ES2236288T3 - 6-heteroarilfenantridinas. - Google Patents
6-heteroarilfenantridinas.Info
- Publication number
- ES2236288T3 ES2236288T3 ES01962844T ES01962844T ES2236288T3 ES 2236288 T3 ES2236288 T3 ES 2236288T3 ES 01962844 T ES01962844 T ES 01962844T ES 01962844 T ES01962844 T ES 01962844T ES 2236288 T3 ES2236288 T3 ES 2236288T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- cis
- dimethoxy
- hexahydrophenantridine
- compounds
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Virology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
Abstract
Compuestos de la fórmula I, en la que R1 es alcoxi C1-2, R2 es alcoxi C1-2, R3, R31, R4, R5 y R51 son hidrógeno, Het es un radical no sustituido, o un radical sustituido con R6 y/o R7, seleccionado del grupo que consiste en benzofuran-2-ilo, benzotiofen-2-ilo, quinolin-2- ilo, quinolin-4-ilo, isoquinolin- 1-ilo, indol-2-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, 1H-pirrol-2-ilo, pirazol-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo y [1, 2, 3]tiadiazol- 5-ilo, en el que R6 es halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, o fenilo, y R7 es alquilo C1-4, y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
Description
6-Heteroarilfenantridinas.
La invención se refiere a nuevas
6-heteroarilfenantridinas, que se usan en la
industria farmacéutica para la producción de medicamentos.
Los documentos Chem. Ber. 1939, 72,
675-677, J. Chem. Soc., 1956,
4280-4283 y J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805
describen la síntesis de 6-fenilfenantridinas. Las
Solicitudes Internacionales WO 97/28131, WO 97/35854, WO 99/05111 y
WO 99/05113 describen 6-fenil- y
6-piridilfenantridinas como inhibidores de PDE4.
Se ha encontrado ahora que las nuevas
fenantridinas, sustituidas en la posición 6 con un radical
heteroarílico bi- o tricíclico, y descritas con más detalle a
continuación, tienen propiedades sorprendentes y particularmente
ventajosas.
De este modo, la invención se refiere a
compuestos de la fórmula I,
en la
que
- R1
- es alcoxi C1-2,
- R2
- es alcoxi C1-2,
R3, R31, R4, R5 y R51 son
hidrógeno,
- Het
- es un radical no sustituido, o un radical sustituido con R6 y/o R7, seleccionado del grupo que consiste en benzofuran-2-ilo, benzotiofen-2-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-4-ilo, isoquinolin-1-ilo, indol-2-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, 1H-pirrol-2-ilo, pirazol-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo y [1,2,3]tiadiazol-5-ilo, en el que
- R6
- es halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, o fenilo, y
- R7
- es alquilo C1-4,
y las sales, los N-óxidos y las sales de los
N-óxidos de estos compuestos.
Alquilo C1-2 representa un
radical alquilo de cadena lineal o ramificado, que tiene 1 a 2
átomos de carbono. Los ejemplos que se pueden mencionar son los
radicales etilo y metilo.
Alcoxi C1-2 representa radicales
que, además del átomo de oxígeno, contienen un radical alquilo de
cadena lineal o ramificado, que tiene 1 a 2 átomos de carbono. Los
ejemplos que se pueden mencionar son los radicales etoxi y
metoxi.
Los radicales heteroarílicos Het no sustituidos
ejemplares, que se pueden mencionar, son
benzofuran-2-ilo,
benzotiofen-2-ilo,
quinolin-2-ilo,
quinolin-4-ilo,
isoquinolin-1-ilo,
indol-2-ilo,
furan-2-ilo,
furan-3-ilo,
1H-pirrol-2-ilo,
pirazol-3-ilo,
tiazol-2-ilo,
isoxazol-4-ilo,
isoxazol-5-ilo y
[1,2,3]tiadiazol-5-ilo.
Los radicales heteroarílicos Het ejemplares,
sustituidos con R6 y/o R7, que se pueden mencionar, son
1-metil-1H-pirrol-2-ilo,
5-metil-3-fenilisoxazol-4-ilo,
5-fluoro-1H-indol-2-ilo,
6-metoxi-1H-indol-2-ilo,
3-metilfuran-2-ilo,
3,5-dimetilisoxazol-4-ilo,
4-fenil-[1,2,3]tiadiazol-5-ilo,
4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-ilo,
1,5-dimetil-1H-pirazazol-3-ilo,
3-metilbenzofuran-2-ilo,
5-metoxi-benzofuran-2-ilo,
7-metoxibenzofuran-2-ilo,
7-etoxi-benzofuran-2-ilo,
5-cloro-benzofuran-2-ilo,
2-cloro-quinolin-4-ilo,
6-metoxiquinolin-4-ilo,
4-metoxiquinolin-2-ilo,
1-metil-indol-2-ilo,
5-metil-indol-2-ilo,
7-metil-indol-2-ilo,
4,6-dimetoxiindol-2-ilo,
5,6-dimetoxiindol-2-ilo
y
5-metoxiindol-2-ilo.
Las sales posibles para los compuestos de la
fórmula I -dependiendo de la sustitución- son todas las sales de
adición de ácidos, o todas las sales con bases. Se puede hacer
mención particular de las sales farmacológicamente tolerables de los
ácidos y bases inorgánicos y orgánicos usados habitualmente en
farmacia. Por un lado, las adecuadas son las sales de adición de
ácidos, solubles en agua e insolubles en agua, con ácidos tales
como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido
trifluoroacético, ácido cítrico, ácido D-glucónico,
ácido benzoico, ácido
2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido
butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido
málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido
tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico,
ácido metanosulfónico o ácido
3-hidroxi-2-naftoico,
siendo posible emplear los ácidos en la preparación de sales
-dependiendo de si es un ácido mono- o polibásico, y dependiendo de
qué sal se desee- en una relación cuantitativa equimolar, o en una
que difiera de ella.
Por otro lado, también son adecuadas las sales
con bases. Los ejemplos de sales con bases que se pueden mencionar
son las sales de metales alcalinos (litio, sodio, potasio) o de
calcio, de aluminio, de magnesio, de titanio, de amonio, de
meglumina o de guanidinio, en las que, también aquí, las bases se
emplean, en la preparación de las sales, en una relación
cuantitativa equimolar, o en una que difiera de ella.
Las sales farmacológicamente intolerables que se
pueden obtener inicialmente, por ejemplo, como productos del
procedimiento en la preparación de los compuestos según la
invención, a escala industrial, se convierten en sales
farmacológicamente tolerables mediante procedimientos conocidos por
la persona experta en la técnica.
La persona experta en la técnica sabe que los
compuestos según la invención, así como sus sales, cuando se aíslan,
por ejemplo en forma cristalina, pueden contener diversas
cantidades de disolventes. Por lo tanto, la invención también
incluye todos los solvatos y en particular todos los hidratos de
los compuestos de la fórmula I, y todos los solvatos y en
particular todos los hidratos de las sales de los compuestos de la
fórmula I.
Los compuestos preferidos de la fórmula I son
aquellos en los que
- R1
- es metoxi,
- R2
- es metoxi,
R3, R31, R4, R5 y R51 son
hidrógeno,
y
- Het
- es quinolin-4-ilo, quinolin-2-ilo, 3-metil-furan-2-ilo, 3-metil-benzofuran-2-ilo, 7-metoxi-benzofuran-2-ilo, 5-metoxi-benzofuran-2-ilo, 1H-indol-2-ilo, 5-fluoro-1H-indol-2-ilo o 6-metoxi-1H-indol-2-ilo,
y las sales, los N-óxidos y las
sales de los N-óxidos de estos
compuestos.
