ES2397890B1 - Péptidos útiles en el tratamiento y/o cuidado de la piel y/o mucosas y su uso en composiciones cosméticas o farmacéuticas. - Google Patents

Abstract

Péptidos de fórmula general (I):#****IMAGEN****#sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, un procedimiento de preparación, composiciones cosméticas o farmacéuticas que los contienen y su uso para el tratamiento y/o cuidado de condiciones, desórdenes y/o enfermedades de la piel y/o mucosas.

Description

Péptidos útiles en el tratamiento y/o cuidado de la piel y/o mucosas y su uso en composiciones cosméticas o farmacéuticas

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a péptidos capaces de modular aquaporina-3 (AQP-3) y/o estimular la síntesis de colágeno en la piel y/o mucosas y a composiciones cosméticas o farmacéuticas que contienen dichos péptidos de utilidad en el tratamiento y/o cuidado de la piel y/o mucosas, preferentemente para el tratamiento y/o cuidado de aquellas condiciones, desórdenes y/o patologías de la piel y/o mucosas que mejoran o son prevenidas por la modulación de AQP-3 y/o la estimulación de la síntesis de colágeno.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La epidermis es la capa más externa de la piel. Sus células se diferencian para dar lugar a una barrera mecánica impermeable al agua, fundamental para permitir la vida terrestre. Por su localización, la epidermis sufre contactos con el exterior más frecuentes, más directos, y más dañinos que cualquier otro tejido en el cuerpo, por lo que su organización depende de los mecanismos de reparación y renovación disponibles.

La epidermis presenta una organización estratificada con tres capas o estratos principales (estrato basal, estrato granular y estrato córneo), y se debe al estrecho equilibrio existente entre proliferación y diferenciación de queratinocitos. Cuando las células de la capa basal entran en diferenciación pierden su capacidad proliferativa y se mueven progresivamente hacia el estrato córneo. El estrato basal está compuesto por queratinocitos, y su actividad característica es la síntesis de queratina, una proteína que forma filamentos intermedios y que es la responsable de dar a la epidermis su dureza. Sobre esta capa se encuentran varias capas de células espinosas y encima de éstas se situa la capa de células granulares. El estrato de células granulares es fundamental para el mantenimiento de la impermeabilidad de la epidermis, que es su función más importante. El estrato de células granulares, además, marca el límite entre células metabólicamente activas y células muertas, muerte resultante de la pérdida progresiva de orgánulos y del llenado de sus citoplasmas con queratina según avanzan hacia el exterior, quedando las células reducidas a escamas planas completamente llenas de queratina densamente empaquetada. Estas células muertas se desprenden de la superficie de la piel aproximadamente una semana después de emerger de la capa basal. Esta particular organización del estrato córneo sirve para proteger la piel, y a su vez le permite mantener un cierto grado de flexibilidad reteniendo una cantidad de agua definida. La hidratación del estrato córneo es fundamental para determinar el aspecto, metabolismo, propiedades mecánicas, y la función de barrera de la piel.

El envejecimiento de la piel es un proceso complejo que comprende a su vez dos procesos diferenciados, envejecimiento intrínseco y envejecimiento extrínseco. El primero es debido a factores genéticos, y no sólo afecta a la piel sino a todos los órganos del cuerpo. El envejecimiento extrínseco es causado por factores ambientales, como la exposición a la contaminación, al humo de tabaco, a radiación ultravioleta, al viento, al clima frío… Ambos procesos se solapan en las zonas de la piel expuestas al exterior, y comparten procesos químicos. Por envejecimiento y envejecimiento de la piel se entiende la aparición de cambios visibles en la apariencia de la piel, así como aquellos apreciables al tacto, como por ejemplo y de manera no limitativa, el desarrollo de discontinuidades en la piel como arrugas, líneas finas, líneas de expresión, marcas de estiramiento, estrías, grietas, irregularidades o asperezas, aumento del tamaño de los poros, pérdida de la hidratación, pérdida de la elasticidad, pérdida de la firmeza, pérdida de la tersura, pérdida de la capacidad de recuperación de la deformación, pérdida de la resiliencia, descolgamiento de la piel como el descolgamiento de las mejillas, la aparición de bolsas bajo los ojos o la aparición de papada entre otros, cambios en el color de la piel como manchas, rojeces, ojeras o aparición de zonas hiperpigmentadas como manchas de la edad o pecas entre otros, diferenciación anómala, hiperqueratinización, elastosis, queratosis, pérdida de pelo, aspecto de piel de naranja, pérdida de la estructuración del colágeno y otros cambios histológicos del estrato córneo, de la dermis, de la epidermis, del sistema vascular (por ejemplo la aparición de venas de araña o telangiectasias) o de los tejidos cercanos a la piel.

Uno de los signos más claros del envejecimiento es la aparición de arrugas, debida tanto a la pérdida de colágeno como a la pérdida de elasticidad de la piel. A nivel ultraestructural, la red de colágeno de la piel se vuelve más densa con la edad, a pesar de la pérdida de contenido de colágeno total. Las fibras elásticas se degradan progresivamente y rompen en fragmentos, lo que conlleva la pérdida de elasticidad de la piel y la aparición de arrugas. El proceso empieza en fases relativamente tempranas de la vida, y se acelera a partir de los cuarenta años de edad. Se ha demostrado que las mujeres pierden un 2,1% de su nivel de colágeno por año después de la menopausia y que el 30% del colágeno se pierde en los primeros cinco años después de la menopausia [Brincat M. et al., “A study of the decrease of skin collagen content, skin thickness, and bone mass in the postmenopausal woman”, (1987), Obstet. Gynecol., 70, 840-845]. Así, se observa un aumento en la cantidad de arrugas y líneas finas, una pérdida de flexibilidad de la piel y las mujeres experimentan una sensación de quot;piel secaquot; o de piel tirante.

Este proceso se ve agravado por la acción de la familia de las metaloproteasas de matriz (MMP), una familia de enzimas proteolíticas (endoproteasas) que pueden degradar de manera colectiva los componentes macromoleculares de la matriz extracelular (colágeno y elastina) y de la lámina basal. La degradación de las fibras

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de colágeno da lugar a una piel de apariencia descolgada y arrugada, especialmente en las zonas expuestas a luz solar, como tez, orejas, cuello, escote, cuero cabelludo, manos y brazos, lo que no es deseable.

Además, la exposición prolongada a la radiación ultravioleta, particularmente UVA y UVB, estimula la síntesis de MMP, que destruyen colágeno [Fisher G.J. et al., “Pathophysiology of premature skin aging induced by ultraviolet light”, (1997), New Eng. J. Med., 337, 1419-1429; Fisher G.J., “Ultraviolet irradiation increases matrix metalloproteinase-8 protein in human skin in vivo”, (2001), J. Invest. Dermatol., 117, 219-226], lo que es una de las causas principales del fotoenvejecimiento.

Diversas condiciones, desórdenes y enfermedades de la piel y/o mucosas tienen una de sus causas en niveles bajos de colágeno, bien sea por la disminución de su síntesis, bien sea por el aumento de su degradación. Entre ellas destacan la úlcera crónica, psoriasis [Flisiak I. et al., “Effect of psoriasis activity on metalloproteinase-1 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in plasma and lesional scales”, (2006), Acta Derm Venereol., 86, 17-21], condiciones orales como gingivitis y periodontitis, cáncer de piel [Kerkelä E. et al.,” Matrix metalloproteinases in tumor progression: focus on basal and squamous cell skin cancer”, (2003), Exp Dermatol., 12, 109-125], metástasis [Sato

H. et al., “Roles of membrane-type matrix metalloproteinase-1 in tumor invasion and metastasis”, (2005), Cancer Sci., 96, 212-217], dermatitis [Katoh N. et al., “Increased levels of serum tissue inhibitor of metalloproteinase-1 but not metalloproteinase-3 in atopic dermatitis”, (2002), Clin. Exp. Immunol., 127, 283-288], rosácea, telangiectasia, cuperosis, bolsas bajo los ojos, círculos oscuros en el área periorbital, venas varicosas / varices, alopecia [Jarrousse

F. et al., “Identification of clustered cells in human hair follicle responsible for MMP-9 gelatinolytic activity: consequences for the regulation of hair growth”, (2001), Int. J. Dermatol., 40, 385-392] celulitis, piel de naranja, desórdenes de cicatrización o reepitelización, y estrías entre otras. La dermatitis incluye las condiciones de la piel, desórdenes o enfermedades que provocan inflamación, como dermatitis por contacto, dermatitis atópica, piel sensible y eczema. Todas estas condiciones, desórdenes y enfermedades son, por tanto, susceptibles de ser tratadas con compuestos estimuladores de la síntesis de colágeno.

La pérdida de hidratación en pieles envejecidas y/o fotoenvejecidas es otra de las causas de la aparición de arrugas en la piel, así como de la alteración de la función de barrera de la piel. El contenido de agua de la piel puede influir en la síntesis de lípidos [Rawlings A.V. et al., “Abnormalitites in stratum corneum structure lipid composition and desmosome degradation in soap-induced winter xerosis”, (1994), J. Soc. Cosmet. Chem., 45, 203–220], en la síntesis de DNA en epidermis [Denda M. et al., “Low humidity stimulates epidermal DNA synthesis and amplifies the hyperproliferative response to barrier disruption: implication for seasonal exacerbations of inflammatory dermatoses”, (1998), J. Invest. Dermatol., 111, 873–878], en su función de barrera [Denda M. et al., “Exposure to a dry environment enhances epidermal permeability barrier function”, (1998), J. Invest. Dermatol., 111, 858–863] y en el grosor de la piel [Sato J. et al., “Dry condition affects desquamation of stratum corneum in vivo”, (1998), J. Dermatol. Sci., 18, 163–169]. En el estrato córneo se encuentran los factores naturales de hidratación (NMF), una mezcla de moléculas con propiedades higroscópicas que favorecen la retención de agua. Por lo general, el contenido de agua de la piel varía según dónde se tome la muestra; así, el contenido en las capas de células vivas basal y suprabasal es de un 75% aproximadamente, mientras que en el estrato córneo el contenido baja hasta un 10-15%. La humedad relativa de la atmósfera, la capacidad de la epidermis de compensar las pérdidas de agua por evaporación y la capacidad intrínseca del estrato córneo de retener agua son otros factores que determinan el contenido de agua de la piel. Aunque los mecanismos que rigen el transporte de agua a través de la epidermis todavía no están completamente dilucidados, parece clara la existencia de un intercambio continuo de agua entre el estrato córneo, las células vivas de la epidermis subyacente, y la atmósfera, proceso en el que se sabe que hay varios factores implicados. De ellos, la composición del estrato córneo, incluyendo su contenido de osmolitos de bajo peso molecular u otras moléculas como aminoácidos libres, es especialmente relevante, ya que se ha demostrado la existencia de una alta concentración de iones Na+, K+ y Cl-y una baja concentración de agua en la parte superficial del estrato córneo, lo que generaría gradientes de agua y de solutos desde la superficie de la piel hacia los queratinocitos epidérmicos. La proteína AQP-3 se considera la principal responsable de facilitar la permeabilidad transepidérmica para proteger el estrato córneo ante la desecación debida a la pérdida de agua o ante la disipación de gradientes de agua en la capa de queratinocitos epidérmicos.

AQP-3 es un miembro de la familia de proteínas integrales de membrana homólogas y de la subclase de las aquagliceroporinas encargadas de facilitar el transporte de agua, glicerol, y otros pequeños solutos (e.g. urea), a través de las membranas biológicas. En mamíferos, la familia de las aquaporinas comprende 13 proteínas homólogas (AQP-1 a AQP-13) que se pueden clasificar en 3 grupos: canales de agua, aquagliceroporinas y aquaporinas no ortodoxas. Los primeros sólo pueden transportar agua, el segundo tipo puede transportar agua y glicerol, y, excepcionalmente otros solutos pequeños; las aquaporinas del tercer grupo tienen propiedades específicas, o bien no han sido dilucidadas [Rojek A. et al., “A current view of the mammalian aquaglyceroporins”, (2008), Annu. Rev. Physiol., 70, 301-327]. En la piel de los mamíferos se pueden encontrar un amplio espectro de aquaporinas, siendo AQP-3 la más abundante en la epidermis humana [Sougrat R. et al., “Functional expression of AQP-3 in human skin epidermis and reconstructed epidermis”, (2002), J. Invest. Dermatol., 118, 678-685]. AQP-3 está presente no sólo en la piel sino también en tejidos del tracto urinario, del respiratorio, del digestivo y en otros, como en conductos colectores.

Existen distintas hipótesis de los mecanismos moleculares por los que actúa AQP-3. Se cree que el transporte de

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agua en la piel sucede a lo largo de un gradiente osmótico bajo el estrato córneo, donde la permeabilidad estaría mediada por AQP-3. Las variaciones del pH en los distintos estratos de la piel, con valores que pueden variar de 5 hasta 7 bajo el estrato córneo, permiten modular la permeabilidad de la piel, como en el caso de la marcada impermeabilidad en la interfase granular-corneoepidérmica. En este contexto, el agua transportada tendría un efecto inmovilizador en las capas de células epidérmicas viables, lo cual promovería la hidratación de las capas cutáneas que yacen bajo el estrato córneo. En éste hay una baja concentración de agua y una alta concentración de solutos, responsables de generar un gradiente de agua y solutos entre la capa más externa de la piel y la capa de queratinocitos viables [Takenouchi M. et al., “Hydration characteristics of pathologic stratum corneum-evaluation of bound water”, (1986), J. Invest. Dermatol., 87, 574-576]. Se cree que AQP-3 participa en la mejora de la permeabilidad transepidérmica para proteger el estrato córneo ante la evaporación de agua desde la superficie de la piel. Otra posibilidad es que AQP-3 tenga un papel en la dispersión de gradientes de agua a lo amplio de la capa de queratinocitos epidérmicos. La discontinuidad en el contenido de agua entre el estrato granuloso y el estrato córneo permite la existencia de estructuras lamelares lípido-agua altamente organizadas localizadas entre corneocitos, estructuras cruciales para el mantenimiento de la barrera de permeabilidad de la piel.

Uno de los rasgos fenotípicos característicos en ratones deficientes (knock-out) en AQP-3 es la sequedad de la piel, que es una de las mayores evidencias del papel de AQP-3 en la hidratación del estrato córneo y, por extensión, de la epidermis. Otras alteraciones de la piel que acompañan la deficiencia de AQP-3 son una reducción de la elasticidad, un retraso en la recuperación de las funciones de barrera, y un retraso en el tiempo de curación de las heridas [Hara M. et al., “Glycerol replacement corrects defective skin hydration, elasticity, and barrier function in aquaporin-3-deficient mice”, (2003), Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 100, 7360-7365; Ma T. et al., “Impaired stratum corneum hydration in mice lacking epidermal water channel aquaporin-3”, (2002), J. Biol. Chem., 277, 17147-17153; Hara M. et al., “Selectively reduced glycerol in skin of aquaporin-3-deficient mice may account for impaired skin hydration, elasticity, and barrier recovery”, (2002), J. Biol. Chem., 277, 46616-46621]. AQP-3 también tiene un papel importante en la regulación de la diferenciación y proliferación de queratinocitos [Bellemère G. et al., “Retinoic acid increases aquaporin 3 expression in normal human skin”, (2008), J. Invest. Dermatol., 128, 542-548], contribuyendo al mantenimiento de la función barrera de la piel. AQP-3 colocaliza con fosfolipasa D2 en microdominios de membrana ricos en caveolina, y aporta glicerol a la fosfolipasa 2 para generar fosfatidilglicerol, que a su vez puede iniciar una diferenciación temprana [Zheng X. et al., “Aquaporin 3 colocates with phospholipase d2 in caveolin-rich membrane microdomains and is downregulated upon keratinocyte differentiation”, (2003), J. Invest. Dermatol., 121, 1487-1495].

Diversas condiciones, desórdenes y enfermedades de la piel y/o mucosas tienen una de sus causas en una reducción del contenido en agua de la piel. Entre ellas destacan la dermatitis atópica [Watanabe M. et al., “Functional analyses of the superficial stratum corneum in atopic xerosis”, (1991), Arch. Dermatol., 127, 1689-1692], eczema [Thune P., “Evaluation of the hydration and the water-holding capacity in atopic skin and so-called dry skin”, (1989), Acta Derm. Venereol. Suppl. (Stockh)., 144, 133-135], psoriasis [Tagami H., “Quantitative measurements of water concentration of the stratum corneum in vivo by high-frequency current”, (1994), Acta Derm. Venereol. Suppl. (Stockh), 185, 29-33], hiperqueratosis plantar, xerosis senil, [Horii I. et al., “Stratum corneum hydration and amino acid content in xerotic skin”, (1989), Br. J. Dermatol., 121, 587-592], ictiosis hereditaria [Hara M. et al., “Amelanotic acral melanoma masquerading as fibrous histiocytic tumours. Three case reports”, (1993), Acta Derm. Venereol., 73, 283-285], alteraciones de la epidermis como la espongiosis [Boury-Jamot M. et al., “Expression and function of aquaporins in human skin: Is aquaporin-3 just a glycerol transporter?”, (2006), Biochim. Biophys. Acta, 1758, 10341042] o la sequedad vaginal [KR20080024868 A] entre otras. Todos estas condiciones, desórdenes y enfermedades son, por tanto, susceptibles de ser tratadas con compuestos moduladores de AQP-3.

También se ha establecido una relación entre AQP-3 y el envejecimiento y fotoenvejecimiento de la piel. Se ha demostrado que la epidermis experimenta una reducción de la expresión de AQP-3 en función de la edad y de la exposición a radiación solar [Dumas M. et al., “Histological variation of Japanese skin with ageing”, (2005), Int. J. Cosm. Sci., 27, 47-50].

Por tanto, las fibras de colágeno y la hidratación en la piel y/o mucosas son de gran importancia para mantener el equilibrio de la piel y poder reducir, retrasar y/o prevenir los signos de envejecimiento y/o fotoenvejecimiento. Es importante tener productos disponibles, cuyos efectos se dirijan hacia el mantenimiento de los niveles del colágeno y/o la hidratación de la piel, y el mantenimiento de un aspecto liso y tenso de la piel reduciendo, retrasando y/o preveniendo los signos de envejecimiento y/o fotoenvejecimiento. El mantenimiento de un contenido de colágeno elevado en la piel o de la hidratación de la piel se puede lograr de varias maneras diferentes. Por un lado, se pueden emplear sustancias que induzcan la síntesis de colágeno para contrarrestar los efectos negativos de su degradación que acompañan a la edad. Por otro lado, se pueden emplear sustancias que modulen AQP-3 para aumentar la hidratación de la piel.

Existen en el estado de la técnica ingredientes activos con eficacia como inductores de la síntesis de colágeno, tales como el ácido ascórbico y sus derivados, en particular, ascorbil palmitato, magnesio ascorbil fosfato, sodio ascorbil fosfato, y ascorbil alfa- y beta-glucósido, retinol y derivados de retinol tales como ácido retinoico, retinal, retinol, acetato de retinilo, palmitato de retinilo o extractos vegetales como por ejemplo extractos de Aloe spp o Centella spp. El grupo de ingredientes activos que se usan con frecuencia para inducir la síntesis de colágeno incluye también

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péptidos y derivados de péptidos tales como carnitina, carnisina, péptidos incluyendo los péptidos derivados de matrikina (e.g. lisil-treonil-treonil-lisil-serina) Adicionalmente, compuestos como ácido asiático, ácido madecásico, madecasósido, asiaticósido, extractos de Centella asiatica, niacinamida, astaxantina, glucanos e.g. de levaduras y avena (Avena sativa), extracto de soja (Glycine max), isoflavonas de soja e.g. genisteína, daidzeína, rutina, crisina, morina, alcaloides de la nuez de betel, forscolina, ácido betulínico, extractos de Plantago spp, TGF-beta, extractos de Ginkgo biloba, glutamina, y ácido glicólico son usados como estimuladores de la síntesis de colágeno.

Existe también en el mercado un número de compuestos capaces de aumentar los niveles de aquaporinas en la piel para paliar los síntomas de los transtornos relacionados con su deficiencia. La industria cosmética y farmacéutica es consciente de ello y ha realizado numerosos esfuerzos para hallar moléculas o extractos que provoquen un aumento de la expresión de AQP-3 en la piel, como por ejemplo la xantina, cafeína, ginsenósidos, vitamina B3 o niacina [US 2007/0009474 A1], la vitamina A o ácido retinoico/ácido retinoico todo-trans (ATRA) [Bellemère G. et al., “Retinoic acid increases aquaporin 3 expression in normal human skin”, (2008), J. Invest. Dermatol., 128, 542-548], retinoato de tocoferilo [JP 2006-290873 A], derivados de esteroides, concretamente el uso de ecdisteroides [US 5609873 A; US 7060693 B1], gliceril glucósidos [WO 2007/124991 A1], gliceril glicósidos [US 2009/0130223 A1], péptidos derivados de la secuencia de aquaporinas [FR 2925500 A1], determinados péptidos sintéticos [FR 2925501 A1], extracto de Ajuga turkestanica [EP 1231893 B1], extracto de Pyrus malus [FR 28899949 A1], extracto de Vanda coerulea [FR 2928090 A1], extractos de algas pardas como Undaria pinnatifida [FR 2903015 A1], extracto de Laminaria digitata [EP 1994923 A2], extracto de Piptadenia colubrina [WO 2009/106934 A1], extractos de plantas de la familia Tropaeolaceae y de la especie Crocus sativus [JP 2004-168732 A; JP 2005-343882 A] o extracto de Punica granatum [FR 2831058 A1], entre otros.

