazolina (4,00 g; 13,93 mmoles). Se calentó la mezcla de reacción para hacerla hervir a reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura normal y se diluyó con acetato de etilo (80 ml). Se eliminó el precipitado resultante por filtración por celite y se concentró el líquido filtrado a un polvo pardo. Esto se disolvió en diclorometano : metanol (9:1) y se purificó por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice. Elución con diclorometano : metanol (9:1), proporcionó 7-(3-cloropropoxi)-N-[2-(dietoximetil)pirimidin-5-il]-6-metoxiquinazolin-4-amina como un polvo naranja (5,47 g, rendimiento del 88%, 74% puro), usado bruto en la siguiente reacción.
MS (+ve ESI): 448 (M+H)+.
b) Se disolvió 7-(3-cloropropoxi)-N-[2-(dietoximetil)pirimidin-5-il]-6-metoxiquinazolin-4-amina (4,62 g, 10,3 mmoles) en una mezcla de diclorometano: ácido trifluoroacético: agua (6:1:1, 200 ml) y se agitó a temperatura normal, durante 7 horas. Se eliminó el diclorometano y se suspendió el residuo en dietil éter (500 ml), se filtró y se secó en una estufa a vacío durante 24 horas para proporcionar 5-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}pirimidin-2-carbaldehído como la sal de ácido trifluoroacético (4,64 g, rendimiento del 92%), usado bruto en la siguiente reacción.
c) Se añadió cianoborohidruro de sodio (386 mg; 6,15 mmoles) y ácido acético (586 \mul; 10,3 mmoles) a una disolución de 5-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}pirimidin-2-carbaldehído (2,50 g; 5,12 mmoles) y 4-fluoro-3-cloroanilina (3,73 g; 25,6 mmoles) en metanol (25 ml) en nitrógeno. Se agitó la reacción a temperatura normal, durante 2 horas, se diluyó con dietil éter (180 ml) y se recogió el sólido resultante por filtración. Se lavó el sólido con dietil éter y se secó en una estufa a vacío para dar N-(2-{[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]metil}pirimidin-5-il)-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-amina como un polvo amarillo (1,81 g, rendimiento del 70%). Se usó directamente el producto en la siguiente reacción.
d) Se realizó una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 2d, pero partiendo de 4-hidroxipiperidina (1,00 g; 9,95 mmoles) y N-(2-{[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]metil}pirimidin-5-il)-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-amina (1,0 g; 2,0 mmoles). La purificación por cromatografía por desorción súbita, eluyendo con diclorometano : metanol (9:1) seguido por la polaridad aumentada a diclorometano: metanol: amoníaco (9:1:0,6) proporcionó 1-[3-({4-[(2-{[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]metil}pirimidin-5-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperidin-4-ol, como un sólido amarillo pálido (700 mg, rendimiento del 62%):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 9,73 (s, 1H); 9,20 (s, 2H); 8,50 (s, 1H); 7,80 (s, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,10 (dd, 1H); 6,78 (dd, 1H); 6,64 (m, 1H); 6,48 (dd, 1H); 4,50 (d, 1H); 4,44 (d, 2H); 4,18 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 3,44 (m, 1H); 2,73 (m, 2H); 2,42 (m, 2H); 2,05-1,91 (m, 4H); 1,71 (m, 2H); 1,41 (m, 2H):
RMN de ^{19}F (DMSO-d_{6}): -134,4 (m):
MS (-ve ESI): 566; 568 (M-H)^{-},
MS (+ve ESI): 568; 570 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27
Preparación de Compuesto 27 en la Tabla 2 - dihidrogenofosfato de 3-[(3-{[4-({2-[(3-cloro-4-fluorobencil)oxi]pirimidin-5-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)amino]-3-metilbutilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 9, pero partiendo de 3-[(3-{[4-({2-[(3-cloro-4-fluorobencil)oxi]pirimidin-5-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)amino]-3-metilbutan-1-ol (1,14 g; 2,00 mmoles) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (149 mg, rendimiento del 17%):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 9,73 (s, 1H); 8,98 (s, 2H); 8,43 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,74 (m, 1H); 7,53 (m, 1H); 7,46 (t, 1H); 7,25 (s, 1H); 5,41 (s, 2H); 4,24 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 3,92 (m, 2H); 3,0 (t, 2H); 2,21 (m, 2H); 1,85 (t, 2H); 1,31 (s, 6H):
MS (+ve ESI): 651 (M+H)+.