Los compuestos de la fórmula I son compuestos
quirales que tienen centros quirales en las posiciones 4a y 10b, y,
dependiendo del significado de los sustituyentes R3, R31, R4, R5 y
R51, otros centros quirales en las posiciones 1, 2, 3 y 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Por lo tanto, la invención comprende todos los
diastereómeros puros y enantiómeros puros concebibles, y sus mezclas
en cualquier relación de mezclamiento, incluyendo los racematos. Se
prefieren los compuestos de la fórmula I en los que los átomos de
hidrógeno en las posiciones 4a y 10b están en cis entre sí. Se
prefieren particularmente los enantiómeros cis puros.
A este respecto, los compuestos de la fórmula I
particularmente preferidos son aquellos en los que las posiciones 4a
y 10b tienen la misma configuración absoluta que el compuesto
(-)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-aminociclohexil)-benceno,
utilizable como compuesto de partida, y que tiene la rotación
óptica [\alpha]^{20}_{D} = -58,5º (c = 1, etanol).
Los enantiómeros se pueden separar de manera
conocida per se (por ejemplo, mediante preparación y
separación de compuestos diastereoisómeros apropiados).
Preferiblemente, la separación de enantiómeros se lleva a cabo en la
etapa de los compuestos de partida de la fórmula IV
por ejemplo, mediante la formación
de la sal de los compuestos racémicos de la fórmula IV con ácidos
carboxílicos ópticamente activos. Los ejemplos que se pueden
mencionar a este respecto son las formas enantiómeras de ácido
mandélico, ácido tartárico, ácido
O,O'-dibenzoiltartárico, ácido canfórico, ácido
quínico, ácido glutámico, ácido málico, ácido canfosulfónico, ácido
3-bromocanfosulfónico, ácido
\alpha-metoxifenilacético, ácido
\alpha-metoxi-\alpha-trifluorometil-fenilacético
y ácido 2-fenilpropiónico. Como alternativa,
también se pueden preparar compuestos de partida enantioméricamente
puros de la fórmula IV, vía síntesis
asimétrica.
La preparación de los compuestos de la fórmula I,
en la que R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51 y Het tienen los significados
indicados anteriormente, y de sus sales, se puede llevar a cabo,
por ejemplo, mediante el procedimiento descrito más abajo con más
detalle.
El procedimiento comprende ciclocondensar
compuestos de la fórmula II
en la que R1, R2, R3, R31, R4, R5,
R51 y Het tienen los significados indicados anteriormente, y, si se
desea, convertir después los compuestos de la fórmula I obtenidos
en sus sales; o, si se desea, convirtiendo después las sales de los
compuestos de la fórmula I obtenidas en los compuestos
libres.
Además, si se desea, los compuestos de la fórmula
I se pueden convertir en sus N-óxidos, por ejemplo con la ayuda de
peróxido de hidrógeno en metanol, o con la ayuda de ácido
m-cloroperoxibenzoico en diclorometano. La persona
experta en la técnica está familiarizada, basándose en su
conocimiento experto, con las condiciones de reacción que son
específicamente necesarias para llevar a cabo la
N-oxidación.
La ciclocondensación se lleva a cabo de manera
conocida per se por la persona experta en la técnica, según
Bischler-Napieralski (por ejemplo, como se describe
en J. Chem. Soc., 1956, 4280-4282), en presencia de
un agente de condensación adecuado, tal como ácido polifosfórico,
pentacloruro de fósforo, pentóxido de fósforo o preferiblemente
oxicloruro de fósforo, en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo
en un hidrocarburo clorado tal como cloroformo, o en un
hidrocarburo cíclico tal como tolueno o xileno, u otro disolvente
inerte tal como acetonitrilo, o sin ningún otro disolvente, usando
un exceso de agente de condensación, preferiblemente a temperatura
elevada, en particular a la temperatura de ebullición del
disolvente o del agente de condensación usado.
Los compuestos de la fórmula II, en la que R1,
R2, R3, R31, R4, R5, R51 y Het tienen los significados indicados
anteriormente, son accesibles mediante reacción de los compuestos
de la fórmula IV, en la que R1, R2, R3, R31, R4, R5 y R51 tienen los
significados indicados anteriormente, con compuestos de la fórmula
III
en la que Het tiene los
significados indicados anteriormente, y X es un grupo saliente
adecuado, preferiblemente un átomo de cloro. Por ejemplo, la
acilación o benzoilación se lleva a cabo como se describe en los
siguientes ejemplos, o en J. Chem. Soc. (C), 1971,
1805-1808.
Como alternativa al procedimiento descrito
anteriormente, los compuestos de la fórmula II, en la que R1, R2,
R3, R31, R4, R5, R51 y Het tienen los significados indicados
anteriormente, también se pueden preparar a partir de los compuestos
correspondientes de la fórmula IV, en la que R1, R2, R3, R31, R4,
R5 y R51 tienen los significados indicados anteriormente, y de los
compuestos de fórmula III, en la que Het tiene los significados
indicados anteriormente, y X es hidroxilo, haciéndolos reaccionar
con reactivos enlazantes de tipo enlace de amida conocidos por la
persona experta en la técnica. Los reactivos enlazantes ejemplares
de tipo enlace de amida, conocidos por la persona experta en la
técnica, que se pueden mencionar son, por ejemplo, las carbodiimidas
(por ejemplo diciclohexilcarbodiimida), los derivados de ácidos
azodicarboxílicos (por ejemplo azodicarboxilato de dietilo), sales
de uronio [por ejemplo, tetrafluoroborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio]
y N,N'-carbonildiimidazol.
Este procedimiento de preparación alternativo es
particularmente adecuado para la preparación de compuestos de la
fórmula II en la que Het está sustituido con sustituyentes amino o
hidroxilo, o en la que Het representa un sistema anular bi- o
tricíclico condensado que comprende al menos un anillo aromático y
un grupo NH.
Los compuestos de la fórmula III y los compuestos
de la fórmula IV son conocidos o se pueden preparar de manera
conocida.
Por ejemplo, los compuestos de la fórmula IV se
pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula V,
en la que R1, R2, R3, R31, R4, R5 y
R51 tienen los significados mencionados anteriormente, mediante
reducción del grupo
nitro.
La reducción se lleva a cabo de manera conocida
por la persona experta en la técnica, por ejemplo como se describe
en J. Org. Chem. 1962, 27, 4426, o como se describe
en los siguientes ejemplos.
La reducción se puede llevar a cabo, por ejemplo,
mediante hidrogenación catalítica, por ejemplo en presencia de
níquel Raney, en un alcohol inferior, tal como metanol o etanol, a
temperatura ambiente y a presión normal o elevada. Si se desea, se
puede añadir al disolvente una cantidad catalítica de un ácido, tal
como, por ejemplo, ácido clorhídrico. Sin embargo, preferiblemente,
la reducción se lleva a cabo usando metales, tales como cinc o
hierro, con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, o con
ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico.
