ES2340321T3 - Oxadiazolilpirazolo-pirimidinas, como antagonistas de mglur2. - Google Patents
Oxadiazolilpirazolo-pirimidinas, como antagonistas de mglur2. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de la formula general (I) **(Ver fórmula)** en donde, o bien E y J son N, G es C y una de las L ó M es N, y la otra es CH; o bien, L y G son N, E es C y J y M son CH R1 y R2 son, de una forma independiente la una con respecto a la otra, H, halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por una o más F, o por alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por una o más F; R3 es H, -C(CH3)2OH, alquilo C1-C4 lineal, ó cicloalquilo C1-C6, los cuales se encuentran opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en 1 a 6 F ó 2 OH; A, se selecciona de entre el grupo consistente en arilo ó heteroarilo de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituidos por cuatro Ra; Ra, es F, OH, amino, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por OH, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C1-C4, -CO-Rb, SO2-Rc ó SO2-NRdRe; Rb, es amino; Rc, es OH ó alquilo C1-C6; Rd y Re, pueden ser iguales o pueden ser diferentes la una con respecto a la otra, y se seleccionan de entre el grupo consistente en: H; alquilo C1-C6, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en F, ciano, OH, di(alquil C1-C6)amino, cicloalquilo C3-C6, ó heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, arilo, ó heteroarilo de 5 ó 6 miembros; cicloalquilo C3-C6; arilo; ó heteroarilo de 5 ó 5 miembros; ó bien, Rd y Re, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran éstas unidas, forman un anillo heterocíclico de 4 ó 6 miembros, que puede encontrarse sustituido por OH, ó alquilo C1-C6; así como a las sales farmacéuticamente aceptables de éste.
Description
Oxadiazolilpirazolo-pirimidinas,
como antagonistas de mGluR2.
La presente invención, se refiere a compuestos
de la formula (I); un procedimiento para la fabricación de éstos, a
su uso para la preparación de medicamentos para tratar los
trastornos del CNS, y a composiciones farmacéuticas que los
contienen.
De una forma particular, la presente invención,
se refiere a compuestos de la fórmula general (I)
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en
donde,
o bien E y J son N, G es C y una de las L ó M es
N, y la otra es CH;
o bien, L y G son N, E es C y J y M son CH
R^{1} y R^{2} son, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, H, halógeno, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido por una o más F,
o por alcoxi C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6} opcionalmente sustituido por una o más
F;
R^{3} es H,
-C(CH_{3})_{2}OH, alquilo
C_{1}-C_{4} lineal, ó cicloalquilo
C_{1}-C_{6}, los cuales se encuentran
opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados
de entre el grupo consistente en 1 a 6 F ó 2 OH;
A, se selecciona de entre el grupo consistente
en arilo ó heteroarilo de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituidos
por cuatro R^{a};
R^{a}, es F, OH, amino, alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por OH,
alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{1}-C_{4}, -CO-R^{b},
SO_{2}-R^{c} ó
SO^{2}-NR^{d}R^{e};
R^{b}, es amino;
R^{c}, es OH ó alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{d} y R^{e}, pueden ser iguales o pueden
ser diferentes la una con respecto a la otra, y se seleccionan de
entre el grupo consistente en:
H;
alquilo C_{1}-C_{6}, lineal
o ramificado, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes
seleccionados de entre el grupo consistente en F, ciano, OH,
di(alquil C_{1}-C_{6})amino,
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, ó heterocicloalquilo
de 5 ó 6 miembros, arilo, ó heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
cicloalquilo
C_{3}-C_{6};
arilo; ó
heteroarilo de 5 ó 5 miembros;
ó bien, R^{d} y R^{e}, conjuntamente con el
átomo de nitrógeno al cual se encuentran éstas unidas, forman un
anillo heterocíclico de 4 ó 6 miembros, que puede encontrarse
sustituido por OH, ó alquilo C_{1}-C_{6};
así como a las sales farmacéuticamente
aceptables de éstos.
Se ha encontrado, de una forma sorprendente, el
hecho de que, los compuestos de la fórmula general I, son
antagonistas del receptor metabotrópico de glutamato. Los compuestos
de la fórmula I, se distinguen por sus propiedades terapéuticas
valiosas.
En el sistema nervioso central (CNS
- [del inglés, central nervous system ]
-), la transmisión de estímulos, tiene lugar mediante la
interacción de un neurotransmisor, el cual se envía mediante una
neurona, con un neurorecep-
tor.
tor.
El ácido L-glutámico, el
neurotrasmisor más comúnmente existente, en el CNS, juega un rol
interpretativo crítico, en un gran número de procesos psicológicos.
Los receptores de estímulos glutamato-dependientes,
se dividen en dos grupos principales. El primer grupo, forma
canales ligando-controlados. Los receptores
matabotrópicos de glutamato (mGluR), forman el segundo grupo
principal y, adicionalmente, además, pertenecen a la familia de los
receptores acoplados de proteína G.
En el momento presente, se conocen ocho grupos
diferentes de estos mGluR, y de éstos, algunos de ellos, tienen
incluso sub-tipos. En base a los parámetros
estructurales, las diferentes influencias en las síntesis de los
metabolitos secundarios y las diferentes afinidades a los
compuestos químicos de bajo peso molecular, estos ocho receptores,
pueden subdividirse en tres subgrupos: mGluR1 y mGluR5, pertenecen
al grupo I, mGluR2 y mGluR3, pertenecen al grupo II y mGluR4,
mGluR6, mGluR7 y mGluR8, pertenecen al grupo III. Los ligandos de
los receptores metabotrópicos de glutamato que pertenecen al grupo
II, pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención de
trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, tales como la
psicosis, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, los
trastornos cognitivos y los déficits de la memoria.
Otras indicaciones tratables, en este sentido,
son la función restringida del cerebro, provocada por las
operaciones de derivación o "bypass" en los transplantes,
suministro reducido de sangre al cerebro, lesiones o daños en la
médula o cordón espinal, lesiones o daños en la cabeza, la hipoxia
provocada por el embarazo, el paro cardíaco y la hipoglicemia.
Otras indicaciones adicionalmente tratables, son el dolor crónico y
el dolor agudo, la corea de Huntington, la esclerosis lateral
amiotrófica (ALS,-[del inglés, amyitrophic lateral sclerosis]-),
demencia causada por SIDA, daños o lesiones en el ojo, retinopatía,
parkinsonismo idiomático, o parkinsonismo provocado por
medicamentos, así como las condiciones o trastornos que conducen a
funciones de deficiencia de glutamato, tales como, por ejemplo, los
espasmos musculares, las convulsiones, la migraña, la incontinencia
urinaria, la adicción a la nicotina, la adición a los opiatos, la
ansiedad, los vómitos, la disquinesia, la depresión, el cáncer de
colon, los trastornos del sueño, los trastornos del ritmo
circardiano, y el glioma, puesto que, se ha encontrado el hecho de
que, los antagonistas del mGLuR2, reducen la proliferación celular
en las células del glioma humano (J. Neurochem., Marzo del 2003, 84
(6): 1288 - 95).
Los antagonistas del receptor mGluR2, de dan a
conocer en la publicación de patente internacional WO 2055/40
171.
Los objetos de la presente invención, son
compuestos de la fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente
aceptables, en sí mimas, y como substancias farmacéuticamente
activas, su fabricación, medicamentos a base de un compuesto en
concordancia con la invención y su producción, así como el uso de
los compuestos en concordancia con la invención, en el control o la
prevención de enfermedades de los tipos mencionados anteriormente,
arriba y, respectivamente, para la producción de los
correspondientes medicamentos.
Los compuestos de la fórmula (I), pueden también
utilizarse en forma de sus profármacos. Son ejemplos de éstos, los
N-óxidos, los ésteres de fosfatos, el ésteres de glicoamida, los
conjugados de glicéridos, y por el estilo. Los profármacos, pueden
añadir, al valor de los presentes compuestos, ventajas en la
adsorción, la farmocinética en la distribución y el transporte al
cerebro.
A menos de que indique expresamente de otro
modo, los siguientes términos utilizados en la presente descripción,
tienen las definiciones proporcionadas a continuación. El término
"alquilo", significa residuos de hidrocarburos saturados, de
cadena lineal o ramificada, con 1 a 6 átomos de carbono (alquilo
C_{1-6}), de una forma preferible, con 1 a 4
átomos de carbono, tales como etilo, n-propilo,
i-burilo, t-burilo, así como
aquellos grupos que se ilustran abajo, a continuación, con los
compuestos ejemplificados de la invención.
El término "alcoxi", significa un residuo
alquilo, en el sentido de la definición anteriormente proporcionada,
arriba, vía un átomo de oxígeno. Los ejemplos de residuos "alcoxi
C_{1-6}", incluyen a metoxi, etoxi, isopropoxi,
así como a aquellos compuestos ejemplificados de la invención, que
se citan en la parte que sigue de este documento, a continuación.
Los ejemplos de alcoxi inferior, sustituido por uno o más halógenos,
incluyen a los grupos 2,2,2-trifluoro-
etoxi.
etoxi.
El término "amino", significa un grupo
-NH_{2}.
El término "dialquilamino
C_{1-6}", significa un grupo NR^{7}R^{8},
en donde, R^{7} y R^{8}, son grupos alquilo
C_{1-6}, de la forma que se ha definido
anteriormente, arriba. los ejemplos de grupos dialquilamino
C_{1-6}, incluyen, aunque no de una forma
limitativa en cuanto a éstos, a los grupos
di(metil)amino, di(etilamina), metiletilamino,
así como a aquellos grupos que se ilustran con los compuestos
ejemplificados de la invención, abajo, a continuación.
El término "arilo", representa un grupo
carboxílico aromático, consistente en un anillo individual, o uno o
más anillos fusionados, en los cuales, por lo menos un anillo, es
aromático, en cuanto a lo referente a su naturaleza. Los grupos
arilo preferidos, son fenilo ó naftilo.
El término "heteroarilo ó heteroarilo" de 5
ó 6 miembros, se refiere a un aromático que tiene 5 ó 6 átomos de
anillo, de 5 a 6 átomos de anillo y que contiene uno más
heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Se
prefieren aquellos grupos heteroarilo seleccionados de entre
nitrógeno. Los ejemplos los de grupos heteroarilo, incluyen a los
grupos piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo ó piridazinilo y, de
una forma particular, a los grupos
piridin-2-ilo,
piridin-3-ilo,
piridin-4-ilo,
pirimidin-5-ilo,
tiazol-2-ilo y tiofenilo, así como
aquellos grupos que se ilustran con los compuestos ejemplificados de
la invención, en la parte que sigue de este documento.
El término "halógeno", abarca al flúor (F),
cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I).
El término "cicloalquilo", significa un
grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 12 átomos de carbono, de una
forma preferible, de 3 a 8 átomos de carbono y, de una forma todavía
más preferible, de 3 a 6 átomos de carbono, tal como el
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ó ciclohexilo. Los
cicloalquilo que contienen de 3 a 4 átomos de carbono, son los
mayormente preferidos.
El término "heterocicloalquilo de 5 ó 6
miembros", significa un anillo heterocíclico que tiene 5 ó 6
miembros de anillo que comprenden por lo menos dos átomos de
carbono como miembros de anillo, 1, 2 ó 3 miembros de anillo
heteroátomos adicionales, seleccionados entre N, O ó S,
consistiendo, los miembros de anillo restantes, en átomos de
carbono. Los ejemplos de anillos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros,
incluyen, aunque no de una forma limitativa en cuanto a éstos, al
1H-tetrazol; 2H-tetrazol;
1,2,3- y 1,24-triazol; imidazol; pirrol;
1,2,3-, 1,3,4- ó 1,2,5-tiadiazina;
1,4-oxazina; 1,2- ó
1,4-tiazina; 4-morfolinilo;
1-pirrolidinilo; 1-piperazinilo,
preferiblemente, 4-morfolinilo;
1-pirrolidinilo ó 1-piperazinilo,
así como aquéllos grupos que se ilustran con los compuestos
ejemplificados de la invención, en la parte que sigue de este
documento. Los sustituyentes para tales tipos de anillos
heterocíclicos, incluyen, aunque no de una forma limitativa en
cuenta a éstos, a halo, amino, nitro, ciano, OH, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido por OH, alcoxi
C_{1-6}, alquenilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-8}, ó CF_{3}, y, de una forma
preferible, alquilo C_{1-6} ó CF_{3}, así como
aquellos grupos que se ilustran con los compuestos ejemplificados de
la invención, en la parte que sigue de este
documento.
documento.
El término "sal de adición farmacéuticamente
aceptable", se refiere a cualesquiera de las sales derivados de
un ácido o base orgánico/a, inorgánico/a.
Mediante los compuestos de la fórmula (I) en
concordancia con la presente invención, se abarcan, también, los
compuestos de la fórmula (I-a):
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en donde, A y R^{1} a R^{3},
son tal y como de han definido anteriormente, arriba, con referencia
a la fórmula
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
En una cierta forma de presentación, los
compuestos de la invención, son aquellos compuestos de la fórmula
(I-a), en donde;
R^{1}, es halo ó CF_{3};
R^{2}, es H, halo, alquilo
C_{1-6}, ó alcoxi C_{1-6}
opcionalmente sustituido por uno o más F;
R^{3}, es H, linear alquilo
C_{1-4} lineal, de una forma preferible, metilo ó
cicloalquilo C_{3-4}, de una forma preferible,
ciclopropilo, el cual se encuentra opcionalmente sustituido por 1 a
6 F, de una forma preferible, por 2 a 3 F;
A, se selecciona de entre el grupo consistente
en arilo, de una forma preferible, fenilo ó heteroarilo con 5 a 6
miembros, de una forma preferible, tiofenilo, piridinilo,
pirimidinilo ó pirazolilo, opcionalmente sustituido por una a
cuatro R^{a};
R^{a}, es amino ó
SO_{2}-NR^{d}R^{e}; con R^{d} y R^{e}
siendo H;
así como las sales farmacéuticamente aceptables
de éstos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de la fórmula
(I-a), son aquellos compuestos de la fórmula
(I-a), en donde:
R^{1}, es Cl, F ó CF_{3};
R^{2}, es H, F, Cl, metilo, OEt, CHF_{2},
CF_{3}, OCF_{3} ó OCH_{2}CF_{3};
R^{3}, es H, metilo ó ciclopropilo los cuales
se encuentran opcionalmente sustituidos por 2 ó 3 F;
A, se selecciona de entre el grupo consistente
en fenilo, tiofenilo, piridinilo, pirimidinilo ó pirazolilo,
opcionalmente sustituido por una R^{a};
R^{a}, es amino ó
SO_{2}-NR^{d}R^{e}; con R^{d} y R^{e}
siendo H;
así como las sales farmacéuticamente aceptables
de éstos, como por ejemplo, los siguientes compuestos:
4-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-(3-piridin-3-il-[1,2,4]
oxadiazol-5-il)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
4-{5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-{5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-{5-[7-ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
4-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
4-{5-[7-ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]
oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
4-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
4-{3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]
oxadiazol-5-il}-bencenosulfonamida;
3-{3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-bencenosulfonamida;
3-(5-{5-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-bencenosulfonamida;
3-{5-[5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]
oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
4-{5-[5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]
oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
Amida del ácido
5-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
Amida del ácido
5-{5-[5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
Amida del ácido
5-(5-{5-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-tiofeno-2-sulfónico;
Amida del ácido
5-{5-[7-ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
4-{5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-{5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
Amida del ácido
5-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
Amida del ácido
5-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
Amida del ácido
5-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
Amida del ácido
5-{5-[7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
Amida del ácido
5-{5-[7-difluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
Amida del ácido
5-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
Amida del ácido
5-{3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-tiofeno-2-sulfónico;
5-{5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
3-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazolo[1,5-a]
pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
5-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
3-{5-[5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
Amida del ácido
5-{5-[5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
3-{5-[5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
4-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
4-{5-[5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]
pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]
oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[7-difluorometil-5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3,4-dicloro-fenil)-7-difluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3,4-dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[7-difluorometil-5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-(5-{5-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridin-2-ilamina;
5-(5-{7-difluorometil-5-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[7-difluorometil-5-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3,4-difluoro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-il-amina;
5-{5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3,4-difluoro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3,4-dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
5-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[
1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
5-{5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]
pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
4-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
4-{5-[5-(3,4-dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
y
4-{5-[5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se abarcan también, mediante los compuestos de
la fórmula (I) en concordancia con la presente invención, aquéllos
compuestos de la fórmula (I-b):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, A y R^{1} a R^{3},
son tal y como de han definido anteriormente, arriba, con referencia
a la fórmula
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
En una cierta forma de presentación, los
compuestos de la invención, son aquellos compuestos de la fórmula
(I-b), en donde;
R^{1}, es halo ó CF_{3};
R^{2}, es H, halo, alquilo
C_{1-6}, ó alcoxi C_{1-6}
opcionalmente sustituido por uno o más F;
R^{3}, es H, linear alquilo
C_{1-4} lineal, de una forma preferible, metilo ó
cicloalquilo C_{3-4}, de una forma preferible,
ciclopropilo, el cual se encuentra opcionalmente sustituido por 1 a
6 F, de una forma preferible, por 2 a 3 F;
A, se selecciona de entre el grupo consistente
en arilo, de una forma preferible, fenilo ó heteroarilo con 5 a 6
miembros, de una forma preferible, tiofenilo, piridinilo,
pirimidinilo ó pirazolilo, opcionalmente sustituido por una a
cuatro R^{a};
R^{a}, es amino ó
SO_{2}-NR^{d}R^{e}; con R^{d} y R^{e}
siendo H;
así como las sales farmacéuticamente aceptables
de éstos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de la fórmula
(I-b), son aquellos compuestos de la fórmula
(I-b), en donde:
R^{1}, es Cl, F ó CF_{3};
R^{2}, es H, F, Cl, metilo, OEt, CHF_{2},
CF_{3}, OCF_{3} ó OCH_{2}CF_{3};
R^{3}, es H, metilo ó ciclopropilo los cuales
se encuentran opcionalmente sustituidos por 2 ó 3 F;
A, se selecciona de entre el grupo consistente
en fenilo, tiofenilo, piridinilo, pirimidinilo ó pirazolilo,
opcionalmente sustituido por una R^{a};
R^{a}, es amino ó
SO_{2}-NR^{d}R^{e}; con R^{d} y R^{e}
siendo H;
\newpage
así como las sales farmacéuticamente aceptables
de éstos, como por ejemplo, los siguientes compuestos:
3-{5-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}bencenosul-
fonamida;
fonamida;
4-{5-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]
oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
4-{5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-{5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
Amida del ácido
5-{5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
4-{5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-{5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
Amida del ácido
5-{5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
5-{5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
4-{5-[6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-{5-[6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
Amida del ácido
5-{5-[6-(4-Trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
Amida del ácido
5-{5-[6-(4-cloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
5-{5-[6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[6-(4-cloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
4-{5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
y
4-{5-[6-(4-Trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se abarcan también, mediante los compuestos de
la fórmula (I) en concordancia con la presente invención, aquéllos
compuestos de la fórmula (I-c):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, A y R^{1} a R^{3},
son tal y como de han definido anteriormente, arriba, con referencia
a la fórmula
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
En una cierta forma de presentación, los
compuestos de la invención, son aquellos compuestos de la fórmula
(I-c), en donde;
R^{1}, es halo ó CF_{3};
R^{2}, es H, halo, alquilo
C_{1-6}, ó alcoxi C_{1-6}
opcionalmente sustituido por uno o más F;
R^{3}, es H, alquilo C_{1-4}
lineal, de una forma preferible, metilo ó cicloalquilo
C_{3-4}, de una forma preferible, ciclopropilo,
el cual se encuentra opcionalmente sustituido por 1 a 6 F, de una
forma preferible, por 2 a 3 F;
A, se selecciona de entre el grupo consistente
en arilo, de una forma preferible, fenilo ó heteroarilo con 5 a 6
miembros, de una forma preferible, tiofenilo, piridinilo,
pirimidinilo ó pirazolilo, opcionalmente sustituido por una a
cuatro R^{a};
R^{a}, es amino ó
SO_{2}-NR^{d}R^{e}; con R^{d} y R^{e}
siendo H;
así como las sales farmacéuticamente aceptables
de éstos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de la fórmula
(I-c), son aquellos compuestos de la fórmula
(I-c), en donde:
R^{1}, es Cl, F ó CF_{3};
R^{2}, es H, F, Cl, metilo, OEt, CHF_{2},
CF_{3}, OCF_{3} ó OCH_{2}CF_{3};
R^{3}, es H, metilo ó ciclopropilo los cuales
se encuentran opcionalmente sustituidos por 2 ó 3 F;
A, se selecciona de entre el grupo consistente
en fenilo, tiofenilo, piridinilo, pirimidinilo ó pirazolilo,
opcionalmente sustituido por una R^{a};
R^{a}, es amino ó
SO_{2}-NR^{d}R^{e}; con R^{d} y R^{e}
siendo H;
así como las sales farmacéuticamente aceptables
de éstos, como por ejemplo, los siguientes compuestos:
4-{3-[4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-bencenosulfonamida;
y
Amida del ácido
5-{5-[4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales de adición farmacéuticamente
aceptables de la los compuestos de la invención, pueden fabricarse
fácilmente, en concordancia con procedimientos en sí mismo
conocidos, y teniendo en consideración la naturaleza del compuesto
a ser convertido en una sal. Los ácidos orgánicos e inorgánicos
tales como, por ejemplo, el ácido clorhídrico, el ácido
bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, el ácido
fosfórico, ó el ácido cítrico, el ácido fórmico, el ácido fumárico,
el ácido maléico, el ácido acético, el ácido succínico, el ácido
tartárico, el ácido metanosulfónico, el ácido
p-toluenosulfónico, y por el estilo, son apropiados
para la formación de sales farmacéuticamente aceptables, de
compuestos básicos de las fórmulas (I), (I-a),
(I-b) y (I-c).
