ES2346053T3 - Sintesis de esterol a traves de esteroides derivados de estrona. - Google Patents
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Abstract
Proceso para la preparación de estra-1,3,5(10)-trien-3,15α,16α.17β-tetraol (1) el cual comprende las fases de: **(Ver fórmula)** 1)convertir estrona (7) en 3-A-oxi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona (6), donde A es un grupo protector; 2)reducción del grupo 17-ceto de 3-A-oxi-estra-1,3,5(10), 15-tetraen-17-ona (6) a 3-A-oxi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17β-ol (5); 3)protección del grupo 17-OH de 3-A-oxi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17β-01 (5) a 3-A-oxi-17-C-oxi-estra-1,3,5(10), 15-tetraeno (4), donde C es un grupo protector; 4)oxidar el enlace doble carbono-carbono del anillo D de 3-A-oxi-17-C-oxi-estra-1,3,5(10),15-tetraeno (4) a estetrol protegido (3); y 5)eliminar los grupos protectores, donde preferiblemente el grupo protector A se elimina en primer lugar para formar estetrol protegido 17-OC (2) y posteriormente se elimina el grupo protector C para formar estetrol (1); donde el grupo protector A se selecciona de un grupo alquilo en C1-C5 o un grupo bencílico en C7-C12 y el grupo protector C se selecciona de entre grupos protectores de hidróxilo monofuncionales alifáticos.
Description
Síntesis de estetrol a través de esteroides
derivados de estrona.
La presente invención se refiere a la síntesis
de esteroides derivados vía estrona de estetrol
[estra-1,3,5(10)-trien-3,15\alpha,16\alpha,17\beta-tetraol;
CAS Nr. 15183-37-6; por
conveniencia, este compuesto se refiere en esta solicitud de patente
como "estetrol"], preferiblemente a la síntesis de estetrol la
cual se obtiene con un elevado rendimiento y una alta pureza.
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Comúnmente se usan sustancias estrogénicas en
métodos de Terapia de Sustitución Hormonal (HRT) y métodos de
anticoncepción femenina. Estas sustancias estrogénicas se pueden
dividir en estrógenos naturales y estrógenos sintéticos. Ejemplos de
estrógenos naturales que han encontrado aplicación farmacéutica
incluyen estradiol, estrona, estriolo y estrógenos equinos
conjugados. Ejemplos de estrógenos sintéticos, los cuales ofrecen la
ventaja de una alta biodisponibilidad oral incluyen etinilestradiol
y mestranol.
Recientemente, el estetrol se ha observado como
eficaz en forma de una sustancia estrogénica para el uso en la HRT,
descripción de la cual se da en la solicitud divisionaria del
solicitante WO 02/094276. El estetrol es un estrógeno biogénico el
cual se produce endógenamente por el hígado fetal durante el
embarazo humano. Otras aplicaciones importantes del estetrol se
encuentran en los campos de la anticoncepción, la terapia de
enfermedades auto-inmunológicas, la prevención y la
terapia de tumores de mama y de colon, la estimulación de la libido,
los cuidados de la piel, y la curación de heridas como se describe
en las solicitudes de patentes del solicitante en tramitación junto
con la presente WO 02/094276, WO 02/094279, WO 02/094278, WO
02/094275, EP 1511496 A1, EP 1511498 A1, WO 03/041718, WO 03/018026,
EP 1526856 A1 y WO 04/0278032.
La síntesis de estetrol y derivados del mismo en
una base de escala de laboratorio se conoce en la técnica: Fishman
J., Guzik H., J. Org. Chem. 33, 3133-3135 (1968);
Nambara T. et al., Steroids 27, 111-121
(1976); o Suzuki E. et al., Steroids 60,
277-284(1995).
Fishman J., Guzik H., J. Org. Chem. 33,
3133-3135 (1968) expone una síntesis exitosa de
estetrol a partir de un derivado de estrona (compuesto (III); cf.
para una síntesis de compuesto (III) Cantrall, E.W., Littell, R.,
Bernstein, S. J. Org. Chem 29, 214-217 (1964)). En
una primera fase, el grupo carbonilo en el C_{I7} del compuesto
(III) se redujo con LiAlH_{4} a
estra-1,3,5(10),15-tetraeno-3,17-diol
(compuesto VIa) el cual se aisló como el diacetato (compuesto VIb).
El compuesto VIb se sometió a una cis-hidroxilación
del enlace doble del anillo D usando OsO_{4} lo cual resultó en la
formación de
estra-1,3,5(10)-trieno-3,15\alpha,16\alpha,17\beta-tetraol-3,17-diacetato
(compuesto Ib) que bajo calentamiento con K_{2}CO_{3} en metanol
produce estetrol (Esquema 1).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
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El rendimiento global de este proceso de tres
etapas, empezando por derivado de estrona III, es sólo de
aproximadamente el 7%. Debería tenerse en cuenta que el derivado
protegido
17,17-etilenodioxiestra-1,3,5(10),15-tetraeno-3-ol-3-acetato
(compuesto IV) se podría cis-hidroxilar a su
derivado de 15\alpha.16\alpha-diol (compuesto
Va), pero que después el grupo dioxolano podría no eliminarse (ácido
sulfónico de p-tolueno en acetona a temperatura
ambiente) o que la hidrólisis (ácido sulfúrico acuoso en dioxano a
temperatura templada) del grupo dioxolano que resulta en una mezcla
conteniendo una multitud de productos (Esquema 2).
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Esquema
2
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Nambara T. et al., Steroids 27,
111-121 (1976) expone otra síntesis de estetrol
donde la estrona es la materia prima. El grupo carbonilo de estrona
se protege antes mediante un tratamiento con etilenglicol e
hidrocloruro de piridina seguido de la acetilación del grupo hidroxi
en C_{3}. La siguiente secuencia de etapas implicó una
brominación/dehidrobrominación catalizada de base resultando en la
formación de
17,17-etilenodioxiestra-1,3,5(10),15-tetraeno-3-ol
(compuesto IVa). Este compuesto IVa se acetiló posteriormente lo
cual produjo
17,17-etilenodioxiestra-1,3,5(10),
15-tetraen-3-ol-3-acetato
(compuesto IVb). En una siguiente etapa, el grupo de dioxolano de
compuesto IVb se hidrolizó usando ácido sulfónico de
p-tolueno a compuesto Vb, seguido posteriormente de
la reducción del grupo carbonílico en C17 (compuesto Ve) y la
oxidación del enlace doble del anillo D formando de ese modo
estra-1,3,5(10)-trieno-3,15\alpha,16\alpha,17\beta-tetraol-3,17-diacetato
(compuesto VIb). Véase el Esquema 3.
Suzuki E. et al., Steroids 60,
277-284 (1995) también expone la síntesis de
estetrol usando compuesto Vb de Nambara T. et al. como
materia prima. El grupo carbonilo en C_{17} de este compuesto se
redujo en primer lugar y después se sometió a una acetilación
produciendo
estra-1,3,5(10),15-tetraeno-3,17-diol-3,17-diacetato
(compuesto 2b). Éste se sometió a oxidación con OsO_{4} lo cual
proporcionó
estra-1,3,5(10)-trieno-3,15\alpha,16\alpha,17\beta-tetraol-3,17-diacetato
(compuesto 3b) en un rendimiento del 46%.
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Esquema
3
Según Nambara T. et al. y Suzuki E. et
al., la síntesis de estetrol se puede realizar con un
rendimiento de aproximadamente el 8%, empezando a partir de
estrona.
\newpage
Poirier D., et al., Tethraedron 47,
7751-7766 (1991) expone los siguiente compuestos los
cuales se prepararon según métodos que se han usado para preparar
compuestos similares:
Dionne, P. et al., Steriods 62,
674-681 (1997) expone el compuesto mostrado arriba
donde R es o bien metilo o bien
t-butildimetilsililo.
Magnus, P. et al., J. Am. Chem. Soc. 120,
12486-12499 (1998) expone que los métodos
principales para la síntesis de cetonas
\alpha,\beta-insaturadas a partir de cetonas
saturadas son (a) halogenación seguida de dehidrohalogenación, (b)
utilizar derivados de azufre o de selenio, (c) DDQ y (d) utilizar
complejos de paladio(II).
Además, también se ha descubierto que siguiendo
los métodos de la técnica anterior mencionados arriba, se obtuvo
estetrol de alta pureza sólo en un bajo rendimiento al usar un grupo
acetilo como un grupo protector para el grupo de
3-hidroxi de
estra-1,3,5(10),15-tetraen-3-ol-17-ona,
en particular debido a su sensibilidad a la hidrólisis y a la
solvolisis. En particular, la labilidad del grupo acetilo dio como
resultado no sólo una formación aumentada de subproductos durante
las reacciones, sino también durante la cromatografía y la
cristalización para la purificación de productos intermedios cuando
se han usado solventes próticos tales como metanol. En consecuencia,
es difícil aislar estetrol purificado y productos intermedios del
mismo con un buen rendimiento.
