ES2238939A1 - Citalopram para el tratamiento de la hipertension arterial. - Google Patents
Citalopram para el tratamiento de la hipertension arterial.Info
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Abstract
Utilización de citalopram o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de la presión sanguínea elevada (alta), la normalización de la presión sanguínea o la disminución de la presión sanguínea y/o la prevención de la presión sanguínea elevada.
Description
Citalopram para el tratamiento de la hipertensión
arterial.
La presente invención se refiere a un nuevo uso
del citalopram.
Es sabido que el
1-(3-dimetilamilo-propil)-1-(fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurano-carbonitrilo
(INN, citalopram) es un ingrediente activo farmacéutico
antidepresivo bien conocido (DE 2.657.103). El
(S)-citalopram, ópticamente activo, que también
tiene efectos antidepresivos ha sido descrito en el documento EP
346.066.
Se conocen varios procedimientos de síntesis para
la preparación del citalopram (documentos WO 98/19512 y WO
98/19513).
Por la información incluida en los productos que
contienen citalopram - por ejemplo, "Celexa Side Effects Celexa
Drugs Interactions Citalopram-Rx List
Monographs" - es sabido que durante el tratamiento de la
depresión usando citalopram puede aparecer hipotensión como efecto
colateral no deseado.
Sin embargo, esto no significa que el citalopram
haya sido declarado producto normalizador de la presión arterial
para los pacientes que padezcan hipertensión. En primer lugar, la
observación previamente mencionada no se refiere a pacientes
hipertensos. En segundo lugar, se indicaba que ``aunque los casos
ocurrieron durante el tratamiento con Celexa™, el efecto colateral
no estaba necesariamente causado por el Celexa™ (Celexa™ es una
marca registrada de un producto que contiene citalopram). En tercer
lugar, el hecho de que la hipertensión, es decir lo contrario de la
hipotensión, también fuese referida como un efecto colateral no
deseable, apoya fuertemente que la referencia no contenía ninguna
clara demostración de hipotensión causada por el citalopram. En
cuarto lugar, la indeseable inducción de hipotensión no es un
efecto normalizador de la presión arterial ya que la hipotensión es,
per se, una presión arterial anormal. Por las razones
constatadas más arriba, la referencia citada no contiene ninguna
enseñanza o indicación sobre el uso del citalopram para el
tratamiento de la hipertensión, la normalización de la presión
arterial o la disminución de la presión arterial elevada,
respectivamente.
Lo expuesto anteriormente también es aplicable a
la información incluida en el "producto SEROPRAM, ingrediente
activo CITALOPRAM", en la que se menciona la hipotensión
postura) como un efecto colateral no deseable.
El objetivo de la presente invención es
desarrollar un nuevo uso del citalopram o sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Dicho objetivo se ha alcanzado de una forma
sorprendente con la presente invención.
La presente invención se refiere al uso del
citalopram o una sal farmacéuticamente aceptable, para la
preparación de composiciones farmacéuticas apropiadas para el
tratamiento, la normalización o la disminución de la hipertensión
arterial y para la prevención de la misma.
Las definiciones de los términos utilizados en la
presente memoria de patente son las siguientes:
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a las sales formadas con ácidos orgánicos
o inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Tales sales son el
clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato, nitrato, acetato,
tartrato, maleato, fumarato, lactato, maleato, bencenosulfonato,
etc.
El término "hipertensión" alude a una
presión arterial de 180/110 Hgmm o superior.
El término "normotensión" alude a una
presión arterial de 130/80 Hgmm \pm 10 Hgmm.
El citalopram puede ser utilizado como racemato o
como forma ópticamente activa, por ejemplo,
(S)-citalopram.
El citalopram posee numerosas ventajas sobre
otros agentes antihipertensores conocidos. Con frecuencia, no se
puede conseguir la normalización de la presión arterial con los
agentes antihipertensores usados en la práctica clínica, en parte
debido a fluctuaciones de la presión arterial y, en parte, porque
la presión arterial disminuye por debajo de los valores normales.
Las desventajas de la mayoría de los agentes antihipertensores
conocidos son la inducción de insomnio, fatiga, irritación,
especialmente por las mañanas, alteraciones de la concentración,
problemas de memoria y del estado de ánimo y disminución de la
motivación. Por otra parte, el citalopram no produce ansiedad ni
alteraciones afectivas, tanto menos cuanto que su principal
indicación es justamente el tratamiento de tales trastornos.
