ES2311549T3 - Tratamiento de fluctuaciones motoras con compuestos aumentadores de actividad de receptor de 5-hidroxitriptamina. - Google Patents

Abstract

El uso de un agonista de receptor de 5-hidroxitriptamina 1a selectivo en la fabricación de un medicamento para mejorar puntualmente a un sujeto que sufre terapia de reemplazo de dopamina para un trastorno del movimiento.

Description

Tratamiento de fluctuaciones motoras con compuestos aumentadores de actividad de receptor de 5-hidroxitriptamina.

La presente invención se refiere a prevención y alivio de fluctuaciones motoras que surgen como efectos adversos de la terapia de reemplazo con dopamina.

Uno de los principales usos de la terapia de reemplazo con dopamina es el tratamiento de enfermedades de los ganglios basales. El movimiento y otros trastornos debidos a disfunción de los ganglios basales y estructuras cerebrales relacionadas son de importancia socioeconómica principal. Tales trastornos pueden tener lugar como una consecuencia de enfermedad adquirida o heredada, neurodegeneración idiopática o pueden ser iatrogénicos. El espectro de trastornos es muy diverso, variando de aquellos asociados con pobreza de movimientos (aquinesia, hipoquinesia, bradiquinesia) e hipertonía (por ejemplo enfermedad de Parkinson, algunas formas de distonía) a los trastornos de movimientos involuntarios (hipercinesias o discinesias por ejemplo enfermedad de Huntington, discinesia inducida por levodopa, balismo, algunas formas de distonía).

El parkinsonismo es uno de los trastornos de movimiento más prevalentes y comprende un síndrome de síntomas caracterizados por lentitud de movimiento (bradiquinesia), rigidez y/o temblor. Los síntomas de parkinsonismo se ven en una diversidad de afecciones, más comúnmente en el parkinsonismo idiopático (es decir, enfermedad de Parkinson) pero también tras tratamiento de esquizofrenia, envenenamiento con manganeso, daño de la cabeza y similares.

La patología primaria que subyace a los trastornos del movimiento, tal como la enfermedad de Parkinson, es degeneración de la proyección dopaminérgica de la sustancia negra al cuerpo estriado. Los tratamientos sintomáticos principales se basan en reemplazo de dopamina con levodopa o agonistas de receptor de dopaminas. Sin embargo, estas estrategias tienen limitaciones, especialmente tras tratamiento de largo plazo. Una limitación tal asociada con terapia de reemplazo de dopamina es el desarrollo de fluctuaciones motoras en un sujeto que sufre tratamiento. Mediante "fluctuaciones motoras" los inventores quieren decir que un sujeto empieza a mostrar una respuesta variable a terapia de reemplazo de dopamina tal que durante periodos de tiempo los agentes terapéuticos presentan buena eficacia mientras que durante otros periodos de tiempo los agentes parecen tener poco efecto.

Las fluctuaciones motoras se pueden manifestar como una "retirada" de la eficacia antiparkinsoniana, donde un buen efecto antiparkinsoniano de la terapia de reemplazo con dopamina no permanece tanto como se observó inicialmente, y síndrome de "encendido-apagado" donde el paciente experimenta fluctuaciones invalidantes en movilidad (es decir cambio entre movilidad parkinsoniana y movilidad de persona tratada en una manera impredecible).

Gradualmente, durante un periodo de tiempo, el efecto antiparkinsoniano de agentes (así llamado "puntual") se puede reducir en la medida en que la utilidad de tratamientos dopaminérgicos llega a estar severamente limitada.

Se han hecho muchos intentos para obviar los problemas asociados con terapias conocidas para trastornos del movimiento. Por ejemplo, se han hecho intentos para desarrollar terapias de reemplazo de dopamina novedosas que obviaran o mitigaran el desarrollo de fluctuaciones motoras aunque tales intentos se han encontrado con éxito limitado. Hay por lo tanto una necesidad de desarrollar rutas mediante las que se puedan reducir tales fluctuaciones.

