ES2236737T3 - Formulaciones de sal de alendronato monosodico anhidro y su uso en el tratamiento de enfermedades oseas. - Google Patents

Abstract

SE REVELA UN METODO PARA EL TRATAMIENTO Y PREVENCION DE LA PERDIDA DE MASA OSEA EN ENFERMOS, POR LA ADMINISTRACION DE UNA FORMULA DE ALENDRONATO SODICO ANHIDRO. TAMBIEN SE DESCRIBE UNA FORMA FARMACEUTICA DE DOSIFICACION DE DICHO ALENDRONATO SODICO ANHIDRO, QUE ES LA SAL MONOSODICA ANHIDRA DEL ACIDO 4 1 RMACEUTICAMENTE ACEPTABLE.

Description

Formulaciones de sal de alendronato monosódico anhidro y su uso en el tratamiento de enfermedades óseas.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de la forma cristalina anhidra del alendronato sódico, es decir, sal monosódica de ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bifosfónico, denominado en lo sucesivo "alendronato sódico anhidro" o "AAS", para inhibir la reabsorción ósea en pacientes humanos.

Antecedentes de la invención

Los huesos normales son tejidos vivos sometidos a una constante reabsorción y redeposición de calcio, con un efecto global de mantenimiento de un balance mineral constante. El doble proceso se denomina comúnmente "recambio óseo". En huesos con un crecimiento normal, la deposición de minerales está en equilibrio con la reabsorción de minerales, mientras que en ciertos trastornos patológicos, la reabsorción ósea excede a la deposición ósea, debido, por ejemplo, a una malignidad o hiperparatiroidismo primario, o en la osteoporosis. En otros trastornos patológicos, la deposición de calcio puede tener lugar en cantidades y zonas no deseables, dando lugar a, por ejemplo, la calcificación heterotópica, osteoartritis, cálculos en el riñón o la vesícula, aterosclerosis, y enfermedad de Paget, que consiste en una combinación de una reabsorción ósea elevada anormal seguida de una deposición de calcio anormal.

En el documento USP 4.621.077 del Istituto Gentili se describe un procedimiento para tratar la urolitiasis e inhibir la reabsorción ósea mediante el uso de ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bifosfónico (también llamado ácido 4-amino-1-hidroxibutano-1,1-bifosfónico) y sus sales con un metal alcalino, una base orgánica o un aminoácido básico. El compuesto ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bifosfónico se describe como entre 100 y 300 veces más activo que el ácido bifosfónico-diclorometano en la inhibición de la reabsorción ósea.

El alendronato sódico, sal monosódica trihidrato de ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bifosfónico, es un agente para combatir la reabsorción ósea en enfermedades óseas entre las que se incluye la osteoporosis, y se describe como compuesto, procedimiento de uso y síntesis junto con otras sales farmacéuticamente aceptables en las patentes de EE.UU. 4.922.007 y 5.019.651 (ambas transferidas a Merck).

Sin embargo, constantemente se están buscando nuevas formas cristalinas de alendronato sódico para permitir una formulación fácil y una mejor farmacocinética, por ejemplo, un hábito cristalino deseable, buenas propiedades de flujo, mayor solubilidad, mayor duración o un inicio de la acción más rápido, y una biodisponibilidad mejorada. Lo que se desea particularmente es una nueva formulación para superar la irritabilidad gástrica asociada a la administración de la forma de ácido libre del ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bifosfónico. Esto es particularmente importante en los casos en los que el paciente posea un historial de problemas gastrointestinales previos a la terapia recomendada de alendronato.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona el uso de la forma anhidra del alendronato sódico, sal monosódica del ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bifosfónico, para la preparación de un medicamento para tratar y/o prevenir la pérdida ósea en un sujeto. Debido a que el pH acuoso de la sal monosódica es aproximadamente 4,4, comparado con el del ácido libre, que es aproximadamente 2,6, la irritabilidad gástrica asociada a la administración de la sal monosódica anhidra a un paciente humano es considerablemente menor.

