ES2308789T3 - Parche que contiene felbinaco. - Google Patents
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Abstract
Un parche que comprende de 10 a 40% en peso de un copolímero de bloque de estireno/isopreno/estireno, de 5 a 30% en peso de una resina a base de colofonia , de 20 a 70% en peso de un plastificante, y de 1,1 a 10% en peso de felbinaco que actúa como ingrediente activo, no contiene crotamitona que actúa como agente de solubilización del felbinaco, y tiene un espesor de 50 a 300 um.
Description
Parche que contiene felbinaco.
La presente invención se refiere a un parche que
contiene felbinaco y, más particularmente, a un parche analgésico y
antiinflamatorio que contiene felbinaco de un agente analgésico y
antiinflamatorio como un componente médicamente eficaz con el fin
de curar el lumbago, la mialgia, la periartritis, etc.
El felbinaco (ácido
4-bifenilacético) es un metabolito activo de
fenbufeno, un agente analgésico y antiinflamatorio de tipo no
esteroideo y es un fármaco que demuestra una potente acción
analgésica y antiinflamatoria. Puesto que este fármaco no es
adecuado para la administración por vía oral, se ha centrado la
atención en estudios sobre preparaciones para la administración por
vía dérmica. Hasta ahora están disponibles en el mercado geles,
líquidos y emplastos que contienen el fármaco indicado
anteriormente. No obstante, los geles y líquidos tenían problemas
de dificultad de administración en una cantidad dada, baja
biodisponibilidad, adhesión a la ropa, varias administraciones (por
ejemplo, varias administraciones al día), etc.. Los emplastos se han
desarrollado para superar estos problemas de los geles y líquidos,
pero todavía tenían problemas de incapacidad de fijarlos durante un
periodo de tiempo prolongado debido a su débil adhesión, baja
biodisponibilidad y persistencia insuficiente del efecto del
fármaco. El boletín oficial de solicitud de patente japonesa abierta
a inspección pública nº Hei. 4-321624 proponía un
parche analgésico y antiinflamatorio en el que el componente
principal de la base era un copolímero de bloque de
estireno-isopreno-estireno y en el
que el crotamitón era un solubilizante esencial. El documento EP
0698393 A1 describe parches que contienen felbinaco que comprenden
como solubilizante
3-1-mentoxipropano-1,2-diol.
Sin embargo, los inventores descubrieron que el
parche analgésico y antiinflamatorio descrito en el boletín oficial
abierto a inspección pública nº Hei. 4-321624
todavía no era satisfactorio cuando se usaba felbinaco como un
agente analgésico y antiinflamatorio, como se describe a
continuación. En concreto, el parche analgésico y antiinflamatorio
descrito en el boletín oficial abierto a inspección pública nº Hei.
4-321624 todavía no era satisfactorio en el sentido
de que las etapas de trabajo eran engorrosas debido al uso de
crotamitón como solubilizante para el fármaco y en el sentido de
que se producía una disminución secular en la adhesión debido a la
exudación (filtración a la superficie) de crotamitón.
La presente invención se ha llevado a cabo en
vista de los problemas de la técnica anterior descritos
anteriormente y un objeto de la invención es proporcionar un parche
que contenga felbinaco que pueda mantener la adhesión a la piel en
un nivel elevado durante un periodo de tiempo prolongado, que sea
seguro con una menor irritación de la piel, que la estabilidad de
las preparaciones sea excelente y que tenga una capacidad de
liberación elevada del fármaco y una acción antiinflamatoria
excelente, conservando por lo tanto el efecto del fármaco durante
un periodo de tiempo prolongado.
Los inventores dirigieron amplios y profundos
estudios para conseguir el objeto anterior y lograron los siguientes
conocimientos, llevándose a cabo por lo tanto la presente
invención. En concreto, los especialistas en la técnica
consideraban antes de eso, debido a que el fármaco existía en estado
cristalino en los parches de tipo dispersión que no contienen
solubilizante, que la absorción percutánea del fármaco debe ser
pequeña para esperar el efecto suficiente. A pesar de ello, los
presentes inventores descubrieron que un parche que contiene
felbinaco que contiene componentes específicos en una composición
específica y que tiene un grosor específico, que es un parche de
tipo dispersión que no contiene solubilizante, tenía una elevada
capacidad de liberación de fármaco, conservaba la suficiente acción
farmacológica durante un periodo de tiempo prolongado, mantenía la
adhesión a la piel en un nivel elevado durante un periodo de tiempo
prolongado y la estabilidad de las preparaciones era excelente y la
irritación de la piel menor, lográndose por lo tanto la presente
invención. Por consiguiente, la presente invención proporciona un
parche como se define en las reivindicaciones 1 a 6 y en la
siguiente memoria descriptiva.
En más detalle, el parche que contiene felbinaco
de acuerdo con la presente invención es un parche que contiene un
copolímero de bloque de
estireno-isopreno-estireno del
10-40% en peso, una resina a base de colofonia del
5-30% en peso, un plastificante del
20-70% en peso y felbinaco del
1,1-10% en peso como un componente médicamente
eficaz, en el que el felbinaco está presente en un estado
semifundido, uniformemente disperso, en el que el parche no
contiene un solubilizante para el felbinaco y el grosor del parche
es de 50-300 \mum.
La Figura 1 es un gráfico que muestra los
resultados de un experimento de permeación de la piel usando ratones
sin pelo.