Adicionalmente, la reducción del grupo carbonilo
en C_{17} con LiAlH_{4} procede con una selectividad baja ya que
también se obtienen diferentes cantidades de
\beta-estradiol
(estra-1,3,5(10)-trien-3,17\beta-diol).
Obviamente, la formación de tal subproducto reduce el rendimiento al
igual que la pureza del producto deseado el cual requiere fases de
purificación adicionales.
Los métodos de la técnica anterior también
emplean cantidades estequiométricas de OsO_{4} en la etapa de
oxidación que se conoce por ser un compuesto tóxico y caro. En
consecuencia, el uso de tal reactivo es indeseado en vista de la
seguridad y los costes operacionales.
Por consiguiente, es un objetivo de la presente
invención proporcionar una vía de síntesis para el estetrol por la
cual se obtengan rendimientos altos y purezas altas del
estetrol.
No obstante, por consiguiente, existe una
necesidad de una síntesis de estetrol donde la producción de
subproductos es limitada, es decir preferiblemente menor que su
nivel de detección.
Es un objetivo preferido de la invención
proporcionar una síntesis de estetrol donde se obtengan un
rendimiento bueno y una pureza buena de estetrol.
Por un buen rendimiento, se hace referencia a un
rendimiento de al menos un 10%, preferiblemente superior a un 10%,
más preferiblemente de al menos un 12,5%, empezando a partir de
estrona (100%).
Por una buena pureza, se hace referencia a una
pureza de al menos un 97%, preferiblemente de al menos un 98%, más
preferiblemente de al menos un 99%. Preferiblemente, las impurezas
por separado no deben exceder el 1%. También se prefiere que el
\beta-estradiol no deba exceder el nivel de
detección.
Con motivo de la presente invención, la
determinación de la pureza se hace mediante HPLC-MS.
Se usan las siguientes condiciones:
HPLC-MS se realiza usando un
Hewlett Packard 1100 series:
- Columna:
- Discovery C18 (150 X 4,6 mM) Supelco
- Fase móvil:
- Solución A: Solución B = 70:30 (5 min) \rightarrow (10 min) \rightarrow 10:90 5 min)
- Flujo:
- 1 ml/min
- UV:
- 280 nm
- Temp:
- 22ºC
- MS:
- API-ES negativo
- Solución A:
- 9,65 g de NH_{4}OAc, 2250 ml de H_{2}O, 150 ml de MeOH, 100 ml de CH_{3}CN
- Solución B:
- 9,65 g de NH_{4}OAc, 250 ml de H_{2}O, 1350 ml de MeOH, 900 ml de CH_{3}CN
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha descubierto ahora que proteger el grupo
3-OH de
estra-1,3,5(10),15-tetraen-3-ol-17-ona
con un grupo alquilo en C_{1}-C_{5},
preferiblemente un grupo metilo, o un grupo bencílico en
C_{7}-C_{12}, preferiblemente un grupo bencilo,
cubre tal necesidad. De hecho, se ha descubierto que el uso de un
grupo protector más estable tal como un grupo alquilo en
C_{1}-C_{5}, preferiblemente un grupo metilo, o
un grupo bencílico en C_{7}-C_{12},
preferiblemente un grupo bencilo, en el grupo 3-OH
no se divide en una fase indeseada de la síntesis. En consecuencia,
la formación de subproductos es limitada y la purificación de
productos intermedios es más práctica.
En esta solicitud de patente el término
"alquilo" incluye grupos alquilo lineales, ramificados y
cíclicos tales como metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, c-propilo,
n-butilo, s-butilo,
t-butilo, c-butilo,
n-pentilo, s-pentilo,
t-pentilo, c-pentilo y
metilciclobutilo. Adicionalmente, el grupo bencílico en
C_{7}-C_{12} debe entenderse como un grupo
bencilo que se puede sustituir por uno o más sustituyentes en la
posición orto, meta y/o para del núcleo aromático, donde los
sustituyentes son grupos alifáticos, opcionalmente sustituidos por
uno o más heteroátomos y/o átomos de halógeno que no interfieren de
forma adversa en el proceso sintético. Como es obvio para un experto
en la técnica, los grupos alquilo y bencilo se utilizan como grupo
protector y estos grupos deben en consecuencia ser relativamente
fáciles de añadir y relativamente fáciles de eliminar bajo tales
condiciones que no tienen un efecto adverso sobre la estructura
molecular de las moléculas esteroideas derivadas de estrona.
Debido a los grupos protectores seleccionados
que se usan y al rendimiento y la pureza obtenidos, se mostró que la
síntesis descrita en esta solicitud de patente puede transponerse
adecuadamente a una escala industrial. Esto representa una ventaja
particular en comparación con las síntesis a escala de laboratorio
comunes que se han descrito en la técnica anterior y que dificultan
con varias desventajas como se describe anteriormente. De hecho, un
problema con las síntesis industriales son las cantidades de
productos químicos así como la toxicidad y las propiedades nocivas
de las mismas que están implicadas, haciendo así los métodos a
escala de laboratorio de la técnica anterior no transponibles a una
escala industrial. La razón de esta replicación imposible es que
normalmente el método conocido o bien no proporciona un rendimiento
suficiente, es decir al menos un 10% para ser considerada
económicamente factible desde un punto de vista industrial y/o
produce subproducto(s) que necesita(n) al menos una
etapa de purificación posterior, elevando así el coste del
método.
Por consiguiente, es también otro objetivo
preferido de la invención proporcionar un método conveniente para su
uso en la industria.
Por consiguiente, en un aspecto de la presente
invención, se provee un proceso para la obtención de
1,3,5(10)-estratrien-3,15\alpha,16\alpha,17\beta-tetraol
el cual comprende las fases de:
- 1)
- 3-A-oxi-estra-1,3,5(10), 15-tetraen-17-ona donde A es un grupo protector;
- 2)
- reducción del grupo 17-ceto;
- 3)
- protección de la función carbonilo reducida del 3-A-oxi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona;
- 4)
- oxidar el enlace de alquenos de la fracción de ciclopentenol del 3-A-oxi-estra-1,3,5(10), 15-tetraen-17-ol acetilado; y
- 5)
- eliminar los grupos protectores;
donde el grupo protector A se selecciona de un
grupo alquilo en C_{1}-C_{5}, preferiblemente de
un grupo metilo, o un grupo bencílico en
C_{7}-C_{12}, preferiblemente de un grupo
bencilo.
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Por lo tanto, según este primer aspecto de la
invención, se provee un proceso para la preparación de
estra-1,3,5(10)-trien-3,15\alpha,16\alpha,17\beta-tetraol
(1) que comprende las fases de:
- 1)
- convertir estrona (7) en 3-A-oxi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona(6), donde A es un grupo protector;
- 2)
- reducción del grupo 17-ceto de 3-A-oxi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona(6) a 3-A-oxi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17\beta-ol (5);
- 3)
- protección del grupo 17-OH de 3-A-oxi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17\beta-ol(5) a 3-A-oxi-17-C-oxi-estra-1,3,5(10),15-tetraeno (4), donde C es un grupo protector;
- 4)
- oxidar el enlace doble carbono-carbono del anillo D de 3-A-oxi-17-C-oxi-estra-1,3,5(10),15-tetraeno (4) a estetrol protegido (3); y
- 5)
- eliminar los grupos protectores, donde preferiblemente el grupo protector A se elimina primero para formar estetrol protegido 17-OC (2) y posteriormente el grupo protector C se elimina para formar estetrol (1);
donde el grupo protector A se selecciona de un
grupo alquilo en C_{1}-C_{5}, preferiblemente un
grupo metilo, o un grupo bencílico en
C_{7}-C_{12}, preferiblemente un grupo bencilo,
y el grupo protector C se selecciona de grupos protectores
hidróxilos monofuncionales alifáticos, estando dichos grupos
protectores hidróxilos monofuncionales alifáticos preferiblemente
seleccionados del grupo que consiste en los carboxilatos
C_{1}-C_{5} donde el grupo alquilo de los
carboxilatos es tal como se ha definido anteriormente, siendo dicho
grupo protector C más preferiblemente acetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
El proceso según este primer aspecto de la
invención se muestra en el Esquema 4.
Esquema
4
En otro aspecto de la invención, se proporciona
el uso del compuesto obtenido como sustancia estrogénica,
preferiblemente para cosméticos y/o usos terapéuticos seleccionados
a partir de la terapia de sustitución hormonal, la anticoncepción,
la terapia de enfermedades autoinmunológicas, la prevención y la
terapia de tumores de mama y de colon, la intensificación de la
libido, los cuidados de la piel, y la curación de heridas.
