ES2228268B1 - Combinacion de sustancias activas conteniendo al menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropeptido y (npy) y al menos un compuesto con afinidad por el receptor 5-ht6. - Google Patents
Combinacion de sustancias activas conteniendo al menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropeptido y (npy) y al menos un compuesto con afinidad por el receptor 5-ht6.Info
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Abstract
Combinación de sustancias activas conteniendo al menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropéptido Y (NPY) y al menos un compuesto con afinidad por el receptor 5-HT6. La presente invención se refiere a una combinación de sustancias activas que comprende al menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropéptido Y y al menos un compuesto con afinidad por el receptor 5-HT6, un medicamento que comprende dicha combinación de sustancias activas y el uso de dicha combinación de sustancias activas para la fabricación de un medicamento.
Description
Combinación de sustancias activas conteniendo al
menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropéptido Y
(NPY) y al menos un compuesto con afinidad por el receptor
5-HT_{6}.
La presente invención se refiere a una
combinación de sustancias activas que comprende al menos un
compuesto con afinidad por el receptor del neuropéptido Y,
preferiblemente del neuropéptido Y5, y al menos un compuesto con
afinidad por el receptor 5-HT_{6}, un medicamento
que comprende dicha combinación de sustancias activas y el uso de
dicha combinación de sustancias activas para la fabricación de un
medicamento.
La superfamilia de receptores de serotonina
(5-HT) comprende 7 clases
(5-HT_{1}-5-HT_{7})
que abarcan 14 subclases humanas [D. Hoyer, et al.,
Neuropharmacology, 1997, 36, 419]. El receptor
5-HT_{6} ha sido el último receptor de serotonina
identificado por clonación molecular tanto en rata [F.J. Monsma,
et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320;
M. Ruat, et al., Biochem. Biophys. Res.
Commun., 1993, 193, 268] como en humanos [R.
Kohen, et al., J. Neurochem., 1996, 66,
47]. Los compuestos con afinidad al receptor
5-HT_{6} son útiles en el tratamiento de diversos
trastornos del Sistema Nervioso Central y del aparato
Gastrointestinal como el síndrome del intestino irritable. Los
compuestos con afinidad al receptor 5-HT_{6} son
útiles para el tratamiento de la ansiedad, depresión y trastornos
cognitivos de la memoria [M. Yoshioka, et al., Ann. NY
Acad. Sci., 1998, 861, 244; A. Bourson, et
al., Br. J. Pharmacol., 1998, 125, 1562;
D.C. Rogers, et al., Br. J. Pharmacol. Suppl.,
1999, 127, 22P; A. Bourson, et al., J.
Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 274, 173; A.J.
Sleight, et al., Behav. Brain Res., 1996,
73, 245; T.A. Branchek, et al., Annu. Rev.
Pharmacol. Toxicol., 2000, 40, 319; C. Routledge,
et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 130,
1606]. Se ha demostrado que los antipsicóticos típicos y atípicos
para el tratamiento de la esquizofrenia tienen una elevada afinidad
por los receptores 5-HT_{6} [B.L. Roth, et
al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268,
1403; C.E. Glatt, et al., Mol. Med., 1995, 1,
398; F.J. Mosma, et al., Mol. Pharmacol.,
1993, 43, 320; T. Shinkai, et al., Am. J.
Med. Genet., 1999, 88, 120]. Los compuestos con
afinidad al receptor 5-HT_{6} son útiles para el
tratamiento de la hiperkinesia infantil (ADHD, attention deficit /
hyperactivity disorder) [W.D. Hirst, et al., Br. J.
Pharmacol., 2000, 130, 1597; C. Gérard, et
al., Brain Research, 1997, 746, 207; M.R.
Pranzatelli, Drugs of Today, 1997, 33,
379].
Además, se ha demostrado que el receptor
5-HT_{6} también desempeña un papel en la ingesta
de alimentos [Neuropharmacology, 41, 2001,
210-219]. Los trastornos alimentarios,
particularmente la obesidad, son una amenaza seria y creciente para
la salud de las personas de todos los grupos de edad, ya que
incrementan el riesgo de desarrollar otras enfermedades serias,
incluso mortales, como la diabetes y las enfermedades
coronarias.
El neuropéptido Y (NPY), aislado por primera vez
en extractos de cerebro porcino (Tatemoto et. al.
Nature 1982, 296, 659), es un péptido de 36
aminoácidos perteneciente a la familia de los polipéptidos
pancreáticos, y es uno de los péptidos más abundantes en el cerebro
y en el sistema nervioso central. Además, el NPY se encuentra
distribuido también en varias partes del sistema nervioso
periférico.
Diversos estudios sugieren que el NPY juega un
papel importante en la regulación de la ingestión de alimentos y
particularmente en disfunciones alimentarias incluyendo, por
ejemplo, obesidad, anorexia y bulimia. Concretamente, el NPY es un
poderoso estimulante de la ingestión de alimentos. Así, cuando se
inyecta directamente al SNC de ratones saciados provoca en estos un
aumento significativo del apetito (Clark J. T. et. al.
Endocrinology 1984, 115, 427; Levine A. S.
et. al. Peptides 1984, 5, 1025; Stanley
B. G. et. al. Life Sci. 1984, 35, 2635;
Stanley B. G. et. al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA
1985, 82, 3940). Por otra parte, el NPY puede jugar
un papel en la regulación de las funciones cognitivas, como por
ejemplo la memoria, (Flood J. F. et. al. Brain Res.
1987, 421, 280; Redrobe J. P. et. al. Brain
Res. 1999, 848, 153) y ser activo en procesos de
ansiedad (Heilig M. et. al. Reg. Peptides
1992, 41, 61) y depresión (Heilig M. et. al.
Eur. J. Pharmacol. 1988, 147, 465).
Por otro lado, el NPY se encuentra también
distribuido en el sistema periférico. Algunos estudios indican que
puede estar implicado, entre otros, en procesos de hipertensión
(Michel M. C: et. al. J. Hypertens. 1995,
13, 385), y analgesia (Gehlert D. R. Life Sci.
1994, 55, 551).
Las proteínas endógenas que constituyen los
receptores que se ligan al NPY han sido ampliamente estudiadas.
Varias han sido clonadas y expresadas. En la actualidad, son
reconocidos seis diferentes subtipos de receptores, denominados Y1
a Y6, (Hispkind P A. et. al. Annu. Rep. Med. Chem.
1996, 31, 1; Grundemar L. et. al. TiPS
Reviews, 15, 153, 1994). Cada subtipo de receptor del
NPY está generalmente asociado a una actividad biológica diferente.
Así por ejemplo, el receptor Y2 se encuentra implicado en la
inducción de convulsiones en ratas (Dumont Y. et. al.
Brit. J. Pharmacol. 2000, 129, 1075).
El receptor que ha sido identificado más
recientemente es el Y5 (Hu et. al. J. Biol. Chem.
1996, 271, 26315). Existen evidencias de que el
receptor Y5 presenta un perfil farmacológico relacionado con la
ingestión alimenticia que es único si se compara con los otros
subtipos de receptores. El hecho de que el péptido
[D-Trp^{32}]NPY, un agonista selectivo del
receptor Y5, que no presenta afinidad por el receptor Y1, estimule
la ingestión de alimentos en ratas (Gerald C. et. al.
Nature, 1996, 382, 168), favorece la hipótesis
que relaciona al receptor Y5 con el consumo exagerado de alimentos.
Consecuentemente, los compuestos que tengan afinidad por el receptor
Y5 deben ser eficaces inhibiendo la ingestión de alimentos y muy
útiles en el control de enfermedades como la obesidad u otros
trastornos alimentarios como anorexia, bulimia, caquexia o diabetes
de tipo II. Además, se ha sugerido que dichos compuestos son útiles
para controlar enfermedades como artritis o epilepsia.
Aunque los compuestos convencionales con afinidad
por los receptores NPY y los compuestos convencionales con afinidad
por los receptores 5-HT_{6} son generalmente
eficaces para tratar trastornos relacionados con los receptores NPY
y los receptores 5-HT_{6} respectivamente,
muestran por otra parte eventualmente efectos secundarios
adversos.
Por lo tanto, fue objeto de la presente invención
proporcionar un medicamento adecuado para la profilaxis y/o
tratamiento de los trastornos relacionados con los receptores NPY,
preferiblemente los receptores NPY5, y los receptores
5-HT_{6}, que preferiblemente no muestre los
efectos secundarios adversos de los compuestos convencionales con
afinidad por el receptor NPY o el receptor
5-HT_{6}, o que dichos efectos sean como mínimo
menos frecuentes y/o menos pronunciados.
Así, un aspecto de la presente invención es una
combinación de sustancias activas, que contiene:
- (A)
- al menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropéptido Y (NPY) y
- (B)
- al menos un compuesto con afinidad por el receptor 5-HT_{6}.
Sorprendentemente, se ha hallado que los
compuestos con afinidad por el receptor NPY y los compuestos con
afinidad por el receptor 5-HT_{6} muestran un
efecto synérgico en sus actividades farmacológicas. Por
consiguiente, puede reducirse la dosis de los compuestos
correspondientes en comparación a la dosis necesaria para una
administración individual de esos compuestos.
Preferiblemente la combinación de substancias
activas de la presente invención puede contener como componente (A)
al menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropéptido
Y5 (NPY5).
Preferiblemente la combinación de las substancias
activas de la presente invención puede contener como componente (A)
al menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropéptido
Y (NPY), preferiblemente del neuropéptido Y5 (NPY5), que es
seleccionado del grupo constituido por los compuestos piperidínicos
1,4 disustituidos de fórmula general (Ia),
en la
cual
R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4a} son cada
uno seleccionados independientemente del grupo consistente en
hidrógeno, halógeno, un radical alifático, lineal o ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un
radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un
heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un
grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede
condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos
opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arito o
heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede
enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos
monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono
o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
nitro, ciano, -OR^{12a}, -O-(C=O)R^{13a},
-(C=O)-OR^{13a}, -SR^{14a}, -SOR^{14a},
-SO_{2}R^{14a}, -NH-SO_{2}R^{14a},
-SO_{2}NH_{2} y -NR^{15a}R^{16a},
R^{5a} representa hidrógeno, un radical
alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o
insaturado, lineal o ramificado, o un radical cicloalifático
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{6a}, R^{7a}, R^{8a}, R^{9a} son cada
uno seleccionados independientemente del grupo consistente en
hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos
monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un
radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un
heteroátomo como miembro del anillo, un grupo ciano y un grupo
-COOR^{17a},
A^{a} representa un miembro puente
-CHR^{18a}- o -CHR^{18a}-CH_{2}-,
B^{a} representa un radical alifático
opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado,
lineal o ramificado, un radical cicloalifático opcionalmente al
menos monosustituido, saturado o insaturado, un grupo COOR^{19a},
un grupo -(C=O)R^{20a} o un grupo -CH_{2}OR^{23a},
R^{10a} representa hidrógeno, un radical
alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático
opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado,
opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del
anillo, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos
monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno
opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un
sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{11a} representa un radical alifático, lineal
o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al
menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse
vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o
puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos
opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o
heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede
enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos
monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono
o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o bien
R^{10a} y R^{11a} junto con el átomo puente
de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado, insaturado o
aromático, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo
y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos
opcionalmente al menos monosustituido,
R^{12a} representa hidrógeno, un radical
alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del
anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al
menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de
anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos
monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un
sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{13a} representa hidrógeno, un radical
alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del
anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al
menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de
anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
o un radical arito o heteroarilo opcionalmente al menos
monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un
sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{14a} representa un radical alifático, lineal
o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al
menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse
vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o
puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos
opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o
heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede
enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos
monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono
o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{15a} y R^{16a} son cada uno
independientemente seleccionados del grupo consistente en
hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos
monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un
radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un
heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un
grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede
condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos
opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o
heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede
enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos
monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono
o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
o bien R^{15a} y R^{16a} junto con el átomo
puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado,
insaturado o aromático, que puede ser al menos monosustituido y/o
contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del
anillo,
R^{17a} representa hidrógeno, un radical
alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o
insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado
o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente
conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un
radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido,
que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos
monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono
o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{18a} representa hidrógeno, un radical
alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o
insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado
o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente
conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un
radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido,
que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos
monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono
o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{19a} representa hidrógeno, un radical
alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o
insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado
o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical
arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que
puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos
monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono
o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{20a} representa hidrógeno, un radical
alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o
insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado
o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical
arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que
puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos
monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono
o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo
NR^{21}R^{22},
R^{21a} representa hidrógeno, un radical
alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o
insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado
o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical
arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que
puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos
monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono
o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{22a} representa hidrógeno, un radical
alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o
insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado
o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical
arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que
puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos
monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono
o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{23a} representa hidrógeno, un radical
alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o
insaturado, lineal o ramificado, que puede comprender al menos un
heteroátomo como miembro de la cadena, o un grupo
-(C=O)R^{13a},
-(C=O)R^{13a},
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o sus sales, preferiblemente sus
sales fisiológicamente aceptables, o solvatos correspondientes.
Según la presente invención, un sistema de
anillos mono o policíclico significa un sistema de anillos
hidrocarbonados mono o policíclico que puede ser saturado,
insaturado o aromático. Si el sistema de anillos es policíclico,
cada uno de sus diferentes anillos puede mostrar un grado distinto
de saturación, es decir, puede ser saturado, insaturado o
aromático. Opcionalmente, cada uno de los anillos del sistema de
anillos mono o policíclicos puede contener uno o más heteroátomos
como miembros del anillo, que pueden ser idénticos o diferentes y
que pueden preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en N,
O, S y P, y más preferiblemente seleccionarse del grupo consistente
en N, O y S. Preferiblemente, el sistema de anillos policíclico
puede incluir dos anillos condensados. Los anillos del sistema de
anillos mono o policíclicos tienen preferentemente 5 ó 6
miembros.
Si uno o más de los residuos
R^{1a}-R^{23a} y B^{a} representa un radical
alifático, que es sustituido por uno o más sustituyentes, a menos
que se defina de otra forma, cada uno de estos sustituyentes puede
preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi,
halógeno, C_{1-4}-alcoxi lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1-4} lineal o
ramificado, perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o
ramificado, amino, carboxi, amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2},
-CO-C_{1-4}-alquilo,
-SO-C_{1-4}-alquilo,
-SO_{2}-C_{1-4}-alquilo,
-NH-SO_{2}-C_{14}-alquilo,
donde el alquilo C_{1-4} puede en ser en cada
caso lineal o ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido
o al menos monosustituido, y un radical furanilo, tienilo,
pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
quinolínilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos
monosustituido, seleccionado preferentemente del grupo consistente
en hidroxi, F, Cl, Br, metoxi, etoxi, CF_{3} y un radical fenilo
no sustituido. Si cualquiera de los sustituyentes mencionados
anteriormente, es en sí mismo al menos monosustituido, dichos
sustituyentes pueden seleccionarse preferentemente del grupo
consistente en F, Cl, metilo y metoxi.
Si uno o más de los residuos
R^{1a}-R^{22a} y B^{a} representa un radical
cicloalifático que, a menos que se defina de otra forma, es
sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de estos
sustituyentes puede preferentemente seleccionarse del grupo
consistente en hidroxi, halógeno,
C_{1-4}-alquilo lineal o
ramificado, alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado,
perfluoroalcoxi C_{1-4} lineal o ramificado,
fenoxi, benzoilo, ciclohexilo, perfluoroalquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, -NR^{Aa}R^{Ba}
donde R^{Aa} y R^{Ba} son seleccionados cada uno
independientemente del grupo consistente en H, un radical alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado,
-CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo,
carboxi, amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2},
-CO-C_{1-4}-alquilo,
-CO-OC_{1-4}-alquilo,
-SO-C_{1-4}-alquilo,
-SO_{2}-C_{1-4}-alquilo,
-NH-SO_{2}-C_{1-4}-alquilo,
donde el alquilo C_{1-4} puede en cada caso ser
un lineal o ramificado, fenilo o naftilo no sustituido o al menos
monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e
isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido,
seleccionado más preferentemente de un grupo consistente en
hidroxi, F, Cl, Br, metilo, etilo, metoxi, etoxi, benzoilo, fenoxi,
ciclohexilo, -CF_{3}, -CO-CH_{3},
-CO-OCH_{3}, -NR^{Aa}R^{Ba} donde R^{Aa} y
R^{Ba} son seleccionados cada uno independientemente del grupo
consistente en H, un radical alquilo C_{1-4}
lineal o ramificado,
-CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, y un
radical fenilo no sustituido. Si cualquiera de los sustituyentes
mencionados anteriormente es en sí mismo, al menos monosustituido,
dichos sustituyentes pueden seleccionarse preferiblemente del grupo
consistente en F, Cl, metilo y metoxi.
Si uno o más de los residuos
R^{1a}-R^{4a} y
R^{10a}-R^{18a} comprende un grupo alquileno
que, a menos que se defina de otra forma, es sustituido por uno o
más sustituyentes, cada uno de estos sustituyentes puede
preferentemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi,
halógeno, alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado,
perfluoroalcoxi C_{1-4} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
amino, carboxi, amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2},
-CO-C_{1-4}-alquilo,
-SO-C_{1-4}-alquilo,
-SO_{2}-C_{1-4}-alquilo,
-NH-SO_{2}-C_{1-4}-alquilo,
donde el alquilo C_{1-4} puede ser lineal o
ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos
monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e
isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido,
seleccionado más preferentemente del grupo consistente en hidroxi,
F, Cl, Br, metoxi, etoxi, CF_{3} y fenilo no sustituido. Si
cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente es en sí
mismo, al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden
seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en F, Cl,
metilo y metoxi.
Si uno o más de los residuos
R^{1a}-R^{4a} y
R^{10a}-R^{22a} comprende un sistema de anillos
mono o policíclicos que, a menos que se defina de otra forma, es
sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de estos
sustituyentes puede preferentemente seleccionarse del grupo
consistente en hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}
lineal o ramificado, alcoxi C_{1-4} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1-4} lineal o
ramificado, perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o
ramificado, amino, carboxi, amido, ciano, ceto, nitro,
-SO_{2}NH_{2},
-CO-C_{1-4}-alquilo,
-SO-C_{14}-alquilo,
-SO_{2}-C_{1-4}-alquilo,
-NH-SO_{2}-C_{1-4}-alquilo,
donde el alquilo C_{1-4} puede ser lineal o
ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos
monosustituido y furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo,
pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo
no sustituido o al menos monosustituido, seleccionado más
preferentemente del grupo consistente en hidroxi, F, Cl, Br,
metilo, etilo, metoxi, etoxi, CF_{3}, ceto,ciano y un radical
fenilo no sustituido. Si cualquiera de los sustituyentes
mencionados anteriormente es en sí mismo al menos monosustituido,
dichos sustituyentes pueden seleccionarse preferentemente del grupo
consistente en F, Cl, metilo y metoxi.
Si uno o más de los residuos
R^{1a}-R^{4a} y
R^{10a}-R^{22a} representa o comprende un
radical arilo que, a menos que se defina de otra forma, es
sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de estos
sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo
consistente en hidroxi, halógeno, alcoxi C_{1-4}
lineal o ramificado, alquilo C_{1-4} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1-4} lineal o
ramificado, fenoxi no sustituido o al menos monosustituido,
benzoilo no sustituido o al menos monosustituido, ciclohexilo,
perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
NR^{Aa}R^{Ba} donde R^{Aa} y R^{Ba} son seleccionados cada
uno independientemente del grupo consistente en H, un radical
alquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
-CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo,
carboxi, amido, ciano, -CH(OH)(fenilo), nitro,
-SO_{2}NH_{2},
-CO-C_{1-4}-alquilo,
-CO-OC_{1-4}-alquilo,
-SO-C_{1-4}-alquilo,
-SO_{2}-C_{1-4}-alquilo,
-NH-SO_{2}-C_{1-4}-alquilo,
donde el alquilo C_{1-4} puede ser lineal o
ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos
monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e
isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido,
seleccionado más preferiblemente del grupo consistente en hidroxi,
F, Cl, Br, metilo, etilo, ciano, -CH(OH)(fenilo), metoxi,
etoxi, benzoilo no sustituido o al menos monosustituido, fenoxi no
sustituido o al menos monosustituido, ciclohexilo, CF_{3},
-CO-CH_{3}, -CO-OCH_{3},
-NR^{Aa}R^{Ba} donde R^{Aa} y R^{Ba} son seleccionados cada
uno independientemente del grupo consistente en H, un radical
alquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
-CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, y un
radical fenilo no sustituido. Si cualquiera de estos sustituyentes
es en sí al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden
seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en F, Cl,
metilo y metoxi.
Si uno o más de los residuos
R^{1a}-R^{4a} y
R^{10a}-R^{22a} representa o comprende un
radical heteroarilo que, a menos que se defina de otra forma, es
sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de estos
sustituyentes puede preferentemente seleccionarse del grupo
consistente en hidroxi, halógeno, alcoxi C_{1-4}
lineal o ramificado, alquilo C_{1-4} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1-4} lineal o
ramificado, fenoxi no sustituido o al menos monosustituido,
benzoilo no sustituido o al menos monosustituido, ciclohexilo,
perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
NR^{Aa}R^{Ba} donde R^{Aa} y R^{Ba} son seleccionados cada
uno independientemente del grupo consistente en H, un radical
alquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
-CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo,
carboxi, amido, ciano, nitro, -CH(OH)(fenil),
-SO_{2}NH_{2},
-CO-C_{1-4}-alquilo,
-CO-OC_{1-4}-alquilo,
-SO-C_{1-4}-alquilo,
-SO_{2}-C_{1-4}-alquilo,
-NH-SO_{2}-C_{1-4}-alquilo,
donde el alquilo C_{1-4} puede ser lineal o
ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos
monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e
isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido,
seleccionado más preferentemente del grupo consistente en hidroxi,
F, Cl, Br, metilo, etilo, ciano, metoxi, etoxi, benzoilo no
sustituido o al menos monosustituido, fenoxi no sustituido o al
menos monosustituido, ciclohexilo, CF_{3}, CH(OH)(fenilo),
-CO-CH_{3}, -CO-OCH_{3},
-NR^{Aa}R^{Ba} donde R^{Aa} y R^{Ba} son seleccionados cada
uno independientemente del grupo consistente en H, un radical
alquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
-CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, y un
radical fenilo no sustituido. Si cualquiera de los sustituyentes
mencionados anteriormente, es en sí mismo al menos monosustituido,
dichos sustituyentes pueden seleccionarse preferiblemente del grupo
consistente en F, Cl, metilo y metoxi.
Si R^{10a} y R^{11a} y/o R^{15a} y
R^{16a} forman un anillo heterocíclico que, a menos que se defina
de otra forma, es sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno
de estos sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del
grupo consistente en hidroxi, halógeno, alcoxi
C_{1-4} lineal o ramificado, alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi
C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, amino, carboxi,
amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2},
-CO-C_{1-4}-alquilo,
-SO-C_{1-4}-alquilo,
-SO_{2}-C_{1-4}-alquilo,
-NH-SO_{2}-C_{1-4}-alquilo,
donde el alquilo C_{1-4} puede ser lineal o
ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos
monosustituido y furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo,
pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo
no sustituido o al menos monosustituido, seleccionado más
preferentemente del grupo consistente en hidroxi, F, Cl, Br, metoxi,
etoxi, metilo, CF_{3} y un radical fenilo no sustituido. Si
cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente es en si
mismo, al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden
seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en F, Cl,
metilo y metoxi.