Además se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de alendronato sódico anhidro, sal monosódica del ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bifosfónico, en un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Descripción detallada de la invención y las formas de realización preferidas

Las composiciones descritas en el presente documento pueden usarse para tratar humanos, particularmente mujeres post-menopáusicas, con una cantidad osteogénicamente efectiva de alendronato sódico anhidro para inhibir una reabsorción ósea que necesite tal tratamiento. Tal necesidad surge localmente en casos de fractura ósea, no-unión, defecto y similares. Tal necesidad surge también en casos de enfermedad ósea sistémica, como en la osteoporosis, osteoartritis, enfermedad de Paget, osteomalacia, mieloma múltiple y otras formas de cáncer, terapia esteroidea y pérdida de masa ósea asociada a la edad.

Según se usa en el presente documento, la expresión "inhibición de la reabsorción ósea" se refiere al tratamiento y la prevención de la pérdida ósea, inhibiendo especialmente la eliminación del hueso existente desde la fase mineral y/o la fase de la matriz orgánica, a través de la alteración directa o indirecta de la formación o la actividad de los osteoclastos. Así, la expresión "inhibidor de la reabsorción ósea", según se usa en el presente documento, se refiere a los agentes que previenen la pérdida ósea mediante la alteración directa o indirecta de la formación o la actividad de los osteoclastos y que puede incrementar la masa ósea en poblaciones de pacientes en tratamiento.

Según se usa en el presente documento, la expresión "osteogénicamente efectiva" se refiere a aquella cantidad que efectúa el recambio de hueso maduro. Según se usa en el presente documento, una dosis osteogénicamente efectiva es también "farmacéuticamente efectiva".

Según se usa en el presente documento, el término "tratamiento" o "tratar", significará (1) proporcionar a un sujeto una cantidad de alendronato sódico anhidro suficiente para actuar profilácticamente para prevenir la aparición de un estado debilitado y/o poco saludable; y (2) proporcionar a un sujeto una cantidad suficiente de alendronato sódico anhidro a fin de aliviar o eliminar un estado de enfermedad y/o o los síntomas de un estado de enfermedad, y un estado debilitado y/o poco saludable.

Las formulaciones farmacéuticas de la invención que incluyen alendronato sódico anhidro para su administración incluirán por lo general una cantidad osteogénicamente efectiva de alendronato sódico anhidro para estimular el crecimiento óseo, además de un excipiente farmacéuticamente aceptable.

La dosis terapéutica exacta de alendronato sódico anhidro variará con la edad, talla, sexo y estado del sujeto, la naturaleza y la gravedad de la afección que se va tratar, y similares; así, no se puede especificar de antemano una cantidad efectiva exacta, y ésta la determinará el cuidador. No obstante, se pueden determinar las cantidades apropiadas mediante una experimentación de rutina con modelos animales, tal como se describe más adelante. En términos generales, la dosis efectiva para el alendronato disódico se encuentra aproximadamente entre 0,01 y 1 mg/kg de peso corporal por día. Dosis particularmente útiles son: 2,72, 5,44, 10,88 y 43,52 mg por día/por persona de alendronato sódico anhidro (equivalente a 2,5, 5,0, 10 y 40 mg de equivalentes de ácido libre) por día por persona.

La composición farmacéutica descrita en el presente documento contiene sal monosódica anhidra de alendronato en una cantidad de aproximadamente 0,005 a 1,0 gramos por gramo de composición.

Las composiciones farmacéuticas según la presente invención que contienen alendronato sódico anhidro pueden preparase para su uso en forma de cápsulas o comprimidos para administración oral o para uso sistémico. Las composiciones se preparan ventajosamente junto con vehículos inertes tales como azúcares (sacarosa, glucosa, lactosa), almidón y derivados, celulosa y derivados, gomas, ácidos grasos y sus sales, polialcoholes, talco, ésteres aromáticos, y similares.

La composición también se puede preparar mediante la compresión directa de una formulación de mezcla seca según se describe en el documento USP 5.358.941 (asignado a Merck & Co. Inc.). Disolventes particularmente útiles en esta composición son la lactosa anhidra y la celulosa microcristalina.