La Figura 2 es un gráfico que muestra los
resultados de un experimento de edema de patas inducido por
carragenina en conejos.
En el parche que contiene felbinaco de acuerdo
con la presente invención, el felbinaco como un componente
médicamente eficaz está contenido en una proporción de mezcla
específica en la base que contiene el copolímero de bloque de
estireno-isopreno-estireno, la
resina a base de colofonia y el plastificante en proporciones de
mezcla específicas, respectivamente. En primer lugar, los diversos
componentes de base usados para formar el parche de la presente
invención se describirán en detalle.
El copolímero de bloque de
estireno-isopreno-estireno de
acuerdo con la presente invención es un copolímero de bloque de
estireno e isopreno y tiene cadenas de poliestireno en ambos
extremos, y este copolímero de bloque de
estireno-isopreno-estireno puede
seleccionarse de Califlex TR-1107,
TR-1111, TR-1112 o
TR-1117 (nombres comerciales, disponibles de Shell
Kagaku, K. K.), JSR SIS-5000 ó 5002 (nombres
comerciales, disponibles de Japan Synthetic Rubber Co., Ltd.),
Quintac 3530 ó 3421 (nombres comerciales, disponibles de Nippon Zeon
Co., Ltd.), Solprene 428 (nombre comercial, disponible de Phillips
Petroleum International Ltd.), que pueden usarse solos o en una
combinación de dos o más especies.
Una proporción de mezcla del copolímero de
bloque de estireno-isopreno-estireno
es el 10-40% en peso y, preferiblemente, el
15-35% en peso del parche completo. Este intervalo
de proporción de mezcla demuestra grandes mejoras en la estabilidad
de las preparaciones (el parche), la fuerza adhesiva (adherencia),
la adhesión a la piel a largo plazo (persistencia de la adhesión),
absorción percutánea del fármaco, dispersabilidad del fármaco,
dolor a la retirada, el índice de apariciones de erupciones en la
piel, etc. En un caso en el que la proporción de mezcla anterior es
inferior al 10% en peso, se degradará la fuerza cohesiva y la
retención de la forma de la base. Por otro lado, proporciones de
mezcla por encima del 40% en peso provocarán una reducción de la
fuerza adhesiva, la no uniformidad de la pomada (parche) y
degradación de la operabilidad.
La resina a base de colofonia de acuerdo con la
presente invención es una resina que contiene colofonia o un
derivado de colofonia como un material de base, y los
convenientemente aplicables son ésteres de colofonia, ésteres de
colofonia hidrogenados y colofonia maleica. La resina a base de
colofonia puede seleccionarse de Ester Gum A, AA-G,
H o HP (nombres comerciales, disponibles de Arakawa Chemical
Industries Ltd.), Hariester L, S o P (nombres comerciales,
disponibles de Arakawa Chemical Industries Ltd.), Pinecrystal
KE-100 (nombre comercial, disponible de Arakawa
Chemical Industries Ltd.), KE-311 (nombre comercial,
disponible de Arakawa Chemical industries Ltd.), Hercolyn D (nombre
comercial, disponible de Rika-Hercules Inc.), Foral
85 ó 105 (nombres comerciales, disponibles de
Rika-Hercules Inc.), Stebelite Ester 7 ó 10 (nombres
comerciales, disponibles de Rika-Hercules Inc.),
Pentalyn 4820 ó 4740 (nombres comerciales, disponibles de
Rika-Hercules Inc.), que pueden usarse solos o en
una combinación de dos o más especies.
Una proporción de mezcla de la resina a base de
colofonia anterior es del 5-30% en peso y,
preferiblemente, del 10-25% en peso del parche
completo. Este intervalo de proporción de mezcla presenta grandes
mejoras en la estabilidad de las preparaciones, fuerza adhesiva,
persistencia de la adhesión, absorción percutánea del fármaco,
dispersabilidad del fármaco, dolor a la retirada, el índice de
aparición de erupciones en la piel, etc. Proporciones de mezcla por
debajo del 5% en peso degradarán la fuerza adhesiva, la persistencia
de la adhesión y la dispersabilidad del fármaco y provocarán la no
uniformidad de la pomada y degradación de la operabilidad debido al
aumento de la viscosidad de la pomada. Por otro lado, proporciones
de mezcla por encima del 30% en peso degradarán la absorción
percutánea del fármaco y la retención de la forma y aumentarán el
dolor a la retirada, el índice a aparición de erupciones en la piel,
adhesividad, etc.
El plastificante de acuerdo con la presente
invención es un agente compatible con los otros componentes de base
y capaz de proporcionar flexibilidad a la base, y son plastificantes
convenientemente aplicables aceite de almendras, aceite de oliva,
aceite de camelia, aceite de semilla de albaricoque, aceite de
cacahuete, ácidos olefínicos, poliisopreno líquido, polibuteno
líquido y parafina líquida. Estos plastificantes pueden usarse
solos o en una combinación de dos o más especies, y entre ellos se
prefiere particularmente la parafina líquida.