Sin embargo, a pesar del arsenal de compuestos y/o extractos existentes, existe todavía un interés por parte del sector cosmético, farmacéutico y alimentario en desarrollar alternativas a los compuestos conocidos en el estado de la técnica, capaces de estimular la síntesis de colágeno y/o de aumentar la hidratación de la piel y/o mucosas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona una solución al problema arriba mencionado. Sorprendentemente el solicitante de la presente invención ha encontrado que la expresión de las aquaporinas y/o la estimulación de la síntesis de colágeno puede ser modulada por ciertos péptidos sintéticos. Así, los inventores han determinado que dichos péptidos sintéticos son capaces de modular la aquaporina AQP-3 y/o estimular la síntesis de colágeno. Dichos péptidos son útiles para el tratamiento y/o cuidado de aquellas condiciones, desórdenes y/o enfermedades que mejoran o son prevenidos por modulación de AQP-3 y/o por estimulación de la síntesis de colágeno, mejorando la hidratación de la piel, la función barrera de la piel y/o tratando, preveniendo y/o reparando los signos de envejecimiento y/o fotoenvejecimiento de la piel.

Definiciones

Con el fin de facilitar la comprensión de la presente invención, se incluyen los significados de algunos términos y expresiones tal como se usan en el contexto de la invención.

En el contexto de la presente invención se entiende por “modulación de AQP-3” tanto el incremento o disminución de la síntesis de AQP-3 como el incremento o inhibición de su actividad.

En el contexto de la presente invención se entiende por “piel” el conjunto de capas que la componen desde la capa más superficial o estrato córneo hasta la capa más profunda o hipodermis, ambas incluidas. Dichas capas están compuestas por distintos tipos de células como por ejemplo queratinocitos, fibroblastos, melanocitos y/o adipocitos entre otros. En el contexto de la presente invención, el término piel comprende el cuero cabelludo.

El término “tratamiento”, según se usa en el contexto de la presente memoria, significa la administración de un péptido según la invención para aliviar o eliminar una enfermedad o desorden o reducir o eliminar uno o más síntomas asociados a dicha enfermedad o desorden. El término “tratamiento” abarca también la capacidad de aliviar

o eliminar las secuelas fisiológicas de la enfermedad o desorden.

En el contexto de la presente invención el “cuidado” comprende la prevención de enfermedades y/o desórdenes.

El término “prevención”, tal como se usa en la presente invención, se refiere a la capacidad de un péptido de la invención para prevenir, retrasar, o dificultar la aparición o el desarrollo de una enfermedad o desorden antes de su aparición.

En el contexto de la presente invención, el término “envejecimiento” se refiere a los cambios que experimenta la piel con paso del tiempo (cronoenvejecimiento) o por exposición al sol (fotoenvejecimiento) o a agentes ambientales como son el humo del tabaco, las condiciones climáticas extremas de frío o viento, los contaminantes químicos o la polución, e incluye todos los cambios externos visibles y/o perceptibles mediante el tacto, como por ejemplo y sin sentido limitativo, el desarrollo de discontinuidades en la piel como arrugas, líneas finas, líneas de expresión, marcas de estiramiento, estrías, grietas, irregularidades o asperezas, aumento del tamaño de los poros, pérdida de la hidratación, pérdida de la elasticidad, pérdida de la firmeza, pérdida de la tersura, pérdida de la capacidad de

recuperación de la deformación, pérdida de la resiliencia, descolgamiento de la piel como el descolgamiento de las mejillas, la aparición de bolsas bajo los ojos o la aparición de papada entre otros, cambios en el color de la piel como manchas, rojeces, ojeras o aparición de zonas hiperpigmentadas como manchas de la edad o pecas entre otros, diferenciación anómala, hiperqueratinización, elastosis, queratosis, pérdida de pelo, aspecto de piel de naranja, pérdida de la estructuración del colágeno y otros cambios histológicos del estrato córneo, de la dermis, de la epidermis, del sistema vascular (por ejemplo la aparición de venas de araña o telangiectasias) o de aquellos tejidos próximos a la piel entre otros. El término “fotoenvejecimiento” agrupa el conjunto de procesos debidos a la exposición prolongada de la piel a la radiación ultravioleta que tienen como consecuencia un envejecimiento prematuro de la piel, y presenta las mismas características físicas que el envejecimiento, como por ejemplo y de manera no excluyente, flacidez, descolgamiento, cambios de color o irregularidades en la pigmentación, queratinización anómala y/o excesiva. La suma de varios factores ambientales como pueden ser la exposición al humo del tabaco, exposición a polución, y condiciones climáticas como frío y/o viento contribuye también al envejecimiento de la piel.

En la presente descripción las abreviaturas empleadas para los aminoácidos siguen las reglas de la Comisión de Nomenclatura Bioquímica de la IUPAC-IUB especificadas en Eur. J. Biochem. (1984) 138:9-37.

De esta forma, por ejemplo, Ala representa NH2-CH(CH3)-COOH, Ala- representa NH2-CH(CH3)-CO-, -Ala representa -NH-CH(CH3)-COOH y -Ala- representa -NH-CH(CH3)-CO-. Por tanto, el guión, que representa el enlace peptídico, elimina el OH del grupo 1-carboxilo del aminoácido (representado aquí en la forma convencional no ionizada) cuando se sitúa a la derecha del símbolo, y elimina el H del grupo 2-amino del aminoácido cuando se sitúa a la izquierda del símbolo; ambas modificaciones pueden aplicarse a un mismo símbolo (ver Tabla 1).

Tabla 1. Estructuras de los residuos de los aminoácidos y su nomenclatura en código de una y tres letras Nombre Residuo Símbolo Residuo

O

HN

C

O

Alanil

Glutaminil CH

-Ala- HN CH C

-Gln-

A

Q H2C CH2

CH3

O

O

HN

C

CH

Glutamil

Glicil

HN

C

-Glu-

CH2 -Gly-

CH

E

G

H2C

H

C

HO

O

O

O

HN

C

Histidil

Prolil

CH

C

-

His

-Pro- N

CH2

H

P

HN

N

O

O

Seril

Treonil

HN

C

HN

C

CH

CH

-Ser-

-Thr-

S

T

CH2

CH

HO

OH

H3C

O

O

HN

C

Tirosil CH

Valil

HN

C

CH

-Tyr-

-Val-

CH2

Y

V

CH

CH3

H3C

HO

La abreviatura “Ac-” se utiliza en la presente descripción para designar al grupo acetilo (CH3-CO-) y la abreviatura “Palm-” se utiliza para designar al grupo palmitoilo (CH3-(CH2)14-CO-).

El término “grupo alifático no cíclico” se utiliza en la presente invención para abarcar, por ejemplo y sin sentido limitativo, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, lineales o ramificados.

El término “grupo alquilo” se refiere a un grupo saturado, lineal o ramificado, que tiene entre 1 y 24, preferiblemente entre 1 y 16, más preferiblemente entre 1 y 14, aún más preferiblemente entre 1 y 12, todavía más preferiblemente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, heptilo, octilo, decilo, dodecilo, laurilo, hexadecilo, octadecilo, amilo, 2-etilhexilo, 2-metilbutilo, 5-metilhexilo y similares.

El término “grupo alquenilo” se refiere a un grupo, lineal o ramificado, que tiene entre 2 y 24, preferiblemente entre 2 y 16, más preferiblemente entre 2 y 14, aún más preferiblemente entre 2 y 12, todavía más preferiblemente 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, con uno o más enlaces dobles carbono-carbono, preferiblemente con 1, 2 ó 3 enlaces dobles carbono-carbono, conjugados o no conjugados, que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, el grupo vinilo, oleilo, linoleilo y similares.

El término “grupo alquinilo” se refiere a un grupo, lineal o ramificado, que tiene entre 2 y 24, preferiblemente entre 2 y 16, más preferiblemente entre 2 y 14, aún más preferiblemente entre 2 y 12, todavía más preferiblemente 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono con uno o más enlaces triple carbono-carbono, preferiblemente 1, 2 ó 3 enlaces triples carbono-carbono, conjugados o no conjugados, que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, el grupo etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, pentinilo, como por ejemplo 1-pentinilo, y similares.

El término “grupo aliciclilo” se utiliza en la presente invención para abarcar, por ejemplo y sin sentido limitativo, grupos cicloalquilo o cicloalquenilo o cicloalquinilo.

El término “cicloalquilo” se refiere a un grupo alifático mono-o policíclico saturado que tiene entre 3 y 24, preferiblemente entre 3 y 16, más preferiblemente entre 3 y 14, aún más preferiblemente entre 3 y 12, todavía más preferiblemente 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, metil ciclohexilo, dimetil ciclohexilo, octahidroindeno, decahidronaftaleno, dodecahidrofenaleno y similares.

El término “cicloalquenilo” se refiere a un grupo alifático mono- o policíclico no aromático que tiene entre 5 y 24, preferiblemente entre 5 y 16, más preferiblemente entre 5 y 14, aún más preferiblemente entre 5 y 12, todavía más preferiblemente 5 ó 6 átomos de carbono, con uno o más enlaces dobles carbono-carbono, preferiblemente 1, 2 ó 3 enlaces dobles carbono-carbono, conjugados o no conjugados, y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, el grupo ciclopent-1-en-1-ilo y similares.

El término “cicloalquinilo” se refiere a un grupo alifático mono- o policíclico no aromático que tiene entre 8 y 24, preferiblemente entre 8 y 16, más preferiblemente entre 8 y 14, aún más preferiblemente entre 8 y 12, todavía más preferiblemente 8 ó 9 átomos de carbono, con uno o más enlaces triples carbono-carbono, preferiblemente 1, 2 ó 3 enlaces triples carbono-carbono, conjugados o no conjugados, y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, el grupo ciclooct-2-in-1-ilo y similares.

El término “grupo arilo” se refiere a un grupo aromático que tiene entre 6 y 30, preferiblemente entre 6 y 18, más preferiblemente entre 6 y 10, aún más preferiblemente 6 ó 10 átomos de carbono, que comprende 1, 2, 3 ó 4 anillos aromáticos, enlazados mediante un enlace carbono-carbono o condensados, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, fenilo, naftilo, difenilo, indenilo, fenantrilo o antranilo entre otros; o a un grupo aralquilo.

El término “grupo aralquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo aromático, teniendo entre 7 y 24 átomos de carbono e incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, -(CH2)1-6-fenilo, -(CH2)1-6-(1-naftilo), -(CH2)1-6-(2-naftilo), -(CH2)1-6-CH(fenilo)2 y similares.

El término “grupo heterociclilo” se refiere a un anillo hidrocarbonado de 3-10 miembros, en el que uno o más de los átomos del anillo, preferiblemente 1, 2 ó 3 de los átomos del anillo, es un elemento diferente al carbono, como por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre y que puede ser saturado o insaturado. Para los fines de esta invención, el heterociclo puede ser un sistema cíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre pueden estar oxidados opcionalmente en el radical heterociclilo; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede estar parcial o completamente saturado o ser aromático. Con mayor preferencia, el término heterociclilo se refiere a un anillo de 5 ó 6 miembros.

El término “grupo heteroarilalquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heterociclilo aromático sustituido o no sustituido, teniendo el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y el grupo heterociclilo aromático entre 2 y 24 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos diferentes al carbono e incluyendo, por ejemplo y sin sentido

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limitativo, -(CH2)1-6-imidazolilo, -(CH2)1-6-triazolilo, -(CH2)1-6-tienilo, -(CH2)1-6-furilo, -(CH2)1-6-pirrolidinilo y similares.

Como se entiende en esta área técnica, puede haber un cierto grado de sustitución sobre los grupos anteriormente definidos. Así, puede existir sustitución en cualquiera de los grupos de la presente invención. Las referencias del presente documento a grupos sustituidos en los grupos de la presente invención indican que el radical especificado puede estar sustituido en una o más posiciones disponibles por uno o más sustituyentes, preferiblemente en 1, 2 ó 3 posiciones, más preferiblemente en 1 ó 2 posiciones, todavía más preferentemente en 1 posición. Dichos sustituyentes incluyen, por ejemplo y sin sentido limitativo, alquilo C1-C4; hidroxilo; alcoxilo C1-C4; amino; aminoalquilo C1-C4; carboniloxilo C1-C4; oxicarbonilo C1-C4; halógeno tal como flúor, cloro, bromo y yodo; ciano; nitro; azido; alquilsulfonilo C1-C4; tiol; alquiltio C1-C4; ariloxilo C6-C30 tal como

fenoxilo; -NRb(C=NRb)NRbRc; donde Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C18, aralquilo C7-C17, heterociclilo de 3-10 miembros o grupo protector del grupo amino.

Compuestos de la invención

Los péptidos de la invención están definidos por la fórmula general (I)

R1-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2 (I)

sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque:

AA1 se selecciona del grupo formado por -Ser-, -Thr- y -Tyr-;

AA2 se selecciona del grupo formado por -Pro-y -Val-;

AA3 es -Ala-;

AA4 se selecciona del grupo formado por -Glu-, -Gly- y -Val-;

AA5 es -Gly-;

AA6 se selecciona del grupo formado por -Gln-, -Gly-, -His- y -Pro-;

W, X, Y, Z son aminoácidos y se seleccionan independientemente entre sí;

n, m, p y q se seleccionan independientemente entre sí y tienen un valor de 0 ó 1;

n+m+p+q es menor o igual a 2;

R1 se selecciona del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido y R5-CO-, donde R5 se selecciona del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido;

R2 se selecciona del grupo formado por -NR3R4, -OR3 y -SR3, donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y aralquilo sustituido o no sustituido; y

con la condición de que R1 y R2 no son a-aminoácidos.

Los grupos R1 y R2 se encuentran unidos a los extremos amino-terminal (N-terminal) y carboxi-terminal (C-terminal) de las secuencias peptídicas respectivamente.

De acuerdo con una realización preferida de la presente invención R1 es seleccionado del grupo formado por H o R5-CO-, donde R5 se selecciona del grupo formado por radical alquilo C1-C24 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C24 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C24 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C24 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C5-C24 sustituido o no sustituido, cicloalquinilo C8-C24 sustituido o no sustituido, arilo C6-C30 sustituido o no sustituido, aralquilo C7-C24 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros de anillo sustituido o no sustituido, y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido de 2 a 24 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos diferentes al carbono y una cadena alquílica de 1 a 6 átomos de carbono. Más preferiblemente, R1 se selecciona de H, acetilo, terc-butanoilo, hexanoilo, 2-metilhexanoilo, ciclohexancarboxilo, octanoilo, decanoilo, lauroilo, miristoilo, palmitoilo, estearoilo, oleoilo y linoleoilo. Aún más preferiblemente, R1 es H, acetilo, lauroilo,

miristoilo o palmitoilo. En una realización aún más preferida, R1 es acetilo o palmitoilo.

De acuerdo con otra realización preferida, R2 es -NR3R4, -OR3 o -SR3 donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo C1-C24 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C24 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C24 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C24 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C5-C24 sustituido o no sustituido, cicloalquinilo C8-C24 sustituido o no sustituido, arilo C6-C30 sustituido o no sustituido, aralquilo C7-C24 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros de anillo sustituido o no sustituido, y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido de 2 a 24 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos diferentes al carbono donde la cadena alquílica es de 1 a 6 átomos de carbono. Opcionalmente, R3 y R4 pueden estar unidos mediante un enlace carbono-carbono, saturado o insaturado, formando un ciclo con el átomo de nitrógeno. Más preferiblemente R2 es -NR3R4 o -OR3, donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo C1-C24 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C24 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C24 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, arilo C6-C15 sustituido o no sustituido y heterociclilo de 3-10 miembros sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido con un anillo de 3 a 10 miembros y una cadena alquílica de 1 a 6 átomos de carbono. Más preferiblemente R3 y R4 se seleccionan del grupo formado por H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo o hexadecilo. Aún más preferiblemente R3 es H y R4 se selecciona del grupo formado por H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo o hexadecilo. De acuerdo con una realización aún más preferida, R2 se selecciona de -OH y -NH2.

De acuerdo con otra realización de la presente invención R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo o palmitoilo, AA1 es -L-Tyr-, AA2 es -L-Pro -, AA3 es -L-Ala-, AA4 es -L-Glu-, AA5 es -L-Gly-, AA6 es -L-Gln-, y R2 es -NR3R4 o -OR3 donde R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo, preferiblemente R2 es -OH o -NH2. Más preferiblemente, R1 es acetilo o palmitoilo y R2 es -NH2. Aún más preferiblemente, n, m, p y q son 0.

De acuerdo con otra realización de la presente invención R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo o palmitoilo, AA1 es -L-Ser-, AA2 es -L-Val-, AA3 es -L-Ala-, AA4 es -L-Val-, AA5 es -L-Gly-, AA6 es -L-Gln- y R2 es -NR3R4 o -OR3 donde R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo, preferiblemente R2 es -OH o -NH2. Más preferiblemente, R1 es acetilo o palmitoilo y R2 es -NH2. Aún más preferiblemente, n, m, p y q son 0.

De acuerdo con otra realización de la presente invención R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo o palmitoilo, AA1 es -L-Ser-, AA2 es -L-Pro-, AA3 es -L-Ala-, AA4 es -L-Gly-, AA5 es -L-Gly-, AA6 es -L-Pro-, y R2 es -NR3R4 o -OR3 donde R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo, preferiblemente R2 es -OH o -NH2. Más preferiblemente, R1 es acetilo o palmitoilo y R2 es -NH2. Aún más preferiblemente, n, m, p y q son 0.

De acuerdo con otra realización de la presente invención R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo y palmitoilo, preferiblemente R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo y palmitoilo y R2 se selecciona del grupo formado por -OH y -NH2.

De acuerdo con otra realización de la presente invención n, m, p y q son 0.

De forma preferida, los péptidos de fórmula (I) se seleccionan del grupo formado por:

Ac-Ala-Ser-Pro-Ala-Gly-Gly-Pro-NH2 Ac-SEQ ID No.1-NH2 Ac-Tyr-Pro-Ala-Glu-Gly-Gln-NH-(CH2)15-CH3 Ac-SEQ ID No.22-(CH2)15-CH3

Ac-Gly-Ser-Pro-Ala-Gly-Gly-Pro-Gly-NH2 Ac-SEQ ID No.2-Ac-Tyr-Pro-Ala-Glu-Gly-Gln-NH2 Ac-SEQ ID NH2 No.22-NH2

Ac-Ile-Ser-Val-Ala-Gly-Gly-Gly-Ala-NH2 Ac-SEQ ID No.3-Ac-Tyr-Pro-Ala-Glu-Gly-Gln-OH Ac-SEQ ID No.22-NH2 OH

Ac-Ile-Ser-Val-Ala-Gly-Gly-His-NH2 Ac-SEQ ID No.4-NH2 Ac-Tyr-Pro-Ala-Glu-Gly-Gly-NH2 Ac-SEQ ID No.23-NH2

Ac-Ser-Pro-Ala-Glu-Gly-Gln-NH2 Ac-SEQ ID No.5-NH2 Ac-Tyr-Pro-Ala-Glu-Gly-Pro-NH2 Ac-SEQ ID No.24-NH2

Ac-Ser-Pro-Ala-Glu-Gly-Gly-NH2 Ac-SEQ ID No.6-NH2 Ac-Tyr-Pro-Ala-Gly-Gly-Gly-NH2 Ac-SEQ ID No.25-NH2

Ac-Ser-Pro-Ala-Gly-Gly-Gln-Ala-NH2 Ac-SEQ ID No.7-NH2 Ac-Tyr-Pro-Ala-Gly-Gly-Pro-NH2 Ac-SEQ ID No.26-NH2

Ac-Ser-Pro-Ala-Gly-Gly-Gln-NH2 Ac-SEQ ID No.8-NH2 Ac-Tyr-Pro-Ala-Gly-Gly-Val-NH2 Ac-SEQ ID No.27-NH2

Ac-Ser-Pro-Ala-Gly-Gly-Pro-Gly-NH2 Ac-SEQ ID No.9-NH2 Ac-Tyr-Pro-Ala-Val-Gly-Gln-NH2 Ac-SEQ ID No.28-NH2

Ac-Ser-Pro-Ala-Gly-Gly-Pro-NH-(CH2)15-CH3 Ac-SEQ ID Ac-Tyr-Pro-Ala-Val-Gly-Gly-NH2 Ac-SEQ ID No.29-No.10-NH-(CH2)15-CH3 NH2

Ac-Ser-Pro-Ala-Gly-Gly-Pro-NH2 Ac-SEQ ID No.10-NH2 Ac-Tyr-Pro-Ala-Val-Gly-His-NH2 Ac-SEQ ID No.30-NH2

Ac-Ser-Pro-Ala-Gly-Gly-Pro-OH Ac-SEQ ID No.10-OH Ac-Tyr-Pro-Ala-Val-Gly-Pro-NH2 Ac-SEQ ID No.31-NH2

Ac-Ser-Pro-Ala-Val-Ala-Gly-Gly-Ala-NH2 Ac-SEQ ID No.11-Ac-Tyr-Val-Ala-Glu-Gly-Pro-NH2 Ac-SEQ ID No.32-NH2 NH2

Ac-Ser-Val-Ala-Glu-Gly-Gln-NH2 Ac-SEQ ID No.12-NH2 Ac-Tyr-Val-Ala-Gly-Gly-Gly-NH2 Ac-SEQ ID No.33-NH2

Ac-Ser-Val-Ala-Gly-Gly-Pro-NH2 Ac-SEQ ID No.13-NH2 Ac-Tyr-Val-Ala-Gly-Gly-His-NH2 Ac-SEQ ID No.34-NH2

Ac-Ser-Val-Ala-Val-Ala-Gln-OH Ac-SEQ ID No.14-OH Ac-Tyr-Val-Ala-Gly-Gly-Pro-NH2 Ac-SEQ ID No.35-NH2

Ac-Ser-Val-Ala-Val-Gly-Gln-NH-(CH2)15-CH3 Ac-SEQ ID Ac-Tyr-Val-Ala-Val-Gly-Gly-NH2 Ac-SEQ ID No.36-No.15-NH-(CH2)15-CH3 NH2

Ac-Ser-Val-Ala-Val-Gly-Gln-NH2 Ac-SEQ ID No.15-NH2 Ac-Val-Ser-Pro-Ala-Val-Gly-Gln-NH2 Ac-SEQ ID No.37-NH2

Ac-Ser-Val-Ala-Val-Gly-Gln-OH Ac-SEQ ID No.15-OH Palm-Ser-Pro-Ala-Gly-Gly-Pro-NH2 Palm-SEQ ID No.10-NH2

Ac-Ser-Val-Ala-Val-Gly-Gly-NH2 Ac-SEQ ID No.16-NH2 Palm-Ser-Pro-Ala-Gly-Gly-Pro-OH Palm-SEQ ID No.10-OH

Ac-Ser-Val-Ala-Val-Gly-Pro-NH2 Ac-SEQ ID No.17-NH2 Palm-Ser-Val-Ala-Val-Gly-Gln-NH2 Palm-SEQ ID No.15-NH2

Ac-Ser-Val-Gly-Glu-Gly-His-NH2 Ac-SEQ ID No.18-NH2 Palm-Ser-Val-Ala-Val-Gly-Gln-OH Palm-SEQ ID No.15-OH

Ac-Ser-Val-Gly-Val-Gly-Gln-OH Ac-SEQ ID No.19-OH Palm-Tyr-Pro-Ala-Glu-Gly-Gln-NH2 Palm-SEQ ID No.22-NH2

Ac-Thr-Pro-Ala-Gly-Gly-Pro-NH2 Ac-SEQ ID No.20-NH2 Palm-Tyr-Pro-Ala-Glu-Gly-Gln-OH Palm-SEQ ID No.22-NH2

Ac-Thr-Pro-Gly-Gly-Gly-Pro-NH2 Ac-SEQ ID No.21-NH2

sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables.