Los compuestos de la fórmula IV, en la que R1,
R2, R3, R31 y R4 tienen los significados indicados anteriormente, y
R5 y R51 representan juntos un enlace adicional, se pueden preparar
a partir de los compuestos correspondientes de la fórmula V
mediante reducción selectiva del grupo nitro de manera conocida por
la persona experta en la técnica, por ejemplo en presencia de
níquel Raney en un alcohol inferior como disolvente, usando hidrato
de hidrazina como dador de hidrógeno.
Los compuestos de la fórmula V, en la que R1, R2,
R3, R31 y R4 tienen los significados indicados anteriormente, y R5 y
R51 son hidrógeno, son conocidos o se pueden preparar a partir de
los compuestos correspondientes de la fórmula V, en la que R5 y R51
son juntos un enlace adicional. La reacción se puede llevar a cabo
de manera conocida por la persona experta en la técnica,
preferiblemente mediante hidrogenación en presencia de un
catalizador, tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón activo,
por ejemplo como se describe en J. Chem. Soc. (C), 1971,
1805-1808.
Los compuestos de la fórmula V, en la que R5 y
R51 son juntos un enlace adicional, son conocidos o se pueden
obtener haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula VI,
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R1 y R2 tienen los
significados mencionados anteriormente, con compuestos de la
fórmula
VII
(VII)R3-CH=C(R4)-C(R4)=CH-R31
en la que R3, R31 y R4 tienen los
significados mencionados
anteriormente.
Los compuestos de la fórmula V, en la que R5 y
R51 son juntos un enlace adicional, y R3 y R31 son juntos un grupo
alquileno C1-4, se pueden obtener, por ejemplo,
haciendo reaccionar compuestos cíclicos de la fórmula VII, en la que
R4 tiene los significados indicados anteriormente, y R3 y R31 son
juntos un grupo alquileno C1-4 [por ejemplo,
ciclohexa-1,3-dieno,
2,3-dimetilciclohexa-1,3-dieno,
ciclohepta-1,3-dieno,
2,3-dimetilciclohepta-1,3-dieno
o cicloocta-1,3-dieno], con
compuestos de la fórmula VI en la que R1 y R2 tienen los
significados mencionados anteriormente.
La cicloadición se lleva a cabo, en este caso, de
manera conocida por la persona experta en la técnica según
Diels-Alder, por ejemplo como se describe en J.
Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559, o en J. Org. Chem.
1952, 17, 581, o como se describe en los siguientes
ejemplos.
Los compuestos de la fórmula V obtenidos en la
cicloadición, en los que el anillo fenílico y el grupo nitro están
en trans entre sí, se pueden convertir de manera conocida por la
persona experta en la técnica en los compuestos cis
correspondientes, por ejemplo como se describe en J. Amer. Chem.
Soc. 1957, 79, 6559, o como se describe en los
siguientes ejemplos.
Los compuestos de las fórmulas VI y VII son
conocidos o se pueden preparar de manera conocida. Los compuestos de
la fórmula VI se pueden preparar, por ejemplo, de manera conocida
por la persona experta en la técnica, a partir de compuestos
correspondientes de la fórmula VIII, como se describe, por ejemplo,
en J. Chem. Soc. 1951, 2524, o en J. Org. Chem. 1944,
9, 170, o como se describe en los siguientes ejemplos.
Los compuestos de la fórmula VIII
en la que R1 y R2 tienen los
significados indicados anteriormente, son conocidos o se pueden
preparar de manera conocida por la persona experta en la técnica,
como se describe, por ejemplo, en Ber. Dtsch. Chem. Ges.
1925, 58,
203.
La persona experta en la técnica sabe que, en
caso de un número de centros reactivos en un compuesto de partida o
en un compuesto intermedio, puede ser necesario bloquear uno o más
centros reactivos temporalmente mediante grupos protectores, a fin
de permitir que la reacción transcurra específicamente en el centro
de reacción deseado. Por ejemplo, en T.W. Greene, Protective Groups
in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 1991, se encuentra una
descripción detallada del uso de un gran número de grupos
protectores demostrados.
El aislamiento y purificación de las sustancias
según la invención se lleva a cabo de manera conocida per se, por
ejemplo separando por destilación el disolvente a vacío y
recristalizando el residuo resultante en un disolvente adecuado, o
sometiéndolo a uno de los métodos de purificación habituales, tales
como, por ejemplo, cromatografía en columna sobre un material
soporte adecuado.
Las sales se obtienen disolviendo el compuesto
libre en un disolvente adecuado (por ejemplo, una cetona, tal como
acetona, metiletilcetona o metilisobutilcetona, un éter, tal como
éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo clorado,
tal como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol alifático
de bajo peso molecular tal como etanol o isopropanol), el cual
contiene el ácido o base deseado, o al que se añade entonces el
ácido o base deseado. Las sales se obtienen filtrando,
reprecipitando, precipitando con un no disolvente para la sal de
adición, o evaporando el disolvente. Las sales obtenidas se pueden
convertir, mediante alcalinización o mediante acidificación, en los
compuestos libres que, a su vez, se pueden convertir en sales. De
esta manera, las sales farmacológicamente intolerables se pueden
convertir en sales farmacológicamente tolerables.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
invención adicionalmente sin restringirla. Igualmente, se pueden
preparar compuestos adicionales de la fórmula I, cuya preparación
no se describe explícitamente, de manera análoga o de manera
familiar per se para la persona experta en la técnica, usando
técnicas de procedimiento habituales.
En los ejemplos, p.f. representa el punto de
fusión, h representa hora(s), RT representa temperatura
ambiente, EF representa fórmula empírica, MW representa peso
molecular, calc. representa calculado, y fnd. representa encontrado.
Los compuestos mencionados en los ejemplos y sus sales son un
objeto preferido de la invención.
Método de MS: EI-MS; MS por
ionización de impacto electrónico.
Se añadió gota a gota a RT, durante 30 minutos,
una disolución de 4,0 g de
(-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)-ciclohexil]quinolin-4-
carboxamida (compuesto A1), en 30 ml de acetonitrilo, a 10 g de
pentacloruro de fósforo en 20 ml de acetonitrilo. Después de agitar
a RT durante 3 h, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, y se
hidrolizó por adición de agua. La fase orgánica se extrajo con
disolución 1 N de hidróxido sódico y con agua, se secó usando
sulfato de sodio, y después se concentró a presión reducida. El
residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando éter de
petróleo/acetato de etilo/trietilamina en la relación 5/4/1.
- MS: calc.: C_{24}H_{24}N_{2}O_{2} (372,42); encontrado: [M+1] 373,3
- Rotación específica: [\alpha]_{D}^{20} = -87,5º (c = 0,2; DMF)
A una disolución de 44,83 mg de ácido
furan-2-carboxílico en 2800 \mul
de diclorometano se añadieron 94 mg de
(-)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-aminociclohexil)benceno
(compuesto B2) y 92 mg de
N-dimetilaminoetil-N'-etil-carbodiimida,
y la mezcla resultante se agitó durante 16 h a RT. La mezcla de
reacción se puso en un cartucho cargado con 3 g de sílice y 3 g de
óxido de aluminio neutro, y se eluyó con acetato de etilo. El
filtrado se evaporó hasta sequedad y se disolvió nuevamente en 1600
\mul de acetonitrilo. A esta disolución se añadieron 100 mg de
pentacloruro de fósforo, y la mezcla resultante se agitó durante 16
h a RT, después de lo cual se añadieron 900 \mul de una disolución
de hidróxido sódico (10%). Después de agitar otras 2 h a RT, la
mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, y el compuesto del
título se purificó mediante cromatografía ultrarrápida.