Una proporción de mezcla del plastificante
anterior es del 20-70% en peso y, preferiblemente,
del 30-60% en peso del parche completo. Este
intervalo de proporción de mezcla presenta grandes mejoras en la
estabilidad de las preparaciones, fuerza adhesiva, persistencia de
la adhesión, absorción percutánea del fármaco, dispersabilidad del
fármaco, dolor a la retirada y el índice de aparición de erupciones
en la piel. Proporciones de mezcla por debajo del 20% en peso
degradarán la fuerza adhesiva, la absorción percutánea del fármaco y
la dispersabilidad del fármaco y provocarán la no uniformidad de la
pomada y la degradación de la operabilidad debido al aumento de la
viscosidad de la pomada. Por otro lado, proporciones de mezcla por
encima del 70% en peso degradarán la estabilidad de las
preparaciones, la fuerza cohesiva y la retención de la forma y
aumentarán el dolor a la retirada y la adhesividad.
En el parche de la presente invención, el
felbinaco como un componente médicamente eficaz, es decir, ácido
4-bifenilacético, esta contenido en la proporción de
mezcla específica en la base que contiene el copolímero de bloque
de estireno-isopreno-estireno
mencionado anteriormente, resina a base de colofonia y
plastificante. La proporción de mezcla de felbinaco en el parche de
la presente invención es del 1,1-10% en peso,
preferiblemente del 2-8% en peso y, particularmente
preferiblemente, del 3-7% en peso del parche
completo. Este intervalo de proporción de mezcla presentará grandes
mejoras en la absorción percutánea del fármaco, la persistencia del
efecto del fármaco y la dispersabilidad del fármaco. Proporciones de
mezcla por debajo del 1,1% en peso degradarán la absorción
percutánea del fármaco y la persistencia del efecto del fármaco y no
lograrán el efecto suficiente del fármaco. Por otro lado,
proporciones de mezcla por encima del 10% en peso degradarán la
dispersabilidad del fármaco y provocarán la no uniformidad de la
pomada.
El parche de la presente invención contiene el
felbinaco descrito anteriormente pero no contiene nada de
crotamitón, que es un solubilizante usado que se considera
convencionalmente como un componente esencial. En concreto, el
parche de la presente invención contiene el copolímero de bloque de
estireno-isopreno-estireno
mencionado anteriormente, resina a base de colofonia, plastificante
y felbinaco y no contiene nada de crotamitón que sea el
solubilizante para el felbinaco, y puede estar compuesto por el
copolímero de bloque de
estireno-isopreno-estireno, resina
a base de colofonia, plastificante y felbinaco.
Puesto que el parche que contiene felbinaco de
la presente invención no contiene crotamitón de solubilizante, como
se ha descrito anteriormente, no se producirá una disminución
secular en la fuerza adhesiva debido a la exudación del crotamitón
y está libre de las etapas de trabajo engorrosas causadas por el uso
del mismo. El parche que contiene felbinaco de la presente
invención no contiene en absoluto ningún solubilizante para el
felbinaco; es decir, el parche no contiene en absoluto ningún agente
capaz de disolver el felbinaco aparentemente por encima de su
solubilidad en la base. Cuando el parche no contiene ningún otro
solubilizante que crotamitón, como se describe, existe con toda
certeza una tendencia tal como para prevenir la aparición de una
disminución secular en la fuerza adhesiva debido a la exudación de
solubilizante. Son ejemplos de dichos solubilizantes distintos de
crotamitón alcohol bencílico y diisopropanolamina.
Aunque el parche de la presente invención que
tiene la composición anterior no contiene ningún solubilizante y,
en particular, no contiene crotamitón como el solubilizante descrito
anteriormente, el felbinaco no se lleva a un estado perfectamente
cristalino en la base, sino que se dispersa uniformemente en un
estado semifundido en la base, es decir, en un estado en el que
coexisten felbinaco fundido y felbinaco microcristalino. En este
caso, a medida que el fármaco fundido se libera de la base, el
fármaco uniformemente disperso en el estado cristalino se disolverá
en la base según demande la ocasión. Esto produce una liberación
estable del fármaco a una velocidad constante durante un tiempo
prolongado en el parche de la presente invención. Por lo tanto,
aunque el fármaco no existe en el estado fundido con el
solubilizante en la base, a diferencia del parche que contiene
solubilizante descrito en el boletín oficial abierto a inspección
pública nº Hei. 4-321624, el parche de tipo
dispersión que contiene felbinaco de la presente invención demuestra
una elevada capacidad de liberación del fármaco y conserva la
suficiente acción farmacológica durante un tiempo prolongado.
El parche de la presente invención comprende
además preferiblemente poliisobutileno, además del copolímero de
bloque de estireno-isopreno-estireno
mencionado anteriormente, resina a base de colofonia, plastificante
y felbinaco y, por lo tanto, puede estar compuesto por copolímero de
bloque de
estireno-isopreno-estireno, resina
a base de colofonia, plastificante, poliisobutileno y felbinaco.
El poliisobutileno de acuerdo con la presente
invención es un polímero de isobutileno y el poliisobutileno se
selecciona de Opanol B-3, B-10,
B-15, B-50, B-100 o
B-200 (nombres comerciales, disponibles de BASF AG),
Vistanex LX-MS, LM-MH,
MML-80, MML-100,
MML-120 o MML-140 (nombres
comerciales, disponibles de Exxon Chemical Japan Ltd.), Tetrax 3T,
4T, 5T, o 6T (nombres comerciales, disponibles de Nippon
Petrochemicals Co., Ltd.), que pueden usarse solos o en una
combinación de dos o más especies.