Los péptidos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros o mezclas de estereoisómeros; por ejemplo, los aminoácidos que los componen pueden tener configuración L-, D-, o ser racémicos independientemente uno de otro. Por tanto, es posible obtener mezclas isoméricas así como racémicas o mezclas diastereoméricas, o

5 diastereómeros puros o enantiómeros, dependiendo del número de carbonos asimétricos y de qué isómeros o mezclas isoméricas estén presentes. Las estructuras preferidas de los péptidos de la invención son isómeros puros, es decir, enantiómeros o diastereómeros.

Por ejemplo, cuando se indica que AA1 puede ser Ser-, se entiende que AA1 se selecciona de -L-Ser-, -D-Ser- o mezclas de ambos, racémicas o no racémicas. De la misma forma, cuando se dice que AA2 puede ser -Pro-, se

10 entiende que puede ser -L-Pro-, -D-Pro- o mezclas de ambos, racémicas o no racémicas. Los procedimientos de preparación descritos en el presente documento permiten al experto en la materia la obtención de cada uno de los estereoisómeros del péptido de la invención mediante la elección del aminoácido con la configuración adecuada.

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En el contexto de la presente invención, el término quot;aminoácidos” incluye los aminoácidos codificados por el código genético así como los aminoácidos no codificados, sean naturales o no. Ejemplos de aminoácidos no codificados son, sin sentido limitativo, citrulina, ornitina, sarcosina, desmosina, norvalina, ácido 4-aminobutírico, ácido 2aminobutírico, ácido 2-aminoisobutírico, ácido 6-aminohexanoico, 1-naftilalanina, 2-naftilalanina, ácido 2-aminobenzoico, ácido 4 aminobenzoico, 4-clorofenilalanina, ácido 2,3-diaminopropiónico, ácido 2,4 diaminobutírico, cicloserina, carnitina, cistina, penicilamina, ácido piroglutámico, tienilalanina, hidroxiprolina, alloisoleucina, allo-treonina, ácido isonipecótico, isoserina, fenilglicina, estatina, ß-alanina, norleucina, Nmetilaminoácidos, a aminoácidos y � aminoácidos entre otros, así como sus derivados. Una lista de los aminoácidos no naturales se puede encontrar en el artículo quot;Unusual amino acids in peptide synthesisquot; de D.C. Roberts y F. Vellaccio, en The Peptides, Vol. 5 (1983), Chapter VI, Gross E. and Meienhofer J., Eds., Academic Press, New York, USA o bien en los catálogos comerciales de las empresas especializadas del sector.

En el contexto de la presente invención, cuando n, m, p o q son distintos de 0 se entiende claramente que la naturaleza de W, X, Y y/o Z no dificulta la actividad de los péptidos de la invención, sino que contribuye en la modulación de AQP-3 y/o la estimulación de la síntesis de colágeno o bien no tiene efecto sobre ellas.

Dentro del ámbito de la presente invención se encuentran también las sales cosmética o farmacéuticamente aceptables de los péptidos proporcionados por esta invención. El término “sales cosmética o farmacéuticamente aceptables” significa una sal reconocida para su uso en animales y más particularmente en seres humanos, e incluye las sales utilizadas para formar sales de adición de bases, bien sean inorgánicas, como por ejemplo y sin sentido limitativo, litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, manganeso, cobre, zinc o aluminio entre otras, bien sean orgánicas como por ejemplo y sin sentido limitativo etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, arginina, lisina, histidina o piperazina entre otras, o sales de adición de ácidos, bien sean orgánicos, como por ejemplo y sin sentido limitativo acetato, citrato, lactato, malonato, maleato, tartrato, fumarato, benzoato, aspartato, glutamato, succinato, oleato, trifluoroacetato, oxalato, pamoato o gluconato entre otros, o inorgánicos, como por ejemplo y sin sentido limitativo cloruro, sulfato, borato o carbonato entre otros. La naturaleza de la sal no es crítica, siempre y cuando sea cosmética o farmacéuticamente aceptable. Las sales cosmética o farmacéuticamente aceptables de los péptidos de la invención pueden obtenerse por los métodos convencionales, bien conocidos en el estado de la técnica [Berge S.M. et al., quot;Pharmaceutical Saltsquot;, (1977), J. Pharm. Sci., 66, 1-19].

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un péptido de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, según se describe en la presente invención, para su uso en el tratamiento y/o cuidado de la piel y/o mucosas.

En un aspecto más en particular, la presente invención se refiere a un péptido de fórmula general (I) sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, como se describe en la presente invención, para su uso en la modulación de AQP-3.

En un aspecto más en particular, la presente invención se refiere a un péptido de fórmula general (I) sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, como se describe en la presente invención, para su uso en la estimulación de la síntesis de colágeno.

En un aspecto más en particular, la presente invención se refiere a un péptido de fórmula general (I) sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, como se describe en la presente invención, para su uso en la hidratación de la piel y/o mucosas.

Un aspecto de la presente invención se refiere a un péptido de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, según se describe en la presente invención, para mejorar la función de barrera de la piel.

Un aspecto de la presente invención se refiere a un péptido de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, según se describe en la presente invención, para su uso en la reepitelización y/o cicatrización de la piel y/o mucosas.

Un aspecto de la presente invención se refiere a un péptido de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, según se describe en la presente invención, para su uso en el tratamiento y/o prevención del envejecimiento y/o fotoenvejecimiento de la piel.

Un aspecto de la presente invención se refiere a un péptido de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, según se describe en la presente invención, para su uso en el tratamiento y/o reducción de las arrugas faciales.

En un aspecto más en particular, la presente invención se refiere a un péptido de fórmula general (I) sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, como se describe en la presente invención, para su uso en el tratamiento y/o cuidado de aquellas condiciones, desórdenes y/o enfermedades de la piel y/o mucosas seleccionadas del grupo formado por enfermedades y/o desórdenes de la piel y/o mucosas relacionadas con un transporte deficiente o anómalo de agua en la epidermis, psoriasis, dermatitis,

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dermatitis atópica, dermatitis alérgica, eczema, espongiosis, edema, ictiosis hereditaria, xerosis senil, sequedad vaginal, hiperqueratosis palmar, hiperqueratosis plantar, arrugas, arrugas de expresión, estrías, pieles envejecidas, pieles fotoenvejecidas, cáncer de piel, desórdenes de cicatrización o reepitelización, úlcera crónica, acné, queloides, cicatrices hipertróficas, celulitis, piel de naranja, elastosis, elastosis actínica, queratosis, rosácea, telangiectasia, cuperosis, bolsas bajo los ojos, círculos oscuros en el área periorbital, venas varicosas o varices, alopecia, gingivitis, periodontitis, procesos inflamatorios y penfigoide bulloso.

En un aspecto más en particular, el tratamiento y/o cuidado de la presente invención se realiza mediante aplicación tópica o transdérmica, preferentemente, la aplicación tópica o transdérmica se realiza mediante iontoforesis, sonoforesis, electroporación, presión mecánica, gradiente de presión osmótica, cura oclusiva, microinyecciones, mediante inyecciones sin agujas mediante presión, mediante parches microeléctricos o cualquier combinación de ellas.

En otro aspecto más en particular, el tratamiento y/o cuidado se realiza mediante administración oral.

Procedimientos de preparación

La síntesis de los péptidos de la invención, sus estereoisómeros o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables puede realizarse según métodos convencionales, conocidos en el estado de la técnica, como por ejemplo mediante métodos de síntesis de péptidos en fase sólida [Stewart J.M. y Young J.D., “Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd edition”, (1984), Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois; Bodanzsky M., Bodanzsky A. “The practice of Peptide Synthesis”, (1984), Springer Verlag, New Cork; Lloyd-Williams P., Albericio F., Giralt E. “Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins”, (1997), CRC, Boca Raton, FL, USA], la síntesis en solución, una combinación de los métodos de síntesis en fase sólida y en solución o la síntesis enzimática [Kullmann W., “Proteases as catalysts for enzymic syntheses of opioid peptides”, (1980), J.Biol.Chem., 255, 8234-8238]. Los péptidos pueden igualmente producirse mediante procesos biotecnológicos con el objetivo de producir las secuencias deseadas, o bien por hidrólisis controlada de proteínas de origen animal, fúngico, o preferentemente, vegetal, que libere fragmentos peptídicos que contengan, al menos, la secuencia deseada.

Por ejemplo, un método de obtención de los péptidos de la invención de fórmula (I) comprende las etapas de:

-

acoplamiento de un aminoácido, con el extremo N-terminal protegido y el extremo C-terminal libre, sobre un aminoácido con el extremo N-terminal libre y el extremo C-terminal protegido o unido a un soporte sólido;

-

eliminación del grupo protector del extremo N-terminal;

-

repetición de la secuencia de acoplamiento y eliminación del grupo protector del extremo N-terminal hasta obtener la secuencia peptídica deseada;

-

eliminación del grupo protector del extremo C-terminal o escisión del soporte sólido.

Preferentemente, el extremo C-terminal está unido a un soporte sólido y el procedimiento se desarrolla en fase sólida y, por tanto, comprende el acoplamiento de un aminoácido con el extremo N-terminal protegido y el extremo C-terminal libre sobre un aminoácido con el extremo N-terminal libre y el extremo C-terminal unido a un soporte polimérico; eliminación del grupo protector del extremo N-terminal; y repetición de esta secuencia tantas veces sea necesario para obtener así el péptido de la longitud deseada, seguido finalmente, por la escisión del péptido sintetizado del soporte polimérico original.

Los grupos funcionales de las cadenas laterales de los aminoácidos se mantienen convenientemente protegidos con grupos protectores temporales o permanentes a lo largo de la síntesis, y pueden desprotegerse de manera simultánea u ortogonal al proceso de escisión del péptido del soporte polimérico.

Alternativamente, la síntesis en fase sólida se puede realizar mediante una estrategia convergente acoplando un péptido sobre el soporte polimérico o sobre un aminoácido previamente unido al soporte polimérico. Estrategias de síntesis convergente son ampliamente conocidas por expertos en la materia y se encuentran descritas en Lloyd-Williams P. et al, “Convergent solid-phase peptide synthesis”, (1993), Tetrahedron, 49, 11065-11133.

El procedimiento puede comprender las etapas adicionales de desprotección de los extremos N-terminal y C-terminal y/o escisión del péptido del soporte polimérico en orden indistinto, utilizando procedimientos y condiciones estándar conocidas en la técnica, tras lo cual pueden modificarse los grupos funcionales de dichos extremos. La modificación opcional de los extremos N-terminal y C-terminal puede realizarse con el péptido de fórmula (I) anclado al soporte polimérico o una vez el péptido ha sido escindido del soporte polimérico.

Opcionalmente, R1 puede introducirse mediante la reacción del extremo N-terminal del péptido de la invención con un compuesto R1-X, donde R1 tiene el significado descrito anteriormente y X es un grupo saliente, como por ejemplo y sin sentido limitativo, el grupo tosilo, el grupo mesilo y grupos halógeno entre otros; mediante una reacción de sustitución nucleófila, en presencia de una base y disolvente adecuados y donde dichos fragmentos presentan los

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grupos funcionales que no participan en la formación del enlace N-C convenientemente protegidos con grupos protectores temporales o permanentes.

De forma opcional y/o adicional, los radicales R2 pueden introducirse mediante la reacción de un compuesto HR2 donde R2 es -OR3, -NR3R4 o -SR3, con un fragmento complementario que se corresponde con el péptido de fórmula

(I) en el que R2 es -OH en presencia de un disolvente adecuado y una base tal como por ejemplo, N,N-diisopropiletilamina (DIEA) o trietilamina o un aditivo tal como por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o 1-hidroxiazabenzotriazol (HOAt) y un agente deshidratante, tal como por ejemplo una carbodiimida, una sal de uronio, una sal de fosfonio o una sal de amidinio, entre otros, o mediante previa formación de un haluro de acilo con, por ejemplo, cloruro de tionilo, para obtener así un péptido según la invención de fórmula general (I), donde dichos fragmentos presentan los grupos funcionales que no participan en la formación del enlace N-C convenientemente protegidos con grupos protectores temporales o permanentes, o alternativamente otros radicales R2 pueden introducirse mediante incorporación simultánea al proceso de escisión del péptido del soporte polimérico.

Un experto en la materia comprenderá fácilmente que las etapas de desprotección/escisión de los extremos C-terminal y N-terminal y su posterior derivatización se pueden realizar en orden indistinto, de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica.

El término “grupo protector” se refiere a un grupo que bloquea un grupo funcional orgánico y que puede eliminarse en condiciones controladas. Los grupos protectores, sus reactividades relativas y las condiciones en las que permanecen inertes son conocidos por el experto en la materia.

Ejemplos de grupos protectores representativos para el grupo amino son las amidas, tales como acetato de amida, benzoato de amida, pivalato de amida; carbamatos, tales como benciloxicarbonilo (Cbz o Z), 2-clorobencilo (ClZ), para-nitrobenciloxicarbonilo (pNZ), terc-butiloxicarbonilo (Boc), 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo (Troc), 2-(trimetilsilil)etiloxicarbonilo (Teoc), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) o aliloxicarbonilo (Alloc), tritilo (Trt), metoxitritilo (Mtt), 2,4-dinitrofenilo (Dnp), N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohex-1-iliden)etilo (Dde), 1-(4,4-dimetil-2,6dioxo-ciclohexiliden)-3-metil-butilo (ivDde), 1-(1-adamantil)-1-metiletoxi-carbonilo (Adpoc), entre otros; preferiblemente, Boc o Fmoc.

Ejemplos de grupos protectores representativos para el grupo carboxilo son los ésteres, tales como el éster de terc-butilo (tBu), éster de alilo (All), éster de trifenilmetilo (éster de tritilo, Trt), éster de ciclohexilo (cHx), éster de bencilo (Bzl), éster de orto-nitrobencilo, éster de para-nitrobencilo, éster de para-metoxibencilo, éster de trimetilsililetilo, éster de 2-fenilisopropilo, éster de fluorenilmetilo (Fm), éster de 4-(N-[1-(4,4-dimetil-2,6dioxociclohexiliden)-3-metilbutil]amino)bencilo (Dmab), entre otros; grupos protectores preferidos de la invención son los ésteres de All, tBu, cHex, Bzl y Trt.

Las cadenas laterales de los aminoácidos trifuncionales se pueden proteger durante el proceso sintético con grupos protectores temporales o permanentes ortogonales a los grupos protectores de los extremos N-terminal y C-terminal.

El grupo hidroxilo de la cadena lateral de tirosina se puede proteger con el grupo 2-bromobenciloxicarbonilo (2-BrZ), terc-butilo (tBu), alilo (All), bencilo (Bzl) o 2,6-diclorobencilo (2,6-diClZ) entre otros. La cadena lateral de treonina y serina se protege con un grupo protector seleccionado del grupo formado por tBu, Bzl, Trt y Ac. La cadena lateral de histidina se protege con un grupo protector seleccionado del grupo formado por Tos, Dnp, metilo (Me), Boc, benciloximetilo (Bom), Bzl, Fmoc, Mts, Trt y Mtt. El grupo amida de la cadena lateral de glutamina se puede proteger con el grupo tritilo (Trt) o el grupo xantilo (Xan) o emplearse sin protección. Para la protección del grupo carboxilo de la cadena lateral de ácido glutámico pueden emplearse ésteres, tales como el éster de terc-butilo (tBu), éster de alilo (All), éster de trifenilmetilo (éster de tritilo, Trt), éster de ciclohexilo (cHx), éster de bencilo (Bzl), éster de orto-nitrobencilo, éster de para-nitrobencilo, éster de para-metoxibencilo, éster de trimetilsililetilo, éster de 2-fenilisopropilo, éster de fluorenilmetilo (Fm) o éster de 4-(N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden)-3metilbutil]amino)bencilo (Dmab), entre otros.

En una realización preferida, la estrategia de grupos protectores empleada es la estrategia en que los grupos amino se protegen mediante Boc, los grupos carboxilo se protegen mediante Bzl, cHx o All, la cadena lateral de tirosina se protege con 2-BrZ o Bzl, las cadenas laterales de serina y treonina se protegen con el grupo Bzl, la cadena lateral de histidina se protege con el grupo Tos o Bom, la cadena lateral de ácido glutámico se protege con Bzl, cHx o All, y la glutamina se emplea sin protección en su cadena lateral.

En otra realización preferida, la estrategia de grupos protectores empleada es la estrategia en que los grupos amino se protegen mediante Fmoc, los grupos carboxilo se protegen mediante tBu, All o Trt, la cadena lateral de tirosina se protege con tBu, las cadenas laterales de serina y treonina se protegen con el grupo tBu, la cadena lateral de histidina se protege con el grupo Trt o Mtt, la cadena lateral de ácido glutámico se protege con tBu o All, y la glutamina se emplea protegida con el grupo Trt en su cadena lateral.

Ejemplos de estos y otros grupos protectores adicionales, su introducción y su eliminación, pueden encontrarse descritos en la literatura [Atherton B. y Sheppard R.C., “Solid Phase Peptide Synthesis: A practical approach”, (1989), IRL Oxford University Press]. El término “grupos protectores” incluye también a los soportes poliméricos empleados en la síntesis en fase sólida.

Cuando la síntesis se realiza total o parcialmente en fase sólida, se pueden citar como soportes sólidos a utilizar en el procedimiento de la invención, los soportes de poliestireno, polietilenglicol injertado en poliestireno y similares, como por ejemplo y sin sentido limitativo resinas p-metilbenzhidrilamina (MBHA) [Matsueda G.R. et al, “A p-methylbenzhydrylamine resin for improved solid-phase synthesis of peptide amides”, (1981), Peptides, 2, 45-50], resinas 2-clorotritilo [Barlos K. et al., “Darstellung geschützter Peptid-Fragmente unter Einsatz substituierter Triphenylmethyl-Harze”, (1989), Tetrahedron Lett., 30, 3943-3946; Barlos K. et al., “Veresterung von partiell geschützten Peptid-Fragmenten mit Harzen. Einsatz von 2-Chlorotritylchlorid zur Synthese von Leu1-Gastrin I”, (1989), Tetrahedron Lett., 30, 3947-3951], resinas TentaGel® (Rapp Polymere GmbH), resinas ChemMatrix® (Matrix Innovation, Inc) y similares, que pueden incluir o no un espaciador lábil, tal como el ácido 5-(4-aminometil-3,5-dimetoxifenoxi) valérico (PAL) [Albericio F. et al., “Preparation and application of the 5-(4-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl) aminomethyl-3,5-dimethoxy-phenoxy)valeric acid (PAL) handle for the solid-phase synthesis of C-terminal peptide amides under mild conditions”, (1990), J. Org. Chem., 55, 3730-3743], el ácido 2-[4-aminometil-(2,4-dimetoxifenil)] fenoxiacético (AM) [Rink H., “Solid-phase synthesis of protected peptide fragments using a trialkoxy-diphenyl-methylester resin” , (1987), Tetrahedron Lett., 28, 3787-3790], Wang [Wang S.S., “p-Alkoxybenzyl Alcohol Resin and p-Alkoxybenzyloxycarbonylhydrazide Resin for Solid Phase Synthesis of Protected Peptide Fragments”, (1973), J.Am.Chem.Soc., 95, 1328-1333] y similares, que permiten la desprotección y escisión simultánea del péptido del soporte polimérico.

Composiciones cosméticas o farmacéuticas de la invención

Los péptidos de la invención pueden administrarse para modular AQP-3 y/o estimular la síntesis de colágeno por cualquier medio que produzca el contacto de los péptidos con el sitio de acción de la misma en el cuerpo de un mamífero, preferiblemente el del ser humano, y en forma de composición que los contiene.

En este sentido, otro aspecto de la invención es una composición cosmética o farmacéutica que comprende al menos un péptido de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables junto con al menos un adyuvante cosmética o farmacéuticamente aceptable. Dichas composiciones pueden ser preparadas mediante los métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia [“Harry’s Cosmeticology”, Seventh edition, (1982), Wilkinson J.B., Moore R.J., ed. Longman House, Essex, GB].

Los péptidos de la presente invención tienen una solubilidad en agua variable, según sea la naturaleza de su secuencia o las posibles modificaciones en los extremos N-terminal y/o C-terminal que presenten. Por tanto, los péptidos de la presente invención pueden incorporarse a las composiciones mediante disolución acuosa, y aquellos que no sean solubles en agua pueden solubilizarse en disolventes convencionales cosmética o farmacéuticamente aceptables tales como por ejemplo y sin sentido limitativo etanol, propanol, isopropanol, propilenglicol, glicerina, butilenglicol o polietilenglicol o cualquier combinación de ellos.

La cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de los péptidos de la invención que debe administrarse, así como su dosificación, dependerá de numerosos factores, incluyendo la edad, estado del paciente, la naturaleza o severidad de la condición, desorden o enfermedad a tratar y/o cuidar, la ruta y frecuencia de administración y de la naturaleza en particular de los péptidos a utilizar.

Por “cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz” se entiende una cantidad no tóxica pero suficiente del péptido

o péptidos de la invención para proporcionar el efecto deseado. Los péptidos de la invención se utilizan en la composición cosmética o farmacéutica de la presente invención a unas concentraciones cosmética o farmacéuticamente eficaces para conseguir el efecto deseado; de forma preferida, respecto al peso total de la composición, entre el 0,00000001% (en peso) y el 20% (en peso); preferentemente entre el 0,000001% (en peso) y el 15% (en peso), más preferentemente entre el 0,0001% (en peso) y el 10% (en peso) y aún más preferentemente entre el 0,0001% (en peso) y el 5% (en peso).

Los péptidos de la invención o sus variantes funcionalmente equivalentes, sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, también se pueden incorporar en sistemas de vehiculización y/o en sistemas de liberación sostenida cosméticos o farmacéuticos.

El término quot;sistemas de vehiculizaciónquot; se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra el péptido de la invención. Tales vehículos cosméticos o farmacéuticos pueden ser líquidos, tales como agua, aceites o surfactantes, incluyendo los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, como por ejemplo y sin sentido limitativo aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, aceites de ricino, polisorbatos, ésteres de sorbitano, éter sulfatos, sulfatos, betaínas, glucósidos, maltósidos, alcoholes grasos, nonoxinoles, poloxámeros, polioxietilenos, polietilenglicoles, dextrosa, glicerol, digitonina y similares. Un experto en la materia conoce los diluyentes que pueden emplearse en los diferentes sistemas de vehiculización en los que se puede administrar el péptido de la invención.

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El término “liberación sostenida” se utiliza en sentido convencional refiriéndose a un sistema de vehiculización de un compuesto que proporciona la liberación gradual de dicho compuesto durante un período de tiempo y preferiblemente, aunque no necesariamente, con niveles de liberación del compuesto relativamente constantes a lo largo de un período de tiempo.

Ejemplos de sistemas de vehiculización o de liberación sostenida incluyen, sin sentido limitativo, liposomas, liposomas mixtos, oleosomas, niosomas, etosomas, milicápsulas, microcápsulas, nanocápsulas, soportes lipídicos nanoestructurados, esponjas, ciclodextrinas, vesículas, micelas, micelas mixtas de tensioactivos, micelas mixtas fosfolípido-tensioactivo, miliesferas, microesferas, nanoesferas, lipoesferas, microemulsiones, nanoemulsiones, minipartículas, milipartículas, micropartículas, nanopartículas y nanopartículas sólidas lipídicas, así como en microemulsiones y nanoemulsiones, los cuales se pueden añadir para conseguir una mayor penetración del principio activo y/o mejorar las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del mismo. Sistemas de vehiculización o de liberación sostenida preferidos son liposomas, micelas mixtas fosfolípido tensioactivo, nanocápsulas conteniendo microemulsiones y microemulsiones, más preferentemente microemulsiones de agua en aceite con estructura interna de micela inversa.

Los sistemas de liberación sostenida pueden prepararse mediante los métodos conocidos en el estado de la técnica, y las composiciones que los contienen pueden administrarse, por ejemplo, por administración tópica o transdérmica, incluyendo los parches adhesivos, los parches no adhesivos, los parches oclusivos y los parches microeléctricos, o por administración sistémica, como por ejemplo y sin sentido limitativo por vía oral o parenteral, incluyendo nasal, rectal, implantación o inyección subcutánea, o implantación o inyección directa en una parte del cuerpo concreta, y preferentemente deben liberar una cantidad relativamente constante de los péptidos de la invención. La cantidad de péptido contenida en el sistema de liberación sostenida dependerá, por ejemplo, del sitio de administración, la cinética y duración de la liberación del péptido de la invención, así como la naturaleza de la condición, desorden y/o enfermedad a ser tratada y/o cuidada.

Los peptidos de la presente invención también pueden adsorberse sobre polímeros orgánicos sólidos o soportes minerales sólidos como por ejemplo y sin sentido limitativo talco, bentonita, sílice, almidón o maltodextrina entre otros.

Las composiciones que contienen los péptidos de la invención, sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables también pueden incorporarse a tejidos, tejidos-no-tejidos (non-woven) y productos sanitarios que estén en contacto directo con la piel, de modo que liberen los péptidos de la invención bien por biodegradación del sistema de anclaje al tejido, tejido-no-tejido o producto sanitario o bien por la fricción de estos con el cuerpo, por la humedad corporal, por el pH de la piel o por la temperatura corporal. Asimismo, los péptidos de la invención pueden incorporarse en los tejidos y los tejidos-no-tejidos que se emplean para la confección de prendas que estén en contacto directo con el cuerpo. De manera preferente, los tejidos, tejidos-no-tejidos y productos sanitarios que contienen los péptidos de la invención se emplean para el tratamiento y/o cuidado de aquellas condiciones, desórdenes y/o enfermedades de la piel y/o mucosas que mejoran o son prevenidos por la modulación de AQP-3 y/o por la estimulación de la síntesis de colágeno.

Ejemplos de tejidos, tejidos-no-tejidos, prendas, productos sanitarios y medios de inmovilización de los péptidos a ellos, entre los que se encuentran los sistemas de vehiculización y/o los sistemas de liberación sostenida descritos anteriormente, pueden encontrarse descritos en la literatura y son conocidos en el estado de la técnica [Schaab C.K. quot;Impregnating Fabrics With Microcapsulesquot;, (1986), HAPPI May 1986; Nelson G. “Application of microencapsulation in textiles”, (2002), Int. J. Pharm., 242, 55-62; “Biofunctional Textiles and the Skin”, (2006), Curr. Probl. Dermatol., v.33, Hipler U.C. y Elsner P., eds. S. Karger AG, Basel, Switzerland; Malcom R.K.; McCullagh S.D. et al., “Controlled release of a model antibacterial drug from a novel self-lubricating silicone biomaterial”, (2004), J. Cont. Release, 97, 313-320]. Tejidos, tejidos-no-tejidos, prendas y productos sanitarios preferidos son vendas, gasas, camisetas, calcetines, medias, ropa interior, fajas, guantes, pañales, compresas, apósitos, cubrecamas, toallitas, parches adhesivos, parches no adhesivos, parches oclusivos, parches microeléctricos y/o mascarillas faciales.

Las composiciones cosméticas o farmacéuticas que contienen los péptidos de la presente invención, sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse en distintos tipos de composiciones de aplicación tópica, transdérmica, oral o parenteral que opcionalmente incluirán los excipientes cosmética o farmacéuticamente aceptables necesarios para la formulación de la forma de administración deseada. Un experto en la materia conoce los distintos excipientes que pueden emplearse en las composiciones cosméticas o farmacéuticas que contienen los péptidos de la invención.

Las composiciones de aplicación tópica o transdérmica pueden presentarse en cualquier formulación sólida, líquida

o semisólida, como por ejemplo y sin sentido limitativo, cremas, emulsiones múltiples tales como por ejemplo y sin sentido limitativo emulsiones de aceite y/o silicona en agua, emulsiones de agua en aceite y/o silicona, emulsiones del tipo agua/aceite/agua o agua/silicona/agua y emulsiones del tipo aceite/agua/aceite o silicona/agua/silicona, composiciones anhidras, dispersiones acuosas, aceites, leches, bálsamos, espumas, lociones, geles, geles crema, soluciones hidroalcóholicas, soluciones hidroglicólicas, hidrogeles, linimentos, sueros, jabones, champús, acondicionadores, serums, films de polisacáridos, ungüentos, mousses, pomadas, polvos, barras, lápices y

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vaporizadores o aerosoles (“sprays”), incluyendo las formulaciones de permanencia o “leave on” y las de enjuagado

o “rinse-off”. Estas formulaciones de aplicación tópica o transdérmica pueden ser incorporadas mediante las técnicas conocidas por los expertos en la materia a distintos tipos de accesorios sólidos tales como por ejemplo y sin sentido limitativo, vendas, gasas, camisetas, calcetines, medias, ropa interior, fajas, guantes, pañales, compresas, apósitos, cubrecamas, toallitas, parches adhesivos, parches no adhesivos, parches oclusivos, parches microeléctricos o mascarillas faciales, o pueden incorporarse a distintos productos de línea de maquillaje tales como fondos de maquillaje, como por ejemplo fondos de maquillaje fluidos y fondos de maquillaje compactos, lociones desmaquillantes, leches desmaquillantes, correctores de ojeras, sombras de ojos, barras de labios, protectores labiales, brillos labiales y polvos entre otros.

Las composiciones cosméticas o farmacéuticas de la invención pueden incluir agentes que aumenten la absorción percutánea de los péptidos de la presente invención, como por ejemplo y sin sentido limitativo dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, dimetilformamida, surfactantes, azona (1-dodecilazacicloheptan-2-ona), alcohol, urea, etoxidiglicol, acetona, propilenglicol o polietilenglicol entre otros. Asimismo, las composiciones cosméticas o farmacéuticas objeto de la presente invención pueden aplicarse en las áreas locales a tratar mediante iontoforesis, sonoforesis, electroporación, parches microeléctricos, presión mecánica, gradiente de presión osmótica, cura oclusiva, microinyecciones o inyecciones sin agujas mediante presión, como por ejemplo inyecciones por presión de oxígeno,

o cualquier combinación de ellas, para conseguir una mayor penetración del péptido de la invención. La zona de aplicación vendrá determinada por la naturaleza de la condición, desorden y/o enfermedad a tratar y/o cuidar.

Asimismo, las composiciones cosméticas que contienen los péptidos de la presente invención, sus estereoisómeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables pueden usarse en distintos tipos de formulaciones para su administración oral, preferentemente en forma de cosméticos o fármacos orales, como por ejemplo y sin sentido limitativo en cápsulas, incluyendo las cápsulas de gelatina, cápsulas blandas, cápsulas duras, comprimidos, incluyendo los comprimidos recubiertos de azúcar, polvos, formas granuladas, gomas de mascar, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires, films de polisacáridos, jaleas o gelatinas, así como en cualquier otra presentación conocida por un experto en la materia. En particular, los péptidos de la invención pueden ser incorporados en cualquier forma de alimento funcional o alimento enriquecido, como por ejemplo y sin sentido limitativo en barritas dietéticas o en polvos compactos o no compactos. Dichos polvos pueden solubilizarse en agua, zumos, soda, productos lácteos, derivados de soja o ser incorporados en barritas dietéticas. Los péptidos de la presente invención pueden formularse con los excipientes y adyuvantes usuales para las composiciones orales o suplementos alimentarios, como por ejemplo y sin sentido limitativo, componentes grasos, componentes acuosos, humectantes, conservantes, agentes texturizantes, sabores, aromas, antioxidantes y colorantes comunes en el sector alimentario.

Las composiciones cosméticas o farmacéuticas que contienen los péptidos de la invención, sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables pueden administrarse, además de por vía tópica o transdérmica, por cualquier otro tipo de vía apropiada, por ejemplo por vía oral o parenteral, para lo cual incluirán los excipientes farmacéuticamente aceptables necesarios para la formulación de la forma de administración deseada. En el contexto de la presente invención, el término “parenteral” incluye vía nasal, auricular, oftálmica, vaginal, uretral, rectal, inyecciones subcutáneas, intradérmicas, intravasculares como por ejemplo intravenosas, intramusculares, intraoculares, intravítreas, intracorneales, intraespinales, intramedulares, intracraneales, intracervicales, intracerebrales, intrameningeales, intraarticulares, intrahepáticas, intratorácicas, intratraqueales, intratecales e intraperitoneales, así como cualquier otra inyección similar o técnica de infusión. Un experto en la materia conoce las distintas formas en que se pueden administrar las composiciones cosméticas o farmacéuticas que contienen los péptidos de la invención.

Entre los adyuvantes cosmética o farmacéuticamente aceptables contenidos en las composiciones cosméticas o farmacéuticas descritas en la presente invención se encuentran los ingredientes adicionales comúnmente utilizados en composiciones para el tratamiento y/o cuidado de la piel y/o mucosas tales como por ejemplo y sin sentido limitativo, otros agentes moduladores de AQP-3, agentes moduladores de aquaporinas, proteínas de la familia de las aquaporinas, otros agentes estimuladores de la síntesis de colágeno, agentes moduladores de la síntesis de PGC1a, agentes moduladores de la actividad de PPARy, agentes que incrementan o reducen el contenido de triglicéridos de los adipocitos, agentes aceleradores o retrasadores de la diferenciación de los adipocitos, agentes lipolíticos o estimuladores de la lipólisis, agentes anticelulíticos, agentes adipogénicos, inhibidores de la agregación de los receptores de acetilcolina, agentes inhibidores de la contracción muscular, agentes anticolinérgicos, agentes inhibidores de elastasa, agentes inhibidores de las metaloproteasas de matriz, agentes estimuladores o inhibidores de la síntesis de melanina, agentes blanqueantes o despigmentantes, agentes propigmentantes, agentes autobronceantes, agentes antienvejecimiento, agentes inhibidores de la NO-sintasa, agentes inhibidores de la 5a-reductasa, agentes inhibidores de lisil- y/o prolil-hidroxilasa, agentes antioxidantes, agentes capturadores de radicales libres y/o anticontaminación atmosférica, agentes capturadores de especies reactivas carbonilo, agentes antiglicación, agentes antihistamínicos, agentes antivirales, agentes antiparasitarios, agentes emulsionantes, emolientes, disolventes orgánicos, propelentes líquidos, acondicionadores de la piel como por ejemplo humectantes, sustancias que retienen la humedad, alfahidroxiácidos, betahidroxiácidos, hidratantes, enzimas epidérmicas hidrolíticas, vitaminas, aminoácidos, proteínas, pigmentos o colorantes, tintes, biopolímeros, polímeros gelificantes, agentes espesantes, tensioactivos, agentes suavizantes, emulgentes, agentes aglutinantes, conservantes, agentes

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antiarrugas, agentes capaces de disminuir o tratar las bolsas bajo los ojos, agentes exfoliantes, agentes descamantes, agentes queratolíticos, agentes antimicrobianos, agentes antifúngicos, agentes fungistáticos, agentes bactericidas, agentes bacteriostáticos, agentes estimuladores de la síntesis de macromoléculas dérmicas o epidérmicas y/o capaces de inhibir o prevenir su degradación, agentes estimuladores de la síntesis de elastina, agentes estimuladores de la síntesis de decorina, agentes estimuladores de la síntesis de laminina, agentes estimuladores de la síntesis de defensinas, agentes estimuladores de la síntesis de chaperonas, agentes estimuladores de la síntesis de cAMP, proteínas de choque térmico, agentes estimuladores de la síntesis de HSP70, agentes estimuladores de la síntesis de proteínas de choque térmico, agentes estimuladores de la síntesis de ácido hialurónico, agentes estimuladores de la síntesis de fibronectina, agentes estimuladores de la síntesis de sirtuínas, agentes estimuladores de la síntesis de lípidos y componentes del estrato córneo, ceramidas, ácidos grasos, agentes inhibidores de la degradación de colágeno, agentes inhibidores de la degradación de elastina, agentes inhibidores de proteasas de serina como catepsina G, agentes estimuladores de la proliferación de fibroblastos, agentes estimuladores de la proliferación de queratinocitos, agentes estimuladores de la proliferación de adipocitos, agentes estimuladores de la proliferación de melanocitos, agentes estimuladores de la diferenciación de queratinocitos, agentes inhibidores de la acetilcolinesterasa, agentes dermorelajantes, agentes estimuladores de la síntesis de glicosaminoglicanos, agentes antihiperqueratosis, agentes comedolíticos, agentes antipsoriasis, agentes antidermatitis, agentes antieczema, agentes reparadores del DNA, agentes protectores del DNA, estabilizantes, agentes antiprurito, agentes para el tratamiento y/o cuidado de pieles sensibles, agentes reafirmantes, agentes redensificantes, agentes reestructurantes, agentes antiestrías, agentes astringentes, agentes reguladores de la producción de sebo, agentes antiperspirantes, agentes estimuladores de la cicatrización, agentes coadyuvantes de la cicatrización, agentes estimuladores de la reepitelización, agentes coadyuvantes de la reepitelización, factores de crecimiento de citoquinas, agentes calmantes, agentes antiinflamatorios, agentes anestésicos, agentes que actúen sobre la circulación capilar y/o la microcirculación, agentes estimuladores de la angiogénesis, agentes inhibidores de la permeabilidad vascular, agentes venotónicos, agentes que actúen sobre el metabolismo de las células, agentes destinados a mejorar la unión dermis-epidermis, agentes estimuladores del crecimiento del cabello, agentes inhibidores o retardadores del crecimiento del cabello, perfumes, agentes quelantes, extractos vegetales, aceites esenciales, extractos marinos, agentes provenientes de un procedimiento de biofermentación, sales minerales, extractos celulares, filtros solares y agentes fotoprotectores de naturaleza orgánica o mineral activos contra los rayos ultravioleta A y/o B, o mezclas de ellos, siempre que sean física y químicamente compatibles con el resto de componentes de la composición y en especial con los péptidos de fórmula general (I) contenidos en la composición de la presente invención. Asimismo, la naturaleza de dichos ingredientes adicionales no debe alterar de manera inaceptable los beneficios de los péptidos de la presente invención. La naturaleza de dichos ingredientes adicionales puede ser sintética o de origen natural, como por ejemplo extractos vegetales, o provenir de un procedimiento biotecnológico, o de una combinación de un procedimiento sintético y un procedimiento biotecnológico. Ejemplos adicionales pueden encontrarse descritos en “CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary & Handbook”, 12th Edition, (2008). En el contexto de la presente invención, se entiende por procedimiento biotecnológico cualquier procedimiento para producir el principio activo, o parte del mismo, en un organismo, o en parte del mismo.

Adicionalmente, la composición cosmética o farmacéutica de la presente invención puede comprender una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un compuesto, aceite o cera seleccionado del grupo de los adyuvantes cosméticos o farmacéuticos formado por humectantes, sustancias que retienen la humedad, hidratantes y emolientes, como por ejemplo y sin sentido limitativo, polioles y poliéteres tales como glicerina, etilhexilglicerina, caprilil glicol, pentilenglicol, butilenglicol, propilenglicol y sus derivados, trietilenglicol, polietilenglicol, Glycereth-26, Sorbeth-30; pantenol; ácido piroglutámico y sus sales y derivados; aminoácidos, como por ejemplo serina, prolina, alanina, glutamato o arginina; ectoína y sus derivados; N-(2-hidroxietil)acetamida; ácido pirrolidoncarboxílico (PCA); ácido N-lauroil-pirrolidonacarboxílico; N-lauroil-L-lisina; N-alfa-benzoil-L-arginina; urea; creatina; alfa- y betahidroxiácidos como el ácido láctico, ácido glicólico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido salicílico, y sus sales; poligliceril acrilato; azúcares y polisacáridos, tales como glucosa, sacárido isomerato, sorbitol, pentaeritritol, inositol, xilitol, sorbitol, trehalosa y sus derivados, glucuronato sódico, carragenatos (Chondrus crispus) o quitosano; glicosaminoglicanos tales como el ácido hialurónico y sus derivados; aloe vera en cualquiera de sus formas; miel; colágeno soluble; lecitina y fosfatidilcolina; ceramidas; colesterol y sus ésteres; tocoferol y sus ésteres, tales como el acetato de tocoferilo o el linoleato de tocoferilo; alcoholes de cadena larga tales como el alcohol cetearílico, alcohol esteárico, alcohol cetílico, alcohol oleico, alcohol isocetílico u octadecan-2-ol; ésteres de alcoholes de cadena larga tales como el lactato de laurilo, lactato de miristilo o benzoatos de alquilo C12-C15; ácidos grasos tales como el ácido esteárico, ácido isoesteárico o ácido palmítico; ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs); sorbitanos tales como el diestearato de sorbitano; glicéridos tales como el monorricinoleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, estearato citrato de glicerilo o triglicérido de los ácidos caprílico y cáprico; ésteres de sacarosa tales como el palmitato de sacarosa o el oleato de sacarosa; ésteres del butilenglicol, tales como el dicaprilato y dicaprato; ésteres de ácidos grasos tales como el isoestearato de isopropilo, palmitato de isobutilo, estearato de isocetilo, laurato de isopropilo, laurato de hexilo, oleato de decilo, palmitato de cetilo, sebacato de di-n-butilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, estearato de isopropilo, estearato de butilo, miristato de butilo, linoleato de isopropilo, palmitato de 2etilhexilo, cocoato de 2-etilhexilo, oleato de decilo, miristato de miristilo; escualeno; aceite de visón; lanolina y sus derivados; alcoholes de lanolina acetilados; derivados de silicona tales como la ciclometicona, dimeticona o dimetilpolisiloxano; Antarcticine® [INCI: Pseudoalteromonas Ferment Extract] (Extracto de Fermento de Pseudoalteromonas), XpertmoistTM [INCI: Glycerin, Pseudoalteromonas Ferment Extract, Xanthan Gum, Proline,