Si R^{10a} y R^{11a} y/o R^{15a} y
R^{16a} forman un anillo heterocíclico que, a menos que se defina
de otra forma, contiene uno o más heteroátomos adicionales como
miembros del anillo, cada uno de estos heteroátomos puede
preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en N, O y S, y
más preferiblemente del grupo consistente en N y O.
Si uno o más de los residuos
R^{1a}-R^{22a} y B^{a} representa un radical
cicloalifático que, a menos que se defina de otra forma, contiene
uno o más heteroátomos como miembros del anillo, cada uno de estos
heteroátomos puede preferiblemente seleccionarse del grupo
consistente en N, O, S y P, y más preferiblemente del grupo
consistente en N, O y S.
Si uno o más de los residuos
R^{1a}-R^{4a} y
R^{10a}-R^{22a} representa o comprende un
radical heteroarilo que, a menos que se defina de otra forma,
contiene uno o más heteroátomos adicionales como miembros del
anillo, cada uno de estos heteroátomos puede preferiblemente
seleccionarse del grupo consistente en N, O, S y P, y más
preferiblemente del grupo consistente en N, O y S.
Si R^{23a} representa un radical alifático, que
comprenda al menos un heteroátomo como miembro de la cadena, cada
uno de estos heteroátomos puede ser preferentemente O o S, más
preferentemente O.
Compuestos preferidos de la fórmula general (Ia)
son aquellos en los cuales R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4a}
son cada uno seleccionados independientemente del grupo consistente
en H, F, Cl, Br, un radical alifático C_{1-6},
saturado o insaturado, lineal o ramificado, opcionalmente al menos
monosustituido, un radical cicloalifático
C_{3}-C_{8} saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al
menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse
vía un grupo alquileno C_{1}-C_{6}
opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un
sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos
monosustituido, un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros
opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un
grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos
monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono
o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
nitro, ciano, -OR^{12a}, -O(C=O)R^{13a},
-(C=O)-OR^{13a}, -SR^{14a}, -SOR^{14a},
-SO_{2}R^{14a}, -NH-SO_{2}R^{14a},
-SO_{2}NH_{2} y -NR^{15a}R^{16a},
R^{5a} representa hidrógeno, un radical
alifático C_{1-6} opcionalmente al menos
monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, o un
radical cicloalifático C_{3-8} opcionalmente al
menos monosustituido, saturado o insaturado,
R^{6a}, R^{7a}, R^{8a}, R^{9a} son cada
uno seleccionados independientemente del grupo consistente en
hidrógeno, un radical alifático C_{1-6}
opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal
o ramificado, un radical cicloalifático C_{3-8},
opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado,
opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del
anillo, un grupo ciano y un grupo -COOR^{17a},
A^{a} representa un miembro puente
-CHR^{18a}- o -CHR^{18a}-CH_{2}-,
B^{a} representa un radical alifático
C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido,
saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical
cicloalifático C_{3-8} opcionalmente al menos
monosustituido, saturado o insaturado, un grupo COOR^{19a}, un
grupo COR^{20a} o un grupo -CH_{2}OR^{23a},
R^{10a} representa hidrógeno, un radical
alifático C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado
o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical
cicloalifático C_{3}-C_{8} saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente
conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un
radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al
menos monosustituido que puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o
puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos
opcionalmente al menos monosustituido,
R^{11a} representa un radical alifático
C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical
cicloalifático C_{3}-C_{8} saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente
conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que
puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos
mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un
radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al
menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o
puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos
opcionalmente al menos monosustituido, o bien
R^{10a} y R^{11a} junto con el átomo puente
de nitrógeno forman un anillo de 5 ó 6 miembros heterocíclico
saturado, insaturado o aromático, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo adicional
como miembro del anillo y/o puede condensarse con un sistema de
anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{12a} representa hidrógeno, un radical
alifático C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado
o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical
cicloalifático C_{3}-C_{8} saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente
conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que
puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos
mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un
radical arilo o heteroarilo de 5- ó 6- miembros opcionalmente al
menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o
puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos
opcionalmente al menos monosustituido,
R^{13a} representa hidrógeno, un radical
alifático C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado
o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical
cicloalifático C_{3}-C_{8} saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente
conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que
puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos
mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un
radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al
menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o
puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos
opcionalmente al menos monosustituido,
R^{14a} representa un radical alifático
C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical
cicloalifático C_{3}-C_{8} saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente
conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que
puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos
mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un
radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al
menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o
puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos
opcionalmente al menos monosustituido,
R^{15a} y R^{16a} son cada uno seleccionados
independientemente del grupo consistente en hidrógeno, un radical
alifático C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado
o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical
cicloalifático C_{3}-C_{8} saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente
conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que
puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema dé anillos
mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un
radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al
menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o
puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos
opcionalmente al menos monosustituido,
o bien R^{15a} y R^{16a} junto con el átomo
puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado,
insaturado o aromático de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo
adicional como miembro del anillo,
R^{17a} representa hidrógeno, un radical
alifático C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado
o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical
cicloalifático C_{3}-C_{8} saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente
conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un
radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al
menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o
puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos
opcionalmente al menos monosustituido,
R^{18a} representa hidrógeno,un radical
alifático C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado
o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical
cicloalifático C_{3}-C_{8} saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente
conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un
radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al
menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o
puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos,
opcionalmente al menos monosustituido,
R^{19a} representa hidrógeno, un radical
alifático C_{1-6} opcionalmente al menos
monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un
radical cicloalifático C_{3}-C_{8} saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical
arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos
monosustituido, que puede condensarse con un sistema de anillos
mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{20a} representa hidrógeno, un radical
alifático C_{1-6} opcionalmente al menos
monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un
radical cicloalifático C_{3-8}, opcionalmente al
menos monosustituido, saturado o insaturado, o un radical arilo o
heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos
monosustituido, que puede condensarse con un sistema de anillos
mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un
grupo NR^{21a}R^{22a},
R^{21a} representa hidrógeno, un radical
alifático C_{1-6} opcionalmente al menos
monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un
radical cicloalifático C_{3-8}, opcionalmente al
menos monosustituido, saturado o insaturado, o un radical arilo o
heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos
monosustituido, que puede condensarse con un sistema de anillos
mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{22a} representa hidrógeno, un radical
alifático C_{1-6} opcionalmente al menos
monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un
radical cicloalifático C_{3-8}, opcionalmente al
menos monosustituido, saturado o insaturado, o un radical arilo o
heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos
monosustituido, que puede condensarse con un sistema de anillos
mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{23a} representa hidrógeno, un radical
alifático C_{1-6} opcionalmente al menos
monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, que
puede comprender al menos un heteroátomo como miembro de la cadena,
o un grupo -(C=O)R^{13a},
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus
racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o sus sales, preferiblemente sus sales
fisiológicamente aceptables, o los correspondientes solvatos,
respectivamente.
Particularmente preferidos son compuestos de
fórmula general (Ia) en la cual R^{1a}, R^{2a}, R^{3a},
R^{4a} son cada uno seleccionados independientemente del grupo
consistente en H, F, Cl, Br, un radical alifático
C_{1-3} opcionalmente al menos monosustituido,
saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical
cicloalifático C_{5-} o C_{6-}, saturado, opcionalmente al
menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un
heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un
grupo alquileno C_{1} o C_{2} opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo nitro, ciano, -OR^{12a},
-OC(=O)R^{13a}, -SR^{14a} y -NR^{15a}R^{16a},
preferentemente seleccionado del grupo consistente en H, F, Cl,
CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CF_{3}, CF_{2}CF_{3},
ciclopentilo, ciclohexilo, nitro, ciano y -OR^{12a} y los
residuos restantes R^{5a}-R^{23a} y A^{a} y
B^{a} tienen la significación indicada anteriormente,
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferentemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferentemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación
de mezcla, o sus sales, preferiblemente sus sales fisiológicamente
aceptables, o los correspondientes solvatos, respectivamente.
También particularmente preferidos son compuestos
de fórmula general (Ia) en la cual R^{5a} representa H o un
radical alquilo C_{1-3} lineal o ramificado,
preferiblemente H, CH_{3} o CH_{2}CH_{3} y los residuos
restantes R^{1a}-R^{4a},
R^{6a}-R^{23a}, A^{a} y B^{a} tienen la
significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales,
preferiblemente sus sales fisiológicamente aceptables, o los
correspondientes solvatos, respectivamente.
También particularmente preferidos son compuestos
de fórmula general (Ia) en la cual R^{6a}, R^{7a}, R^{8a},
R^{9a} son cada uno seleccionados independientemente del grupo
consistente en H, un radical alquilo C_{1-3}
lineal o ramificado, un ciano y un grupo COOR^{17a}, más
preferiblemente seleccionados del grupo consistente en H, CH_{3},
CH_{2}CH_{3} y un grupo ciano, preferentemente todos
representan H y los residuos restantes
R^{1a}-R^{5a},
R^{10a}-R^{23a}, A^{a} y B^{a} tienen la
significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales,
preferiblemente sus sales fisiológicamente aceptables, o los
correspondientes solvatos, respectivamente.
También particularmente preferidos son compuestos
de fórmula general (Ia) en la cual B^{a} representa un radical
alquilo C_{1-3} opcionalmente al menos
monosustituido, opcionalmente ramificado, un grupo COOR^{19a}, o
un grupo CH_{2}OR^{23a}, preferiblemente un grupo COOR^{19a},
un grupo CH_{2}OR^{23a} o un radical alquilo
C_{1-2}, más preferentemente un grupo
COOR^{19a} o un grupo CH_{2}OR^{23a}, y los residuos restantes
R^{1a}-R^{23a} y A^{a} tienen la
significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales,
preferiblemente sus sales fisiológicamente aceptables, o solvatos
correspondientes, respectivamente.
También particularmente preferidos son compuestos
de fórmula general (Ia) en la cual R^{10a} representa hidrógeno o
un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
más preferiblemente hidrógeno, y los residuos restantes
R^{1a}-R^{9a},
R^{11a}-R^{23a}, A^{a} y B^{a} tienen la
significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales,
preferiblemente sus sales fisiológicamente aceptables, o solvatos,
respectivamente.
También particularmente preferidos son compuestos
de fórmula general (Ia) en la cual R^{11a} se selecciona del
grupo consistente en un radical fenilo no sustituido, un radical
fenilo opcionalmente al menos monosustituido con un radical alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, un radical alcoxi
C_{1-4} lineal o ramificado, un radical
perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un
radical perfluoroalcoxi C_{1-4} lineal o
ramificado, F, Cl, Br, ciclohexilo, fenilo, fenoxi, feniltio,
benzoilo, ciano,
-C(=O)C_{1-2}-alquilo,
-C(=O)OC_{1-2}-alquilo,
carboxi, -CH(OH)(fenilo), -NR^{Aa}R^{Ba} donde R^{Aa},
R^{Ba} son cada uno seleccionados independientemente del grupo
consistente en H, un radical alquilo C_{1-4}
lineal o ramificado,
-CH_{2}-CH_{2}-OH y un radical
fenilo no sustituido,
un radical tiazol no sustituido,
un grupo de fórmula general (Aa),
en la
cual
n es 1 ó 2,
X representa CH o N,
Y representa CH_{2}, O,
N-R^{C}, CH-OH o C(=O),
R^{C} es H o un radical alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado,
un grupo de fórmula (Ba),
un grupo de fórmula
(Ca),
un grupo de fórmula general
(Da),
en la cual R^{D} es H o un
radical alquilo C_{1-4} lineal o
ramificado
y un grupo de formula general (Ea),
en la
cual
R^{E} representa H, un radical alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado o un radical alcoxi
C_{1-4} lineal o ramificado,
W representa un enlace entre los dos anillos
aromáticos, CH_{2}, CH-OH o C(=O),
Z representa CH_{2}, O, S,
CH-OH, C(=O) o N-R^{F} en la cual
R^{F} representa H o un radical alquilo C_{1-4}
lineal o ramificado, y los residuos restantes
R^{1}-R^{10}, R^{12}-R^{23},
A y B tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente
en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente
enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una
mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente
enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o
sus sales, preferiblemente sus sales fisiológicamente aceptables, o
solvatos correspondientes, respectivamente.
También particularmente preferidos son compuestos
de fórmula general (Ia) en la cual R^{10a} y R^{11a} junto con
el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 6
miembros saturado, que es opcionalmente al menos monosustituido con
un radical metilo y/o condensado con un radical fenilo o
ciclohexilo no sustituido o al menos monosustituido, siendo dicho
radical fenilo o ciclohexilo al menos monosustituido con F y/o
OCH_{3} y los residuos restantes
R^{1a}-R^{9a},
R^{12a}-R^{23a}, A^{a} y B^{a} tienen la
significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales,
preferiblemente sus sales fisiológicamente aceptables, o solvatos
correspondientes, respectivamente.
También particularmente preferidos son compuestos
de fórmula general (Ia) en la cual R^{12a} representa H, un
radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un
radical ciclohexilo o un radical fenilo, preferiblemente H,
CH_{3}, C_{2}H_{5} o un radical fenilo, y los residuos
restantes R^{1a}-R^{11a},
R^{13a}-R^{23a}, A^{a} y B^{a} tienen la
significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales,
preferiblemente sus sales fisiológicamente aceptables, o solvatos
correspondientes, respectivamente.
También particularmente preferidos son compuestos
de fórmula general (Ia) en la cual R^{13a} representa H, un
radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
ciclohexilo o un radical fenilo, preferiblemente H, CH_{3},
C_{2}H_{5} o fenilo, y los residuos restantes
R^{1a}-R^{12a},
R^{14a}-R^{23a}, A^{a} y B^{a} tienen la
significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales,
preferiblemente sus sales fisiológicamente aceptables, o solvatos
correspondientes, respectivamente.
También particularmente preferidos son compuestos
de fórmula general (Ia) en la cual R^{14a} representa H, un
radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
ciclohexilo o un radical fenilo, preferiblemente H, CH_{3},
C_{2}H_{5} o fenilo, y los residuos restantes
R^{1a}-R^{13a},
R^{15a}-R^{23a} A^{a} y B^{a} tienen la
significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales,
preferiblemente sus sales fisiológicamente aceptables, o solvatos
correspondientes, respectivamente.
También particularmente preferidos son compuestos
de fórmula general (Ia) en la cual R^{15a} y R^{16a} son
seleccionados cada uno independientemente del grupo consistente en
H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
ciclohexilo y un radical fenilo, preferiblemente del grupo
consistente en H, CH_{3}, C_{2}H_{5} y fenilo, y los residuos
restantes R^{1a}-R^{14a},
R^{17a}-R^{23a}, A^{a} y B^{a} tienen la
significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales,
preferiblemente sus sales fisiológicamente aceptables, o solvatos
correspondientes, respectivamente.
También particularmente preferidos son compuestos
de fórmula general (Ia) en la cual R^{17a} representa H, un
radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
ciclohexilo o un radical fenilo, preferiblemente H, CH_{3},
C_{2}H_{5} o fenilo, y los residuos restantes
R^{1a}-R^{16a},
R^{18a}-R^{23a}, A^{a} y B^{a} tienen la
significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales,
preferiblemente sus sales fisiológicamente aceptables, o solvatos
correspondientes, respectivamente. También particularmente
preferidos son compuestos de fórmula general (Ia) en la cual
R^{18a} representa H, un radical alquilo C_{1-4}
lineal o ramificado, o un radical fenilo, preferiblemente H,
CH_{3} o fenilo, y los residuos restantes
R^{1a}-R^{17a},
R^{19a}-R^{23a}, A^{a} y B^{a} tienen la
significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales,
preferiblemente sus sales fisiológicamente aceptables, o solvatos
correspondientes, respectivamente.
También particularmente preferidos son compuestos
de fórmula general (Ia) en la cual R^{19a} representa H, o un
radical alquilo C_{1-4} ramificado o lineal,
preferiblemente H o un radical alquilo C_{1-2}, y
los residuos restantes R^{1a}-R^{18a},
R^{20a}-R^{23a}, A^{a} y B^{a} tienen la
significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales,
preferiblemente sus sales fisiológicamente aceptables, o solvatos
correspondientes, respectivamente.
También particularmente preferidos son compuestos
de fórmula general (Ia) en la cual R^{20a} representa H, un
radical alquilo C_{1-4} ramificado o lineal o un
grupo NR^{21a}R^{22a}, preferiblemente H, un radical alquilo
C_{1-2} o un grupo NR^{21a}R^{22a} y los
residuos restantes R^{1a}-R^{19a},
R^{21a}-R^{22a}, A^{a} y B^{a} tienen la
significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales,
preferiblemente sus sales fisiológicamente aceptables, o solvatos
correspondientes, respectivamente.
También particularmente preferidos son compuestos
de fórmula general (Ia) en la cual R^{21a} representa H o un
radical alquilo C_{1-4} ramificado o lineal,
preferiblemente H o un radical alquilo C_{1-2} y
los residuos restantes R^{1a}-R^{20a},
R^{22a}, R^{23a}, A^{a} y B^{a} tienen la significación
indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus
racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o sus sales, preferiblemente sus
sales fisiológicamente aceptables, o solvatos correspondientes,
respectivamente.
También particularmente preferidos son compuestos
de fórmula general (Ia) en la cual R^{22a} representa H o un
radical alquilo C_{1-4} ramificado o lineal,
preferiblemente H o un radical alquilo C_{1-2} y
los residuos restantes R^{1a}-R^{21a},
R^{23a}, A^{a} y B^{a} tienen la significación indicada
anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus
racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o sus sales, preferiblemente sus
sales fisiológicamente aceptables, o solvatos correspondientes,
respectivamente.
También particularmente preferidos son compuestos
de fórmula general (Ia) en la cual R^{23a} representa H o un
radical alquilo C_{1-4} ramificado o lineal,
preferiblemente H o un radical alquilo C_{1-2} y
los residuos restantes R^{1a}-R^{22a}, A^{a}
y B^{a} tienen la significación indicada anteriormente,
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación
de mezcla, o sus sales, preferiblemente sus sales fisiológicamente
aceptables, o solvatos correspondientes, respectivamente.
Los más preferidos son los siguientes compuestos
piperidínicos 1, 4-disustituidos de fórmula general
(Ia):
[1]
N(-9-Etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(2-hidroximetil-6-metil-fenilamino)-piperidin-il]acetamida;
[2]
2-[4-(2-Hidroximetil-4-metil-fenilamino)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida;
[3]
2-[4-(2-Hidroximetil-6-metil-fenilamino)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida;
[4]
N-(9-Hidroxi-9H-fluoren-3-il)-2-[4-(2-hidroximetil-4-metil-fenilamino)-piperidin-1-il]-acetamida;
[5]
N-(9-Hidroxi-9H-fluoren-3-il)-2-[4-(2-hidroximetil-6-metil-fenilamino)-piperidin-1-il]-acetamida;
[6]
2-{1-[(9-Oxo-9H-fluoren-3-ilcarbamoil)-metil]-piperidin-4-ilamino}ácido
benzoico metil éster y
[7]
2-[4-(2-Hidroximetil-4-metil-fenilamino)-piperidin-1-il]-N-fenil-acetamida.
[8]
2-[4-(2-Hidroximetil-fenilamino)-piperidin-1-il]-N-(1-oxo-indan-5-il)-acetamida,
opcionalmente en forma de una sal,
preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable, más
preferiblemente aún en forma de una sal de adición ácida
fisiológicamente aceptable, más preferiblemente aún un clorhidrato,
o un solvato
correspondiente.
Los compuestos piperidínicos
1,4-disustituidos de fórmula general (Ia), en la
cual R^{1a}-R^{23a} tienen la significación
indicada anteriormente, pueden se preparados preferiblemente de
forma que al menos un compuesto de fórmula general (IIa),
en el cual R^{10a} y R^{11a}
tienen la significación indicada anteriormente, se hace reaccionar
con al menos un compuesto de fórmula general
(IIIa),
en el cual A^{a} tiene la
significación indicada anteriormente, F^{a} representa halógeno,
hidroxi o un grupo O-acilo y G^{a} representa
halógeno, preferiblemente cloro, en un medio de reacción adecuado y
preferiblemente en presencia de al menos una base y/o al menos un
agente auxiliar, haciendo reaccionar el compuesto así obtenido de
fórmula general
(IVa)
en el cual A^{a}, G^{a},
R^{10a} y R^{11a} tienen la significación indicada
anteriormente, se hace reaccionar con al menos un compuesto
piperidínico de fórmula general (Va) y/o una sal, preferiblemente su
clorhidrato
en el cual R^{1a} a R^{9a} y
B^{a} tienen la significación indicada anteriormente, en un medio
de reacción adecuado, opcionalmente en presencia de al menos una
base y/o al menos un agente auxiliar para obtener un compuesto de
fórmula general
(Ia).
De acuerdo con la invención, el proceso puede
ilustrarse como ejemplo mediante el siguiente esquema de reacción
A:
Esquema
A
\vskip1.000000\baselineskip
en el cual R^{1a} a R^{11a},
A^{a} y B^{a} tienen la significación indicada
anteriormente.
Los compuestos piperidínicos
1,4-disustituidos de fórmula general (Ia), en el
cual R^{1a}-R^{23a} y A^{a} tienen la
significación indicada anteriormente y B^{a} representa un
radical alifático sustituido o un grupo -CH_{2}OR^{23a}, pueden
se preparados preferiblemente de forma que al menos un compuesto de
fórmula general (IIa),
en el cual R^{10a} y R^{11a}
tienen la significación indicada anteriormente, se hace reaccionar
con al menos un compuesto de fórmula general
(IIIa),
en el cual A^{a} tiene la
significación indicada anteriormente, F^{a} representa halógeno,
hidroxi o un grupo O-acilo y G^{a} representa
halógeno, preferiblemente cloro, en un medio de reacción adecuado y
preferiblemente en presencia de al menos una base y/o al menos un
agente auxiliar, haciendo reaccionar el compuesto así obtenido de
fórmula general
(IVa)
en el cual A^{a}, G^{a},
R^{10a} y R^{11a} tienen la significación indicada
anteriormente, con al menos un compuesto piperidínico de fórmula
general (V^{a}) y/o una sal, preferiblemente su
clorhidrato,
en el cual R^{1a} a R^{9a}
tienen la significación indicada anteriormente y R^{xa}
representa cualquier sustituyente que incluya hidrógeno,
preferiblemente hidrógeno, en un medio de reacción adecuado,
opcionalmente en presencia de al menos una base y/o al menos un
agente auxiliar, para obtener un producto de fórmula general
(VIa),
que se hace reaccionar con una
base, preferiblemente en un medio de reacción adecuado, más
preferiblemente en una mezcla de agua y etanol, para obtener un
compuesto de fórmula general (Ia), en la cual
R^{1a}-R^{4a} y
R^{6a}-R^{23a} y A^{a} tienen la significación
indicada anteriormente, R^{5a} representa H y B^{a} representa
un radical alifático sustituido o un grupo
-CH_{2}OR^{23a}.