Según un aspecto de la invención, se provee un
proceso para la obtención de
1,3,5(10)-estratrien-3,15\alpha,16\alpha,17\beta-tetraol.
El proceso de la invención comprende las fases de:
Esto se puede conseguir por métodos conocidos en
la técnica para hacer compuestos de este tipo tales como los dados
en J. Am. Chem. Soc. 79, 2005-2009 (1957),
"14-Isoestrone Methyl ether and its identity with
totally synthetic material" de W. S. Johnson y W. F. Johns (A es
metilo); Biosci. Biotech. Biochem. 60, 411-414
(1996), "Synthesis of
(14\beta,17\alpha)-14-Hydroxy-
and
(14\beta,17\alpha)-14-Dihydroxyestradiols
and Their Activities" de M. Sakakibara y A.O. Uchida.
No obstante, se ha observado como eficaz otro
proceso de obtención para suministrar
3-A-oxi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona
(6) donde A es un grupo protector seleccionado de un grupo alquilo
en C_{1}-C_{5}, preferiblemente de un grupo
metilo, o de un grupo bencílico en C_{7}-C_{12},
preferiblemente de un grupo bencilo. Este proceso comprende las
fases de:
- Etapa i)-
- proteger la función fenol de la estrona por alquilación para obtener una estrona protegida;
- Etapa ii)-
- proteger la función carbonilo de la estrona protegida obtenida en la etapa a),
- Etapa iii)-
- formar un enlace de alquenos en la posición C_{15}-C_{16} de la estrona protegida obtenida en la etapa b); y
- Etapa iv)-
- desproteger la función carbonilo.
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Este proceso para la preparación de
3-A-oxi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona
(6) comprende las etapas siguientes:
- (a1)
- conversión del grupo 3-OH de estrona (7) en un grupo 3-AO para formar 3-A-oxi-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona (8);
- (b1)
- conversión del grupo 17-ceto de 3-A-oxi-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona (8) en un grupo ceto protegido para formar 3-A-oxi-17-D-estra-1,3,5(10)-trieno (9);
- (c1)
- halogenación en C_{16} de 3-A-oxi-17-D-estra-1,3,5(10)-trieno (9) para formar 3-A-oxi-16-X-17-D-estra-1,3,5(10)-trieno (10) donde X es un átomo halógeno seleccionado del grupo de cloruro, bromuro y yoduro y donde X es preferiblemente bromuro;
- (d1)
- dehalogenación de 3-A-oxi-16-X-17-D-estra-1,3,5(10)-trieno (10) a 3-A-oxi-17-D-estra-1,3,5(10), 15-tetraeno (11); y
- (e1)
- desprotección del grupo ceto protegido de 3-A-oxi-17-D-estra-1,3,5(10),15-tetraeno (11) para formar 3-A-oxi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona (6),
donde A se selecciona de un grupo alquilo en
C_{1}-C_{5}, preferiblemente un grupo metilo, o
un grupo bencílico en C_{7}-C_{12},
preferiblemente un grupo bencilo, y donde D es dioxietileno.
\newpage
El proceso se representa en el Esquema 5.
Esquema
5
Etapa
(a)
La estrona (7) es un producto que está
comercialmente disponible a través de Acros, Aldrich bajo el nombre
comercial de estrona. Otros proveedores de estrona son
Andard-Mount Company Ltd., Diosynth B.V., Productos
Químicos Naturales S.A. de C.V.-Proquina, Schering AG, Mistsubishi
Chemical Corporation.
La protección del grupo 3-OH por
alquilación se realiza típicamente haciendo reaccionar la estrona
con un componente seleccionado de un agente alquilante,
preferiblemente un halogenuro de alquilo en
C_{1}-C_{5}, preferiblemente un halogenuro de
metilo, o un halogenuro bencílico en
C_{7}-C_{12}, preferiblemente halogenuro de
bencilo. Preferiblemente, el átomo de halógeno del agente alquilante
es bromuro, cloruro o yoduro, de la forma más preferible bromuro o
yoduro. Según la presente invención, el agente alquilante más
preferido es bromuro de bencilo o yoduro de metilo, siendo el
bromuro de bencilo incluso más preferido que el yoduro de metilo.
Según la invención, no obstante, es posible usar un dialquil sulfato
en vez de un halogenuro de alquilo en
C_{1}-C_{5}, donde los grupos alquilo contienen
de 1 a 5 átomos de carbono y donde los grupos alquilo son
preferiblemente metilo (es decir, que el dialquil sulfato preferido
es sulfato de dimetilo). Sin embargo, según esta forma de
realización de la invención, el agente alquilante más preferido es
bromuro de bencilo.
Según esta tercera forma de realización de la
presente invención, se prefiere en particular en primer lugar
suspender estrona (7) y carbonato potásico en una mezcla de
diclorometano (DCM)/metanol. Se prefiere una mezcla con proporción
1:1 de DCM/metanol. Se añade el agente alquilante en
C_{7}-C_{12} de halogenuro bencílico,
preferiblemente bromuro de bencilo, y la mezcla resultante se hace
refluir durante un periodo de 8-16 horas. Se
prefiere hacer refluir la mezcla durante 16 horas. La mezcla
reactiva se enfría después a temperatura ambiente (RT). El producto
se aísla filtrando los sólidos. La torta de filtración se lava con
un solvente prótico, preferiblemente metanol. El filtrado se
concentra hasta dar una suspensión la cual se filtra y lava con
heptanos hasta obtener el producto como un sólido blanco. El
producto se puede purificar por la recristalización de una mezcla de
DCM y MeOH para obtener un sólido cristalino blanco, donde la
proporción preferida de DCM:MeOH es 1:2.
En particular, se prefiere en primer lugar
suspender estrona (7) y carbonato potásico en DMF. El halogenuro de
alquilo en C_{1}-C_{5}, preferiblemente yoduro
de metilo, se añade con enfriamiento, manteniendo la temperatura
entre 18º y 22ºC. La mezcla resultante se agita durante un periodo
temporal a RT, preferiblemente durante 5 días. La mezcla reactiva se
vierte en agua y se agita durante 2 horas. El producto se recoge por
filtración y se lava con agua. El producto se seca hasta obtener un
sólido cristalino blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
La protección del grupo 17-ceto
se realiza preferiblemente haciendo reaccionar 8 con etilenglicol
usando un ácido catalizador tal como ácido sulfónico de
p-tolueno, piridina HCl, ácido sulfúrico o ácido
acético y un solvente seleccionado de entre dimetoxietano, tolueno,
benceno, ortoformato de trimetilo u ortoformato de trietilo. Más
preferiblemente la reacción se realiza con etilenglicol, ortoformato
de trietilo y ácido p-toluenosulfónico.
En particular, se prefiere suspender 8 en una
mezcla de ortoformato de trietilo y etilenglicol en una proporción
de volumen preferida de 4:3, más preferiblemente de 2:1.
Posteriormente, se añade ácido p-toluenosulfónico y
la mezcla reactiva se agita durante un periodo temporal a 35ºC.
Preferiblemente, después de 1-16 horas,
preferiblemente aproximadamente 3 horas, la mezcla se vierte en una
mezcla de hielo/agua y piridina. Después de agitar durante 1 h el
producto se recoge por filtración, se lava con agua y se seca hasta
obtener el producto como un sólido blanco.
De forma alternativa, también se ha observado
que las fases (a) y (b) se pueden realizar ventajosamente de forma
simultánea o consecutiva sin la necesidad de una purificación y/o un
aislamiento de los productos intermedios mientras que por otro lado
se obtiene un producto final con un rendimiento y una pureza buenos.
Éste es particularmente ventajoso para su uso en la industria donde
la reducción del número de etapas de proceso proporciona tanto una
ventaja económica como una simplificación del proceso eliminando la
necesidad de una etapa adicional como la purificación y/o el
aislamiento entre las dos etapas.
Si el proceso se hace de forma consecutiva, el
orden para realizar la síntesis es preferiblemente tener en primer
lugar la protección del grupo 3-OH (etapa (a)) y
después la protección del grupo 17-ceto (etapa (b)).
Sin embargo, se prefiere realizar en primer lugar la etapa (b) y
después la etapa (a). De hecho, usando este orden, la formación de
subproductos se ha observado reducida en el proceso industrial.
Por lo tanto, se proporciona un proceso para la
obtención de un
3-A-oxi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona
donde A es el grupo protector seleccionado de un grupo alquilo en
C_{1}-C_{5}, preferiblemente un grupo metilo, o
un grupo bencílico en C_{7}-C_{12},
preferiblemente un grupo bencilo, comprendiendo el proceso las
etapas de:
- Etapa ia)-
- proteger la función carbonilo de la estrona para obtener una estrona protegida;
- Etapa iia)-
- proteger la función fenol de la estrona protegida obtenida en la etapa ia) por alquilación,
- Etapa iii)-
- formar un enlace de alquenos en la posición C_{15}-C_{16} de la estrona protegida obtenida en la etapa iia);
- Etapa iv)-
- desproteger la función carbonilo;
donde las etapas ia) y iial) se realizan
simultáneamente o consecutivamente sin purificación y/o aislamiento
del producto intermedio obtenido.