- MS: calc.: C_{20}H_{24}N_{2}O_{2} (324,43); encontrado: [M+1] 325,4
Los siguientes ejemplos se prepararon de forma
análoga al compuesto 2:
- MS: calc.: C_{25}H_{26}N_{2}O_{3} (402,50): encontrado: [M+1]: 403,3
- MS: calc.: C_{19}H_{21}NO_{3} (311,38): encontrado: [M+1]: 312,3 HPLC [min]: 5,36
- MS: calc.: C_{19}H_{22}N_{2}O_{2} (310,40): encontrado: [M+1]: 311,3
- MS: calc.: C_{19}H_{21}NO_{3} (311,38): encontrado: [M+1]: 312,3 HPLC [min]: 5,44
- MS: calc.: C_{25}H_{25}F_{3}N_{2}O_{4} (360,46): encontrado: [M+1]: 361,3
- MS: calc.: C_{25}H_{24}F_{4}N_{2}O_{4} (378,45): encontrado: [M+1]: 379,4
- MS: calc.: C_{26}H_{27}F_{3}N_{2}O_{5} (390,49): encontrado: [M+1]: 391,4
- MS: calc.: C_{23}H_{23}NO_{3} (361,44): encontrado: [M+1]: 362,3
- MS: calc.: C_{24}H_{24}N_{2}O_{2} (372,47): encontrado: [M+1]: 373,3 HPLC [min]: 6,32
- MS: calc.: C_{20}H_{23}NO_{3} (325,41): encontrado: [M+1]: 326,3
- MS: calc.: C_{23}H_{23}NO_{2}S (377,51): encontrado: [M+1]: 378,3
- MS: calc.: C_{20}H_{24}N_{2}O_{3} (340,43): encontrado: [M+1]:341,3
- MS: calc.: C_{23}H_{23}N_{3}O_{2}S (405,52): encontrado: [M+1]: 406,0
- MS: calc.: C_{24}H_{25}NO_{3} (375,47): encontrado: [M+1]: 376,3 HPLC [min]: 6,80
- MS: calc.: C_{24}H_{25}NO_{4} (391,47): encontrado: [M+1]: 392,3 HPLC [min]: 6,75
- MS: calc.: C_{24}H_{25}NO_{4} (391,47): encontrado: [M+1]: 392,3 HPLC [min]: 6,75
- MS: calc.: C_{20}H_{25}N_{3}O_{2} (339,44): encontrado: [M+1]:340,4
- MS: calc.: C_{18}H_{21}N_{3}O_{2}S (343,45): encontrado: [M+1]: 344,1
- MS: calc.: C_{18}H_{20}N_{2}O_{3} (312,37): encontrado: [M+1]:313,3
- MS: calc.: C_{24}H_{24}N_{2}O_{2} (372,47): encontrado: [M+1]: 373,4 HPLC [min]: 5,92
Se disuelven 4,0 g de
(-)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-aminociclohexil)benceno
(compuesto B2) en 50 ml de diclorometano y 10 ml de trietilamina.
Se añade gota a gota, a RT, una disolución de 3,6 g de cloruro de
4-quinolincarbonilo en 50 ml de diclorometano, y la
mezcla se extrae después de agitar toda la noche con 100 ml de cada
uno de agua, ácido clorhídrico 2 N, disolución saturada de
hidrogenocarbonato sódico, y nuevamente agua. La fase orgánica se
secó usando sulfato de sodio y se concentró, y el residuo se
cristalizó en acetato de etilo/éter de petróleo.
- P.f.: 149-152ºC
- Rotación específica: [\alpha]_{D}^{20} = -29,5º (c = 0,2, etanol)
Se suspendieron 125 g de
(+/-)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-nitrociclohexil)benceno
y 120 g de polvo o gránulos de cinc en 1300 ml de etanol. Se
añadieron gota a gota 220 ml de ácido acético, a la temperatura de
ebullición. El precipitado se separa por filtración con succión, y
se lava con etanol, y el filtrado se concentra a presión reducida.
El residuo se recoge en ácido clorhídrico y se extrae con tolueno.
La fase acuosa se hace alcalina usando disolución de hidróxido
sódico de fuerza 50%, el precipitado se separa por filtración con
succión, y el filtrado se extrae con tolueno. La fase orgánica se
seca usando sulfato de sodio, y se concentra. Se obtienen 98 g del
compuesto del título como un aceite cristalizante.
Se disolvieron 8,5 g de
(+/-)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-nitrociclohexil)benceno
en 400 ml de metanol, y se trataron a RT con 7 ml de hidrato de
hidrazina y 2,5 g de níquel Raney en porciones, durante 8 h. Después
de agitar toda la noche a RT, la mezcla de reacción se filtró, el
filtrado se concentró, y el residuo se cromatografió sobre gel de
sílice usando una mezcla de tolueno/acetato de etilo/trietilamina =
4/2/0,5. El compuesto del título se obtiene como un aceite.
Se disolvieron 12,0 g de
(+/-)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-aminociclohexil)benceno
y 6,2 g de ácido (-)-mandélico en 420 ml de dioxano
y 60 ml de tetrahidrofurano, y la disolución se agitó toda la noche
a RT. El sólido se separó por filtración con succión, se secó, se
trató con 100 ml de disolución de hidrogenocarbonato sódico
saturada, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se
secó usando sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se
obtuvieron 4,8 g del compuesto del título, de p.f.:
80-81,5ºC.
- Rotación específica: [\alpha]_{D}^{20} = -58,5º (c = 1, etanol).
Se disolvieron 10,0 g de
(+/-)-trans-1,2-dimetoxi-4-(2-nitrociclohex-4-
enil)benceno y 20,0 g de hidróxido potásico en 150 ml de
etanol y 35 ml de dimetilformamida. Después se añadió gota a gota
una disolución de 17,5 ml de ácido sulfúrico conc. en 60 ml de
etanol, de forma que la temperatura interna no superara 4ºC. Después
de agitar durante 1 h, la mezcla se añadió a 1 l de agua con hielo,
el precipitado se separó por filtración con succión, se lavó con
agua y se secó, y el producto bruto se recristalizó en etanol. Se
obtuvieron 8,6 g del compuesto del título de p.f.
82,5-84ºC.
Se disolvieron 8,4 g de
(+/-)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-nitrociclohex-4-enil)benceno
en 450 ml de metanol, se trataron con 2 ml de ácido clorhídrico
conc., y se hidrogenaron después de la adición de 500 mg de Pd de
fuerza 10%/C. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se
concentró. P.f.: 84-86,5ºC.
Se suspendieron 50,0 g de
3,4-dimetoxi-\omega-nitroestireno
y 1,0 g (9,1 mmoles) de hidroquinona en 200 ml de tolueno absoluto,
y se trató a -70ºC con 55,0 g (1,02 moles) de
1,3-butadieno líquido. La mezcla se agitó a 160ºC
durante 6 días en un autoclave, y después se enfrió. Parte del
disolvente se eliminó en un evaporador giratorio, y el precipitado
resultante se separó por filtración con succión y se recristalizó en
etanol. P.f.: 113,5-115,5ºC.