La invención se refiere al uso de un agonista de receptor de 5-hidroxitriptamina 1a en la fabricación de un medicamento para mejora puntual de un sujeto que sufre terapia de reemplazo de dopamina para un trastorno de movimiento.

Los receptores de 5-hidroxitriptamina Ia (5-HT_{1a}) son una subclase de receptores para 5-hidroxitriptamina (también conocida como serotonina), que se encuentran en tejidos neurales.

La invención se basa en los estudios de los inventores relacionados con los mecanismos neurales que subyacen a los trastornos de movimiento. Los inventores creen que los trastornos de movimiento implican actividad anormal de rutas de salida de ganglios basales y en muchos casos esto se provoca por función anormal de rutas eferentes estriatales. Estas consisten en una ruta "directa" al segmento medio o interno del globus pallidus y la pars reticulata de la sustancia negra y en una ruta "indirecta" al segmento lateral o externo del globus pallidus. Los inventores creen que compuestos que aumentan actividad receptora de 5-HT_{1a}, o activación de 5-HT_{1a} normalizan la actividad de las rutas eferentes estriadas y por lo tanto reducen el desarrollo de fluctuaciones en actividad motora vistas en sujetos en terapia de reemplazo de dopaminas.

Los inventores han encontrado que compuestos que aumentan la actividad de receptor de 5-HT_{1a}, o la activación receptora de 5-HT_{1a} son altamente efectivos para evitar y aliviar fluctuaciones motoras y por lo tanto mejorar la eficacia de agentes usados en terapia de reemplazo de dopaminas. Por ejemplo, los inventores han encontrado que las fluctuaciones no se desarrollan, o están al menos reducidas, cuando los compuestos se dan a sujetos en terapia de reemplazo de dopamina para el tratamiento de enfermedad de Parkinson. Además los compuestos son útiles para prolongar la duración de la acción antiparkinsoniana de la terapia.

El documento WO 00/16777 describe que los agonistas de dopamina D2 se pueden usar en combinación con agonistas de receptor de 5-HT_{1a} para tratar enfermedad de Parkinson (es decir aliviar acinesia, rigidez y temblor). Sin embargo este documento no sugiere que compuestos que aumentan actividad receptora de 5-HT_{1a}, o activación de 5-HT_{1a} se puedan usar para evitar y aliviar fluctuaciones motoras de acuerdo con la presente invención. Las fluctuaciones motoras no son un síntoma de la enfermedad de Parkinson pero surgen como una consecuencia de su tratamiento. Los hallazgos de los inventores son de hecho sorprendentes a la luz del documento WO 00/16777 debido a que se sabe que los mecanismos del cerebro que subyacen a los síntomas del Parkinson no son los mismos que aquellos que subyacen a las fluctuaciones motoras. De hecho, una persona experta apreciará que los mecanismos del Parkinson son diametralmente opuestos a aquellos de las fluctuaciones motoras.

El documento WO 93/13766 describe el uso de una clase de agonistas de receptores de 5-HT_{1a} en el tratamiento de trastornos del movimiento involuntarios. Sin embargo, no hay sugerencia de que tales agonistas se puedan usar para tratar fluctuaciones motoras como se definen en el presente documento.

Clin. Neuropharmacology 17(1) 73-82, 1994 describe el impacto de buspiroma en discinesia inducida con levadopa.

Varias clases de compuesto, que se pueden usar de acuerdo con la invención, son capaces de aumentar la actividad receptora de 5-HT_{1a}. Estos compuestos incluyen:

(i) agonistas de 5-HT_{1a} y agonistas parciales de 5-HT_{1a};

(ii) compuestos que aumentan síntesis de agonistas de receptores de 5-HT_{1a} endógenos (por ejemplo hidroxitriptamina/serotonina per se);

(iii) compuestos que aumentan liberación de agonistas de receptores de 5-HT_{1a};

(v) compuestos que bloquean la velocidad de inactivación de metabolismo de agonistas de receptores de 5-HT_{1a} (por ejemplo inhibidores de MAO-A);

(vi) compuestos que promueven/incrementan la expresión y/o transcripción de receptores de 5-HT_{1a}.