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Alanine, Serine, Ethylhexylglycerin, Caprylyl Glycol] (Glicerina, Extracto de Fermento de Pseudoalteromonas, Goma Xantana, Prolina, Alanina, Serina, Etilhexilglicerina, Caprilil Glicol), Bodyfensine™ [INCI: Acetyl Dipeptide-3 Aminohexanoate] (Acetil Dipéptido-3 Aminohexanoato), o Hyadisine™ [INCI: Pseudoalteromonas Ferment Extract] (Extracto de Fermento de Pseudoalteromonas) comercializados por Lipotec; petrolatum; aceite mineral; ceras minerales y sintéticas; cera de abejas (cera alba); parafina; o ceras y aceites de origen vegetal tales como la cera de candelilla (Euphorbia cerifera), cera de carnaúba (Copernicia cerifera), manteca de karité (Butirospermum parkii), manteca de cacao (Theobroma cacao), aceite de ricino (Ricinus communis), aceite de girasol (Helianthus annuus), aceite de oliva (Olea europaea), aceite de coco (Cocos nucifera), aceite de palma (Elaeis guineensis), aceite de germen de trigo (Triticum vulgare), aceite de almendra dulce (Prunus amygdalus dulces), aceite de semilla de rosa mosqueta (Rosa moschata), aceite de semilla de soja (Glycine soja), aceite de semilla de uva (Vitis vinifera), aceite de caléndula (Calendula officinalis), aceite de jojoba (Simmonsis chinensis), aceite de mango (Mangifera indica) o aceite de aguacate (Persea gratissima) entre otros, y/o sus mezclas.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una composición cosmética o farmacéutica que comprende una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un péptido según la fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, y además una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un agente antiarrugas y/o agente antienvejecimiento seleccionado, sin sentido limitativo, del grupo formado por los extractos o hidrolizados de extractos de Vitis vinifera, Rosa canina, Curcuma longa, Theobroma cacao, Ginkgo biloba, Leontopodium alpinum o Dunaliella salina entre otros o bien además al menos un compuesto sintético o producto de origen biotecnológico que sea un agente antiarrugas y/o agente antienvejecimiento como por ejemplo y sin sentido limitativo Matrixyl® [INCI: Palmitoyl Pentapeptide-4], Matrixyl 3000® [INCI: Palmitoyl Tetrapeptide-7, Palmitoyl Oligopeptide], Essenskin™ [INCI: calcium hydroxymethionine], Renovage [INCI: teprenone] o Dermaxyl® [INCI: Palmitoyl Oligopeptide] comercializados por Sederma/Croda, Vialox® [INCI: Pentapeptide 3], Syn® Ake® [INCI: Dipeptide Diaminobutyroyl Benzylamide Diacetate], Syn®-Coll [INCI: Palmitoyl Tripeptide-5], Phytaluronate [INCI: Locust Bean (Ceratonia siliqua) Gum] o Preregen® [INCI: Glycine soja (Soybean) Protein, Oxido Reductases] comercializados por Pentapharm/DSM, Myoxinol™ [INCI: Hydrolyzed Hibiscus esculentus Extract], Syniorage™ [INCI: Acetyl Tetrapeptide-11], Dermican™ [INCI: Acetyl Tetrapeptide-9] o DN AGE™ LS [INCI: Cassia alata leaf Extract] comercializados por Laboratoires Sérobiologiques/Cognis, Algisum C® [INCI: Methylsilanol Mannuronate] o Hydroxyprolisilane CN® [INCI: Methylsilanol Hydroxyproline Aspartate] comercializados por Exsymol, Argireline® [INCI: Acetyl Hexapeptide 8] (Acetil Hexapéptido-8), SNAP-7 [INCI: Acetyl Heptapeptide-4] (Acetil Heptapéptido-4), SNAP-8 [INCI: Acetyl Octapeptide-3] (Acetil Octapéptido-3), Leuphasyl® [INCI: Pentapeptide 18] (Pentapéptido-18), Inyline™ [INCI: Acetyl Hexapeptide-30] (Acetil Hexapéptido-30), Aldenine® [INCI: Hydrolized wheat protein, hydrolized soy protein, Tripeptide 1] (Proteína de Trigo Hidrolizada, Proteína de Soja Hidrolizada, Tripéptido-1), Preventhelia™ [INCI: Diaminopropionoyl Tripeptide-33] (Diaminopropionoil Tripéptido-33), Decorinyl® [INCI: Tripeptide 10 Citrulline] (Tripéptido-10 Citrulina), Trylagen® [INCI: Pseudoalteromonas Ferment Extract, Hydrolyzed Wheat Protein, Hydrolyzed Soy Protein, Tripeptide 10 Citrulline, Tripeptide 1] (Extracto de Fermento de Pseudoalteromonas, Proteína de Trigo Hidrolizada, Proteína de Soja Hidrolizada, Tripéptido-10 Citrulina, Tripéptido1), Eyeseryl® [INCI: Acetyl Tetrapeptide-5] (Acetil Tetrapéptido-5), Peptide AC29 [INCI: Acetyl Tripeptide-30 Citrulline] (Acetil Tripéptido-30 Citrulina), Relistase™ [INCI: Acetylarginyltriptophyl Diphenylglycine] (Acetilarginiltriptofil Difenilglicina), Thermostressine® [INCI: Acetyl Tetrapeptide-22] (Acetil Tetrapéptido-22), Lipochroman 6 [INCI: Dimethylmethoxy Chromanol] (Dimetilmetoxi Cromanol), Chromabright™ [INCI: Dimethylmethoxy Chromanyl Palmitate] (Dimetilmetoxi Cromanil Palmitato), Antarcticine® [INCI: Pseudoalteromonas Ferment Extract] (Extracto de Fermento de Pseudoalteromonas), dGlyage™ [INCI: Lysine HCl, Lecithin, Tripeptide-9 Citrulline] (Lisina HCl, Lecitina, Tripéptido-9 Citrulina), Vilastene™ [INCI: Lysine HCl, Lecithin, Tripeptide 10 Citrulline] (Lisina HCl, Lecitina, Tripéptido 10 Citrulina) o Hyadisine™ [INCI: Pseudoalteromonas Ferment Extract] (Extracto de Fermento de Pseudoalteromonas) comercializados por Lipotec, Kollaren® [INCI: Tripeptide 1, Dextran] comercializado por Institut Europeen de Biologie Cellulaire, Collaxyl® IS [INCI: Hexapeptide-9], Laminixyl IS™ [INCI: Heptapeptide], Orsirtine™ GL [INCI: Oryza sativa (Rice) Extract], D’Orientine™ IS [INCI: Phoenix dactylifera (Date) Seed Extract], Phytoquintescine™ [INCI: Einkorn (Triticum monococcum) Extract] o Quintescine™ IS [INCI: Dipeptide-4] comercializados por Vincience/ISP, BONT-L-Peptide [INCI: Palmitoyl Hexapeptide-19] comercializado por Infinitec Activos, Deepaline™ PVB [INCI: Palmitoyl hydrolyzed Wheat Protein] o Sepilift® DPHP [INCI: Dipalmitoyl Hydroxyproline] comercializados por Seppic, Gatuline® Expression [INCI: Acmella oleracea Extract], Gatuline® In-Tense [INCI: Spilanthes acmella Flower Extract] o Gatuline® Age Defense 2 [INCI: Juglans regia (Walnut) Seed Extract] comercializados por Gattefossé, Thalassine™ [INCI: Algae Extract] comercializado por Biotechmarine, ChroNOline™ [INCI: Caprooyl Tetrapeptide-3] o Thymulen-4 [INCI: Acetyl Tetrapeptide-2] comercializados por Atrium Innovations/Unipex Group, EquiStat [INCI: Pyrus malus Fruit Extract, Glycine soja Seed Extract] o Juvenesce [INCI: Ethoxydiglicol and Caprylic Triglycerid, Retinol, Ursolic Acid, Phytonadione, Ilomastat] comercializados por Coletica/Engelhard/BASF, Ameliox [INCI: Carnosine, Tocopherol, Silybum marianum Fruit Extract] o PhytoCellTec Malus Domestica [INCI: Malus domestica Fruit Cell Culture] comercializados por Mibelle Biochemistry, Bioxilift [INCI: Pimpinella anisum Extract] o SMS Anti-Wrinkle® [INCI: Annona squamosa Seed Extract] comercializados por Silab, antagonistas del canal de Ca2+ como por ejemplo y sin sentido limitativo la alverina, las sales de manganeso o de magnesio, ciertas aminas secundarias o terciarias, retinol y sus derivados, idebenona y sus derivados, Coenzima Q10 y sus derivados, ácido boswélico y sus derivados, GHK y sus derivados y/o sales, carnosina y sus derivados, enzimas reparadores del DNA como por ejemplo y sin sentido limitativo fotoliasa o T4 endonucleasa V, o agonistas

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de canales de cloruro entre otros, y/o mezclas de ellos.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una composición cosmética o farmacéutica que comprende una cantidad cosméticamente o farmacéuticamente eficaz de al menos un péptido según la fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, y además una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un agente modulador de AQP-3, como, por ejemplo, y sin sentido limitativo, los extractos o hidrolizados de extractos de Punica granatum, Ajuga turkestanica, Centella asiatica, Phellodendron amurense, Bertholletia, Panax ginseng, glicerilglicósidos, hexosilglicéridos y/o hexosilhexosilglicéridos; análogos de AMP cíclico; activadores de PKA-(adenililciclasa); inhibidores de fosfodiesterasa, como por ejemplo, y sin sentido limitativo, cafeína o teofilina, sales inorgánicas, como sales de tierras alcalinas, sales álcali que contengan cloruro, sulfato, hidrogensulfato, fosfato, hidrogenfosfato, oligofosfato linear o cíclico, carbonato o anión bicarbonato, particularmente cloruro de sodio, bromuro de sodio, yoduro de sodio, borax, silicato de sodio, carbonato de sodio, fosfato de sodio, hidrogenofosfato de sodio, dihidrogenofosfato de sodio, cloruro de potasio, ioduro de potasio, cloruro de lítio, cloruro de amonio, cloruro de zinc, sulfito de aluminio, cloruro de magnesio, sulfato de magnesio, sales de ácidos producidos por la piel, como liponato sódico, citrato sódico, lactato amónico, lactato sódico, bicarbonato sódico, citrato sódico, propionato sódico; azúcares de hasta 600 g/mol, como, por ejemplo, y sin sentido limitativo, sorbitol, manitol, sucrosa, glucosa; aminoácidos como, por ejemplo y sin sentido limitativo, asparagina, glicina, alanina, vitamina A y sus ésteres, en concreto palmitato y acetato de vitamina A; vitamina E y sus ésteres, concretamente palmitato y acetato de vitamina E; vitamina C y sus derivados, en particular ascorbilfosfato de magnesio; xantinas, especialmente cafeína; ácido asiático, ácido madecásico, madecasósidos, ácido elágico, saponinas de soja, agua de mar pura, aspartato magnésico, cloruro de manganeso, AMP cíclico, D-xilosa, ácido hialurónico, gluconato cálcico, isoflavonas, glicirrizinato de amonio, corticosteroides, resveratrol o piceidos entre otros, y/o mezclas de ellos.

Adicionalmente, la presente invención se refiere a una composición cosmética o farmacéutica que comprende una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un péptido según la fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, y además una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un agente estimulador de la cicatrización, agente coadyuvante de la cicatrización y/o agente reepitelizante, como, por ejemplo, y sin sentido limitativo, los extractos o hidrolizados de extractos de Aristoloquia clematis, Centella asiatica, Rosa moschata, Echinacea angustifolia, Symphytum officinal, Equisetum arvense, Hypericum perforatum, Mimosa tenuiflora, Persea gratísima, Prunus africanum, Tormentilla erecta, Aloe vera, Polyplant® Epithelizing [INCI: Calendula officinalis, Hypericum perforatum, Chamomilla recutita, Rosmarinus officinalis] comercializado por Provital, Cytokinol® LS 9028 [INCI: Hydrolyzed Casein, Hydrolyzed Yeast Protein, Lysine HCl] comercializado por Laboratories Sérobiologiques/Cognis o Deliner® [INCI: Zea mays (Corn) Kernel Extract] (extracto de semilla de maíz) comercializado por Coletica/Engelhard entre otros, y/o además una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un compuesto sintético, extracto

o producto proveniente de un procedimiento biotecnológico que sea un agente estimulador de la cicatrización, agente coadyuvante de la cicatrización y/o agente reepitelizante, como por ejemplo y sin sentido limitativo alantoína, cadherinas, integrinas, selectinas, receptores de ácido hialurónico, inmunoglobulinas, factor de crecimiento de fibroblastos, factor de crecimiento del tejido conectivo, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento endotelial vascular, factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento insuliniforme, factores de crecimiento de queratinocitos, factores estimuladores de colonias, factores transformadores de crecimiento beta, factor de necrosis tumoral alfa, interferones, interleucinas, metaloproteasas de la matriz, receptores de fosfatasas de tirosina proteínicas, Antarcticine® [INCI: Pseudoalteromonas Ferment extract] (Extracto de fermento de Pseudoalteromonas), Bodyfensine® [INCI: Acetyl Dipeptide-3 Aminohexanoate] (Acetil Dipéptido-3 Aminohexanoato)

o Decorinyl™ [INCI: Tripeptide 10 Citrulline] (Tripéptido-10 Citrulina), Trylagen® [INCI: Pseudoalteromonas Ferment Extract, Hydrolyzed Wheat Protein, Hydrolyzed Soy Protein, Tripeptide-10 Citrulline, Tripeptide-1] (Extracto de Fermento de Pseudoalteromonas, Proteína de Trigo Hidrolizada, Proteína de Soja Hidrolizada, Tripéptido-10 Citrulina, Tripéptido-1), XpertmoistTM [INCI: Glycerin, Pseudoalteromonas Ferment Extract, Xanthan Gum, Proline, Alanine, Serine, Ethylhexylglycerin, Caprylyl Glycol] (Glicerina, Extracto de Fermento de Pseudoalteromonas, Goma Xantana, Prolina, Alanina, Serina, Etilhexilglicerina, Caprilil Glicol), Serilesine® [INCI: Hexapeptide-10] (Hexapéptido10) o ThermostressineTM [INCI: Acetyl Tetrapeptide-22] (Acetil Tetrapéptido-22), comercializados por Lipotec, entre otros, y/o mezclas de ellos.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una composición cosmética o farmacéutica que comprende una cantidad cosméticamente o farmacéuticamente eficaz de al menos un péptido según la fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, y además una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un agente antipsoriasis, antidermatitis y/o antieczema, como por ejemplo, y sin sentido limitativo, corticosteroides, como clobetasol, betametasona, dexametasona, halobetasol, diflorasona, fluocinonida, halcinonida, amcinonida, desoximetasona, acetonida de triamcinolona, mometasona, fluticasona, acetonida de fluocinolona, flurandrenolida, desonida, prednicarbato, hidrocortisona, calcipotrieno, vitamina D, antralina, calcitriol, ácido salicílico; alquitrán de hulla, derivados y subproductos de la industria del carbón; alquitranes, derivados y subproductos de la destilación del petróleo, tazaroteno, antibióticos, azatioprina, colchicina, 5-fluorouracilo, ésteres de ácido fumárico, hidroxiurea, micofenolato de mofetilo, propiltiouracilo, sulfasalazina, 6-tioguanina, inhibidores de calcineurina, como por ejemplo y de manera no limitativa, tacrolimus y pimecrolimus; o retinoides de aplicación tópica, como por ejemplo, y de forma no excluyente, tretinoína, entre otros y/o mezclas de ellos.

Aplicaciones

Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de al menos un péptido de fórmula general (I), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables en la preparación de una composición cosmética o farmacéutica para el tratamiento y/o cuidado de la piel y/o mucosas.

Adicionalmente, otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de al menos un péptido de fórmula general (I), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables en la preparación de una composición cosmética o farmacéutica para la modulación de AQP-3.

Adicionalmente, otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de al menos un péptido de fórmula general (I), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables en la preparación de una composición cosmética o farmacéutica para la estimulación de la síntesis de colágeno.

Otro aspecto en particular de la presente invención se refiere al uso de al menos un péptido de fórmula general (I), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables en la preparación de una composición cosmética o farmacéutica para la hidratación de la piel y/o mucosas.

Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de al menos un péptido de fórmula general (I), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables en la preparación de una composición cosmética o farmacéutica para mejorar la función de barrera de la piel.

Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de al menos un péptido de fórmula general (I), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables en la preparación de una composición cosmética o farmacéutica para la reepitelización y/o cicatrización de la piel y/o mucosas.

Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de al menos un péptido de fórmula general (I), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables en la preparación de una composición cosmética o farmacéutica para el tratamiento y/o cuidado del envejecimiento y/o fotoenvejecimiento de la piel.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de al menos un péptido de fórmula general (I), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables en la preparación de una composición cosmética o farmacéutica para el tratamiento y/o reducción de las arrugas faciales.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de al menos un péptido de fórmula general (I), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables en la preparación de una composición cosmética o farmacéutica para el tratamiento y/o cuidado de aquellas condiciones, desórdenes y/o enfermedades de la piel y/o mucosas que mejoran o son prevenidos por la modulación de AQP-3 y/o por la estimulación de la síntesis de colágeno seleccionadas del grupo formado por enfermedades y/o desórdenes de la piel y/o mucosas relacionadas con un transporte deficiente o anómalo de agua en la epidermis, psoriasis, dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis alérgica, eczema, espongiosis, edema, ictiosis hereditaria, xerosis senil, sequedad vaginal, hiperqueratosis palmar, hiperqueratosis plantar, arrugas, arrugas de expresión, estrías, pieles envejecidas, pieles fotoenvejecidas, cáncer de piel, desórdenes de cicatrización o reepitelización, úlcera crónica, acné, queloides, cicatrices hipertróficas, celulitis, piel de naranja, elastosis, elastosis actínica, queratosis, rosácea, telangiectasia, cuperosis, bolsas bajo los ojos, círculos oscuros en el área periorbital, venas varicosas o varices, alopecia, gingivitis, periodontitis, procesos inflamatorios y penfigoide bulloso.

En otro aspecto, la invención se refiere a un método para el tratamiento y/o cuidado de la piel que comprende la administración de una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un péptido de fórmula general (I), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para la modulación de AQP-3 que comprende la administración de una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un péptido de fórmula general (I), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para la estimulación de la síntesis de colágeno que comprende la administración de una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un péptido de fórmula general (I), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para la hidratación de la piel y/o mucosas que comprende la administración de una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un péptido de fórmula general (I), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para mejorar la función de barrera de la piel que comprende la administración de una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un péptido de fórmula general (I), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para la reepitelización y/o cicatrización de la piel y/o mucosas que comprende la administración de una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un péptido de fórmula general (I), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar y/o prevenir el envejecimiento y/o fotoenvejecimiento de la piel que comprende la administración de una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un péptido de fórmula general (I), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto más en particular, el tratamiento y/o prevención del envejecimiento y/o fotoenvejecimiento de la piel se refiere a un método para reducir y/o tratar las arrugas faciales.

En otro aspecto más en particular, la presente invención se refiere a un método para tratar y/o cuidar aquellas condiciones, desórdenes y/o enfermedades de la piel y/o mucosas que mejoran o son prevenidas por la modulación de AQP-3 y/o por la estimulación de la síntesis de colágeno seleccionadas del grupo formado por enfermedades y/o desórdenes de la piel y/o mucosas relacionados con un transporte deficiente o anómalo de agua en la epidermis, psoriasis, dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis alérgica, eczema, espongiosis, edema, ictiosis hereditaria, xerosis senil, sequedad vaginal, hiperqueratosis palmar, hiperqueratosis plantar, arrugas, arrugas de expresión, estrías, pieles envejecidas, pieles fotoenvejecidas, cáncer de piel, desórdenes de cicatrización o reepitelización, úlcera crónica, acné, queloides, cicatrices hipertróficas, celulitis, piel de naranja, elastosis, elastosis actínica, queratosis, rosácea, telangiectasia, cuperosis, bolsas bajo los ojos, círculos oscuros en el área periorbital, venas varicosas o varices, alopecia, gingivitis, periodontitis, procesos inflamatorios y penfigoide bulloso, que comprende la administración de una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un péptido de fórmula general (I), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables.

Ejemplos de composición cosmética o farmacéutica para el tratamiento y/o cuidado de la piel y/o mucosas incluyen cremas, emulsiones múltiples tales como por ejemplo y sin sentido limitativo emulsiones de aceite y/o silicona en agua, emulsiones de agua en aceite y/o silicona, emulsiones del tipo agua/aceite/agua o agua/silicona/agua y emulsiones del tipo aceite/agua/aceite o silicona/agua/silicona, composiciones anhidras, dispersiones acuosas, aceites, leches, bálsamos, espumas, lociones, geles, geles crema, soluciones hidroalcóholicas, soluciones hidroglicólicas, linimentos, sueros, jabones, serums, films de polisacáridos, ungüentos, mousses, pomadas, polvos, barras, lápices y vaporizadores o aerosoles (“sprays”), incluyendo las formulaciones de permanencia o “leave on” y las de enjuagado o “rinse-off”, toallitas, hidrogeles, parches adhesivos, parches no adhesivos, parches microeléctricos o mascarillas faciales, productos de línea de maquillaje tales como fondos de maquillaje, como por ejemplo fondos de maquillaje fluidos y fondos de maquillaje compactos, lociones desmaquillantes, leches desmaquillantes, correctores de ojeras, sombras de ojos, barras de labios, protectores labiales, brillos labiales y polvos entre otros.

Las composiciones que contienen los péptidos de la presente invención, sus esteroisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables pueden aplicarse en la piel y/o mucosas o administrarse por vía oral o parenteral según se requiera para tratar y/o cuidar una condición, desorden y/o enfermedad.

La frecuencia de la aplicación o administración puede variar ampliamente, dependiendo de las necesidades de cada sujeto, sugiriéndose un rango de aplicación o administración desde una vez al mes hasta diez veces al día, preferentemente desde una vez a la semana hasta cuatro veces al día, más preferentemente desde tres veces por semana hasta tres veces al día, aún más preferentemente una o dos veces al día.

Los siguientes ejemplos específicos que se proporcionan aquí sirven para ilustrar la naturaleza de la presente invención. Estos ejemplos se incluyen solamente con fines ilustrativos y no han de ser interpretados como limitaciones a la invención que aquí se reivindica.

EJEMPLOS

Metodología General

Todos los reactivos y disolventes son de calidad para síntesis y se usan sin ningún tratamiento adicional.