El citalopram puede ser ventajosamente utilizado
para la normalización de la presión arterial. Es bastante frecuente
que en el curso del tratamiento con los agentes antihipertensores
habitualmente utilizados, los pacientes previamente normotensos o
hipotensos, que se han recuperado de algún trastorno de ansiedad o
depresión se hagan hipertensos al cabo de varios meses o años. En
tales casos, la sustitución de los agentes antihipertensores
utilizados hasta entonces mediante el citalopram abole las
alteraciones afectivas y de ansiedad, además de normalizar la
presión arterial.
Según una realización preferida de la presente
invención, el citalopram, o una sal farmacéuticamente aceptable, se
utilizan pata el tratamiento y la prevención, de la hipertensión
arterial inestable.
Según otra realización preferida de la presente
invención, el citalopram, o una sal farmacéuticamente aceptable, se
utilizan para el tratamiento y la prevención, de la hipertensión
arterial en los pacientes con trastornos de pánico.
La hipertensión inestable no es sólo
característica de la generación joven, de alrededor de 20 años de
edad. La práctica ha demostrado que la hipertensión inestable está
presente desde la infancia hasta la edad avanzada y frecuentemente
representa el primer signo de un trastorno de pánico. No obstante,
ésta es sólo una observación aparente. La anamnesis detallada
demuestra en la historia médica del paciente anciano alteraciones
afectivas o un trastorno de pánico, a veces con sólo uno o dos
ataques de pánico esporádicos.
Por las razones constatadas más arriba, el
citalopram es particularmente adecuado y preferido para el
tratamiento de la hipertensión arterial del tipo referido.
La hipertensión inestable que se presenta
asociada a trastornos de pánico puede transformarse en una
hipertensión fija y grave a lo largo del tiempo. Sorprendentemente,
se ha observado que el citalopram es útil para el tratamiento de
dicha enfermedad, es decir, para la normalización de la presión
arterial inestable y simultáneamente de todos los síntomas del
trastorno de pánico, incluyendo el ataque de pánico, la ansiedad
anticipadora, la agorafobia y en la mitad de los casos de trastorno
de pánico asociado con hipertensión.
En las enfermedades citadas, la necesidad de la
administración de citalopram está indicada por la ocurrencia de
hipertensión.
Según otra realización preferida de la presente
invención, el citalopram, o una sal farmacéuticamente aceptable, se
utiliza para el tratamiento y la prevención de la hipertensión
arterial esencial.
La hipertensión esencial es la forma presente en
el 80% de los pacientes hipertensos. Se asume que el término
"esencial" significa la respuesta completa al citalopram
(sensibilidad) en la mayoría de los casos (subgrupo hipertónico
relevante).
Según otra realización adicional preferida de la
presente invención, el citalopram, o una sal farmacéuticamente
aceptable, se utiliza para el tratamiento y la prevención, del
ictus.
Es sabido que la gran mayoría de los pacientes
que padecen un ictus son pacientes hipertónicos. El ictus es un
grave factor nocivo en todo el mundo. En el mundo existen
alrededor de 55 millones de personas que sufren hipertensión
inestable pero el número de pacientes con hipertensión fija
originada a partir de una hipertensión inestable es varias veces
superior.
En Hungría, en el año 1979 padecieron y murieron
por ictus 170.000 pacientes de menos de 40 años de edad.
El citalopram puede ser utilizado en los
tratamientos a largo plazo de la hipertensión, como monoterapia o
en combinación con otros agentes antihipertensores.
En los casos de hipertonía de grado leve o
moderada, el citalopram mejora la presión arterial en monoterapia.
En los casos más graves el citalopram muestra también un
considerable efecto antihipertensor, es decir, se puede administrar
otro agente antihipertensor adicional en dosis significativamente
inferiores. De acuerdo con la práctica médica diaria, el
citalopram proporciona la normalización de la presión
arterial.