El compuesto puede modular cualquier tipo de receptor de 5-HT dado que la actividad de receptor de 5-HT_{1a} se aumenta (por ejemplo la serotonina per se se puede usar como un ejemplo de agonista de receptor de 5-HT_{1a}). Sin embargo se prefiere que el compuesto potencie selectivamente la actividad de receptores de 5-HT_{1a}. Mediante "selectivamente" los inventores quieren decir que el compuesto aumenta la actividad de receptor de 5-HT_{1a} o la activación a una
extensión mayor que otros tipos de receptor de 5-HT (por ejemplo otros receptores de 5-HT_{1} o receptores de 5-HT_{2}).

Los agonistas de receptores de 5-HT_{1a} ((i) anteriormente) son compuestos preferidos para usar de acuerdo con la invención. Los agonistas de receptores de 5-HT_{1a} selectivos que son adecuados para tratar fluctuaciones motoras asociadas con terapia de reemplazo de dopaminas incluyen:

(RS)-trans-8-hidroxi-2-[N-n-propil-N-(3'-yodo-2'-propenil)amino]tetralina (8-OH-PIPAT)

(2R)-(+)-8-hidroxi-2-(di-n-propilamino)tetralina (8-OH-DPAT)

1-[3-(3,4-metilenodioxifenoxi)propil]-4-fenilpiperazina (BP-554)

8-[4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]butil]-8-aza-espiro[4,5]decano-7,8-diona (buspirona)

1-(3-clorofenil)-4-hexapirazina

(\pm)-5-metoxi-3-dipropilaminocromano

(\pm)-8-metoxi-2-dipropilaminotetralina.

Un parámetro por el que se puede evaluar la selectividad de los agonistas de 5-HT_{1a} es por comparación de las afinidades de unión de un compuesto particular para cada subclase de un receptor. Los agonistas de 5-HT_{1a} selectivos preferidos tienen una afinidad de unión mayor para el receptor de 5-HT_{1a} que para los otros receptores de 5-HT.

Los compuestos son particularmente útiles para tratamiento de fluctuaciones motoras que surgen como un efecto secundario de terapia de reemplazo de dopamina para la enfermedad de Parkinson. Los compuestos se usan preferiblemente para el tratamiento de fluctuaciones asociadas con tratamiento de L-DOPA para Parkinson.

Los compuestos se pueden usar para tratar sujetos que exhiben ya fluctuaciones motoras pero se pueden usar también cuando el tratamiento profiláctico se considera médicamente necesario. Por ejemplo, cuando se considera necesario iniciar terapia con L-DOPA y se teme que puedan desarrollarse fluctuaciones motoras.

Se prefiere que los compuestos se usen para tratar un sujeto para quién un trabajador clínico ha observado que la eficacia de una terapia de reemplazo con dopamina se está retirando. Bajo tales circunstancias los inventores han encontrado que la reducción de fluctuaciones motoras de acuerdo con la presente invención tiene un efecto particularmente beneficioso en el sujeto que se está tratando. Los compuestos permiten al sujeto tolerar y por lo tanto beneficiarse de la terapia de reemplazo de dopamina y también, sorprendentemente, parecen revertir la retirada de la terapia de reemplazo de dopamina. De acuerdo con ello los compuestos son capaces de prolongar la duración de la acción de terapias de reemplazo con dopamina.

El uso de los compuestos ahora descritos es tratar sujetos que sufren de síndrome de "encendido-apagado" (es decir cambian entre las condiciones de tratados y las de no tratados en una forma impredecible). Los inventores han encontrado que compuestos usados de acuerdo con la invención son capaces de mejorar sorprendentemente lo "puntual" de una terapia de reemplazamiento de dopamina para sujetos que han desarrollado síndrome de "encendido-apagado". De acuerdo con ello los compuestos son útiles para producir una acción más estable de terapias de reemplazo de dopamina.