La invención, abarca, también, a un
procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula
(I) en concordancia con la invención, comprendiendo, el citado
procedimiento, las etapas de:
a) o bien hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
con un compuesto de la fórmula
(VIII):
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
b) o bien hacer reaccionar un
compuesto de la fórmula
(IX):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
(X);
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de la
fórmula (I), en donde, R^{1} a R^{3} y A, son tal y como se han
definido anteriormente, arriba, con relación a la fórmula
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis de los compuestos intermedios de la
fórmula (VI) proporcionada anteriormente, arriba, puede llevarse a
cabo en concordancia con el siguiente procedimiento general I,
procedimiento éste, el cual se detalla, en términos generales, en
el esquema I, el cual se facilita abajo, a continuación. En cuanto a
lo referente a la reacción del compuesto de la fórmula (VIII), con
el compuesto de la fórmula (VI), éste puede llevarse a cabo, por
ejemplo, en concordancia con el procedimiento general II,
procedimiento éste, el cual se detalla, en términos generales,
posteriormente, a continuación, en el esquema 2. En estos esquemas,
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y p, son tal y como se definen
posteriormente, a continuación. Los procedimientos I y II, son
susceptibles de poderse aplicar para la preparación de todos los
compuestos en concordancia con la fórmula (I). A menos de que se
especifique expresamente de otro modo, todos los compuestos
descritos en los procedimientos generales y en los esquemas I a II,
son comercialmente obtenibles.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
I
Etapa
II
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general
I
Etapa
I
A una solución en agitación, del compuesto de la
fórmula (III), el cual se encuentra comercialmente disponible en
mercado, en un disolvente orgánico (como por ejemplo,
tert.-butil-metil-éter), se le añade, a la
temperatura ambiente, una solución de metanolato en metanol,
seguido de una solución del un compuesto de la fórmula (II), en un
disolvente orgánico (como por ejemplo,
ter.-butil-metil-éter). La mezcla de reacción, se
agita a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de
aproximadamente 19 horas, se enfría, se acidifica y se extrae (como
por ejemplo, con dietiléter). Las capas orgánicas combinadas, se
lavan y se secan (como por ejemplo, con MgSO_{4}), y se evaporan,
para proporcionar, en crudo, el compuesto de la fórmula (IV), el
cual puede utilizarse sin ninguna purificación adicional.
Los compuestos de la fórmula (II), o bien son
comercialmente obtenibles en el mercado, o bien se preparan en
concordancia con los ejemplos A.1 a A.6.
Etapa
2
Se procede a calentar, bajo condiciones de
reflujo, una mezcla en régimen de agitación, del compuesto de la
fórmula (V) comercialmente disponible en el mercado (como por
ejemplo,
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol),
y un compuesto de la fórmula (IV) en un ácido orgánico (como por
ejemplo, ácido acético), durante un transcurso de tiempo de
aproximadamente 1,5 horas. La mezcla de reacción, se evapora y, el
producto crudo, se disuelve en una mezcla de una base concentrada
(como por ejemplo, KOH en metanol y agua). La mezcla de reacción, se
agita a una temperatura de aproximadamente 60ºC, durante un
transcurso de tiempo de aproximadamente 1,5 horas, se enfría, se
acidifica y se concentra. El precipitado, se recolecta mediante
filtrado y se purifica adicionalmente (como, por ejemplo, mediante
cristalización en dietiléter/metanol), para proporcionar el
compuesto de la fórmula (VI).
\newpage
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Esquema
2
Procedimiento general
II
Los compuestos de la invención, de la fórmula
(I), pueden obtenerse, bien ya sea mediante la ruta a) ó bien ya
sea mediante la ruta b).
En la ruta a), a una solución de ácido
carboxílico (0,05 mmol) en DMF (5 ml), se le añade, a la temperatura
ambiente, un compuesto de la fórmula (VII)(como por ejemplo,
1,1'-carbonil-diimidazol(0,75
mmol)) y, la mezcla de reacción, se deja agitar a la temperatura
ambiente, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. Se procede a
añadir el correspondiente compuesto de la fórmula (VIII)(como por
ejemplo, N-hidroxi-amidina (0,75
mmol)), se agita la mezcla de reacción, éstas se calienta, bajo
condiciones de reflujo, durante un transcurso de tiempo de 4 horas,
y se evapora. La purificación, mediante cromatografía sobre gel de
sílice, proporcionó el producto final.
En la ruta b), a un ácido carboxílico
comercialmente obtenible en el mercado, de la fórmula (X), se le
añade un compuesto de la fórmula (IX). Los compuestos de la
fórmulas (IX), se preparan a partir de los correspondientes
nitrilos, siguiendo el mismo procedimiento que el que se ha descrito
para la síntesis de los compuestos de la fórmula (VIII)(véase
posteriormente, a continuación: síntesis de los compuestos
intermedios: N-hidroxi-amidinas de
las fórmulas (VIII) y (IX) y los ejemplos B.1 a B.6).
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables, son antagonistas del receptor
metabotrópico del glutamato, y pueden utilizarse para el
tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos agudos y/o
crónicos, tales como la psicosis, la esquizofrenia, la enfermedad de
Alzheimer, los trastornos cognitivos y los déficits de la memoria.
Otras indicaciones tratables, en este sentido, son la función
restringida del cerebro, provocada por las operaciones de
derivación o "bypass" en los transplantes, suministro reducido
de sangre al cerebro, lesiones o daños en la médula o cordón
espinal, lesiones o daños en la cabeza, la hipoxia provocada por el
embarazo, el paro cardíaco y la hipoglicemia. Otras indicaciones
adicionalmente tratables, son el dolor crónico y el dolor agudo, la
corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS,-[del
inglés, amyitrophic lateral sclerosis]-), demencia causada por SIDA,
daños o lesiones en el ojo, retinopatía, parkinsonismo idiomático,
o parkinsonismo provocado por medicamentos, así como las condiciones
o trastornos que conducen a funciones de deficiencia de glutamato,
tales como, por ejemplo, los espasmos musculares, las convulsiones,
la migraña, la incontinencia urinaria, la adicción a la nicotina, la
adición a los opiatos, la ansiedad, los vómitos, la disquinesia, la
depresión, el cáncer de colon, los trastornos del sueño, los
trastornos del ritmo circardiano, y el glioma.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables, pueden utilizarse como medicamentos,
por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas. Las
preparaciones farmacéuticas, pueden administrarse oralmente, como
por ejemplo, en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas,
cápsulas de gelatina dura y cápsulas de gelatina blanda,
soluciones, emulsiones o suspensiones. No obstante, la
administración, puede también efectuarse rectalmente, como por
ejemplo, en forma supositorios, o parenteralmente, como por ejemplo,
en forma de soluciones de inyección.
Los compuestos de la fórmula (I), y las sales
farmacéuticamente aceptables de éstos, pueden procesarse con
soportes o vehículos portadores inorgánicos u orgánicos,
farmacéuticamente inertes. La lactosa, el almidón de maíz o los
derivados de éste, el talco, el ácido esteárico o sus sales, y por
el estilo, pueden utilizarse, por ejemplo, como tales tipos de
soportes para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de
gelatina dura. Los soportes o portadores apropiados para la
gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras,
las grasas, los polioles semi-sólidos y líquidos, y
por el estilo; dependiendo de la naturaleza de la substancia
activa, no obstante, usualmente, no se requieren portadores o
soportes, en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los
portadores o soportes apropiados, para la producción de soluciones y
de jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, glucosa y
por el estilo. Los adyuvantes tales como los alcoholes, los
polioles, el glicerol, los aceites vegetales y por el estilo, son
los que pueden utilizarse para las soluciones acuosas de inyección,
de sales solubles en agua, de los compuestos de la fórmula (I),
pero, como norma general, éstos no son necesarios. Los portadores o
soportes apropiados, para los supositorios son, por ejemplo, los
aceites naturales o
\hbox{vegetales solidificados, ceras,
grasas, polioles semi-líquidos o líquidos, y por el
estilo.}
Adicionalmente, además, las preparaciones
farmacéuticas, pueden contener conservantes, solubilizantes,
estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes,
saborizantes (condimentantes), sales para variar la presión
osmótica, tampones, agentes enmascarantes y antioxidantes. Éstas,
pueden también contener, todavía, otras substancias
terapéuticamente valiosas.
Tal y como se ha mencionado anteriormente,
arriba, los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula
(I), o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos, y un excipiente
terapéuticamente inerte, son también un objeto de la presente
invención, como lo es un procedimiento para la producción de tales
tipos de medicamentos, el cual comprende el llevar uno o más
compuestos de la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de
éstos, y en caso deseado, una o más substancias terapéuticamente
valiosas, a una forma galénica de dosificación, conjuntamente con
uno o más soportes o portadores terapéuticamente inertes.
La dosificación, puede variar dentro de unos
amplios márgenes y, por supuesto, ajustarse a los requerimientos
individuales de cada caso particular. De una forma general, la
dosificación efectiva, para la administración oral o parenteral, es
la correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes de
0,01 - 20 mg/kg/día, prefiriéndose una
dosificación de 0,1 - 10 mg/kg/día, para la
totalidad de las indicaciones previstas. La dosificación oral, para
un adulto humano que tenga un peso de 70 kg, ascenderá,
correspondientemente en concordancia, a un valor situado entre 0,7
- 1400 mg por día, de una forma preferible, a
un valor situado entre 7 y 700 mg por día.
La presente invención, se refiere, también, al
uso de compuestos de la fórmula (I) y de sales farmacéuticamente
aceptables de éstos, para la producción de medicamentos,
especialmente, para el control o la prevención de trastornos
neurológicos agudos y/o crónicos, del la clase anteriormente
mencionada, arriba.
Los compuestos de la presente invención, son
antagonistas del receptor mGlu del grupo II. Los compuestos,
muestran unas actividades, según se miden en los ensayos descritos
abajo, a continuación, de 0,150 \muM ó menos, de una forma
típica, de 0,010 \muM ó menos. En la tabla que se facilita abajo,
a continuación, se describen algunos valores específicos de Ki, de
algunos compuestos preferidos.
Se procedió a subclonar cDNA que codifica a la
proteína del receptor mGlu2 de la rata, en pBluescript II, en el
vector de expresión eucariótico pcDNA-Iamp, de la
firma Invitrogen Ltd (Paisley, UK). Esta construcción de vector
(pcD1mGR2), se co-transfirió con un plásmido psvNeo,
que codifica al gen para la resistencia a la neomicina, en células
de CHO, mediante un procedimiento de fosfato cálcico modificado,
descrito por parte de Chen & Okayama (1988). Las células, se
mantuvieron en un medio modificado del tipo Dulbecco's Modified
Eagle médium, con L-glutamina reducida (2 mM de
concentración final), y suero de ternero fetal dializado al 10%,
procedente de la firma GIbco-Invitrogen (Carlsbad,
CA, USA). Se realizó una selección, en presencia de
G-418 (1000 \mug/ml final), y
\alpha-metil-4-carboxifenilglicina
(MCPG). Los clones, se identificaron mediante transcripción inversa
de 5 \mug de RNA total, seguido de PCE, utilizando los cebadores
específicos del receptor mGlu2
5'-atcactgcttgggtttctggcactg-3'
y
5'-agcatcactgtgggtggcataggagc-3'
en 60 mM Tris HCl (pH 10), 15 mM (NH_{4})_{2}SO_{4}, 2
mM MgCl_{2}, 25 unidades/ml Polimerasa Taq, con 30 ciclos de
reasociación a una temperatura de 60ºC durante un transcurso de
tiempo de 1 minuto, extensión a 72ºC, durante un transcurso de
tiempo de 30 segundos, y desnaturalización durante un tiempo de 1
minuto a 95ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células cultivadas anteriormente, arriba, se
recolectaron y se lavaron tres veces, con PBS frío, y se congelaron
a una temperatura de -80ºC. El gránulo, se resuspendió en
tampón 20 mM HEPES-NaOH, que contenía 10 mM EDTA
(pH 7,4), y se homogeneizó con Polytron (Kinematica, AG, Littau,
Suiza), durante un transcurso de tiempo de 10 segundo, a una
velocidad angular de 10.000 revoluciones por minuto. Después de la
centrifugación, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos, a
una temperatura de 4ºC, el gránulo, se lavó una vez con el mismo
tampón, y una vez con tampón 20 mM HEPES-NaOH, que
contenía 0,1 mM EDTA (pH 7,4). Se procedió a medir el contenido de
proteína, utilizando el procedimiento micro BCA, de la firma
Pierce-Perbio (Rockford, IL, USA), utilizando
albúmina de suero bovino, como patrón standard.
\vskip1.000000\baselineskip
Después de descongelarlas, las membranas, se
resuspendieron en tampón 50 mM Tris-HCl, frío, que
contenía 2 mM MgCl_{2} (pH 7) (tampón de enlace). La
concentración final de las membranas, en lo ensayos, era de 25
\mug proteína/ml. Los experimentos de inhibición, se realizaron
con membranas incubadas con 10 nM
[^{3}H]-LY354740, a la temperatura ambiente,
durante un transcurso de tiempo de 1 hora, en presencia de varias
concentraciones de los compuestos a ser sometidos a tests de
ensayo. A continuación de las incubaciones, las membranas, se
filtraron el filtros de fibra de vidrio Whatmann GF/B, y se lavaron
5 veces con tampón de enlace, frío. Se midió el enlace específico
en presencia de 10 \muM DCG IV. Después de la transferencia de
los filtros en los viales de plástico que contenían 10 ml de fluido
de centelleo del tipo "Ultima-gold scintillation
fluid", procedente de la firma
Perkin-Elmer(Boston, MA, USA), se procedió a
medir la radioactividad, mediante centelleo del líquido, en un
contador del tipo "Tri-Carb 2500 TR counter"
(Packard, Zurich, Suiza).
\vskip1.000000\baselineskip
Las curvas de inhibición, se ajustaron con una
ecuación logística de cuatro parámetros, proporcionando los valores
de IC_{50}, y los coeficientes de Hill.
\vskip1.000000\baselineskip
La mayoría del material de partida utilizado en
los procedimientos generales I y II, se encuentra comercialmente
disponible en el mercado. No obstante, algunos de los citados
materiales de partida, se han preparado en concordancia con los
procedimientos que se describen, de una forma general, en la parte
que sigue de esta especificación, a menos que se especifique
expresamente de una forma distinta. El resto del material de partida
de utilidad en los procedimientos generales I y II, puede
prepararse teniendo en cuenta los ejemplos de preparación que se
facilitan a continuación, y utilizando procedimientos conocidos.
\newpage
Ejemplo
A.1
A una solución agitada y enfriada (0º) de
tert.-butanolato de potasio (1,39 g, 12 mmol) en DMSO (3 ml), se le
añadió malonato de dietilo (1,9 ml, 132 mmol y, la mezcla de
reacción, se agitó durante un transcurso de tiempo de 20 minutos, a
la temperatura ambiente. A la suspensión de color blanco, se le
añadió, a la temperatura ambiente
4-fluoro-3-trifluorometil-acetofenona
(1 g, 5 mmol y DMSO (2 ml). La mezcla de reacción, se agitó durante
un transcurso de tiempo de 6 horas, a una temperatura de 60ºC, y
durante un transcurso de tiempo de 16 horas, a la temperatura
ambiente. Se procedió a enfriar la mezcla de reacción (0º), se le
añadió una solución de hidróxido potásico (1,09 g, 19 mmol) en agua
(2 ml) y, la mezcla, se agitó, a una temperatura de 100ºC, durante
un transcurso de tiempo de 23 horas. La mezcla, se vertió en
hielo/agua (40 ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 40 ml). Las
capas orgánicas combinadas, se lavaron con agua (3 x 30 ml),
salmuera (30 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El
producto crudo (0,92 g), se purificó adicionalmente, mediante
cromatografía de columna sobre gel de sílice (heptano/acetato de
etilo 3:1), para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,76 g,
77%), como un líquido de color amarillo claro. MS (EI) 202,0
[M].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A.2
Se procedió a añadir, a una suspensión de
etanolato potásico (2,36 g, 27 mmol) en etanol (30 ml), a la
temperatura ambiente, una solución de
4-fluoro-3-trifluorometil-acetofenona
(2,5 g, 12 mmol) en etanol (10 ml). La mezcla de reacción, se agitó
a una temperatura de 60ºC, durante un transcurso de tiempo de 2
horas, y se evaporó. Se añadió hielo/2N HCl (50 ml) y, la capa de
agua, se extrajo con éter dietílico (2 x 100 ml). Las capas
orgánicas, se lavaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron, para proporcionar el compuesto del
epígrafe (2,9 g, 98%), como un sólido de color marrón, el cual se
utilizó sin purificación adicional. MS (EI) 232,1 [M].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A.3
Se procedió a añadir, a una solución agitada de
4-fluoro-3-trifluorometil-acetofenona
(2,5 g, 12 mmol) en DMSO (15 ml), a la temperatura ambiente,
2,2,2-trifluoroetanol (1, g, 17 mmol) e hidróxido
potásico (1,74 g, 27 mmol). La mezcla de reacción, se agitó a una
temperatura de 60ºC, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos,
a una temperatura de 40ºC. Se añadió hielo/2N HCl (50 ml) y, la capa
de agua, se extrajo con éter dietílico (2 x 100 ml). Las capas
orgánicas, se lavaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron, para proporcionar el compuesto del
epígrafe (3,6 g, 98%), como un sólido de color marrón, el cual se
utilizó sin purificación adicional. MS (EI) 286,1 [M].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A.4
Se procedió a preparar la
1-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-etanona,
mediante la siguiente secuencia:
Etapa
1
Bajo atmósfera de argón, se procedió a emplazar
una suspensión de tert.-butanolato de potasio (71,6 g, 625 mmol) en
DMSO (150 ml), en un matraz de 1,5 litros, ajustada con un agitador
mecánico. La continuación, se añadió malonato de dietilo (97,9 ml,
625 mmol), mediante procedimiento de goteo, a una temperatura de 20
- 30ºC, bajo un enfriamiento con un baño de
hielo. A la suspensión blanca, espesa, se le añadió
5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina,
sólido, comercialmente obtenible en el mercado
[CAS-No. 35375-74-7]
(60,14 g, 250 mmol), en una porción, la mezcla se diluyó con DMSO
(100 ml) y, la solución de color rojo, se calentó a una temperatura
de 60ºC, y se agitó, durante un transcurso de tiempo de 20 horas, a
una temperatura de 60ºC. La mezcla, se enfrió a una temperatura de
23ºC, y se añadió una solución de hidróxido potásico (85%, 65,24 g,
1 mol), en agua (100 ml), mediante procedimiento de goteo. A
continuación, la mezcla, se calentó a una temperatura de 100ºC, y
se agitó durante un transcurso de tiempo adicional de 4 horas. la
mezcla, se enfrió a una temperatura de 23ºC, se extrajo tres veces
con tert.-butilmetiléter (TMBE). Las capas orgánicas, se lavaron con
salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se evaporaron, para
proporcionar un sólido de color marrón, el cual se trituró con
heptano caliente, se filtró, y se lavó con heptano, para
proporcionar el compuesto del epígrafe, como un sólido de color
marrón (50,0 g, 91%), el cual se utilizó sin purificación adicional.