Otra realización preferida adicional de la
presente invención, es la preparación de composiciones
farmacéuticas que contienen citalopram, o una sal farmacéuticamente
aceptable, junto a otro agente antihipertensor. Con esta finalidad,
se pueden usar, por ejemplo, los siguientes agentes
antihipertensores: un agente antihipertensor de efecto central,
preferiblemente metildopa, clonidina, guanfacina, guanabenz; un
\beta-bloqueante, preferiblemente acebutolol,
atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, propanolol,
metoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, timolol, bucindolol,
labetalol, carvedilol, nevibolol; un
\alpha-bloqueante, preferiblemente prazosina,
terazosina, doxazosina, trimazosina, fenoxibenzamida, fentolamina;
un vasodilatador directo, preferiblemente hidralacina, minoxidil,
diazoxida, fenoldopam; un antagonista de los canales de calcio,
preferiblemente verapamilo, diltiacem, nifedipina, nimodipina,
felodipina, nicarpidina, israpidina, amlodipina, nisoldipina,
lacidipina; un inhibidor ACE, preferiblemente captoprilo,
enalaprilo, lisinoprilo, quinaprilo, ramipirilo, benaceprilo,
fosinoprilo, moexiprilo, quinaprilo, ramiprilo, trandolaprilo; un
antagonista del receptor de angiotensina II, preferiblemente
losartán, candesartán, irbesartán, valsartán, telmisartán,
eprosartán; un agonista del receptor de imidazolina,
preferiblemente moxonidina o rilmenidina. La enumeración anterior
sólo tiene el propósito de proporcionar ejemplos, y no tiene
carácter de limitación.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención preferiblemente contienen, además del citalopram, o una
sal farmacéuticamente aceptable, al menos un excipiente y/o
agente auxiliar inerte farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica antihipertensora de
citalopram preparada según la presente invención se administra
preferentemente por vía oral o parenteral. Para la administración
oral se pueden usar, por ejemplo, comprimidos, comprimidos
recubiertos, cápsulas de gelatina blanda o dura, grageas,
soluciones, suspensiones o emulsiones. Las composiciones
farmacéuticas para la administración parenteral pueden ser, por
ejemplo, soluciones para inyección intravenosa, intramuscular o
intraperitoneal.
Las composiciones farmacéuticas sólidas para la
administración oral contienen, además del ingrediente activo, los
excipientes farmacéuticos habituales. Con este fin se utilizan, por
ejemplo, aglutinantes (por ejemplo, gelatina, sorbitol y
polivinilpirrolidona (polividona), excipientes (por ejemplo,
lactosa, glucosa, almidón o fosfato cálcico) agentes auxiliares
para el tableteado (por ejemplo, estearato de magnesio, talco y
dióxido de silicio) y agentes humectantes (por ejemplo, lauril
sulfato sódico.
Las composiciones farmacéuticas líquidas para
administración oral pueden ser, por ejemplo, soluciones,
suspensiones o emulsiones. Tales composiciones pueden contener
agentes de suspensión (por ejemplo, gelatina o
carboximetilcelulosa), agentes emulsionantes (por ejemplo,
monooleato de sorbitán), disolventes (por ejemplo, agua, aceites,
glicerol, propilenglicol y etanol) y conservantes (por ejemplo,
p-hidroxibenzoato de metilo).
Las composiciones farmacéuticas para la
administración parenteral son preferiblemente soluciones estériles
del ingrediente activo formadas con agua o solución isotónica de
cloruro sódico. La dosis diaria de citalopram como agente
antihipertensor estará comprendida preferiblemente entre 0,01 mg/kg
y 2 mg/kg de peso corporal, particularmente entre 0,07 mg/kg y 1
mg/kg. La dosis de comienzo del citalopram será preferiblemente de
unos 5 mg/día y posteriormente se llegará a una dosis estable de
unos 20-30 mg/kg durante varios meses. La dosis de
(S)-citalopram es aproximadamente la mitad de las
cifras indicadas.
En el caso de tratamiento oral puede resultar
necesaria la administración de citalopram en forma de infusión
(dosis de "sobrecarga" inicial).
Según otro aspecto adicional de la presente
invención, se establece un procedimiento para el tratamiento, la
normalización o disminución de la hipertensión arterial y para la
prevención de la misma que comprende la administración al paciente
necesitado de tal tratamiento de una cantidad eficaz de citalopram
y/o una sal farmacéuticamente aceptable.
Según una realización preferida de la invención,
dicho método de tratamiento se utiliza para el tratamiento de los
pacientes con hipertensión arterial inestable.
De acuerdo con otra realización preferida de la
invención, dicho método de tratamiento se utiliza en el tratamiento
de los pacientes con presión arterial inestable asociada a
trastorno de pánico.
De acuerdo con otra realización adicional
preferida de la invención, dicho método de tratamiento se utiliza
en el tratamiento de los pacientes con hipertensión arterial
esencial.
Según otra realización adicional preferida de la
invención, dicho método de tratamiento se utiliza en el tratamiento
de los pacientes que padecen ictus o expuestos a sufrir un
ictus.
El efecto antihipertensor del citalopram se
demuestra en los siguientes estudios.