Se calentaron hasta ebullición durante
3-4 h 207,0 g de
3,4-dimetoxibenzaldehído, 100,0 g de acetato de
amonio y 125 ml de nitrometano, en 1,0 l de ácido acético glacial.
Después de enfriar en un baño de hielo, el precipitado se separó por
filtración con succión, se enjuagó con ácido acético glacial y con
éter de petróleo, y se secó. P.f.: 140-141ºC.
Rendimiento: 179,0 g.
Los compuestos según la invención tienen
propiedades farmacológicas valiosas que los hacen comercialmente
utilizables. Como inhibidores selectivos de fosfodiesterasas (PDE)
nucleotídicas cíclicas (principalmente de tipo 4), son adecuados,
por un lado, como compuestos terapéuticos bronquiales (para el
tratamiento de obstrucciones de las vías respiratorias, teniendo en
cuenta su acción dilatadora, pero también teniendo en cuenta su
acción elevadora del ritmo respiratorio o de la frecuencia
respiratoria) y para la eliminación de la disfunción eréctil
(teniendo en cuenta la acción vasodilatadora), pero por otro lado
especialmente para el tratamiento de trastornos, en particular de
naturaleza inflamatoria, por ejemplo de las vías respiratorias
(profilaxis del asma), de la piel, del sistema nervioso central,
del intestino, de los ojos y de las articulaciones, que están
mediados por mediadores tales como histamina, PAF (factor activador
de plaquetas), derivados del ácido araquidónico tales como
leucotrienos y prostaglandinas, citoquinas, interleuquinas,
quimioquinas, alfa-, beta- y gamma-interferón,
factor de necrosis tumoral (TNF), o radicales oxigenados y
proteasas. En este contexto, los compuestos según la invención se
distinguen por una baja toxicidad, una buena absorción entérica (una
elevada biodisponibilidad), un amplio espectro terapéutico, y la
ausencia de efectos secundarios significativos.
Teniendo en cuenta sus propiedades inhibidoras de
PDE, los compuestos según la invención se pueden emplear como
compuestos terapéuticos en medicina para seres humanos y en medicina
veterinaria, en las que se pueden usar, por ejemplo, para el
tratamiento y profilaxis de las siguientes enfermedades: trastornos
agudos y crónicos de las vías respiratorias (en particular
trastornos inflamatorios e inducidos por alérgenos) de origen
diverso (bronquitis, bronquitis alérgica, asma bronquial, enfisema,
COPD); dermatosis (especialmente de naturaleza proliferativa,
inflamatoria y alérgica), tales como, por ejemplo, psoriasis
(vulgaris), eccema de contacto tóxico y alérgico, eccema atópico,
eccema seborreico, liquen simple, quemadura solar, prurito en el
área anogenital, alopecia circunscrita, cicatrices hipertróficas,
lupus eritematoso discoide, piodermias foliculares y de áreas
amplias, acné endógeno y exógeno, acné rosácea y otros trastornos
proliferativos, inflamatorios y alérgicos de la piel; trastornos que
se basan en una liberación excesiva de TNF y de leucotrienos, por
ejemplo, trastornos del tipo artrítico (artritis reumatoide,
espondilitis reumatoide, osteoartritis y otras patologías
artríticas), trastornos del sistema inmunitario (SIDA, esclerosis
múltiple), reacciones de injerto frente a hospedante, reacciones de
rechazo de transplante, síntomas de choque [choque séptico, choque
endotóxico, septicemia por Gram-negativas, síndrome
de choque tóxico y ARDS (síndrome de dificultad respiratoria del
adulto)] e inflamaciones generalizadas en el área gastrointestinal
(enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa); trastornos que se basan
en reacciones inmunológicas defectuosas, alérgicas y/o crónicas en
el área de las vías respiratorias superiores (faringe, nariz) y las
regiones adyacentes (senos paranasales, ojos), tales como, por
ejemplo, rinitis/sinusitis alérgica, rinitis/sinusitis crónica,
conjuntivitis alérgica y también pólipos nasales; pero también
trastornos del corazón que se pueden tratar mediante inhibidores de
PDE, tales como, por ejemplo, insuficiencia cardíaca, o trastornos
que se pueden tratar teniendo en cuenta la acción relajante de
tejidos de los inhibidores de PDE, tales como, por ejemplo,
disfunción eréctil o cólicos de los riñones y de los uréteres en
relación con piedras en el riñón. Además, los compuestos según la
invención se pueden emplear para el tratamiento de diabetes
insípida, y trastornos relacionados con perturbaciones del
metabolismo cerebral, tales como, por ejemplo, senilidad cerebral,
demencia senil (demencia de Alzheimer), demencia multiinfarto, o,
como alternativa, trastornos del SNC, tales como, por ejemplo,
depresiones o demencia arteriosclerótica.
La invención se refiere además a los compuestos
según la invención para uso en el tratamiento de mamíferos,
incluyendo seres humanos, que padecen una de las enfermedades
anteriormente mencionadas. El procedimiento comprende administrar
al mamífero enfermo una cantidad terapéuticamente eficaz y
farmacológicamente tolerable de uno o más de los compuestos según
la invención.
La invención se refiere además a los compuestos
según la invención para uso en el tratamiento y/o profilaxis de
enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas.
La invención se refiere igualmente al uso de los
compuestos según la invención para la producción de medicamentos que
se emplean para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades
mencionadas.
Un objeto adicional de la invención son
medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades
mencionadas, que contienen uno o más de los compuestos según la
invención.
Un objeto adicional de la invención es un
producto comercial que consiste en un envase secundario habitual, un
envase primario que contiene el medicamento (por ejemplo una
ampolla o un paquete de blíster) y, si se desea, un folleto
informativo adjunto, mostrando el medicamento una acción antagónica
frente a fosfodiesterasas nucleotídicas cíclicas de tipo 4 (PDE4) y
conduciendo a una disminución de los síntomas de las enfermedades
que están relacionadas con fosfodiesterasas nucleotídicas cíclicas
de tipo 4, y estando indicada la idoneidad del medicamento para la
profilaxis o tratamiento de enfermedades que están relacionadas con
fosfodiesterasas nucleotídicas cíclicas de tipo 4 en el envase
secundario y/o en la hoja informativa adjunta del producto
comercial, y conteniendo el medicamento uno o más compuestos de la
fórmula I según la invención. El envase secundario, el envase
primario que contiene el medicamento, y la hoja informativa
incluida, corresponden de otro modo a lo que la persona experta en
la técnica consideraría como un estándar para medicamentos de este
tipo.
Los medicamentos se preparan mediante
procedimientos que son conocidos per se y que son familiares para la
persona experta en la técnica. Como medicamentos, los compuestos
según la invención (= compuestos activos) se usan como tales, o
preferiblemente en combinación con auxiliares farmacéuticos
adecuados, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos
recubiertos, cápsulas, supositorios, parches, emulsiones,
suspensiones, geles o disoluciones, estando el contenido de
compuesto activo ventajosamente entre 0,1 y 95%.
Los excipientes que son adecuados para las
formulaciones farmacéuticas deseadas son familiares para la persona
experta en la técnica en base a su conocimiento experto. Además de
disolventes, agentes formadores de geles, bases para ungüentos y
otros vehículos para compuestos activos, es posible usar, por
ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, conservantes,
solubilizantes o promotores de la permeación.