MS (ISN) 218,9 [M-H].
Etapa
2
A una solución rápidamente agitada de nitrito de
tert.-butilo, (45,33 ml, 382 mmol) y bromuro de cobre II (76,1 g,
341 mmol) en acetonitrilo (450 ml), a una temperatura de 65ºC, se
le añadió, cuidadosamente,
5-metil-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina
procedente de la etapa 1 (50,0 g, 227 mmol). Después de que se
hubiera completado la adición, se continuó con el régimen de
agitación, durante un transcurso de tiempo adicional de 1 hora, a
una temperatura de 65ºC. La mezcla, se enfrió a una temperatura de
23ºC y se vertió en HCl 1N, se extrajo con TBME, se lavó con
salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del
disolvente, bajo la acción del vacío, proporcionó un aceite de
color marrón, el cual se purificó mediante cromatografía de
columna, con heptano/acetato de etilo 9:1, para proporcionar el
compuesto del epígrafe, como un líquido de color amarillo (49,8 g,
77%). MS (EI) 283,0 [M] y 285,0 [M^{+}2].
Etapa
3
Se procedió a calendar una mezcla de
1-bromo-5-metil-2-nitro-4-trifluorometil-benceno
procedente de la etapa 2 (49,80 g, 175 mmol) y cianuro de cobre (I)
(16,5 g, 184 mmol) en
1-metil-2-pirrolidona
(NMP) (180 ml), a una temperatura de 150ºC y se agitó, durante un
transcurso de tiempo de 30 minutos, bajo atmósfera de nitrógeno. La
mezcla, se enfrió a una temperatura de 23ºC y se vertió en HCl 1N,
se extrajo con TBME, se lavó con salmuera, y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente, bajo la acción del
vacío, proporcionó un aceite de color marrón, el cual se purificó
mediante cromatografía de columna, con heptano/acetato de etilo 4:1
- > 2:1, para proporcionar el compuesto del
epígrafe, como un sólido de color amarillo (35,48 g, 88%). MS (EI)
230,1
[M].
[M].
Etapa
4
Se procedió a añadir hierro en polvo (37,42 g,
670 mmol), en pequeñas porciones, a una suspensión finamente molida
de
5-metil-2-nitro-4-trifluorometil-benzonitrilo
procedente de la etapa 3 (34,58 g, 150 mmol) en metanol (75 ml) y
HCl al 37% (93 ml). La temperatura interna, se mantuvo a un valor
comprendido entre 40 y 60ºC, mediante un enfriamiento a base de
baño externo de agua. La solución de color marrón resultante, se
agitó, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, a una temperatura
de 50ºC, proporcionando una suspensión de color verde. La mezcla,
se vertió en agua enfriada con hielo (600 ml), se filtró el sólido
precipitado y, se lavó con agua, para proporcionar un sólido de
color verde, el cual se disolvió en etanol hirviendo (400 ml), se
añadió carbón activo (aproximadamente 10 g) y, la mezcla, se sometió
a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 1 hora. La solución
caliente, se filtró y, el disolvente, se evaporó al vacío, para
proporcionar el compuesto del epígrafe, como un sólido de color
marrón-amarillo (23,55 g, 78%), el cual se utilizó
sin purificación adicional. MS (EI) 200,1 [M].
Etapa
5
A una solución de
2-amino-5-metil-4-trifluorometil-benzonitrilo
procedente de la etapa 4 (23,34 g, 117 mmol) en THF seco (350 ml)
se le añadió nitrito de isoamilo (34,3 ml, 257 mmol) y, la mezcla,
se sometió a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 20 horas.
Se añadió nitrito de isoamilo adicional (16,6 ml, 129 mmol) y, la
mezcla, se sometió a reflujo, durante un transcurso de tiempo
adicional de 20 horas. La mezcla, se enfrió a una temperatura de
23ºC y se diluyó con TBME, la fase orgánica se lavó con HCl 1N, se
solución saturada de NaHCO_{3}, y salmuera, y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente, bajo la acción del
vacío, proporcionó un aceite de color marrón (25,82 g), el cual se
purificó mediante destilación del tipo burbuja a burbuja, para
proporcionar el compuesto del epígrafe, como un líquido de color
amarillo 17,10 g, 79%, punto de ebullición 38
- 42ºC, a 0,8 mbar). MS (EI) 185,1
[M].
[M].
Etapa
6
Se procedió a someter, a reflujo, una mezcla de
3-metil-4-trifluorometil-benzonitrilo
procedente de la etapa 5 (16,25 g, 88 mmol) y NaOH 3N (88 ml, 264
mmol) en dioxano (90 ml), durante un transcurso de tiempo de 18
horas. La mezcla, se enfrió a una temperatura de 23ºC, se diluyó con
TMBE, se acidificó con HCl 1N a un pH 1, y se extrajo dos veces con
MgSO_{4}. La eliminación del disolvente, al vacío, proporcionó el
compuesto del epígrafe, como un sólido de color blanquecino (14,46
g, 81%), el cual se utilizó sin purificación adicional. MS (ISN)
203,1
[M-H].
[M-H].
\newpage
Etapa
7
A una suspensión de ácido
3-metil-4-trifluorometil-benzóico
procedente de la etapa 6 (14,1 g, 69,1 mmol), clorhidrato de
N,O-dimetilhidroxilamina (10,78 g, 111 mmol),
N-metilmorfolina (12,14 ml, 111 mmol) y
4-DMAP (844 mg, 691 mmol) en DCM (230 ml), a una
temperatura de 0ºC, se añadió clorhidrato de clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) (15,98 g, 82,9 mmol) y DMF (85 ml). La mezcla, se calentó a
una temperatura de 23ºC y se agitó durante un transcurso de tiempo
de 18 horas, bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla, se diluyó con
TMBE, se lavó con agua y dos veces con salmuera, y se secó sobre
NaSO_{2}. La eliminación del disolvente, bajo la acción de vacío,
proporcionó el compuesto del epígrafe, como un aceite de color
marrón (16,92 g, 99&), el cual se utilizó sin purificación
adicional. MS (ISP) 248,0 [M^{+}H].
Etapa
8
A una solución de
N-metoxi-3,N-dimetil-4-trifluorometil-benzamida
procedente de la etapa 7 (16,90 g, 68,36 mmol) en THF (280 ml), a
una temperatura de -5ºC, se le añadió una solución de
bromuro de metilmagnesio 3 M en éter dietílico (45,6 ml, 136,7
mmol). La mezcla, se agitó a una temperatura de 0ºC, durante un
transcurso de tiempo de 1 hora, a continuación, se calentó a una
temperatura de 23ºC, y se continuó con el régimen de agitación, a
una temperatura de 23ºC, durante un transcurso de tiempo adicional
de 1,5 horas, bajo atmósfera de nitrógeno. A continuación, se
procedió a añadir, a la mezcla, mediante procedimiento de goteo, HCl
1N (100 ml) y se continuó con el régimen de agitación, durante un
transcurso de tiempo de 30 minutos. La mezcla, se diluyó con EtOAc
y se separó la capa acuosa, la capa orgánica se separó con salmuera,
y se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del disolvente,
proporcionó el compuesto del epígrafe, como un líquido de color
marrón claro (12,87 g, 93,1%), el cual se utilizó sin ninguna
purificación adicional MS (EI) 202,1 [M].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A.5
La
1-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-etanona,
se preparó mediante la siguiente secuencia:
Etapa
1
Se procedió a añadir metal potasio
(aproximadamente 21 g, aproximadamente 537 mmol) a EtOH, y la
vigorosa reacción, tuvo que enfriarse con un baño de hielo. Se
continuó con la agitación, hasta que se hubo disuelto el metal. Se
procedió a añadir
5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina
sólida, comercialmente obtenible en el mercado
[CAS-No. 35375-74-7]
(57,74 g, 240 mmol) en una porción, y la mezcla de color rojo oscuro
resultante, se agitó a una temperatura de 55
- 60ºC, durante un transcurso de tiempo de 4
días. La mezcla de reacción, se vertió, lentamente, en
H_{2}O_{2} (aproximadamente 2000 ml), se ajustó el pH con HCl
concentrado, y se secó con aire, a una temperatura de 60ºC, para
proporcionar un sólido de color amarillo (57,81 g, 96%), el cual se
utilizó sin purificación adicional. MS (ISN) 249 [M^{-}H].
Etapa
2
Se procedió a añadir
5-etoxi-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina
sólida, procedente de la etapa 1 (57,81 g, 231 mmol), en un
transcurso de tiempo de 15 minutos, a una mezcla rápidamente agitada
de nitrito de tert.-butilo (45,8 ml, 347 mmol) y bromuro de cobre
(II) anhidro (77,4 g, 347 mmol) en acetonitrilo (42 ml), que se
calentó a una temperatura de 65ºC, en un baño de aceite. La
agitación, a una temperatura de 65ºC, se continuó durante un
transcurso de tiempo de 30 minutos y, la mezcla de reacción, se
enfrió a una temperatura de 23, se vertió en HCl 1N, se saturó con
NaCl, se extrajo con TBME, y se secó sobre MgSO_{4}. La
eliminación del disolvente, al vacío, proporcionó un aceite de
color marrón oscuro (74,5 g). La cromatografía de columna en gel de
sílice, con heptano/EtOAc 4:1, proporcionó el compuesto del
epígrafe, como un sólido de color amarillo (63,03 g, 87%). MS (EI)
313,0 [M] y 315,0 [M^{+}2].
Etapa
3
Se procedió a calentar una mezcla de
1-bromo-5-etoxi-2-nitro-4-trifluorometil-benceno
procedente de la etapa 2 (61,81 g, 197 mmol) y de CuCN (18,51 g,
207 mmol) en NMP (197 ml), a una temperatura de 150ºC, durante un
transcurso de tiempo de 30 minutos. La mezcla de reacción, se enfrió
a una temperatura de 23, se vertió en HCl 1N, se extrajo con TBME,
y se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del disolvente, al vacío,
proporcionó un aceite de color marrón. La cromatografía de columna
en gel de sílice, con heptano/EtOAc 4:1, proporcionó el compuesto
del epígrafe, como un sólido de color amarillo (46,73 g, 91%). MS
(EI) 260,1 [M].
Etapa
4
Se procedió a añadir hierro en polvo (40,96 g,
773 mmol), en pequeñas porciones, en un transcurso de tiempo de 5
minutos, a una suspensión finamente molida de
5-etoxi-2-nitro-4-trifluorometil-benzonitrilo
procedente de la etapa 3 (42,79 g, 164 mmol) en MeOH (85 ml) y HCl
concentrado (102 ml). La temperatura interna, se mantuvo a un valor
comprendido entre 40 y 50ºC, mediante un enfriamiento a base de baño
externo de agua. La mezcla resultante, se agitó, durante un
transcurso de tiempo de 1 hora, a una temperatura de aproximadamente
50ºC y, a continuación, se vertió en H_{2}O enfriada con hielo
(700 ml). El precipitado, se filtró, se lavó con agua, se disolvió
en EtOH hirviendo (800 ml), se añadió carbón activo
(aproximadamente 10 g) y, la mezcla, se sometió a reflujo, durante
un transcurso de tiempo de 45 minutos, la solución caliente, se
filtró y, el disolvente, se evaporó hasta secado, para proporcionar
un sólido de amarillo (31,81 g, 84%), el cual se utilizó sin
purificación adicional. MS (EI) 230,1
[M].
[M].
Etapa
5
A una solución de
2-amino-5-etoxi-4-tuifluorometil-benzonitrilo
procedente de la etapa 4 (31,62 g, 137,4 mmol) en THF seco (410
ml), se le añadió nitruro de isoamilo (40,4 ml, 302 mmol) y, la
mezcla, se sometió a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 16
horas. El disolvente, se disolvió al vacío, para proporcionar un
aceite de color naranja, el cual se disolvió en una solución
saturada de NaHCO_{3}, y se extrajo tres veces con éter
dietílico. Las capas orgánicas combinadas, se lavaron con HCl 1N y
salmuera, y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del
disolvente, mediante la acción del vacío, proporcionó un aceite de
color naranja, el cual se purificó mediante destilación doble sobre
tubo de bolas (temperatura de baño de hasta 160ºC, a una presión de
1,5 mbar), para proporcionar el compuesto del epígrafe, como un
sólido de color amarillo claro (25,06 g, 85%). MS (EI) 185,1
[M].
Etapa
6
A una solución de
3-etoxi-4-trifluorometil-benzonitrilo
procedente de la etapa 5 (5,00 g, 23,2 mmol), bromuro de cobre (I)
(100 mg, 0,7 mmol), tert.-butildimetilclorosilano (4,20 g, 27,9
mmol) en THF anhidro (30 ml) a una temperatura de -70ºC,
se le añadió, mediante procedimiento de goteo, una solución bromuro
de bromuro de metilmagnesio 3M, en éter dietílico (13,2 ml, 39,6
mmol). La mezcla, se agitó a una temperatura de -70ºC,
durante un transcurso de tiempo de 10 minutos y, a continuación, se
calentó hasta una temperatura de 0ºC, y se continuó con el régimen
de agitación, durante un transcurso de tiempo adicional de 2 horas,
bajo atmósfera de nitrógeno. Se vertió la mezcla de reacción en una
solución saturada de NH_{4}Cl, se extrajo tres veces con éter
dietílico, se lavaron las capas combinadas con salmuera, y se
secaron sobre MgSO_{4}. La eliminación del disolvente, mediante
la acción del vacío, proporcionó un aceite de color marrón, el cual
s purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice, con
heptano/EtOAc 4:1, para proporcionar el compuesto del epígrafe,
como un líquido de color amarillo (1,84 g, 34%). MS (EI) 232
[M].
[M].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A.6
La
1-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-etanona,
se preparó mediante las siguiente secuencia:
Etapa
1
Se procedió a disolver
5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina
comercialmente obtenible en el mercado [CAS-No.
35375-74-7] (72,2 g, 300 mmol), en
DMSO (600 ml) y se añadió 2,2,2-trifluoroetanol (270
ml), a una temperatura de 23ºC, y la reacción ligeramente
exotérmica, se enfrió con un baño de hielo. Se añadió KOH (85%,
99,0 g, 1.500 mmol), lentamente, y la mezcla de reacción, de color
rojo oscuro, se agitó a una temperatura de 23ºC, durante un
transcurso de tiempo de 4 días. Se transfirió al interior de un
matraz de 2 l, y se añadieron 1500 ml de H_{2}O, mediante
enfriamiento con un baño de hielo, se acidificó con HCl 3N, se agitó
a una temperatura de 23ºC, durante un transcurso de tiempo de 3
horas, se filtró y, el precipitado, se lavó con H_{2}O, en aire,
a una temperatura de 60ºC, para proporcionar el compuesto del
epígrafe, como un sólido de color amarillo (89,47 g, 98%). MS (ISN)
303,1. [M^{-}H].
Etapa
2
Se procedió a añadir lentamente,
2-nitro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenilamina
procedente de la etapa 1 (24,28 g, 80 mmol), en un transcurso de
tiempo de 15 minutos, una solución rápidamente agitada de nitrito
de tert.-butilo, (14,23 ml, 120 mmol) y bromuro de cobre II,
anhidro, (26,75 g, 120 mmol) en acetonitrilo (160 ml), que se
calentó, cuidadosamente, a una temperatura de 65ºC, en un baño de
aceite. Se continuó con el régimen de agitación, a una temperatura
de 65ºC, durante un transcurso de tiempo de 2 horas, la mezcla de
reacción, se enfrió a una temperatura de 23ºC y se vertió en HCl
saturado, se extrajo con TBME, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La
eliminación del disolvente, bajo la acción del vacío, proporcionó un
aceite de color marrón oscuro (35,57 g). La cromatografía de
columna en gel de sílice, con heptano/EtOAc 4:1, proporcionó el
compuesto del epígrafe, como un compuesto sólido de color naranja,
el cual se utilizó sin purificación adicional. MS (EI) 367 [M] y
369
[M^{+}2].
[M^{+}2].
Etapa
3
Se procedió a calentar una mezcla de
1-bromo-2-nitro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-benceno
procedente de la etapa 2 (30,54 g, 83,0 mmol) y CuCN (7,80 g, 87,1
mmol) en NMP (83 ml), a una temperatura de 150ºC, durante un
transcurso de tiempo de 30 minutos. La mezcla, se enfrió a una
temperatura de 23ºC, se vertió en HCl 1 N, se extrajo con EtOAv, se
lavó con salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación
del disolvente, bajo la acción del vacío, proporcionó un aceite de
color marrón oscuro (33,39 g). La cromatografía de columna en gel
de sílice, con heptano/EtOAc 9:1, proporcionó el compuesto del
epígrafe, como un compuesto sólido de color amarillo. (22,05 g,
85%). MS (EI) 314 [M].
Etapa
4
Se procedió a añadir hierro en polvo (15,80 g,
283,0 mmol) en pequeñas porciones, en un transcurso de tiempo de 5
minutos, a una suspensión finamente molida de
2-nitro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometilbenzonitrilo,
procedente de la etapa 3 (19,93 g, 63,4 mmol) en MeOH (32 ml) y HCl
concentrado (40 ml), manteniendo la temperatura interior, con un
baño de agua, a un valor de 25-35ºC. la mezcla
resultante, se agitó durante un transcurso de tiempo adicional de 1
hora, a una temperatura de aproximadamente 30ºC y, continuación,
se vertió en H_{2}O enfriada con hielo (400 ml). El precipitado,
se filtró, se lavó con agua, se secó y se disolvió en EtOH
hirviendo (400 ml), se añadió carbón activo (aproximadamente 10 g),
se sometió a reflujo durante un transcurso de tiempo de 45 minutos,
la solución caliente se filtró, y se evaporó, bajo la acción del
vacío, para proporcionar un sólido de color verde oscuro (15,96 g,
84%), el cual se purificó adicionalmente mediante cromatografía de
columna de gel de sílice, con heptano/EtOAc 4:1 para proporcionar el
compuesto del epígrafe, como un sólido de color amarillo (14,56 g,
81%). MS (ISN) 283
[M-H].