Una proporción de mezcla del poliisobutileno
anterior es preferiblemente del 6-40% en peso y, más
preferiblemente, del 6,5-20% en peso del parche
completo. Este intervalo de proporción de mezcla demostrará mejoras
en la estabilidad de las preparaciones, la fuerza adhesiva, la
persistencia de la adhesión, la absorción percutánea del fármaco,
la dispersabilidad del fármaco, el dolor a la retirada, el índice de
aparición de erupciones en la piel, etc. Proporciones de mezcla por
debajo del 6% en peso tenderán a degradar la fuerza adhesiva y la
persistencia de la adhesión y aumentarán el dolor a la retirada y
el índice de aparición de erupciones en la piel. Por otro lado,
proporciones de mezcla por encima del 40% en peso tenderán a
degradar la retención de la forma y a aumentar la adhesividad.
El parche de la presente invención puede
contener además, si se desea, otro componente o componentes
aditivos, tales como una carga inorgánica, un polímero sintético,
un adhesivo, un antioxidante, un absorbente de luz ultravioleta, un
agente antihistamínico, un agente antibacteriano o un perfume,
además del copolímero de bloque de
estireno-isopreno-estireno
mencionado anteriormente, de la resina a base de colofonia, del
plastificante, del felbinaco y, si es necesario, del
poliisobutileno. El parche contiene además preferiblemente el
antioxidante entre dichos agentes. Por consiguiente, el parche de
la presente invención puede estar compuesto por el copolímero de
bloque de
estireno-isopreno-estireno, resina a
base de colofonia, plastificante, poliisobutileno, antioxidante y
felbinaco.
El componente aditivo adicional descrito
anteriormente se selecciona de cargas inorgánicas (hidróxido de
aluminio, silicato de aluminio hidrato, silicato de aluminio
sintético, caolín, óxido de titanio, talco, óxido de cinc, sílice
hidrato, carbonato de magnesio, hidrogenofosfato de calcio, silicato
de magnesio, tierras diatomeas, anhídrido silícico, bentonita,
etc.), polímeros sintéticos (polímeros de poliacrílico, gomas de
poliisopreno sintético, poliestirenos, gomas de polibutadieno,
gomas de silicona, copolímeros de bloque de
estireno-butileno-estireno,
copolímeros de bloque de estireno-isopreno, etc.),
adhesivos (resinas de terpeno, resinas de petróleo, etc.),
antioxidantes (ácido ascórbico, galato de propilo,
butilhidroxianisol, dibutilhidroxitolueno (BHT), ácido
nordihidroguaiarético, tocoferol, acetato de tocoferol, etc.),
absorbentes de luz ultravioleta (ácido paraaminobenzoico, éster
paraaminobenzoico, paradimetilaminobenzoato de amilo, éster
salicílico, antranilato de metilo, umbeliferona, esculina, cinamato
de bencilo, cinoxato, guaiazuleno, ácido urocánico,
2-(2-hidroxi-5-metifenil)benzotriazol,
4-metoxibenzofenona,
2-hidroxi-4-metoxibenzofenona,
octabenzona, dioxibenzona, dihidroxidimetoxibenzofenona,
sulisobenzona, benzoresorcinol, dimetilparaaminobenzoato de octilo,
p-metoxi-cinamato de etilhexilo,
etc.), antihistamínicos (cloruro de isopentilo, clorhidrato de
difenhidramina, clorhidrato de iproheptina, clorhidrato de
difenilpiralina, clorhidrato de ciproheptadina, clorhidrato
detriprolidina, clorhidrato de prometazina, clorhidrato de
homoclorciclizina, tartrato de alimemazina, tanato de
difenhidramina, piprinhidrinato de difenilpiralina, fumarato de
clemastina, maleato de clorfeniramina, maleato de dimetindeno,
mequitazina, etc.), agentes antibacterianos (éster paraoxibenzoico,
ácido benzoico, benzoato, salicilato, ácido sórbico, sorbato,
dehidroacetato,
4-isopropil-3-metilfenol,
2-isopropil-5-metilfenol,
hinokitiol, cresol,
2,4,4-tricloro-2'-hidroxidifeniléter,
3,4,4'-triclorocarbanilida, clorobutanol, cloruro
de benzalconio, cloruro de benzetonio, etc.), refrigerantes o
perfumes (1-mentol, etc.).
Una proporción de mezcla de dicho componente
aditivo adicional es preferiblemente del 0,01-7% en
peso y, más preferiblemente, del 0,1-5% en peso del
parche completo. Entre estos componentes aditivos, es preferible una
proporción de mezcla del antioxidante del 0,1-5% en
peso y, más preferiblemente, del 0,5-2% en peso del
parche completo. Proporciones de mezcla por debajo del límite
inferior tenderán a provocar el deterioro de la base con un lapso
de tiempo y aumentar el resto de la pomada y la adhesividad. Por
otro lado, proporciones mezcla por encima del límite superior
tenderán a degradar la fuerza cohesiva de las preparaciones y la
retención de la forma y aumentar el dolor a la retirada y la
adhesividad.
El grosor (sin incluir el grosor de un refuerzo
y una lámina protectora descritos en lo sucesivo) del parche (la
capa de parche) de la presente invención preparado usando los
componentes anteriores es 50-300 \mum y,
preferiblemente, de 80-200 \mum. Cuando el grosor
se determina en este intervalo, se consiguen grandes mejoras en la
fuerza adhesiva, la fuerza cohesiva, la persistencia de la adhesión
y el dolor a la retirada. En un caso en el que el grosor anterior
es menor de 50 \mum, se degradarán la fuerza adhesiva y la
persistencia de la adhesión. Por otro lado, en un caso en el que el
grosor anterior es superior a 300 \mum, se degradarán la fuerza
cohesiva y la retención de la forma.