\vskip1.000000\baselineskip
Este proceso para la preparación de
3-A-oxi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona
(6) comprende las fases siguientes:
- (a2)
- conversión del grupo 17-ceto de estrona (7) en un grupo ceto protegido para formar 17-D-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol (12);
- (b2)
- conversión del grupo 3-OH de 17-D-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol (12) en un grupo 3-AO para formar 3-A-oxi-17-D-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona (9);
- (c2)
- halogenación en C_{16} de 3-A-oxi-17-D-estra-1,3,5(10)-trieno (9) para formar 3-A-oxi-16-X-17-D-estra-1,3,5(10)-trieno (10) donde X es un átomo de halógeno seleccionado del grupo de cloruro, bromuro y yoduro y donde X es preferiblemente bromuro;
- (d2)
- dehalogenación de 3-A-oxi-16-X-17-D-estra-1,3,5(10)-trieno (10) a 3-A-oxi-17-D-estra-1,3,5(10), 15-tetraeno (11); y
- (e2)
- desprotección del grupo ceto protegido de 3-A-oxi-17-D-estra-1,3,5(10),15-tetraeno (11) para formar 3-A-oxi-estra-1,3,5(10), 15-tetraen-17-ona (6),
donde A se selecciona de un grupo alquilo en
C_{1}-C_{5}, preferiblemente un grupo metilo, o
un grupo bencílico en C_{7}-C_{12},
preferiblemente un grupo bencilo, y donde D es dioxietileno.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, esto se consigue agitando una
mezcla de estrona (7), etilenglicol y ortoformato de trietilo a la
cual después se le añade una cantidad catalítica de ácido,
preferiblemente de ácido sulfónico de p-tolueno. La
temperatura de reacción se eleva después a entre aproximadamente
40ºC y aproximadamente 60ºC, preferiblemente a aproximadamente 45ºC.
El lodo se agita a la misma temperatura hasta la finalización de la
reacción, es decir la protección de la función carbonilo de la
estrona. La conversión se controla con HPLC. Al lodo se le añade una
solución de base, preferiblemente metóxido sódico en metanol, dando
como resultado una solución amarilla clara. Usando tal base, el
grupo 3-OH se desprotona completamente, lo cual
permite ventajosamente el uso del cloruro bencílico en
C_{7}-C_{12} menos reactivo pero más económico,
preferiblemente cloruro de bencilo, en el proceso de alquilación. La
temperatura se eleva a 65ºC. Esta alta temperatura permite además
una buena cristalización del producto. Aunque se pueden usar
temperaturas inferiores tales como hasta 20ºC, se cree que la
temperatura baja incurriría en una reactividad inferior, y por tanto
en tiempos de reacción más largos y probablemente en conversiones
incompletas. El cloruro bencílico en
C_{7}-C_{12}, preferiblemente cloruro de
bencilo, se añade después durante unos minutos, como por ejemplo 5
minutos, durante los cuales la solución se vuelve turbia y se espesa
lentamente hasta obtener un lodo. Después de 1,5 horas la conversión
se controla con HPLC, normalmente se observa una conversión del
>95%, la cual es suficiente para seguir el tratamiento.
La mezcla se deja enfriar hasta los 20ºC
mientras se agita, y después el producto sólido se aísla por
filtración.
El sólido se lava y se seca después.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3)
La formación del doble enlace
carbono-carbono en el anillo D se realiza
preferiblemente por las etapas (c2) y (d2) definidas
anteriormente.
La halogenación se realiza con un agente
halogenante. Los agentes halogenantes preferidos se seleccionan de
entre bromina, perbromuro de feniltrimetilamonio o perbromuro de
bromuro de piridinio. Un agente halogenante más preferido para su
uso aquí es el perbromuro de bromuro de piridinio. El solvente se
selecciona de CHCl_{3}, dioxano, dimetoxietano, etilenglicol o
THF. El solvente preferido es THF sin ningún cosolvente.
En particular, se prefiere disolver el compuesto
previamente obtenido 9 en dimetoxietano, el cual se añade
posteriormente a una solución del reactivo bromante en una mezcla de
etilenglicol y dimetoxietano. La mezcla resultante se agita hasta la
finalización de la reacción. Preferiblemente el producto se aísla
después de 16 horas. Una solución de pentahidrato de tiosulfato de
sodio en agua se añade a la mezcla reactiva. El producto se extrae
con un solvente orgánico, preferiblemente diclorometano. El extracto
se seca usando sulfato de sodio y los solventes se evaporan hasta
obtener un aceite viscoso el cual se puede usar ventajosamente sin
purificación adicional.
No obstante, es incluso más preferido disolver
el compuesto 9 en THF puro y ejecutar la reacción a temperatura
ambiente durante menos de dos horas, seguido de la eliminación del
THF por destilación, y añadir un solvente esencial no mezclable con
agua, preferiblemente tolueno. Agua se puede eliminar después del
producto 10 por destilación azeotrópica. Antes de realizar la
siguiente etapa, la solución de tolueno 10 se concentra a sequedad y
se añade el solvente a usar en la siguiente etapa.
La reacción de dehidrohalogenación se realiza
usando una base seleccionada de tert-butóxido de potasio, DBU
(1,8-diazabicilo[5.4-0]undec-7-eno)
o hidróxido potásico y es preferiblemente tert-butóxido de
potasio. El solvente se selecciona de entre benceno, xileno, metanol
o DMSO. La base y el solvente más preferidos para su uso en esta
etapa son respectivamente tert-butóxido de potasio y
dimetilsulfóxido (DMSO).
En particular, se prefiere añadir una suspensión
del compuesto 10 previamente obtenido en DMSO a una solución de
tert-butóxido de potasio en DMSO. La mezcla resultante se
agita hasta la finalización de la reacción. Preferiblemente después
de aproximadamente 2 horas la mezcla reactiva se vierte en una
mezcla de hielo y agua. El producto se extrae con un solvente
orgánico, preferiblemente DCM. El extracto se seca usando sulfato de
sodio y los solventes se evaporan hasta obtener un aceite pegajoso
el cual se puede usar sin purificación adicional.
No obstante, es incluso más preferido ejecutar
la etapa de dehidrohalogenación durante menos de una hora y ejecutar
la extracción con tolueno a aproximadamente 60ºC. Además, la
solución de tolueno del compuesto 11 preferiblemente se seca por
destilación azeotrópica antes de realizar la siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4)
La desprotección de la función carbonilo se
realiza preferiblemente por un componente seleccionado de ácido
p-toluenosulfónico,
p-toluenosulfonato de piridinio, y cloruro de
piridinio, preferiblemente monohidrato de ácido
p-toluenosulfónico. Más preferiblemente, la
desprotección se realiza usando monohidrato de ácido
p-toluenosulfónico en presencia de acetona acuosa
como solvente.
En particular, se prefiere añadir monohidrato de
ácido p-toluenosulfónico a una solución del
compuesto previamente obtenida en acetona acuosa, preferiblemente
con un 10-20% de agua. La mezcla se agita hasta la
finalización de la reacción. Preferiblemente después de
aproximadamente 3 horas, se agregan DCM y bicarbonato sódico acuoso
saturado. Después de separar las capas, la capa acuosa se extrae con
DCM. Los extractos combinados se lavan con solución salina y se
concentran hasta obtener una suspensión. El producto se recoge por
filtración y se lava con solventes orgánicos, preferiblemente con
acetona fría y heptano. El producto se puede purificar por
recristalización.
No obstante, se prefiere incluso más ejecutar
esta etapa de desprotección en acetona acuosa (con un contenido de
agua de aproximadamente el 10%) durante la cual el producto 6 se
cristaliza a partir de la solución. Para mejorar el proceso de
cristalización, se añade agua después de la finalización de la
reacción la cual proporciona bonitos cristales que se recogen
fácilmente por filtración y elimina la necesidad de otra
purificación, p. ej. por recristalización.
La
3-A-oxi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona
(6) obtenida se usa ventajosamente en el proceso para la obtención
de estetrol.
\vskip1.000000\baselineskip
La reducción del grupo 17-ceto
se realiza preferiblemente haciendo reaccionar
3-A-oxi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona
(6) con un agente reductor seleccionado del grupo de compuestos de
hidruro de metal, comprendiendo dicho grupo de compuestos de hidruro
de metal preferiblemente LiAlH_{4}, AlH_{3}, NaBH_{4},
NaBH(OAc)_{3}, ZnBH_{4}, y NaBH_{4}/CeCl_{3}.