Los compuestos se pueden usar como una monoterapia (por ejemplo uso del compuesto solo por adelantado de, o tras, la terapia de reemplazo de dopamina); como un adjunto a medicamentos para evitar el desarrollo de efectos motores no deseados causados por el medicamento (por ejemplo como un adjunto a L-DOPA dado para tratar pacientes de Parkinson) o alternativamente los compuestos se pueden dar en combinación con otros compuestos o tratamientos que alivian también las fluctuaciones motoras (por ejemplo antagonistas de adrenorreceptores \alpha_{2}, inhibidores de COMT).

Las composiciones usadas de acuerdo con pueden tomar un número de formas diferentes que dependen, en particular de la manera en la que la composición se va a usar. Así, por ejemplo, la composición puede estar en forma de un polvo, comprimido, cápsula, líquido, pomada, crema, gel, hidrogel, aerosol, pulverización, micela, liposoma o cualquier otra forma adecuada que se pueda administrar a una persona o animal. Se apreciará que el vehículo de la composición de la invención sería uno que se tolere bien por el sujeto a quien se proporciona y que permita administración de los compuestos al cerebro.

La composición de la invención se puede usar en un número de formas. Por ejemplo, se puede requerir la administración sistémica caso en el que el compuesto puede contenerse dentro de una composición que puede, por ejemplo, ingerirse oralmente en forma de un comprimido, cápsula o líquido. Alternativamente, la composición se puede administrar mediante inyección dentro de la corriente sanguínea. Las inyecciones pueden ser intravenosas (inyección rápida o infusión) o subcutáneas (inyección rápida o infusión). Los compuestos se pueden administrar también por inhalación (por ejemplo intranasalmente).

Los compuestos que aumentan actividad del receptor de 5-HT_{1a} pueden también administrarse centralmente por medio de administración intracerebral, intracerebroventricular, o intratecal.

El compuesto se puede incorporar también dentro de un dispositivo de liberación lenta o retardada. Tales dispositivos pueden, por ejemplo, insertarse bajo la piel y el compuesto puede liberarse durante semanas o incluso meses. Un dispositivo tal puede ser particularmente útil para pacientes en terapia de reemplazo de dopamina continua (por ejemplo, para Parkinson). Los dispositivos pueden ser particularmente ventajosos cuando se usa un compuesto que normalmente requeriría administración frecuente (por ejemplo al menos ingestión diaria de un comprimido o inyección diaria).

Se apreciará que la cantidad de un compuesto requerido se determina mediante actividad biológica y biodisponibilidad que dependen a su vez del modo de administración, las propiedades fisicoquímicas del compuesto empleado y de si el compuesto se está usando como una monoterapia o en una terapia combinada. La frecuencia de administración estará influida por los factores anteriormente mencionados y en particular por la semivida del compuesto en el sujeto que se está tratando.

Los procedimientos conocidos, tales como aquellos empleados convencionalmente por la industria farmacéutica (por ejemplo experimentación in vivo, ensayos clínicos, etc.), se pueden usar para establecer formulaciones o composiciones específicas y regímenes terapéuticos precisos (tales como dosis diarias de los compuestos y la frecuencia de administración).

Generalmente, se puede usar una dosis diaria de entre 0,01 \mug/kg de peso corporal y 1,0 \mug/kg de peso corporal de un compuesto que aumenta la actividad del receptor de 5-HT_{1a} para el tratamiento de fluctuaciones motoras dependiendo de qué compuesto específico se usa más preferiblemente la dosis diaria está entre 0,1 mg/kg de peso corporal y 50 mg/kg de peso corporal.