El parche de la presente invención, como se ha
descrito anteriormente, es muy flexible y se expande y se contrae
libremente longitudinalmente y lateralmente. Puesto que el parche de
la presente invención tiene la excelente adhesión y el elevado
índice de expansión que se ha descrito, permite el uso de un
refuerzo (soporte) muy flexible, que apenas se usaba para los
parches que contienen solubilizante convencional y que logra la
sensación de fijación de alto nivel.
El parche que contiene felbinaco de la presente
invención descrito anteriormente tiene las diversas características
excelentes siguientes.
1) Puesto que el parche es un parche a base de
aceite, tiene una adhesión excelente y puede fijarse incluso en una
porción que se dobla tal como un codo o una rodilla durante un
periodo de tiempo prologando sin despegarse.
2) Puesto que el fármaco se dispersa en una
concentración por encima de la solubilidad del mismo en un estado
semifundido, el efecto esperado del fármaco aparece durante un
periodo de tiempo prolongado.
3) Puesto que el parche tiene la base oleosa que
no contiene agua, tiene un excelente efecto conservante del calor
de la porción fijada y puede usarse para la inflamación crónica y
similares.
4) Puesto que el parche se fabrica sin usar
ningún solubilizante, agente absorbente o similar, las etapas de
trabajo son sencillas y simples y la estabilidad secular de las
preparaciones también es excelente.
5) El parche a base de aceite permite disminuir
el grosor y presenta una sensación de ajuste excelente cuando se
fija.
6) La fuerza adhesiva de los parches que
contienen solubilizante convencional no era suficiente y el tamaño
de los mismos estaba limitado a aproximadamente 80 cm^{2} o menos.
Por el contrario, el parche de la presente invención tiene una
fuerza adhesiva extremadamente elevada porque no contiene
solubilizante. Por lo tanto, el tamaño del presente parche puede
ser de 100 cm^{2} o superior. El parche de la presente invención
puede fabricarse en el tamaño equivalente al de los emplastos
convencionales que se han descrito y tiene una fuerza adhesiva y
una flexibilidad superior que los emplastos.
El parche de la presente invención descrito
anteriormente se extiende preferiblemente sobre un refuerzo
(soporte). Idealmente, el refuerzo es uno que no afecte a la
liberación del fármaco desde el parche de la presente invención y
puede ser flexible o no flexible. El refuerzo aplicable a la
presente invención es uno seleccionado de una película, una lámina,
un cuerpo poroso en lámina, una espuma en lámina y una tela tejida o
no tejida de una resina sintética tal como polietileno,
polipropileno, polibutadieno, un copolímero de
etileno-acetato de vinilo, cloruro de polivinilo,
un poliéster, una poliamida o un poliuretano; papel; tela; tela no
tejida; y un laminado de los mismos.
Entre estos refuerzos de parche, se prefiere un
refuerzo con flexibilidad y es particularmente adecuada una tela
elástica de poliéster. La tela elástica de poliéster es
preferiblemente una que presente la resistencia longitudinal de 200
g a 3 kg y la resistencia lateral de 100 g a 600 g en el ensayo de
módulo al 30% (resistencia a tracción) en condiciones de medición
tales que el ancho de la muestra es de 50 mm, la longitud de la
muestra de 200 mm y la resistencia al alargamiento de 200 mm/min.
Además, el peso básico (peso por unidad de superficie) del refuerzo
de acuerdo con la presente invención es preferiblemente de 100 \pm
30 g/m^{2}.
Puesto que el parche de la presente invención
tiene el elevado índice de expansión que se ha descrito
anteriormente, se hace posible usar el refuerzo con gran
flexibilidad, que apenas se usaba para los parches que contienen
solubilizante convencional y, particularmente preferiblemente, usar
la tela elástica de poliéster. El uso de la tela de poliéster con
flexibilidad, como se describe, tiende a hacer que el parche de la
presente invención sea superior en los siguientes aspectos. En
concreto, i) los parches que contienen solubilizante convencional,
cuando se fijan a una porción que se dobla tal como una articulación
que se mueve mucho, se despegan fácilmente debido al movimiento.
Por el contrario, en el parche de la presente invención, la tela de
poliéster puede expandirse y contraerse longitudinalmente y
lateralmente de acuerdo con el movimiento de la piel, de tal modo
que el parche se fija firmemente con menos sensación de tirantez y
durante un tiempo prolongado. ii) Puesto que la tela de poliéster
tiene una flexibilidad moderada, el parche es fácil de fijar y fácil
de retirar. iii) El efecto de anclaje se potencia (la pomada permea
el refuerzo y se conserva la fuerza adhesiva) y se conserva la
flexibilidad.
A continuación se describirá un ejemplo
preferido de un método para preparar el parche que contiene
felbinaco de la presente invención.