[M-H].
Etapa
5
A una solución de
2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-benzonitrilo
procedente de la etapa 4 (14,47 g, 50,9 mmol) en THF anhidro (153
ml) se le añadió nitrito de isoamilo (15,0 ml, 112,0 mmol) y, la
mezcla, se sometió a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 20
horas. El disolvente, se eliminó al vacío, para proporcionar un
aceite de color naranja, el cual se disolvió en TBME, se lavó con
HCl 1 N, solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, y se secó
sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente, bajo la
acción del vacío, proporcionó un sólido de color marrón (15,05 g),
el cual se purificó mediante destilación en tubo de bolas (con una
temperatura de baño de hasta 155ºC, a una temperatura de 1,2 mbar),
para proporcionar el compuesto del epígrafe, como un sólido de
color amarillo (10,83 g, 79%). MS (EI) 269 [M].
Etapa
6
Se procedió a someter a reflujo, una mezcla de
3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-benzonitrilo
procedente de la etapa 5 (8,75 g, 33 mmol) y NaOH 3 M (3,9 g, 98
mmol en 33 ml de H_{2}O) en dioxano (33 ml), durante un
transcurso de tiempo de 7,5 horas. Se vertió sobre hielo, se
acidificó con HCl concentrado, a un pH 1, se saturó con NaCl
sólido, se extrajo con TBME, y se secó sobre MgSO_{4}. La
eliminación del disolvente, mediante la acción del vacío,
proporcionó el compuesto del epígrafe, como un sólido de color
blanquecino (9,22 g, 98%), el cual se utilizó sin purificación
adicional. MS (ISN) 286,9 [M-H].
Etapa
7
A una mezcla de ácido
3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-benzóico
procedente de la etapa 6 (9,22 g, 32 mmol), clorhidrato de
N,O-dimetilhidroxilamina (5,00 g, 51 mmol),
N-metilmorfolina (5,62 ml, 51 mmol) y
4-DMAP (391 mg, 3,2 mmol) en DCM (100 ml) y DMF (20
ml) a una temperatura de 0ºC, se le añadió clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) (7,36 g, 38 mmol) y, la mezcla, se agitó a una temperatura de
23ºC, durante un transcurso de tiempo de 18 horas. Se vertió sobre
HCl 1N enfriado con hielo, se extrajo con TBME, se lavó con
solución saturada de BaHCO_{3} y salmuera, y se secó sobre
MgSO_{4}. La eliminación del disolvente, mediante la acción del
vacío, proporcionó el compuesto del epígrafe, como un aceite de
color marrón (10,555 g, 100%), %), el cual se utilizó sin
purificación adicional. MS(EI) 331,0 [M].
Etapa
8
A una solución de
N-metoxi-N-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-benzamida
procedente de la etapa 7(10,467 g, 32 mmol) en THF (100 ml),
a una temperatura de -5ºC, se le añadió bromuro de
metilmagnesio(3 M en Et_{2}O, 21,1 ml, 64 mmol). La
mezcla, se agitó, a una temperatura de 0ºC, durante un transcurso de
tiempo de 15 minutos, a continuación, se calentó hasta 23ºC, se
continuó con el régimen de agitación, durante un transcurso de
tiempo adicional de 1,5 horas, a una temperatura de 23ºC. Se enfrió
a una temperatura de 0ºC, se añadió, mediante procedimiento de
goteo, 1 N HCl (150 ml), se continuó con el régimen de agitación, a
una temperatura de 23ºC, durante un transcurso de tiempo de 15
minutos, la mezcla, se diluyó TBME, las fases, se separaron, la
capa orgánica, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre
MgSO_{4}. La eliminación del disolvente, mediante la acción del
vacío, proporcionó el compuesto del epígrafe, como un sólido de
color amarillo (9,021 g, 100%), %), el cual se utilizó sin
purificación adicional. MS (EI) 286,1 [M].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B.1
Se calentar, bajo condiciones de reflujo, una
mezcla agitada de
7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-3-carbonitrilo
[CAS-No.
851262-50-5] (2,0 g, 5,61 mmol),
clorhidrato de hidroxilamina (0,78 g, 11,2 mmol) y carbonato
potásico (2,33 g, 16,8 mmol) en etanol (100 ml), durante un
transcurso de tiempo de 3 horas. Después de que la mezcla de
reacción alcanzara la temperatura ambiente, el precipitado, se
recolectó mediante filtrado y se lavó con etanol y acetato de
etilo. Los filtrados combinados, se evaporaron y, el producto crudo,
se purificó mediante cromatografía flash (de evaporación
instantánea) sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano), para
proporcionar el compuesto del epígrafe (1,51 g, 69%), como un
sólido de color naranja. MS (ISP) 389,9 [(M+H)^{+}]; punto
de fusión 252ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B.2
Se procedió a calentar, bajo condiciones de
reflujo, una mezcla agitada de
5-sulfamoil-tiofeno-2-carbonitrilo
[CAS-No.
519055-65-3] (0,31 g, 1,65 mmol),
clorhidrato de hidroxilamina (0,23 g, 3,31 mmol) y carbonato sódico
(0,175 g, 1,65 mmol) en agua (4,6 ml) y etanol (1 ml), durante un
transcurso de tiempo de 1,5 horas. la mezcla de reacción, se vertió
en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las
fases orgánicas combinadas, se lavaron con salmuera (100 ml), se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El producto crudo, se
purificó mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea)
sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y cristalización
(acetato de etilo/MeOH/hexano), para proporcionar el compuesto del
epígrafe, (0,21 g, 58%), como un sólido de color blanco. MS (ISN)
22,1 [(M-H)^{-}]; punto de fusión
189ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B.3
Se procedió a calentar, bajo condiciones de
reflujo, una mezcla agitada de
4-trifluorometil-2-(4-trifluorometilfenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-carbonitrilo
[CAS No.851263-42-8] 1,16 g, 3,26
mmol), clorhidrato de hidroxilamina (0,46 g, 6,62 mmol) y carbonato
potásico (1,35 g, 9,77 mmol) en etanol (50 ml), durante un
transcurso de tiempo de 3 horas. El precipitado, se recolectó con
etanol, los filtrados combinados, se evaporaron y, el producto
crudo, se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de
sílice (acetato de etilo/hetanol 95:5) y cristalización en éter
dietílico/hexano, para proporcionar el compuesto del epígrafe,
(257 mg, 20%), como un sólido de color rojo. MS (ISN) 388.2
[(M-H)^{-}]; punto de fusión 213ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B.4
Se procedió a calentar, bajo condiciones de
reflujo, una mezcla agitada, comercialmente obtenible en el mercado,
de
2-amino-5-ciano-piridina
[CAS-No. 4214-73-7]
(5,0 g, 42 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (17,5 g, 0,25 mol) y
carbonato sódico (31,1 g, 0,29 mol) en aguar (95 ml) y etanol (21
ml), durante un transcurso de tiempo de 6 horas. La mezcla de
reacción, se vertió en agua (150 ml) y se extrajo con acetato de
etilo. (4 x 100 ml). las fases orgánicas combinadas, se lavaron con
salmuera (150 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El
producto crudo, se purificó mediante cromatografía de columna sobre
gel de sílice (acetato de etilo/MeOH/NH_{4}OH 4:1:0,5) y
cristalización acetato de etilo/MeOH/hexano) para proporcionar
6-amino-nicotinamida (1,39 g) y el
compuesto del epígrafe (1,42 g, 22%) como un sólido de color
blanquecino. MS (EI) 152,1 [(M)^{+}]; punto de
fusión
300ºC.
300ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B.5
Se procedió a calentar, bajo condiciones de
reflujo, una mezcla agitada, comercialmente obtenible en el mercado,
de
2-amino-5-ciano-pirimidina
[CAS-No. 1753-48-6]
(1,39 g, 11,6 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (1,61 g, 23,2
mol) y carbonato potásico (4,8 g, 34,7 mol) en etanol (57 ml),
durante un transcurso de tiempo de 3 horas. La mezcla de reacción,
se evaporó y se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel
de sílice (diclorometano MeOH 9:1), para proporcionar el compuesto
del epígrafe (1,28 g, 72%), como un sólido de color blanquecino. MS
(EI) 153,1 [(M)^{+}]; punto de fusión 218ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B.6
Se procedió a calentar, bajo condiciones de
reflujo, una mezcla agitada, comercialmente obtenible en el mercado,
de
2-amino-4-ciano-piridina
[CAS-No. 42182-27-4]
(1.0 g, 8.39 mmol), (1,0 g, 8,39 mmol), clorhidrato de hidroxilamina
(1,17 g, 16,8 mmol) y carbonato sódico (0,89 g, 8,39 mol) en agua
(8 ml) y etanol, durante un transcurso de tiempo de 3 horas. La
mezcla de reacción, se evaporó, se añadió agua (10 ml) y la mezcla,
se agitó a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo
de 1 hora. El precipitado, se recolectó mediante filtrado, para
proporcionar el compuesto del epígrafe (0,87 g, 68%), como un sólido
de color blanquecino. MS (EI) 152,0 [(M)^{+}]; punto de
fusión 188ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Algunos de los compuestos intermedios, como por
ejemplo, los derivados de los ácidos
pirazolo-pirimidin-carboxílicos,
los cuales pueden utilizarse en concordancia con los procedimientos
I y II, se encuentran comercialmente disponibles en el Mercado. No
obstante, algunos de los citados intermediarios (compuestos
intermedios), han sido preparados a partir de acetofenonas, en
concordancia con los procedimientos detallados en la parte que sigue
de esta descripción y a menos de que explique expresamente de otro
modo, estos compuestos, son nuevos. La persona experta en el arte
especializado de la técnica, estará capacitada para preparar otros
derivados de los ácidos
pirazolo-pirmidin-carboxílicos de
utilidad en los procedimientos generales I y II, teniendo en
consideración los siguientes ejemplos de preparación:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C.1
a) se procedió a añadir, a una solución de
difluoroacetato de etilo, (5,0 ml, 21 mmol) en
tert.-butil-metil-éter (30 ml), a la temperatura
ambiente, una solución 5,4 M de metanolato sódico en metanol (4,65
ml, 25 mmol), seguido de una solución, comercialmente obtenible en
el mercado de
4-trifluorometil-acetofenona (4,0 g,
21 mmol) en tert.-butil-metil-éter (10 ml). La
mezcla de reacción, se agitó a la temperatura ambiente, durante un
transcurso de tiempo de 19 horas, se vertió en hielo/agua (50 ml),
se acidificó en HCl 2N (40 ml), y se extrajo con éter dietílico (2
x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas, se lavaron con salmuera
(2 x 50 ml), se secaron (MgSO_{4}), y se evaporaron, para
proporcionar
4,4-difluoro-1-(4-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona
cruda, (5,86 g), como un líquido de color amarillo, el cual se
utilizó sin ninguna purificación adicional.
b) Se procedió a calentar, bajo condiciones de
reflujo, una mezcla comercialmente obtenible en el mercado de
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol
(3,38 g, 22 mmol) y
4,4-difluoro-1-(4-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona
(5,8 g, 22 mmol) en ácido acético (45 ml), durante un transcurso de
tiempo de 1,5 horas. La mezcla de reacción, se evaporó y, el
producto crudo, (sólido de color amarillo, 8,5 g, 22 mmol), se
disolvió en una mezcla de KOH 2M en metanol (176,5 ml, 0,23 mol) y
agua (85 ml). La mezcla de reacción, se agitó a una temperatura de
60ºC, durante un transcurso de tiempo de 1,5 horas, se vertió en
hielo/agua (200 ml), se acidificó con ácido sulfúrico 3N (pH = 4) y
se agitó a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo
de 30 minutos. El precipitado, se recolectó mediante filtrado, y se
purificó adicionalmente, mediante cristalización en éter
dietílico/metanol, para proporcionar el compuesto del epígrafe (4,51
g, 57%), como un sólido de color blanquecino. MS (ISP) 356,1
[(M-H)^{-}]; punto de fusión,
261ºC.
261ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C.2
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
de trifluoroacetato de etilo, comercialmente disponible en el
mercado,
4-trifluorometil-acetofenona
comercialmente disponible en el mercado y
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazolo
comercialmente disponible en el mercado, en concordancia con el
procedimiento general I. Sólido de color amarillo claro. MS (EI)
374,9 [M]; punto de fusión 248ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C.3
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
de difluoroacetato de etilo, comercialmente disponible en el
mercado, 4-cloro-acetofenona
comercialmente disponible en el mercado y
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazolo
comercialmente disponible en el mercado, en concordancia con el
procedimiento general I. Sólido de color blanquecino. MS (ISP)
322,2 [(M-H)^{-}]; punto de fusión
232ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C.4
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
de trifluoroacetato de etilo, comercialmente disponible en el
mercado, 4-cloro-acetofenona
comercialmente disponible en el mercado y
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazolo
comercialmente disponible en el mercado, en concordancia con el
procedimiento general I. Sólido de color blanquecino. MS (ISP)
340,0 [(M-H)^{-}]; punto de fusión
238ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C.5
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
de difluoroacetato de etilo, comercialmente disponible en el
mercado,
3-metil-4-trifluoro-acetofenona
(ejemplo A.4) y
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazolo
comercialmente disponible en el mercado, en concordancia con el
procedimiento general I. Sólido de color blanquecino. MS (ISP)
370,1 [(M-H)^{-}]; punto de fusión
217ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C.6
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
de trifluoroacetato de etilo, comercialmente disponible en el
mercado,
4-cloro-3-metil-acetofenona
comercialmente disponible en el mercado y
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazolo
comercialmente disponible en el mercado, en concordancia con el
procedimiento general I. Sólido de color blanquecino. MS (ISP)
354,0 [(M-H)^{-}]; punto de fusión
243ºC.
\newpage
\global\parskip0.890000\baselineskip
Ejemplo
C.7
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
de difluoroacetato de etilo, comercialmente disponible en el
mercado, 3,4-dicloro-acetofenona
comercialmente disponible en el mercado y
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazolo
comercialmente disponible en el mercado, en concordancia con el
procedimiento general I. Sólido de color blanquecino.
MS(ISP)356,0 [(M-H)^{-}];
punto de fusión 263ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C.8
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
de trifluoroacetato de etilo, comercialmente disponible en el
mercado,
3-metil-4-trifluoro-acetofenona
(ejemplo A.4) y
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazolo
comercialmente disponible en el mercado, en concordancia con el
procedimiento general I. Sólido de color blanquecino. MS(ISP)
388,1 [(M-H)^{-}]; punto de fusión
230ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C.9
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
de trifluoroacetato de etilo, comercialmente disponible en el
mercado, 3,4-dicloro-acetofenona
comercialmente disponible en el mercado y
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazolo
comercialmente disponible en el mercado, en concordancia con el
procedimiento general I. Sólido de color amarillo claro.
MS(ISP) 374,1 [(M-H)^{-}]; punto de
fusión 264ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C.10
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
de trifluoroacetato de etilo, comercialmente disponible en el
mercado,
3-(2,2,2,-trifluoroetoxi-4-trifluoro-acetofenona
comercialmente (ejemplo A.6) y
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazolo
comercialmente disponible en el mercado, en concordancia con el
procedimiento general I. Sólido de color blanquecino.
MS(ISP)471,9 [(M-H)^{-}];
punto de fusión 265ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C.11
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
de trifluoroacetato de etilo, comercialmente disponible en el
mercado,
3-etoxi-4-trifluoro-acetofenona
(ejemplo 5) y
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazolo
comercialmente disponible en el mercado, en concordancia con el
procedimiento general I. Sólido de color blanquecino.
MS(ISP)418,6 [(M-H)^{-}];
punto de fusión 264ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C.12
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
de difluoroacetato de etilo, comercialmente disponible en el
mercado,
3-etoxi-4-trifluoroacetofenona
(ejemplo A.5) y
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazolo
comercialmente disponible en el mercado, en concordancia con el
procedimiento general I. Sólido de color blanquecino.
MS(ISP)400,2 [(M-H)^{-}];
punto de fusión 247ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C.13
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
de difluoroacetato de etilo, comercialmente disponible en el
mercado,
4-cloro-3-metil-acetofenona
comercialmente disponible en el mercado y
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazolo
comercialmente disponible en el mercado, en concordancia con el
procedimiento general I. Sólido de color amarillo claro.
MS(ISP)336,0 [(M-H)^{-}];
punto de fusión 238ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C.14
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
de difluoroacetato de etilo, comercialmente disponible en el
mercado,
3-(2,2,2-trifluoroetoxi-4-trifluoro-acetofenona
(ejemplo A6) y
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazolo
comercialmente disponible en el mercado, en concordancia con el
procedimiento general I. Sólido de color blanquecino.
MS(ISP)454,2 [(M-H)^{-}];
punto de fusión 261ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C.15
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
de difluoroacetato de etilo, comercialmente disponible en el
mercado,
3-cloro-4-trifluorometil-acetofenona
[CAS-No.
129322-80-1] y
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazolo
comercialmente disponible en el mercado, en concordancia con el
procedimiento general I. Sólido de color rojo.
MS(ISP)390,2 [(M-H)^{-}];
punto de fusión 216ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C.16
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
de difluoroacetato de etilo, comercialmente disponible en el
mercado,
3-fluoro-4-trifluorometil-acetofenona
comercialmente disponible en el mercado y
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazolo
comercialmente disponible en el mercado, en concordancia con el
procedimiento general I. Sólido de color marrón claro.
MS(ISP)374,1 [(M-H)^{-}];
punto de fusión 233ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C.17
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
de trifluoroacetato de etilo, comercialmente disponible en el
mercado,
3-cloro-4-trifluorometil-acetofenona
[CAS-No.
129322-80-1] y
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazolo
comercialmente disponible en el mercado, en concordancia con el
procedimiento general I. Sólido de color amarillo claro.
MS(ISP)408,0 [(M-H)^{-}];
punto de fusión 244ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C.18
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
de trifluoroacetato de etilo, comercialmente disponible en el
mercado,
4-trifluorometil-acetofenona
comercialmente disponible en el mercado y
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazolo
comercialmente disponible en el mercado, en concordancia con el
procedimiento general I. Sólido de color amarillo claro.
MS(ISP)392,0 [(M-H)^{-}];
punto de fusión 212ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C.19
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
de trifluoroacetato de etilo, comercialmente disponible en el
mercado,
4-trifluorometoxi-acetofenona
comercialmente disponible en el mercado y
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazolo
comercialmente disponible en el mercado, en concordancia con el
procedimiento general I. Sólido de color blanco.
MS(ISP)390,0 [(M-H)^{-}];
punto de fusión 225ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C.20
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
de difluoroacetato de etilo, comercialmente disponible en el
mercado,
4-trifluorometoxi-acetofenona
comercialmente disponible en el mercado y
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazolo
comercialmente disponible en el mercado, en concordancia con el
procedimiento general I. Sólido de color blanquecino.
MS(ISP)372,1 [(M-H)^{-}];
punto de fusión 231ºC.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C.21
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
de trifluoroacetato de etilo, comercialmente disponible en el
mercado, 3,4-difluoro-acetofenona
comercialmente disponible en el mercado y
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazolo
comercialmente disponible en el mercado, en concordancia con el
procedimiento general I. Sólido de color marrón claro.
MS(ISP)342,0 [(M-H)^{-}];
punto de fusión 274ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C.22
a. Se procedió agitar una mezcla de
3-(4-cloro-fenil)-3-oxo-propionato
de etilo (18,1 g, 0,080 mol) y
5-amino-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (13,7 g, 0,088 mol, durante un transcurso de tiempo de 3
horas, a una temperatura de 160ºC. Se añadieron, sucesivamente, a
la mezcla de reacción, enfriada, acetato de etilo (40 ml) y hexano
(40 ml), y se continuó con el régimen de agitación, a una
temperatura de 0ºC, durante un transcurso de tiempo de 0,5 horas.