El proceso puede ilustrarse como ejemplo mediante
el siguiente esquema de reacción B:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
B
Los medios de reacción adecuados son por ejemplo
disolventes orgánicos, entre los que se incluyen éteres,
preferiblemente dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano, dimetil
glicol éter, o alcoholes, por ejemplo metanol, etanol, propanol,
isopropanol, butanol, isobutanol, tert-butanol, o
hidrocarburos preferiblemente benceno, tolueno, xileno, hexano,
ciclohexano, éter de petróleo o hidrocarburos halogenados, por
ejemplo diclorometano, triclorometano, tetraclorometano,
dicloroetileno, tricloroetileno, clorobenzeno o/y otros
disolventes, preferiblemente acetato de etilo, trietilamina,
piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, hexametilfosforamida,
acetonitrilo, acetona o nitrometano. También pueden utilizarse
mezclas de los disolventes mencionados.
Las bases que pueden utilizarse para el proceso,
de acuerdo con la invención, son en general bases orgánicas o
inorgánicas, preferiblemente hidróxidos de metales alcalinos, por
ejemplo hidróxido sódico o hidróxido potásico, o de otros metales
como el hidróxido de bario o diferentes carbonatos, preferiblemente
carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de calcio, o
alcóxidos, por ejemplo metóxido sódico, metóxido potásico, etóxido
sódico, metóxido potásico o tert-butóxido potásico,
o aminas orgánicas, preferiblemente trietilamina,
diisopropiletilamina o heterociclos, por ejemplo
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
piridina, diamino piridina, dimetilaminopiridina, metilpiperidina o
morfolina. También pueden utilizarse metales alcalinos como el
sodio o sus hidruros, por ejemplo hidruro sódico. También pueden
utilizarse mezclas de una o más de las bases mencionadas.
Las bases mencionadas anteriormente pueden ser
utilizadas para el proceso como auxiliares cuando se considere
apropiado. Otros auxiliares adecuados para las reacciones
anteriores pueden ser por ejemplo agentes deshidratantes, entre los
que se incluyen las carbodiimidas, por ejemplo
diisopropilcarbodiimida, ciclohexilcarbodiimida, o
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
clorhidrato, o compuestos carbonílicos, por ejemplo
carbonildiimidazol o compuestos como isobutilcloroformiato o
cloruro de metansulfonilo, entre otros. Estos reactivos se emplean
en general en una cantidad comprendida entre 0.5 y 5 mol respecto a
1 mol de los correspondientes reactantes. En general, las bases se
emplean en cantidades comprendidas entre 0.05 y 10 mol respecto a 1
mol de los correspondientes reactantes.
Durante alguna de las secuencias sintéticas
descritas o durante la preparación de los compuestos de fórmulas
generales (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va) y (VIa), puede ser
necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos.
Esto puede llevarse a cabo mediante el uso de grupos protectores
convencionales tales como los descritos en la bibliografía. Los
grupos protectores también pueden ser eliminados en el conveniente
estadio posterior por métodos conocidos en el arte de la
técnica.
Los compuestos de fórmulas generales (IIa),
(IIIa), (IVa) y (Va) están o bien disponibles comercialmente o
pueden elaborarse por métodos conocidos en el arte de la técnica.
La reacción de los compuestos de fórmulas generales (IVa) y (Va)
para obtener compuestos piperidínicos
1,4-disustituidos de fórmula general (Ia) también
pueden ser facilitados por métodos conocidos en el arte de la
técnica.
Los compuestos de fórmula general (IVa) están
disponibles comercialmente o pueden elaborarse según el esquema 1
por métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica.
Esencialmente, el respectivo compuesto de fórmula general (IIa) se
hace reaccionar con cloruro cloroacetílico o el respectivo
compuesto de fórmula general (IIIa) en presencia de un medio de
reacción orgánico, preferiblemente diclorometano y una base,
preferiblemente trietilamina y/o diisopropiletilamina.
La preparación de compuestos con la fórmula
general (Va) y su utilización para formar compuestos con la fórmula
general (Ia) están representadan a modo de ejemplo en las esquemas
1 y 2, en los cuales los sustituyentes
R^{1}-R^{11} y A representan
R^{1a}-R^{11a} y A^{a}.
Esquema
1
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales de los compuestos piperidínicos
1,4-disustituidos de fórmula general (Ia), pueden
se preparados preferiblemente de forma que al menos un compuesto de
fórmula general (Ia) que tenga al menos un grupo básico se hace
reaccionar con un ácido orgánico y/o mineral, preferiblemente en
presencia de un medio de reacción adecuado. Medios de reacción
adecuados son los facilitados anteriormente. Ácidos minerales
adecuados son por ejemplo los ácidos clorhídrico, bromhídrico,
fosfórico, sulfúrico y nítrico; ácidos orgánicos adecuados son por
ejemplo los ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus
derivados, como los ácidos p-toluensulfónico, metansulfónico
o canforsulfónico.
Las sales de los compuestos piperidínicos
1,4-disustituidos de fórmula general (Ia), pueden
se preparados preferiblemente de forma que al menos un compuesto de
fórmula general (Ia) que tenga al menos un grupo ácido se hace
reaccionar con una o más bases adecuadas, preferiblemente en
presencia de un medio de reacción adecuado. Bases adecuadas son por
ejemplo hidróxidos, carbonatos o alcóxidos, que incluyen cationes
adecuados, derivados por ejemplo de metales alcalinos, metales de
tierra alcalina o cationes orgánicos, por ejemplo
[NH_{n}R_{4-n}]^{+}, en las cuales n es
0, 1, 2, 3 ó 4 y R representa un radical alquilo
C_{1-4} ramificado o lineal.
Los solvatos, preferiblemente hidratos, de los
compuestos piperidínicos 1,4-disustituidos de
fórmula general (Ia), o los estereoisómeros correspondientes, o las
sales correspondientes, también pueden ser obtenidos por métodos
convencionales conocidos en el arte de la técnica.
Si los compuestos piperidínicos
1,4-disustituidos de fórmula general (Ia) se
obtienen en forma de mezcla de estereoisómeros, particularmente
enantiómeros o diasterómeros, dichas mezclas pueden separarse
mediante métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica,
por ejemplo métodos cromatográficos o recristalización con
reactivos quirales.
La purificación y el aislamiento de los
compuestos piperidínicos 1,4-disustituidos de
fórmula general (Ia) o estereoisómero correspondiente, o sal
correspondiente, o solvato correspondiente, respectivamente, pueden
realizarse en caso necesario mediante métodos convencionales
conocidos en el arte de la técnica, por ejemplo métodos
cromatográficos o recristalización.
Preferiblemente la combinación de las substancias
activas de la presente invención puede contener como componente (B)
al menos un compuesto con afinidad por el receptor del
5-HT_{6} que es seleccionado del grupo constituido
los compuestos sulfonamídicos derivados de la benzoxazinona de
fórmula general (Ib),
en la
cual
R^{1b}, R^{2b}, R^{3b}, R^{4b} son cada
uno seleccionados independientemente del grupo consistente en
hidrógeno, halógeno, un radical alifático, lineal o ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un
radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un
heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un
grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede
condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos
opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o
heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede
enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos
monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono
o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
nitro, ciano, -OR^{10b}, -O(C=O)R^{11b},
-(C=O)OR^{11b}, -SR^{12b}, -SOR^{12b},
-SO_{2}R^{12b}, -NH-SO_{2}R^{12b},
-SO_{2}NH_{2} y -NR^{13b}R^{14b},
R^{5b} representa hidrógeno, un radical
alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o
insaturado, lineal o ramificado o un radical cicloalifático
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del
anillo,
R^{6b}, R^{7b}, R^{8b}, R^{9b} son cada
uno seleccionados independientemente del grupo consistente en
hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos
monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un
radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un
heteroátomo como miembro del anillo, un grupo ciano y un
-COOR^{15b},
W^{b} representa un radical alifático
opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado,
lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente
conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que
puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos
monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos
mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, un
radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido,
que puede enlazarse vía un grupo alquileno o alquenileno,
opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un
sistema de anillos mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo NR^{16b}R^{17b} o un grupo
COR^{18b},
R^{10b} representa hidrógeno, un radical
alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del
anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al
menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de
anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos
monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un
sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{11b} representa hidrógeno, un radical
alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del
anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al
menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de
anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos
monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un
sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{12b} representa un radical alifático, lineal
o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al
menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse
vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o
puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos
opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o
heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede
enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos
monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono
o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{13b} y R^{14b} son cada uno seleccionados
independientemente del grupo consistente en hidrógeno, un radical
alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del
anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al
menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de
anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
o un radical arito o heteroarilo opcionalmente al menos
monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un
sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos
monosustituido,
o bien R^{13b} y R^{14b} junto con el átomo
puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado,
insaturado o aromático, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del
anillo,
R^{15b} representa hidrógeno, un radical
alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del
anillo, o un radical arito o heteroarilo opcionalmente al menos
monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno
opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un
sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{16b} representa un radical alifático
opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado,
lineal o ramificado,
\newpage
R^{17b} representa un radical alifático
opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado,
lineal o ramificado, y
R^{18b} representa un radical arilo
opcionalmente al menos monosustituido,
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una de sus sales fisiológicamente
aceptables, o un solvato, respectivamente, y compuestos derivados
de sulfonamidas de fórmula general (Ic)
en la
cual
R^{1c} representa hidrógeno, un radical alquilo
lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un
radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido o un radical
bencilo opcionalmente al menos monosustituido,
R^{2c} representa una mitad -NR^{4c}R^{5c}
o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede condensarse con
un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo,
R^{3c} representa hidrógeno o un radical
alquilo lineal o ramificado, opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{4c} y R^{5c}, idénticos o diferentes,
representan hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{4c} y R^{5c} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos
un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede condensarse
con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo,
A^{c} representa un sistema de anillo aromático
mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede
enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo alquenileno opcionalmente al menos
monosustituido o un grupo alquinileno opcionalmente al menos
monosustituido y/o puede contener al menos un heteroátomo como
miembro de anillo en uno o más de sus anillos,
nc representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable
correspondiente, o un solvato correspondiente, y compuestos de la
fórmula general (Id)
en la
cual
R^{1d} representa un radical -NR^{8d}R^{9d}
o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede condensarse con
un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo,
R^{2d}, R^{3d}, R^{5d}, R^{6d} y
R^{7d}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno, halogeno,
nitro, alkoxy, ciano, o un radical alifático saturado o insaturado
lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido o un
radical fenilo o heteroarilo, opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{4d} representa hidrógeno o un radical
alifático saturado o insaturado lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido,
R^{8d} y R^{9d}, idénticos o diferentes,
representan hidrógeno o un radical alifático lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{8d} y R^{9d} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos
un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede condensarse
con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo.
A^{d} representa un sistema de anillo aromático
mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede
enlazarse vía un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos
un heteroátomo como miembro de anillo en uno o más de sus
anillos,
nd representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable
correspondiente, o un solvato correspondiente, y compuestos derivado
de sulfonamida de fórmula general (Ie)
en la
cual
R^{1e} representa un radical -NR^{8e}R^{9e}
o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede condensarse con
un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo,
R^{2e}, R^{3e}, R^{4e}, R^{6e} y
R^{7e}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno, halogeno,
nitro, alkoxy, ciano, o un radical alifático saturado o insaturado
lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido o un
radical fenilo o heteroarilo, opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{5e} representa hidrógeno o un radical
alifático, saturado o insaturado lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido,
R^{8e} y R^{9e}, idénticos o diferentes,
representan hidrógeno o un radical alfiático saturado o insaturado
lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{8e} y R^{9e} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos
un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede condensarse
con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo,
A^{e} representa un sistema de anillo aromático
mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede
enlazarse vía un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos
un heteroátomo como miembro de anillo en uno o más de sus
anillos,
ne representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable
correspondiente, o un solvato correspondiente, y compuestos
derivados de sulfonamidas de fórmula general (If)
en la
cual
R^{1f} representa un radical -NR^{8f}R^{9f}
o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede condensarse con
un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo,
R^{2f}, R^{3f}, R^{4f}, R^{5f} y
R^{7f}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno, halogeno,
nitro, alkoxy, ciano, o un radical alifatico saturado o insaturado
lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido o un
radical fenilo o heteroarilo, opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{6f} representa hidrógeno o un radical
alifatico saturado o insaturado lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido,
R^{8f} y R^{9F}, idénticos o diferentes,
representan hidrógeno o un radical alifatico saturado o insaturado
lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{8f} y R^{9f} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos
un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede condensarse
con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo,
A^{f} representa un sistema de anillo aromático
mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede
enlazarse vía un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos
un heteroátomo como miembro de anillo en uno o más de sus
anillos,
nf representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable
correspondiente, o un solvato correspondiente, y compuestos
derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ig)
en la
cual
R^{1g} representa un radical -NR^{8g}R^{9g}
o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede condensarse con
un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo.
R^{2g}, R^{3g}, R^{4g}, R^{5g} y
R^{6g}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno, halogeno,
nitro, alkoxy, ciano, o un radical alifatico saturado o insaturado
lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido o un
radical fenilo o heteroarilo, opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{7g} representa hidrógeno o un radical
alifatico saturado o insaturado lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido,
R^{8g} y R^{9g}, idénticos o diferentes,
representan hidrógeno o un radical alifatico saturado o insaturado
lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{8g} y R^{9g} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos
un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede condensarse
con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo,
A^{g} representa un sistema de anillo aromático
mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede
enlazarse vía un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos
un heteroátomo como miembro de anillo en uno o más de sus
anillos,
ng representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable
correspondiente, o un solvato correspondiente, y compuestos
derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ih)
en la
cual
R^{1h} representa un radical -NR^{7h}R^{8h}
o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede condensarse con
un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o
ínsaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo,
R^{2h}, R^{3h}, R^{4h}, R^{5h} y
R^{6h}, idénticos o diferentes, independientemente representan un
grupo hidrógeno, halogeno, ciano, nitro, un radical alifático,
saturado o insaturado, lineal o ramificado, opcionalmente al menos
monosustituido, un radical alcoxí lineal o ramificado, un radical
alquiltio lineal o ramificado, hidroxi, trifluorometil, un radical
cycloalifático saturado o insaturado, un radical alquilcarbonil
lineal o ramificado, fenilcarbonil o un grupo -NR^{9h}R^{10h}
en el cual R^{9h} y R^{10h} se definen como R^{7h} y
R^{8h}.
R^{7h} y R^{8h}, idénticos o diferentes,
representan hidrógeno o un radical alifatico saturado o insaturado
lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{7h} y R^{8h} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclico
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo
y/o puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono- o
bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro del anillo.
A^{h} y B^{h} idénticos o diferentes,
representan un radical alifatico saturado o insaturado lineal o
ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o
A^{h} y B^{h} junto con el átomo de carbono
al que están unidos forman un anillo cicloalquílico, saturado o no
saturado pero no aromático, opcionalmente al menos
monosustituido.
nh representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable
correspondiente, o un solvato correspondiente.
Los expertos en el estado de la técnica entienden
que la combinación de substancias activas según la presente
invención puede contenir uno o mas compuestos de una clase de
sustancias activas con afinidad por el receptor
5-HT_{6} o uno o mas compuestos de uno o mas
clases de sustancias activas con afinidad por el receptor
5-HT_{6}.
Si uno o más de los residuos
R^{1b}-R^{17b} y W^{b} representa un radical
alifático, que es sustituido por uno o más sustituyentes, a menos
que se defina de otra forma, cada uno de estos sustituyentes puede
seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en hidroxi,
halógeno, C_{1-4}-alcoxi
ramificado o lineal,
C_{1-4}-perfluoroalcoxi ramificado
o lineal,
C_{1-4}-perfluoroalquilo
ramificado o lineal, amino, carboxi, amido, ciano, nitro,
-SO_{2}NH_{2},
-CO-C_{1-4}-alquilo,
-SO-C_{1-4}-alquilo,
-SO_{2}-C_{1-4}-alquilo,
-NH-SO_{2}-C_{1-4}-alquilo,
en el cual el C_{1-4}-alquilo
puede en cada caso ser ramificado o lineal, un radical fenilo o
naftilo no sustituido o al menos monosustituido y un radical
furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos
monosustituido, seleccionado más preferiblemente del grupo
consistente en hidroxi, F, Cl, Br, metoxi, etoxi, CF_{3} y un
radical fenilo no sustituido. Si cualquiera de los sustituyentes
mencionados es en sí al menos monosustituido, dichos sustituyentes
pueden preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en F, Cl,
metilo y metoxi.
Si uno o más de los residuos
R^{1b}-R^{15b} representa un radical
cicloalifático, que es sustituido por uno o más sustituyentes, a
menos que se defina de otra forma, cada uno de estos sustituyentes
puede seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en
hidroxi, halógeno, C_{1-4}-alquilo
ramificado o lineal,
C_{1-4}-alcoxi ramificado o
lineal, C_{1-4}-perfuoroalcoxi
ramificado o lineal, fenoxi, benzoilo, ciclohexilo,
C_{1-4}-perfluoroalquilo
ramificado o lineal, -NR^{Ab}R^{Bb} en el cual R^{Ab},
R^{Bb} son cada uno independientemente seleccionados del grupo
consistente en H, un radical
C_{1-4}-alquilo ramificado o
lineal, -CH_{2}-CH_{2}-OH y
Fenilo, carboxi, ceto, amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2},
-CO-C_{1-4}-alquilo,
-CO-OC_{1-4}-alquilo,
-SO-C_{1-4}-alquilo,
-SO_{2}-C_{1-4}-alquilo,
-NH-SO_{2}-C_{1-4}-alquilo,
en el cual C_{1-4}-alquilo puede
en cada caso ser fenilo o naftilo, no sustituido o al menos
monosustituido, ramificado o lineal y un radical furanilo, tienilo,
pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos
monosustituido, seleccionarse más preferiblemente del grupo
consistente en hidroxi, F, Cl, Br, metilo-, etilo-, metoxi, etoxi,
ceto, benzoilo, fenoxi, ciclohexilo, -CF_{3},
-CO-CH_{3}, -CO-OCH_{3},
-NR^{Ab}R^{Bb} en el cual R^{Ab}, R^{Bb} son cada uno
independientemente seleccionados del grupo consistente en H, un
radical C_{1-4}-alquilo ramificado
o lineal, -CH_{2}-CH_{2}-OH y
Fenilo, y un radical fenilo no sustituido. Si cualquiera de los
sustituyentes mencionados es en sí al menos monosustituido, dichos
sustituyentes pueden preferiblemente seleccionarse del grupo
consistente en F, Cl, metilo y metoxi.
Si uno o más de los residuos
R^{1b}-R^{4b} y
R^{10b}-R^{15b} y W^{b} comprende un grupo
alquileno, que es sustituido por uno o más sustituyentes, a menos
que se defina de otra forma, cada uno de estos sustituyentes puede
seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en hidroxi,
halógeno, C_{1-4}-alcoxi
ramificado o lineal,
C_{1-4}-alquilo ramificado o
lineal, C_{1-4}-pertluoroalcoxi
ramificado o lineal,
C_{1-4}-perfluoroalquilo
ramificado o lineal, amino, carboxi, amido, ciano, nitro,
-SO_{2}NH_{2},
-CO-C_{1-4}-alquilo,
-SO-C_{1-4}-alquilo,
-SO_{2}-C_{1-4}-alquilo,
-NH-SO_{2}-C_{1-4}-alquilo,
en el cual C_{1-4}-alquilo puede
ser ramificado o lineal, un radical fenilo o naftilo no sustituido
o al menos monosustituido y un radical furanilo, tienilo,
pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos
monosustituido, seleccionarse más preferiblemente del grupo
consistente en hidroxi, F, Cl, Br, metilo-, metoxi, etoxi, CF_{3}
y fenilo no sustituido. Si cualquiera de los sustituyentes
mencionados es en sí al menos monosustituido, dichos sustituyentes
pueden preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en F,
Cl, metilo y metoxi.
Si uno o más de los residuos
R^{1b}-R^{4b} y
R^{10b}-R^{15b} comprende un sistema de anillo
mono o policíclico, que es sustituido por uno o más sustituyentes,
a menos que se defina de otra forma, cada uno de estos
sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo
consistente en hidroxi, halógeno,
C_{1-4}-alquilo ramificado o
lineal, C_{1-4}-alcoxi ramificado
o lineal, C_{1-4}-perfluoroalcoxi
ramificado o lineal,
C_{1-4}-perfluorocarbonilo
ramificado o lineal,
C_{1-4}-perfluoroalquilo
ramificado o lineal, amino, carboxi, amido, ciano, ceto, nitro,
-SO_{2}NH_{2},
-CO-C_{1-4}-alquilo,
-SO-C_{1-4}-alquilo,
-SO_{2}-C_{1-4}-alquilo,
-NH-SO_{2}-C_{1-4}-alquilo,
en el cual C_{1-4}-alquilo puede
ser ramificado o lineal, un radical fenilo o naftilo no sustituido
o al menos monosustituido y un radical furanilo, tienilo,
pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos
monosustituido, más preferiblemente del grupo consistente en
hidroxi, F, Cl, Br, metilo-, etilo-, metoxi, etoxi, CF_{3},
-(C=O)-CF_{3}, ceto, ciano y un radical fenilo no
sustituido. Si cualquiera de los sustituyentes mencionados es en sí
al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden
preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en F, Cl,
metilo y metoxi.
Si uno o más de los residuos
R^{1b}-R^{4b},
R^{10b}-R^{15b} y R^{18b} representa o
comprende un radical arilo, que es sustituido por uno o más
sustituyentes, a menos que se defina de otra forma, cada uno de
estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo
consistente en hidroxi, halógeno,
C_{1-4}-alcoxi ramificado o
lineal, C_{1-4}-alquilo
ramificado o lineal,
C_{1-4}-perfluoroalcoxi ramificado
o lineal, fenoxi no sustituido o al menos monosustituido, benzoilo
no sustituido o al menos monosustituido, ciclohexilo,
C_{1-4}-perfluoroalquilo
ramificado o lineal, NR^{Ab}R^{Bb} en el cual R^{Ab},
R^{Bb} son cada uno independientemente seleccionados del grupo
consistente en H, un radical
C_{1-4}-alquilo ramificado o
lineal, -CH_{2}-CH_{2}-OH y
fenilo, carboxi, amido, ciano, -CH(OH)(fenilo), nitro,
-SO_{2}NH_{2},
-CO-C_{1-4}-alquilo,
-CO-OC_{1-4}-alquilo,
-SO-C_{1-4}-alquilo,
-SO_{2}-C_{1-4}-alquilo,
-NH-SO_{2}-C_{1-4}-alquilo,
en el cual C_{1-4}-alquilo puede
ser ramificado o lineal, un radical fenilo o naftilo no sustituido o
al menos monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e
isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido,
seleccionarse más preferiblemente del grupo consistente en hidroxi,
F, Cl, Br, metilo-, etilo-, ciano, nitro, -CH(OH)(fenilo),
metoxi, etoxi, benzoilo no sustituido o al menos monosustituido,
fenoxi no sustituido o al menos monosustituido, ciclohexilo,
CF_{3}, OCF_{3},-CO-CH_{3},
-CO-OCH_{3}, SO_{2}-CH_{3},
-NR^{Ab}R^{Bb} en el cual R^{Ab}, R^{Bb} son cada uno
independientemente seleccionados del grupo consistente en H, un
radical C_{1-4}-alquilo
ramificado o lineal,
-CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, y un
radical fenilo no sustituido. Si cualquiera de los sustituyentes
mencionados es en sí al menos monosustituido, dichos sustituyentes
pueden preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en F,
Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, metilo y metoxi.