Se obtuvo 3-[(3-{[4-({2-[(3-cloro-4-fluorobencil)oxi]pirimidin-5-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)amino]-3-metilbutan-1-ol, usada como el material de partida, como sigue:
a) Se disolvió 2-[(3-cloro-4-fluorobencil)oxi]pirimidin-5-amina (2,54 g; 10,0 mmoles, véase la patente internacional WO 01/21597) y 4-cloro-6-metoxi-7-(3-cloroxipropoxi)quinazolina (2,87 g; 10 mmoles) en dimetilacetamida (60 ml) y se calentó a 40ºC. Se añadió lentamente cloruro de hidrógeno (disolución 4 N en 1,4 dioxano, 2,5 ml, 10 mmoles) y se calentó la reacción a 70ºC, durante 30 minutos. Se enfrió la reacción, se diluyó con éter y se recogió el precipitado resultante por filtración y se lavó con dietil éter. Se trituró el sólido con acetonitrilo para proporcionar N-{2-[(3-cloro-4-fluorobencil)oxi]pirimidin-5-il}-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-amina (sal de dihidrocloruro) como un sólido blanco ligeramente oscurecido (4,88 g, rendimiento del 90%):
\global\parskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 8,96 (s, 2H); 8,82 (s, 1H); 8,40 (s, 1H); 7,70 (m, 1H); 7,51 (m, 1H); 7,43 (m, 1H); 7,38 (s, 1H); 5,41 (s, 2H); 4,30 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 3,82 (t, 2H); 2,28 (t, 2H): MS (+ve ESI): 504 (M+H)+.
b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 2d, pero partiendo de N-{2-[(3-cloro-4-fluorobencil)oxi]pirimidin-5-il}-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-amina (2,7 g; 5,00 mmoles) y 3-amino-3-metilbutanol (2,57 g; 25,0 mmoles). La reacción proporcionó 3-[(3-{[4-({2-[(3-cloro-4-fluorobencil)oxi]pirimidin-5-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)amino]-3-metilbutan-1-ol, como un sólido incoloro (2,22 g, rendimiento del
78%):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 9,65 (s, 1H); 8,97 (s, 2H); 8,47 (s, 2H); 7,79 (s, 1H); 7,72 (m, 1H); 7,51 (m, 1H); 7,45 (t, 1H); 7,21 (s, 1H); 5,41 (s, 2H); 4,21 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 3,82 (t, 2H); 2,69 (t, 2H); 1,90 (t, 2H); 1,53 (t, 2H); 1,04 (s, 6H):
MS (+ve ESI): 571 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28
Preparación de Compuesto 28 en la Tabla 2 - dihidrogenofosfato de 2-[(3-{(4-({2-[(3-clorobenzoil)amino]pirimidin-5-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)(2,2-dimetilpropil)amino]etilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 12, pero partiendo de 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2,2-dimetilpropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]pirimidin-2-il}benzamida (600 mg; 1,01 mmoles), proporcionó inicialmente 2-[(3-{[4-({2-[(3-clorobenzoil)amino]pirimidin-5-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)(2,2-dimetilpropil)amino]etilfosfato de di-terc-butilo (610 mg, rendimiento del 77%) como un sólido amarillo pálido:
RMN de ^{1}H (DMSO d_{6}): 11,09 (s, 1H); 9,74 (s, 1H); 9,12 (s, 2H); 8,50 (s, 1H); 8,03 (s, 1H); 7,95 (d, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,69 (d, 1H); 7,57 (t, 1H); 7,20 (s, 1H); 4,20 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 3,88 (dd, 2H); 2,70 (m, 4H); 2,27 (s, 2H); 1,93 (m, 2H); 1,38 (s, 18H); 0,84 (s, 9H):
MS (+ve ESI): 786 (M+H)+.