Los cristales, se separaron mediante filtrado y se trituraron,
durante un transcurso de tiempo de 1,2 horas, con HCl 0,2 N (80
ml). El sólido, se filtró, se lavó con agua, y se secó, para
proporcionar
5-(4-cloro-fenil)-7-hidroxi-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato
de etilo (13,3 g, 52%). Sólido de color blanco.
MS(ISN)316,3 [(M-H)^{-}];
punto de fusión 190-192ºC.
b. Se procedió a agitar una mezcla de
5-(4-cloro-fenil)-7-hidroxi-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato
(9,53 g, 0,03 mol), oxicloruro de fósforo (11,0 ml, 0,12 mol), y
N,N-dimetilanilina (1,3 ml, 0,01 mol), durante un
transcurso de tiempo de 2 horas a una temperatura de 100ºC. La
mezcla, se evaporó bajo la acción del vacío y, el residuo, se
repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica, se lavó con
agua, se secó (Na_{2}O_{4}), y evaporó bajo la acción del
vacío. El sólido remanente, se cristalizó en acetato de
etilo/hexano, para proporcionar
7-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
(6,80 g, 67%). Sólido de color amarillo pálido. MS (ISP) 336,0
[(M+H)^{+}]; punto de fusión
133-135ºC.
133-135ºC.
c. Se procedió a agitar una mezcla de
7-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
(0,34 g, 1,0 mmol), trietilamina (0,28 ml, 2,0 mmol), y
paladio-carbón al 5% (0,03 g) en etanol (60 ml)
durante un transcurso de tiempo de 12 minutos, a una temperatura
de 20ºC. El catalizador, se eliminó mediante filtrado y, la
solución, se evaporó. El residuo, se posicionó entre acetato de
etilo y agua y, la fase orgánica, se secó (N_{2}SO_{4}) y se
evaporó bajo la acción del vacío. El residuo, se cristalizó en
acetato de etilo/ciclohexano, para proporcionar
5-(4-cloro-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato
de etilo (0,18 g, 59%). Sólido de color blanquecino; MS (ISP)
301,9
[(M+H)^{+}].
[(M+H)^{+}].
d. se procedió a calentar una mezcla de
5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato
de etilo (0,12 g, 0,4 mmol) y una solución 0,5 N de hidróxido
sódico (4 ml) en metanol (4 ml) a una temperatura de 70ºC, durante
un transcurso de tiempo de 2 horas. La mezcla, se enfrío, se diluyó
con agua (8 ml) y se concentró bajo la acción del vació. La
solución acuosa, se acidificó mediante la adición de HCl 3N. El
precipitado, se aisló mediante filtrado, se lavó con agua y se
secó, para proporcionar el ácido
5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(0,11 g, 100%). Sólido de color blanquecino. MS (ISN) 272,3
[(M-H)^{-}]; punto de fusión
309-311ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C.23
Procediendo a someter el
3-(4-trifluoro-fenil)-3-oxo-propionato
de etilo, de una forma análoga a los procedimientos descritos en el
ejemplo C.22, etapas a-d, se obtuvo el compuesto del
epígrafe. Sólido de color blanco. NMR (DMSO-d6): d
7,97/8,52 (2 d, 2 x 2H),7,98/9,41 (2 d, 2 x 1H), 8,63 (s, 1H), 12,46
(s; 1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C.24
A una solución de
7-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
(0,34 g, 1,0 mmol) y tetrakis(-trifenilfosfina)paladio (0,35
g, 0,3 mmol) en THF (15 ml), se le añadió, a una temperatura de
20ºC, una solución 2M de dimetilzinc/tolueno (1,3 ml, 3,6 mmol) y,
la mezcla, se sometió a reflujo, en una atmósfera de argón, durante
un transcurso de tiempo de 2 horas. Después de una lenta adición
acuosa saturada de cloruro amónico (10 ml), a una temperatura de
0ºC, la mezcla, se distribuyó entre acetato de etilo y agua. la
capa orgánica, se evaporó al vacío y, el residuo, se cromatografió
sobre gel de sílice, utilizando acetato de etilo/heptano (1:2
volumen/volumen), como eluyente, para proporcionar
5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato
de etilo (0,15 g), como un sólido de color blanco. El material, se
saponificó, utilizando, de una forma análoga, el procedimiento
descrito en el ejemplo C.22, etapa d), para proporcionar el
compuesto del epígrafe. Sólido de color blanco. MS (ISN) 286,0
[(M-H)^{-}]; punto de fusión
233-235ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C.25
Sometiendo el
3-(4-trifluoro-fenil)-3-oxo-propionato
de etilo, de una forma análoga a la descrita en procedimiento
descrito en el Ejemplo C.22, etapas a-b, y aplicando
al producto resultante, el procedimiento descrito en el ejemplo
C.24, se proporcionó el compuesto del epígrafe. Sólido de color
blanco. MS (ISP) 320,3 [(M-H)^{-}]; punto
de fusión 244-245ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C.26
A una solución de
7-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina
(1,0 g, 3,0 mmol),
tetrakis(trifenil-fosfina)paladio
(0,35 g, 0,3 mmol) en THF (5 ml), se le añadió, a una temperatura de
20ºC, una solución de cloruro de etilzinc/THF (30 ml, 12 mmol;
preparado recientemente, procediendo a agitar una mezcla de 6 ml de
2M cloruro de etilmagnesio/THF y 24 ml de 0,5 cloruro de zinc/THF,
durante un transcurso de tiempo de 1 hora a una temperatura de
20ºC, seguido de un transcurso de tiempo de 1 hora, a una
temperatura de 0ºC) y, la mezcla, se sometió a reflujo, en una
atmósfera de argón, durante un transcurso de tiempo de 2 horas.
Después de la lenta adición, a una temperatura de 0ºC, de una
solución saturada, acuosa, de cloruro amónico (8 ml), la mezcla, se
distribuyó entre acetato de etilo y una solución de cloruro sódico
al 10%. La capa orgánica, se evaporó al vacío y, el residuo, se
cromatografió sobre gel de sílice, utilizando acetato de
etilo/ciclohexano (1:4, volumen : volumen), como eluyente, para
proporcionar ácido etil
5-(4-cloro-fenil)-7-etilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(0,53 g> 54%). Este material, se saponificó, utilizando, de una
forma análoga, el procedimiento descrito en el ejemplo C.22, etapa
d), para proporcionar el compuesto del epígrafe. Sólido de color
blanco. MS (ISN) 330,1 [(M-H)^{-}]; punto
de fusión
227ºC.
227ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C.27
Sometiendo
etil-7-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
de una forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo C.26,
pero reemplazando la solución de cloruro de etilzinc (THF, por una
solución 0,4 M de de cloruro de propilzinc/THF (recientemente
preparada, a partir de cloruro de etilmagnesio y cloruro de zinc)),
se obtuvo el compuesto del epígrafe. Sólido de color blanco. MS
(ISN) 314,1 [(M-H)^{-}]; punto de fusión
208ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C.28
A una solución de
7-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
(4,0 g, 12,0 mmol), tetrakis-(trifenilfosfina)paladio (1,15
g, 1,0 mmol) en THF (20 ml), se le añadió, a una temperatura de
20ºC, una suspensión 0,25 M de cloruro de ciclopropilzinc/THF
(aproximadamente 192 ml, 48 mol; preparada recientemente (fresca),
procediendo a agitar una mezcla de 96 ml de 0,5 M bromuro
ciclopropilmagnesio/THF y 96 ml de 0,5 M cloruro de zinc/THF (96
ml), durante un transcurso de tiempo de 1 hora, a una temperatura de
0ºC, seguido de un transcurso de tiempo de 1 hora, a una
temperatura de 20ºC) y, la mezcla, se sometió a reflujo, bao
atmósfera de argón, durante un transcurso de tiempo de 2,5 horas.
Después de la lenta adición, a una temperatura de 0ºC, de una
solución saturada, acuosa, de cloruro amónico (30 ml), la mezcla,
se distribuyó entre acetato de etilo y una solución de cloruro
sódico al 10%. La capa orgánica, se evaporó al vacío y, el residuo,
se cromatografió sobre gel de sílice, utilizando acetato de
etilo/ciclohexano (1:4, volumen : volumen), como eluyente, para
proporcionar, después de la cristalización en acetato de tilo, el
ácido etil
5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(2,54 g, 62%). Este material, se saponificó, utilizando, de una
forma análoga, el procedimiento descrito en el ejemplo C.22, etapa
d), para proporcionar el compuesto del epígrafe. Sólido de color
blanquecino. MS (ISN) 3120,3 [(M-H)^{-}];
punto de fusión 242 -
243ºC.
243ºC.
\newpage
Ejemplo
C.29
Procediendo a someter el
3-(4-trifluoro-fenil)-3-oxo-propionato
de etilo, de una forma análoga a la descrita en el ejemplo C.22,
etapas a-b, y aplicando, al producto resultante, el
procedimiento descrito en el ejemplo C.28, se obtuvo el compuesto
del epígrafe. Sólido de color blanquecino. MS (ISP) 346,3
[(M-H)^{-}]; punto de fusión 233-
235ºC.
235ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C.30
1) Se procedió a agitar una solución agitada de
5-amino-1H-imidazol-4-carboxamida
(25 g, 198 mmol) en ácido metanosulfónico (107 ml) y etanol (400
ml), en condiciones de reflujo, durante un transcurso de tiempo de
12 horas, se evaporó y se añadió agua (300 ml). Mientras se agitaba
y enfriaba (hielo/agua), se añadió una solución de hidróxido sódico
(al 32%), hasta que se alcanzara un valor pH = 6. la capa de agua,
se saturó con cloruro sódico y se extrajo con acetato de etilo (3 x
200 ml). Las capas orgánicas combinadas, se secaron (MgSO_{4}),
se evaporaron, y el producto crudo, se purificó mediante
cristalización (acetato de etilo/etanol), para proporcionar el
éster etílico del ácido
5-amino-1H-imidazol-4-carboxílico
(1,7 g, 45%), como un sólido de color marrón claro. MS (EI) 155,1
[(M)^{+}]; punto de fusión 178ºC.
2) Se procedió a someter, a reflujo, una mezcla
de
4,4-trifluoro-1-(4-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona
(10,0 g, 35,2 mmol) y de éster etílico del ácido
5-amino-1Himidazole-carboxílico
(5,0 g, 32,2 mmol) en ácido acético (120 ml), y se sometió a
reflujo, durante un transcurso de tiempo de 24 horas, y se evaporó.
El producto crudo, se purificó adicionalmente, mediante
cromatografía de columna sobre gel de sílice (acetato de
etilo/heptano), y cristalización (acetato de etilo/hexano), para
proporcionar el éster etílico del ácido
4-trifluorometil-2-(4-trifluorometilfenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-carboxílico
(5,65 g> 43%), como un sólido de color amarillo. MS (EI) 403,1
[(M)^{+}]; punto de fusión 243ºC
3) Se procedió a agitar una mezcla de éster
etílico del ácido
4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo-[1,5-a]pirimidin-8-carboxílico
(5,6 g, 13,9 mmol), una solución 2M de hidróxido potásico (111 ml)
y agua (55 ml), a la temperatura ambiente, durante un transcurso de
tiempo de 5 horas, ésta se enfrió (hielo -
agua), y se añadió ácido acético (30 ml). La mezcla, se evaporó, se
añadió ácido acético (150 ml) y, la solución en régimen de
agitación, se calentó, bajo condiciones de reflujo, durante un
transcurso de tiempo de 20 minutos. La mezcla de reacción, se
evaporó, se añadió agua (150 ml), seguido de la extracción con
acetato de etilo (2 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas, se
lavaron con salmuera (2 x 150 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron. El producto crudo, se purificó adicionalmente mediante
cromatografía de columna sobre gel de sílice (acetato de
etilo/heptano), para proporcionar el ácido
4-trifluorometil-2-(4-trifluorometilfenil)-imidazo-[1,5-a]pirimidin-8-carboxílico
(1,93 g, 37%), como un sólido de color amarillo. MS (ISN) 374.3
[(M-H)^{-}]; punto de fusión 231ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C.31
El producto del epígrafe, se prepare a partir de
trifluoroacetato de etilo comercialmente disponible en el mercado,
3-trifluorometil-acetofenona
comercialmente obtenible en el mercado y
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol
comercialmente disponible en el mercado, en concordancia con el
procedimiento general I. sólido de color amarillo claro. MS (EI)
375,0 [(M)^{+}]; punto de fusión 212ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C.32
Etapa
1)
Se procedió a someter, a reflujo, una mezcla de
2-cloro-3-trifluorometilpiridina
(64,83 g, 357 mmol), 4-metoxibencilamina (56 ml,
429 mmol) y DIPEA (73,4 ml, 429 mmol) en n-butanol
(100 ml) (temperatura del baño de aceite, 140ºC), durante un
transcurso de tiempo de 3,5 días. Ésta, se concentró al vacío, se
repartió entre HCl al 25% y TMBE, se reextrajo la capa orgánica,
dos veces, con HCl al 25, se alcalinizó la fase acuosa con NaOH al
32%, se extrajo con TBME, se lavó con salmuera, y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente, al vacío, dejó un
aceite de color marrón. (105,21 g, 104%). La destilación al vacío,
proporcionó el compuesto el epígrafe, como un líquido incoloro
(83,766 g, 83%, 4877-2/2; punto de ebullición
139-141ºC a una presión de 1,4 mbar). MS (ISP)
283,3
[(M+H)^{+}].
[(M+H)^{+}].
Etapa
2)
A ácido sulfúrico concentrado (230 ml), se le
añadió, a una temperatura de 5ºC, y mediante procedimiento de
goteo, la
(4-metoxi-bencil)-(3-trifluorometilpiridin-2-il)-amina
(83.76 g, 297 mmol) de la etapa anterior, manteniendo la
temperatura interna a una temperatura por debajo de los 23ºC,
durante un transcurso de tiempo de 30 minutos. Se vertió sobre
hielo, se alcalinizó con solución de NaOH al 32% (aproximadamente
800 ml) con enfriamiento exterior con hielo, se saturó con NaCl
sólido, se extrajo dos veces con THF/TMBE/DCM, y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente, bajo la acción del
vacío, proporcionó el compuesto del epígrafe, como un sólido de
color blanco (44,27 g, 92%). MS (ISP) 163,2
[(M+H)^{+}].
Etapa
3)
A una solución de la
3-trifluorometil-piridin-2-ilamina
(16,21 g, 100 mmol) procedente de la etapa anterior, en
acetonitrilo (300 ml), a una temperatura de 5ºC, se le añadió NBS
(17,8 g, 100 mmol) y, la mezcla, se agitó a una temperatura de
23ºC, durante un transcurso de tiempo de 1 hora. Ésta se vertió
sobre hielo, y solución saturada de NaHCO_{3} adicional, se
extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente mediante la acción
del vacío, proporcionó un sólido de color amarillo, el cual se
filtró a través de una columna de gel de sílice y lana de algodón,
con diclorometano, para proporcionar el compuesto del epígrafe,
como un sólido de color amarillo (23,71 g, 98%). MS (EI) 240,1
[(M)^{+}], 242.0 [(M+2)^{+}].
Etapa
4)
Se procedió a someter, a reflujo, una mezcla de
la
5-bromo-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina
(9,90 g, 41,1 mmol) procedente de la etapa anterior, ácido
4-(trifluorometil)bencenoborónico CAS-No.
[128796-39-4] (8,58 g, 45,2 mmol)
comercialmente disponible en el Mercado, una solución acuosa 1N de
Na_{2}CO_{3} (9,6 ml, 98,6 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (475 mg, 1 mol%) en DME (205 ml),
bajo atmósfera de argón, durante un transcurso de tiempo de 1 hora.
Ésta se vertió sobre ácido cítrico al 5%, se extrajo con EtOAc, las
capas orgánicas se lavaron con solución saturada de NaHCO_{3} y
salmuera, y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del
disolvente, bajo la acción del vacío, proporcionó un sólido de color
gris (13,96 g), el cual se purificó mediante cromatografía flash
(de evaporación instantánea), con heptano/EtOAc 4:1 a 2:1, para
proporcionar el compuesto del epígrafe, como un sólido de color
amarillo claro (10,90 g, 87%). MS (ISN) 305
[(M-H)^{-}]; punto de fusión 168ºC.
Etapa
5)
Se procedió a someter, a reflujo, una mezcla de
la
3-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamina
(4,59 g, 15 mmol) procedente de la etapa anterior y
dimetilformamidadimetilacetal (2,25 ml, 16 mmol) en tolueno,
durante un transcurso de tiempo de 1 hora. La mezcla de reacción, se
evaporó a alto vacío, para proporcionar el compuesto del epígrafe,
como un sólido de color amarillo (4,21 g, 78%). M (ISP) 362
[(M+H)^{+}]; punto de fusión
114ºC.
114ºC.
Etapa
6)
Se procedió a agitar una mezcla de la
N,N-dimetil-N'-[3-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-formamidina
(3,61 g, 10,0 mmol) procedente de la etapa anterior y bromoacetato
de etilo (3,32 ml, 30.0 mmol) en DMF (10 ml), a una temperatura de
120ºC, durante un transcurso de tiempo de 4 horas. ésta se enfrío, a
una temperatura de 100ºC, se añadió DIPEA (0,5 ml, 3,0 mmol) y se
agitó, a una temperatura de 23ºC, durante un transcurso de tiempo
de 2 horas. Se vertió sobre una solución saturada de NaHCO_{3}, se
extrajo con EtOAc, se lavaron las fases orgánicas con salmuera y se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente, bajo
la acción del vacío, proporcionó un aceite de color marrón (5,01 g),
el cual se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de
sílice con heptano/EtOAc 9:1 a 4:1, para proporcionar el compuesto
del epígrafe, como un sólido de color amarillo claro (2,89 g, 72%).
MS (ISP) 403 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 132ºC.
\newpage
Etapa
7)
A una solución del éster etílico del ácido
8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
procedente de la etapa anterior (3,06 g, 7,61 mmol) en THF (45 ml),
MeOH (5 ml) y agua (11,3 ml), a una temperatura de 23ºC, se le
añadió LiOH\cdotH_{2}O (479 mg, 11,41 mmol) y, la mezcla, se
agitó a una temperatura de 23ºC durante un transcurso de tiempo de
23 horas. Ésta, se vertió en hielo-agua, el pH se
ajustó con HCl 1N (aproximadamente 11,41 ml) a un valor pH de
2-3, se saturó con NaCl, se extrajo con EtOAc, y se
secó sobre Na_{2}SO_{4}. la eliminación del disolvente, bajo la
acción del vacío, proporcionó el compuesto del epígrafe, como un
sólido de color marrón claro (2,87 g, 101%). MS (ISN) 373
[(M-H)^{-}]; punto de fusión 248ºC
(dec.).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C.33
Etapa
1)
Se preparó de la misma forma que la que se ha
descrito en el ejemplo C.32 (etapa 4), a partir de
2-amino-5-bromo-3-metil-piridina
comercialmente obtenible en el mercado (4 g, 21,4 mmol) y ácido
4-clorofenilborónico (3,68 g, 23,5 mmol). Se obtuvo
como un sólido de color blanquecino (3,86 g, 83%). MS (EI) 218,1
[(M)^{+}]; punto de fusión
156ºC.
156ºC.
Etapa
2)
Se preparó de la misma forma que se ha descrito
en el ejemplo C.32 (etapa 5), a partir de
5-(4-cloro-fenil)-3-metil-piridin-2-ilamina
(4,8 g, 21,9 mmol). Se obtuvo, después de la cristalización en éter
dietílico/hexano, como un sólido de color blanquecino (4,73 g,
79%). MS (ISP) 274,0 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 99ºC.