A continuación se muestran algunas formulaciones farmacéuticas típicas (comprimidos orales de 200 mg) que contienen alendronato sódico anhidro:

Comprimidos (blancos), 200 mg

1

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 * \+ AAS, ingrediente activo de sal monosódica anhidra de
alendronato.\cr  ** \+  \begin{minipage}{130mm}  Equivalente de
ácido libre de alendronato anhidro, de ácido
4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bifosfónico.
\end{minipage} \cr  \+ Nota: Las cantidades de ingredientes
inactivos pueden variar
 \pm 10%\cr}

Las composiciones de la invención son útiles para tratar fracturas, afecciones y defectos óseos derivados de las condiciones patológicas de osteoporosis, osteoartritis, enfermedad de Paget, osteohalisteresis, osteomalacia, pérdida ósea derivada de mieloma múltiple u otras formas de cáncer, pérdida ósea derivada de los efectos secundarios de la falta de uso, otros tratamientos médicos (tales como los esteroides), pérdida de masa ósea asociada al reumatismo o asociada a la edad.

La composición de la presente invención también es útil para disminuir el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales en mujeres osteoporóticas post-menopáusicas.

La composición que se describe en el presente documento también es útil para la prevención y el tratamiento de enfermedades periodontales (véase la patente de EE.UU. 5.270.365); para prevenir o tratar el aflojamiento de dispositivos de implante ortopédico; y, para disminuir el riesgo de fracturas vertebrales en mujeres osteoporóticas, la composición puede administrarse en un protocolo a lo largo de un periodo de tres años.

La composición también puede usarse en combinación con secretagogos de prostaglandina (véase el documento WO 94/06750), estrógeno (véase el documento WO 94/14455), u hormona del crecimiento para tratar la osteoporosis y los trastornos asociados a anormalidades en la reabsorción ósea descritos anteriormente.

Se proporciona el siguiente ejemplo para ilustrar la realización de la invención según la contemplan los inventores y no debe interpretarse como una limitación en el alcance y espíritu de la invención.

Ejemplo

Preparación de sal monosódica anhidra de ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bifosfónico

Se añadió hidróxido sódico acuoso (0,5N), con agitación, a una suspensión de ácido 4-amino-1-hidroxi-1,1-bifosfónico (4,02 g) en 150 ml de agua destilada hasta que el pH de la solución se situó en 4,40. La solución agitada se trituro con 200 ml de etanol (absoluto) para dar una suspensión de un sólido fino blanco que se enfrió durante la noche a 5 grados C. El sólido obtenido se recogió mediante filtración al vacío, se secó con aire y después se secó al vacío a 100 grados C y a 0,2 torr (26,7 Pa) durante 18 horas sobre P_{2}O_{5} para producir un rendimiento de 3,38 g, (91%) del compuesto del título. Se envió una muestra para su análisis CHN;

Para: C_{4}H_{12}NO_{7}P_{2}Na:

Anal.: C, 17,72; H, 4,46; N, 5,16

Hallado: C, 17,56; H, 4,67; N, 5,15

El punto de fusión del sólido era de 244 a 245 grados C. (d.)

La sal del título obtenida presenta un patrón único de difracción de rayos X.

La solubilidad de la sal monosódica anhidra en agua es aproximadamente 300 mg/ml, comparada con la del ácido libre, que es 8 mg/ml. Sin embargo, por encima de los 40 mg/ml, el trihidrato precipita a partir de la solución acuosa.

El pH de la solución de sal monosódica a 40 mg/ml es 4,4, comparado con el del ácido libre, que es de pH 2,2 a 8 mg/ml.

La absorción de agua por la sal anhidra a humedades inferiores resulta bastante lenta.

Claims (7)

1. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de sal monosódica anhidra de ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bifosfónico en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la que dicha sal monosódica anhidra de ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bifosfónico se encuentra presente en la cantidad de 0,005 a 1,0 gramos por gramo de composición.

3. El uso de sal monosódica anhidra de ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bifosfónico para la elaboración de un medicamento para tratar y/o prevenir la pérdida ósea en un sujeto.

4. El uso según la reivindicación 3 en el que el sujeto es humano.

5. El uso según la reivindicación 3 o la reivindicación 4 en el que la pérdida ósea está relacionada con la osteoporosis, debida a la falta de uso, relacionada con la edad, relacionada con la terapia esteroidea, relacionada con el reumatismo, relacionada con la enfermedad de Paget o relacionada con el cáncer.

6. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5 en el que el tratamiento es profiláctico.

7. La forma anhidra de la sal monosódica del ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bifosfónico.