Para el tratamiento de trastornos del conducto
respiratorio, los compuestos según la invención se administran
también preferiblemente mediante inhalación en forma de un aerosol,
teniendo las partículas de la composición sólida, líquida o mixta,
del aerosol, un diámetro de 0,5 a 10 \mum, ventajosamente de 2
hasta 6 \mum.
La generación del aerosol se puede llevar a cabo,
por ejemplo, mediante atomizadores a chorro accionados a presión o
mediante atomizadores ultrasónicos, pero ventajosamente mediante
aerosoles con medición accionados por propelentes, o mediante la
administración, libre de propelentes, de compuestos activos
micronizados a partir de cápsulas para inhalación.
Dependiendo del sistema inhalador usado, además
de los compuestos activos, las formas de administración contienen
adicionalmente los excipientes requeridos, tales como, por ejemplo,
propelentes (por ejemplo, Frigen en el caso de aerosoles con
medición), sustancias tensioactivas, emulsionantes, estabilizantes,
conservantes, aromatizantes, cargas (por ejemplo, lactosa en el
caso de inhaladores de polvo), o, si es apropiado, otros compuestos
activos.
Para los fines de la inhalación, hay disponible
un gran número de aparatos con los que se pueden generar y
administrar aerosoles de tamaño óptimo de partículas, usando una
técnica de inhalación que sea tan buena para el paciente como sea
posible. Además del uso de adaptadores (separadores, bombas) y de
recipientes con forma de pera (por ejemplo, Nebulator®,
Volumatic®), y de dispositivos automáticos que emiten una
pulverización a esnifar (Autohaler®), para aerosoles con medición,
en particular en el caso de inhaladores de polvo, hay disponible un
número de soluciones técnicas (por ejemplo, Diskhaler®, Rotadisk®,
Turbohaler®, o el inhalador descrito en la Solicitud de Patente
Europea EP 0.505.321), usando las cuales se puede lograr una
administración óptima de compuesto activo.
Para el tratamiento de las dermatosis, los
compuestos según la invención se usan, en particular, en forma de
aquellos medicamentos que son adecuados para la aplicación tópica.
Para la producción de los medicamentos, los compuestos según la
invención (= compuestos activos) se mezclan preferiblemente con
excipientes farmacéuticos adecuados, y se procesan posteriormente
para dar formulaciones farmacéuticas adecuadas. Las formulaciones
farmacéuticas adecuadas que se pueden mencionar son, por ejemplo,
polvos, emulsiones, suspensiones, pulverizaciones, aceites,
ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, geles o
disoluciones.
Los medicamentos según la invención se producen
mediante procedimientos conocidos per se. La dosis de los
compuestos activos es del orden de magnitud habitual para
inhibidores de PDE. De este modo, las formas de aplicación tópica
(tales como, por ejemplo, ungüentos), para el tratamiento de
dermatosis, contienen los compuestos activos en una concentración
de, por ejemplo, 0,1-99%. La dosis para la
administración mediante inhalación está habitualmente entre 0,1 y 3
mg por día. La dosis habitual en el caso de terapia sistémica (p.o.
o i.v.) está entre 0,03 y 3 mg por kilo por día.
El segundo mensajero, el AMP cíclico (cAMP), es
bien conocido porque inhibe las células inflamatorias e
inmunocompetentes. La isoenzima PDE4 se expresa ampliamente en
células implicadas en la iniciación y propagación de enfermedades
inflamatorias (Tenor H y Schudt C, en "Phosphodiesterase
inhibitors", 21-40, "The Handbook of
Immunopharmacology", Academic Press, 1996), y su inhibición
conduce a un aumento de la concentración de cAMP intracelular y, de
este modo, a la inhibición de la activación celular (JE Souness
et al., Immunopharmacology, 47:127-162,
2000).
Se ha descrito el potencial antiinflamatorio de
inhibidores de PDE4 in vivo en diversos modelos animales (MM
Texeira, TiPS 18:164-170, 1997). Para la
investigación de la inhibición de PDE4 a nivel celular (in
vitro), se puede medir una gran variedad respuestas
proinflamatorias. Los ejemplos son la producción de superóxido de
granulocitos neutrófilos (C Schudt et al., Arch Pharmacol.,
344:682-690, 1991), o eosinófilos (A Hatzelmann
et al., Brit. J. Pharmacol. 114:821-831,
1995), que se puede medir como quimioluminiscencia potenciada por
luminol; o la síntesis de factor \alpha de necrosis tumoral en
monocitos, macrófagos y células dendríticas (Gantner et al.,
Brit. J. Pharmacol., 121:221-231, 1997, y Pulmonary
Pharmacol. Therap., 12:377-386, 1999). Además, el
potencial inmunomodulador de los inhibidores de PDE4 es evidente a
partir de la inhibición de las respuestas de células T, como la
síntesis o proliferación de citoquinas (DM Essayan, Biochem.
Pharmacol., 57:965-973, 1999). Las sustancias que
inhiben la secreción de mediadores proinflamatorios anteriormente
mencionados son aquellas que inhiben PDE4. La inhibición de PDE4
mediante los compuestos según la invención es, de este modo, un
indicador central para la supresión de procesos inflamatorios.
La actividad de PDE4 se determinó como se
describe por Thompson et al (Adv. Cycl. Nucl. Res.,
10:69-92, 1979), con algunas modificaciones (Bauer y
Schwabe, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.,
311, 193-198, 1980). En un volumen final de ensayo
de 200 \mul (placas de microtítulo de 96 pocillos), la mezcla de
ensayo contenía 20 mM de Tris-HCl (pH 7,4); 5 mM de
MgCl_{2}, 0,5 \muM de cAMP, [^{3}H]cAMP (alrededor de
30.000 cpm/ensayo); el compuesto de ensayo y una parte alícuota de
citosol procedente de neutrófilos humanos, que contiene
principalmente actividad de PDE4 como se describe por Schudt et
al. (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.,
344, 682-690, 1991); se incluyó el inhibidor
específico de PDE3, Motapizona (1 \muM), para suprimir la
actividad de PDE3 que se origine a partir de las plaquetas
contaminantes. Se prepararon diluciones en serie de los compuestos,
en DMSO, y se diluyeron posteriormente 1:100 (v/v) en los ensayos,
para obtener las concentraciones finales deseadas de los inhibidores
a un concentración de 1% (v/v) en DMSO, lo que por sí mismo sólo
afectó ligeramente a la actividad de PDE4.
Después de la preincubación a 37ºC durante 5
minutos, la reacción se comenzó por adición del sustrato (cAMP), y
los ensayos se incubaron a 37ºC durante 15 minutos adicionales. Se
añadieron 50 \mul de HCl 0,2 N para terminar la reacción, y los
ensayo se dejaron en hielo durante alrededor de 10 minutos. Tras la
incubación con 25 \mug de 5'-nucleotidasa (veneno
de serpiente procedente de Crotalus atrox) a 37ºC durante 10
minutos, las muestras se aplicaron a columnas QAE Sephadex
A-25 (volumen de 1 ml de lecho). Las columnas se
eluyeron con 2 ml de formiato de amonio 30 mM (pH 6,0), y se contó
la radioactividad del eluato. Los resultados se corrigieron mediante
los valores del blanco (medidos en presencia de proteína
desnaturalizada) que estaban por debajo de 5% de la radioactividad
total. La proporción de nucleótidos cíclicos hidrolizados no excedió
el 30% de la concentración original de sustrato. Los valores de
IC_{50} para los compuestos según la invención, para la inhibición
de la actividad de PDE4, se determinaron a partir de las curvas de
concentración frente a inhibición, mediante regresión no lineal.