Abreviaturas

Las abreviaturas empleadas para los aminoácidos siguen las recomendaciones de 1983 de la Comisión de Nomenclatura Bioquímica de la IUPAC-IUB especificadas en Eur. J. Biochem. (1984) 138:9-37.

ES 2 397 890 l

®, resina; 2,6-diClZ, 2,6-diclorobencilo; 2-BrZ, 2-bromobenciloxicarbonilo; 2-ClTrt-®, resina 2-clorotritilo; Ac, acetilo; Adpoc, 1-(1-adamantil)-1-metiletoxi-carbonilo; Ala, alanina; All, alilo; Alloc, aliloxicarbonilo; AM, ácido 2-[4-aminometil-(2,4-dimetoxifenil)] fenoxiacético; AQP-3, aquaporina-3; Arg, arginina; Boc, terc-butiloxicarbonilo; Bom, benciloximetilo; Bzl, bencilo; c.s., cantidad suficiente; c.s.p., cantidad suficiente para; c.u., unidades corneométricas; calceína-AM, derivado acetometoxi de calceína; cAMP, adenosín monofosfato cíclico; Cbz, benciloxicarbonilo; cHx, ciclohexilo; ClZ, 2-clorobencilo; C-terminal, carboxi-terminal; DCM, diclorometano; Dde, N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohex-1-iliden)etilo; DIEA, N,N-diisopropiletilamina; DIPCDI, N,N’-diisopropilcarbodiimida; Dmab, 4-(N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden)-3-metilbutil] amino)bencilo; DMEM, medio esencial de Eagle modificado según Dubelcco; DMF, N,N-dimetilformamida; DNA, ácido desoxiribonucleico; Dnp, 2,4-dinitrofenilo; ELISA, ensayo inmunosorbente ligado a enzima; equiv, equivalente; ES-MS, espectrometría de masas por ionización electroespray; FBS, suero bovino fetal; Fm, fluorenilmetilo; Fmoc, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo; Glu, ácido glutámico; Gln, glutamina; Gly, glicina; HDFa, fibroblastos humanos dérmicos; His, histidina; HOAt, 1-hidroxiazabenzotriazol; HOBt, 1-hidroxibenzotriazol; HPLC, cromatografía líquida de alta resolución; HSP70, proteína de choque térmico de 70 KDa; INCI, International Nomenclature of Cosmetic Ingredients; ivDde, 1-(4,4-dimetil-2,6-dioxo-ciclohexiliden)-3-metil-butilo; MBHA, p-metilbenzhidrilamina; Me, metilo; MeCN, acetonitrilo; MeOH, metanol; MMP, metaloproteasas de matriz; mRNA, ácido ribonucleico mensajero; Mts, mesitilensulfonilo; Mtt, metoxitritilo o metiltritilo; NMF, factores naturales de hidratación; N-terminal, amino-terminal; PAL, ácido 5-(4-aminometil-3,5-dimetoxifenoxi) valérico; Palm, palmitoilo; PBS, tampón fosfato salino; PCA, ácido pirrolidoncarboxílico ; PCR, reacción en cadena de la polimerasa; PGC-1a,. coactivador 1a de PPARy; pNZ, para-nitrobenciloxicarbonilo; PPARy, receptor activado por el proliferador de peroxisomas-y; Pro, prolina; PUFAs, ácidos grasos poliinsaturados ; RNA, ácido ribonucleico; Ser, serina; tBu, terc-butilo; Teoc, 2-(trimetilsilil)etiloxicarbonilo; TFA, ácido trifluoroacético; TGF-beta, factor de crecimiento tumoral beta; THF, tetrahidrofurano; Thr, treonina; TIS, triisipropilsilano; Tos, tosilo o p-toluensulfonilo; Troc, 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo; Trt, trifenilmetilo o tritilo; Tyr, tirosina; ULV, vesículas unilaminares; UVA, radiación ultravioleta A; UVB, radiación ultravioleta B; Val, valina; Xan, xantilo ; Z, benciloxicarbonilo.

Síntesis química

Todos los procesos sintéticos se llevaron a cabo en jeringas de polipropileno equipadas con discos de polietileno poroso. Todos los reactivos y disolventes fueron de calidad para síntesis y se usaron sin ningún tratamiento adicional. Los disolventes y los reactivos solubles se eliminaron por succión. La eliminación del grupo Fmoc se llevó a cabo con piperidina–DMF (2:8, v/v) (1 x 1 min, 1 x 5 min; 5 mL/g resina) [Lloyd-Williams P. et al. (1997) “Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins” CRC, Boca Raton (FL, USA)]. Los lavados entre las etapas de desprotección, acoplamiento, y, otra vez, desprotección se llevaron a cabo con DMF (3 x 1 min) usando cada vez 10 mL disolvente/g resina. Las reacciones de acoplamiento se realizaron con 3 mL disolvente/g resina. El control de los acoplamientos se realizó mediante el ensayo de la ninhidrina [Kaiser E.et al. (1970) Anal. Biochem. 34: 595-598]

o del cloranilo [Christensen T. (1979) Acta Chem. Scand. 33B: 763-766]. Todas las transformaciones sintéticas y lavados se llevaron a cabo a 25 °C.

El análisis cromatográfico por HPLC se llevó a cabo en un equipo Shimadzu (Kyoto, Japón) empleando una columna de fase inversa termoestatizada a 30 °C (250 x 4.0 mm, Kromasil C8, 51m, Akzo Nobel, Suecia). La eluci

ón se realizó mediante un gradiente de acetonitrilo (+0,07% TFA) en agua (+0,1% TFA) a un flujo de 1 mL/min y la detección se realizó a 220 nm. El análisis por espectrometría de masas por electroespray se llevó a cabo en un equipo WATERS Alliance con un detector ZQ 2000 empleando una mezcla de MeCN:H2O 4:1 (+0,1% TFA) como fase móvil y un flujo de 0,2 mL/min.

EJEMPLO 1

Obtención de Fmoc-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-O-2-ClTrt-®, donde AA1 es -L-Tyr-, -L-Thr- o -L-Ser-; AA2 es -L-Pro- o -L-Val-; AA3 es -L-Ala- o -L-Gly-; AA4 es -L-Val-, -L-Glu- o -Gly-; AA5 es -L-Ala- o -Gly-; AA6 es -L-Pro-, -L-His-, -Gly- o -L-Gln-; y n, m, p y q son 0.

Se incorporaron 5,37 g de Fmoc-L-Gln(Trt)-OH, 2,62 g de Fmoc-Gly-OH, 5,45 g de Fmoc-L-His(Trt)-OH, o 2,97 g de Fmoc-L-Pro-OH (8,8 mmol; 1 equiv) disueltos en 55 mL de DCM a los que se añadieron 1,3 mL de DIEA (7,6 mmol; 0,86 equiv) sobre la resina 2-clorotritilo (5,5 g; 8,8 mmol) seca. Se dejaron en agitación durante 5 min, pasados los cuales se añadieron 2,5 mL de DIEA (14,6 mmol; 1,66 equiv). Se dejó reaccionar durante 40 min. Se bloquearon los grupos cloruro remanentes por tratamiento con 4,4 mL de MeOH.

Se desprotegió el grupo Fmoc N-terminal como se describe en los métodos generales y se incorporaron sobre las peptidil-resinas 6,54 g de Fmoc-Gly-OH o 7,25 g de Fmoc-L-Ala-OH (22 mmol; 2,5 equiv) en presencia de DIPCDI (3,39 mL; 22 mmol; 2,5 equiv) y HOBt (3,37 g; 22 mmol; 2,5 equiv) utilizando DMF como disolvente durante 1 h. Las resinas se lavaron posteriormente como se describe en los métodos generales y se repitió el tratamiento de desprotección del grupo Fmoc para incorporar el siguiente aminoácido. Siguiendo los protocolos descritos se acoplaron secuencialmente 7,47 g de Fmoc-L-Val-OH, 6,54 g de Fmoc-Gly-OH o 9,76 g de Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH (22 mmol; 2,5 equiv); 6,54 g de Fmoc-Gly-OH o 7,25 g de Fmoc-L-Ala-OH (22 mmol; 2,5 equiv); 7,42 g de Fmoc-L-Pro-OH o 7,47 g de Fmoc-L-Val-OH (22 mmol; 2,5 equiv) y posteriormente 10,11 g de Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH, 8,74 g de Fmoc-L-Thr(tBu)-OH o 8,44 g de Fmoc-L-Ser(tBu)-OH (22 mmol; 2,5 equiv) en presencia en cada acoplamiento de 3,37 g de HOBt (22 mmol; 2,5 equiv) y 3,39 mL de DIPCDI (22 mmol; 2,5 equiv).

Finalizada las síntesis, las peptidil-resinas se lavaron con DCM (5 x 3 min) y se secaron por corriente de nitrógeno.

EJEMPLO 2

Obtención de Fmoc-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-AM-MBHA-®, donde AA1 es -L-Tyr-, -L-Thr- o -L-Ser-; AA2 es -L-Pro- o -L-Val-; AA3 es -L-Ala- o -L-Gly-; AA4 es -L-Val-, -L-Glu- o -Gly-; AA5 es -L-Ala- o -Gly-; AA6 es -L-Pro-, -L-His-, -Gly- o -L-Gln-; y n, m, p y q son 0.

Se trataron 6,85 g de la resina Fmoc-AM-MBHA de funcionalización 0,73 mmol/g (5 mmol) con piperidina–DMF según el protocolo general descrito con el objetivo de eliminar el grupo Fmoc. Sobre la resina desprotegida se incorporaron 4,22 g de Fmoc-L-Pro-OH, 7,75 g de Fmoc-L-His(Trt)-OH, 3,72 g de Fmoc-Gly-OH o 7,63 g de Fmoc-L-Gln(Trt)-OH (12,5 mmol; 2,5 equiv) en presencia de DIPCDI (1,93 mL; 12,5 mmol; 2,5 equiv) y HOBt (1,93 g; 12,5 mmol; 2,5 equiv) utilizando DMF como disolvente durante 1 h.

Las resinas se lavaron posteriormente como se describe en los métodos generales y se repitió el tratamiento de desprotección del grupo Fmoc para incorporar el siguiente aminoácido. Siguiendo los protocolos descritos se acoplaron secuencialmente 3,72 g de Fmoc-Gly-OH o 4,12 g de Fmoc-L-Ala-OH (12,5 mmol; 2,5 equiv); 4,24 g de Fmoc-L-Val-OH, 5,54 g de Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH o 3,72 g de Fmoc-Gly-OH (12,5 mmol; 2,5 equiv); 3,72 g de Fmoc-Gly-OH o 4,12 g de Fmoc-L-Ala-OH (12,5 mmol; 2,5 equiv); 4,24 g de Fmoc-L-Val-OH o 4,22 g de Fmoc-L-Pro-OH (12,5 mmol; 2,5 equiv); y posteriormente 5,74 g de Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH, 4,97 g de Fmoc-L-Thr(tBu)-OH o 4,79 g de Fmoc-L-Ser(tBu)-OH (12,5 mmol; 2,5 equiv) en presencia en cada acoplamiento de 1,93 g de HOBt (12,5 mmol; 2,5 equiv) y 1,93 mL de DIPCDI (12,5 mmol; 2,5 equiv).

Finalizada la síntesis, las peptidil-resinas se lavaron con DCM (5 x 3 min) y se secaron por corriente de nitrógeno.

EJEMPLO 3

Procedimiento general de escisión de grupo protector Fmoc N-terminal.

Se desprotegió el grupo Fmoc N-terminal de las peptidil-resinas obtenidas en los ejemplos 1 y 2 tal como se describe en los métodos generales (20% piperidina en DMF, 1 x 5 min + 1 x 20 min). Las peptidil-resinas se lavaron con DMF (5 x 1 min), DCM (4 x 1 min), éter dietílico (4 x 1 min) y se secaron a vacío.

EJEMPLO 4

Procedimiento de introducción de grupo R1 palmitoilo sobre las peptidil-resinas obtenidas en el Ejemplo 3.

Sobre 1 mmol de las peptidil-resinas obtenidas en el Ejemplo 3 se incorporaron 2,56 g de ácido palmítico (10 mmol; 10 equiv) predisuelto en DMF (1 mL), en presencia de 1,53 g de HOBt (10 mmol; 10 equiv) y 1,54 mL de DIPCDI (10 mmol; 10 equiv). Se dejaron reaccionar durante 15 h, pasadas las cuales la resinas se lavaron con THF (5 x 1 min), DCM (5 x 1 min), DMF (5 x 1 min), MeOH (5 x 1 min), DMF (5 x 1 min), THF (5 x 1 min), DMF (5 x 1 min), DCM (4 x 1 min), éter (3 x 1 min), y se secaron a vacío.

EJEMPLO 5

Procedimiento de introducción de grupo R1 acetilo sobre las peptidil-resinas obtenidas en el Ejemplo 3.

1 mmol de las peptidil-resinas obtenidas en el Ejemplo 3 se trataron con 25 equiv de anhídrido acético en presencia de 25 equiv de DIEA utilizando 5 mL de DMF como disolvente. Se dejaron reaccionar durante 30 min, pasados los cuales las peptidil-resinas se lavaron con DMF (5 x 1 min), DCM (4 x 1 min), éter dietílico (4 x 1 min) y se secaron a vacío.

EJEMPLO 6

Procedimiento de escisión de soporte polimérico de las peptidil-resinas obtenidas en los Ejemplos 3, 4 y 5.

200 mg de las peptidil-resinas secas obtenidas en los Ejemplos 3, 4 y 5 se trataron con 5 mL de TFA:TIS:H2O

(90:5:5) durante 2 h a temperatura ambiente con agitación. Se recogieron los filtrados sobre 50 mL éter dietílico frío, se filtraron a través de jeringas de polipropileno equipadas con discos de polietileno poroso y se lavaron 5 veces con 50 mL éter dietílico. Los precipitados finales se secaron a vacío.

El análisis por HPLC de los péptidos obtenidos en gradientes de MeCN (+0,07% TFA) en H2O (+0,1% TFA) mostró una pureza superior al 80% en todos los casos. La identidad de los péptidos obtenidos se confirmó por ES-MS.

EJEMPLO 7

Procedimiento de escisión de soporte polimérico y funcionalización con R2 amina sustituida: Obtención de Fmoc-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-NH-(CH2)15-CH3, donde AA1 es -L-Tyr-, -L-Thr-o -L-Ser-; AA2 es -L-Pro- o -L-Val-; AA3 es -Gly- o -L-Ala-; AA4 es -L-Val-, -L-Glu- o -Gly-; AA5 es -Gly- o -L-Ala-; AA6 es -L-Pro-, -L-His-, -Gly- o -L-Gln-; y n, m, p y q son 0.

Los péptidos Ac-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-OH con las cadenas laterales completamente protegidas se obtuvieron por tratamiento de 150 mg de las peptidil-resinas Ac-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-O-2-ClTrt-® del Ejemplo 5, previamente desecadas a vacío en presencia de KOH, con 3 mL de una solución del 3% de TFA en DCM durante 5 min. Los filtrados se recogieron sobre 50 mL de éter dietílico frío y se repitió el tratamiento tres veces. Se evaporaron las soluciones etéreas a presión reducida a sequedad y a temperatura ambiente, se resuspendieron los precipitados en 50% de MeCN en H2O y se liofilizaron. Se pesaron en un balón 10 mg de los crudos peptídicos obtenidos, se añadieron 3 equiv de hexadecilamina y 25 mL de DMF anhidra. Se añadieron 2 equiv de DIPCDI, y se dejaron reaccionar con agitación magnética a 47 °C. Se controlaron las reacciones mediante HPLC por desaparición de los productos iniciales, siendo completas tras 24-48

h. Se evaporaron los disolventes a sequedad y se coevaporaron dos veces con DCM. Los residuos obtenidos [Ac-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-NH-(CH2)15-CH3 con las cadenas laterales completamente protegidas] se resuspendieron en 25 mL de una mezcla de TFA:DCM:anisol (49:49:2) y se dejaron reaccionar durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadieron 250 mL de éter dietílico frío, se evaporaron los disolventes a presión reducida y se realizaron dos coevaporaciones adicionales con éter. Los residuos se disolvieron en una mezcla del 50% de MeCN en H2O y se liofilizaron.

El análisis por HPLC de los péptidos obtenidos en gradientes de MeCN (+0,07% TFA) en H2O (+0,1% TFA) mostró una pureza superior al 60% en todos los casos. La identidad de los péptidos obtenidos se confirmó por ES-MS.

EJEMPLO 8

Modulación de la actividad del promotor de AQP-3 humano.

Se evaluó la capacidad de modulación del promotor del gen de AQP-3 en una línea celular de queratinocitos establemente transfectados con el gen de la luciferasa bajo control del promotor humano de AQP-3. Se sembraron de 20.000 a 30.000 células por pocillo e incubaron durante 24 h en medio DMEM, pasadas las cuales se añadieron los péptidos de la invención a 0,5 mg/mL y se incubaron durante 16-24 h adicionales. El medio DMEM (vehículo) se empleó como control negativo. La medida de la actividad del promotor se realizó empleando el kit Steady-Glo® Luciferase Assay System (PROMEGA) siguiendo las instrucciones del fabricante. Se leyeron los valores de luminescencia en un luminómetro a 630 nm y se determinó la actividad del promotor, que fue normalizada respecto los valores del control negativo.

La Tabla 2 detalla los péptidos que mostraron valores de estimulación de la actividad del promotor humano de AQP-3 superiores al 10% en las condiciones ensayadas.

Tabla 2. Modulación de la actividad del promotor humano de AQP-3

Tratamiento Actividad del promotor de AQP-3 (%)

Vehículo

100%

Ac-L-Ser-L-Val-L-Ala-Gly-Gly-Gly-NH2 (Ac-SEQ ID No.38-NH2)

156%

Ac-L-Ser-L-Pro-L-Ala-Gly-Gly-L-Gln-NH2 (Ac-SEQ ID No.8-NH2)

152%

Ac-L-Tyr-L-Val-L-Ala-Gly-Gly-L-Pro-NH2 (Ac-SEQ ID No.35-NH2)

150%

Ac-L-Ser-L-Val-L-Ala-Gly-Gly-L-Pro-NH2 (Ac-SEQ ID No.13-NH2)

144%

Ac-L-Ser-L-Val-L-Ala-L-Glu-Gly-L-Gln-NH2 (Ac-SEQ ID No.12-NH2)

138%

Ac-L-Tyr-L-Val-L-Ala-Gly-Gly-L-His-NH2 (Ac-SEQ ID No.34-NH2)

136%

Ac-L-Tyr-L-Pro-L-Ala-L-Glu-Gly-L-Gln-NH2 (Ac-SEQ ID No.22-NH2)

135%

Ac-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Glu-Gly-L-Pro-NH2 (Ac-SEQ ID No.32-NH2)

135%

Ac-L-Ser-L-Pro-L-Ala-Gly-Gly-L-Pro-NH2 (Ac-SEQ ID No.10-NH2)

135%

Ac-L-Ser-L-Pro-L-Ala-L-Val-Gly-L-Gln-NH2 (Ac-SEQ ID No.39-NH2)

133%

Ac-L-Tyr-L-Pro-L-Ala-Gly-Gly-Gly-NH2 (Ac-SEQ ID No.25-NH2)

132%

Ac-L-Tyr-L-Pro-L-Ala-L-Val-Gly-L-Gln-NH2 (Ac-SEQ ID No.28-NH2)

129%

Ac-L-Ser-L-Val-L-Ala-L-Val-Gly-L-Gln-NH2 (Ac-SEQ ID No.15-NH2)

129%

Ac-L-Tyr-L-Val-L-Ala-Gly-Gly-Gly-NH2 (Ac-SEQ ID No.33-NH2)

129%

Ac-L-Ser-L-Val-L-Ala-L-Val-Gly-Gly-NH2 (Ac-SEQ ID No.16-NH2)

127%

Ac-L-Ser-L-Pro-L-Ala-L-Val-Gly-Gly-NH2 (Ac-SEQ ID No.40-NH2)

126%

Ac-L-Tyr-L-Pro-L-Ala-L-Glu-Gly-Gly-NH2 (Ac-SEQ ID No.23-NH2)

125%

Ac-L-Tyr-L-Pro-L-Ala-L-Val-Gly-Gly-NH2 (Ac-SEQ ID No.29-NH2)

125%

Ac-L-Ser-L-Pro-L-Ala-L-Glu-Gly-Gly-NH2 (Ac-SEQ ID No.6-NH2)

124%

Ac-L-Ser-L-Val-L-Ala-Gly-Gly-L-His-NH2 (Ac-SEQ ID No.41-NH2)

124%

Ac-L-Tyr-L-Val-L-Ala-Gly-Gly-L-Gln-NH2 (Ac-SEQ ID No.42-NH2)

123%

Ac-L-Tyr-L-Pro-L-Ala-Gly-Gly-L-Gln-NH2 (Ac-SEQ ID No.43-NH2)

122%

Ac-L-Tyr-L-Pro-L-Ala-L-Val-Gly-L-Pro-NH2 (Ac-SEQ ID No.31-NH2)

122%

Ac-L-Ser-L-Pro-L-Ala-L-Glu-Gly-L-Gln-NH2 (Ac-SEQ ID No.5-NH2)

121%

Ac-L-Tyr-L-Pro-L-Ala-L-Val-Gly-L-His-NH2 (Ac-SEQ ID No.30-NH2)

121%

Ac-L-Tyr-L-Pro-L-Ala-L-Glu-Gly-L-Pro-NH2 (Ac-SEQ ID No.24-NH2)

121%

Ac-L-Ser-L-Val-L-Ala-L-Val-Gly-L-Pro-NH2 (Ac-SEQ ID No.17-NH2)

121%

Ac-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Val-Gly-Gly-NH2 (Ac-SEQ ID No.36-NH2)

120%

Ac-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Glu-Gly-L-His-NH2 (Ac-SEQ ID No.44-NH2)