Si uno o más de los residuos
R^{1b}-R^{4b} y
R^{10b}-R^{15b} representa o comprende un
radical heteroarilo, que es sustituido por uno o más sustituyentes,
a menos que se defina de otra forma, cada uno de estos
sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo
consistente en hidroxi, halógeno,
C_{1-4}-alcoxi ramificado o
lineal, C_{1-4}-alquilo
ramificado o lineal,
C_{1-4}-perfluoroalcoxi ramificado
o lineal, fenoxi no sustituido o al menos monosustituido, benzoilo
no sustituido o al menos monosustituido, ciclohexilo,
C_{1-4}-perfluoroalquilo
ramificado o lineal, NR^{Ab}R^{Bb} en el cual R^{Ab},
R^{Bb} son cada uno independientemente seleccionados del grupo
consistente en H, un radical
C_{1-4}-alquilo ramificado o
lineal, -CH_{2}-CH_{2}-OH y
fenilo, carboxi, amido, ciano, -CH(OH)(fenilo), nitro,
-SO_{2}NH_{2},
-CO-C_{1-4}-alquilo,
-CO-OC_{1-4}-alquilo,
-SO-C^{1-4}-alquilo,
-SO_{2}-C_{1-4}-alquilo,
-NH-SO_{2}-C_{1-4}-alquilo,
en el cual C_{1-4}-alquilo puede
ser ramificado o lineal, un radical fenilo o naftilo no sustituido
o al menos monosustituido y un radical furanilo, tienilo,
pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos
monosustituido, seleccionado más preferiblemente del grupo
consistente en hidroxi, F, Cl, Br, metilo-, etilo-, ciano, nitro,
-CH(OH)(fenilo), metoxi, etoxi, benzoilo no sustituido o al
menos monosustituido, fenoxi no sustituido o al menos
monosustituido, ciclohexilo, CF_{3},
OCF_{3},-CO-CH_{3},
-CO-OCH_{3}, SO_{2}-CH_{3},
-NR^{ab}R^{Bb} en el cual R^{Ab}, R_{Bb} son cada uno
independientemente seleccionados del grupo consistente en H, un
radical C_{1-4}-alquilo
ramificado o lineal,
-CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, y un
radical fenilo no sustituido. Si cualquiera de los sustituyentes
mencionados es en sí al menos monosustituido, dichos sustituyentes
pueden preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en F,
Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, metilo y metoxi.
Si R^{13b} y R^{14b} forman un anillo
heterocíclico, que es sustituido por uno o más sustituyentes, a
menos que se defina de otra forma, cada uno de estos sustituyentes
puede seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en
hidroxi, halógeno, C_{1-4}-alcoxi
ramificado o lineal,
C_{1-4}-alquilo ramificado o
lineal, C_{1-4}-perfluoroalcoxi
ramificado o lineal,
C_{1-4}-perfluoroalquilo
ramificado o lineal, amino, carboxi, amido, ciano, nitro,
-SO_{2}NH_{2},
-CO-C_{1-4}-alquilo,
-SO-C_{1-4}-alquilo,
-SO_{2}-C_{1-4}-alquilo,
-NH-SO_{2}-C_{1-4}-alquilo,
en el cual C_{1-4}-alquilo puede
ser ramificado o lineal, un radical fenilo o naftilo no sustituido
o al menos monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e
isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido,
seleccionarse más preferiblemente del grupo consistente en hidroxi,
F, Cl, Br, metoxi, etoxi, metilo-, CF_{3} y un radical fenilo no
sustituido. Si cualquiera de los sustituyentes mencionados es en sí
al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden preferiblemente
seleccionarse del grupo consistente en F, Cl, metilo y metoxi.
Si R^{13b} y R^{14b} forman un anillo
heterocíclico, que contiene uno o más heteroátomos adicionales como
miembros del anillo, a menos que se defina de otra forma, cada uno
de estos heteroátomos puede preferiblemente seleccionarse del grupo
consistente en N, O y S, más preferiblemente del grupo consistente
en N y O.
Si uno o más de los residuos
R^{1b}-R^{15b} y W^{b} representa un radical
cicloalifático, que contiene uno o más heteroátomos como miembros
del anillo, a menos que se defina de otra forma, cada uno de estos
heteroátomos puede preferiblemente seleccionarse del grupo
consistente en N, O, S y P, más preferiblemente del grupo
consistente en N, O y S.
Si uno o más de los residuos
R^{1b}-R^{4b},
R^{10b}-R^{15b} y W^{b} representa o
comprende un radical heteroarilo, que contiene uno o más
heteroátomos como miembros del anillo, a menos que se defina de otra
forma, cada uno de estos heteroátomos puede preferiblemente
seleccionarse del grupo consistente en N, O, S y P, más
preferiblemente del grupo consistente en N, O y S.
Si W^{b} representa o comprende un radical
cicloalifático, un radical heteroarilo, un radical arilo y/o un
sistema de anillos mono o policiclico, que es sustituido por uno o
más sustituyentes, a menos que se defina de otra forma, cada uno de
estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo
consistente en hidroxi, nitro, carboxi, ciano, ceto, halógeno,
C_{1-20}-alquilo,
C_{1-4}-alquilo parcialmente
fluorado, C_{1-4}-alquilo
parcialmente clorado,
C_{1-4}-alquilo parcialmente
bromado, C_{1-5}-alcoxi,
C_{1-4}-alcoxi parcialmente
fluorado, C_{1-4}-alcoxi
parcialmente clorado,
C_{1-4}-alcoxi parcialmente
bromado, C_{2-6}-alquenilo,
SO_{2}-C_{1-4}-alquilo,
-(C=O)-C_{1-5}-alquilo,
-(C=O)-O-C_{1-5}-alquilo,
-(C=O)-Cl,
-S-C_{1-4}-alquilo,
-(C=O)-H,
-NH-(C=O)-NH-C_{1-5}-alquilo,
-(C=O)-C_{1-4}-perfluoroalquilo,
-NR^{A}R^{B}, en el cual R^{Ab} y R^{Bb} son
independientemente seleccionados del grupo consistente en H,
C_{1-4}-alquilo y fenilo,
NH-(C=O)-C_{1-5}-alquilo,
-C_{1-5}-alquilen-(C=O)-C_{1-5}-alquilo,
(1,3-Dihidro-1-oxo-2H-isoindol-2-ilo),
N-ftalimidinil-, (1,
3-Dioxo-2-azaspiro[4,4]-non-2-ilo,
fenilo sustituido o no sustituido,
-SO_{2}-fenilo, fenoxi, piridinilo, piridiniloxi,
pirazolilo, pirímidinilo, pirrolidinilo,
-SO_{2}-pirrolidinilo, morfolinilo,
SO_{2}-morfolinilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo,
oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo,
O-CH_{2}-tiazolilo, -,
NH-fenilo, y
-C_{1-4}-Alquilen-NH-(C=O)-fenilo,
más preferiblemente del grupo consistente en hidroxi, nitro,
carboxi, ciano, ceto, F, Cl, Br, 1,
C_{1-12}-alquilo, CH_{2}F,
CHF_{2}, CF_{3}, CH_{2}Cl, CH_{2}Cl_{2}, CCl_{3},
CH_{2}Br, CHBr_{2}, CBr_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2},
OCH_{2}F, O-CH_{2}-CF_{3},
vinilo, SO_{2}-CH_{3},
-(C=O)-CH_{3},
-(C=O)-C_{2}H_{5},
-(C=O)-O-CH_{3},
-(C=O)-O-C_{2}CH_{5},
-(C=O)-Cl, -S-CH_{3}-,
-(C=O)-H,
-NH-(C=O)-NH-CH_{3},
-(C=O)-CF_{3}, dimetilamino, dietilamino,
di-n-propilamino,
di-iso-propilamino,
di-n-butilamino,
di-tert-butilamino,
NH-(C=O)-CH_{3},
-CH_{2}-(C=O)-CH_{3},
-CH_{2}-(C=O)-C_{2}H_{5},
(1,3-Dihidro-1-oxo-2H-isoindol-2-ilo),
N-Ftalimidinil-,
(1,3-Dioxo-2-azaspiro[4,4]-non-2-ilo,
fenilo sustituido o no sustituido,
-SO_{2}-fenilo, fenoxi, piridinilo, piridiniloxi,
pirazolilo, pirimidinilo, pirrolidinilo,
-SO_{2}-pirrolidinilo, morfolinilo,
SO_{2}-morfolinilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo,
oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo,
O-CH_{2}-tiazolilo,
NH-fenilo, y
-CH_{2}-NH-(C=O)-fenilo. Si
cualquiera de los sustituyentes mencionados en sí mismo es
sustituido por uno o más sustituyentes, dichos sustituyentes pueden
preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en halógeno,
nitro, ciano, hidroxi,
-(C=O)-C_{1-4}-alquilo,
C_{1-4}-alquilo,
C_{1-4}-alquilo al menos
parcialmente fluorado,
C_{1-4}-alquilo al menos
parcialmente clorado,
C_{1-4}-alquilo al menos
parcialmente bromado,
-S-C_{1-4}-alquilo,
-C(=O)-O-C_{1-5}-alquilo,
-(C=O)-CH_{2}-F,
-(C=O)-CH_{2}-Cl,
-(C=O)-CH_{2}-Br, preferiblemente
del grupo consistente en F, Cl, Br, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3},
CH_{2}Cl, CHCl_{2}, CCl_{3}, CH_{2}Br, CHBr_{2},
CBr_{3}, nitro, ciano, hidroxi, -(C=O)-CH_{3},
CH_{3}, C_{2}H_{5}, -S-CH_{3},
-C(=O)-O-CH_{3},
-C(=O)-O-C_{2}H_{5},
-(C=O)-CH_{2}-F,
-(C=O)-CH_{2}-Cl y
-(C=O)-CH_{2}-Br.
Preferido es el uso de compuestos de fórmula
general (Ib), en la cual R^{1b}, R^{2b}, R^{3b}, R^{4b} son
cada uno independientemente seleccionados del grupo consistente en
H, F, Cl, Br, un radical alifático C_{1-6}
opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado,
lineal o ramificado, un radical cicloalifático
C_{3}-C_{8} saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un
heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un
grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al
menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de
anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
un radical arito o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al
menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o
puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclico
opcionalmente al menos monosustituido, un grupo nitro, ciano,
-OR^{10b}, -OC(=O)R^{11b}, -SR^{12b}, -SOR^{12b},
-SO_{2}R^{12b}, -NH-SO_{2}R^{12b},
-SO_{2}NH_{2} y -NR^{13b}R^{14b},
preferiblemente seleccionados del grupo
consistente en H, F, Cl, Br, un radical alifático
C_{1-3} opcionalmente al menos monosustituido,
ramificado o lineal, saturado, un radical cicloalifático C_{5} o
C_{6} saturado, opcionalmente al menos monosustituido,
opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del
anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno C_{1} o C_{2}
opcionalmente al menos monosustituido, un grupo nitro, ciano,
-OR^{10b}, -OC(=O)R^{11b}, -SR^{12b} y
-NR^{13b}R^{14b},
más preferiblemente seleccionados del grupo
consistente en H, F, Cl, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CF_{3},
CF_{2}CF_{3}, ciclopentilo, ciclohexilo, nitro, ciano y
-OR^{10b}, y R^{5b}-R^{18b} y W^{b} tienen
la significación definida anteriormente, opcionalmente en forma de
uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales
correspondientes, o solvatos correspondientes.
También preferido es el uso de compuestos de
fórmula general (Ib), en la cual R^{5b} representa hidrógeno, un
radical alifático C_{1-6} opcionalmente al menos
monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado o un
radical cicloalifático C_{3}-C_{8} saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente
conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
preferiblemente representa H o un radical alquilo
C_{1-3} ramificado o lineal, más preferiblemente
H, CH_{3} o CH_{2}CH_{3},
y R^{1b}-R^{4b},
R^{6b}-R^{18b} y W^{b} tienen la significación
indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus
racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o sus sales correspondientes, o
solvatos correspondientes.
También preferido es el uso de compuestos de
fórmula general (Ib), en la cual R^{6b}, R^{7b}, R^{Bb},
R^{9b} son cada uno independientemente seleccionados del grupo
consistente en hidrógeno, un radical alifático
C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido,
saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical
cicloalifático C_{3}-C_{8} saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente
conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, un
grupo ciano y un grupo COOR^{15b},
preferiblemente seleccionados del grupo
consistente en H, un radical alquilo C_{1-3}
ramificado o lineal, un ciano y un grupo COOR^{15b},
más preferiblemente del grupo consistente en H,
CH_{3}, CH_{2}CH_{3} y un grupo ciano, y
R^{1b}-R^{5b},
R^{10b}-R^{18b} y W^{b} tienen la
significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales
correspondientes, o solvatos correspondientes.
También preferido es el uso de compuestos de
fórmula general (Ib), en la cual W^{b} representa un radical
alifático C_{1-6} opcionalmente al menos
monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un
radical cicloalifático C_{3}-C_{8} saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente
conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que
puede enlazarse vía un grupo alquileno
C^{1}-C^{6} opcionalmente al menos
monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos
mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, un
radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al
menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o
puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclico
opcionalmente al menos monosustituido, un grupo NR^{16b}R^{17b}
o un grupo COR^{18b},
preferiblemente se selecciona del grupo
consistente en 1-Naftil-,
5-Dimetilamino-1-naftil,
2-Naftil-,
2-Acetamido-4-metil-5-tiazolil-,
2-Tienil-, 8-Quinolinil-, Fenil-,
Pentafluorofenil-,
2,4,5-Tricloro-fenil-,
2,5-Dicloro-fenil-,
2-Nitrofenil-, 2,4-Dinitro-fenil-, 3,5-Dicloro-2-hidroxi-fenil-, 2,4,6-Trisisopropil-fenil-, 2-Mesitil-, 3-Nitro-fenil-, 4-Bromo-fenil-, 4-Fluoro-fenil-, 4-Clorofenil-, 4-Cloro-3-nitro-fenil-, 4-lodo-fenil-, N-Acetilsulfanilil-, 4-Nitro-fenil-, 4-Metoxi-fenil-, Ácido benzoico-4-il-, 4-tert-Butil-fenil-, p-Tolil-, Trifluorometil-, Triclorometil-, Isopropil-, Metil-, Bencil-, trans-estiril-, 2,2,2-Trifluoroetil-, Etil-, Hexadecil-, 2-Cloroetil-, n-Propil-, 3-Cloro-propil-, n-Butil-, Metil-benzoato-2-il-, 2-Nitro-4-(trifluorometil)-fenil-, Pentametil-fenil-, 2,3,5,6-Tetrametil-fenil-, 3-(Trifluorometil)-fenil-,
3,5-Bis-(Trifluorometil)-fenil-, Diclorometil-, Clorometil-, Dodecil-, 1-Octil-, 2,3,4-Tricloro-fenil-, 2,5-Dimetoxi-
fenil-, o-Tolil-, p-xilil-2-il-, Ácido benzoico-3-il-, 4-Cloro-3-(trifluorometil)-fenil-, ácido 4-cloro-5-nitro-benzoico-3-il-, 6-(p-toluidin)-2-naftil-, 4-Metoxi-2,3,6-trimetilfenil-, 3,4-Dicloromnil-, 4,5-Dibromo-tiofen-2-il-, 3-Cloro-4-fluoro-fenil-, 4-Etil-fenil-, 4-n-Propil-fenil-, 4-(1,1-Dimetilopropil)-fenil-, 4-Isopropil-fenil-, 4-Bromo-2,5-difluoro-fenil-, 2-Fluoro-fenil-, 3-Fluoro-fenil-, 4-(Trifluorometoxi)-fenil-, 4-(Trifluorometil)-fenil-, 2,4-Difluoro-fenil-, 2,4-Dicloro-5-metil-fenil-, 4-Cloro-2,5-dimetil-fenil-, 5-Dietilamino-2-naftil-, Cloruro de benzoil-2-Cloro-fenil-, 1-Octadecil-, 4-Bromo-2,5-dicloro-tiofen-3-il-, 2,5-Dicloro-tiofen-3-il-, 5-Cloro-tiofen-2-il-, 2-Metil-5-nitro-fenil-, 2-(Trifluorome-
til)-fenil-, 3-Cloro-fenil-, 3,5-Dicloro-fenil-, 1-Decil-, 3-Metil-fenil-, 2-Cloro-6-metil-, 5-Bromo-2-metoxi-fenil-, 3,4-Dimetoxi-fenil-, 2-3-Dicloro-fenil-, 2-Bromo-fenil-, 3,5-Dicloro-4-(2-cloro-4-nitrofenoxi)-fenil-, 2,3-Dicloro-tiofen-5-il-, 3-Bromo-2-cloro-tiofen-5-il-, 3-Bromo-5-cloro-tiofen-2-il-, 2-(Benzoiloaminometil)-tiofen-5-il-, 4-(Fenilsulfo-
nil)-tiofen-2-il-, 2-Feni1suifoniltiofen-5-il-, 3-Cloro-2-metil-fenil-, 2-[1-Metil-5-(trifluorometo)pirazol-3-il]-tiofen-5-il-, 5-Pirid-2-il-tiofen-2-il-, 2-Cloro-5-(trifluorometil)-fenil-, 2,6-Dicloro-fenil-, 3-Bromo-fenil-, 2-(Trifluorometoxi)-fenil-, 4-Ciano-fenil-, 2-Ciano-fenil-, 4-n-Butoxi-fenil-, 4-Acetamido-3-cloro-fenil-, 2,5-Dibromo-3,6-difluoro-fenil-, 5-Cloro-1,3-dimetilopirazoi-4-il-, 3,5-Dimetilisoxazol-4-il-, 2-(2,4-Diclorofenoxi)-fenil-, 4-(2-Cloro-6-nitro-fenoxi)-fenil-, 4-(3-Cloro-2-ciano-fenoxi)-fenil-, 2,4-Dicloro-fenil-, 2,4-Dimetil-1,3-tiazol-5-il-, Metil-metano-suifonil-, 2,5-Bis-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-fenil-, 2-Cloro-4-(trifluorometil)-fenil-, 2-Cloro-4-fluoro-fenil-, 5-Fluoro-2-metil-fenil-, 5-Cloro-2-metoxi-fenil-, 2,4,6-Tricloro-fenil-, ácido-2-hidroxi-benzoico-5-il-, 5-(Di-n-propilamino)-1-naftil-, 6-Metoxi-m-tolil-, 2,5-Difluoro-fenil-, 2,4-Dimetoxi-fenil-, 2,5-Dibromo-fenil-, 3,4-Dibromo-fenil-, 2,2,5,7,8-Pentametil-croman-6-il-, ácido 2-metoxi-benzoico-5-il-, 5-Cloro-4-nitro-tiofen-2-il-, 2,1,3-Benzotiadiazol-4-il-, 1-Metil-imidazol-4-il-, Benzofurazan-4-il-, 2-(Metoxicarbonil)-tiofen-3-il-, 5-(Isoxazol-3-il)-tiofen-2-il-, 2,4,5-Trifluoro-fenil-, Bifenil-4-il-, Vinil-fenil-4-il-, 2-Nitro-bencil-, 5-Dicloro-metil-furan-2-il-, 5-Bromo-tiofen-2-il-, 5-(4-Clorobenzoamidometil)-tiofen-2-il-, 2,6-Difluoro-fenil-, 2,5-Dimetoxi-4-nitro-fenil-, Dibenzo[b,d]-furan-2-il-, 2,3,4-Trifluoro-fenil-, 3-Nitro-p-tolil-, 4-Metoxi-2-nitro-fenil-, 3,4-Difluoro-fenil-, 4-(Bromoetil)-fenil-, 3,5-Dicloro-4-hidroxi-fenil-, 4-n-Amilofenil-, 5-Cloro-3-metilbenzo[b]-tiofen-2-il-, 3-Metoxi-4-(metoxicarbonil)-tiofen-2-il-, 4-n-Butil-fenil-, 2-Cloro-4-ciano-fenil-, 5-[2-(Metiltio)-pirimidin-4-il-]-tiofen-2-il-, 3,5-Dinitro-4-metoxi-fenil-, 4-Bromo-2-(trifluorometo-
xi)-fenil-, 4-Cloro-2,1,3-Benzoxadiazol-7-il-, 2-(1-Naftil)-etil-, 3-Ciano-fenil-, 5-Cloro-2,1,3-Benzoxadiazol-4-il-, 3-Cloro-4-metil-fenil-, 4-Bromo-2-etil-fenil-, 2,4-Dicloro-6-metil-fenil-, 6-Cloro-imidazo(2,1-b)-tiazol-5-il-, 3-Metil-benzo[b]-tiofeno-2-il-, 4-Metil-sulfonil-fenil-, 2-Metil-sulfonil-fenil-, 4-Bromo-2-metil-fenil-, 2,6-Dicloro-4-(trifluo-
rometil)-fenil-, 4-[3-Cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinilo]oxi]-fenil-, 5-Cloro-nafta-1-il-, 5-Cloro-2-naftil-, 9,10-Dibromoantracen-2-il-, Isoquinolin-5-il-, 4-Metoxi-2,3,6-trimetil-fenil-, 4'-Nitro-bifenil-4-il-, [(4-Fenoxi)-fenil-, (1,3-Dihidro-l-oxo-2H-isoindol-2-il-)-4-fenil-, 4-Acetil-fenil-, 5-(2-Metil-1,3-tiazol-4-il)-tiofen-2-il-, 5-(1-Metil-3-(tri-
fluorometilo)pirazol-5-il-]-tiofen-2-il-, 5-[5-Trifluorometil)-isoxazol-3-il]-tiofen-2-il-, 2-lodo-fenil-, p-Dodecilfenil-,
4-[(3-Ciano-4-metoxi-2-piridinilo)oxi]-fenil-, 4-(N-ftalimidinil)-fenil-, 1,2,3,4-Tetrahidro-2-(trifluoroacetil)-isoqui-
nolin-7-il-, 4-Bromo-2-fluoro-fenil-, 2-Fluoro-5-(trifluorometil)-fenil-, 4-Fluoro-2-(trifluorometil)-fenil-, 4-Fluoro-3-