Etapa
3)
Se preparó de la misma forma que la que se ha
descrito en el ejemplo C.32 (etapa 6) a partir de
N'-[5-(4-cloro-fenil)-3-metil-piridin-2-il]-N,N-dimetil-formamidina
(4,66 g, 17,0 mmol). Se obtuvo como un sólido de color gris claro.
(5,35 g, 99%). MS (EI) 314,1 [(M)^{+}]; punto de fusión
147ºC.
Etapa
4)
Se preparó de la misma forma que la que se ha
descrito en el ejemplo C.32 (etapa 7) a partir del éster metílico
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
(5,34 g, 17 mmol). Se obtuvo como un sólido de color blanquecino
(3,32 g, 68%). MS (ISN) 285,0 [(M-H)^{-}];
punto de fusión 228ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C.34
Etapa
1)
Se preparó de la misma forma que la que se ha
descrito en el ejemplo C.32 (etapa 4) a partir de
2-amino-5-bromo-3-metil-piridina
comercialmente disponible en el mercado (4,5 g, 24,1 mmol) y ácido
4-trifluorometil-fenilborónico
comercialmente disponible en el mercado (5,03 g, 26,5 mmol). Se
obtuvo como un sólido de color blanquecino (5,36 g, 88%). MS (ISP)
252,9 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 159ºC.
\newpage
Etapa
2)
Se preparó de la misma forma que la que se ha
descrito en el ejemplo C.32 (etapa 5) a partir de
3-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamina
(5,16 g, 20,4 mmol). Se obtuvo como un sólido de color amarillo
claro (6,21 g, 99%). MS (ISP) 308,1 [(M+H)^{+}]; punto de
fusión 74ºC.
Etapa
3)
Se preparó de la misma forma que la que se ha
descrito en el ejemplo C.32 (etapa 6) a partir de
N,N-dimetil-N'-[3-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-formamidina
(5,98 g, 19,5 mmol). Se obtuvo como un sólido de color blanquecino
(5,92 g, 87%). MS(EI) 348,1 [(M)^{+}]; punto de
fusión 128ºC.
Etapa
4)
Se preparó de la misma forma que la que se ha
descrito en el ejemplo C.32 (etapa 7) a partir del éster etílico
del ácido
8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
(5,78 g, 16,6 mmol). Se obtuvo como un sólido blanquecino (4,53 g,
85%). MS (ISN) 319,1 [(M-H)^{-}]; punto de
fusión 211ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C.35
Etapa
1)
Se preparó de la misma forma que la que se ha
descrito en el ejemplo C.32 (etapa 4) a partir de
2-amino-5-bromo-piridina
comercialmente disponible en el mercado (3,46 g, 20,0 mmol), y
ácido 4-trifluorometil-fenilborónico
comercialmente disponible en el mercado (4,18 g, 22,0 mmol). Se
obtuvo como un sólido blanquecino (3,36 g, 71%). Punto de fusión
130ºC.
Etapa
2)
Se preparó de la misma forma que la que se ha
descrito en el ejemplo C.32 (etapa 5) a partir de
5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamina
(3,35 g, 14,1 mmol). Se obtuvo como un sólido de color marrón
claro. (4,08 g, 99%). MS (ISP). 294,2 [(M+H)^{+}]; punto
de fusión 154ºC.
Etapa
3)
Se preparó de la misma forma que la que se ha
descrito en el ejemplo C.32 (etapa 6) a partir de
N,N-dimetil-N'-[5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-formamidina
(3,93 g, 13,4 mmol). Se obtuvo como un sólido de color marrón claro
(3,07 g, 69%). MS(EI) 334,1 [(M)^{+}]; punto de
fusión 118ºC.
Etapa
4)
Se preparó de la misma forma que la que se ha
descrito en el ejemplo C.32 (etapa 7) a partir del éster etílico
del ácido
6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
(2,98 g, 8,91 mmol). Se obtuvo como un sólido de color blanco (2,21
g, 81%). MS(ISN) 305,1 [(M-H)^{-}];
punto de fusión 220ºC.
\newpage
Ejemplo
C.36
Etapa
1)
Se preparó de la misma forma que la que se ha
descrito en el ejemplo C.32 (etapa 4) a partir de
2-amino-5-bromo-piridina
comercialmente disponible en el mercado (3,46 g, 20,0 mmol) y ácido
4-clorometil-fenilborónico
comercialmente disponible en el mercado (3,44 g, 22.0 mmol). Se
obtuvo como un sólido de color blanquecino (3,07 g, 75%). MS (EI)
204,0 [(M)^{+}]; punto de fusión 132ºC.
Etapa
2)
Se preparó de la misma forma que la que se ha
descrito en el ejemplo C.32 (etapa 5) a partir de
5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-ilamina
(2,92 g, 14,3 mmol). Se obtuvo como un sólido de color marrón (3,68
g, 99%). MS (ISP) 259,9 [(M+H)^{+}]; punto de fusión
125ºC.
Etapa
3)
Se preparó de la misma forma que la que se ha
descrito en el ejemplo C.32 (etapa 6) a partir de
N,N-dimetil-N'-[5-(4-clorofenil)-piridin-2-il]-formamidina
(3,53 g, 13,6 mmol). Se obtuvo como un sólido de color blanquecino
(3,49 g, 85%). MS (EI) 300,1 [(M)^{+}]; punto de fusión
130ºC.
Etapa
4)
Se preparó de la misma forma que la que se ha
descrito en el ejemplo C.32 (etapa 7) a partir del éster etílico
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
(3,45 g, 11,5 mmol). Se obtuvo como un sólido de color blanco (2,69
g, 86%). MS (ISN) 271,2 [(M-H)^{-}]; punto
de fusión 206ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.2) (188 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-4-sulfamoil-benzamidina
[CAS-No.
4476-10-2](161 mg, 0,75 mmol) en
concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo,
después de la purificación mediante cromatografía flash (de
evaporización instantánea) (acetato de etilo/heptano) y
cristalización (acetato de etilo/MeOH/hexano), como un sólido de
color amarillo claro (179 mg, 65%). MS (ISN) 552,8
[(M-H)^{-}]; punto de fusión 275ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.2) (188 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-3-sulfamoil-benzamidina
[CAS-No. 9000-88-7]
(161 mg, 0,75 mmol) en concordancia con el procedimiento general
II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante
cromatografía de columna (diclorometano/MeOH/NH_{4}OH) y
cristalización (acetato de etilo/MeOH/hexano), como un sólido de
color amarillo (175 mg, 63%). MS (ISN) 552,8
[(M-H)^{-}]; punto de fusión
262ºC.
262ºC.
\newpage
Ejemplo
3
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.2) (188 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-nicotinamidina [CASNo.
1594-58-7] (103 mg, 0,75 mmol)
comercialmente disponible en el mercado, según el procedimiento
general II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante
cromatografía de columna (diclorometano/MeOH/NH_{4}OH) y
cristalización (diclorometano/MeOH/hexano), como un sólido de color
amarillo (126 mg, 53%). MS (EI) 476,1 [(M+H)^{+}]; punto de
fusión 199ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.1) (179 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-4-sulfamoil-benzamidina
[CAS-No. 4476-10-2]
(161 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se
obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía de columna
(diclorometano/MeOH/NH_{4}OH) y cristalización (acetato de
etilo/MeOH/hexano), como un sólido de color amarillo claro (159 mg,
59%). MS (ISN) 535,3 [(M-H)^{-}]; punto de
fusión 283ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.1) (179 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-3-sulfamoil-benzamidina
[CAS-No. 9000-88-7]
(161 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se
obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía de columna
(diclorometano/MeOH/NH_{4}OH) y cristalización (acetato de
etilo/MeOH/hexano), como un sólido de color amarillo (198 mg, 74%).
MS (ISN) 535,3 [(MH)^{-}]; punto de fusión 267ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.28) (157 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-3-sulfamoil-benzamidina
[CAS-No. 9000-88-7]
(161 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se
obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía de columna
(diclorometano/MeOH/NH_{4}OH) y cristalización (diclorometano),
como un sólido de color blanquecino (113 mg, 46%). MS(EI)
492,1 [(M)+]; punto de fusión 285ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
7-ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[
1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.29) (174 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-3-sulfamoil-benzamidina
[CAS-No.
90,00-88-7] (161 mg, 0,75 mmol),
según el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de la
purificación mediante cromatografía de columna
(diclorometano/MeOH/NH_{4}OH) y cristalización (acetato de
etilo/MeOH/hexano), como un sólido de color blanquecino (142 mg,
54%). MS (EI) 526,1 [(M)^{+}]; punto de fusión 277ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.28) (157 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-4-sulfamoil-benzamidina
[CAS-No. 4476-10-2]
(161 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se
obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía de columna
(diclorometano/MeOH/NH_{4}OH) y cristalización (diclorometano),
como un sólido de color amarillo claro (60 mg, 24%). MS(EI)
492,1 [(M)+]; puno de fusión 260ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
7-ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.29) (174 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-4-sulfamoil-benzamidina
[CAS-No.
4476-10-2](161 mg, 0,75 mmol),
según el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de la
purificación mediante cromatografía de columna
(diclorometano/MeOH/NH_{4}OH) y cristalización
(diclorometano/MeOH/hexano), como un sólido de color amarillo claro
(191 mg, 73%). MS (EI) 526.1 [(M)+]; punto de fusión 313ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.4) (171 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-3-sulfamoil-benzamidina
[CAS-No. 9000-88-7]
(161 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se
obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía de
columna (diclorometano/MeOH/NH_{4}OH) y cristalización
(diclorometano), como un sólido de color amarillo claro (200 mg,
77%). MS (ISP) 521,2 [(M+H)^{+}]; punto de fusión
247ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo-[1,2-a]piridin-3-carboxílico
(ejemplo C.32) (187 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-3-sulfamoil-benzamidina
[CAS-No. 9000-88-7]
(161 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se
obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía de columna
(diclorometano/MeOH/NH_{4}OH) y cristalización (diclorometano),
como un sólido de color blanquecino (117 mg, 42%). MS (ISN) 552,0
[(MH)^{-}]; punto de fusión 297ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.4) (171 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-4-sulfamoil-benzamidina
[CAS-No. 4476-10-2]
(161 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se
obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía flash (de
evaporación instantánea) (acetato de etilo/heptano) y cristalización
(diclorometano), como un sólido de color amarillo (150 mg, 58%). MS
(EI) 520.0 [(M)^{+}]; punto de fusión 296ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo-[1,2-a]piridin-3-carboxílico
(ejemplo C.32) (187 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-4-sulfamoil-benzamidina
[CAS-No. 4476-10-2]
(161 mg, 0, 75 mmol) , según el procedimiento general II. Éste se
obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía flash (de
evaporación instantánea) (acetato de etilo/heptano) y cristalización
(diclorometano), como un sólido de color amarillo claro (143 mg,
52%). MS (EI) 553,1 [(M)^{+}]; punto de fusión 292ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
de la
N-hidroxi-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidina
(ejemplo B.1) (195 mg, 0,5 mmol) y el ácido
4-sulfamoil-benzóico, comercialmente
disponible en el mercado (101 mg, 0,5 mmol), según el procedimiento
general II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante
cromatografía flash (de evaporación instantánea) (acetato de
etilo/heptano) y cristalización (diclorometano), como un sólido de
color amarillo (155 mg, 56%). MS (ISN) 553,3
[(M-H)^{-}]; punto de fusión 292ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
de la
N-hidroxi-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidina
(ejemplo B.1) (195 mg, 0,5 mmol) y ácido
3-sulfamoil-benzóico, comercialmente
obtenible en el mercado (101 mg, 0,5 mmol), según el procedimiento
general II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante
cromatografía flash (de evaporación instantánea) (acetato de
etilo/heptano) y cristalización (diclorometano), como un sólido de
color amarillo (144 mg, 52%). MS (ISN) 553,3
[(M-H)-]; punto de fusión
285ºC.
285ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
5'-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-trifluorometilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.10) (237 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-3-sulfamoil-benzamidina
[CAS-No. 9000-88-7]
(161 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se
obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía flash (de
evaporación instantánea) (acetato de etilo/hexano) y cristalización
(diclorometano), como un sólido de color amarillo (220 mg, 67%). MS
(EI) 652,2 [(M)^{+}]; punto de fusión
250ºC.
250ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.8) (195 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-3-sulfamoil-benzamidina
[CAS-No. 9000-88-7]
(161 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se
obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía flash (de
evaporación instantánea) (acetato de etilo/heptano) y cristalización
(diclorometano), como un sólido de color amarillo claro (190 mg,
67%). MS (EI) 568,1 [(M)^{+}]; punto de fusión 270ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.8) (195 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-4-sulfamoil-benzamidina
[CAS-No. 4476-10-2]
(161 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se
obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía flash (de
evaporación instantánea) (acetato de etilo/heptano) y cristalización
(diclorometano), como un sólido de color amarillo (200 mg, 70%). MS
(ISN) 567,2 [(M-H)^{-}]; punto de fusión
273ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.3) (162 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-3-sulfamoil-benzamidina
[CAS-No. 9000-88-7]
(161 mg,0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se
obtuvo, después de trituración con agua, y purificación adicional
mediante cristalización (diclorometano), como un sólido de color
amarillo claro (170 mg, 68%). MS (ISN) 501,1
[(M-H)^{-}]; punto de fusión 231ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.28) (157 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina
(ejemplo B.2)(166 mg, 0, 75 mmol), según el procedimiento general
II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante
cromatografía flash (de evaporación instantánea) (acetato de
etilo/heptano) y cristalización (diclorometano), como un sólido de
color marrón claro (130 mg, 52%). MS (EI) 498,1 [(M)^{+}];
punto de fusión 294ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
de la
N-hidroxi-4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-carboxamidina
(ejemplo B.3) (195 mg, 0,5 mmol) y ácido
4-sulfamoil-benzóico, comercialmente
disponible en el mercado (101 mg, 0,5 mmol), según el procedimiento
general II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante
cromatografía de columna (diclorometano/MeH/NH_{4}OH) y
cristalización (diclorometano), como un sólido de color amarillo
(61 mg, 22%). MS (ISP) 555,3[(M+H)^{+}]; punto de fusión
303ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.8) (195 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina
(ejemplo B.2) (166 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general
II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante
cromatografía flash (de evaporación instantánea) (acetato de
etilo/heptano) y cristalización (diclorometano), como un sólido de
color amarillo claro (50 mg, 17%). MS (ISN) 573,2
[(MH)^{-}]; punto de fusión 324ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
5-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-trifluorometilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.10) (237 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina
(ejemplo B.2) (166 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general
II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante
cromatografía flash (de evaporación instantánea) (acetato de
etilo/hexano) y cristalización (diclorometano), como un sólido de
color amarillo (220 mg, 67%). MS(ISP) 659,3 [(M+H)+]; punto
de fusión
255ºC.
255ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
7-ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.29) (174 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina
(ejemplo B.2) (166 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general
II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante
cromatografía flash (de evaporación instantánea) (acetato de
etilo/heptano) y cristalización (diclorometano), como un sólido de
color amarillo (180 mg, 68%). MS (ISP) 533,3 [(M+H)^{+}];
punto de fusión 290ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.31) (188 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-4-sulfamoil-benzamidina.[CAS-No.
4476-10-2] (161 mg, 0,75 mmol),
según el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de la
purificación mediante cromatografía flash (de evaporación
instantánea) (acetato de etilo/heptano) y cristalización (acetato de
etilo/diclorometano), como un sólido de color amarillo (220 mg,
79%). MS (ISP) 555,3 [(M+H)^{+}]; punto de fusión
300ºC.
\newpage
Ejemplo
26
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.31) (188 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-3-sulfamoil-benzamidina
[CAS-No. 9000-88-7]
(161 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se
obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía flash (de
evaporación instantánea) (acetato de etilo/heptano) y cristalización
(diclorometano), como un sólido de color amarillo claro (120 mg,
43%). MS (ISN) 552,9 [(MH)^{-}]; punto de fusión 251ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.2) (188 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina
(ejemplo B.2) (166 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general
II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante
cromatografía flash (de evaporación instantánea) (acetato de
etilo/heptano) y cristalización (diclorometano), como un sólido de
color blanquecino (130 mg, 46%). MS (ISN) 558,0 [(MH)^{-}];
punto de fusión 276ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.4) (171 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina,
(ejemplo B.2) (166 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general
II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante
cromatografía flash (de evaporación instantánea) (acetato de
etilo/heptano) y cristalización (diclorometano), como un sólido de
color amarillo (180 mg, 68%). MS (ISN) 525,0
[(M-H)^{-}]; punto de fusión 294ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.3) (162 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina
(ejemplo B.2) (1,66 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general
II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante
cromatografía flash (de evaporación instantánea) (acetato de
etilo/heptano) y cristalización (diclorometano), como un sólido de
color amarillo claro. MS (EI) 508.0 [(M)+]; punto de fusión
259ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.25) (161 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina
(ejemplo B.2) (166 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general
II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante
cromatografía de columna (diclorometano/MeOH/NH_{4}OH) y
cristalización (diclorometano/MeOH), como un sólido de color
amarillo claro (88 mg, 35%). MS (EI) 506,1 [(M+H)^{+}];
punto de fusión 276ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.1) (179 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina
(ejemplo B.2) (166 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general
II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante
cromatografía flash (de evaporación instantánea (acetato de
etilo/heptano), y cristalización (diclorometano), como un sólido de
color amarillo claro (200 mg, 74%). MS (EI) 542,0
[(M+H)^{+}]; punto de fusión 278ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.24) (144 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina
(ejemplo B.2) (166 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general
II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante
cromatografía de columna (diclorometano/MeOH/NH_{4}OH) y
cristalización (MeOH/diclorometano), como un sólido de color
amarillo claro como un sólido de color amarillo claro (79 mg, 33%).
MS (ISP) 473,3 [(M+H)^{+}]; punto de fusión
253ºC.
253ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
de la
N-hidroxi-4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-carboxamidina
(ejemplo B.3) (195 mg, 0,5 mmol) y ácido
2-sulfamoil-tiofeno-5-carboxílico
[CAS-No. 7353-87-9]
(104 mg, 0,5 mmol) comercialmente obtenible en el mercado, según el
procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de la
purificación mediante cromatografía flash (de evaporación
instantánea) (acetato de etilo/heptano) y cristalización
(diclorometano), como un sólido de color amarillo (110 mg, 39%). MS
(EI) 560,0 [(M)^{+}];
punto de fusión 272ºC.
punto de fusión 272ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.31) (188 mg, 0,5 mmol) y
6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina
(ejemplo B.4) (114 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general
II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante
cromatografía flash (de evaporación instantánea) (acetato de
etilo/heptano) y cristalización (diclorometano/hexano), como un
sólido de color amarillo (22 mg, 9%). MS(ISP) 492,1
[(M+H)^{+}]; punto de fusión 264ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.2) (188 mg, 0,5 mmol) y
6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina
(ejemplo B.4) (114 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general
II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante
cromatografía flash (de evaporación instantánea) (acetato de
etilo/heptano) y cristalización (diclorometano/hexano), como un
sólido de color amarillo (85 mg, 35%). MS (ISP) 492.1
[(M+H)^{+}]; punto de fusión 257ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.1) (179 mg, 0,5 mmol) y
6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina
(ejemplo B.4) (114 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general
II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante
cromatografía flash (de evaporación instantánea) (acetato de
etilo/heptano) y cristalización (acetato de etilo/hexano), como un
sólido de color amarillo claro. (84 mg, 35%). MS (ISP) 474,0
[(M+H)^{+}]; punto de fusión 242ºC.