Se sometió 2-[(3-{[4-({2-[(3-clorobenzoil)amino]pirimidin-5-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)(2,2-dimetilpropil)amino]etilfosfato de di-terc-butilo (600 mg; 0,76 mmoles) a desprotección con ácido clorhídrico (según el método descrito en el ejemplo 12 para proporcionar el compuesto del título (como la sal de trihidrocloruro, 600 mg, rendimiento cuantitativo), como un sólido amarillo pálido:
RMN de ^{1}H (DMSO d_{6}): 12,30 (s, 1H); 11,27 (s, 1H); 9,18 (s, 2H); 8,90 (s, 1H); 8,69 (s, 1H); 8,03 (s, 1H); 7,95 (d, 1H); 7,71 (d, 1H); 7,58 (t, 1H); 7,52 (s, 1H); 4,35 (m, 4H); 4,05 (s, 3H); 3,51 (m, 2H); 3,40 (m, 2H); 3,19 (s, 2H); 2,50 (m, 2H); 1,13 (s, 9H):
MS (+ve ESI): 674 (M+H)+.
Se obtuvo 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2,2-dimetilpropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]pirimidin-2-il}benzamida, usada como el material de partida, como sigue:
a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 2d, pero partiendo de 2-[(2,2-dimetilpropil)amino]etanol (1,10 mg; 12,0 mmoles) proporcionó 3-cloro-N-{5-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2,2-dimetilpropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]pirimidin-2-il}benzamida (663 mg, rendimiento del 28%), como un sólido blanco ligeramente oscurecido:
RMN de ^{1}H (DMSO d_{6}): 11,10 (s a, 1H); 9,75 (s a, 1H); 9,12 (s, 2H); 8,50 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 7,93 (d, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,56 (t, 1H); 7,20 (s, 1H); 4,29 (t, 1H); 4,19 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 3,46 (m, 2H); 2,68 (t, 2H); 2,50 (t, 2H); 2,20 (s, 2H); 1,92 (m, 2H); 0,82 (s, 9H):
MS (+ve ESI): 594 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29
Preparación de Compuesto 29 en la Tabla 3 - dihidrogenofosfato de [2-({[4-({2-[(3-cloro-4-fluorobenzoil)amino]pirimidin-5-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}metil)ciclopropil]metilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 9, pero partiendo de 3-cloro-4-fluoro-N-{5-[(7-{[2-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]pirimidin-2-il}benzamida (234 mg, 0,44 mmoles) proporcionó el compuesto del título como un sólido naranja pálido (49 mg, rendimiento del 58%):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 11,30 (s, 1H); 9,15 (s, 2H); 8,75 (s, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,05 (m, 2H); 7,70 (t, 1H); 7,25 (s, 1H); 4,20 (m, 1H); 4,10-4,00 (m, 4H); 3,90 (m, 2H); 1,40-1,00 (m, 2H); 0,70 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 605 (M+H)+.
Se obtuvo 3-cloro-4-fluoro-N-{5-[(7-{[2-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]pirimidin-2-il}benzamida, usada como el material de partida, como sigue:
a) Se combinaron 3-cloro-4-fluoro-N-{5-[(7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]pirimidin-2-il}benzamida (3,50 g; 6,31 mmoles), 2-(bromometil)ciclopropilcarboxilato de etilo (1,55 g; 7,49 mmoles, véase la patente internacional WO 92/04339) y carbonato de potasio (4,12 g; 33,55 mmoles), en dimetilacetamida y se calentó a 60ºC, durante 18 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua (400 ml) y se filtró el precipitado resultante, se secó y se lavó con dietil éter para proporcionar 2-({[4-({2-[(3-cloro-4-fluorobenzoil)amino]pirimidin-5-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}metil)ciclopropilocarboxilato de etilo, como un sólido beige (2,75 g, rendimiento del 77%):
MS (+ve ESI): 565 (M+H)+.