120%

Ac-L-Ser-L-Pro-L-Ala-Gly-Gly-L-His-NH2 (Ac-SEQ ID No.45-NH2)

120%

Ac-L-Ser-L-Val-L-Ala-L-Glu-Gly-Gly-NH2 (Ac-SEQ ID No.46-NH2)

119%

Ac-L-Tyr-L-Pro-L-Ala-Gly-Gly-L-His-NH-(CH2)15-CH3 (Ac-SEQ ID No.47-NH-(CH2)15-CH3) 118%

Ac-L-Ser-L-Pro-L-Ala-L-Glu-Gly-L-His-NH2 (Ac-SEQ ID No.48-NH2)

117%

Ac-L-Ser-L-Val-Gly-L-Glu-Gly-L-His-NH2 (Ac-SEQ ID No.18-NH2)

117%

Ac-L-Ser-L-Pro-L-Ala-L-Val-Gly-L-Pro-NH2 (Ac-SEQ ID No.49-NH2)

116%

Ac-L-Ser-L-Val-L-Ala-Gly-Gly-L-Gln-NH2 (Ac-SEQ ID No.50-NH2)

115%

Ac-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Val-Gly-L-Gln-NH-(CH2)15-CH3 (Ac-SEQ ID No.51-NH-(CH2)15-CH3)

115%

Palm-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Val-Gly-L-His-NH2 (Ac-SEQ ID No.52-NH2)

115%

Ac-L-Ser-L-Pro-L-Ala-L-Glu-Gly-L-Pro-OH (Ac-SEQ ID No.53-OH)

115%

Ac-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Val-Gly-L-Pro-NH-(CH2)15-CH3 (Ac-SEQ ID No.54-NH-(CH2)15-CH3)

115%

Ac-L-Tyr-L-Pro-L-Ala-Gly-Gly-L-Pro-NH2 (Ac-SEQ ID No.26-NH2)

114%

Ac-L-Thr-L-Pro-L-Ala-Gly-Gly-L-Pro-NH2 (Ac-SEQ ID No.20-NH2)

114%

Palm-L-Ser-L-Val-L-Ala-L-Val-Gly-L-His-NH2 (Palm-SEQ ID No.55-NH2)

113%

Ac-L-Thr-L-Pro-Gly-Gly-Gly-L-Pro-NH2 (Ac-SEQ ID No.21-NH2)

113%

Ac-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Glu-Gly-Gly-NH2 (Ac-SEQ ID No.56-NH2)

112%

Ac-L-Tyr-L-Pro-L-Ala-L-Glu-Gly-L-His-NH-(CH2)15-CH3 (Ac-SEQ ID No.57-NH-(CH2)15-CH3)

112%

Ac-L-Ser-L-Val-L-Ala-L-Glu-Gly-L-His-NH2 (Ac-SEQ ID No.58-NH2)

112%

Ac-L-Ser-L-Pro-L-Ala-L-Val-Gly-L-His-OH (Ac-SEQ ID No.59-OH)

112%

Ac-L-Ser-L-Val-L-Ala-L-Glu-Gly-L-Pro-NH2 (Ac-SEQ ID No.60-NH2)

112%

Ac-L-Ser-L-Val-L-Ala-L-Val-L-Ala-L-Gln-OH (Ac-SEQ ID No.14-NH2)

112%

Palm-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Glu-Gly-L-Gln-NH2 (Palm-SEQ ID No.61-NH2)

111%

Ac-L-Ser-L-Pro-L-Ala-Gly-Gly-Gly-OH (Ac-SEQ ID No.62-OH)

111%

EJEMPLO 9

Efecto de los péptidos Ac-L-Tyr-L-Pro-L-Ala-L-Glu-Gly-L-Gln-NH2 (Ac-SEQ ID No.22-NH2), Ac-L-Ser-L-Val-L-Ala-L-Val-Gly-L-Gln-NH2 (Ac-SEQ ID No.15-NH2) y Ac-L-Ser-L-Pro-L-Ala-Gly-Gly-L-Pro-NH2 (Ac-SEQ ID No.10-NH2) sobre la transcripción del gen de AQP-3.

Los niveles de expresión del gen AQP-3 se midieron por PCR a tiempo real cuantitativa. Se incubó una línea celular de queratinocitos humanos de piel adulta a una densidad de 10.000 a 20.000 células por pocillo en medio EpiLife™ (Cascade Biologics) durante 3 - 5 días y posteriormente se incubaron con los péptidos de la invención durante 16 24 h adicionales, pasados los cuales las células se lisaron y se extrajo el RNA. Se realizó la PCR a tiempo real cuantitativa empleando el kit Taqman® Gene Expression Cells-to-CT (Applied Biosystems) según las indicaciones del fabricante y con las sondas apropiadas (sonda TaqMan® Hs00185020_m1 para el gen de AQP-3 y sonda Taqman® Hs99999901_s1 para la subunidad 18S ribosómica de eucariotas, el control endógeno de expresión) y se normalizaron los valores respecto a los niveles basales de mRNA de AQP-3 de las células no tratadas (vehículo).

La Tabla 3 muestra los valores de cuantificación relativa del mRNA del gen AQP-3 tras la incubación con los diferentes péptidos a las concentraciones indicadas.

Tabla 3. Cuantificación relativa del mRNA de AQP-3 en queratinocitos epidérmicos humanos

Tratamiento % cantidad relativa de mRNA AQP-3

Vehículo 100% 0,1 mg/ mL Ac-L-Tyr-L-Pro-L-Ala-L-Glu-Gly-L-Gln-NH2 (Ac-SEQ ID No.22-NH2) 229% 0,1 mg/ mL Ac-L-Ser-L-Val-L-Ala-L-Val-Gly-L-Gln-NH2 (Ac-SEQ ID No.15-NH2) 162% 0,1 mg/ mL Ac-L-Ser-L-Pro-L-Ala-Gly-Gly-L-Pro-NH2 (Ac-SEQ ID No.10-NH2) 200%

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EJEMPLO 10

Estimulación de la síntesis de colágeno tipo I en fibroblastos dérmicos humanos.

Se evaluó la capacidad de los péptidos de la invención de estimular la síntesis del colágeno tipo I en fibroblastos humanos dérmicos (HDFa, Cascade Biologics) en cultivo mediante ELISA (ensayo inmunosorbente ligado a enzima, enzyme-linked immusosorbent assay). Los fibroblastos crecieron en medio M106 suplementado con factores específicos para su crecimiento. Se sembraron 50.000 células por pocillo y se incubaron a 37 ºC, 5% CO2, con aire humidificado. Al cabo de 24 horas se añadieron los péptidos de la invención, y se incubaron 48 horas más, pasadas las cuales se recogieron los sobrenadantes.

Se revistieron placas de 96 pocillos con 50 1L de un estándar de colágeno tipo I bovino (Sigma) o con los sobrenadantes previamente recogidos. Se adsorbió el colágeno a los pocillos durante toda la noche a 4 ºC en una atmosfera humidificada. Las placas se lavaron tres veces y se bloquearon durante una hora con albúmina de suero bovino al 3%, tras lo que se incubaron con un anticuerpo primario anti-colágeno I (Sigma) durante 2 horas. Posteriormente, se añadió el anticuerpo secundario de cabra anti-ratón IgG-HRP (Molecular Probes). Las placas se incubaron con el sustrato de la fosfatasa durante 30 minutos en agitación y la reacción se paró con la adición de 3 M de H2SO4. Se leyó la absorbancia a 490 nm en un lector de placas (Genios, Tecan) y se determinó la concentración de colágeno por comparación con una recta de regresión lineal del patrón.

Tabla 4. Estimulación de síntesis de colágeno tipo I

Tratamiento % Aumento síntesis colágeno tipo I

Vehículo 0% 0,01 mg/ mL Ac-L-Ser-L-Pro-L-Ala-Gly-Gly-L-Pro-NH2 (Ac-SEQ ID No.10-NH2) 36% 0,1 mg/ mL Ac-L-Ser-L-Pro-L-Ala-Gly-Gly-L-Pro-NH2 (Ac-SEQ ID No.10-NH2)58%

EJEMPLO 11

Efecto de Ac-L-Ser-L-Pro-L-Ala-Gly-Gly-L-Pro-NH2 (Ac-SEQ ID No.10-NH2) en la proliferación de queratinocitos epidérmicos humanos.

Se evaluó la proliferación celular por un método de viabilidad celular basado en fluorescencia, en que las células vivas se distinguen de las células muertas por la conversión enzimática de la calceína-AM a su forma fluorescente.

Se cultivaron queratinocitos humanos en medio DMEM suplementado con suero bovino fetal (FBS, Cultek) hasta alcanzar confluencia. Posteriormente fueron separadas las células mediante tripsina y se sembraron a una densidad de 100.000 células por pocillo en placas de 96 pocillos. Después de 24 h de incubación en medio DMEM a 37 ºC en una atmosfera humidificada de 5% de CO2 se añadió medio fresco con diversas concentraciones del producto de la invención. Se emplearon células tratadas con medio DMEM como control negativo. Las células se incubaron durante 24 h adicionales en las mismas condiciones y el medio fue sustituído por 100 1l de calceína -AM (Molecular Probes) a 0,, 1M diluíd a en tampón fosfato salino (PBS, Sigma). Después de 30 min de incubación a 37 ºC se leyó la fluorescencia a 485 nm de excitación (A exc) y 530 nm de emisión (em) en un lector de placas (Genios Tecan). El

A porcentaje de crecimiento total se calculó como T/C x 100 donde T es la fluorescencia de los pocillos tratados con los péptidos de la invención y C la fluorescencia de los pocillos control tratados con DMEM.

La Tabla 5 muestra los valores de la estimulación de la proliferación de queratinocitos epidérmicos humanos tras la incubación con los péptidos de la invención a las concentraciones indicadas.

Tabla 5. Proliferación de queratinocitos epidérmicos humanos

Tratamiento % Estimulación de la proliferación

Control 0% 0,16 mg/ mL Ac-L-Ser-L-Pro-L-Ala-Gly-Gly-L-Pro-NH2 (Ac-SEQ ID No.10-NH2) 24% 0,62 mg/ mL Ac-L-Ser-L-Pro-L-Ala-Gly-Gly-L-Pro-NH2 (Ac-SEQ ID No.10-NH2) 28% 2,50 mg/ mL Ac-L-Ser-L-Pro-L-Ala-Gly-Gly-L-Pro-NH2 (Ac-SEQ ID No.10-NH2) 31%

El péptido Ac-L-Ser-L-Pro-L-Ala-Gly-Gly-L-Pro-NH2 (Ac-SEQ ID No.10-NH2) estimuló la proliferación de los

27 5

queratinocitos humanos en un 31% a 2,5 mg/mL, mejorando por tanto la función barrera de la piel.

EJEMPLO 12

Preparación de coacervados de soportes lipídicos nanoestructurados conteniendo Ac-L-Tyr-L-Pro-L-Ala-L-Glu-Gly-L-Gln-NH2 (Ac-SEQ ID No.22-NH2).

En un recipiente adecuado se adicionaron por este orden agua [INCI: Water (Aqua)], fosfato de hidroxipropil almidón [INCI: Hydroxipropyl Starch Phosphate], goma sclerotium [INCI: Sclerotium Gum], hialuronato sódico [INCI: Sodium Hyaluronate], propanodiol [INCI: Propanediol], fenoxietanol [INCI: Phenoxyethanol] (ingredientes de la fase A). La mezcla de ingredientes de la fase A se calentó a 65 ºC.

En otro recipiente se adicionaron sesquiolato de sorbitano [INCI: Sorbitan Sesquiolate], e isohexadecano [INCI: Isohexadecane] (ingredientes de la fase B) y se disolvieron a 60 – 65°ºC.

En un tercer recipiente se mezcló agua [INCI: Water (Aqua)], Ac-L-Tyr-L-Pro-L-Ala-L-Glu-Gly-L-Gln-NH2 (Ac-SEQ ID No.22-NH2), aceite de soja [INCI: Soybean (Glycine Soja) Oil], triestearato de sorbitano [INCI: Sorbitan Tristearate] y cetil PEG/PPG-10/1 dimeticona [INCI: Cetyl PEG/PPG-10/1 Dimethicone] (ingredientes de la fase B1) .

Se mezcló en un otro recipiente agua [INCI: Water (Aqua)] y Quat-soy LDMA-25 [INCI: Water (Aqua), Lauryldimonium Hydroxipropyl Hydrolyzed Soy Protein] (ingredientes de la fase C).

Se mezcló en otro recipiente fosfato de hidroxipropil almidón [INCI: Hydroxipropyl Starch Phosphate], goma sclerotium [INCI: Sclerotium Gum] (ingredientes de la fase D).

Se añadió la fase B1 a la fase B. Se vertió la mezcla sobre la fase A con agitación constante y se microfluidizó la mezcla. Se añadieron la fase C y la fase D en agitación constante, obteniéndose una composición cosmética con las proporciones que se muestran en la Tabla 6.

Tabla 6.

Coacervados de soportes lipídicos nanoestructurados

Fase

INGREDIENTE % en peso

A

WATER (AQUA) c.s.p. 100

A

HYDROXYPROPYL STARCH PHOSPHATE 1

A

SCLEROTIUM GUM 0,5

A

SODIUM HYALURONATE 0,01

A

PROPANEDIOL 5

A

PHENOXYETHANOL 2,6

B

SORBITAN SESQUIOLEATE 4

B

ISOHEXADECANE 5

B1

WATER (AQUA) 16,75

B1

Ac-L-Tyr-L-Pro-L-Ala-L-Glu-Gly-L-Gln-NH2 (Ac-SEQ ID No.22-NH2) 0,05

B1

SOYBEAN (GLYCINE SOJA) OIL 11,1

B1

SORBITAN TRISTEARATE 0,6

B1

CETYL PEG/PPG-10/1 DIMETHICONE 1,5

C

WATER (AQUA) 6

C

QUAT-SOY LDMA-25 0,2

D

HYDROXYPROPYL STARCH PHOSPHATE 1,5

D

SCLEROTIUM GUM 0,75

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EJEMPLO 13

Preparación de una microemulsión agua en aceite (w/o) conteniendo Ac-L-Ser-L-Val-L-Ala-L-Val-Gly-L-Gln-NH2 (Ac-SEQ ID No.15-NH2).

En un recipiente adecuado se mezclaron triglicérido caprílico/cáprico [INCI: Caprylic/Capric Triglyceride], ácido oleico [INCI: Oleic Acid], Edenor LS2M GS [INCI: Stearic Acid, Palmitic Acid] y ceramida [INCI: Ceramide 3] (ingredientes de la fase A1), y se llevó la mezcla a 80 – 85 ºC.

Se añadieron beta sitosterol [INCI: Beta-Sitosterol] (fase A2) y Glycosylceramides IRB3 [INCI: Lecithin, Glycolipids] (fase A3) en agitación constante y se dejó enfriar la mezcla hasta los 40 ºC.

Se mezclaron en agitación aceite de onagra [INCI: Evening Primrose (Oenothera biennis) Oil], aceite de semillas de borraja [INCI: Borago Officinalis Seed Oil], Vitamin F Glyceryl Ester CLR™ [INCI: Glyceryl Linoleate, Glyceryl Linolenate], y acetato de tocoferilo [INCI: Tocopheryl Acetate] (ingredientes de la fase B) y se mezcló con la fase A a 40 ºC.

En un recipiente separado se mezclaron en agitación ácido isoesteárico [INCI: Isostearic Acid] y Empipearl XA 500™ [INCI: Water (Aqua), Sodium Laureth Sulfate, Glycol Cetearate, Cocamide DEA, Formaldehyde] (ingredientes de la fase C) y luego se añadió alcohol desnaturalizado [INCI: Alcohol Denat], Ac-L-Ser-L-Val-L-Ala-L-Val-Gly-L-Gln-NH2 (Ac-SEQ ID No.15-NH2) (ingredientes de la fase C1). Esta mezcla de las fases C y C1 se vertió sobre la primera mezcla de fase A1, A2, A3 y fase B en agitación constante, obteniéndose una composición cosmética con las proporciones que se muestran en la Tabla 7.

Tabla 7. Microemulsión

Fase

INGREDIENTE % en peso

A1

CAPRYLIC/CAPRIC TRIGLYCERIDE c.s.p. 100

A1

OLEIC ACID 0,018

A1

EDENOR L2SM GS 0,0045

A1

CERAMIDE 3 0,0045

A2

BETA SITOSTEROL 0,0225

A3

GLYCOSYLCERAMIDES IRB 3 0,0135

B

EVENING PRIMROSE (OENOTHERA BIENNIS) OIL 9

B

BORAGO OFFICINALIS SEED OIL 9

B

VITAMIN F GLYCERYL ESTER CLR 4,5

B

TOCOPHERYL ACETATE 0,45

C

ISOSTEARIC ACID 7,86

C

EMPIPEARL XA 500 1,39

C1

ALCOHOL DENAT. 0,746

C1

Ac-L-Ser-L-Val-L-Ala-L-Val-Gly-L-Gln-NH2 (Ac-SEQ ID No.15-NH2) 0,001

EJEMPLO 14

Preparación de una composición cosmética facial conteniendo Ac-L-Ser-L-Pro-L-Ala-Gly-Gly-L-Pro-NH2 (Ac-SEQ ID No.10-NH2).

En un recipiente adecuado se mezclaron Agua [INCI: Water (Aqua)], Pentilenglicol [INCI: Pentylene Glycol], y alcohol bencílico [INCI: Benzyl Alcohol] (ingredienes de la fase A). Se añadieron carbómero [INCI: Carbomer] (ingrediente de la fase A1) y cetilfosfato de potasio [INCI: Potassium Cetyl Phosphate] (ingrediente de la fase A2) a la fase A en agitación constante hasta que se logró su completa disolución. Se calentó la mezcla hasta 65-70 ºC.

Se pesaron en otro recipiente Etilhexil cocoato [INCI: Ethylhexyl Cocoate], benzoato de C12-C15 alquilo [INCI: C1215 Alkyl Benzoate], Phytocream 2000™ [INCI: Glyceryl Stearate, Cetearyl Alcohol, Potassium Palmitoyl Hydrolyzed

Wheat Protein] Fenoxietanol [INCI: Phenoxyethanol], Acetato de tocoferilo [INCI: Tocopheryl Acetate] y Dimeticona [INCI: Dimethicone] (ingredientes de la fase B) y se fundió la mezcla a 65-70 ºC. Se vertió la fase B sobre la fase A. Se enfrió y se le añadió Sepigel 305™ [INCI: Polyacrylamide, Water (Aqua), C13-14 Isoparaffin, Laureth-7] (ingredientes de la fase C) en agitación constante. Se ajustó el pH con hidróxido sódico [INCI: Sodium Hydroxide (20% in aqueous solution)] (ingrediente de la fase D) y se añadió perfume (fase E). Se añadió Ac-L-Ser-L-Pro-L-Ala-Gly-Gly-L-Pro-NH2 (Ac-SEQ ID No.10-NH2) (fase F) en agitación, obteniéndose una composición cosmética con las proporciones que se muestran en la Tabla 8.

Tabla 8. Composición cosmética facial

Fase

INGREDIENTE % en peso

A

WATER (AQUA) c.s.p. 100

A

PENTYLENE GLYCOL 4,9

A

BENZYL ALCOHOL 0,98

A1

CARBOMER 0,49

A2

POTASSIUM CETYL PHOSPHATE 0,49

B

ETHYLHEXYL COCOATE 2,45

B

C12-15 ALKYL BENZOATE 4,9

B

PHYTOCREAM 2000 4,9

B

PHENOXYETHANOL 0,88

B

TOCOPHERYL ACETATE 0,49

B

DIMETHICONE 0,98

C

SEPIGEL 305 0,98

D

SODIUM HYDROXIDE (20% in aqueous solution) c.s.

E

FRAGRANCE (PARFUM) 0,098

F

Ac-L-Ser-L-Pro-L-Ala-Gly-Gly-L-Pro-NH2 (Ac-SEQ ID No.10-NH2) 0,001

EJEMPLO 15

Efecto de la composición del Ejemplo 14 en el tratamiento de la piel seca.

Se realizó un estudio de hidratación cutánea en 20 mujeres caucásicas con edades comprendidas entre 30 y 50 años, promedio de 43.,1 años, con la piel seca. Durante toda la duración del estudio los sujetos no usaron productos diferentes en las áreas ensayadas y evitaron la exposición a radiación UV. Las voluntarias se aplicaron la composición del Ejemplo 14 en una mitad de la cara y una composición placebo (la misma composición del Ejemplo 14 sin el péptido) en la otra mitad, dos veces al día durante 56 días. Se evaluó instrumentalmente la hidratación cutánea antes y después del tratamiento utilizando un corneómetro CM 825 de Courage&Khazaka. Los valores obtenidos de las medidas son directamente proporcionales a la cantidad de agua contenida en el estrato córneo y representan el nivel de hidratación de la superficie cutánea.

El estudio se llevó a cabo en una sala bioclimática (24±2 ºC; 50±10% humedad ambiental) con el objetivo de mantener constante la temperatura y la humedad durante las medidas. Para cada medida, se tomó el valor medio de 3 lecturas de corneometría tomadas en puntos contiguos de la misma área. Se calcularon los valores medios y las desviaciones estandar para los valores instrumentales de hidratación para cada medida. Se determinó para cada punto de medida el incremento de la hidratación cutánea respecto a la hidratación cutánea al inicio del estudio y se calculó el aumento de la hidratación cutánea proporcionado por la formulación del Ejemplo 14 respecto al incremento de hidratación proporcionado por la formulación placebo.

El análisis estadístico de la evolución de los parámetros medidos durante el estudio se realizó mediante el test de Bonferroni. El umbral de significancia estadística se fijó en 5%.

El aumento de la hidratación cutánea obtenido por tratamiento de la piel con la crema del Ejemplo 14 se muestra en la Tabla 9.