Puramente a modo de ejemplo una dosis adecuada de 8-OH-PIPAT para tratar fluctuaciones motoras asociadas con terapia de L-DOPA de sujetos con la enfermedad de Parkinson está entre 0,1 \mug/kg/día y 100 \mug/kg/día (dependiendo del estado de salud del individuo). Se prefiere que se proporcionen entre 0,25 mg/kg/día y 30 mg/kg/día de 8-OH-PIPAT a una persona diariamente. Por ejemplo, es lo más preferido que se dé 8-OH-PIPAT a aproximadamente 10 mg/kg/día para tratar fluctuaciones motoras asociadas con terapia con L-DOPA a 8 mg/kg.

Se apreciará que la dosis requerida estará afectada por la vía de administración. Cuando 8-OH-PIPAT se da intravenosamente, 0,25-30 mg/kg es una dosis preferida mientas que dosis mayores pueden ser una dosis adecuada oralmente.

A modo de ejemplo adicional, las dosis adecuadas de 8-OH DPAT, buspirona o BP-544 son preferiblemente 0,5-30 mg/kg.

Se pueden dar dosis diarias como una administración individual (por ejemplo, un comprimido diario para consumo oral o como una inyección diaria individual). Alternativamente, el compuesto usado puede requerir administración dos o más veces durante un día. Como un ejemplo, 8-OH-PIPAT para administración a pacientes tratados con L-DOPA con enfermedad de Parkinson se puede administrar como dos (o más dependiendo de la gravedad de las fluctuaciones motoras) dosis diarias de entre 25 mg y 5000 mg en forma de comprimido. Un paciente que recibe tratamiento puede tomar una primera dosis tras despertar y después una segunda dosis en la noche (si está en un régimen de dos dosis) o a intervalos de 3 ó 4 horas a partir de entonces. Alternativamente, se puede usar un dispositivo de liberación lenta para proporcionar dosis óptimas a un paciente sin la necesidad de administrar dosis repetidas.

Un medio preferido de usar proteínas o compuestos peptídicos que aumentan actividad de receptor de 5-HT_{1a} para el tratamiento de fluctuaciones motoras es administrar el compuesto al cerebro por medio de terapia génica. Por ejemplo, la terapia génica se puede usar para incrementar expresión de receptotes de 5-HT_{1a}, incrementar expresión de la(s) enzima(s) responsable(s) de la síntesis de agonistas de receptor de 5-HT_{1a} endógeno (por ejemplo serotonina per se), disminuir expresión de una proteína que promueve rotura o desensibilización de receptores de 5-HT_{1a} o disminuye expresión de una proteína que promueve rotura de agonistas de receptor de 5-HT_{1a}. Por lo tanto, de acuerdo con un cuarto aspecto de la presente invención hay proporcionado un sistema de administración para usar en una técnica de terapia génica, comprendiendo dicho sistema de administración una molécula de DNA que codifica para una proteína que aumenta directa o indirectamente actividad del receptor de 5-hidroxitriptamina 1a, siendo capaz dicha molécula de DNA de transcribirse para permitir la expresión de dicha proteína y por lo tanto tratar fluctuaciones
motoras.

Los sistemas de administración de acuerdo con el cuarto aspecto de la invención son altamente adecuados para lograr niveles mantenidos de una proteína, que aumentan directa o indirectamente la actividad de receptor de 5-HT_{1a} durante un periodo de tiempo más largo del que es posible para los regímenes terapéuticos más convencionales. El sistema de administración se puede usar para inducir expresión de proteína continua a partir de células en el cerebro que se han transformado con la molécula de DNA. Por lo tanto, incluso si la proteína tiene una semivida muy corta como un agente in vivo, se pueden expresar continuamente cantidades terapéuticamente efectivas de la proteína a partir del tejido tratado.

Además, el sistema de administración de la invención se puede usar para proporcionar la molécula de DNA (y por lo tanto la proteína que es un compuesto terapéutico activo de acuerdo con la presente invención) sin la necesidad de usar vehículos farmacéuticos convencionales tales como aquellos requeridos en comprimidos, cápsulas o líquidos.