b) Se dejó enfriar una disolución de hidruro de litio y aluminio (5,5 ml, disolución 1 M en tetrahidrofurano) en tetrahidrofurano (60 ml) a 0ºC y se añadió lentamente una disolución de 2-({[4-({2-[(3-cloro-4-fluorobenzoil)amino]pirimidin-5-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}metil)ciclopropilocarboxilato de etilo (1,56 g; 2,75 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml). Se agitó la disolución a 0ºC, durante 3 horas y se añadieron más porciones de hidruro de litio y aluminio (3 x 2,75 ml) a 0ºC, a 18, 28 y 36 horas, con calentamiento a temperatura normal entre cada adición. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a 0ºC y se añadió lentamente ácido clorhídrico (15 ml, disolución 1 N en agua). Se añadió agua (200 ml) y se extrajo la reacción con acetato de etilo (3 x 200 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentró (< 20ºC) para proporcionar un sólido amarillo. La trituración con dietil éter proporcionó 3-cloro-4-fluoro-N-{5-[(7-{[2-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]pirimidin-2-il}benzamida como un sólido amarillo (726 mg, rendimiento del 50%):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 9,80 (s, 1H); 9,20 (s, 2H); 8,50 (s, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,05 (m, 2H); 7,81 (s, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,25 (s, 1H); 4,50 (t, 1H); 4,20-3,80 (m, 2H); 3,40-3,20 (m, 2H); 1,40-1,00 (m, 2H); 0,61 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 525 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30
Preparación de Compuesto 30 en la Tabla 3 - dihidrogenofosfato de 2-[4-({[4-({2-[(3-cloro-4-fluorobenzoil)amino]pirimidin-5-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}metil)piperidin-1-il]etilo
Se hizo reaccionar una disolución de 3-cloro-4-fluoro-N-{5-[(7-{[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]metoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]pirimidin-2-il}benzamida (79 mg; 0,13 mmoles) en dimetilformamida (2 ml) con 1-H tetrazol (41 mg, 0,58 mmoles) y dibencildietilfosforamidita (60 \mul; 0,20 mmoles) y se agitó a temperatura normal, durante 18 horas. Se añadieron más porciones de dibencil-dietilfosforamidita (100 \mul) después de 2 horas y 5 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a -50ºC y se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (81 mg, 0,46 mmoles) y se calentó la mezcla de reacción a 0ºC. Se añadió una porción más de ácido 3-cloroperoxibenzoico (60 mg) a -50ºC y se agitó la disolución durante 4 horas, después se enfrió a 0ºC. Se añadió una disolución de metabisulfito de sodio (disolución acuosa 0,53 N) y se calentó la reacción a temperatura normal, durante 15 minutos, después se extrajo con diclorometano. Se secaron las capas orgánicas combinadas (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el éster de fosfato bruto, como un aceite amarillo, viscoso. La purificación por cromatografía por desorción súbita en gel de sílice, eluyendo con diclorometano: metanol: amoníaco 7,0 N en metanol (9:1:0 a 9:1:0,8) proporcionó 2-[4-({[4-({2-[(3-cloro-4-fluorobenzoil)amino]pirimidin-5-il}amino)-6 metoxiquinazolin-7-il]oxi}metil)piperidin-1-il]etilfosfato de dibencilo, como un aceite amarillo (41 mg, rendimiento del 46%):
MS (+ve ESI): 842 (M+H)+.
Se disolvió 2-[4-({[4-({2-[(3-cloro-4-fluorobenzoil)amino]pirimidin-5-il}amino)-6 metoxiquinazolin-7-il]oxi}metil)piperidin-1-il]etilfosfato de dibencilo (41 mg, 0,048 mmoles), en diclorometano y se enfrió a -78ºC. Se añadió bromotrimetilsilano (70 \mul, 0,05 mmoles) y se permitió que la disolución se calentara a temperatura normal y se agitó durante 1 hora. Se añadió metanol (3 ml) y se concentró la reacción, se volvió a disolver en metanol y se evaporó a sequedad. Se trituró el residuo con dietil éter y se filtró en nitrógeno para proporcionar el compuesto del título como una sal amarilla de hidrobromuro (41 mg, rendimiento del 98%):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 9,20 (s, 2H); 8,80 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,20 (m, 1H); 8,05 (m, 1H); 7,51 (t, 1H); 7,41 (s, 1H); 4,30 (m, 2H); 4,20 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 3,60 (m, 2H); 3,41 (t, 2H); 3,20 (t, 2H); 2,35 (m, 1H); 2,25 (m, 2H); 1,90-1,70 (m, 2H):
MS (-ve ESI): 660 (M-H)^{-}.