En primer lugar, se mezclan copolímero de bloque
de estireno-isopreno-estireno,
resina a base de colofonia y plastificante (y poliisobutileno,
otros componentes aditivos, etc. si existen), cada uno en un
porcentaje predeterminado para obtener una mezcla, y la mezcla se
calienta y se agita en una atmósfera inerte de nitrógeno o similar,
obteniendo de este modo una sustancia disuelta. La temperatura tras
la agitación es preferiblemente de 110-220ºC y el
tiempo de agitación es preferiblemente de 30-120
minutos. Posteriormente, se añade felbinaco de componente eficaz a
la sustancia disuelta anterior y la mezcla se agita preferiblemente
a 110-200ºC y, preferiblemente, durante
5-30 minutos, obteniendo de este modo una sustancia
disuelta uniforme. El felbinaco está preferiblemente líquido en
esta sustancia disuelta por calor.
Después, esta sustancia disuelta se extiende
directamente sobre el refuerzo (soporte) por un método corriente y,
después, se cubre mediante una lámina protectora (cubierta que se
despega); o también es posible, una vez que se extiende esta
sustancia disuelta sobre la lámina protectora, colocarla después
sobre el refuerzo y presionar y transferir la sustancia disuelta
sobre el refuerzo. La lámina protectora de este tipo se selecciona
de papel antiadhesivo procesado por un tratamiento antiadhesivo (un
tratamiento para facilitar que se suelte); celofán; o una película
plástica de polietileno, polipropileno, poliéster o similar; etc. El
método de preparación anterior permite obtener el parche de la
presente invención en el que el felbinaco está uniformemente
disperso en el estado semifundido en la base.
Debe señalarse que sólo se ha descrito una
realización del orden de mezcla de los componentes de base
respectivos, el componente médicamente eficaz y los otros
componentes aditivos en el método de preparación anterior, y que el
método de preparación del parche de la presente invención no se
limita a este método del orden de mezcla.
\vskip1.000000\baselineskip
El parche que contiene felbinaco de la presente
invención se describirá en más detalle con ejemplos y ejemplos
comparativos. En los ejemplos y ejemplos comparativos, los términos
"parte(s)" y "%" significan "parte(s) en
peso" y "% en peso", respectivamente, a menos que se indique
específicamente otra cosa.
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El parche se preparó en la formulación anterior
de acuerdo con el método de preparación mencionado anteriormente.
En concreto, los componentes distintos de felbinaco en la
formulación anterior se mezclaron para obtener una mezcla y la
mezcla se agitó a 130-180ºC en la atmósfera de
nitrógeno durante 40-90 minutos para obtener una
sustancia disuelta. Posteriormente, se añadió el felbinaco, que es
el componente médicamente eficaz, a la sustancia disuelta y la
mezcla se agitó a 130º-180ºC durante 3-20 minutos
para obtener una sustancia disuelta uniforme. Después, esta
sustancia disuelta se extendió sobre el refuerzo (tela de poliéster)
de tal modo que el grosor de la capa de parche obtenida era de 50
\mum. A partir de entonces, la sustancia disuelta se cubrió
mediante la lámina protectora (película de poliéster) y el producto,
después de enfriarse, se cortó en el tamaño deseado, obteniendo de
este modo el parche de tipo dispersión en el que el felbinaco estaba
uniformemente disperso en el estado semifundido. La tela de
poliéster usada era una que tenía la resistencia longitudinal de
210-300 g y la resistencia lateral de
100-170 g en el ensayo de módulo al 30% (el ancho de
muestra de 50 mm, la longitud de muestra de 200 mm y la resistencia
al alargamiento de 200 mm/min, usando Autograph
AGS-100B (disponible de Shimadzu Corporation), y
que tiene el peso básico de 110 \pm 20 g/m^{2}.
Ejemplo
2
El parche se preparó de la misma forma que en el
Ejemplo 1, excepto porque la formulación se cambió a la formulación
anterior y porque el grosor de la capa de parche era de 100 \mum,
obteniendo el parche de tipo dispersión en el que el felbinaco
estaba uniformemente disperso en el estado semifundido.
Ejemplo
3
El parche se preparó de la misma forma que en el
Ejemplo 1, excepto porque la formulación se cambió a la formulación
anterior y porque el grosor de la capa de parche era de 140 \mum,
obteniendo el parche de tipo dispersión en el que el felbinaco
estaba uniformemente disperso en el estado semifundido.
Ejemplo
4
El parche se preparó de la misma forma que en el
Ejemplo 1, excepto porque la formulación se cambió a la formulación
anterior y porque el grosor de la capa de parche era de 300 \mum,
obteniendo el parche de tipo dispersión en el que el felbinaco
estaba uniformemente disperso en el estado semifundido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
El parche se preparó de la misma forma que en el
Ejemplo 1, excepto porque la formulación se cambió a la formulación
anterior y porque el grosor de la capa de parche era de 200 \mum,
obteniendo el parche de tipo dispersión en el que el felbinaco
estaba uniformemente disperso en el estado semifundido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
El parche se preparó de la misma forma que en el
Ejemplo 1, excepto porque la formulación se cambió a la formulación
anterior y porque el grosor de la capa de parche era de 80 \mum,
obteniendo el parche de tipo dispersión en el que el felbinaco
estaba uniformemente disperso en el estado semifundido.
\newpage
Ejemplo
7
El parche se preparó de la misma forma que en el
Ejemplo 1, excepto porque la formulación se cambió a la formulación
anterior y porque el grosor de la capa de parche era de 160 \mum,
obteniendo el parche de tipo dispersión en el que el felbinaco
estaba uniformemente disperso en el estado semifundido.