(trifluorometil)-fenil-, 2,4,6-Trifluoro-fenil-, 3-(Trifluorometoxi)-fenil-, 1,2-Dimetilimidazol-4-il-, Etil-4-Carboxilato-3-il-, 2,2,4,6,7-Pentametildihidrobenzofuran-5-il-, 3-Bromo-2-cloropiridin-5-il-, 3-Metoxi-fenil-, 2-Metoxi-4-metil-fenil-, ácido 2-Cloro-4-fluoro benzoico-5-il-, 4-Cloro-1-naftil-, 2,5-Dicloro-4-nitro-tiofen-3-il-, 4-(4-Metoxi-fenoxi)-fenil-, 4-(4-Cloro-fenoxi)-fenil-, 4-(3,5-Dicloro-fenoxi)-fenil-, 4-(3,4-Dicloro-fenoxi)-fenil-, 4-(4-Fluoro-fenoxi)-fenil-, 4-(4-Metil-fenoxi)-fenil-, 4-[4-(Trifluorometil)-fenoxi-fenil-, 4-[3,5-Bis-(trifluorometil)-fenoxi]-fenil-, 3-(2-Metoxi-fenoxi)-fenil-, [3-(2-Cloro-fenoxi)-fenil-, 3-(2-Metil-fenoxi)-fenil-, 4-[2-(Trifluorometil)-fenoxi]-fenil-, 3-Fenil-fenil-, 3-(4-Metoxi-fenil)-fenil-, 3-(4-Cloro-fenil)-fenil-, 3-(3,5-Dicloro-fenil)-fenil-, 3-(3,4-Dicloro-fenil)-
fenil-, 3-(4-Fluorofenil)-fenil-, 3-(4-Metilfenil)-fenil-, 3-[4-(Trifluorometil)-fenil]-fenil-, 3-[3,5-Bis-(trifluorometil)-fenil]-fenil-, 4-(4-Piridiloxi)-fenil)-, 4-(2-Metoxi-fenoxi)-fenil-, 4-(2-Cloro-fenoxi)-fenil-, 4-(2-Metil-fenoxi)-fenil-, 4-(4-Metoxi-fenoxi)-fenil-, 4-(4-Clorofenil)-fenil-, 4-(3,5-Diclorofenil)-fenil-, 4-(3,4-Diclorofenil)-fenil-, 4-(4-Fluorofenil)-fenil-, 4-(4-Metilfenil)-fenil-, 4-[4-(Trifluorometil)-fenil]-fenil-, 4-[3,5-Bis-(Trifluorometil)-fenil]-fenil-, [3-(Trifluorometil)-fenil]-metil-, (4-Clorofenil)-metil-, (3,5-Diclorofenil)-metil-, (3,5-Diclorofenil)-metil-, (4-Fluorofenil)-metil-, 4-Metilfenilometil-, [4-(Trifluorometil)-fenil]-metil-, Ciclopropil-, 2-(2-Clorofenil)-2-feniletil-, 2-(2-Trifluorometilfenil)-2-feniletil-, 5-[4-Ciano-1-metil-5-(metiltio)-1H-pirazol-3-il-tiofen-2-H-, 3-Ciano-2,4-bis-(2,2,2-Trifluorotoxi)-fenil-, 4-[(2-Cloro-1,3-Tiazol-5-il)-metoxi]-fenil-, 3-Nitro-fenilmetil-, 4-Formilfenil-, 2-(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-etil-, [3,5-Bis-(Trifluorometil)-fenil]-metil-, (4-(2-Piridiloxi)-fenil)-, (4-(3-Piridiloxi)-fenil)-, 5-Iodo- 1-naftil-, Etil-2,5-dimetil-1-fenilopirrol-4-carboxilato-3-il-, Etil-2-metil-1,5-difenil-1H-pirrol-3-carboxilato-4-il-, Etil-5-(4-clorofenil)-2-metil-3-furoato-4-il, Etil-5-(4-clorofenil)-2-metil-1-fan i)-3-carboxilato-4-il-, Etil-2,5-dimetil-3-furoato-4-il-, 3-Cloro-4-(1,3-dioxo-2-azaspiro[4,4]non-2-il)-fenil-, 5-Bromo-2,4-difluoro-fenil-, 5-Cloro-2,4-difluorofenil-, Coumarin-6-il, 2-Metoxi-fenil-, (3-Fenoxi)-fenil-, 3-(4-Metoxi-fenoxi)-fenil-, 3-(4-Clorofenoxi)-fenil-,
3-(3,5-Diclorofenoxi)-fenil-, 3-(3,4-Diclorofenoxi)-fenil-, 3-(4-Fluorofenoxi)-fenil-, 3-(4-Metilfenoxi)-fenil-, 3-[4-
(Trifluorometil)-fenoxi]-fenil-, 3-[3,5-(Trifluorometil)-fenoxi]-fenil-, 3-[2-(Trifluorometil)-fenoxi]-fenil-, 2,2-Dife-
niletil-, 4-Fenil-5-(trifluorometil)-tiofen-3-il-, Metil-4-fenil-5-(Trifluorometil)-tiofen-2-carboxilato-3-il-, Metil-1,2,5-trimetilpirrol-3-carboxilato-4-il-, 4-Fluoro-1-naftil-, 3,5-Difluorofenil-, 3-Fluoro-4-metoxi-fenil-, 4-Cloro-2,5-difluo-
rofenil-, 2-Cloro-4,5-difluoro-fenil-, 5-Fluoro-3-metilbenzo[b]-tiofeno-2-il-, Metil-3-fenilopropionato-4-il, Ácido dihidrocinámico-4-il-, Metil-2,5-dimetil-3-furoato-4-il-, Metil-2-furoato-5-il-, Metil-2-metil-3-furoato-5-il-, Metil-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato-5-il-, 2-(5-Cloro-1,2,4-tiadiazol-3-il)-tiofen-5-il-, 1,3,5-Trimetil-1H-pirazol-4-il-, 3-
Cloro-5-fluoro-2-Metilfenil-, Pentafluoroetoxitetrafluoroetil-, 5-(5-Isoxacil)-tiofen-2-il-, 5-(5-Isoxazol-il)-2-furil-, 5-Metil-2,1,3-benzotiadiazol-4-d-, Bifenil-2-il-, 2,3-Dihidro-1,4-benzodioxine-6-il-, 4-Metil-1-Naftil-, 5-Metil-2-(tri-
fluorometil)-3-furil-, 2,3-Dihidrobenzo[b]furan-5-il-, 1-Benzotiofen-3-il-, 4-Metil-3,4-dihidro-2H-1,4-Benzoxazin-7-il-, 5-Metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il-, 6-Morfolin-3-piridinil-, 4-(1H-Pirazol-1-il)-fenil-, 6-Fenoxi-3-piridil-, 3,4-Dihidro-2H-1,5-benzodioxepina-7-il-, 5-(1,3-Oxazol-5-il)-2-tienil-, 4-(1,3-Oxazol-5-il)-fenil-, 5-Metil-4-isoxazolil-, 2,1,
3-Benzotiadiazol-5-il-, 3-Tienil-, 2-metil-bencil-, 3-Cloro-bencil-, 5-Acetamido-1-naftil-, 3-Metil-8-quinolinil-, 4-Cloro-2-nitrofenil-, 6-Quinolinil-, 1,3-Benzotiazol-6-il-, 2-Morfolin-3-piridil-, 2,5-Dimetil-3-tienil-, 5-[5-(Clorome-
til)-1,2,4-oxadiazol-3-i1]-2-tienil-, Etil-3-[5-i1-2-tienilo]1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato-, 3-(5-Metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-fenil-, 4-Isopropoxifenil-, 2,4-Dibromofenil-, 3-Ciano-4-fluorofenil-, 2,5-Bis-(trifluorometil)-fenil-, 2-Bromo-4-
fluorofenil-, 4-Bromo-3-fluorofenil-, 4-(Difluorometoxi)-fenil-, 3-(Difluorometoxi)-fenil-, 5-Cloro-2-fluoro-fenil-, 3-Cloro-2-fluorofenil-, 2-Fluoro-4-metilfenil-, 4 Nitro-3-(trifluorometil)-fenil-, 3-Fluoro-4-metilfenil-, 4-Fluoro-2-
metilfenil-, 4-Bromo-3-(tifluorometil)-fenil-, 4-Bromo-2-(trifluorometil)-fenil-, 3-Bromo-5-(trifluorometil)-fenil-, 2-Bromo-4-(trifluorometil)-fenil-, 2-Bromo-5-(trifluorometil)-fenil-, 2,4-Dicloro-5-fluorofenil-, 4,5-Dicloro-2-fluoro-
fenil-, 3,4,5-Trifluorofenil-, 4-Cloro-2-fluorofenil-, 2-Bromo-4,6-Difluorofenil-, 2-Etilfenil-, 4-Bromo-2-clorofenil-,
4-Bromo-2,6-diclorofenil-, 2-Bromo-4,6-dicloro-fenil-, 4-Bromo-2,6-dimetilfenil-, 3,5-Dimetilfenil-, 4-Bromo-3-
Metilfenil-, 2-Metoxi-4-nitrofenil-, 2,2-Dimetil-6-cromanil-, Etil-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carboxilato-4-il-, Imidazo[1,2-a]piridin-3-il-, 3-(1,3-Oxazol-5-il)-fenil-, Etil-5-[4-il)-fenil]-2-metil-3-furoato, Metil-3-(il)-4-metoxibenzoato, 1-Pirrolidinilfenilsulfonil-, Metil-5-il-4-metil-2-tiofen-carboxilato, Metil-3-il-4-(isopropilsulfonil)-2-tiofeno, 2-Piridil-,
3-Fluoro-4-nitrofenil-, 7-Clorocroman-3-il-, 4'-Bromobifenil-4-il-, 4'-Acetilobifenil-4-il-, 4'-Bromo-2'-fluoro-bifenil-4-il-, 2-Cloro-4-(3-propil-ureido)-fenil-, 3-(-Bromoacetil)-fenil-, 2-Bromo-3-(trifluorometil)-fenil-, 1-Metil-5-isa-
tinil-, ácido 4-Isopropil-benzoico-3-il-, ácido 2-Cloro-3-tiofencarboxilico-5-il-, 3-Piridil-, ciclohexilometil-, 2-Metoxi-5-(N-ftalimidinil)-fenil-, 1-Benzotiofen-2-il-, Morfolinfenilsulfonil-, 3-(2-Metil-4-pirimidinil)-fenil-, y 2-Ciano-5-metilfenil-,
2-Nitrofenil-, 2,4-Dinitro-fenil-, 3,5-Dicloro-2-hidroxi-fenil-, 2,4,6-Trisisopropil-fenil-, 2-Mesitil-, 3-Nitro-fenil-, 4-Bromo-fenil-, 4-Fluoro-fenil-, 4-Clorofenil-, 4-Cloro-3-nitro-fenil-, 4-lodo-fenil-, N-Acetilsulfanilil-, 4-Nitro-fenil-, 4-Metoxi-fenil-, Ácido benzoico-4-il-, 4-tert-Butil-fenil-, p-Tolil-, Trifluorometil-, Triclorometil-, Isopropil-, Metil-, Bencil-, trans-estiril-, 2,2,2-Trifluoroetil-, Etil-, Hexadecil-, 2-Cloroetil-, n-Propil-, 3-Cloro-propil-, n-Butil-, Metil-benzoato-2-il-, 2-Nitro-4-(trifluorometil)-fenil-, Pentametil-fenil-, 2,3,5,6-Tetrametil-fenil-, 3-(Trifluorometil)-fenil-,
3,5-Bis-(Trifluorometil)-fenil-, Diclorometil-, Clorometil-, Dodecil-, 1-Octil-, 2,3,4-Tricloro-fenil-, 2,5-Dimetoxi-
fenil-, o-Tolil-, p-xilil-2-il-, Ácido benzoico-3-il-, 4-Cloro-3-(trifluorometil)-fenil-, ácido 4-cloro-5-nitro-benzoico-3-il-, 6-(p-toluidin)-2-naftil-, 4-Metoxi-2,3,6-trimetilfenil-, 3,4-Dicloromnil-, 4,5-Dibromo-tiofen-2-il-, 3-Cloro-4-fluoro-fenil-, 4-Etil-fenil-, 4-n-Propil-fenil-, 4-(1,1-Dimetilopropil)-fenil-, 4-Isopropil-fenil-, 4-Bromo-2,5-difluoro-fenil-, 2-Fluoro-fenil-, 3-Fluoro-fenil-, 4-(Trifluorometoxi)-fenil-, 4-(Trifluorometil)-fenil-, 2,4-Difluoro-fenil-, 2,4-Dicloro-5-metil-fenil-, 4-Cloro-2,5-dimetil-fenil-, 5-Dietilamino-2-naftil-, Cloruro de benzoil-2-Cloro-fenil-, 1-Octadecil-, 4-Bromo-2,5-dicloro-tiofen-3-il-, 2,5-Dicloro-tiofen-3-il-, 5-Cloro-tiofen-2-il-, 2-Metil-5-nitro-fenil-, 2-(Trifluorome-
til)-fenil-, 3-Cloro-fenil-, 3,5-Dicloro-fenil-, 1-Decil-, 3-Metil-fenil-, 2-Cloro-6-metil-, 5-Bromo-2-metoxi-fenil-, 3,4-Dimetoxi-fenil-, 2-3-Dicloro-fenil-, 2-Bromo-fenil-, 3,5-Dicloro-4-(2-cloro-4-nitrofenoxi)-fenil-, 2,3-Dicloro-tiofen-5-il-, 3-Bromo-2-cloro-tiofen-5-il-, 3-Bromo-5-cloro-tiofen-2-il-, 2-(Benzoiloaminometil)-tiofen-5-il-, 4-(Fenilsulfo-
nil)-tiofen-2-il-, 2-Feni1suifoniltiofen-5-il-, 3-Cloro-2-metil-fenil-, 2-[1-Metil-5-(trifluorometo)pirazol-3-il]-tiofen-5-il-, 5-Pirid-2-il-tiofen-2-il-, 2-Cloro-5-(trifluorometil)-fenil-, 2,6-Dicloro-fenil-, 3-Bromo-fenil-, 2-(Trifluorometoxi)-fenil-, 4-Ciano-fenil-, 2-Ciano-fenil-, 4-n-Butoxi-fenil-, 4-Acetamido-3-cloro-fenil-, 2,5-Dibromo-3,6-difluoro-fenil-, 5-Cloro-1,3-dimetilopirazoi-4-il-, 3,5-Dimetilisoxazol-4-il-, 2-(2,4-Diclorofenoxi)-fenil-, 4-(2-Cloro-6-nitro-fenoxi)-fenil-, 4-(3-Cloro-2-ciano-fenoxi)-fenil-, 2,4-Dicloro-fenil-, 2,4-Dimetil-1,3-tiazol-5-il-, Metil-metano-suifonil-, 2,5-Bis-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-fenil-, 2-Cloro-4-(trifluorometil)-fenil-, 2-Cloro-4-fluoro-fenil-, 5-Fluoro-2-metil-fenil-, 5-Cloro-2-metoxi-fenil-, 2,4,6-Tricloro-fenil-, ácido-2-hidroxi-benzoico-5-il-, 5-(Di-n-propilamino)-1-naftil-, 6-Metoxi-m-tolil-, 2,5-Difluoro-fenil-, 2,4-Dimetoxi-fenil-, 2,5-Dibromo-fenil-, 3,4-Dibromo-fenil-, 2,2,5,7,8-Pentametil-croman-6-il-, ácido 2-metoxi-benzoico-5-il-, 5-Cloro-4-nitro-tiofen-2-il-, 2,1,3-Benzotiadiazol-4-il-, 1-Metil-imidazol-4-il-, Benzofurazan-4-il-, 2-(Metoxicarbonil)-tiofen-3-il-, 5-(Isoxazol-3-il)-tiofen-2-il-, 2,4,5-Trifluoro-fenil-, Bifenil-4-il-, Vinil-fenil-4-il-, 2-Nitro-bencil-, 5-Dicloro-metil-furan-2-il-, 5-Bromo-tiofen-2-il-, 5-(4-Clorobenzoamidometil)-tiofen-2-il-, 2,6-Difluoro-fenil-, 2,5-Dimetoxi-4-nitro-fenil-, Dibenzo[b,d]-furan-2-il-, 2,3,4-Trifluoro-fenil-, 3-Nitro-p-tolil-, 4-Metoxi-2-nitro-fenil-, 3,4-Difluoro-fenil-, 4-(Bromoetil)-fenil-, 3,5-Dicloro-4-hidroxi-fenil-, 4-n-Amilofenil-, 5-Cloro-3-metilbenzo[b]-tiofen-2-il-, 3-Metoxi-4-(metoxicarbonil)-tiofen-2-il-, 4-n-Butil-fenil-, 2-Cloro-4-ciano-fenil-, 5-[2-(Metiltio)-pirimidin-4-il-]-tiofen-2-il-, 3,5-Dinitro-4-metoxi-fenil-, 4-Bromo-2-(trifluorometo-
xi)-fenil-, 4-Cloro-2,1,3-Benzoxadiazol-7-il-, 2-(1-Naftil)-etil-, 3-Ciano-fenil-, 5-Cloro-2,1,3-Benzoxadiazol-4-il-, 3-Cloro-4-metil-fenil-, 4-Bromo-2-etil-fenil-, 2,4-Dicloro-6-metil-fenil-, 6-Cloro-imidazo(2,1-b)-tiazol-5-il-, 3-Metil-benzo[b]-tiofeno-2-il-, 4-Metil-sulfonil-fenil-, 2-Metil-sulfonil-fenil-, 4-Bromo-2-metil-fenil-, 2,6-Dicloro-4-(trifluo-
rometil)-fenil-, 4-[3-Cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinilo]oxi]-fenil-, 5-Cloro-nafta-1-il-, 5-Cloro-2-naftil-, 9,10-Dibromoantracen-2-il-, Isoquinolin-5-il-, 4-Metoxi-2,3,6-trimetil-fenil-, 4'-Nitro-bifenil-4-il-, [(4-Fenoxi)-fenil-, (1,3-Dihidro-l-oxo-2H-isoindol-2-il-)-4-fenil-, 4-Acetil-fenil-, 5-(2-Metil-1,3-tiazol-4-il)-tiofen-2-il-, 5-(1-Metil-3-(tri-
fluorometilo)pirazol-5-il-]-tiofen-2-il-, 5-[5-Trifluorometil)-isoxazol-3-il]-tiofen-2-il-, 2-lodo-fenil-, p-Dodecilfenil-,
4-[(3-Ciano-4-metoxi-2-piridinilo)oxi]-fenil-, 4-(N-ftalimidinil)-fenil-, 1,2,3,4-Tetrahidro-2-(trifluoroacetil)-isoqui-
nolin-7-il-, 4-Bromo-2-fluoro-fenil-, 2-Fluoro-5-(trifluorometil)-fenil-, 4-Fluoro-2-(trifluorometil)-fenil-, 4-Fluoro-3-
(trifluorometil)-fenil-, 2,4,6-Trifluoro-fenil-, 3-(Trifluorometoxi)-fenil-, 1,2-Dimetilimidazol-4-il-, Etil-4-Carboxilato-3-il-, 2,2,4,6,7-Pentametildihidrobenzofuran-5-il-, 3-Bromo-2-cloropiridin-5-il-, 3-Metoxi-fenil-, 2-Metoxi-4-metil-fenil-, ácido 2-Cloro-4-fluoro benzoico-5-il-, 4-Cloro-1-naftil-, 2,5-Dicloro-4-nitro-tiofen-3-il-, 4-(4-Metoxi-fenoxi)-fenil-, 4-(4-Cloro-fenoxi)-fenil-, 4-(3,5-Dicloro-fenoxi)-fenil-, 4-(3,4-Dicloro-fenoxi)-fenil-, 4-(4-Fluoro-fenoxi)-fenil-, 4-(4-Metil-fenoxi)-fenil-, 4-[4-(Trifluorometil)-fenoxi-fenil-, 4-[3,5-Bis-(trifluorometil)-fenoxi]-fenil-, 3-(2-Metoxi-fenoxi)-fenil-, [3-(2-Cloro-fenoxi)-fenil-, 3-(2-Metil-fenoxi)-fenil-, 4-[2-(Trifluorometil)-fenoxi]-fenil-, 3-Fenil-fenil-, 3-(4-Metoxi-fenil)-fenil-, 3-(4-Cloro-fenil)-fenil-, 3-(3,5-Dicloro-fenil)-fenil-, 3-(3,4-Dicloro-fenil)-
fenil-, 3-(4-Fluorofenil)-fenil-, 3-(4-Metilfenil)-fenil-, 3-[4-(Trifluorometil)-fenil]-fenil-, 3-[3,5-Bis-(trifluorometil)-fenil]-fenil-, 4-(4-Piridiloxi)-fenil)-, 4-(2-Metoxi-fenoxi)-fenil-, 4-(2-Cloro-fenoxi)-fenil-, 4-(2-Metil-fenoxi)-fenil-, 4-(4-Metoxi-fenoxi)-fenil-, 4-(4-Clorofenil)-fenil-, 4-(3,5-Diclorofenil)-fenil-, 4-(3,4-Diclorofenil)-fenil-, 4-(4-Fluorofenil)-fenil-, 4-(4-Metilfenil)-fenil-, 4-[4-(Trifluorometil)-fenil]-fenil-, 4-[3,5-Bis-(Trifluorometil)-fenil]-fenil-, [3-(Trifluorometil)-fenil]-metil-, (4-Clorofenil)-metil-, (3,5-Diclorofenil)-metil-, (3,5-Diclorofenil)-metil-, (4-Fluorofenil)-metil-, 4-Metilfenilometil-, [4-(Trifluorometil)-fenil]-metil-, Ciclopropil-, 2-(2-Clorofenil)-2-feniletil-, 2-(2-Trifluorometilfenil)-2-feniletil-, 5-[4-Ciano-1-metil-5-(metiltio)-1H-pirazol-3-il-tiofen-2-H-, 3-Ciano-2,4-bis-(2,2,2-Trifluorotoxi)-fenil-, 4-[(2-Cloro-1,3-Tiazol-5-il)-metoxi]-fenil-, 3-Nitro-fenilmetil-, 4-Formilfenil-, 2-(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-etil-, [3,5-Bis-(Trifluorometil)-fenil]-metil-, (4-(2-Piridiloxi)-fenil)-, (4-(3-Piridiloxi)-fenil)-, 5-Iodo- 1-naftil-, Etil-2,5-dimetil-1-fenilopirrol-4-carboxilato-3-il-, Etil-2-metil-1,5-difenil-1H-pirrol-3-carboxilato-4-il-, Etil-5-(4-clorofenil)-2-metil-3-furoato-4-il, Etil-5-(4-clorofenil)-2-metil-1-fan i)-3-carboxilato-4-il-, Etil-2,5-dimetil-3-furoato-4-il-, 3-Cloro-4-(1,3-dioxo-2-azaspiro[4,4]non-2-il)-fenil-, 5-Bromo-2,4-difluoro-fenil-, 5-Cloro-2,4-difluorofenil-, Coumarin-6-il, 2-Metoxi-fenil-, (3-Fenoxi)-fenil-, 3-(4-Metoxi-fenoxi)-fenil-, 3-(4-Clorofenoxi)-fenil-,
3-(3,5-Diclorofenoxi)-fenil-, 3-(3,4-Diclorofenoxi)-fenil-, 3-(4-Fluorofenoxi)-fenil-, 3-(4-Metilfenoxi)-fenil-, 3-[4-
(Trifluorometil)-fenoxi]-fenil-, 3-[3,5-(Trifluorometil)-fenoxi]-fenil-, 3-[2-(Trifluorometil)-fenoxi]-fenil-, 2,2-Dife-
niletil-, 4-Fenil-5-(trifluorometil)-tiofen-3-il-, Metil-4-fenil-5-(Trifluorometil)-tiofen-2-carboxilato-3-il-, Metil-1,2,5-trimetilpirrol-3-carboxilato-4-il-, 4-Fluoro-1-naftil-, 3,5-Difluorofenil-, 3-Fluoro-4-metoxi-fenil-, 4-Cloro-2,5-difluo-
rofenil-, 2-Cloro-4,5-difluoro-fenil-, 5-Fluoro-3-metilbenzo[b]-tiofeno-2-il-, Metil-3-fenilopropionato-4-il, Ácido dihidrocinámico-4-il-, Metil-2,5-dimetil-3-furoato-4-il-, Metil-2-furoato-5-il-, Metil-2-metil-3-furoato-5-il-, Metil-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato-5-il-, 2-(5-Cloro-1,2,4-tiadiazol-3-il)-tiofen-5-il-, 1,3,5-Trimetil-1H-pirazol-4-il-, 3-
Cloro-5-fluoro-2-Metilfenil-, Pentafluoroetoxitetrafluoroetil-, 5-(5-Isoxacil)-tiofen-2-il-, 5-(5-Isoxazol-il)-2-furil-, 5-Metil-2,1,3-benzotiadiazol-4-d-, Bifenil-2-il-, 2,3-Dihidro-1,4-benzodioxine-6-il-, 4-Metil-1-Naftil-, 5-Metil-2-(tri-
fluorometil)-3-furil-, 2,3-Dihidrobenzo[b]furan-5-il-, 1-Benzotiofen-3-il-, 4-Metil-3,4-dihidro-2H-1,4-Benzoxazin-7-il-, 5-Metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il-, 6-Morfolin-3-piridinil-, 4-(1H-Pirazol-1-il)-fenil-, 6-Fenoxi-3-piridil-, 3,4-Dihidro-2H-1,5-benzodioxepina-7-il-, 5-(1,3-Oxazol-5-il)-2-tienil-, 4-(1,3-Oxazol-5-il)-fenil-, 5-Metil-4-isoxazolil-, 2,1,
3-Benzotiadiazol-5-il-, 3-Tienil-, 2-metil-bencil-, 3-Cloro-bencil-, 5-Acetamido-1-naftil-, 3-Metil-8-quinolinil-, 4-Cloro-2-nitrofenil-, 6-Quinolinil-, 1,3-Benzotiazol-6-il-, 2-Morfolin-3-piridil-, 2,5-Dimetil-3-tienil-, 5-[5-(Clorome-
til)-1,2,4-oxadiazol-3-i1]-2-tienil-, Etil-3-[5-i1-2-tienilo]1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato-, 3-(5-Metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-fenil-, 4-Isopropoxifenil-, 2,4-Dibromofenil-, 3-Ciano-4-fluorofenil-, 2,5-Bis-(trifluorometil)-fenil-, 2-Bromo-4-
fluorofenil-, 4-Bromo-3-fluorofenil-, 4-(Difluorometoxi)-fenil-, 3-(Difluorometoxi)-fenil-, 5-Cloro-2-fluoro-fenil-, 3-Cloro-2-fluorofenil-, 2-Fluoro-4-metilfenil-, 4 Nitro-3-(trifluorometil)-fenil-, 3-Fluoro-4-metilfenil-, 4-Fluoro-2-
metilfenil-, 4-Bromo-3-(tifluorometil)-fenil-, 4-Bromo-2-(trifluorometil)-fenil-, 3-Bromo-5-(trifluorometil)-fenil-, 2-Bromo-4-(trifluorometil)-fenil-, 2-Bromo-5-(trifluorometil)-fenil-, 2,4-Dicloro-5-fluorofenil-, 4,5-Dicloro-2-fluoro-
fenil-, 3,4,5-Trifluorofenil-, 4-Cloro-2-fluorofenil-, 2-Bromo-4,6-Difluorofenil-, 2-Etilfenil-, 4-Bromo-2-clorofenil-,
4-Bromo-2,6-diclorofenil-, 2-Bromo-4,6-dicloro-fenil-, 4-Bromo-2,6-dimetilfenil-, 3,5-Dimetilfenil-, 4-Bromo-3-
Metilfenil-, 2-Metoxi-4-nitrofenil-, 2,2-Dimetil-6-cromanil-, Etil-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carboxilato-4-il-, Imidazo[1,2-a]piridin-3-il-, 3-(1,3-Oxazol-5-il)-fenil-, Etil-5-[4-il)-fenil]-2-metil-3-furoato, Metil-3-(il)-4-metoxibenzoato, 1-Pirrolidinilfenilsulfonil-, Metil-5-il-4-metil-2-tiofen-carboxilato, Metil-3-il-4-(isopropilsulfonil)-2-tiofeno, 2-Piridil-,
3-Fluoro-4-nitrofenil-, 7-Clorocroman-3-il-, 4'-Bromobifenil-4-il-, 4'-Acetilobifenil-4-il-, 4'-Bromo-2'-fluoro-bifenil-4-il-, 2-Cloro-4-(3-propil-ureido)-fenil-, 3-(-Bromoacetil)-fenil-, 2-Bromo-3-(trifluorometil)-fenil-, 1-Metil-5-isa-
tinil-, ácido 4-Isopropil-benzoico-3-il-, ácido 2-Cloro-3-tiofencarboxilico-5-il-, 3-Piridil-, ciclohexilometil-, 2-Metoxi-5-(N-ftalimidinil)-fenil-, 1-Benzotiofen-2-il-, Morfolinfenilsulfonil-, 3-(2-Metil-4-pirimidinil)-fenil-, y 2-Ciano-5-metilfenil-,
y R^{1b}-R^{15b}, tienen la
significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de
uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales
correspondientes, o solvatos correspondientes.