El sistema de administración de la presente invención es tal que la molécula de DNA es capaz de expresarse (cuando el sistema de administración se administra a un paciente) para producir una proteína que directa o indirectamente tiene actividad para aumentar actividad del receptor de 5-HT_{1a}. Por "directamente" los inventores quieren decir que el producto de la expresión génica per se tiene la actividad requerida. Por "indirectamente" los inventores quieren decir que el producto de la expresión génica sufre o media (por ejemplo como una enzima) al menos una reacción adicional para proporcionar un compuesto efectivo para aumentar actividad de receptor de 5-HT_{1a} y por lo tanto tratar fluctuaciones motoras.

La molécula de DNA puede estar contenida dentro de un vector adecuado para formar un vector recombinante. El vector puede ser por ejemplo un plásmido, cósmido o fago. Tales vectores recombinantes son altamente útiles en los sistemas de administración de la invención para transformar células con la molécula de DNA.

Los vectores recombinantes pueden incluir también otros elementos funcionales. Por ejemplo, los vectores recombinantes se pueden diseñar de tal forma que el vector se replicará autónomamente en la célula. En este caso, se puede requerir elementos que inducen replicación de DNA en el vector recombinante. Alternativamente, el vector recombinante se puede diseñar de tal forma que el vector y la molécula de DNA recombinante se integren dentro del genoma de una célula. En este caso, son deseables las secuencias de DNA que favorecen la integración dirigida (por ejemplo mediante recombinación homóloga). Los vectores recombinantes pueden tener también codificación de DNA para genes que se pueden usar como marcadores seleccionables en el procedimiento de clonación.

El vector recombinante puede comprender también adicionalmente un promotor o regulador para controlar la expresión se genes según se requiera.

La molécula de DNA puede ser (pero no necesariamente) una que llegue a estar incorporada en el DNA de las células del sujeto que se esté tratando. Las células indiferenciadas se pueden transformar de forma estable conduciendo a la producción de células hijas genéticamente modificadas (caso en el que la regulación de la expresión en el sujeto se puede requerir por ejemplo con factores de transcripción específicos o activadores génicos específicos). Alternativamente, el sistema de administración se puede diseñar para favorecer transformación inestable o transitoria de células diferenciadas en el sujeto que se esté tratando. Cuando este es el caso, la regulación de la expresión puede ser menos importante debido a que la expresión de la molécula de DNA se parará cuando las células transformadas mueran o detengan la expresión de la proteína (idealmente cuando las fluctuaciones motoras se hayan tratado o evitado).

El sistema de administración puede proporcionar la molécula de DNA al sujeto sin que esté incorporada en un vector. Por ejemplo, la molécula de DNA se puede incorporar dentro de un liposoma o partícula viral. Alternativamente, la molécula de DNA "desnuda" se puede insertar dentro de células del sujeto mediante un medio adecuado por ejemplo captación endocítica directa.

La molécula de DNA se puede transferir a las células de un sujeto a tratarse mediante transfección, infección, microinyección, fusión celular, fusión protoplástica o bombardeo balístico. Por ejemplo, la transferencia puede ser mediante transfección balística con partículas cubiertas de oro, liposomas que contienen la molécula de DNA, vectores virales (por ejemplo adenovirus) y medios de proporcionar captación de DNA directa (por ejemplo, endocitosis) mediante aplicación de la molécula de DNA directamente al cerebro tópicamente o mediante inyección.

Una realización de la presente invención se describirá ahora, a modo de ejemplo, con referencia al dibujo acompañante, en el que:

la Figura 1 es un gráfico que ilustra el efecto del agonista del receptor de 5-HT_{1a} 8-OH-PIPAT en fluctuaciones en locomoción inducidas por L-DOPA en el modelo de tití lesionado con MPTP de la enfermedad de Parkinson.

Ejemplo 1

Se evaluó el efecto del agonista del receptor de 5-HT_{1a} 8-OH-PIPAT en fluctuaciones inducidas por L-DOPA en locomoción en el modelo de tití lesionado con MPTP de la enfermedad de Parkinson.