Estudio
I
Han participado en el estudio 254 pacientes.
Todos los pacientes eran hipertónicos. En este grupo de pacientes
hipertónicos había 120 pacientes que padecían trastorno de pánico y
agorafobia, 70 pacientes con trastorno de pánico, agorafobia y
depresión y 64 pacientes con trastorno de pánico, agorafobia y
fobia social y/o trastorno obsesivo compulsivo (OCD).
Los pacientes recibieron citalopram en dosis de 5
mg/día durante la primera semana, 10 mg/día durante la segunda
semana y 20 mg/día durante la tercera y cuarta semanas.
Al cabo de 4 semanas de tratamiento, se produjo
la recuperación completa en 170 pacientes (67%). Estos pacientes se
habían hecho normotensos y habían desaparecido totalmente los
síntomas de ansiedad y afectivos.
En los restantes 84 pacientes se continuó el
tratamiento con citalopram en dosis oral semanal de 20 mg/día. De
estos 84 pacientes, 64 fueron tratados adicionalmente con
metopropol oral durante 3 semanas, en dosis de 2 x 50 mg/día, y 20
pacientes recibieron captoprilo, en dosis de 2 x 12,5 mg/día. Al
cabo de 6 semanas los pacientes experimentaron la recuperación
completa, se hicieron normotensos y habían desaparecido totalmente
los síntomas de ansiedad y depresión.
Como consecuencia del tratamiento se recuperaron
los pacientes con hipertensión inestable.
Los resultados previamente expuestos muestran
claramente que el citalopram resuelve la hipertensión arterial,
normaliza la presión arterial inestable, recupera el estado
normotenso de los pacientes y, adicionalmente, cura los síntomas de
ansiedad y depresión de los pacientes hipertensos.
Estudio
II
En este estudio se incluyeron 13 pacientes con
hipertensión arterial inestable y diferentes trastornos de ansiedad
y depresión. De ellos, 3 pacientes sufrían trastorno de pánico con
depresión, 1 trastorno obsesivo compulsivo y 9 trastorno de pánico
con depresión. Al comienzo del tratamiento con los siguientes
antidepresivos los pacientes eran normo-
tensos.
tensos.
Los pacientes fueron tratados por vía oral con 40
mg/día de paroxetina, 100 mg/día de sertralina, 20 mg/día de
fluoxetina o 150 mg/día de fluvoxamina. Al cabo de 6 meses, aparte
de normalizar su estado psiquiátrico, se hicieron hipertensos el
60% de los pacientes, y tras un periodo de 12-30
meses el 40% de los pacientes.
Posteriormente, dichos antidepresivos fueron
sustituidos por citalopram. La dosis oral de citalopram fue 5
mg/día durante la primera semana, 10 mg/día durante la segunda
semana y 20 mg/día durante la tercera semana. Sorprendentemente, al
final del tratamiento los pacientes se hicieron normotensos.
Los resultados experimentales expuestos muestran
que, al contrario de los antidepresivos de referencia, el
citalopram puede normalizar la hipertensión arterial inestable que
ocurre junto a la ansiedad y trastornos afectivos. De los
sorprendentes resultados expuestos se deduce que es altamente
recomendable iniciar el tratamiento con citalopram en los
pacientes con ansiedad y depresión asociados a hipertensión
arterial.
Estudio
III
En este estudio participaron 102 pacientes
hipertensos con los siguientes síntomas: cefaleas en forma de
crisis, mareos, temblor, tremor, sudoración, miedo a morir,
sensación de calor y frío y síntomas gastrointestinales. Los
pacientes pensaban que sus síntomas eran consecuencia de ataques
de pánico, lo que no se corroboraba de una forma clara en la
anamnesis psiquiátrica.
Los pacientes fueron tratados con citalopram
oral, en dosis de 5 mg/día durante la primera semana, 10 mg/día
durante la segunda semana y 20 mg/día durante la tercera semana. Al
cabo de tres semanas de tratamiento, se habían recuperado
haciéndose normotensos 47 pacientes (46%).
De los 55 que no respondieron al tratamiento, 40
(39%) recibieron betaloc, en dosis oral de 100 mg/día y 15
pacientes (15%) recibieron captoprilo, en dosis de 2 x 12,5 mg/día,
además de la administración de 20 mg/día de citalopram. Al cabo de
seis semanas de tratamiento, se produjo la recuperación completa y
los pacientes se hicieron normo-
tensos.
tensos.