Además, se prefiere el uso de compuestos de
fórmula general (Ib), en la cual R^{10b} representa hidrógeno, un
radical alifático C_{1-6} opcionalmente al menos
monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un
radical cicloalifático C_{3}-C_{8} saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente
conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que
puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos
mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un
radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, al menos
monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o
puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclico
opcionalmente al menos monosustituido,
preferiblemente H, un radical alquilo
C_{1-4}, ciclohexilo o un radical fenilo,
más preferiblemente H, CH_{3}, C_{2}H_{5} o
fenilo,
y R^{1b}-R^{9b},
R^{12b}-R^{18b} y W^{b} tienen la
significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales
correspondientes, o solvatos correspondientes.
Además, se prefiere el uso de compuestos de
fórmula general (Ib), en la cual R^{11b} representa hidrógeno, un
radical alifático C_{1-6} opcionalmente al menos
monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un
radical cicioalifático C_{3}-C_{8} saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente
conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que
puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos
mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un
radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, al menos
monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o
puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclico
opcionalmente al menos monosustituido,
preferiblemente H, un radical alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, ciclohexilo o un
radical fenilo, más preferiblemente H, CH_{3}, C_{2}H_{5} o
fenilo,
y R^{1b}-R^{10b},
R^{12b}-R^{18b} y W^{b} tienen la
significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, sus racernatos o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales
correspondientes, o solvatos correspondientes.
También preferido es el uso de compuestos de
fórmula general (Ib), en la cual R^{12b} representa un radical
alifático C_{1-6} opcionalmente al menos
monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un
radical cicloalifático C_{3}-C_{8} saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente
conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que
puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos
mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un
radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, al menos
monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o
puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclico
opcionalmente al menos monosustituido,
preferiblemente representa H, un radical alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, ciclohexilo o un
radical fenilo,
más preferiblemente H, CH_{3}, C_{2}H_{5} o
fenilo,
y R^{1b}-R^{11b},
R^{13b}-R^{18b} y W^{b} tienen la
significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno
de sus estereoísómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales
correspondientes, o solvatos correspondientes.
También preferido es el uso de compuestos de
fórmula general (Ib), en la cual R^{13b} y R^{14b} son cada uno
independientemente seleccionados del grupo consistente en
hidrógeno, un radical alifático C_{1-6}
opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado,
lineal o ramificado, un radical cicloalifático
C_{3}-C_{8} saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un
heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un
grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al
menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de
anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, al menos
monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o
puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclico
opcionalmente al menos monosustituido,
preferiblemente son cada uno independientemente
seleccionados del grupo consistente en H, un radical alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado ciclohexilo y un
radical fenilo,
más preferiblemente son cada uno
independientemente seleccionados del grupo consistente en H,
CH_{3}, C_{2}H_{5} y fenilo,
y R^{1b}-R^{12b},
R^{15b}-R^{18b} y W^{b} tienen la
significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales
correspondientes, o solvatos correspondientes.
Además, se prefiere el uso de compuestos de
fórmula general (Ib), en la cual R^{13b} y R^{14b} junto con el
átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterociclico de 5 ó 6
miembros saturado, insaturado o aromático, que puede ser al menos
monosustituido y/o contener al menos un heteroátomo más como
miembro del anillo,
preferiblemente forman un grupo piperidina o
morfolina no sustituido,
y R^{1b}-R^{12b},
R^{15b}-R^{18b} y W^{b} tienen la
significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales
correspondientes, o solvatos correspondientes.
También preferidos son compuestos de fórmula
general (Ib), en la cual R^{15b} representa hidrógeno, un radical
alifático C_{1-6} opcionalmente al menos
monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un
radical cicloalifático C_{3}-C_{8} saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente
conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un
radical arito o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, al menos
monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o
puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclico
opcionalmente al menos monosustituido,
preferiblemente representa H, un radical alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, ciclohexilo o un
radical fenilo,
más preferiblemente representa H, CH_{3},
C_{2}H_{5} o fenilo,
y R^{1b}-R^{14b}, R^{16b} a
R^{18b} y W^{b} tienen la significación indicada anteriormente,
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación
de mezcla, o sus sales correspondientes, o solvatos
correspondientes.
También preferido es el uso de compuestos de
fórmula general (Ib), en la cual R^{16b} representa un radical
alifático C_{1-6} opcionalmente al menos
monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado,
preferiblemente un radical alquilo C_{1-3} lineal
o ramificado, saturado, no sustituido,
más preferiblemente un radical metilo,
y R^{1b}-R^{15b}, R^{17b},
R^{18b} y W^{b} tienen la significación indicada anteriormente,
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación
de mezcla, o sus sales correspondientes, o solvatos
correspondientes.
También preferido es el uso de compuestos de
fórmula general (Ib), en la cual R^{17b} representa un radical
alifático C_{1-6} opcionalmente al menos
monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado,
preferiblemente un radical alquilo
C_{1-3} lineal o ramificado, saturado, no
sustituido,
más preferiblemente un radical metilo,
y R^{1b}-R^{16b}, R^{18b} y
W^{b} tienen la significación indicada anteriormente,
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación
de mezcla, o sus sales correspondientes, o solvatos
correspondientes.
Particularmente preferido es el uso de uno o más
compuestos sulfonamídicos derivados de benzoxazinona de fórmula
general (Ib) seleccionados del grupo consistente en:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos sulfonamídicos derivados de
benzoxazinona de fórmula general (Ib), en los cuales
R^{1b}-R^{9b} y W^{b} tienen la significación
indicada anteriormente, pueden se preparados preferiblemente de
forma que la reacción de al menos un compuesto piperidínico de
fórmula general (IIb) y/o una de sus sales correspondientes,
preferiblemente un clorhidrato,
en la cual R^{1b} a R^{9b}
tienen la significación indicada anteriormente, con al menos un
compuesto de fórmula general
(IIIb),
en la cual W^{b} tiene la
significación indicada anteriormente, en un medio de reacción
adecuado, opcionalmente en presencia de al menos una base y/o al
menos un agente auxiliar, para dar un compuesto de fórmula general
(Ib).
Los medios de reacción adecuados son por ejemplo
disolventes orgánicos, entre los que se incluyen éteres,
preferiblemente dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano, dimetil
glicol éter, o alcoholes, por ejemplo metanol, etanol, propanol,
isopropanol, butanol, isobutanol, tert-butanol, o
hidrocarburos preferiblemente benceno, tolueno, xileno, hexano,
ciclohexano, éter de petróleo o hidrocarburos halogenados, por
ejemplo diclorometano, triclorometano, tetraclorometano,
dicloroetileno, tricloroetileno, clorobenzeno o/y otros
disolventes, preferiblemente acetato de etilo-, trietilamina,
piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, hexametilfosforamida,
acetonitrilo, acetona o nitrometano. También pueden utilizarse
mezclas de los disolventes mencionados.
Las bases que pueden utilizarse para el proceso,
de acuerdo con la presente invención, son en general bases
orgánicas o inorgánicas, preferiblemente hidróxidos de metales
alcalinos, por ejemplo hidróxido sódico o hidróxido potásico, o de
otros metales como el hidróxido de bario o diferentes carbonatos,
preferiblemente carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de
calcio,o hidrogenocarbonatos preferiblemente hidrogeno carbonato
potásico,hidrogeno carbonato sódico o alcóxidos, por ejemplo
metóxido sódico, metóxido potásico, etóxido sódico, o
tert-butóxido potásico, o aminas orgánicas,
preferiblemente trietilamina, diisopropiletilamina o heterociclos,
por ejemplo
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
piridina, diamino piridina, dimetilaminopiridina, metilpiperidina o
morfolina. También pueden utilizarse mezclas de las bases
mencionadas.
Durante las reacciones sintéticas descritas
anteriormente o durante la preparación de los compuestos de
fórmulas generales (IIb) o (IIIb), puede ser necesario y/o deseable
proteger los grupos sensibles o los reactivos. Esto puede
realizarse utilizando grupos protectores convencionales como los
descritos en la literatura [Protective Groups in Organic
Chemistry, ed. J. F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W.
Greene & P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic
Chemistry, John Wiley & sons, 1991]. Esta descripción
bibliográfica se incorpora aquí como referencia y forma parte la
divulgación. Los grupos protectores también pueden eliminarse
convenientemente con medios bien conocidos en el estado de la
técnica.
Los compuestos de fórmulas generales (IIb) y
(IIIb) están disponibles comercialmente o pueden producirse con
métodos conocidos en el estado de la técnica. La reacción de
compuestos de fórmulas generales (IIb) y (IIIb) para obtener
compuestos sulfonamídicos derivados de benzoxazinona de fórmula
general (Ib) también puede conseguirse con métodos convencionales en
el estado de la técnica.
Las benzoxazinonas sustituidas de fórmula general
(IIb) donde R^{5b} representa H, han sido sintetizadas
preferentemente a partir de los ácidos antranílicos sustituidos o
sus esteres por reducción a los correspondientes alcoholes
benzílicos (ver Esquema 1, Método A). Por aminación reductora con la
1-Boc-4-piperidona,
se introduce la Boc-piperidina. La formación del
anillo de benzoxazinona se produce por ciclación con trifosgeno, un
tratamiento en medio ácido permite la desprotección de la
piperidina, según método descrito P.D.Williams et al., J. Med.
Chem., 1995, 38, 4634 y posteriormente I.M. Bell et
al., J. Med. Chem., 1998, 41, 2146, que se incorporan
aquí como referencias y forman parte de su divulgación. Estas
benzoxazinonas sustituidas (IIb) nos permiten obtener los
compuestos de fórmula general (Ib). por reacción de un cloruro de
ácido sulfónico sustituido de fórmula general (IIIb).
Por reducción de las cetonas correspondientes vía
métodos convencionales conocidos en el estado de la técnica, por
ejemplo por reducción con borohidruro sódico (ver esquema 1, método
B, R^{5b}= Z) pueden obtenerse compuestos sulfonamídicos derivados
de benzoxazinona de fórmula general (Ib), donde R^{5b} representa
un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado,
opcionalmente al menos mono sustituido, opcionalmente pude contener
como mínimo un heteroátomo formando parte de un anillo
cicloalifático opcionalmente al menos mono sustituido (designado por
Z en el método B).
Los respectivos reactivos usados en dicho proceso
para la preparación de compuestos sulfonamídicos derivados de
benzoxazinona de fórmula general (Ib) están disponibles
comercialmente o pueden obtenerse por métodos conocidos en estado
de la técnica.
\newpage
Esquema
1
Las sales de compuestos sulfonamídicos derivados
de benzoxazinona de fórmula general (Ib), pueden se preparados
preferiblemente de forma que al menos un compuesto de fórmula
general (Ib) que tenga al menos un grupo básico se hace reaccionar
con un ácido orgánico y/o mineral, preferiblemente en presencia de
un medio de reacción adecuado. Medios de reacción adecuados son,
por ejemplo, los facilitados anteriormente. Ácidos minerales
adecuados son por ejemplo los ácidos clorhídrico, bromhídrico,
fosfórico, sulfúrico y nítrico; ácidos orgánicos adecuados son por
ejemplo los ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus
derivados, ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico o
ácido canforsulfónico.
Las sales de compuestos sulfonamídicos derivados
de benzoxazinona de fórmula general (Ib), pueden se preparados
preferiblemente de forma que al menos un compuesto de fórmula
general (Ib) que tenga al menos un grupo ácido se hace reaccionar
con una o más bases adecuadas, preferiblemente en presencia de un
medio de reacción adecuado. Bases adecuadas son por ejemplo
hidróxidos, carbonatos, hidrógeno carbonatos o alcóxidos, que
incluyen cationes adecuados, derivados por ejemplo de metales
alcalinos, metales alcalinoterreos o cationes orgánicos, por
ejemplo [NH_{n}R_{4-n}]^{+}, en las
cuales n es 0, 1, 2, 3 ó 4 y R representa un radical alquilo
C_{1-4} ramificado o lineal. Medios de reacción
adecuados son, por ejemplo, los indicados anteriormente.
Los solvatos, preferiblemente hidratos, de los
compuestos sulfonamídicos derivados de benzoxazinona de fórmula
general (Ib), o las sales correspondientes, también pueden ser
obtenidos por métodos convencionales conocidos en el estado de la
técnica.
Si los compuestos derivados de benzoxazinona de
fórmula general (Ib) se obtienen en forma de mezcla de
estereoisómeros, particularmente enantiómeros o diasterómeros,
dichas mezclas pueden separarse mediante métodos convencionales
conocidos en el arte de la técnica, por ejemplo métodos
cromatográficos o cristalización con agentes quirales.
La purificación y el aislamiento de los
compuestos sulfonamídicos derivados de benzoxazinona de fórmula
general (Ib) o su estereoisómero correspondiente, o sal, o solvato
respectivamente, si es necesario, pueden realizarse mediante
métodos convencionales conocidos en el estado de la técnica, por
ejemplo métodos cromatográficos o recristalización.
Si uno o más de los residuos R^{1c}, R^{3c},
R^{4c} y R^{5c} representan un radical alquilo, que es
sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo
contrario, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente
seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, flúor, cloro, bromo
y trifluorometil.
Si R^{1c} representa un radical fenilo o un
radical bencilo, que es sustituido por uno o más sustituyentes, a
menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes
puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en
hidroxi, flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado
o perfluoroalcoxi C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado.
Si R^{2c} representa un radical cicloalifático
saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, el cual es sustituido por uno o
más sustituyentes y/o si comprende un sistema anular cicloalifático
mono- o bicíclico saturado o insaturado, que contiene opcionalmente
al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual es
sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo
contrario, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente
seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, flúor, cloro,
bromo, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado,
alcoxi C_{1}-C_{4} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado y bencilo, preferiblemente del grupo consistente en
alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado y
bencilo. Los heteroátomos del radical cicloalifático y/o del sistema
anular cicloalifático mono- o bicíclico pueden, independientemente
unos de otros, seleccionarse preferiblemente del grupo consistente
en nitrógeno, sulfuro y oxígeno, más preferiblemente nitrógeno como
heteroátomo.
Si R^{4c} y R^{5c} junto con el átomo puente
de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
que puede contener al menos un heteroátomo más como miembro de
anillo, el cual es sustituido por uno o más sustituyentes y/o
condensado con un sistema anular cicloalifático mono o bicíclico
saturado o no saturado, que puede contener al menos un heteroátomo
como miembro de anillo, el cual es sustituido por uno o más
sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los
sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo
consistente en hidroxi, flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado y bencilo, preferiblemente del grupo consistente en
alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado y
bencilo. Si el anillo heterocíclico contiene uno o más heteroátomos
adicionales y/o si uno o ambos anillos mono o bicíclicos contienen
uno o más heteroátomos, estos heteroátomos pueden,
independientemente unos de otros, seleccionarse preferiblemente del
grupo consistente en nitrógeno, sulfuro y oxígeno, más
preferiblemente nitrógeno como heteroátomo.
Si A^{c} representa un sistema de anillo
aromático mono o policíclico, que es sustituido por uno o más
sustituyentes, y que puede enlazarse vía un grupo alquileno,
alquenileno o alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o
puede contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo, a
menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes
puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en
hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} lineal
o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{4} lineal
o ramificado, radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido y
heteroarilo de 5 ó 6 miembros, preferiblemente del grupo consistente
en halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado, fenilo opcionalmente al menos monosustituido y
heteroarilo de 5 ó 6 miembros, más preferiblemente del grupo
consistente en flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{4}
lineal o ramificado, radical fenilo opcionalmente al menos
monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Si uno o más de los
anillos del sistema de anillo aromático mono o policíclico contiene
uno o más heteroátomos, estos heteroátomos -como los heteroátomos
del radical heteroarilo de 5 ó 6 miembros antes mencionado- pueden
seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en nitrógeno,
sulfuro y oxígeno. Si el radical fenilo antes mencionado es él
mismo sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los
sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo
consistente en flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alquiltio
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, una mitad
trifluorometil, una mitad ciano y una mitad NR^{8c}R^{9c}, en la
cual R^{8c} y R^{9c}, idénticos o diferentes, representan
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado.
Si el grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
antes mencionado es sustituido por uno o más sustituyentes, cada
uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del
grupo consistente en hidroxi, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado o un radical fenilo opcionalmente al menos
monosustituido. Si dicho radical fenilo es él mismo sustituido por
uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede
preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en flúor,
cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado, alquiltio C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado, una mitad trifluorometil, una mitad ciano y una mitad
NR^{8c}R^{9c}, en la cual R^{8c} y R^{9c}, idénticos o
diferentes, representan hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado.
Son preferiblemente utilizados derivados de
sulfonamidas de fórmula general (Ic), en la cual R^{1c}
representa hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, un radical fenilo opcionalmente al menos
monosustituido o un radical bencilo opcionalmente al menos
monosustituido, preferiblemente hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado o un radical
bencilo, más preferiblemente hidrógeno, y R^{2c} a R^{5c},
A^{c} y nc se definen como anteriormente.
También se prefiere el uso de derivados de
sulfonamidas de fórmula general (Ic), en la cual R^{2c}
representa una mitad -NR^{4c}R^{5c} o un radical cicloalifático
de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede condensarse con
un sistema anular cicloalifático mono o bicíclico saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de
anillo, en el cual el(los) anillo(s) es/son de 5 ó 6
miembros, preferiblemente una mitad -NR^{4c}R^{5c} o una mitad
seleccionada del grupo
en la cual, si está presente, la
línea de puntos representa un enlace químico opcional y R^{6}
representa hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado o un radical
bencilo, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{2}, y R^{1c},
R^{3c}-R^{5c}, A^{c} y nc se definen como
anteriormente.
También se prefiere el uso de derivados de
sulfonamidas de fórmula general (Ic), en la cual R^{3c}
representa hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, preferiblemente hidrógeno o un radical
alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, más
preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{2} y R^{1c}, R^{2c}, R^{4c},
R^{5c}, A^{c} y nc se definen como anteriormente.