Se obtuvo 3-cloro-4-fluoro-N-{5-[(7-{[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]metoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]pirimidin-2-il}benzamida, usada como el material de partida, como sigue:
a) Se disolvieron 3-cloro-4-fluoro-N-{5-[(7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]pirimidin-2-il}benzamida (3,85 g; 6,94 mmoles), 4-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (3,16 g; 8,55 mmoles - véase la patente internacional WO 02/00649) y carbonato de potasio (4,2 g; 30,4 mmoles) en dimetilacetamida (50 ml) y se agitó a 60ºC, durante 18 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción, se vertió en agua (100 ml) y se aisló el precipitado resultante. Esto se disolvió en una mezcla de diclorometano : ácido trifluoroacético (2:1, 30 ml) y se agitó a temperatura normal, durante 5 horas. Se concentró la mezcla de reacción, se añadió tolueno y se volvió a concentrar. Se trituró el sólido resultante con éter, se filtró y se secó para proporcionar di-trifluoroacetato de 3-cloro-4-fluoro-N-(5-{[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolin-4-il]amino}pirimidin-2-il)benzamida, como un sólido beige (4,6 g, rendimiento del 86%):
MS (+ve ESI): 538 (M+H)^{+}.
b) Se disolvieron di-trifluoroacetato de 3-cloro-4-fluoro-N-(5-{[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolin-4-il]amino}pirimidin-2-il)benzamida (4,6 g; 6,0 mmoles), trietilamina (5 ml, 26,6 mmoles) y 2-bromoetanol (2,20 ml; 31,0 mmoles) en dimetilformamida (100 ml) y se calentó a 60ºC, durante 18 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se concentró. La purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano: metanol (4:1) seguido por la polaridad aumentada a diclorometano: metanol: amoníaco (4:1:0,1) proporcionó 3-cloro-4-fluoro-N-{5-[(7-{[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]metoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]pirimidin-2-il}benzamida, como un sólido beige (1,7 g, rendimiento del 48%):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 9,80 (s, 1H); 9,15 (s, 2H); 8,80 (s, 1H); 8,20 (m, 1H); 8,00 (m, 1H); 7,80 (s, 1H); 7,60 (t, 1H); 4,20 (s, 1H); 4,05 (m, 5H); 3,65 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 2,40 (m, 2H); 2,25-2,00 (m, 2H); 1,90-1,70 (m, 3H); 1,55 (m, 2H):
MS (-ve ESI): 580 (M-H)^{-}.

Claims (18)

1. Un compuesto de la fórmula (I):
27
en la que A es un heteroarilo de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y que contiene opcionalmente uno o dos átomos más de nitrógeno;
X es: O, S, S(O), S(O)_{2};o NR^{14},
m es: 0, 1, 2, 3 ó 4;
Y es un grupo seleccionado de: O, NR^{5}CO, CONR^{5}, CR^{6}R^{7}CONR^{5} y CR^{6}R^{7}NR^{5};
Z es un grupo seleccionado de: -NR^{1}R^{2}, fosfonoxi, cicloalquilo C_{3-6} y cicloalquilo C_{3-6} que está sustituido por fosfonoxi o alquilo C_{1-4} sustituido por fosfonoxi y un anillo de 4- a 7-miembros unido mediante un átomo de carbono que contiene un átomo de nitrógeno y que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno más, anillo que puede ser saturado, insaturado o parcialmente saturado, anillo que está sustituido en el carbono o nitrógeno por fosfonoxi o alquilo C_{1-4} (sustituido por fosfonoxi) y anillo que está opcionalmente sustituido además en el carbono o nitrógeno por 1, 2 ó 3 grupos halo o alquilo C_{1-4};
R^{1} es un grupo seleccionado de: -COR^{8}, -CONR^{8}R^{9} y alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} que está sustituido por fosfonoxi y opcionalmente sustituido además por 1 ó 2 grupos halo o metoxi;
R^{2} es un grupo seleccionado de: hidrógeno, -COR^{10}, -CONR^{10}R^{11} y alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} que está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 grupos halo o alcoxi C_{1-4}, -S(O)_{p}R^{11} (donde p es 0, 1 ó 2) o fosfonoxi o R^{2} es un grupo seleccionado de: alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6} y [cicloalquil C_{3-6}]alquilo C_{1-4};
o R^{1} y R^{2} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno más, anillo que puede ser saturado, insaturado o parcialmente saturado, anillo que está sustituido sobre el carbono o nitrógeno por un grupo seleccionado de fosfonoxi y alquilo C_{1-4} sustituido por fosfonoxi o -NR^{8}R^{9} y anillo que está opcionalmente sustituido además en el carbono o nitrógeno por 1, 2 ó 3 grupos halo o alquilo C_{1-4};
R^{3} es un grupo seleccionado de: hidrógeno, halo, ciano, nitro, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, -OR^{12}, -CHR^{12}R^{13}, -OC(O)R^{12}, -C(O)R^{12}, -NR^{12}C(O)R^{13}, -C(O)NR^{12}R^{13}, -NR^{12}SO_{2}R^{13} y -NR^{12}R^{13};
R^{4} es hidrógeno o un grupo seleccionado de: alquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroaril[alquilo C_{1-4}], arilo y aril[alquilo C_{1-4}], grupo que está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de: halo, metilo, etilo, ciclopropilo y etinilo;
R^{5} es un grupo seleccionado de: hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-6} y [cicloalquil C_{3-6}]alquilo C_{1-4};
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de: hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi y alcoxi C_{1-4};
R^{8} es alquilo C_{1-4} sustituido por fosfonoxi y opcionalmente sustituido además por 1 ó 2 grupos halo o metoxi;
R^{9} se selecciona de hidrógeno y alquilo C_{1-4};
R^{10} se selecciona de hidrógeno y alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} que está opcionalmente sustituido por: halo, alcoxi C_{1-4}, S(O)q (donde q es 0, 1 ó 2) o fosfonoxi;