Los resultados anteriores muestran
convincentemente que el citalopram normaliza la hipertensión
arterial y también abole los síntomas de tipo pánico inducidos por
la hipertensión arterial. Además, en tales casos es muy
recomendable comenzar el tratamiento con citalopram.
El citalopram es adecuado para el tratamiento de
la hipertensión arterial que aparece sin trastornos afectivos,
tanto en monoterapia como en combinaciones.
Estudio
IV
En este estudio participaron 25 pacientes con
trastorno de pánico y/o alteraciones afectivas. Estos pacientes
mostraban en su historia clínica episodios hipertensivos al menos
en una ocasión. Los pacientes recibieron citalopram oral en dosis
de 5 mg/día durante la primera semana, 10 mg/día durante la segunda
semana y 20 mg/día durante la tercera semana. Los pacientes
respondieron de forma completa al tratamiento, los síndromes de
pánico y los trastornos afectivos cesaron completamente y la
presión arterial permaneció en el rango normal.
Los resultados de las pruebas anteriores muestran
que el citalopram es una excelente elección para los pacientes que
sufren trastornos de pánico, alteraciones afectivas o ambos, en
cuya historia clínica se registra al menos un episodio
hipertensivo. Expresamente, el episodio hipertónico puede ser
considerado un marcador biológico para el uso del citalopram.
Estudio
V
En este estudio se han incluido pacientes que
padecen ansiedad o trastornos afectivos en los que al menos uno de
los progenitores es hipertenso o ha sufrido un 1 ictus. Se ha visto
que con el tratamiento de dichos pacientes con citalopram, en la
dosis oral indicada más arriba, la presión arterial se mantiene
normal durante más tiempo y desaparecen los síntomas de ansiedad y
depresión. El tratamiento con otro antidepresivo no produjo una
respuesta completa. Por lo tanto, en los pacientes de dicho grupo
es preferible el uso de citalopram.
Claims (10)
1. Uso de citalopram o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para la preparación de una composición
farmacéutica apropiada para el tratamiento, la normalización o
disminución y/o la prevención de la hipertensión arterial.
2. Uso según la reivindicación 1 para la
preparación de composiciones farmacéuticas adecuadas para el
tratamiento y/o la prevención de la hipertensión arterial
inestable.
3. Uso según las reivindicaciones 1 ó 2 para la
preparación de composiciones farmacéuticas adecuadas para el
tratamiento y/o la prevención de la hipertensión arterial que
ocurre en los pacientes que sufren trastornos de pánico.
4. Uso según la reivindicación 1 para la
preparación de composiciones farmacéuticas adecuadas para el
tratamiento y/o la prevención de la hipertensión arterial
esencial.
5. Uso según la reivindicación 1 para la
preparación de composiciones farmacéuticas adecuadas para la
prevención y/o el tratamiento de ictus.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 5, en el que se utiliza la forma racémica del citalopram.
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 5, en el que se utiliza (S)-citalopram.
8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 7, en el que se utiliza citalopram o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo en combinación con otro agente
antihipertensor.
9. Uso según la reivindicación 8, en el que se
utiliza al menos uno de los siguientes agentes antihipertensores:
un agente antihipertensor de efecto central, preferiblemente
metildopa, clonidina, guanfacina, guanabenz; un
(\beta-bloqueante, preferiblemente acebutolol,
atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, propanolol, metoprolol,
nadolol, penbutolol, pindolol, timolol, bucindolol, labetalol,
carvedilol, nevibolol; un \alpha-bloqueante,
preferiblemente prazosina, terazosina, doxazosina, trimazosina,
fenoxibenzamida, fentolamina; un vasodilatador directo,
preferiblemente hidralacina, minoxidil, diazoxida, fenoldopam; un
antagonista de los canales de calcio, preferiblemente verapamilo,
diltiacem, nifedipina, nimodipina, felodipina, nicarpidina,
israpidina, amlodipina, nisoldipina, lacidipina; un inhibidor ACE,
preferiblemente captoprilo, enalaprilo, lisinoprilo, quinaprilo,
ramipirilo, benaceprilo, fosinoprilo, moexiprilo, quinaprilo,
ramiprilo, trandolaprilo; un antagonista del receptor de
angiotensina II, preferiblemente losartán, candesartán, irbesartán,
valsartán, telmisartán, eprosartán; un agonista del receptor de
imidazolina, preferiblemente moxonidina o rilmenidina.
10. Uso según. las reivindicaciones 1 a 9, en el
que se preparan unas composiciones farmacéuticas que comprenden al
menos un vehículo o agente auxiliar inerte aceptable.
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