Además, también se prefiere el uso de derivados
de sulfonamidas de fórmula general (Ic), en la cual R^{4c} y
R^{5c}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un
radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{4c} y R^{5c} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros,
saturado o no saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo
y/o puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono o
bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, en el cual el(los)
anillo(s) es/son de 5, 6 ó 7 miembros y R^{1c}, R^{2c},
R^{3c}, A^{c} y nc se definen como anteriormente.
Particularmente preferido es el uso de derivados
de sulfonamidas de fórmula general (Ic), en la cual R^{4c} y
R^{5c}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un
radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado,
preferiblemente un radical alquilo C_{1}-C_{4}
lineal o ramificado, o
R^{4c} y R^{5c} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman una mitad seleccionada del grupo consistente
en
\newpage
en la cual R^{7} representa
hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal
o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno, o un
radical alquilo C_{1}-C_{2}, y
R^{1c}-R^{3c}, A^{c} y nc se definen como
anteriormente.
Además, se prefiere el uso de derivados de
sulfonamidas de fórmula general (Ic) en la cual A^{c} representa
un sistema de anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al
menos monosustituido, en el cual el(los) anillo(s)
tiene(n) 5 ó 6 miembros, que puede(n) enlazarse vía
un grupo alquileno C_{1}-C_{4} opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo alquenileno
C_{2}-C_{4} opcionalmente al menos
monosustituido o un grupo alquinileno
C_{2}-C_{4} opcionalmente al menos
monosustituido y/o puede(n) contener al menos un heteroátomo
como miembro de anillo, preferiblemente un sistema de anillo
aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
en el cual el(los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6
miembros y en el cual uno o más de los anillos contiene(n)
al menos un heteroátomo, o una mitad seleccionada del grupo
consistente en
en el cual X, Y, Z son cada uno
seleccionados independientemente del grupo consistente en
hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alquiltio
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, una mitad
trifluorometil, una mitad ciano y una mitad NR^{8}R^{9}, en la
cual R^{8} y R^{9}, idénticos o diferentes, representan
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado.
W representa un enlace químico único entre los
dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o una mitad NR^{10}, en la
cual R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}
lineal o ramificado y
m es 0, 1, 2, 3 ó 4
y R^{1c}-R^{5c} se definen
como anteriormente.
El más preferido es el uso de uno o más derivados
de sulfonamidas seleccionados del grupo consistente en:
[1]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[2]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[3] Hidrocloruro de
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[4]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-3,5-diclorobencenosulfonamida.
[5]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-fenilbencenosulfonamida.
[6]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida.
[7]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[8]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[9]
N-[3-(2-dimetillamino-etil)-1H-indol-5-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida.
[10]
N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[11] Hidrocloruro de
N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[12]
N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[13] Hidrocloruro de
N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[14]
N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida.
[15]
N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]-4-fenilbencenosulfonamida.
[16]
N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]quinolina-8-sulfonamida.
[17]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida.
[18]
N-[3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[19]
N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)metil-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[20]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-(2-piridil)tiofeno-2-sulfonamida.
[21]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-2,1,3-benzotiadiazol-4-sulfonamida.
[22]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]quinolina-8-sulfonamida.
[23]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-2-sulfonamida.
[24]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-fenoxibencenosulfonamida.
[25]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-fenilbencenosulfonamida.
[26]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-N-etil-naftaleno-2-sulfonamida.
[27]
N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[28]
N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}naftaleno-1-sulfonamida.
[29]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida.
[30]
N-[3-dimetilaminometil-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[31]
N-[3-(2-dipropilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[32]
N-[3-(2-dipropilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[33]
N-[3-(2-dibutilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[34]
N-[3-(2-dibutilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[35]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-1-sulfonamida.
[36]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-trans-\beta-estirenosulfonamida.
[37]
N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)metil-1H-indol-5-il]-trans-\beta-estirenosulfonamida.
[38]
N-[3-(octahidroindolizin-7-il)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[39]
N-[3-(2-dietillaminoetil)-1H-indol-5-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida.
[40]
N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}naftaleno-2-sulfonamida.
[41]
N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)metil-1H-indol-5-il]-\alpha-toluenosulfonamida.
[42]
N-[3-(3-dietilaminopropil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida.
[43]
N-[3-(3-dietilaminopropil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[44]
N-{3-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-5-il}-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[45]
N-{3-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-5-il}naftaleno-1-sulfonamida.
[46]
N-{3-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-5-il}naftaleno-2-sulfonamida.
[47]
N-[3-(2-dipropilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida.
[48]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-1-sulfonamida.
[49]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida.
[50]
N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}quinolina-8-sulfonamida.
[51]
N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}-4-fenilbencenosulfonamida.
[52]
N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)etil-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida.
[53]
N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)etil-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-1-sulfonamida.
Los derivados de fórmula general (Ic), en la cual
R^{1c}, R^{2c}, R^{3c}, nc y A^{c} tienen la significación
indicada anteriormente, pueden preparase preferiblemente según los
métodos siguientes, en los cuales R^{1}, R^{2}, R^{3}, n y A
representan R^{1c}, R^{2c}, R^{3c}, nc y A^{c}.
Método
A
Al menos un compuesto de fórmula general
(IIc),
en la cual A tiene la significación
mencionada anteriormente en la fórmula general (Ic) y X es un grupo
saliente aceptable, preferiblemente un átomo de halógeno, más
preferiblemente cloro; reacciona con al menos un
5-aminoindol sustituido de fórmula general
(IIIc)
en la cual R_{1}, R_{2},
R_{3} y n tienen la significación mencionada anteriormente, o uno
de sus derivados adecuadamente protegido, y, en su caso, se eliminan
los grupos protectores para obtener el derivado de sulfonamidas de
fórmula (Ic) correspondiente, que puede purificarse y/o aislarse
mediante métodos convencionales conocidos en el arte de la
técnica.
La reacción entre los compuestos de fórmula
general (IIc) y (IIIc) suele llevarse a cabo en presencia de un
medio de reacción orgánico tal como un éter dialquílico, en
particular éter dietílico, o un éter cíclico, en particular
tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo orgánico halogenado, en
particular cloruro de metileno o cloroformo, un alcohol, en
particular metanol o etanol, un disolvente dipolar aprótico, en
particular acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o cualquier
otro medio de reacción adecuado. Naturalmente, también pueden
utilizarse mezclas de al menos dos de las clases de compuestos
mencionadas o de al menos dos compuestos de una clase.
La reacción se efectúa preferentemente en
presencia de una base adecuada, por ej. una base inorgánica como
los hidróxidos y carbonatos de metales alcalinos o bien en
presencia de una base orgánica, en particular trietilamina o
piridina.
Las temperaturas de reacción más adecuadas varían
entre 0ºC y la temperatura ambiente, es decir, aproximadamente
25ºC, y el tiempo de reacción está comprendido preferiblemente
entre 5 minutos y 24 horas.
El derivado de sulfonamida de fórmula general
(Ic) resultante puede ser purificado y/o aislado de acuerdo con
métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica.
Preferiblemente, los derivados de sulfonamida de
fórmula general (Ic) pueden aislarse evaporando el medio de
reacción, añadiendo agua y en su caso ajustando el pH para que se
obtenga como un sólido que pueda aislarse por filtración; o bien
puede extraerse con un disolvente inmiscible en agua como el
cloroformo y purificarse por cromatografía o recristalización de un
disolvente adecuado.
Los compuestos de fórmula general (IIc) son
asequibles comercialmente o pueden ser preparados según métodos
estándar conocidos en el arte de la técnica, por ej. por métodos
análogos a los descritos en la bibliografía [E.E. Gilbert,
Synthesis, 1969, 1, 3]. Los compuestos de
fórmula general (IIIc) pueden también ser preparados según métodos
estándar conocidos en el arte de la técnica, por ej. métodos
análogos a los descritos en la bibliografía [J.E. Macor, R. Post y
K. Ryan, Synt Comm., 1993, 23, 1,
65-72.; J. Guillaume, C. Dumont, J. Laurent y N.
Nédélec, Eur. J. Med. Chem., 1987, 22,
33-43; M.L. Saccarello, R. Stradi,
Synthesis, 1979, 727]. Las descripciones
bibliográficas respectivas se incorporan por referencia y forman
parte de la revelación.
Método
B
Los derivados de sulfonamida de fórmula general
(Ic), en la cual R^{1}, R^{2}, n y A tienen la significación
indicada anteriormente y R^{3} representa un radical alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, también pueden prepararse por alquilación
de un derivado de sulfonamida de fórmula general (Ic), en la cual
R^{1}, R^{2}, n y A tienen la significación indicada
anteriormente y R^{3} representa un átomo de hidrógeno, con un
halogenuro de alquilo o un sulfato de dialquilo.
La reacción de alquilación se efectúa
preferentemente en presencia de una base adecuada tal como los
hidróxidos y/o carbonatos de metales alcalinos, hidruros metálicos,
alcóxidos tales como metóxido sódico o terbutóxido potásico,
compuestos organometálicos tales como butillitio o terbutillitio, en
presencia de un medio de reacción orgánico tal como un éter
dialquílico, en particular éter dietílico, o un éter cíclico, en
particular tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo, en
particular tolueno, un alcohol, en particular metanol o etanol, un
disolvente dipolar aprótico, en particular acetonitrilo, piridina o
dimetilformamida, o cualquier otro medio de reacción adecuado.
Naturalmente, también pueden utilizarse mezclas de al menos dos de
las clases de compuestos mencionadas o de al menos dos compuestos
de una clase.
Las temperaturas de reacción más adecuadas varían
entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción, y
los tiempos de reacción están comprendidos preferiblemente entre 1
y 24 horas.
El derivado de sulfonamida resultante de fórmula
general (Ic) puede ser aislado preferiblemente por filtración,
concentrando el filtrado a presión reducida, añadiendo agua y en su
caso ajustando el pH para que se obtenga como un sólido que pueda
aislarse por filtración; o bien puede extraerse con un disolvente
inmiscible en agua como el cloroformo y purificarse por
cromatografía o recristalización de un disolvente adecuado.
Método
C
Por condensación de un compuesto de fórmula
general (Ic) en la cual R_{1}, R_{3}, y A tienen la
significación indicada anteriormente, n=0 y R_{2} representa un
átomo de hidrógeno, con una 4-piperidona
convenientemente sustituida se obtiene el correspondiente compuesto
de fórmula general (Ic) en la cual R_{1}, R_{3}, y A tienen la
significación indicada anteriormente, n=0 y R_{2} representa un
radical
1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il
convenientemente sustituido.
La reacción puede efectuarse tanto en medio ácido
como básico, preferiblemente en un disolvente adecuado, a
temperaturas comprendidas entre 25 y 150ºC.
Pueden obtenerse condiciones básicas adecuadas
utilizando bases inorgánicas como hidróxido sádico o potásico, o
bases orgánicas como pirrolidina o trietilamina en disolventes como
metanol o etanol. Preferiblemente se utilizan soluciones de
metóxido sódico en metanol a reflujo. Los tiempos de reacción varían
entre 1 y 48 horas.
Pueden obtenerse condiciones ácidas adecuadas
utilizando ácido clorhídrico en etanol o ácido trifluoracético en
ácido acético a temperaturas comprendidas preferiblemente entre 50
y 100ºC y tiempos de reacción que varían entre 1 y 48 horas.
El derivado de sulfonamida de fórmula general
(Ic) resultante puede ser aislado diluyendo en agua y en su caso
ajustando el pH para que se obtenga como un sólido que pueda
aislarse por filtración; o bien puede extraerse con un disolvente
inmiscible en agua como el cloroformo y purificarse por
cromatografía o recristalización de un disolvente adecuado.
\newpage
Los compuestos de fórmula general (Ic) en la cual
R_{1}, R_{3}, y A tienen la significación indicada
anteriormente, n=0 y R_{2} representa un átomo de hidrógeno, se
pueden preparar, según el método A, a partir de un
5-aminoindol.
Método
D
Los compuestos de fórmula general (Ic) en la cual
R_{1}, R_{3}, y A tienen la significación indicada
anteriormente, n=0 y R_{2} representa un radical
4-piperidinil convenientemente sustituido, pueden
prepararse por reducción de un compuesto de fórmula general (Ic) en
la cual R_{1}, R_{3}, y A tienen la significación indicada
anteriormente, n=0 y R_{2} representa un radical
1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il
convenientemente sustituido preparado según el método C.
La hidrogenación se efectúa preferiblemente con
el concurso de un catalizador metálico tal como paladio, platino o
rodio sobre un soporte tal como carbono, óxido de aluminio o
sulfato de bario, preferiblemente paladio sobre carbono, a una
presión de hidrógeno inicial entre 1 y 10 atmósferas,
preferiblemente entre 2 y 5 atmósferas, en un disolvente tal como
metanol o etanol. El tiempo de reacción varía entre 1 hora y 3
días.
La sulfonamida resultante puede ser aislada
filtrando el catalizador y concentrando el filtrado a presión
reducida. El producto recuperado puede usarse como tal o ser
purificado por cromatografía o recristalización de un disolvente
adecuado.
Método
E
Las sales, preferiblemente las sales
farmacológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general
(Ic) se pueden preparar mediante métodos convencionales conocidos
en el arte de la técnica, preferiblemente por reacción con un ácido
mineral tal como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico,
sulfúrico, nítrico o con ácidos orgánicos tales como los ácidos
cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados,
p-toluensulfónico, metansulfónico, etc., en un disolvente
apropiado tal como metanol, etanol, éter dietílico, acetato de
etilo, acetonitrilo o acetona obteniéndose con las técnicas
habituales de precipitación o cristalización de las sales
correspondientes.
Las sales fisiológicamente aceptables preferidas
de los derivados de sulfonamida de fórmula general (Ic) son las
sales aditivas de ácidos minerales tales como los ácidos
clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y de
ácidos orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico,
tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico,
metansulfónico, canforsulfónico, etc.
Los solvatos, preferiblemente los solvatos
fisiológicamente aceptables, en particular hidratos, de los
derivados de sulfonamida de fórmula general (Ic) o de las sales
fisiológicamente aceptables correspondientes pueden ser preparados
por métodos conocidos en el arte de la técnica.
Durante alguna de las secuencias sintéticas
descritas o en la preparación de los reactantes adecuados
utilizados puede ser necesario y/o deseable proteger grupos
sensibles o reactivos en algunas de las moléculas utilizadas. Esto
puede llevarse a cabo mediante el uso de grupos protectores
convencionales tales como los descritos en la bibliografía
[Protective groups in Organic Chemistry, ed J. F.W. McOmie, Plenum
Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective
Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991].
Los grupos protectores pueden ser eliminados en el conveniente
estadio posterior por métodos conocidos en el arte de la técnica.
Las descripciones bibliográficas respectivas se incorporan por
referencia y forman parte de la revelación.
Si los derivados de sulfonamida de fórmula
general (Ic) se obtienen en forma de mezcla de estereoisómeros, en
particular enantiómeros o diasterómeros, dichas mezclas pueden
separarse mediante procedimientos estándar conocidos en el arte de
la técnica, por ej. métodos cromatográficos o cristalización con
agentes quirales.
Si uno o más de los residuos
R^{2d}-R^{9d} representan un radical alquilo,
que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se
defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede
preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi,
flúor, cloro, bromo y trifluorometil.
Si R^{1d} representa un radical cicloalifático
saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, el cual está sustituido por uno
o más sustituyentes y/o si comprende un sistema anular
cicloalifático mono- o bicíclico saturado o insaturado, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el
cual está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se
defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede
preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi,
flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado y bencilo, preferiblemente del grupo consistente en
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y
bencilo. Los heteroátomos del radical cicloalifático y/o del sistema
de anillo cicloalifático mono o bicíclico pueden,
independientemente unos de otros, seleccionarse preferiblemente del
grupo consistente en nitrógeno, azufre y oxígeno, más
preferiblemente nitrógeno como heteroátomo.
Si R^{8d} y R^{9d} junto con el átomo puente
de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
que puede contener al menos un heteroátomo más como miembro de
anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes y/o
condensado con un sistema anular cicloalifático mono o bicíclico
saturado o no saturado, que puede contener al menos un heteroátomo
como miembro de anillo, el cual está sustituido por uno o más
sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los
sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo
consistente en hidroxi, flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado y bencilo, preferiblemente del grupo consistente en
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y
bencilo. Si el anillo heterocíclico contiene uno o más heteroátomos
adicionales y/o si uno o ambos anillos mono o bicíclicos contienen
uno o más heteroátomos, estos heteroátomos pueden,
independientemente unos de otros, seleccionarse preferiblemente del
grupo consistente en nitrógeno, azufre y oxígeno, más
preferiblemente nitrógeno como heteroátomo.
Si A^{d} representa un sistema de anillo
aromático mono o policíclico, que está sustituido por uno o más
sustituyentes, y que puede enlazarse vía un grupo alquileno,
alquenileno o alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o
puede contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo, a
menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes
puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en
hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido y
heteroarilo de 5 ó 6 miembros, preferiblemente del grupo consistente
en halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, fenilo opcionalmente al menos monosustituido y
heteroarilo de 5 ó 6 miembros, más preferiblemente del grupo
consistente en flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, radical fenilo opcionalmente al menos
monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Si uno o más de los
anillos del sistema de anillo aromático mono o policíclico contiene
uno o más heteroátomos, estos heteroátomos -como los heteroátomos
del radical heteroarilo de 5 ó 6 miembros antes mencionado- pueden
seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en nitrógeno,
azufre y oxígeno. Si el radical fenilo antes mencionado está él
mismo sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los
sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo
consistente en flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical
trifluorometil, un radical ciano y un radical NR^{12d}R^{13d},
en la cual R^{12d} y R^{13d}, idénticos o diferentes,
representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado.
Si el grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
antes mencionado está sustituido por. uno o más sustituyentes,
cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse
del grupo consistente en hidroxi, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado o un radical fenilo opcionalmente al menos
monosustituido. Si dicho radical fenilo está él mismo sustituido por
uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede
preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en flúor, cloro,
bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un
radical trifluorometil, un radical ciano y un radical
NR^{12d}R^{13d}, en la cual R^{12d} y R^{13d}, idénticos o
diferentes, representan hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
Son preferidos derivados de sulfonamidas de
fórmula general (Id), en la cual R^{1d} representa un radical
-NR^{8d}R^{9d} o un radical cicloalifático de 5 ó 6 miembros
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de
anillo, el cual puede condensarse con un sistema anular
cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, en el
cual el(los) anillo(s) es/son de 5 ó 6 miembros,
preferiblemente un radical -NR^{8d}R^{9d} o un radical
seleccionado del grupo consistente en
en la cual, si está presente, la
línea de puntos representa un enlace químico opcional y R^{10}
representa hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical
bencilo, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{2}, y
R^{2d}-R^{9d}, A^{d} y nd se definen como
anteriormente.
También se prefieren derivados de sulfonamidas de
fórmula general (Id), en la cual R^{2d}, R^{3d}, R^{5d},
R^{6d} y R^{7d} representa hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical
alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado o un
radical alquinilo C_{2}-C_{6} lineal o
ramificado, preferiblemente hidrógeno.
También se prefiere el uso de derivados de
sulfonamidas de fórmula general (Id), en la cual R^{4d}
representa hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, preferiblemente hidrógeno o un radical
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, más
preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{2} y R^{1d}-R^{3d},
R^{5d}-R^{9d}, A^{d} y nd se definen como
anteriormente.
Además, también se prefiere el uso de derivados
de sulfonamidas de fórmula general (Id), en la cual R^{8d} y
R^{9d}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un
radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, o R^{8d} y R^{9d} junto
con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5
ó 6 miembros, saturado o no saturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo más como
miembro del anillo y/o puede condensarse con un sistema anular
cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, en el
cual el(los) anillo(s) es/son de 5, 6 ó 7 miembros y
R^{1d}-R^{7d}, A^{d} y nd se definen como
anteriormente.
Particularmente preferido es el uso de derivados
de sulfonamidas de fórmula general (Id), en la cual R^{8d} y
R^{9d}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un
radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
preferiblemente un radical alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, o
R^{8d} y R^{9d} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un radical seleccionado del grupo consistente
en
en la cual R^{11} representa
hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno, o un
radical alquilo C_{1}-C_{2}, y
R^{1d}-R^{9d}, A^{d} y nd se definen como
anteriormente.
Además, se prefieren derivados de sulfonamidas de
fórmula general (Id) en la cual A^{d} representa un sistema de
anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido, en el cual el(los) anillo(s)
tiene(n) 5 ó 6 miembros, que puede(n) enlazarse vía
un grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo alquenileno
C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido o un grupo alquinileno
C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido y/o puede(n) contener al menos un heteroátomo
como miembro de anillo, preferiblemente un sistema de anillo
aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
en el cual el(los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6
miembros y en el cual uno o más de los anillos contiene(n)
al menos un heteroátomo, o un radical seleccionado del grupo
consistente en
\newpage
en el cual X, Y, Z son cada uno
seleccionados independientemente del grupo consistente en
hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical
trifluorometil, un radical ciano y un radical NR^{12}R^{13}, en
la cual R^{12} y R^{13}, idénticos o diferentes, representan
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado.
W representa un enlace químico sencillo entre los
dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14}, en la
cual R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado y
m es 0, 1, 2, 3 ó 4
y R^{1d}-R^{11d} se definen
como anteriormente.
Los más preferidos son los derivados de
sulfonamidas seleccionados del grupo consistente en:
[1]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[2]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]naftaleno-2-sulfonamida.
[3]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[4]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-4-fenilbencenosulfonamida.
[5]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-2-(naftalen-1-il)-etanosulfonamida.
[6]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-4-fenoxibencenosulfonamida.
[7]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-3,5-diclorobencenosulfonamida.
y sus correspondientes sales y
solvatos.
La presente invención se refiere igualmente a las
sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula
general (Id), en particular las sales de adición de ácidos
minerales tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico,
fosfórico, sulfúrico, nítrico y con ácidos orgánicos tales como los
ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados,
p-toluensulfónico, metansulfónico, camforsulfónico, etc.
A continuación los sustituyentes
R^{1}-R^{7}, A y n en las fórmulas generales IId
y IIId representan R^{1d}-R^{7d}, A^{d} y
nd.
Los derivados de fórmula general (Id), en la cual
R^{1d}-R^{9d}, nd y A^{d} tienen la
significación indicada anteriormente, pueden se preparados
preferiblemente de forma que
Al menos un compuesto de fórmula general
(IId),
en la cual A tiene la significación
mencionada anteriormente en la fórmula general (Id) y X es un grupo
saliente aceptable, preferiblemente un átomo de halógeno, más
preferiblemente cloro; reacciona con al menos un
4-aminoindol sustituido de fórmula general
(IIId)
\newpage
en la cual
R^{1}-R^{7} y nd tienen la significación
mencionada anteriormente, o uno de sus derivados adecuadamente
protegido, y, en su caso, se eliminan los grupos protectores para
obtener el derivado de sulfonamidas de fórmula (Id)
correspondiente, que puede purificarse y/o aislarse mediante métodos
convencionales conocidos en el arte de la
técnica.