De la forma más preferible el compuesto del hidruro de metal es
NaBH_{4}/CeCl_{3}. Los agentes reductores más preferidos para su
uso aquí son aquellos que proporcionan una reducción quimio- y
estéreo-selectiva del grupo 17-ceto
en favor de la posición \beta. Por esta razón, el agente reductor
quimio- y estéreo-selectivo más preferido para su
uso aquí es NaBH_{4} en combinación con hidrato de CeCl_{3},
preferiblemente el heptahidrato.
En particular, se prefiere suspender
3-A-oxi-estra-1,3,5(10),
15-tetraen-17-ona
(6) y heptahidrato de CeCl_{3} en una mezcla de un solvente
prótico, preferiblemente MeOH y THF, y agitar la mezcla durante
aproximadamente 1 h a temperatura ambiente. Una proporción de
volumen preferida de MeOH con respecto a THF es de entre 2:1 y 4:1.
Después se enfría la mezcla, preferiblemente a entre 0ºC y 5ºC, y se
añade NaBH_{4} en porciones pequeñas manteniendo la temperatura
por debajo de 8ºC. Después de un periodo temporal, preferiblemente 2
horas, se agregan 1 N de NaOH y DCM. Después de 30 minutos de
agitación, las capas se separan y el estrato acuoso se extrae con
DCM. Los extractos orgánicos combinados se secan con sulfato de
sodio y se concentran hasta obtener el producto como un
sólido
blanco.
blanco.
No obstante, se prefiere incluso más templar la
mezcla reactiva con un ácido, preferiblemente 2 N de HCl, para
eliminar los solventes por destilación al vacío a entre
aproximadamente 30ºC y aproximadamente 40ºC y añadir tolueno.
Preferiblemente, la temperatura se eleva después a aproximadamente
70ºC para inducir la etapa de separación. La fase orgánica se separa
después, y se lava con una solución acuosa de Na_{2}CO_{3} y
agua. La fase orgánica final se seca por destilación azeotrópica, se
enfría hasta aproximadamente 50ºC y se usa para la siguiente
etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
El grupo 17-OH se protege
seleccionándose preferiblemente por acetilación usando un reactivo
seleccionado a partir de anhídrido acético o cloruro de acetilo.
Preferiblemente, se usa anhídrido acético.
En particular, se prefiere tratar una solución
del compuesto en piridina con anhídrido acético y
4-dimetilaminopiridina. La mezcla se agita durante
un periodo temporal. Preferiblemente después de 2 horas a
temperatura ambiente los volátiles se eliminan. El residuo se
disuelve en acetato de etilo (EtOAc) y la solución resultante se
lava con agua y solución salina. La solución se seca usando sulfato
de sodio y se concentra hasta obtener el producto bruto. La
recristalización de una mezcla de solventes orgánicos,
preferiblemente acetato de etilo, heptano y etanol da el producto
como un sólido blanco.
No obstante, puesto que la
4-dimetiloaminopiridina es tóxica y difícil de
eliminar por destilación, se prefiere más ejecutar la reacción con
una trialquilamina, preferiblemente trietilamina, y un acetil haluro
(aproximadamente dos equivalentes), preferiblemente cloruro de
acetilo (aproximadamente 1,5 equivalente) en tolueno a entre
aproximadamente 25ºC y aproximadamente 60ºC, preferiblemente a
entre aproximadamente 40ºC y aproximadamente 50ºC. El tratamiento
final se realiza entonces lavando con agua, ácido acuoso y base
acuosa. La purificación del producto se consigue después por
cristalización, es decir eliminando el tolueno por destilación,
disolviendo el producto bruto en acetato de etilo y calentando esta
solución a entre aproximadamente 70ºC y aproximadamente 80ºC. A esta
solución calentada, se le añaden partes pequeñas de etanol para
inducir la cristalización (la proporción preferida de acetato de
etilo con respecto al etanol es de aproximadamente 1 a
aproximadamente 8).
\vskip1.000000\baselineskip
La oxidación de enlace doble
carbono-carbono en el anillo D se soporta con un
agente oxidante suministrando cis-hidroxilación
selectiva del enlace doble carbono-carbono.
Preferiblemente, el agente oxidante es tetróxido de osmio y más
preferiblemente el agente oxidante es tetróxido de osmio
inmovilizado en PVP (OsO_{4}-PVP) que se usa en
una cantidad catalítica (cf. G. Cainelli, M. Contento, F.
Manesclachi, L. Plessi, Synthesis, 45-47 (1989)) en
combinación con un cooxidante seleccionado de
trimetilamina-N-óxido, N-metilo
morfolina-N-óxido o peróxido de hidrógeno,
preferiblemente trimetilamina-N-óxido. Más
preferiblemente, se usan OsO_{4}-PVP y
trimetilamina-N-óxido con THF como solvente.
\newpage
En particular, se prefiere añadir
OsO_{4}-PVP a una solución calentada del compuesto
preparado en la etapa precedente en THF. Preferiblemente, la adición
se realiza a 50ºC seguida de la adición de
trimetilamina-N-óxido. Preferiblemente, la adición
de trimetilamina-N-óxido se realiza en porciones
durante 1 hora. La mezcla se agita a esta temperatura durante un
periodo de tiempo. Preferiblemente, después de 12 horas la mezcla se
enfría a temperatura ambiente y se filtra. Los volátiles se eliminan
y el residuo se disuelve en acetato de etilo y se añade agua. La
capa acuosa se acidifica y las capas se separan. La capa acuosa se
extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se secan con
sulfato de sodio y se concentran. El residuo resultante se tritura
con heptanos y acetato de etilo para obtener el producto como un
precipitado blanco el cual se filtra. El producto se purifica por
recristalización a partir de una mezcla
de solventes orgánicos, preferiblemente acetato de etilo, heptano y etanol para dar el producto como un sólido blanco.
de solventes orgánicos, preferiblemente acetato de etilo, heptano y etanol para dar el producto como un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
La eliminación de los grupos protectores también
es un aspecto importante del proceso de la presente invención. De
hecho, se ha descubierto que no todos los grupos protectores se
pueden eliminar sin contraer efectos adversos en el producto
obtenido. Por lo tanto, donde por ejemplo se usa un grupo metilo
como el grupo protector para el grupo 3-OH, se ha
descubierto que la eliminación con piridina HCl conlleva a la
descomposición del producto.
Por consiguiente, se ha descubierto que la
eliminación del grupo alquilo en C_{1}-C_{5}
protector se realiza preferiblemente usando BBr3 sin llevar a una
mayor descomposición del producto.
La eliminación del grupo bencílico
C_{7}C-_{12} protector se realiza
preferiblemente usando condiciones de hidrogenación catalíticas
(Pd/H_{2}) como se conocen bien por el experto en la técnica.
En particular, se prefiere disolver la estrona
protegida (estetrol protegido (3)) en un solvente prótico,
preferiblemente metanol. Una cantidad catalítica del 10% de Pd en
carbono se añade como una suspensión preformada en metanol y la
mezcla se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno, preferiblemente 1
atmósfera. Después de agitar la mezcla durante 3 horas a temperatura
ambiente se filtra sobre Celite. El filtrado se concentra hasta
obtener estetrol protegido 17-OC (2) como un sólido
blanco.
La eliminación del grupo protector C es eficaz
usando un solvente prótico tal como metanol y una base,
preferiblemente K_{2}CO_{3}, para producir estetrol.
En particular, se prefiere disolver el compuesto
obtenido en la etapa precedente en metanol. Se añade carbonato
potásico y la mezcla se agita durante 2 horas a temperatura
ambiente. Después los volátiles se evaporan y se añaden agua y
cloroformo. La mezcla se neutraliza con 0,1 N de HCl y el producto
se recoge por filtración. Entonces se lava con agua y se seca para
obtener estetrol como un sólido blanco.
De forma alternativa, el orden de las dos etapas
de desprotección anteriores se puede invertir. Así, la desprotección
completa se puede realizar en primer lugar por desprotección del
grupo protector C y seguidamente por hidrogenación catalítica para
eliminar el grupo protector A donde A es un grupo bencílico en
C_{7}-C_{12} protector. Dichos procedimientos
son idénticos a los anteriormente descritos. No obstante, se
prefiere el primer orden de las etapas de desprotección que se
describen anteriormente antes que el último, es decir que según la
invención se prefiere en primer lugar eliminar el grupo protector A
y posteriormente el grupo protector C.
Según una forma de realización más preferida de
esta etapa, las reacciones de desprotección, es decir la eliminación
de Ay C, se realizan en una única etapa si A es un grupo bencílico
en C_{7}-C_{12} protector. Preferiblemente, el
compuesto 3 se disuelve en un alcohol de alquilo en
C_{1}-C_{3}, preferiblemente metanol, y se
somete a hidrogenación a temperatura ambiente durante la noche.