Ejemplo
8
El parche se preparó de la misma forma que en el
Ejemplo 1, excepto porque la formulación se cambió a la formulación
anterior y porque el grosor de la capa de parche era de 120 \mum,
obteniendo el parche de tipo dispersión en el que el felbinaco
estaba uniformemente disperso en el estado semifundido.
Ejemplo
9
El parche se preparó de la misma forma que en el
Ejemplo 1, excepto porque la formulación se cambió a la formulación
anterior y porque el grosor de la capa de parche era de 160 \mum,
obteniendo el parche de tipo dispersión en el que el felbinaco
estaba uniformemente disperso en el estado semifundido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
El parche se preparó de la misma forma que en el
Ejemplo 1, excepto porque la formulación se cambió a la formulación
anterior y porque el grosor de la capa de parche era de 180 \mum,
obteniendo el parche de tipo dispersión en el que el felbinaco
estaba uniformemente disperso en el estado semifundido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
El parche se preparó de la misma forma que en el
Ejemplo 9, excepto porque se excluía el poliisobutileno de la
formulación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
El parche se preparó de la misma forma que en el
Ejemplo 3, excepto porque el grosor de la capa de parche era de 50
\mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
El parche se preparó de la misma forma que en el
Ejemplo 3, excepto porque el grosor de la capa de parche era de 80
\mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
El parche se preparó de la misma forma que en el
Ejemplo 3, excepto porque el grosor de la capa de parche era de 200
\mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
El parche se preparó de la misma forma que en el
Ejemplo 3, excepto porque el grosor de la capa de parche era de 300
\mum.
\newpage
Ejemplo comparativo
1
\vskip1.000000\baselineskip
El parche se preparó de la misma forma que en el
Ejemplo 5, excepto porque la formulación se cambió a la formulación
anterior, es decir, que el crotamitón se mezcló como un
solubilizante para felbinaco, obteniendo de este modo un parche de
tipo disolución en el que el felbinaco existía en un estado fundido
debido al solubilizante. En este ejemplo comparativo, el felbinaco
se disolvió en crotamitón y después la mezcla se añadió a la
sustancia disuelta mencionada anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
2
El parche se preparó de la misma forma que en el
Ejemplo 5, excepto porque se excluía el felbinaco como el
componente médicamente eficaz de la formulación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
3
El parche se preparó de la misma forma que en el
Ejemplo 3, excepto porque el grosor de la capa de parche era de 30
\mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
4
El parche se preparó de la misma forma que en el
Ejemplo 3, excepto porque el grosor de la capa de parche era de 350
\mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de ensayo
1
Los parches obtenidos en los Ejemplos 3, 5, 7 y
10 y en el Ejemplo Comparativo 1 se evaluaron de la forma siguiente
para determinar la estabilidad de fuerza adhesiva. La fuerza
adhesiva de cada parche (el tamaño: 10 cm x 14 cm) se midió
mediante el método de ensayo de adhesión por sonda (máquina usada:
ANALIZADOR DE ADHESIÓN POR SONDA) inmediatamente después de la
preparación (en la fase inicial), después de un almacenamiento de 3
meses a 40ºC y después de un almacenamiento de 6 meses a 40ºC. Los
resultados obtenidos se muestran en la Tabla 1.
Como es evidente a partir de los resultados que
se muestran en la Tabla 1, los parches obtenidos en los Ejemplos 3,
5, 7 y 10 tenían una buena estabilidad de la fuerza adhesiva, pero
el parche obtenido en el Ejemplo comparativo 1 mostraba un
disminución secular de la fuerza adhesiva debido a la exudación de
crotamitón.
Ejemplo de ensayo
2
Se realizó un ensayo de permeación de la piel de
ratones sin pelo de la forma siguiente, usando los parches
obtenidos en el Ejemplo 5 y en el Ejemplo comparativo 1
inmediatamente después de la preparación y después de 6 meses de
almacenamiento a 40ºC. En concreto, el parche cortado en el diámetro
de 10 mm se fijó a la piel del lomo separada de un ratón sin pelo
(hembra, 7 semanas de edad) y el laminado se realizó en una celda de
flujo continuo siendo el lado de la dermis la fase receptora. Un
líquido receptor (tampón fosfato de pH 7,4), se dejó fluir a un
caudal de 0,8 ml/h y se midió la cantidad de felbinaco que permeaba
hacia el líquido receptor mediante el uso de HPLC. Los resultados
obtenidos se muestran en la Figura 1.
Como es evidente a partir de los resultados que
se muestran en la Figura 1, el parche obtenido en el Ejemplo 5
demostró una capacidad de liberación de fármaco estable aún después
de 6 meses de almacenamiento a 40ºC y la capacidad de liberación de
fármaco se conservaba de forma estable durante un periodo de tiempo
prolongado, al contrario que el parche obtenido en el Ejemplo
comparativo 1.
Ejemplo de ensayo
3
Se usaron ratas macho de cepa Wister que pesaban
aproximadamente 135 g como animales de ensayo en grupos que
consistían cada uno en 15 ratas. Las muestras de ensayo el parche
obtenido en el Ejemplo 5, el parche obtenido en el Ejemplo
comparativo 2 y un emplasto que contiene felbinaco disponible en el
mercado (nombre comercial: Seltouch, disponible de Lederle Japan
Ltd.) cada uno cortado en el tamaño de 3 cm x 4 cm. Cada uno de los
parches (o el emplasto) se fijó a la pata trasera derecha de una
rata durante cuatro horas y después se retiró. Inmediatamente
después, se inyectaron por vía subcutánea 0,1 ml de una solución de
carragenina al 1% en la misma porción para inducir la reacción. El
volumen de la pata se midió 3 horas después de la inducción de la
reacción y el índice de edema se calculó en base al volumen de la
pata antes de la inyección. Los resultados obtenidos se muestran en
la Figura 2. El control es un ejemplo obtenido sin fijar el parche
(o el emplasto) a la rata.