Variación hidratación

Variación hidratación

Aumento de la variación de la

Crema placebo

Crema Ejemplo 14 hidratación

T2 h - T0 h

9,3 c.u. 12,8 c.u. +37,6%

T8 h - T0 h

6,6 c.u. 13,7 c.u. +107,6%

T56 días - T0 h

4,2 c.u. 9,7 c.u. +130,9%

Los resultados obtenidos muestran que la formulación del Ejemplo 14 hidrata la piel un 37,6% más que la formulación placebo a las 2 h, un 107,6% más a las 8 h y un 130,9% más a los 56 días.

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Claims (41)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un péptido de fórmula general (I)

   R1-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2 (I)

   sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, 5 caracterizado porque:

   AA1 se selecciona del grupo formado por -Ser-, -Thr- y -Tyr-;

   AA2 se selecciona del grupo formado por -Pro-y -Val-;

   AA3 es -Ala-;

   AA4 se selecciona del grupo formado por -Glu-, -Gly- y -Val-;

   10 AA5 es -Gly-;

   AA6 se selecciona del grupo formado por -Gln-, -Gly-, -His- y -Pro-;

   W, X, Y, Z son aminoácidos y se seleccionan independientemente entre sí;

   n, m, p y q se seleccionan independientemente entre sí y tienen un valor de 0 ó 1;

   n+m+p+q es menor o igual a 2;

   15 R1 se selecciona del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido y R5-CO-, donde R5 se selecciona del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido,

   20 heterociclilo sustituido o no sustituido y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido;

   R2 se selecciona del grupo formado por -NR3R4, -OR3 y -SR3, donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y aralquilo sustituido o no sustituido; y

   25 con la condición de que R1 y R2 no son a-aminoácidos.
2. 2. Péptido según la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo formado por H y R5-CO- donde R5 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-C24 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C24 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C24 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C24 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C5-C24 sustituido o no sustituido, cicloalquinilo C8-C24 sustituido o no sustituido,

   30 arilo C6-C30 sustituido o no sustituido, aralquilo C7-C24 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros de anillo sustituido o no sustituido y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido de 2 a 24 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos diferentes al carbono y una cadena alquílica de 1 a 6 átomos de carbono.
3. 3. Péptido según la reivindicación 2, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo,

   terc-butanoilo, hexanoilo, 2-metilhexanoilo, ciclohexancarboxilo, octanoilo, decanoilo, lauroilo, miristoilo, 35 palmitoilo, estearoilo, oleoilo y linoleoilo.
4. 4. Péptido según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R2 es -NR3R4 o -OR3, donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo C1-C24 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C24 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C24 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C24 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C5-C24 sustituido o no sustituido, cicloalquinilo C8-C24

   40 sustituido o no sustituido, arilo C6-C30 sustituido o no sustituido, aralquilo C7-C24 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros de anillo sustituido o no sustituido, y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido de 2 a 24 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos diferentes al carbono y una cadena alquílica de 1 a 6 átomos de carbono.
5. 5. Péptido según la reivindicación 4, caracterizado porque R3 y R4 se seleccionan independientemente del 45 grupo formado por H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo.
6. 6. Péptido según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo y palmitoilo, AA1 es -L-Tyr-, AA2 es -L-Pro-, AA3 es -L-Ala-, AA4 es -L-Glu-, AA5 es -L-Gly-, AA6 es -L-Gln-, y R2 es -NR3R4 o -OR3 donde R3 y R4 se seleccionan

   ES 2 397 890 l

   independientemente de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo.

7. 7.

   Péptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo y palmitoilo, AA1 es -L-Ser-, AA2 es -L-Val-, AA3 es -L-Ala-, AA4 es -L-Val-, AA5 es -L-Gly-, AA6 es -L-Gln-, y R2 es -NR3R4 o -OR3 donde R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo.

8. 8.

   Péptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo y palmitoilo, AA1 es -L-Ser-, AA2 es -L-Pro-, AA3 es -L-Ala-, AA4 es -L-Gly-, AA5 es -L-Gly-, AA6 es -L-Pro-, y R2 es -NR3R4 o -OR3 donde R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo.

9. 9.

   Péptido según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo y palmitoilo y R2 se selecciona del grupo formado por -OH y -NH2.

10. 10.

    Péptido de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en el tratamiento y/o cuidado de la piel y mucosas.

11. 11.

    Péptido de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en la modulación de AQP-3.

12. 12.

    Péptido de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en la estimulación de la síntesis de colágeno.

13. 13.

    Péptido de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en la hidratación de la piel y/o mucosas.

14. 14.

    Péptido de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en la mejora de la función barrera de la piel.

15. 15.

    Péptido de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en la reepitelización y/o cicatrización de la piel y/o mucosas.

16. 16.

    Péptido de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en el tratamiento, prevención y/o reparación de los signos de envejecimiento y/o fotoenvejecimiento de la piel.

17. 17.

    Péptido según la reivindicación 16, donde el tratamiento, prevención y/o reparación de los signos de envejecimiento y/o fotoenvejecimiento de la piel reduce, previene y/o trata las arrugas faciales.

18. 18.

    Péptido de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en el tratamiento y/o cuidado de las condiciones, desórdenes y/o enfermedades de la piel y/o mucosas seleccionadas del grupo formado por psoriasis, dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis alérgica, eczema, espongiosis, edema, ictiosis hereditaria, xerosis senil, sequedad vaginal, hiperqueratosis palmar, hiperqueratosis plantar, arrugas, arrugas de expresión, estrías, pieles envejecidas, pieles fotoenvejecidas, cáncer de piel, desórdenes de cicatrización o reepitelización, úlcera crónica, acné, queloides, cicatrices hipertróficas, celulitis, piel de naranja, elastosis, elastosis actínica, queratosis, rosácea, telangiectasia, cuperosis, bolsas bajo los ojos, círculos oscuros en el área periorbital, venas varicosas o varices, alopecia, gingivitis, periodontitis procesos inflamatorios y penfigoide bulloso

19. 19.

    Péptido según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 18 en el que el uso se realiza mediante aplicación tópica, transdérmica, oral o parenteral de dicho péptido.

20. 20.

    Péptido según la reivindicación 19 en el que la aplicación tópica o transdérmica se realiza mediante iontoforesis, sonoforesis, electroporación, presión mecánica, gradiente de presión osmótica, cura oclusiva, microinyecciones, mediante inyecciones sin agujas mediante presión, mediante parches microeléctricos, mascarillas faciales o cualquier combinación de ellas.

21. 21.

    Procedimiento de preparación de un péptido de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables según cualquiera de las reivindicaciones

    1 a 10, caracterizado porque se realiza en fase sólida o en solución.

22. 22.

    Procedimiento según la reivindicación 21, caracterizado porque los grupos protectores de los grupos amino libre se seleccionan del grupo formado por Boc, Fmoc, Trt, Troc, Teoc, Alloc, Mtt, Z, ClZ, Dnp, Dde, ivDde y Adpoc, los grupos protectores de los grupos carboxilo libre se seleccionan del grupo formado por ésteres de tBu, Bzl, Chx, All, Dmab, 2-fenilisopropilo, Fm y Trt, la cadena lateral de tirosina se protege con un grupo protector seleccionado del grupo formado por 2-BrZ, Bzl y tBu y la cadena lateral de metionina se emplea sin protección.

23. 23.

    Composición cosmética o farmacéutica que comprende una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un péptido de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y al menos un excipiente o adyuvante cosmética o farmacéuticamente aceptable.

24. 24.

    Composición según la reivindicación 23, caracterizada porque el péptido de fórmula general (I) se encuentra a una concentración comprendida entre el 0,000001% y el 20% en peso, con respecto al peso total de la composición.

25. 25.

    Composición según la reivindicación 24, caracterizada porque el péptido de fórmula general (I) se encuentra a una concentración comprendida entre el 0,0001% y el 5% en peso, con respecto al peso total de la composición.

26. 26.

    Composición según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, caracterizada porque el péptido de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, se encuentra incorporado a un sistema de vehiculización o a un sistema de liberación sostenida cosmética o farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo formado por liposomas, liposomas mixtos, oleosomas, niosomas, etosomas, milicápsulas, microcápsulas, nanocápsulas, soportes lipídicos nanoestructurados, esponjas, ciclodextrinas, vesículas, micelas, micelas mixtas de tensioactivos, micelas mixtas fosfolípido-tensioactivo, miliesferas, microesferas, nanoesferas, lipoesferas, microemulsiones, nanoemulsiones, minipartículas, milipartículas, micropartículas, nanopartículas y nanopartículas sólidas lipídicas..

27. 27.

    Composición según la reivindicación 26, caracterizada porque las nanocápsulas son nanocápsulas conteniendo microemulsiones..

28. 28.

    Composición según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 27, caracterizada porque el péptido de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, se encuentra adsorbido sobre un polímero orgánico sólido o soporte mineral sólido cosmética o farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo formado por talco, bentonita, sílice, almidón y maltodextrina.

29. 29.

    Composición según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 37, caracterizada porque se presenta en una formulación seleccionada del grupo formado por cremas, emulsiones múltiples, composiciones anhidras, dispersiones acuosas, aceites, leches, bálsamos, espumas, lociones, geles, geles crema, soluciones hidroalcohólicas, soluciones hidroglicólicas, hidrogeles, linimentos, sueros, jabones, champús, acondicionadores, serums, ungüentos, mousses, pomadas, polvos, barras, lápices, vaporizadores, aerosoles, cápsulas, cápsulas de gelatina, cápsulas blandas, cápsulas duras, comprimidos, comprimidos recubiertos de azúcar, formas granuladas, gomas de mascar, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires, films de polisacáridos, jaleas y gelatina.

30. 30.

    Composición según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 29, caracterizada porque se encuentra incorporada a un producto seleccionado del grupo formado por correctores de ojeras, fondos de maquillaje, lociones desmaquillantes, leches desmaquillantes, sombras de ojos, barras de labios, brillos labiales, protectores labiales y polvos.

31. 31.

    Composición según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 39, caracterizada porque el péptido de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, se encuentra incorporado en un tejido, un tejido-no-tejido o un producto sanitario.

32. 32.

    Composición según la reivindicación 31, caracterizada porque el tejido, tejido-no-tejido o producto sanitario se selecciona del grupo formado por vendas, gasas, camisetas, medias, calcetines, ropa interior, fajas, guantes, pañales, compresas, apósitos, cubrecamas, toallitas, parches adhesivos, parches no adhesivos, parches oclusivos, parches microeléctricos y mascarillas faciales.

33. 33.

    Composición según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 32, caracterizada porque comprende adicionalmente una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un adyuvante seleccionado del grupo formado por otros agentes moduladores de AQP-3, agentes moduladores de

    ES 2 397 890 l

    aquaporinas, proteínas de la familia de las aquaporinas, otros agentes estimuladores de la síntesis de colágeno, agentes moduladores de la síntesis de PGC-1a, agentes moduladores de la actividad de PPARy, agentes que incrementan o reducen el contenido de triglicéridos de los adipocitos, agentes aceleradores o retrasadores de la diferenciación de los adipocitos, agentes lipolíticos o estimuladores de la lipólisis, agentes anticelulíticos, agentes adipogénicos, inhibidores de la agregación de los receptores de acetilcolina, agentes inhibidores de la contracción muscular, agentes anticolinérgicos, agentes inhibidores de elastasa, agentes inhibidores de las metaloproteasas de matriz, agentes estimuladores o inhibidores de la síntesis de melanina, agentes blanqueantes o despigmentantes, agentes propigmentantes, agentes autobronceantes, agentes antienvejecimiento, agentes inhibidores de la NO-sintasa, agentes inhibidores de la 5a-reductasa, agentes inhibidores de lisil- y/o prolil-hidroxilasa, agentes antioxidantes, agentes capturadores de radicales libres y/o anticontaminación atmosférica, agentes capturadores de especies reactivas carbonilo, agentes antiglicación, agentes antihistamínicos, agentes antivirales, agentes antiparasitarios, agentes emulsionantes, emolientes, disolventes orgánicos, propelentes líquidos, acondicionadores de la piel, humectantes, sustancias que retienen la humedad, alfahidroxiácidos, betahidroxiácidos, hidratantes, enzimas epidérmicas hidrolíticas, vitaminas, aminoácidos, proteínas, pigmentos o colorantes, tintes, biopolímeros, polímeros gelificantes, agentes espesantes, tensioactivos, agentes suavizantes, emulgentes, agentes aglutinantes, conservantes, agentes antiarrugas, agentes capaces de disminuir o tratar las bolsas bajo los ojos, agentes exfoliantes, agentes descamantes, agentes queratolíticos, agentes antimicrobianos, agentes antifúngicos, agentes fungistáticos, agentes bactericidas, agentes bacteriostáticos, agentes estimuladores de la síntesis de macromoléculas dérmicas o epidérmicas y/o capaces de inhibir o prevenir su degradación, agentes estimuladores de la síntesis de elastina, agentes estimuladores de la síntesis de decorina, agentes estimuladores de la síntesis de laminina, agentes estimuladores de la síntesis de defensinas, agentes estimuladores de la síntesis de chaperonas, agentes estimuladores de la síntesis de cAMP, proteínas de choque térmico, agentes estimuladores de la síntesis de HSP70, agentes estimuladores de la síntesis de proteínas de choque térmico, agentes estimuladores de la síntesis de ácido hialurónico, agentes estimuladores de la síntesis de fibronectina, agentes estimuladores de la síntesis de sirtuínas, agentes estimuladores de la síntesis de lípidos y componentes del estrato córneo, ceramidas, ácidos grasos, agentes inhibidores de la degradación de colágeno, agentes inhibidores de la degradación de elastina, agentes inhibidores de proteasas de serina, agentes estimuladores de la proliferación de fibroblastos, agentes estimuladores de la proliferación de queratinocitos, agentes estimuladores de la proliferación de adipocitos, agentes estimuladores de la proliferación de melanocitos, agentes estimuladores de la diferenciación de queratinocitos, agentes inhibidores de la acetilcolinesterasa, agentes dermorelajantes, agentes estimuladores de la síntesis de glicosaminoglicanos, agentes antihiperqueratosis, agentes comedolíticos, agentes antipsoriasis, agentes antidermatitis, agentes antieczema, agentes reparadores del DNA, agentes protectores del DNA, estabilizantes, agentes antiprurito, agentes para el tratamiento y/o cuidado de pieles sensibles, agentes reafirmantes, agentes redensificantes, agentes reestructurantes, agentes antiestrías, agentes astringentes, agentes reguladores de la producción de sebo, agentes antiperspirantes, agentes estimuladores de la cicatrización, agentes coadyuvantes de la cicatrización, agentes estimuladores de la reepitelización, agentes coadyuvantes de la reepitelización, factores de crecimiento de citoquinas, agentes calmantes, agentes antiinflamatorios, agentes anestésicos, agentes que actúen sobre la circulación capilar y/o la microcirculación, agentes estimuladores de la angiogénesis, agentes inhibidores de la permeabilidad vascular, agentes venotónicos, agentes que actúen sobre el metabolismo de las células, agentes destinados a mejorar la unión dermis-epidermis, agentes estimuladores del crecimiento del cabello, agentes inhibidores o retardadores del crecimiento del cabello, perfumes, agentes quelantes, extractos vegetales, aceites esenciales, extractos marinos, agentes provenientes de un procedimiento de biofermentación, sales minerales, extractos celulares, filtros solares y agentes fotoprotectores de naturaleza orgánica o mineral activos contra los rayos ultravioleta A y/o B, o mezclas de ellos.

34. 34.

    Composición según la reivindicación 33, caracterizada porque el agente activo es de origen sintético o es un extracto vegetal o proviene de un procedimiento de biofermentación/ procedimiento biotecnológico.

35. 35.

    Composición según cualquiera de las reivindicaciones 33 a 34 caracterizada porque el adyuvante se selecciona del grupo formado por agentes antiarrugas y/o agentes antienvejecimiento.

36. 36.

    Composición según la reivindicación 35, caracterizada porque el agente antiarrugas y/o agente antienvejecimiento se selecciona del grupo formado por Acetil Hexapéptido-8, Acetil Heptapéptido-4, Acetil Octapéptido-3, Pentapéptido-18, Acetil Hexapéptido-30, la mezcla de Proteína de Trigo Hidrolizada, Proteína de Soja Hidrolizada, y Tripéptido-1, Diaminopropionoil Tripéptido-33, Tripéptido-10 Citrulina, la mezcla de Extracto de Fermento de Pseudoalteromonas, Proteína de Trigo Hidrolizada, Proteína de Soja Hidrolizada, Tripéptido-10 Citrulina y Tripéptido-1, Acetil Tetrapéptido-5, Acetil Tripéptido-30 Citrulina, Acetilarginiltriptofil Difenilglicina, Acetil Tetrapéptido-22, Dimetilmetoxi Cromanol, Dimetilmetoxi Cromanil Palmitato, Extracto de Fermento de Pseudoalteromonas, la mezcla de Lisina HCl, Lecitina y Tripéptido-9 Citrulina y la mezcla de Lisina HCl, Lecitina y Tripéptido-10 Citrulina.

37. 37.

    Composición según cualquiera de las reivindicaciones 33 a 34, caracterizada porque el adyuvante se

    selecciona del grupo formado por agentes humectantes, sustancias que retienen la humedad, hidratantes, emolientes.

38. 38.

    Composición según la reivindicación 37, caracterizada porque el humectante, sustancia que retiene la humedad, hidratante, emoliente se selecciona del grupo formado por Extracto de Fermento de

    5 Pseudoalteromonas, la mezcla de Glicerina, Extracto de Fermento de Pseudoalteromonas, Goma Xantana, Prolina, Alanina, Serina, Etilhexilglicerina y Caprilil Glicol, Acetil Dipéptido-3 Aminohexanoato, o Extracto de Fermento de Pseudoalteromonas
39. 39. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 33 a 34, caracterizada porque el adyuvante se

    selecciona del grupo formado por agentes estimuladores de la cicatrización, agentes coadyuvantes de la 10 cicatrización, agentes estimuladores de la reepitelización, agentes coadyuvantes de la reepitelización.
40. 40. Composición según la reivindicación 39, caracterizada porque el agente estimulador de la cicatrización, agentes coadyuvante de la cicatrización, agente estimulador de la reepitelización, agentes coadyuvante de la reepitelización se selecciona del grupo formado por Extracto de Fermento de Pseudoalteromonas, Acetil Dipéptido-3 Aminohexanoato, Tripéptido-10 Citrulina, la mezcla de Extracto de Fermento de

    15 Pseudoalteromonas, Proteína de Trigo Hidrolizada, Proteína de Soja Hidrolizada, Tripéptido-10 Citrulina, y Tripéptido-1, la mezcla de Glicerina, Extracto de Fermento de Pseudoalteromonas, Goma Xantana, Prolina, Alanina, Serina, Etilhexilglicerina y Caprilil Glicol, Hexapéptido-10 o Acetil Tetrapéptido-22

    OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

    N.º solicitud: 201130441

    ESPAÑA

    Fecha de presentación de la solicitud: 25.03.2011

    Fecha de prioridad:

    INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

    51 Int. Cl. : C07K7/06 (2006.01) A61K38/08 (2006.01)

    DOCUMENTOS RELEVANTES

    Categoría

    56 Documentos citados Reivindicaciones afectadas

    A A

    WO 2004101609 A2 (SEDERMA) 25.11.2004, reivindicaciones. WO 2009106715 A2 (SOCIETE D'EXTRACTION DES PRINCIPES ACTIFS S.A. (VINCIENCE)) 03.09.2009, reivindicaciones. 1-40 1-40

    Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud

    El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nº:

    Fecha de realización del informe 26.02.2013

    Examinador M. Novoa Sanjurjo Página 1/4

    INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICA

    Nº de solicitud: 201130441

    Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación) C07K, A61K Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de

    búsqueda utilizados) INVENES, EPODOC, REGISTRY, HCAPLUS, BIOSIS

    Informe del Estado de la Técnica Página 2/4

    OPINIÓN ESCRITA

    Nº de solicitud: 201130441

    Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 26.02.2013

    Declaración

    Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986)

    Reivindicaciones Reivindicaciones 1-40 SI NO

    Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986)

    Reivindicaciones Reivindicaciones 1-40 SI NO

    Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986).

    Base de la Opinión.-

    La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.

    Consideraciones:

    La invención consiste en un grupo de hexapéptidos de fórmula general AA1AA2AA3AA4AA5AA6 en la que AA1 es S, T o Y; AA2 es P o V; AA3 es A; AA4 es E, G o V; AA5 es G y AA6 es Q, G, H o P. Los péptidos de la invención presentan actividad moduladora de la proteína AQP-3, estimulan la producción de colágeno y pueden utilizarse para hidratar la piel y las mucosas. Los péptidos de la invención también se utilizan en el tratamiento de los signos de envejecimiento de la piel.

    Informe del Estado de la Técnica Página 3/4

    OPINIÓN ESCRITA

    Nº de solicitud: 201130441

    1. Documentos considerados.-

    A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.

    Documento

    Número Publicación o Identificación Fecha Publicación

    D01

    WO 2004101609 A2 (SEDERMA) 25.11.2004

    D02

    WO 2009106715 A2 (SOCIETE D'EXTRACTION PRINCIPES ACTIFS S.A. (VINCIENCE)) DES 03.09.2009

    El documento D01, describe péptidos derivados de elastina que incluyen la secuencia VGVAPG, que favorecen la producción de colágeno y se utilizan para tratar las arrugas de la piel. El documento D02, describe péptidos derivados de AQP-3 que incluyen la secuencia NPAR. Los péptidos se utilizan en preparaciones cosméticas destinadas a hidratar la piel.
41. 2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaración

    Los documentos citados solo muestran el estado general de la técnica y no se consideran de particular relevancia, ya que para una persona experta en la materia, no sería obvio aplicar las características de los documentos citados y llegar a la invención tal y como se menciona en las reivindicaciones 1-40. Por lo tanto, el objeto de la presente solicitud cumple los requisitos de novedad y actividad inventiva de acuerdo con los Artículos 6 y 8 de la Ley de Patentes 11/1986.

    Informe del Estado de la Técnica Página 4/4