Luego, la solución del compuesto 2 se usa preferiblemente en la
etapa posterior, es decir la eliminación de C como se ha descrito
anteriormente. El tratamiento final de la mezcla reactiva se realiza
después preferiblemente concentrando la solución a aproximadamente
el 20% de su volumen original y añadiendo una cantidad de agua
aproximadamente igual al volumen de la solución concentrada. Luego,
el ácido concentrado, preferiblemente HCl concentrado, se añade gota
a gota dando como resultado una suspensión blanca la cual se filtra,
se lava con agua y se seca.
Los compuestos y productos intermedios que se
prefieren en particular según la presente invención son:
- \bullet
- el compuesto según la fórmula 2, donde C es acetilo.
- \bullet
- los compuestos según la fórmula 3, donde A es metilo o bencilo, preferiblemente bencilo, y donde C es acetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto de la presente invención se
provee el uso del producto como se obtiene por el proceso de la
invención para la fabricación de una composición farmacéutica,
preferiblemente para el uso en un método seleccionado de un método
de terapia de sustitución hormonal, un método para tratar la
sequedad vaginal, un método de anticoncepción, un método para
aumentar la libido, un método para tratar la piel, un método para
estimular la curación de una herida, y un método para tratar o
prevenir un trastorno seleccionado del grupo que consiste en
enfermedades autoinmunológicas, tumores de mama y tumores
colorectales.
\global\parskip0.990000\baselineskip
En otro aspecto de la presente invención se
provee el uso cosmético/estético del producto según se obtiene por
el proceso de la invención para tratar la piel.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes son ejemplos de síntesis no
limitadas para la síntesis de estetrol según la invención:
Se usaron los siguientes métodos y materiales
para la determinación:
- se registraron espectros 1H RMN en un aparato Varían de 200 MHz en CD_{3}OD.
Se realizó un HPLC-MS usando un
Hewlett Packard 1100 series:
- Columna:
- Discovery C18 (150 X 4,6 mm) Supelco
- Fase móvil:
- solución A: solución B = 70:30 (5 min) \rightarrow (10 min) \rightarrow 10:90 (5 min)
- Flujo:
- 1 ml/min
- UV:
- 280 nm
- Temp:
- 22ºC
- MS:
- API-ES negativo
- Solución A:
- 9,65 g de NH_{4}OAc, 2250 ml de H_{2}O, 150 ml de MeOH, 100 ml de CH_{3}CN
- Solución B:
- 9,65 g de NH_{4}OAc, 250 ml de H_{2}O, 1350 ml de MeOH, 900 ml de CH_{3}CN
\vskip1.000000\baselineskip
La DSC (Calorimetría por análisis diferencial)
se midió usando un aparato Mettle Toledo DSC822.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de estrona (7; 100 g, 0,370
mol) y K_{2}CO_{3} (160 g, 1,16 mol) en DCM/MeOH (800 ml,
proporción 1:1 V/V) a temperatura ambiente se le añadió bromuro de
bencilo (132 ml, 1,10 mol) en una parte. La mezcla resultante se
hizo refluir durante 16 H (50% de conversión después de 4 h según
TLC). La mezcla reactiva se enfrió a RT y los sólidos se filtraron.
La torta de filtración se lavó con MeOH. La solución se concentró
(hasta un volumen total de aproximadamente 300 ml). El precipitado
que se formó se recogió por filtración y se lavó con heptanos hasta
obtener un sólido blanco. El filtrado se siguió concentrando (hasta
un volumen total de 100 ml) y se trituró con heptano. El precipitado
resultante se filtró y combinó con el primer lote del producto. El
producto (153 g, max 0,370 mol) todavía contenía trazas de bromuro
de bencilo pero se usó sin purificación adicional. El producto se
puede purificar por recristalización de DCM/MeOH (1/2). TLC: R_{f}
= 0,5 (heptanos/etil acetato = 4/1); HPLC-MS: 91%;
Ç^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,60-7,24 (m, 5H), 7,49 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,87
(dd, 1H, J_{1} = 2,6 Hz, J_{2} = 8,4 Hz), 6,82
(d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,12 (S, 2H), 3,05-2,90 (m, 2H), 2,66-2,01 (m, 5H), 1,77-1,47 (m, 8H), 0,99 (S, 3H) ppm.
(d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,12 (S, 2H), 3,05-2,90 (m, 2H), 2,66-2,01 (m, 5H), 1,77-1,47 (m, 8H), 0,99 (S, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
3-Benzil-estrona
(compuesto 6, A = bencilo; 153 g (crudo), max. 0,370 mol) se
suspendió en una mezcla de ortoformato de trietilo (320 ml) y
etilenglicol (160 ml). Se añadió monohidrato de
p-TsOH (5 g, 26,3 mmol) y la suspensión rosácea
resultante se agitó durante 3 h a 35ºC (TLC indicó la conversión
completa después de 1,5 h). La mezcla se enfrió a RT, se vertió en
una mezcla de agua helada (2 l) y piridina (40 ml). El precipitado
resultante se recogió por filtración y se lavó con agua (150 ml). El
sólido blanco restante se secó azeotrópicamente por agotamiento con
tolueno (2 X 200 ml) para proporcionar el producto (153 g, max.
0,370 mmol) como material cristalino blanco. TLC: R_{f} = 0,3
(heptanos/etil acetato = 9/1); ^{1}H-NMR (200 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,60-7,24 (m, 5H), 7,29 (d, 1H,
J = 8,4 Hz), 6,86 (dd, 1H, J_{1} = 2,6 Hz, J_{2} = 8,4 Hz), 6,80
(d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,11 (s, 2H), 4,03 (m 4H),
3,05-2,90 (m, 2H), 2,46-1,28 (m,
13H), 0,96 (s, 3H) ppm.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se usó un matraz de reacción equipado con
agitador mecánico, termómetro, purga de nitrógeno, condensador y
embudo de goteo para el proceso. El matraz se llenó con 27 g (100
mmol) de estrona, 50 ml (55g, 9 equivalentes) de glicol y 24 g de
trietilortoformato. La mezcla resultante se agitó, se añadieron 0,5
g de ácido toluenosulfónico y la temperatura de reacción se elevó a
45ºC. A aproximadamente 35-40ºC se observó un
exotérmico. El compuesto acuoso se agita durante 1 hora a 45ºC. La
conversión se controla con LC. Normalmente después de 1 hora se
observa una conversión casi completa. Al lodo se le añade una
solución de metóxido sódico en metanol (30% en peso; 1,1
equivalentes) desde el embudo de goteo dando como resultado una
solución amarilla clara. La temperatura se eleva a 65ºC y se añaden
15 g de bencil cloruro a los 5 minutos. En unos minutos la solución
se vuelve turbia y se espesa lentamente hasta convertirse en un
lodo. Después de 1,5 horas la conversión se controla con LC,
normalmente se observa una conversión del >95%, lo cual es
suficiente para un tratamiento adicional.
La mezcla se puede enfriar a 20ºC mientras se
agita, y después el producto sólido se aísla por filtración. El
sólido se lava con metanol (2*30 ml) y se seca bajo condiciones
atmosféricas. Una cantidad de 33-34 g de producto se
obtiene con una pureza orgánica del >97%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió perbromuro de bromuro de piridinio
(120 g, 375 mmol, 1,44 equiv) en una mezcla de etilenglicol (120 ml)
y éter de dimetil de etilenglicol (200 ml). Se disolvió acetal de
etilenglicol de 3-Benzil-estrona
(compuesto 4; A = bencilo, C = etilenodioxi; 153 g (crudo), max.