\newpage
Ejemplo
37
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.8) (195 mg, 0,5 mmol) y
6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina
(ejemplo B.4) (114 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general
II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante
cromatografía flash (de evaporación instantánea) (acetato de
etilo/heptano) y cristalización (diclorometano/hexano), como un
sólido de color amarillo (98 mg, 39%). MS (ISP) 506,2
[(M+H)^{+}]; punto de fusión 220ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.24) (144 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-3-sulfamoil-benzamidina
[CAS-No. 9000-88-7]
(161 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se
obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía flash (de
evaporación instantánea) (acetato de etilo/heptano) y cristalización
(MeOH/diclorometano), como un sólido de color amarillo (70 mg,
30%). MS (EI) 466,1 [(M)^{+}] punto de fusión 275ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
(ejemplo C.33) (143 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-4-sulfamoil-benzamidina
[CAS-No. 4476-10-2]
(161 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se
obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía flash (de
evaporación instantánea) (acetato de etilo/heptano) y cristalización
(MeOH), como un sólido de color blanquecino (143 mg, 61%). MS (EI)
465,1 [(M)^{+}]; punto de fusión 311ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
(ejemplo C.33) (143 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-3-sulfamoil-benzamidina
[CAS-No. 9000-88-7]
(161 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general
II. Éste se obtuvo, después de trituración con agua y purificación
adicional mediante cristalización (MeOH/éter dietílico), como un
sólido de color blanquecino (152 mg, 65%). MS (EI) 465,1
[(M)^{+}]; punto de fusión 301ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
(ejemplo C.33) (143 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina
(ejemplo B.2) (166 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el
procedimiento general II. Éste se obtuvo después de trituración con
agua y purificación adicional mediante cristalización (MeOH/éter
dietílico), como un sólido de color blanquecino (159 mg, 67%). MS
(ISN) 470,0 [(M-H)^{-}]; punto de fusión
271ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-carboxílico
(ejemplo C.30) (188 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina
(ejemplo B.2) (166 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el
procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación
mediante cromatografía flash (de purificación instantánea)(acetato
de etilo/hexano) y cristalización (diclorometano/acetato de etilo),
como un sólido de color amarillo (199 mg, 71%). MS (ISN) 559,1
[(M-H)^{-}]; punto de fusión 295ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
(ejemplo C.34) (160 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-4-sulfamoil-benzamidina
[CAS-No. 4476-10-2]
(161 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general
II. Éste se obtuvo después de trituración con agua y purificación
adicional mediante cristalización (MeOH/éter dietílico), como un
sólido de color blanquecino (146 mg, 58%). MS (ISP) 500,3
[(M+H)^{+}]; punto de fusión 290ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
(ejemplo C.34) (160 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-3-sulfamoil-benzamidine
[CAS-No. 9000-88-7]
(161 mg,0,75 mmol) ), en concordancia con el procedimiento general
II. Éste se obtuvo después de trituración con agua y purificación
adicional mediante cristalización (MeOH/éter dietílico), como un
sólido de color blanquecino (175 mg, 70%). MS (ISP) 500,3
[(M+H)^{+}]; punto de fusión 326ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
45
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
(ejemplo C.34) (160 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina
(ejemplo B.2)(166 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el
procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación
mediante cromatografía de columna (diclorometano/MeOH/NH_{3}OH) y
cristalización (éter dietílico/MeOH), como un sólido de color
rosado (147 mg, 58%). MS (EI) 505,1 [(M)^{+}]; punto de
fusión 285ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.2) (188 mg, 0,5 mmol) y
2-amino-N-hidroxi-pirimidin-5-carboxamidina
(ejemplo B.5) (115 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el
procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación
mediante cromatografía flash (de purificación instantánea)(acetato
de etilo/heptano) y cristalización (diclorometano/MeOH), como un
sólido de color amarillo (160 mg, 65%). MS(ISP) 493,3
[(M+H)^{+}]; punto de fusión 254ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
47
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
(ejemplo C.34) (160 mg, 0,5 mmol) y
6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina
(ejemplo B.4) (114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el
procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación
mediante cromatografía de columna (diclorometano/MeOH/NH_{4}OH) y
cristalización (éter dietílico), como un sólido de color blanco (32
mg, 15%). MS (EI) 436,1 [(M)^{+}]; punto de fusión
257ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
48
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
(ejemplo C.34) (160 mg, 0,5 mmol) y
2-amino-N-hidroxi-pirimidin-5-carboxamidina
(ejemplo B.5) (115 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el
procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación
mediante cromatografía flash (de purificación instantánea)(acetato
de etilo/heptano) y cristalización (diclorometano/hexano), como un
sólido de color blanco (60 mg, 27%). MS (ISP) 438,3
[(M+H)^{+}]; punto de fusión 302ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.22) (137 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-3-sulfamoil-benzamidina
[CAS-No. 9000-88-7]
(161 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general
II. Éste se obtuvo, después de purificación mediante cromatografía
flash (de purificación instantánea)(diclorometano/MeOH) y
cristalización (diclorometano/MeOH), como un sólido de color
blanquecino (86 mg, 38%). MS (ISN) 451,2
[(M-H)^{-}]; punto de fusión 223ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
50
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
(ejemplo C.35) (153 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-4-sulfamoil-benzamidina
[CAS-No. 4476-10-2]
(161 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general
II. Éste se obtuvo, después de trituración con agua, y purificación
adicional mediante cristalización (heptano/éter dietílico), como un
sólido de color blanquecino (186 mg, 77%). MS (ISP) 486,3
[(M+H)^{+}]; punto de fusión 288ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
51
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
(ejemplo C.35) (153 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-3-sulfamoil-benzamidina
[CAS-No. 9000-88-7]
(161 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general
II. Éste se obtuvo, después de trituración con agua, y purificación
adicional mediante cristalización (MeOH/éter dietílico), como un
sólido de color blanquecino (202 mg, 83%). MS (ISP) 486,3
[(M+H)^{+}]; punto de fusión 288ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
52
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
(ejemplo C.23) (154 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina
(ejemplo B.2) (166 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el
procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación
mediante cromatografía flash (de purificación
instantánea)(diclorometano/MeOH) y cristalización (diclorometano),
como un sólido de color amarillo (154 mg, 62%). MS (ISP) 493.0
[(M+H)^{+}]; punto de fusión 251ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
(ejemplo C.23) (154 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-3-sulfamoil-benzamidina
[CAS-No. 9000-88-7]
(161 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general
II. Éste se obtuvo, después de purificación mediante cromatografía
flash (de purificación instantánea)(diclorometano/MeOH), y
cristalización (diclorometano), como un sólido de color amarillo
(96 mg, 39%). MS (ISP) 487,1 [(M+H)^{+}]; punto de fusión
270ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
54
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
(ejemplo C.35) (153 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina
(ejemplo B.2) (166 mg, 0,75 mmol) ), en concordancia con el
procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación
mediante trituración con agua y purificación adicional mediante
cristalización (heptano/éter dietílico) como un sólido de color
blanquecino (179 mg, 83%). MS (ISP) 492,2 [(M+H)^{+}];
punto de fusión 280ºC.
\newpage
\global\parskip0.940000\baselineskip
Ejemplo
55
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
(ejemplo C.36) (136 mg, 0,5 mmol) y
N-hidroxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina
(ejemplo B.2) (166 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el
procedimiento general II. Éste se obtuvo, después trituración con
agua y purificación adicional mediante cristalización (heptano/éter
dietílico, como un sólido de color blanquecino (160 mg, 70%). MS
(ISP) 458,2 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 263ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
56
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
(ejemplo C.35) (153 mg, 0,5 mmol) y
6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina
(ejemplo B.4) (114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el
procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación
mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) sobre gel
de sílice (acetato de etilo) y purificación adicional mediante
cristalización (MeOH/éter dietílico), como un sólido de color blanco
(27 mg, 13%). MS (ISP) 423,3 [(M+H)+]; punto de fusión 258ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
57
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
(ejemplo C.36) (136 mg, 0,5 mmol) y
6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina
(ejemplo B.4) (114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el
procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación
mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) sobre gel
de sílice) (acetato de etilo), sobre gel de sílice y purificación
adicional mediante cristalización (MeOH/éter dietílico), como un
sólido de color blanco (34 mg, 17%). MS (ISP) 389,3
[(M+H)^{+}]; punto de fusión 273ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
58
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.2) (188 mg, 0,5 mmol) y
2-amino-N-hidroxi-piridin-4-carboxamidina
(ejemplo B.6) (114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el
procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación
mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre
gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y cristalización
(diclorometano/hexano), como un sólido de color amarillo (162 mg,
66%). MS (ISP) 492,1 [(M+H)^{+}]; punto de fusión
277ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
59
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
(ejemplo C.23) (154 mg, 0,5 mmol) y
2-amino-N-hidroxi-piridin-4-carboxamidina
(ejemplo B.6) (114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el
procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación
mediante cromatografía flash (de purificación instantánea)(acetato
de etilo/heptano) y cristalización (MeOH/diclorometano/hexano),
como un sólido de color amarillo claro (130 mg, 61%). MS (EI) 423,1
[(M)^{+}]; punto de fusión 250ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
60
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
de
8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
(ejemplo C.34) (160 mg, 0,5 mmol) y
2-amino-N-hidroxi-piridin-4-carboxamidina
(ejemplo B.6) (114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el
procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación
mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre
gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y cristalización
(MeOH/diclorometano/hexano), como un sólido de color blanquecino
(140 mg, 64%). MS (EI) 436,1 [(M)+]; punto de fusión 264ºC.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
61
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
(ejemplo C.35) (153 mg, 0,5 mmol) y
2-amino-N-hidroxi-piridin-4-carboxamidina
(ejemplo B.6) (114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el
procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación
mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre
gel de sílice (diclorometano/MeOH) y cristalización
(MeOH/diclorometano/hexano), como un sólido de color blanquecino (80
mg, 38%). MS (EI) 422,9 [(M)^{+}]; punto de fusión
280ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
62
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.4) (171 mg, 0,5 mmol) y
6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina
(ejemplo B.4) (114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el
procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación
mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre
gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional
mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de
color amarillo (81 mg, 36%). MS (ISP) 458,1 [(M+H)^{+}];
punto de fusión 253ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
63
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.3) (162 mg, 0,5 mmol) y
6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina
(ejemplo B.4) (114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el
procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación
mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre
gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional
mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de
color amarillo (114 mg, 52%). MS(ISP) 440,2
[(M+H)^{+}]; punto de fusión 254ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
64
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.6) (178 mg, 0,5 mmol) y
6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina
(ejemplo B.4) (114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el
procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación
mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre
gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional
mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de
color amarillo (66 mg, 28%). MS (ISP)471,9
[(M+H)^{+}]; punto de fusión 262ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
65
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
7-difluorometil-5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.5) (186 mg, 0,5 mmol) y
6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina
(ejemplo B.4) (114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el
procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación
mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre
gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional
mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de
color amarillo (113 mg, 46%). MS (ISP) 488,1 [(M+H)^{+}];
punto de fusión 231ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
66
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
5-(3,4-dicloro-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.7) (179 mg, 0,5 mmol) y
6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina
(ejemplo B.4) (114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el
procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación
mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre
gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional
mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de
color amarillo (92 mg, 39%). MS (ISP) 473,9 [(M+H)^{+}];
punto de fusión 279ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
67
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
5-(3,4-dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.9) (188 mg, 0,5 mmol) y
6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina
(ejemplo B.4) (114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el
procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación
mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre
gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional
mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de
color amarillo (35 mg, 14%). MS (ISP) 492,0 [(M+H)^{+}];
punto de fusión 289ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
68
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
7-difluorometil-5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.12) (201 mg, 0,5 mmol) y
6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina
(ejemplo B.4)(114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el
procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación
mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre
gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional
mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de
color (110 mg, 43%). MS (ISP) 518,1 [(M+H)+]; punto de fusión
250ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
69
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.11) (210 mg, 0,5 mmol) y
6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina
(ejemplo B.4)(114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el
procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación
mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre
gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional
mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de
color amarillo (120 mg, 45%). MS (ISP) 536.3 [(M+H)^{+}];
punto de fusión 263ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
70
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
5-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-trifluorometilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.10) (237 mg, 0,5 mmol) y
6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina
(ejemplo B.4) (114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el
procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación
mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre
gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional
mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de
color amarillo (129 mg, 44%). MS (ISP) 590,3 [(M+H)^{+}];
punto de fusión 284ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
71
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
7-difluorometil-5-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.14) (228 mg, 0,5 mmol) y
6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina
(ejemplo B.4) (114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el
procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación
mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre
gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional
mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de
color amarillo (125 mg, 44%). MS (ISP) 572.1 [(M+H)^{+}];
punto de fusión 285ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
72
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
5-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.15) (196 mg, 0,5 mmol) y
6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina
(ejemplo B.4)(114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el
procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación
mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre
gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional
mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de
color amarillo (97 mg, 38%). MS (ISP)508,2
[(M+H)^{+}]; punto de fusión 252ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
73
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
5-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.17) (205 mg, 0,5 mmol) y
6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina
(ejemplo B.4)(114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el
procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación
mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre
gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional
mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de
color amarillo (90 mg, 34%). MS (ISP) 526,1 [(M+H)^{+}];
punto de fusión 234ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
74
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
7-difluorometil-5-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.16) (188 mg, 0,5 mmol) y
6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina
(ejemplo B.4)(114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el
procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación
mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre
gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional
mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de
color amarillo (86 mg, 35%). MS (EI) 491,1 [(M)^{+}];
punto de fusión 242ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
75
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
5-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.18) (197 mg, 0,5 mmol) y
6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina
(ejemplo B.4)(114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el
procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación
mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre
gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional
mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de
color amarillo (95 mg, 37%). MS (ISP) 510,3 [(M+H)^{+}];
punto de fusión 233ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
76
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
5-(3,4-difluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.21) (172 mg, 0,5 mmol) y
6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina
(ejemplo B.4) (114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el
procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación
mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre
gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional
mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de
color amarillo (97 mg, 42%). MS (EI)459,1
[(M)^{+}]; punto de fusión 262ºC.
[(M)^{+}]; punto de fusión 262ºC.
\newpage
Ejemplo
77
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.13) (169 mg, 0,5 mmol) y
6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina
(ejemplo B.4) (114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el
procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación
mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre
gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional
mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de
color amarillo (68 mg, 30%). MS (EI) 453,0
[(M)^{+}]; punto de fusión 243ºC.
[(M)^{+}]; punto de fusión 243ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
78
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
5-(3,4-difluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.21) (172 mg, 0,5 mmol) y
2-amino-N-hidroxi-pirimidin-5-carboxamidina
(ejemplo B.5) (115 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el
procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación
mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre
gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional
mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de
color amarillo (130 mg, 56%). MS (EI) 460,1 [(M)^{+}];
punto de fusión 268ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
79
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
5-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.18) (197 mg, 0,5 mmol) y
2-amino-N-hidroxi-pirimidin-5-carboxamidina
(ejemplo B.5) (115 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el
procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación
mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre
gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional
mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de
color amarillo (130 mg, 51%). MS (EI) 510,1 [(M)^{+}];
punto de fusión 270ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
80
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
de
5-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.17) (205 mg, 0,5 mmol) y
2-amino-N-hidroxi-pirimidin-5-carboxamidina
(ejemplo B.5) (115 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el
procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación
mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre
gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional
mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de
color amarillo (150 mg, 57%). MS (EI) 526.1 [(M)^{+}];
punto de fusión 279ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
81
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
5-(3,4-dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.9) (188 mg, 0,5 mmol) y
2-amino-N-hidroxi-pirimidin-5-carboxamidina
(ejemplo B.5)(115 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el
procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación
mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre
gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional
mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de
color amarillo (180 mg, 73%). MS (EI)492,0
[(M)^{+}]; punto de fusión 300ºC.
\newpage
Ejemplo
82
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.4) (171 mg, 0,5 mmol) y
2-amino-N-hidroxi-pirimidin-5-carboxamidina
(ejemplo B.5) (115 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el
procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación
mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre
gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional
mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de
color amarillo (165 mg, 72%). MS (EI) 458,1
[(M)^{+}]; punto de fusión 268ºC.
[(M)^{+}]; punto de fusión 268ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
83
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.8) (195 mg, 0,5 mmol) y
2-amino-N-hidroxi-pirimidin-5-carboxamidina
(ejemplo B.5) (115 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el
procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación
mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre
gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional
mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de
color amarillo (143 mg, 56%). MS (EI) 506,1 [(M)^{+}];
punto de fusión 272ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
84
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.6) (178 mg, 0,5 mmol) y
2-amino-N-hidroxi-pirimidin-5-carboxamidina
(ejemplo B.5) (115 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el
procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación
mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre
gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional
mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de
color amarillo (54 mg, 23%). MS (EI) 472.1 [(M)^{+}];
punto de fusión 272ºC.
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Ejemplo
85
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.4) (171 mg, 0,5 mmol) y
2-amino-N-hidroxi-piridin-4-carboxamidina
(ejemplo B.6) (114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el
procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de trituración con
agua y purificación adicional mediante cristalización
(diclorometano/hexano), como un sólido de color amarillo (112 mg,
49%). MS (EI) 457,1 [(M)^{+}]; punto de fusión 252ºC.
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Ejemplo
86
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
5-(3,4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.9) (188 mg, 0,5 mmol) y
2-amino-N-hidroxi-piridin-4-carboxamidina
(ejemplo B.6) (114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el
procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de trituración con
agua y purificación adicional mediante cristalización
(diclorometano/hexano), como un sólido de color amarillo (149 mg,
61%). MS (EI) 491,0 [(M)^{+}]; punto de fusión 262ºC.
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Ejemplo
87
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir
del ácido
5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
(ejemplo C.8) (195 mg, 0,5 mmol) y
2-amino-N-hidroxi-piridin-4-carboxamidina
(ejemplo B.6) (114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el
procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de trituración con
agua y purificación adicional mediante cristalización
(diclorometano/hexano), como un sólido de color amarillo (167 mg,
66%). MS (EI) 505,1 [(M)^{+}]; punto de fusión 245ºC.
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Ejemplo
I
Las tabletas de la composición que se facilita a
composición, se producen de una forma convencional:
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Ejemplo
II
Las tabletas de la composición que se facilita a
composición, se producen de una forma convencional:
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\newpage
Ejemplo
III
Se producen cápsulas de la siguiente
composición:
Se procede a mezclar, conjuntamente, de una
forma homogénea, el ingrediente activo, el cual tiene un tamaño de
partícula apropiado, la lactosa cristalina y la celulosa
microcristalina, la mezcla se tamiza y, después de ello, se añaden
y se mezclan el talco y el estearato magnésico. La mezcla final, se
llena en cápsulas de gelatina dura de un tamaño adecuado.