Los valores inhibidores determinados para los
compuestos según la invención resultan de la siguiente Tabla A, en
la que los números de los compuestos corresponden a los números de
los ejemplos.
| Compuesto | -logIC_{50} |
| 1 | 7,4 |
| 7 | 8,14 |
| 8 | 8,19 |
| 9 | 7,45 |
| 10 | 8,19 |
| 11 | 8,14 |
| 12 | 8,27 |
| 15 | 7,68 |
| 16 | 7,42 |
| 17 | 8,84 |
| 20 | 8,53 |
| 21 | 8,51 |
| 23 | 8,33 |
Claims (8)
1. Compuestos de la fórmula I,
en la
que
- R1
- es alcoxi C1-2,
- R2
- es alcoxi C1-2,
R3, R31, R4, R5 y R51 son
hidrógeno,
- Het
- es un radical no sustituido, o un radical sustituido con R6 y/o R7, seleccionado del grupo que consiste en benzofuran-2-ilo, benzotiofen-2-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-4-ilo, isoquinolin-1-ilo, indol-2-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, 1H-pirrol-2-ilo, pirazol-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo y [1,2,3]tiadiazol-5-ilo, en el que
- R6
- es halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, o fenilo, y
- R7
- es alquilo C1-4,
y las sales, los N-óxidos y las
sales de los N-óxidos de estos
compuestos.
2. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, en los que
- R1
- es metoxi,
- R2
- es metoxi,
R3, R31, R4, R5 y R51 son
hidrógeno,
y
- Het
- es quinolin-4-ilo, quinolin-2-ilo, 3-metil-furan-2-ilo, 3-metil-benzofuran-2-ilo, 7-metoxi-benzofuran-2-ilo, 5-metoxi-benzofuran-2-ilo, 1H-indol-2-ilo, 5-fluoro-1H-indol-2-ilo o 6-metoxi-1H-indol-2-ilo,
y las sales, los N-óxidos y las
sales de los N-óxidos de estos
compuestos.
3. Un compuesto de fórmula I según la
reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
(-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-quinolin-4-il-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
cis-8,9-Dimetoxi-6-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
cis-8,9-Dimetoxi-6-(5-metil-3-fenil-isoxazo-4-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
cis-8,9-Dimetoxi-6-(furan-2-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
cis-8,9-Dimetoxi-6-(1H-pirrol-2il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
cis-8,9-Dimetoxi-6-(furan-3-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
cis-8,9-Dimetoxi-6-(1H-indol-2-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
cis-8,9-Dimetoxi-6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
cis-8,9-Dimetoxi-6-(6-metoxi-1H-indol-2-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
cis-8,9-Dimetoxi-6-(benzofuran-2-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
cis-8,9-Dimetoxi-6-(quinolin-2-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
cis-8,9-Dimetoxi-6-(3-metil-furan-2-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
cis-8,9-Dimetoxi-6-(benzo[b]tiofen-2-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
cis-8,9-Dimetoxi-6-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
cis-8,9-Dimetoxi-6-(4-fenil-[1,2,3]tiadiazol-5-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
cis-8,9-Dimetoxi-6-(3-metil-benzofuran-2-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
cis-8,9-Dimetoxi-6-(7-metoxi-benzofuran-2-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
cis-8,9-Dimetoxi-6-(5-metoxi-benzofuran-2-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
cis-8,9-Dimetoxi-6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
cis-8,9-Dimetoxi-6-(4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
cis-8,9-Dimetoxi-6-(isoxazol-5-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
cis-8,9-Dimetoxi-6-(isoquinolin-1-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
y las sales, los N-óxidos y las
sales de los N-óxidos de estos
compuestos.
4. Un compuesto de fórmula I según la
reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
cis-8,9-Dimetoxi-6-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
cis-8,9-Dimetoxi-6-(5-metil-3-fenil-isoxazo-4-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
cis-8,9-Dimetoxi-6-(furan-2-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
cis-8,9-Dimetoxi-8-(1H-pirrol-2il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
cis-8,9-Dimetoxi-6-(furan-3-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
cis-8,9-Dimetoxi-6-(1H-indol-2-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
cis-8,9-Dimetoxi-6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
cis-8,9-Dimetoxi-6-(6-metoxi-1H-indol-2-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
cis-8,9-Dimetoxi-6-(benzofuran-2-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
cis-8,9-Dimetoxi-6-(quinolin-2-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
cis-8,9-Dimetoxi-6-(3-metil-furan-2-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
cis-8,9-Dimetoxi-6-(benzo[b]tiofen-2-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
cis-8,9-Dimetoxi-6-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
cis-8,9-Dimetoxi-6-(4-fenil-[1,2,3]tiadiazol-5-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
cis-8,9-Dimetoxi-8-(3-metil-benzofuran-2-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
cis-8,9-Dimetoxi-6-(7-metoxi-benzofuran-2-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
cis-8,9-Dimetoxi-6-(5-metoxi-benzofuran-2-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
cis-8,9-Dimetoxi-6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
cis-8,9-Dimetoxi-6-(4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
cis-8,9-Dimetoxi-6-(isoxazol-5-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
cis-8,9-Dimetoxi-6-(isoquinolin-1-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina;
y las sales, los N-óxidos y las
sales de los N-óxidos de estos
compuestos.
5. Un compuesto de la fórmula I según una de las
reivindicaciones 1, 2 ó 4, que tiene la misma configuración
absoluta, en las posiciones 4a y 10b, que el compuesto
(-)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-aminociclohexil)benceno,
que tiene la rotación óptica [\alpha]^{20}_{D} =
-58,5º (c = 1, etanol), que por su parte se puede emplear como
material de partida.
6. Un compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 1, para uso en el tratamiento de enfermedades.
7. Un medicamento que comprende al menos un
compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, junto con los
excipientes y/o vehículos farmacéuticos.