0,370 mol) en éter de dimetil de etilenglicol (400 ml) y
posteriormente se añadió al reactivo bromante a los 5 minutos. La
mezcla se volvió amarilla inmediatamente y se agitó durante 16 h a
RT (TLC mostró que la reacción se había convertido en un 50% después
de 2 h). Una solución de
Na_{2}S_{2}O_{3}-5H_{2}O (205 g, 0,83 mol)
en agua (700 ml) se añadió a la mezcla reactiva. Se añadió DCM (1 L)
y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 X 200
ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (300 ml) y
solución salina (300 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron al vacío para producir el producto brominado (180 g,
max. 0,370 mol) como un sólido amarillo el cual se usó sin
purificación adicional para la siguiente etapa. TLC: R_{f} = 0,25
(heptanos/etil acetato = 9:1); HPLC-MS: 2
diasterómeros (juntos el 85%) subproductos menores presentes;
^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,60-7,20 (m, 5H), 7,27 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,85
(dd, 1H, J_{1} = 2,6 Hz, J_{2} = 8,6 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 2,4
Hz), 5,10 (s, 2H), 4,63 (m, 1H), 4,08 (m, 4H), 2,93 (m, 2H),
2,41-1,38 (m, 11H), 0,98 (s, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió tert-butóxido de potasio (180
g, 1,6 mol) en DMSO (600 ml) y se añadió una suspensión de
16-Bromo-17,17-etilenodioxi-3-benziloxi-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona
(compuesto 10, X = Br, A = bencilo, B = etilenodioxi; 180 g (crudo),
max. 0,370 mol) en DMSO (600 ml) a RT dentro a los 5 min. La
temperatura se elevó a 45ºC durante la adición. El color de la
mezcla reactiva cambió inmediatamente a marrón oscuro. La mezcla
reactiva se agitó durante 2 h durante las cuales la temperatura
disminuyó a 25ºC. Se vertió en hielo/agua (2 l) y se extrajo con DCM
(2 X 1 l, 2 X 300 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron
con agua (300 ml) y solución salina (300 ml) y se secaron con
Na_{2}SO_{4}. La solución se concentró al vacío para dar el
producto bruto (147 g, max. 0,370 mmol) como un aceite marrón que se
usó sin purificación adicional para la siguiente etapa. TLC: R_{f}
= 0,35 (heptanos/etil acetato = 9/1); ^{1}H-NMR
(200 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,60-7,44 (m, 5H),
7,27 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,86 (dd, 1H, J_{1} = 2,6 Hz, J_{2} =
8,4 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,33 (dd, 1H, J_{1} = 1,6 Hz,
J_{2} = 7,4 Hz), 5,82 (dd, 1H, J_{1} = 3,4 Hz, J_{2} = 6,0
Hz), 5,10 (s, 2H), 4,03 (m, 4H), 2,95 (m, 2H),
2,56-1,40 (m, 9H), 1,04 (s, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
17,17-Etilenodioxi-3-benziloxi
estra-1,3,5(10),15 tetraeno (compuesto 11; A
= bencilo, B = etilenodioxi; 147 g, max 0,370 mol) en acetona (0,9
L) y agua (100 ml) a RT se le añadió monohidrato de
p-TsOH (4,8 g, 25 mmol). La mezcla se agitó durante
3 h a RT (según TLC la reacción se completó después de 1 h y se
había formado un precipitado). Se añadieron DCM (1,2 l) y una
solución de NaHCO_{3} acuosa saturada (300 ml). La mezcla se agitó
enérgicamente. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo
con DCM (300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
solución salina (300 ml) y se concentraron hasta que comenzó la
precipitación (volumen de aprox. 300 ml, T = 50ºC). El precipitado
se filtró y se lavó con acetona fría y hexanos para proporcionar el
producto como un sólido blanco mate el cual se purificó por
recristalización a partir de acetona para dar un sólido blanco (58
g, 0,162 mol, 44% en 5 fases), (pureza según
HPLC-MS: 94%). La solución madre restante todavía
contenía un 40% de producto según HPLC-MS. TLC:
R_{f} = 0,3 (heptanos/etil acetato = 4:1); DSC: Mp. 161,9ºC
(pureza 91,7%); ^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,70 (dd, 1H, J_{1} = 1,6 Hz, J_{2} = 6,0 Hz),
7,60-7,40 (m, 5H), 7,26 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,86
(dd, 1H, J_{1} = 2,6 Hz, J_{2} = 8,8 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 2,4
Hz), 6,17 (dd, 1H, J_{1} = 3,8 Hz, J_{2} = 6,6 Hz), 5,12 (s,
2H), 3,01 (m, 2H), 2,62-1,64 (m, 9H), 1,18 (s, 3H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-benzil-dehidroestrona (compuesto
6; A = bencilo; 58 g, 162 mmol) en una mezcla de MeOH (900 ml) y THF
(200 ml) a temperatura ambiente se añadió heptahidrato de CeCl_{3}
(66,4 g, 178 mmol). Después de agitarla durante 1 h la mezcla se
enfrió a 0-5ºC usando un baño de hielo/agua. Después
se añadió NaBH_{4} (12.2 g, 324 mmol) en partes pequeñas
manteniendo una temperatura inferior a 8ºC. Después de agitar
durante 2 h a 0-5ºC (TLC mostró que la reacción
estaba completa) se añadió 1 N de NaOH (300 ml) y DCM (1 l) y la
mezcla se agitó durante 1/2 h a temperatura ambiente. Las capas se
separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (200 ml). Las capas
orgánicas se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron al vacío para dar un sólido blanco mate (55,0 g, 152,8
mmol, 94%) TLC: R_{f} = 0,25 (heptanos/etil acetato = 4:1);
HPLC-MS: 93% \beta-isómero, 2%
\alpha-isómero; DSC: Mp. 149,7ºC, pureza 96,6%;
^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,48 (m,
5H), 7,27 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,85 (dd, 1H, J_{1} = 2,8 Hz,
J_{2} = 8,6 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,10 (d, 1H, J = 5,8
Hz), 5,79 (dd, 1H, J_{1} = 1,8 Hz, J_{2} = 3,4 Hz), 5,11 (s,
2H), 4,48 (d, 1H, J = 7,6), 2,96 (m, 2H), 2,46-1,64
(m, 9H), 0,93 (s, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
3-Benziloxi-estra-1,3,5
(10), 15 tetraen-17-ol (compuesto 5;
A = bencilo; 55,0 g, max. 153 mmol) en piridina (400 ml) se trató
con Ac_{2}O (50 ml, 0,53 mol) y
4-dimetiloaminopiridina (1,5 g, 12,3 mmol). La
mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente (TLC mostró que
la reacción estaba completa). Se concentró al vacío. El residuo se
disolvió en EtOAc (400 ml), se lavó con agua (200 ml) y solución
salina (150 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío
para producir un sólido amarillo (54,0 g, 49,8 mmol, 88%). El
producto se purificó por recristalización a partir de
heptanos/EtOAc/EtOH (1:0.5:1) para proporcionar un sólido blanco
(45,0 g, 112 mmol, 73%) TLC: R_{f} = 0,6 (heptanos/etil acetato =
4/1); HPLC-MS: 98% de
\beta-isómero, 1% de
\alpha-isómero, 1,3% de
\beta-estradiol; DSC: Mp. 122,8ºC, pureza 99,8%;
^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,44 (m,
5H), 7,27 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,86 (dd, 1H, J_{1} = 2,6 Hz,
J_{2} = 8,4 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,17 (d, 1H, J = 5,8
Hz), 5,78 (dd, 1H, J_{1} = 1,4 Hz, J_{2} = 3,2 Hz), 5,45 (m,
1H), 5,11 (s, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,40-1,54 (m, 10H),
2,18 (s, 3H), 0,93 (s, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
OsO_{4} en PVP (9 g, \sim5% p/p de OsO_{4}
en PVP, preparado según Cainelli et al. Synthesis,
45-47 (1989) se añadió a una solución de
17-Acetiloxi-3-benziloxi-estra-1,3,5
(10), 15 tetraeno (compuesto 4; A = bencilo, C = acetilo; 45 g, 112
mmol) en THF (450 ml) y la mezcla se calentó a 50ºC. Se añadió
dihidrato de trimetilamina-N-óxido (24,9 g, 224
mmol) en porciones durante 2 h. Después de agitar durante 36 h a
50ºC (TLC mostró que la reacción estaba completa) la mezcla reactiva
se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron, se
lavaron con THF (100 ml) y el filtrado se concentró. El residuo se
añadió en EtOAc (250 ml) y agua (250 ml). La capa acuosa se
acidificó con 1 N de HCl (aprox. 10 ml). Las capas se separaron y la
capa acuosa se extrajo con EtOAc (150 ml). Las capas orgánicas se
combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al
vacío. El residuo se trituró con heptanos/EtOAc (1:1, 100 ml), se
agitó durante 2 h y el precipitado blanco resultante se filtró para
dar el producto como un sólido blanco (41 g, 94 mmol, 84%). El
producto se purificó por recristalización de heptanos/etil
acetato/EtOH (2:1:1) tres veces para proporcionar un sólido blanco
(21 g, 48,2 mmol, 43%). HPLC-MS: 99,5%
\beta\alpha\alpha- isómero; DSC: Mp. 159,3ºC, pureza 98,7%;
^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,49 (m,
5H), 7,27 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,84 (dd, 1H, J_{1} = 2,6 Hz,