Claims (18)
1. Un compuesto de la formula general (I)
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en
donde,
o bien E y J son N, G es C y una de las L ó M es
N, y la otra es CH;
o bien, L y G son N, E es C y J y M son CH
R^{1} y R^{2} son, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, H, halógeno, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido por una o más F,
o por alcoxi C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6} opcionalmente sustituido por una o más
F;
R^{3} es H,
-C(CH_{3})_{2}OH, alquilo
C_{1}-C_{4} lineal, ó cicloalquilo
C_{1}-C_{6}, los cuales se encuentran
opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados
de entre el grupo consistente en 1 a 6 F ó 2 OH;
A, se selecciona de entre el grupo consistente
en arilo ó heteroarilo de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituidos
por cuatro R^{a};
R^{a}, es F, OH, amino, alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por OH,
alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{1}-C_{4}, -CO-R^{b},
SO_{2}-R^{c} ó
SO^{2}-NR^{d}R^{e};
R^{b}, es amino;
R^{c}, es OH ó alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{d} y R^{e}, pueden ser iguales o pueden
ser diferentes la una con respecto a la otra, y se seleccionan de
entre el grupo consistente en:
H;
alquilo C_{1}-C_{6}, lineal
o ramificado, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes
seleccionados de entre el grupo consistente en F, ciano, OH,
di(alquil C_{1}-C_{6})amino,
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, ó heterocicloalquilo
de 5 ó 6 miembros, arilo, ó heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
cicloalquilo
C_{3}-C_{6};
arilo; ó
heteroarilo de 5 ó 5 miembros;
ó bien, R^{d} y R^{e}, conjuntamente con el
átomo de nitrógeno al cual se encuentran éstas unidas, forman un
anillo heterocíclico de 4 ó 6 miembros, que puede encontrarse
sustituido por OH, ó alquilo C_{1}-C_{6};
así como a las sales farmacéuticamente
aceptables de éste.
\newpage
2. Un compuesto de la fórmula
(I-a):
en donde, A y R^{1} a R^{3},
son tal y como de han definido en la reivindicación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de la fórmula
(I-a), en donde;
R^{1}, es halo ó CF_{3};
R^{2}, es H, halo, alquilo
C_{1-6}, ó alcoxi C_{1-6}
opcionalmente sustituido por uno o más F;
R^{3}, es H, linear alquilo
C_{1-4} lineal, de una forma preferible, metilo ó
cicloalquilo C_{3-4}, de una forma preferible,
ciclopropilo, el cual se encuentra opcionalmente sustituido por 1 a
6 F;
A, se selecciona de entre el grupo consistente
en arilo, de una forma preferible, fenilo ó heteroarilo con 5 a 6
miembros, de una forma preferible, tiofenilo, piridinilo,
pirimidinilo ó pirazolilo, opcionalmente sustituido por una a
cuatro R^{a};
R^{a}, es amino ó
SO_{2}-NR^{d}R^{e}; con R^{d} y R^{e}
siendo H;
así como las sales farmacéuticamente aceptables
de éste.
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4. El compuesto de la fórmula
(I-a), en donde:
R^{1}, es Cl, F ó CF_{3};
R^{2}, es H, F, Cl, metilo, OEt, CHF_{2},
CF_{3}, OCF_{3} ó OCH_{2}CF_{3};
R^{3}, es H, metilo ó ciclopropilo los cuales
se encuentran opcionalmente sustituidos por 2 ó 3 F;
A, se selecciona de entre el grupo consistente
en fenilo, tiofenilo, piridinilo, pirimidinilo ó pirazolilo,
opcionalmente sustituido por una R^{a};
R^{a}, es amino ó
SO_{2}-NR^{d}R^{e}; con R^{d} y R^{e}
siendo H;
así como las sales farmacéuticamente aceptables
de éste.
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5. El compuesto de la fórmula
(I-a), según la reivindicación 4, en donde, éste, se
selecciona de entre el grupo consistente en:
4-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-(3-piridin-3-il-[1,2,4]
oxadiazol-5-il)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
4-{5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-{5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-{5-[7-ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
4-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
4-{5-[7-ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]
oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
4-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
4-{3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]
oxadiazol-5-il}-bencenosulfonamida;
3-{3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-bencenosulfonamida;
3-(5-{5-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-bencenosulfonamida;
3-{5-[5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]
oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
4-{5-[5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]
oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
Amida del ácido
5-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
Amida del ácido
5-{5-[5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
Amida del ácido
5-(5-{5-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-tiofeno-2-sulfónico;
Amida del ácido
5-{5-[7-ciclopropil-5-(4-trifluoro-metilfenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
4-{5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-{5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
Amida del ácido
5-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
Amida del ácido
5-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
Amida del ácido
5-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
Amida del ácido
5-{5-[7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
\newpage
Amida del ácido
5-{5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
Amida del ácido
5-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
Amida del ácido
5-{3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-tiofeno-2-sulfónico;
5-{5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
3-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
5-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
3-{5-[5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
Amida del ácido
5-{5-[5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
3-{5-[5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
4-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
4-{5-[5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]
oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[7-difluorometil-5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3,4-dicloro-fenil)-7-difluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3,4-dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[7-difluorometil-5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-(5-{5-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridin-2-ilamina;
5-(5-{7-difluorometil-5-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[7-difluorometil-5-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3,4-difluoro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-il-amina;
5-{5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3,4-difluoro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3,4-dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
5-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[
1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
5-{5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]
pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
4-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
4-{5-[5-(3,4-dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
y
4-{5-[5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina.
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6. Un compuesto de la fórmula
(I-b), según la reivindicación 1:
en donde, A y R^{1} a R^{3},
son tal y como de han definido en la reivindicación
1.
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7. El compuesto de la fórmula
(I-b), según la reivindicación 6, en donde:
R^{1}, es halo ó CF_{3};
R^{2}, es H, halo, alquilo
C_{1-6}, ó alcoxi C_{1-6}
opcionalmente sustituido por uno o más F;
R^{3}, es H, linear alquilo
C_{1-4} lineal, de una forma preferible, metilo ó
cicloalquilo C_{3-4}, de una forma preferible,
ciclopropilo, el cual se encuentra opcionalmente sustituido por 1 a
6 F;
A, se selecciona de entre el grupo consistente
en arilo, ó heteroarilo con 5 a 6 miembros, el cual se encuentra
opcionalmente sustituido por una a cuatro R^{a};
R^{a}, es amino ó
SO_{2}-NR^{d}R^{e}; con R^{d} y R^{e}
siendo H;
así como las sales farmacéuticamente aceptables
de éste.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto de la fórmula
(I-b), en donde:
R^{1}, es Cl, F ó CF_{3};
R^{2}, es H, F, Cl, metilo, OEt, CHF_{2},
CF_{3}, OCF_{3} ó OCH_{2}CF_{3};
R^{3}, es H, metilo ó ciclopropilo los cuales
se encuentran opcionalmente sustituidos por 2 ó 3 F;
A, se selecciona de entre el grupo consistente
en fenilo, tiofenilo, piridinilo, pirimidinilo ó pirazolilo,
opcionalmente sustituido por una R^{a};
R^{a}, es amino ó
SO_{2}-NR^{d}R^{e}; con R^{d} y R^{e}
siendo H;
así como las sales farmacéuticamente aceptables
de éste.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto de la fórmula
(I-b), según la reivindicación 8, en donde, éste, se
selecciona de entre el grupo consistente en:
3-{5-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}bencenosul-
fonamida;
fonamida;
4-{5-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]
oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
4-{5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-{5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
Amida del ácido
5-{5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
4-{5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-{5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
Amida del ácido
5-{5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
5-{5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
4-{5-[6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-{5-[6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
Amida del ácido
5-{5-[6-(4-Trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
Amida del ácido
5-{5-[6-(4-cloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
5-{5-[6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[6-(4-cloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
4-{5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
y
4-{5-[6-(4-Trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de la fórmula
(I-c), según la reivindicación 1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, A y R^{1} a R^{3},
son tal y como de han definido en la reivindicación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto de la fórmula
(I-c), según la reivindicación 10, en donde;
R^{1}, es halo ó CF_{3};
R^{2}, es H, halo, alquilo
C_{1-6}, ó alcoxi C_{1-6}
opcionalmente sustituido por uno o más F;
R^{3}, es H, alquilo C_{1-4}
lineal, ó cicloalquilo C_{3-4}, el cual se
encuentra opcionalmente sustituido por 1 a 6 F;
A, se selecciona de entre el grupo consistente
en arilo, ó heteroarilo con 5 a 6 miembros, el cual se encuentra
opcionalmente sustituido por una a cuatro R^{a};
R^{a}, es amino ó
SO_{2}-NR^{d}R^{e}; con R^{d} y R^{e}
siendo H;
así como las sales farmacéuticamente aceptables
de éste.
\vskip1.000000\baselineskip
12. El compuesto de la fórmula
(I-c), según la reivindicación 11, en donde:
R^{1}, es Cl, F ó CF_{3};
R^{2}, es H, F, Cl, metilo, OEt, CHF_{2},
CF_{3}, OCF_{3} ó OCH_{2}CF_{3};
R^{3}, es H, metilo ó ciclopropilo los cuales
se encuentran opcionalmente sustituidos por 2 ó 3 F;
A, se selecciona de entre el grupo consistente
en fenilo, tiofenilo, piridinilo, pirimidinilo ó pirazolilo,
opcionalmente sustituido por una R^{a};
R^{a}, es amino ó
SO_{2}-NR^{d}R^{e}; con R^{d} y R^{e}
siendo H;
así como las sales farmacéuticamente aceptables
de éste.
\vskip1.000000\baselineskip
13. El compuesto de la fórmula
(I-c), según la reivindicación 12, en donde, éste,
se selecciona de entre el grupo consistente en:
4-{3-[4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-bencenosulfonamida;
y
Amida del ácido
5-{5-[4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un procedimiento para la preparación de los
compuestos de la fórmula (I), según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, el cual comprende las etapas de:
a) o bien hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
(VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
b) o bien hacer reaccionar un
compuesto de la fórmula
(IX):
con un compuesto de la fórmula
(X);
para obtener un compuesto de la
fórmula (I), en donde, R^{1} a R^{3} y A, son tal y como se han
definido anteriormente, arriba, con relación a la fórmula
(I).
\newpage
15. Una composición farmacéutica que contiene un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para
la prevención o el tratamiento de una enfermedad o condición, en la
cual, juega un rol interpretativo, o se encuentra implicada la
activación del mGluR2.
16. La composición farmacéutica, según la
reivindicación 15, para, la prevención o el tratamiento, de
trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, tales como la
psicosis, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, los
trastornos cognitivos, los déficits de la memoria, el cáncer de
colon, los trastornos del sueño, los trastornos del ritmo
circardiano y el glioma.
17. Uso de una composición farmacéutica, según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la prevención o
el tratamiento de una enfermedad o condición, en la cual, juega un
rol interpretativo, o se encuentra implicada la activación del
mGluR2.
18. Uso de una composición farmacéutica, según
la reivindicación 17, para, el tratamiento o la prevención de
trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, tales como la psicosis,
la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos
cognitivos, los déficits de la memoria, el cáncer de colon, los
trastornos del sueño, los trastornos del ritmo circardiano y el
glioma.
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| DK1863818T3 (da) * | 2005-03-23 | 2010-05-10 | Hoffmann La Roche | Acetylenyl-pyrazolo-pyrimidinderivater som mglur2-antagonister |
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| AR059898A1 (es) | 2006-03-15 | 2008-05-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2 |
| US9135810B2 (en) * | 2006-11-28 | 2015-09-15 | Medallion Therapeutics, Inc. | Method, apparatus and system for assigning remote control device to ambulatory medical device |
| TW200845978A (en) | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| AR067326A1 (es) * | 2007-05-11 | 2009-10-07 | Novartis Ag | Imidazopiridinas y pirrolo -pirimidinas sustituidas como inhibidores de cinasa de lipido |
| TWI417100B (zh) | 2007-06-07 | 2013-12-01 | Astrazeneca Ab | 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途 |
| TW200911255A (en) * | 2007-06-07 | 2009-03-16 | Astrazeneca Ab | Metabotropic glutamate receptor oxadiazole ligands and their use as potentiators-841 |
| EP2181110A2 (en) * | 2007-07-13 | 2010-05-05 | ADDEX Pharma S.A. | Novel heteroaromatic derivatives and their use as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors |
| US8683381B2 (en) | 2007-08-09 | 2014-03-25 | Alfred E. Mann Foundation For Scientific Research | Drug delivery safety system |
| NZ584148A (en) | 2007-09-14 | 2011-05-27 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 h-pyridin-2-ones |
| CN101848893B (zh) | 2007-09-14 | 2012-06-06 | 奥梅-杨森制药有限公司 | 1,3-二取代的4-(芳基-x-苯基)-1h-吡啶-2-酮 |
| PL2203439T3 (pl) | 2007-09-14 | 2011-06-30 | Addex Pharmaceuticals Sa | 1',3'-dipodstawione-4-fenylo-3,4,5,6-tetrahydro-2H, 1'H-[1, 4']bipirydynylo-2'-ketony |
| CN101861316B (zh) * | 2007-11-14 | 2013-08-21 | 奥梅-杨森制药有限公司 | 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途 |
| BRPI0822239A2 (pt) * | 2007-12-21 | 2015-06-30 | Wyeth Llc | Composto de pirazolo[1,5-a] pirimidina |
| JP2009185020A (ja) * | 2008-01-11 | 2009-08-20 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd | ピリジルアミジン誘導体又はその塩、並びにそれらを有効成分として含有する農園芸用殺菌剤 |
| EP2085398A1 (en) * | 2008-02-01 | 2009-08-05 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine |
| SA109300358B1 (ar) | 2008-06-06 | 2012-11-03 | استرازينيكا ايه بي | مقويات مستقبل جلوتامات ذي انتحاء أيضي من أيزو إندولون |
| ES2439291T3 (es) | 2008-09-02 | 2014-01-22 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos |
| EP2346505B1 (en) | 2008-10-16 | 2014-04-23 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| WO2010060589A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-03 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| PT2430022E (pt) | 2009-05-12 | 2013-12-26 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Derivados de 1,2,3-triazolo[4,3-a]piridina e a sua utilização para o tratamento ou prevenção de doenças neurológicas e psiquiátricas |
| NZ596053A (en) * | 2009-05-12 | 2013-05-31 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| MX2012004990A (es) | 2009-10-30 | 2012-06-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Deribados de imidazo [1,2-b] pirimideazina y su uso como inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 10. |
| AR080754A1 (es) | 2010-03-09 | 2012-05-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10 |
| EP2604602A4 (en) | 2010-08-11 | 2013-12-18 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | HETEROARYLPYRAZOLDERIVAT |
| US8993591B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-03-31 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors |
| EP2649069B1 (en) | 2010-11-08 | 2015-08-26 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
| CA2814998C (en) | 2010-11-08 | 2019-10-29 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| JP2014062047A (ja) * | 2011-01-21 | 2014-04-10 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | ピラゾール誘導体 |
| WO2012149157A2 (en) | 2011-04-26 | 2012-11-01 | Bioenergenix | Heterocyclic compounds for the inhibition of pask |
| US10604523B2 (en) | 2011-06-27 | 2020-03-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-aryl-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline derivatives |
| US9447099B2 (en) * | 2011-10-04 | 2016-09-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Methods for the preparation of 5-[2-[7 (trifluoromethyl)-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo [1,5-A]pyrimidin-3-yl[ethynyl]-2-pyridinamine |
| JP2015006993A (ja) * | 2011-10-28 | 2015-01-15 | 大正製薬株式会社 | イミダゾロン誘導体 |
| EP2666775A1 (en) | 2012-05-21 | 2013-11-27 | Domain Therapeutics | Substituted pyrazoloquinazolinones and pyrroloquinazolinones as allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptors |
| CA2872216C (en) | 2012-06-26 | 2021-07-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinations comprising pde 2 inhibitors such as 1-aryl-4-methyl-[1,2,4] triazolo [4,3-a] quinoxaline compounds and pde 10 inhibitors for use in the treatment of neurological or metabolic disorders |
| ES2607184T3 (es) | 2012-07-09 | 2017-03-29 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 10 |
| MX2015004604A (es) | 2012-10-23 | 2015-10-08 | Hoffmann La Roche | Antagonistas de los receptores metabotropicos de glutamato 2/3 (mglu2/3) para el tratamiento de los trastornos autistas. |
| WO2014066795A1 (en) | 2012-10-25 | 2014-05-01 | Bioenergenix | Heterocyclic compounds for the inhibition of pask |
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| LT2963043T (lt) * | 2013-02-28 | 2018-10-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepino darinys |
| JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
| JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
| TW201542550A (zh) | 2013-09-06 | 2015-11-16 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | 吡唑并［１，５－ａ］嘧啶基化合物、包含彼之組合物以及使用彼之方法 |
| RS61334B1 (sr) | 2014-01-21 | 2021-02-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova upotreba |
| HUE053734T2 (hu) | 2014-01-21 | 2021-07-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-es altípusú metabotróp glutamáterg receptor pozitív allosztérikus modulátorait tartalmazó kombinációk és alkalmazásuk |
| ES2713452T3 (es) | 2014-04-22 | 2019-05-21 | Univ Basel | Proceso de fabricación para derivados de triazina, pirimidina y piridina |
| RU2016144702A (ru) | 2014-04-23 | 2018-05-24 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Антагонисты mglu2/3 для лечения интеллектуальной недостаточности |
| US10220032B2 (en) * | 2014-08-01 | 2019-03-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mGluR2 receptors |
| EP3000814A1 (en) | 2014-09-26 | 2016-03-30 | Domain Therapeutics | Substituted pyrazoloquinazolinones and pyrroloquinazolinones as allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptors |
| TWI713497B (zh) * | 2015-02-26 | 2020-12-21 | 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 | 咪唑并嘧啶及咪唑并三衍生物及包含該衍生物之醫藥組成物 |
| JP2018154554A (ja) * | 2015-07-29 | 2018-10-04 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規リンカー部位を持つ縮合ピラゾール誘導体およびその医薬用途 |
| US11352328B2 (en) | 2016-07-12 | 2022-06-07 | Arisan Therapeutics Inc. | Heterocyclic compounds for the treatment of arenavirus |
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Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH505543A (de) | 1968-11-01 | 1971-04-15 | Ciba Geigy Ag | Schädlingsbekämpfungsmittel |
| LU63457A1 (es) | 1970-07-06 | 1971-11-12 | ||
| US4028374A (en) | 1975-11-03 | 1977-06-07 | Morton-Norwich Products, Inc. | Antibacterial thiocyanatobenzothiazoles |
| DE2656468A1 (de) | 1976-12-14 | 1978-06-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | N-(benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure- derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| KR930005004B1 (ko) | 1985-04-15 | 1993-06-11 | 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. | 치환된 n-[(4-피페리디닐)알킬]이환 축합 옥사졸아민 및 티아졸아민의 제조방법 |
| FI91859C (fi) | 1987-06-17 | 1994-08-25 | Eisai Co Ltd | Analogiamenetelmä antiallergisena aineena aktiivisen bentsotiatsolijohdannaisen valmistamiseksi |
| IL90337A0 (en) | 1988-05-24 | 1989-12-15 | Pfizer | Aromatic and heterocyclic carboxamide derivatives as antineoplastic agents |
| WO1990015801A1 (en) | 1989-06-22 | 1990-12-27 | Pfizer Inc. | Substituted sulfonamides and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases |
| EP0427963B1 (de) | 1989-11-10 | 1994-03-30 | Agrolinz Agrarchemikalien Gesellschaft M.B.H. | Verfahren zur Herstellung reiner, unsymmetrisch disubstituierter Harnstoffe |
| DK0604657T3 (da) | 1992-05-21 | 2000-04-17 | Otsuka Pharma Co Ltd | Phosphonsyrediesterderivat |
| WO1997029109A1 (en) | 1996-02-07 | 1997-08-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyrazolopyrimidines as crf receptor antagonists |
| FR2753970B1 (fr) | 1996-10-01 | 1998-10-30 | Synthelabo | Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PT891978E (pt) | 1997-07-18 | 2002-07-31 | Hoffmann La Roche | Derivados de 5h-tiazolo (3,2-a) pirimidina |
| CA2309319A1 (en) | 1997-11-10 | 1999-05-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzothiazole protein tyrosine kinase inhibitors |
| JP2002501059A (ja) | 1998-01-23 | 2002-01-15 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | オキサゾリジノンの組合せライブラリー、組成物および調製方法 |
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