Como es evidente a partir de los resultados que
se muestran en la Figura 2, el parche obtenido en el Ejemplo
comparativo 2, que no contenía felbinaco, no mostraba ningún efecto
sobre el edema de patas inducido por carragenina, mientras que el
parche obtenido en el Ejemplo 5 demostraba una fuerte acción
antiinflamatoria, cuyo efecto era equivalente al del emplasto que
contiene felbinaco disponible en el mercado.
Ejemplo de ensayo
4
Los parches (el tamaño de 10 cm x 14 cm)
obtenido en el Ejemplo 9 y en el Ejemplo 11 se fijaron
respectivamente a las rodillas izquierda y derecha de 30 machos y
hembras adultos sanos y se revisó la adhesión y el dolor a la
retirada aproximadamente 6 horas después de acuerdo con los
siguientes criterios.
Se muestran en la Tabla 2 medias de puntuaciones
de los 30 adultos.
Como es evidente a partir de los resultados que
se muestran en la Tabla 2, los parches obtenidos en el Ejemplo 9 y
en el Ejemplo 11 demostraron ambos una buena adhesión, pero el
parche obtenido en el Ejemplo 9 tiene una mejor adhesión y
proporciona menor dolor a la retirada y, por lo tanto, puede decirse
que es un parche muy excelente para el uso.
Ejemplo de ensayo
5
Cada uno de los parches (el tamaño 10 cm x 14
cm) obtenidos en los Ejemplos 3, 12, 13, 14 y 15 y en los Ejemplos
comparativos 3 y 4 se fijaron en las rodillas de 30 adultos
masculinos y femeninos sanos, y se revisó la adhesión
aproximadamente 6 horas después de acuerdo con los siguientes
criterios.
Se muestran en la Tabla 3 medias de puntuaciones
de los 30 adultos.
Ejemplo de ensayo
6
Los parches (el tamaño 10 cm x 14 cm) obtenidos
en los Ejemplos 3, 12, 13, 14 y 15 y en los Ejemplos comparativos 3
y 4 se almacenaron a 50ºC durante dos meses y después se evaluó su
forma de acuerdo con los siguientes criterios.
buena forma retenida: \medcirc
ligero derrame de pomada observado: \Delta
intenso derrame de pomada observado: X
Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla
3.
Como es evidente a partir de los resultados que
se muestran en la Tabla 3, los parches obtenidos en los Ejemplos 3,
12, 13, 14 y 15 mostraban los buenos resultados tanto para la
adhesión como para la forma después de 2 meses de almacenamiento a
50ºC, mientras que el parche obtenido en el Ejemplo comparativo 3
demostraba una adhesión insuficiente y el parche obtenido en el
Ejemplo comparativo 4 demostraba una retención de la forma
insuficiente después de 2 meses de almacenamiento a 50ºC.
Como se ha descrito anteriormente, la presente
invención puede conseguir un parche que contiene felbinaco que
conserva una capacidad de liberación de fármaco elevada y una acción
farmacológica suficiente (la acción antiinflamatoria) durante un
periodo prologando, aunque es un parche de tipo dispersión que no
contiene crotamitón de solubilizante, que conserva la adhesión a la
piel en nivel elevado durante un periodo prolongado, que es
excelente en la estabilidad de las preparaciones y que proporciona
una escasa irritación de la piel.
Por consiguiente, la presente invención puede
proporcionar el parche que contiene felbinaco útil como un parche
analgésico y antiinflamatorio para la aplicación externa.
Claims (6)
1. Un parche que comprende un copolímero de
bloque de estireno-isopreno-estireno
del 10 al 40% en peso, una resina a base de colofonia del 5 al 30%
en peso, plastificante del 20 al 70% en peso y felbinaco como un
componente médicamente eficaz del 1,1 al 10% en peso, en el que el
felbinaco se dispersa uniformemente en un estado semifundido en
dicho parche, dicho parche no contiene ningún solubilizante para
felbinaco y el grosor de dicho parche es de 50 a 300 \mum.
2. Un parche de acuerdo con la reivindicación 1,
que comprende además poliisobutileno del 6 al 40% en peso.
3. Un parche de acuerdo con la reivindicación 1,
que comprende además un antioxidante del 0,1 al 5% en peso.
4. Un parche de acuerdo con la reivindicación 1,
que comprende además un refuerzo hecho de una tela elástica de
poliéster.
5. Un parche de acuerdo con la reivindicación 4,
en el que dicha tela elástica de poliéster es una que demuestra una
resistencia longitudinal de 200 g a 3 kg y una resistencia lateral
de 100 g a 600 g en un ensayo de módulo al 30% en condiciones de
medición de un ancho de muestra de 50 mm, una longitud de muestra de
200 mm y una resistencia al alargamiento de 200 mm/min.
6. Un parche de acuerdo con la reivindicación 4,
en el que un peso básico de dicho refuerzo es de 100 \pm 30
g/m^{2}.
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| CN1126540C (zh) | 2003-11-05 |
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