J_{2} = 8,4 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,11 (s, 2H), 4,45 (d,
1H, J = 4,4), 4,11 (m, 3H), 3,12 (m, 1H) 2,95 (m, 2H),
2,46-1,64 (m, 10H), 2,24 (s, 3H), 0,93 (s, 3H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
17-acetil-3-benzil
estetrol (compuesto 3; A = bencilo, C = acetilo; 21 g, 48,2 mmol) en
MeOH (600 ml, grado de HPLC) se añadió una suspensión preformada de
un 10% de Paladio sobre carbón activado (2 g) en metanol (50 ml). La
mezcla se colocó bajo una atmósfera de H2 a 1 atm y se agitó durante
24 h (TLC mostró que la reacción se había completado) a temperatura
ambiente. Se filtró sobre Celite® y la torta de filtración se lavó
con MeOH (200 ml). El filtrado se concentró al vacío para dar
17-acetil estetrol como un sólido blanco (15 g, 43,4
mmol, 90%). TLC: R_{f} = 0,2 (heptanos/etil acetato = 1/1);
HPLC-MS: 99,2%, DSC: Mp. 212,2ºC, pureza 98,9%;
^{1}H-NMR (200 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,14 (d,
1H, J = 8,0 Hz), 6,60 (dd, 1H, J_{1} = 2,6 Hz, J_{2} = 8,8 Hz),
6,56 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,81 (dd, 1H, J_{1} = 3,4 Hz, J_{2} =
6,4 Hz), 4,07 (m, 3H), 3,12 (m, 1H), 2,85 (m, 2H),
2,37-1,37 (m, 10H), 2,18 (s, 3H), 0,91 (s, 3H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron
17-Acetil-estetrol (compuesto 2; C =
acetilo; 15 g, 43,4 mmol) y K_{2}CO_{3} (6 g, 43,4 mmol) en MeOH
(500 ml, grado de HPLC) y se agitaron durante 4 h a temperatura
ambiente (TLC mostró que la reacción se había completado). Los
solventes se evaporaron al vacío. Se añadieron agua (200 ml) y
CHCl_{3} (70 ml) y la mezcla se agitó y se neutralizó con 0,1 N de
HCl (50 ml). El producto se recogió por filtración, se lavó con agua
(100 ml) y CHCl_{3} (100 ml) para dar estetrol como un sólido
blanco (12,2 g, 40,1 mmol, 92,5%, rendimiento global de estrona
10,8%) tras un secado a 40ºC en un horno ventilado por aire. TLC:
R_{f} = 0,05 (heptanos/etil acetato = 1/1);
HPLC-MS: 99,1%, DSC: Mp. 243,7ºC, pureza 99,5%;
^{1}H-NMR (200 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,14 (d,
1H, J = 8,6 Hz), 6,61 (dd, 1H, J_{1} = 2,6 Hz, J_{2} = 8,4 Hz),
6,56 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,83 (m, 1H), 3,93 (m, 3H), 3,50 (d, 1H, J
= 5,2), 3,38 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,32 (m, 3H), 1,97 (m, 1H),
1,68-1,24 (m, 5H), 0,86 (s, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de documentos citados por el
solicitante ha sido recopilada exclusivamente para la información
del lector y no forma parte del documento de patente europea. La
misma ha sido confeccionada con la mayor diligencia; la OEP sin
embargo no asume responsabilidad alguna por eventuales errores u
omisiones.
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet WO 02094276 A [0003] [0003]
- \bullet EP 1511498 A1 [0003]
- \bullet WO 02094279 A [0003]
- \bullet WO 03041718 A [0003]
- \bullet WO 02094278 A [0003]
- \bullet WO 03018026 A [0003]
- \bullet WO 02094275 A [0003]
- \bullet EP 1526856 A1 [0003]
- \bullet EP 1511496 A1 [0003]
- \bullet WO 040278032 A [0003]
\vskip1.000000\baselineskip
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\bullet W. S. Johnson; W. F.
Johns 14-Isoestrone Methyl ether arid its
identity with totally synthetic material J. Am. Chem. Soc.,
1957, vol. 79, 2005-2009 [0031]
\bullet M. Sakakibara; A.O. Uchida
Synthesis of
(14\beta,17\alpha)-14-Hydroxy-
and
(14\beta,17\alpha)-14-Dihydroxyestradiols
and Their Activities Biosci. Biotech. Biochem., 1996,
vol. 60, 411-414 [0031]
Claims (21)
1. Proceso para la preparación de
estra-1,3,5(10)-trien-3,15\alpha,16\alpha.17\beta-tetraol
(1) el cual comprende las fases de:
\vskip1.000000\baselineskip
- 1)
- convertir estrona (7) en 3-A-oxi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona (6), donde A es un grupo protector;
- 2)
- reducción del grupo 17-ceto de 3-A-oxi-estra-1,3,5(10), 15-tetraen-17-ona (6) a 3-A-oxi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17\beta-ol (5);
- 3)
- protección del grupo 17-OH de 3-A-oxi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17\beta-01 (5) a 3-A-oxi-17-C-oxi-estra-1,3,5(10), 15-tetraeno (4), donde C es un grupo protector;
- 4)
- oxidar el enlace doble carbono-carbono del anillo D de 3-A-oxi-17-C-oxi-estra-1,3,5(10),15-tetraeno (4) a estetrol protegido (3); y
- 5)
- eliminar los grupos protectores, donde preferiblemente el grupo protector A se elimina en primer lugar para formar estetrol protegido 17-OC (2) y posteriormente se elimina el grupo protector C para formar estetrol (1);
donde el grupo protector A se selecciona de un
grupo alquilo en C_{1}-C_{5} o un grupo
bencílico en C_{7}-C_{12} y el grupo protector C
se selecciona de entre grupos protectores de hidróxilo
monofuncionales alifáticos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Proceso según la reivindicación 1, donde el
grupo protector es un grupo bencílico en
C_{7}-C_{12}.
3. Proceso según la reivindicación 2, donde el
grupo protector es un grupo bencilo.
4. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, donde el grupo protector C se
selecciona de entre grupos protectores de hidróxilo monofuncionales
alifáticos.
5. Proceso según la reivindicación 4, donde el
grupo protector de hidróxilo monofuncional alifático es acetilo.
6. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, donde la reducción del grupo
carbonilo se realiza usando un agente reductor seleccionado del
grupo de compuestos de hidruro de metal.
7. Proceso según la reivindicación 6, donde el
compuesto de hidruro de metal se selecciona del grupo que consiste
en LiAlH_{4}, NaBH_{4}, NaBH(OAc_{3}, ZnBH_{4}, y
NaBH_{4} /CeCl_{3}.
8. Proceso según la reivindicación 7, donde el
compuesto de hidruro de metal es NaBH_{4} en combinación con
hidrato de CeCl_{3}.
9. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, donde la oxidación del enlace
doble carbono-carbono en el anillo D se realiza con
un agente oxidante comprendiendo tetróxido de osmio.
10. Proceso según la reivindicación 9, donde el
agente oxidante es tetróxido de osmio inmovilizado sobre PVP
(OsO_{4}-PVP).
11. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes 1-10, donde la
oxidación del enlace doble carbono-carbono en el
anillo D se realiza con una cantidad catalítica de
(OsO_{4}-PVP).
12. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 9-11, donde se usa
OsO_{4}-PVP en combinación con un cooxidante.
13. Proceso según la reivindicación 12, donde el
cooxidante se selecciona del grupo que consiste en
trimetilamina-N-óxido, N-metil
morfolina-N-óxido o peróxido de hidrógeno.
14. Proceso según la reivindicación 13, donde el
cooxidante es trimetilamina-N-óxido.
15. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, donde el grupo bencílico protector en
C_{7}-C_{12} se elimina por condiciones de
hidrogenación catalíticas.
16. Proceso según la reivindicación 15, donde
las condiciones de hidrogenación catalíticas comprenden una reacción
de hidrogenación usando Pd sobre carbón activado bajo una atmósfera
de hidrógeno.
17. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1-16, donde el grupo alquilo
protector C_{1}-C_{5} se elimina usando
BBr_{3}.
18. Uso del producto obtenido por el proceso de
cualquiera de las reivindicaciones 1-17 para la
fabricación de una composición farmacéutica, preferiblemente para su
uso en un método seleccionado de entre un método de terapia de
sustitución hormonal, un método para tratar la sequedad vaginal, un
método de anticoncepción, un método para aumentar la libido, un
método para tratar la piel, un método para estimular la curación de
heridas, y un método para tratar o prevenir un trastorno
seleccionado del grupo que consiste en enfermedades
autoinmunológicas, tumores de mama y tumores colorrectales.
19. Un método cosmético para tratar la piel,
donde el método comprende la administración tópica del producto
obtenido por el proceso de cualquiera de las reivindicaciones
1-17.
\newpage
20. Compuesto según la fórmula 3,
donde A se selecciona de un grupo
alquilo en C_{1}-C_{5} o un grupo bencílico en
C_{7}-C_{12} y C se selecciona de entre grupos
protectores de hidróxilo monofuncionales
alifáticos.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Un compuesto según la fórmula 2,
donde C se selecciona de entre
grupos protectores de hidróxilo monofuncionales
alifáticos.
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