8. El uso de compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, para la producción de medicamentos para el
tratamiento de trastornos de las vías respiratorias.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00115352 | 2000-07-14 | ||
| EP00115352 | 2000-07-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2236288T3 true ES2236288T3 (es) | 2005-07-16 |
Family
ID=8169276
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01962844T Expired - Lifetime ES2236288T3 (es) | 2000-07-14 | 2001-07-07 | 6-heteroarilfenantridinas. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6884802B2 (es) |
| EP (1) | EP1303506B1 (es) |
| JP (1) | JP2004504316A (es) |
| AT (1) | ATE288430T1 (es) |
| AU (2) | AU2001283935B2 (es) |
| CA (1) | CA2415935A1 (es) |
| DE (1) | DE60108758T2 (es) |
| DK (1) | DK1303506T3 (es) |
| ES (1) | ES2236288T3 (es) |
| PT (1) | PT1303506E (es) |
| SI (1) | SI1303506T1 (es) |
| WO (1) | WO2002006270A1 (es) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2495597A1 (en) * | 2002-08-17 | 2004-03-04 | Altana Pharma Ag | Novel phenanthridines |
| DE60311662T2 (de) | 2002-08-29 | 2007-10-25 | Altana Pharma Ag | 3-hydroxy-6-phenylphenanthridine als pde-4 inhibitoren |
| KR101126773B1 (ko) | 2004-01-23 | 2012-04-12 | 미쓰이가가쿠 아그로 가부시키가이샤 | 3-(디히드로(테트라히드로) 이소퀴놀린-1-일)퀴놀린 화합물 |
| US7585872B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-09-08 | Nycomed Gmbh | Guanidinyl-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines as effective phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitors |
| PT2589599E (pt) | 2004-03-03 | 2014-09-02 | Takeda Gmbh | Novas hidroxi-6-heteroarilfenantridinas e sua utilização como inibidores de pde4 |
| AR049419A1 (es) * | 2004-03-03 | 2006-08-02 | Altana Pharma Ag | Hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con heterociclilo |
| EP1725534A1 (en) * | 2004-03-10 | 2006-11-29 | Altana Pharma AG | Novel amido-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors |
| US20080167316A1 (en) * | 2005-03-02 | 2008-07-10 | Altana Pharma Ag | 6-Heteroaryl-1,2,3,4,4A, 10B-Hexahydrophenanthridines as Pde4-Inhibitors for the Treatment of Inflammatory Disorders |
| ME01172B (me) * | 2005-03-02 | 2013-03-20 | Takeda Gmbh | (2r,4ar,10br)-6-(2,6-dimetoksipiridin-3-il)-9-etoksi-8-metoksi-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin-2-ol, hci so |
| AU2008226844A1 (en) * | 2007-03-13 | 2008-09-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of janus kinases and/or 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 |
| NO340563B1 (no) * | 2016-09-05 | 2017-05-15 | Takeda Gmbh | Nye salter av 6-heterocyklylsubstituerte heksahydrofenantridinderivater |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997028131A1 (de) * | 1996-01-31 | 1997-08-07 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Neue phenanthridine |
| SI0889886T1 (en) * | 1996-03-26 | 2003-02-28 | Altana Pharma Ag | Novel phenanthridines substituted in the 6 position |
| EE04054B1 (et) * | 1997-07-25 | 2003-06-16 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Tetrasoolderivaadid, nende kasutamine ravimite valmistamiseks ja neid sisaldav ravim |
| EP1000034B1 (en) | 1997-07-25 | 2002-09-18 | ALTANA Pharma AG | Substituted 6-alkylphenanthridines |
| DE69809754T2 (de) | 1997-07-25 | 2003-09-18 | Altana Pharma Ag | Substituierte 6-phenylphenanthridine |
| PT1147103E (pt) | 1999-01-15 | 2005-08-31 | Altana Pharma Ag | Fenantridina-n-oxidos com actividade inibitoria de pde-iv |
| JP2002534506A (ja) | 1999-01-15 | 2002-10-15 | ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | Ｐｄｅ−ｉｖ抑制作用を有する多重に置換された６−フェニルフェナントリジン |
| EP1147088B1 (en) | 1999-01-15 | 2006-01-04 | ALTANA Pharma AG | 6-arylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity |
| CA2359404A1 (en) | 1999-01-15 | 2000-07-20 | Beate Gutterer | Phenanthridine-n-oxides with pde-iv inhibiting activity |
| JP2003519686A (ja) | 2000-01-11 | 2003-06-24 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | フェナントリジン−ｎ−オキシド |
-
2001
- 2001-07-07 SI SI200130330T patent/SI1303506T1/xx unknown
- 2001-07-07 ES ES01962844T patent/ES2236288T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-07 EP EP01962844A patent/EP1303506B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-07 PT PT01962844T patent/PT1303506E/pt unknown
- 2001-07-07 JP JP2002512173A patent/JP2004504316A/ja active Pending
- 2001-07-07 AT AT01962844T patent/ATE288430T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-07-07 US US10/297,765 patent/US6884802B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-07 DE DE60108758T patent/DE60108758T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-07 CA CA002415935A patent/CA2415935A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-07 AU AU2001283935A patent/AU2001283935B2/en not_active Ceased
- 2001-07-07 DK DK01962844T patent/DK1303506T3/da active
- 2001-07-07 AU AU8393501A patent/AU8393501A/xx active Pending
- 2001-07-07 WO PCT/EP2001/007818 patent/WO2002006270A1/en active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20040038979A1 (en) | 2004-02-26 |
| PT1303506E (pt) | 2005-06-30 |
| ATE288430T1 (de) | 2005-02-15 |
| JP2004504316A (ja) | 2004-02-12 |
| EP1303506A1 (en) | 2003-04-23 |
| DK1303506T3 (da) | 2005-05-30 |
| DE60108758T2 (de) | 2006-04-27 |
| DE60108758D1 (de) | 2005-03-10 |
| EP1303506B1 (en) | 2005-02-02 |
| US6884802B2 (en) | 2005-04-26 |
| AU8393501A (en) | 2002-01-30 |
| CA2415935A1 (en) | 2002-01-24 |
| AU2001283935B2 (en) | 2006-07-13 |
| SI1303506T1 (en) | 2005-06-30 |
| WO2002006270A1 (en) | 2002-01-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2286491T3 (es) | Piperidina-ftalazonas sustituidas con pirrolidinadiona, como agentes inhibidores de la pde4. | |
| ES2254132T3 (es) | Fenilfenantridinas con actividad inhibidora de pde-iv. | |
| ES2217575T3 (es) | Nuevos derivados de tetrazol. | |
| JP4141501B2 (ja) | 新規の６位置換フェナントリジン | |
| ES2188983T4 (es) | Nuevas benzofuran-4-carboxamidas. | |
| JP2005537312A (ja) | 新規のフェナントリジン | |
| ES2400823T3 (es) | Nuevas hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con guanidinilo como inhibidores eficaces de fosfodiesterasa (PDE) 4 | |
| ES2224745T3 (es) | N-oxidos de benzonaftiridina con actividad inhibidora de pde3 y pde4. | |
| ES2206909T3 (es) | Derivados de tetrazol. | |
| JPH11505236A (ja) | フェニルジヒドロベンゾフラン | |
| ES2241571T3 (es) | N-oxidos de fenantrinida con actividad inhividora de pde-iv. | |
| AU757198B2 (en) | Benzamides with tetrahydrofuranyloxy substitutents as phosphodiesterase 4 inhibitors | |
| ES2236288T3 (es) | 6-heteroarilfenantridinas. | |
| ES2255483T3 (es) | 6-arilfenantridinas con actividad inhibidora de pde-iv. | |
| JP2002534506A (ja) | Ｐｄｅ−ｉｖ抑制作用を有する多重に置換された６−フェニルフェナントリジン | |
| ES2242594T3 (es) | N-oxidos de fenantridinas con una acitvidad inhidora de pde-iv. | |
| ES2219031T3 (es) | Nuevos benzoxazoles con actividad inhibidora de pde. | |
| WO2002005616A1 (en) | Novel 6-phenylphenanthridines | |
| JP2001510826A (ja) | 置換６−アルキルフェナントリジン | |
| ES2342728T3 (es) | Nuevas 6-piridilfenantridinas. | |
| JP2004526712A (ja) | ６−フェニルベンゾナフチリジン | |
| AU2001283935A1 (en) | Novel 6-heteroarylphenanthridines | |
| JP2007500685A (ja) | 新規の６−フェニルフェナントリジン | |
| JP2007500686A (ja) | 新規の６−フェニルフェナントリジン | |
| EP0912568B1 (en) | imidazopyridines |