R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alquilo C_{1-4} y heterociclilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que A es un grupo de fórmula (a), (b), (c) o (d):
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
donde * es el punto de unión del grupo X de fórmula (I) y ** es el punto de unión del grupo Y de fórmula (I). o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que A es un grupo de fórmula (b) o (d) como se definió en la reivindicación 2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que X es NH o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que Z es un grupo seleccionado de -NR^{1}R^{2}, fosfonoxi, ciclopropilo, ciclopropilo que está sustituido por alquilo C_{1-4} sustituido por fosfonoxi y un anillo de piperidina o piperazina unido mediante carbono, anillo que está sustituido en el carbono o nitrógeno por fosfonoxi o alquilo C_{1-4} sustituido por fosfonoxi o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{1} es alquilo C_{1-5} sustituido por fosfonoxi y R^{2} es: hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquinilo C_{2-4} o cicloalquilo C_{3-6} o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{1} y R^{2} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de piperidina, pirrolidina o piperazina que está sustituido en el carbono o nitrógeno por un grupo seleccionado de fosfonoxi, fosfonoximetilo y 2-fosfonoxietilo y donde el anillo está opcionalmente sustituido además en el carbono o nitrógeno por 1 ó 2 metilos.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{3} es metoxi o hidrógeno o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{4} es fenilo o bencilo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 de flúor o cloro o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de:
dihidrogenofosfato de 3-[(3-{[4-({6-[(3-clorobencil)oxi]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)amino]-3-metilbutilo;
dihidrogenofosfato de 3-[(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)amino]-3-metilbutilo;
dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({6-[(3 clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)(etil)amino]etilo;
dihidrogenofosfato de 2-[1-(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)piperidin-2-il]etilo;
dihidrogenofosfato de [(2R)-1-(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)pirrolidin-2-il]metilo;
dihidrogenofosfato de 2-[1-(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)piperidin-4-il]etilo;
dihidrogenofosfato de 2-[etil(3-{[4-({6-[(3-fluorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)amino]etilo;
dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({6-[(3,4-difluorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)(isopropil)amino]etilo;
dihidrogenofosfato de (3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)pipendin-4-ilo;
dihidrogenofosfato de 4-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}butilo;
dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)(metil)amino]etilo;
dihidrogenofosfato de [1-(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)piperidin-2-il]metilo;
dihidrogenofosfato de 2-[(5-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
pentil)(etil)amino]etilo;
dihidrogenofosfato de 4-[(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)(etil)amino]butilo;
dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({6-[(3-fluorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)(metil)amino]etilo;
dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)(isobutil)amino]etilo;
dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)(ciclopropil)amino]etilo;
dihidrogenofosfato de [1-(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)piperidin-4-il]metilo;
dihidrogenofosfato de 2-[4-(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)piperazin-1-il]etilo;
dihidrogenofosfato de [(2S)-1-(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)pirrolidin-2-il]metilo;
dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)(ciclobutil)amino]etilo;
dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({6-[(3-clorobenzoil)amino]piridin-3-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)(prop-2-in-1-il)amino]etilo;
dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({2-[(3-cloro-4-fluorobenzoil)amino]pirimidin-5-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)(ciclohexil)amino]etilo;
dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({2-[(3-cloro-4-fluorobenzoil)amino]pirimidin-5-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)(etil)amino]etilo;
dihidrogenofosfato de 3-{[4-({2-[(3-clorobenzoil)amino]pirimidin-5-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}pro-
pilo;
dihidrogenofosfato de 1-[3-({4-[(2-{[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]metil}pirimidin-5-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperidin-4-ilo;
dihidrogenofosfato de 3-[(3-{[4-({2-[(3-cloro-4-fluorobencil)oxi]pirimidin-5-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)amino]-3-metilbutilo;
dihidrogenofosfato de 2-[(3-{[4-({2-[(3-clorobenzoil)amino]pirimidin-5-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}
propil)(2,2-dimetilpropil)amino]etilo;
dihidrogenofosfato de [2-({[4-({2-[(3-cloro-4-fluorobenzoil)amino]pirimidin-5-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}metil)ciclopropil]metilo y
dihidrogenofosfato de 2-[4-({[4-({2-[(3-cloro-4-fluorobenzoil)amino]pirimidin-5-il}amino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}metil)piperidin-1-il]etilo,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para usar como un medicamento.