1. Procedimientos 1.1 Preparación de modelo de tití lesionado con MPTP de la enfermedad de Parkinson

Los titíes (Callitrix jacchus) (crecidos en una colonia cerrada en la Universidad de Manchester) se vuelven parkinsonianos mediante inyección subcutánea de MTPT a 2 mg \cdot kg^{-1} durante 5 días consecutivos. Los titíes se dejan recuperarse durante un mínimo de 10 semanas hasta que su enfermedad de Parkinson llega a ser estable.

1.2 Evaluación de la actividad y movilidad

Una evaluación cuantitativa de actividad locomotora se evaluó cada 5 minutos durante la duración del experimento usando monitores de actividad basados en ordenadores.

La locomoción se midió durante un periodo de 6 horas usando monitores de actividad de Benwick. Estos monitores de locomoción consisten en una pista de campo abierto protegida visualmente, el perímetro de la cual está rodeado por una serie de haces de infrarrojos dispuestos a intervalos de 5 cm. El software basado en PC (Amlogger) evalúa el número de haces rotos. Se midió el número de haces rotos como parte de un movimiento locomotor (cuentas móviles).

1.3 Tratamientos

Los titíes se dividieron en dos grupos. El primer grupo recibió L-DOPA (8 mg/kg) y vehículo por 8-OH PIPAT sólo mientras el segundo grupo recibió L-DOPA (8 mg/kg) y 8-OH PIPAT (10 mg/kg).

2. Resultados

La Figura 1 ilustra el efecto de tratamiento de 8-OH PIPAT en movilidad inducida por L-DOPA en el modelo de tití lesionado con MPTP de la enfermedad de Parkinson. La actividad locomotora se evaluó cuantitativamente cada 5 minutos durante la duración del experimento usando monitores de actividad basados en ordenadores. La coadministración del agonista de receptor de 5-HT_{1a} 8-OH PIPAT con L-DOPA dio como resultado un incremento en estimulado con L-DOPA "puntual". Estos datos indicaron que la neurotransmisión aumentada en receptores de 5-HT_{1a} es útil en el tratamiento de fluctuaciones motoras asociadas con terapia de reemplazo con dopamina en enfermedad de Parkinson.

El primate lesionado con MPTP es el modelo preclínico de "estándar de oro" de la enfermedad de Parkinson. Por lo tanto, estos datos son altamente predictivos de un efecto terapéutico benéfico de estimuladores de actividad de receptores de 5-HT_{1a} en pacientes que reciben terapia de L-DOPA.

Claims (8)

1. El uso de un agonista de receptor de 5-hidroxitriptamina 1a selectivo en la fabricación de un medicamento para mejorar puntualmente a un sujeto que sufre terapia de reemplazo de dopamina para un trastorno del movimiento.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el agonista se selecciona a partir del grupo constituido por

(RS)-trans-8-hidroxi-2-[N-n-propil-N-(3'-yodo-2'-propenil)amino]tetralina;

(2R)-(+)-8-hidroxi-2-(di-n-propilamino)tetralina;

1-[3-(3,4-metilenodioxifenoxi)propil]-4-fenilpiperazina;

8-[4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]butil]-8-aza-espiro[4,5]decano-7,8-diona;

1-(3-clorofenil)-4-hexapirazina;

(\pm)-5-metoxi-3-dipropilaminocromano; y

(\pm)-8-metoxi-2-dipropilaminotetralina.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en el que el trastorno de movimiento es parkinsonismo.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 en el que el parkinsonismo es enfermedad de Parkinson idiopática o parkinsonismo post-encefalítico.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4 en el que el parkinsonismo resulta de daño en la cabeza, el tratamiento de la esquizofrenia, intoxicación por drogas o envenenamiento por manganeso.

6. El uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en el que la terapia de reemplazo de dopamina implica el uso de un agonista del receptor de dopamina.

7. El uso de cualquier reivindicación precedente en el que la terapia de reemplazo con dopamina implica el uso de L-DOPA.

8. El uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente para tratamiento profiláctico.