13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento del cáncer.
14. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad donde la inhibición de una o más Aurora cinasas es beneficiosa.
15. Uso según la reivindicación 13, en el que la Aurora cinasa es Aurora-A cinasa o Aurora-B cinasa.
16. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tales como el cáncer y en particular cáncer colorrectal, de mama, pulmón, próstata, pancreático o de vejiga y renal o leucemias o linfomas.
17. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y un agente quimioterapéutico seleccionado de una o más de las siguientes categorías de agentes anti-tumorales:
(i)
fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos;
(ii)
agentes citostáticos;
(iii)
agentes que inhiben la invasión celular por cáncer;
(iv)
inhibidores de la función del factor de crecimiento:
(v)
agentes antiangiogénicos;
(vi)
agentes del daño vascular;
(vii)
tratamientos antisentido;
(vii)
propuestas de terapia génica y
(ix)
propuestas de inmunoterapia.
en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento del cáncer.
18. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se definió en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, procedimiento que comprende convertir un compuesto de fórmula (II) en un compuesto de fórmula (I) por fosforilación de un grupo hidroxi apropiado:
29
donde A, X, m, Y, R^{3} y R^{4} son como se define para la fórmula (I) y Z' es un grupo seleccionado de: -NR^{1'}R^{2'}, hidroxi, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-6} que está sustituido por hidroxi o alquilo C_{1-4} sustituido por hidroxi y un anillo de 4 a 7 miembros unido mediante un átomo de carbono, que contiene un átomo de nitrógeno y que contiene opcionalmente un átomo más de nitrógeno, anillo que puede ser saturado, insaturado o parcialmente saturado y anillo que está sustituido en el carbono o nitrógeno por hidroxi o alquilo C_{1-4} sustituido por hidroxi y anillo que está opcionalmente sustituido además en el carbono o nitrógeno por 1, 2 ó 3 grupos halo o alquilo C_{1-4;} R^{1'} es un grupo seleccionado de: -COR^{8'}, -CONR^{8'}R^{9} y alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} que está sustituido por hidroxi y opcionalmente sustituido además por 1 ó 2 grupos halo o metoxi; R^{2'} es un grupo seleccionado de: hidrógeno, -COR^{10}, -CONR^{10}R^{11} y alquilo C_{1-6},_{ }alquilo C_{1-6} que está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 grupos halo o alcoxi C_{1-4}, -S(O)_{p}R^{11} (donde p es 0, 1 ó 2) o hidroxi o R^{2'} es un grupo seleccionado de: alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6} y [cicloalquil C_{3-6}]alquilo C_{1-4} o R^{1'} y R^{2'} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un átomo más de nitrógeno, anillo que puede ser saturado, insaturado o parcialmente saturado y anillo que está sustituido en el carbono o nitrógeno por un grupo seleccionado de hidroxi y alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} que está sustituido por hidroxi o-NR^{8'}R^{9} y anillo que está opcionalmente sustituido además en el carbono o nitrógeno por 1, 2 ó 3 grupos halo o alquilo C_{1-4} y donde R^{8'} es alquilo C_{1-4} sustituido por hidroxi y opcionalmente sustituido además por 1 ó 2 grupos halo o metoxi:
y después, si es necesario:
i)
convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) y/o
ii)
retirar cualquier grupo protector y/o
iii)
formar una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
ES03789562T 2002-12-24 2003-12-22 Derivados de quinazolina terapeuticos. Expired - Lifetime ES2314271T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02293240 2002-12-24
EP02293240 2002-12-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2314271T3 true ES2314271T3 (es) 2009-03-16

Family

ID=32668917

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03789562T Expired - Lifetime ES2314271T3 (es) 2002-12-24 2003-12-22 Derivados de quinazolina terapeuticos.

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20060058325A1 (es)
EP (1) EP1575966B1 (es)
JP (1) JP2006512387A (es)
AT (1) ATE412657T1 (es)
AU (1) AU2003294142A1 (es)
DE (1) DE60324461D1 (es)
ES (1) ES2314271T3 (es)
WO (1) WO2004058782A1 (es)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2508921A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-15 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
CN1809557B (zh) 2003-04-16 2012-07-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 化合物
NZ588139A (en) 2004-04-08 2012-02-24 Targegen Inc 7-Aryl-3-arylamino-benzo[1,2,4]triazine derivatives
PL382308A1 (pl) 2004-08-25 2007-08-20 Targegen, Inc. Związki heterocykliczne i sposoby stosowania
CN101072758B (zh) 2004-10-12 2013-07-31 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉衍生物
EP1812439B2 (en) 2004-10-15 2017-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
BR122021011787B1 (pt) 2005-11-01 2022-01-25 Impact Biomedicines, Inc Inibidores de biaril meta pirimidina de cinases, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
ES2684821T3 (es) 2005-12-29 2018-10-04 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Derivados de aminoácidos multicíclicos y métodos de su uso
JP5161072B2 (ja) * 2006-04-27 2013-03-13 Ｍｓｄ株式会社 オーロラａ選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
JP2010505962A (ja) 2006-10-09 2010-02-25 武田薬品工業株式会社 キナーゼ阻害剤
AU2009303602B2 (en) * 2008-10-14 2012-06-14 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Compounds and methods of use
AU2010363329A1 (en) 2010-11-07 2013-05-09 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
CN103304489B (zh) * 2012-03-16 2015-03-11 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 嘧啶苯甲酰胺类化合物及其制备和应用
CA2900652C (en) 2013-02-15 2021-05-04 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9353123B2 (en) 2013-02-20 2016-05-31 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP3062618B1 (en) 2013-11-01 2020-02-05 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP3509421A4 (en) 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2018048750A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6258820B1 (en) * 1999-03-19 2001-07-10 Parker Hughes Institute Synthesis and anti-tumor activity of 6,7-dialkoxy-4-phenylamino-quinazolines
HUP0204413A3 (en) * 1999-09-21 2003-07-28 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds, their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
GB9922171D0 (en) * 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
US20030064119A1 (en) * 2001-06-21 2003-04-03 Emerson Ralph W. Methods and compositions for applying essential oils and naturally occurring compounds to plants to activate endogenous plant pathogen defense pathways

Also Published As

Publication number Publication date
US20060058325A1 (en) 2006-03-16
WO2004058782A1 (en) 2004-07-15
EP1575966B1 (en) 2008-10-29
AU2003294142A1 (en) 2004-07-22
ATE412657T1 (de) 2008-11-15
EP1575966A1 (en) 2005-09-21
DE60324461D1 (de) 2008-12-11
JP2006512387A (ja) 2006-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2314271T3 (es) Derivados de quinazolina terapeuticos.
ES2290529T3 (es) Derivados de fosfonooxiquinazolina y su uso farmaceutico.
ES2333702T3 (es) Derivados de quinazolina sustituidos que actuan como unhibidores de cinasas aurora.
ES2301981T3 (es) Derivados de quinazolina para el tratamiento del cancer.
JP2006516138A (ja) キナゾリン化合物
JP2006527748A (ja) Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
ES2308182T3 (es) Derivadosde (3-((quinazolin-4-il)amino)-1h-pirazol-1-il)acetamida y compuestos relacionados como inhibidores de quinasas aurora para el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como el cancer.
AU2007202223B2 (en) Phosphonooxy quinazoline derivatives and their pharmaceutical use