La reacción entre los compuestos de fórmula
general (IId) y (IIId) suele llevarse a cabo en presencia de un
medio de reacción orgánico tal como un éter dialquílico, en
particular éter dietílico, o un éter cíclico, en particular
tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo orgánico halogenado, en
particular cloruro de metileno o cloroformo, un alcohol, en
particular metanol o etanol, un disolvente dipolar aprótico, en
particular acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o cualquier
otro medio de reacción adecuado. Naturalmente, también pueden
utilizarse mezclas de al menos dos de las clases de compuestos
mencionadas o de al menos dos compuestos de una clase.
La reacción se efectúa preferentemente en
presencia de una base adecuada, por ej. una base inorgánica como
los hidróxidos y carbonatos de metales alcalinos o bien en
presencia de una base orgánica, en particular trietilamina o
piridina.
Las temperaturas de reacción más adecuadas varían
entre 0ºC y la temperatura ambiente, es decir, aproximadamente
25ºC, y el tiempo de reacción está comprendido preferiblemente
entre 5 minutos y 24 horas.
El derivado de sulfonamida de fórmula general
(Id) resultante puede ser purificado y/o aislado de acuerdo con
métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica.
Preferiblemente, los derivados de sulfonamida de
fórmula general (Id) pueden aislarse evaporando el medio de
reacción, añadiendo agua y en su caso ajustando el pH para que se
obtenga como un sólido que pueda aislarse por filtración; o bien
puede extraerse con un disolvente inmiscible en agua como el
cloroformo y purificarse por cromatografía o recristalización de un
disolvente adecuado.
Los compuestos de fórmula general (IId) son
asequibles comercialmente o pueden ser preparados según métodos
estándar conocidos en el arte de la técnica, por ej. por métodos
análogos a los descritos en la bibliografía [E.E. Gilbert,
Synthesis, 1969, 1, 3]. Los compuestos de
fórmula general (IIId) pueden también ser preparados según métodos
estándar conocidos en el arte de la técnica, como por ejemplo
métodos análogos a los descritos en: [Abou-Gharbia,
Magid; Patel, Usha; Tokolics, Joseph; Freed, Meier. European
Journal of Medicinal Chemistry (1988), 23(4),
373-7].
Los nuevos derivados de sulfonamida de fórmula
general (Id), en la cual R^{1d}-R^{3d},
R^{5d}-R^{9d}, nd y A^{d} tienen la
significación indicada anteriormente y R^{4d} representa un
radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, también pueden prepararse por
alquilación de un derivado de sulfonamida de fórmula general (Id),
en la cual R^{1d}-R^{3d},
R^{5d}-R^{9d}, nd y A^{d} tienen la
significación indicada anteriormente y R^{4d} representa un átomo
de hidrógeno, con un halogenuro de alquilo o un sulfato de
dialquilo.
La reacción de alquilación se efectúa
preferentemente en presencia de una base adecuada tal como los
hidróxidos y/o carbonatos de metales alcalinos, hidruros metálicos,
alcóxidos tales como metóxido sódico o terbutóxido potásico,
compuestos organometálicos tales como butillitio o terbutillitio, en
presencia de un medio de reacción orgánico tal como un éter
dialquílico, en particular éter dietílico, o un éter cíclico, en
particular tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo, en
particular tolueno, un alcohol, en particular metanol o etanol, un
disolvente dipolar aprótico, en particular acetonitrilo, piridina o
dimetilformamida, o cualquier otro medio de reacción adecuado.
Naturalmente, también pueden utilizarse mezclas de al menos dos de
las clases de compuestos mencionadas o de al menos dos compuestos
de una clase.
Las temperaturas de reacción más adecuadas varían
entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción, y
los tiempos de reacción están comprendidos preferiblemente entre 1
y 24 horas.
El derivado de sulfonamida resultante de fórmula
general (Id) puede ser aislado preferiblemente por filtración,
concentrando el filtrado a presión reducida, añadiendo agua y en su
caso ajustando el pH para que se obtenga como un sólido que pueda
aislarse por filtración; o bien puede extraerse con un disolvente
inmiscible en agua como el cloroformo y purificarse por
cromatografía o recristalización de un disolvente adecuado.
Las sales farmacológicamente aceptables de los
compuestos de fórmula general (Id) se pueden preparar mediante
métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica,
preferiblemente por reacción con un ácido mineral tal como los
ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico o con
ácidos orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico,
tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico,
metansulfónico, etc., en un disolvente apropiado tal como metanol,
etanol, éter dietílico, acetato de etilo, acetonitrilo o acetona
obteniéndose con las técnicas habituales de precipitación o
cristalización de las sales correspondientes.
Las sales fisiológicamente aceptables preferidas
de los derivados de sulfonamida de fórmula general (Id) son las
sales aditivas de ácidos minerales tales como los ácidos
clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y de ácidos
orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico,
tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico,
metansulfónico, canforsulfónico, etc.
Los solvatos fisiológicamente aceptables, en
particular hidratos, de los derivados de sulfonamida de fórmula
general (Id) o de las sales fisiológicamente aceptables
correspondientes pueden ser preparados por métodos conocidos en el
arte de la técnica.
Durante alguna de las secuencias sintéticas
descritas o en la preparación de los reactantes adecuados
utilizados puede ser necesario y/o deseable proteger grupos
sensibles o reactivos en algunas de las moléculas utilizadas. Esto
puede llevarse a cabo mediante el uso de grupos protectores
convencionales tales como los descritos en la bibliografía
[Protective groups in Organic Chemistry, ed J. F.W. McOmie, Plenum
Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective
Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991].
Los grupos protectores pueden ser eliminados en el conveniente
estadio posterior por métodos conocidos en el arte de la técnica.
Las descripciones bibliográficas respectivas se incorporan por
referencia y forman parte de la revelación.
Si los derivados de sulfonamida de fórmula
general (Id) se obtienen en forma de mezcla de estereoisómeros, en
particular enantiómeros o diasterómeros, dichas mezclas pueden
separarse mediante procedimientos estándar conocidos en el arte de
la técnica, por ej. métodos cromatográficos o cristalización con
agentes quirales.
Si uno o más de los residuos
R^{2e}-R^{9e} representan un radical alquilo,
que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se
defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede
preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi,
flúor, cloro, bromo y trifluorometil.
Si R^{1e} representa un radical cicloalifático
saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, el cual está sustituido por uno
o más sustituyentes y/o si comprende un sistema anular
cicloalifático mono- o bicíclico saturado o insaturado, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el
cual está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se
defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede
preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi,
flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado y bencilo, preferiblemente del grupo consistente en
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y
bencilo. Los heteroátomos del radical cicloalifático y/o del sistema
de anillo cicloalifático mono o bicíclico pueden, independientemente
unos de otros, seleccionarse preferiblemente del grupo consistente
en nitrógeno, azufre y oxígeno, más preferiblemente nitrógeno como
heteroátomo.
Si R^{8e} y R^{9e} junto con el átomo puente
de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
que puede contener al menos un heteroátomo más como miembro de
anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes y/o
condensado con un sistema anular cicloalifático mono o bicíclico
saturado o no saturado, que puede contener al menos un heteroátomo
como miembro de anillo, el cual está sustituido por uno o más
sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los
sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo
consistente en hidroxi, flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado y bencilo, preferiblemente del grupo consistente en
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y
bencilo. Si el anillo heterocíclico contiene uno o más heteroátomos
adicionales y/o si uno o ambos anillos mono o bicíclicos contienen
uno o más heteroátomos, estos heteroátomos pueden,
independientemente unos de otros, seleccionarse preferiblemente del
grupo consistente en nitrógeno, azufre y oxígeno, más
preferiblemente nitrógeno como heteroátomo.
Si A^{e} representa un sistema de anillo
aromático mono o policíclico, que está sustituido por uno o más
sustituyentes, y que puede enlazarse vía un grupo alquileno,
alquenileno o alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o
puede contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo, a
menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes
puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en
hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, radical fenilo opcionalmente al menos
monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, preferiblemente del
grupo consistente en halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, fenilo
opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6
miembros, más preferiblemente del grupo consistente en flúor,
cloro, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo
de 5 ó 6 miembros. Si uno o más de los anillos del sistema de
anillo aromático mono o policíclico contiene uno o más
heteroátomos, estos heteroátomos -como los heteroátomos del radical
heteroarilo de 5 ó 6 miembros antes mencionado- pueden seleccionarse
preferiblemente del grupo consistente en nitrógeno, azufre y
oxígeno. Si el radical fenilo antes mencionado está él mismo
sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los
sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo
consistente en flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical
trifluorometil, un radical ciano y un radical NR^{12e}R^{13e},
en la cual R^{12e} y R^{13e}, idénticos o diferentes,
representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado.
Si el grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
antes mencionado está sustituido por uno o más sustituyentes, cada
uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del
grupo consistente en hidroxi, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado o un radical fenilo opcionalmente al menos
monosustituido. Si dicho radical fenilo está él mismo sustituido por
uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede
preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en flúor,
cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical
NR^{12e}R^{13e}, en la cual R^{12e} y R^{13e}, idénticos o
diferentes, representan hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
Son preferidos derivados de sulfonamidas de
fórmula general (Ie), en la cual R^{1e} representa un radical
-NR^{8e}R^{9e} o un radical cicloalifático de 5 ó 6 miembros
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro
de anillo, el cual puede condensarse con un sistema anular
cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, en el
cual el(los) anillo(s) es/son de 5 ó 6 miembros,
preferiblemente un radical -NR^{8e}R^{9e} o un radical
seleccionado del grupo consistente en
en la cual, si está presente, la
línea de puntos representa un enlace químico opcional y R^{10}
representa hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical
bencilo, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{2}, y
R^{2e}-R^{9e}, A^{e} y ne se definen como
anteriormente.
También se prefieren derivados de sulfonamidas de
fórmula general (Ie), en la cual R^{2e}, R^{3e}, R^{4e},
R^{6e} y R^{7e} representa hidrógeno o un radical alquilo
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, un radical
alquenilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, o un
radical alquinilo C_{2}-C_{6} lineal o
ramificado, preferiblemente hidrógeno.
También se prefiere el uso de derivados de
sulfonamidas de fórmula general (Ie), la cual R^{5e} representa
hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido,
preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, más
preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{2} y R^{1e}-R^{4e},
R^{6e}-R^{9e}, Ae y ne se definen como
anteriormente.
Además, también se prefiere el uso de derivados
de sulfonamidas de fórmula general (Ie), en la cual R^{8e} y
R^{9e}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un
radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{8e} y R^{9e} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros,
saturado o no saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo
y/o puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono o
bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, en el cual el(los)
anillo(s) es/son de 5, 6 ó 7 miembros y
R^{1e}-R^{7e}, Ae y ne se definen como
anteriormente.
Particularmente preferido es el uso de derivados
de sulfonamidas de fórmula general (Ie), en la cual R^{8e} y
R^{9e}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un
radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
preferiblemente un radical alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, o
R^{8e} y R^{9e} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un radical seleccionado del grupo consistente
en
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{11} representa
hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno, o un
radical alquilo C_{1}-C_{2}, y
R^{1e}-R^{9e}, Ae y ne se definen como
anteriormente.
Además, se prefieren derivados de sulfonamidas de
fórmula general (Ie) en la cual Ae representa un sistema de anillo
aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
en el cual el(los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6
miembros, que puede(n) enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo alquenileno C_{2}-C_{6}
opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno
C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido y/o puede(n) contener al menos un heteroátomo
como miembro de anillo, preferiblemente un sistema de anillo
aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
en el cual el(los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6
miembros y en el cual uno o más de los anillos contiene(n)
al menos un heteroátomo, o un radical seleccionado del grupo
consistente en
en el cual X, Y, Z son cada uno
seleccionados independientemente del grupo consistente en
hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical
trifluorometil, un radical ciano y un radical NR^{12}R^{13}, en
la cual R^{12} y R^{13}, idénticos o diferentes, representan
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado.
W representa un enlace químico sencillo entre los
dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14}, en la
cual R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado y
m es 0, 1, 2, 3 ó 4
y R^{1e}-R^{11e} se definen
como anteriormente.
Los más preferidos son los derivados de
sulfonamidas seleccionados del grupo consistente en:
[1]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[2]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida.
[3]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[4]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-1
sulfonamida.
[5]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]bencenosulfonamida.
[6]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]quinolina-8-sulfonamida.
[7]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-fenoxibencenosulfonamida.
[8]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-metilbencenosulfonamida.
[9]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida.
[10]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]benzo-[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonamida
[11]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida.
[12]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-3,5-diclorobencenosulfonamida.
[13]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-3-bromobencenosulfonamida.
[14]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-3-nitrobencenosulfonamida.
[15]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-1-fenilmetanosulfonamida.
[16]
N-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida.
[17]
N-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[18]
N-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[19]
trans-N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-2-feniletenosulfonamida.
[20]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4,5-diclorotiofeno-2-sulfonamida.
[21]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-acetilbencenosulfonamida.
[22]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-bromobencenosulfonamida.
[23]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-H]-4-metoxibencenosulfonamida.
[24]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[25]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-nitrobencenosulfonamida.
[26]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-fluorobencenosulfonamida.
[27]
N-[1-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida.
[28]
N-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-5-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida.
y sus correspondientes sales y
solvatos.
La presente invención se refiere igualmente a las
sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula
general (Ie), en particular las sales de adición de ácidos
minerales tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico,
fosfórico, sulfúrico, nítrico y con ácidos orgánicos tales como los
ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados,
p-toluensulfónico, metansulfónico, camforsulfónico, etc.
A continuación los sustituyentes
R^{1e}-R^{7e}, Ae y ne en las fórmulas generales
IIe a Ve representan R^{1e}-R^{7e}, A^{e} y
ne.
Los derivados de fórmula general (Ie), en la cual
R^{1e}-R^{9e}, ne y A^{e} tienen la
significación indicada anteriormente, pueden se preparados
preferiblemente de forma que
Al menos un compuesto de fórmula general
(IIe),
en la cual A tiene la significación
mencionada anteriormente en la fórmula general (Ie) y X es un grupo
saliente aceptable, preferiblemente un átomo de halógeno, más
preferiblemente cloro; reacciona con al menos un
5-aminoindol sustituido de fórmula general
(IIIe)
en la cual
R^{1}-R^{7} y n tienen la significación
mencionada anteriormente, o uno de sus derivados adecuadamente
protegido, y, en su caso, se eliminan los grupos protectores para
obtener el derivado de sulfonamidas de fórmula (Ie)
correspondiente, que puede purificarse y/o aislarse mediante métodos
convencionales conocidos en el arte de la
técnica.
La reacción entre los compuestos de fórmula
general (IIe) y (IIIe) suele llevarse a cabo en presencia de un
medio de reacción orgánico tal como un éter dialquílico, en
particular éter dietílico, o un éter cíclico, en particular
tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo orgánico halogenado, en
particular cloruro de metileno o cloroformo, un alcohol, en
particular metanol o etanol, un disolvente dipolar aprótico, en
particular acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o cualquier
otro medio de reacción adecuado. Naturalmente, también pueden
utilizarse mezclas de al menos dos de las clases de compuestos
mencionadas o de al menos dos compuestos de una clase.
La reacción se efectúa preferentemente en
presencia de una base adecuada, por ej. una base inorgánica como
los hidróxidos y carbonatos de metales alcalinos o bien en
presencia de una base orgánica, en particular trietilamina,
N-etildiisopropilamina o piridina.
Las temperaturas de reacción más adecuadas varían
entre 0ºC y la temperatura ambiente, es decir, aproximadamente
25ºC, y el tiempo de reacción está comprendido preferiblemente
entre 5 minutos y 24 horas.
El derivado de sulfonamida de fórmula general
(Ie) resultante puede ser purificado y/o aislado de acuerdo con
métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica.
Preferiblemente, los derivados de sulfonamida de
fórmula general (Ie) pueden aislarse evaporando el medio de
reacción, añadiendo agua y en su caso ajustando el pH para que se
obtenga como un sólido que pueda aislarse por filtración; o bien
puede extraerse con un disolvente inmiscible en agua como el
cloroformo y purificarse por cromatografía o recristalización de un
disolvente adecuado.
Los compuestos de fórmula general (IIe) son
asequibles comercialmente o pueden ser preparados según métodos
estándar conocidos en el arte de la técnica, por ej. por métodos
análogos a los descritos en la bibliografía [E.E. Gilbert,
Synthesis, 1969, 1, 3]. Los compuestos de
fórmula general (IIIe) pueden también ser preparados según métodos
estándar conocidos en el arte de la técnica, por ej. métodos
análogos a los descritos en la bibliografía. Pigerol, Charles; De
Cointet de Fillain, Paul; Eymard, Pierre; Werbenec, Jean Pierre;
Broll, Madeleine. (Labaz S. A., Fr.). Ger. Offen. (1977). DE 2727047
19771229. Schwink, Lothar; Stengelin, Siegfried; Gossel, Matthias.
Preparation of indol-5-ylureas and
relate compounds for the treatment of obesity and type II diabetes.
WO 0315769 Al 20030227. Uno de ellos consiste en la reducción del
grupo nitro de derivados de fórmula general (IVe) por métodos
conocidos en la técnica como por ejemplo: BRATTON, L. D.; ROTH, B.
D.; TRIVEDI, B. K.; UNANGST, P. C.; J Heterocycl Chem, 2000, 37
(5), 1103-1108. FANGHAENEL, E.; CHTCHEGLOV, D.; J
Prakt Chem/Chem-Ztg, 1996, 338 (8),
731-737. KUYPER, L. F.; BACCANARI, D. P.; JONES, M.
L.; HUNTER, R. N.; TANSIK, R. L.; JOYNER, S. S.; BOYTOS, C. M.;
RUDOLPH, S. K.; KNICK, V.; WILSON, H. R.; CADDELL, J. M.; FRIEDMAN,
H. S.; et al.; J Med Chem, 1996, 39 (4),
892-903.
en la cual
R^{1}-R^{7} y n tienen la significación
mencionada anteriormente, o uno de sus derivados adecuadamente
protegido, y, en su caso, se eliminan los grupos protectores para
obtener la amina de fórmula general (IIIe) correspondiente, que
puede purificarse y/o aislarse mediante métodos convencionales
conocidos en el arte de la
técnica.
Los compuestos de fórmula general (IVe) pueden
también ser preparados según métodos estándar conocidos en el arte
de la técnica, por ej. métodos análogos a los descritos en la
bibliografía: Journal of Heterocyclic Chemistry, 37(5),
1103-1108; 2000; Schwink, Lothar; Stengelin,
Siegfried; Gossel, Matthias. Preparation of
indol-5-ylureas and relate compounds
for the treatment of obesity and type II diabetes WO 0315769 A1
20030227; Baxter, Andrew; Brough, Stephen; Mcinally, Thomas;
Mortimore, Michael; Cladingboel, David. Preparation of
N-aryl-1-adamantaneacetamides
and analogs as purinergic P2Z receptor antagonists WO 9929660 A1
19990617; Pigerol, Charles; De Cointet de Fillain, Paul; Eymard,
Pierre; Werbenec, Jean Pierre; Broll, Madeleine. Indole
derivatives. Ger. Offen. (1977), DE 2727047 19771229 Uno de ellos
consiste en la alquilación de nitro derivados de fórmula general
(Ve) por métodos conocidos en la técnica como por ejemplo: BHAGWAT,
S. S.; GUDE, C.; Tetrahedron Lett, 1994, 35 (12),
1847-1850. BRATTON, L. D.; ROTH, B. D.; TRIVEDI, B.
K.; UNANGST, P. C.; J Heterocycl Chem, 2000, 37 (5),
1103-1108.
en la cual
R^{2}-R^{7} y n tienen la significación
mencionada anteriormente, o uno de sus derivados adecuadamente
protegido, y, en su caso, se eliminan los grupos protectores para
obtener la amina de fórmula general (IIIe) correspondiente, que
puede purificarse y/o aislarse mediante métodos convencionales
conocidos en el arte de la
técnica.
Los compuestos de fórmula general (Ve) son
comerciales o pueden también ser preparados según métodos estándar
conocidos en el arte de la técnica como por ejemplo YAMASHKIN, S.
A.; YUROVSKAYA, M. A.; Chem Heterocycl Compd (N Y) 1999, 35 (12),
1426-1432. OTTONI, O.; CRUZ, R.; KRAMMER, N. H.;
Tetrahedron Lett, 1999, 40 (6), 1117-1120. EZQUERRA,
J.; PEDREGAL, C.; LAMAS, C.; BARLUENGA, J.; PEREZ, M.;
GARCIA-MARTIN, M. A.; GONZALEZ, J. M.; J Org Chem,
1996, 61 (17), 5804-5812. FADDA, A. A.; Indian J
Chem, Sect B: Org Chem Incl Med Chem, 1990, 29 (11),
1017-1019. KATRITZKY, A. R.; RACHWAL, S.; BAYYUK,
S.; Org Prep Proced lnt, 1991, 23 (3), 357-363.
Inada, A.; Nakamura, Y.; Morita, Y.; Chem Lett, 1980, 1287.
Las descripciones bibliográficas respectivas se
incorporan por referencia y forman parte de la revelación.
Los derivados de sulfonamida de fórmula general
(Ie), en la cual R^{1e}-R^{4e},
R^{6e}-R^{7e}, ne y A^{e} tienen la
significación indicada anteriormente y R^{5e} representa un
radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, también pueden prepararse por
alquilación de un derivado de sulfonamida de fórmula general (Ie),
en la cual R^{1e}-R^{4e},
R^{6e}-R^{7e}, ne y Ae tienen la significación
indicada anteriormente y R^{5e} representa un átomo de hidrógeno,
con un halogenuro de alquilo o un sulfato de dialquilo.
La reacción de alquilación se efectúa
preferentemente en presencia de una base adecuada tal como los
hidróxidos y/o carbonatos de metales alcalinos, hidruros metálicos,
alcóxidos tales como metóxido sódico o terbutóxido potásico,
compuestos organometálicos tales como butillítio o terbutillitio, en
presencia de un medio de reacción orgánico tal como un éter
dialquílico, en particular éter dietílico, o un éter cíclico, en
particular tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo, en
particular tolueno, un alcohol, en particular metanol o etanol, un
disolvente dipolar aprótico, en particular acetonítrilo, piridina o
dimetilformamida, o cualquier otro medio de reacción adecuado.
Naturalmente, también pueden utilizarse mezclas de al menos dos de
las clases de compuestos mencionadas o de al menos dos compuestos
de una clase.
Las temperaturas de reacción más adecuadas varían
entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción, y
los tiempos de reacción están comprendidos preferiblemente entre 1
y 24 horas.
El derivado de sulfonamida resultante de fórmula
general (Ie) puede ser aislado preferiblemente por filtración,
concentrando el filtrado a presión reducida, añadiendo agua y en su
caso ajustando el pH para que se obtenga como un sólido que pueda
aislarse por filtración; o bien puede extraerse con un disolvente
inmiscible en agua como el cloroformo y purificarse por
cromatografía o recristalización de un disolvente adecuado.
Las sales farmacológicamente aceptables de los
compuestos de fórmula general (Ie) se pueden preparar mediante
métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica,
preferiblemente por reacción con un ácido mineral tal como los
ácidos clorhídrico, bromhídríco, fosfórico, sulfúrico, nítrico o con
ácidos orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico,
tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico,
metansulfónico, etc., en un disolvente apropiado tal como metanol,
etanol, éter dietílico, acetato de etilo, acetonitrilo o acetona
obteniéndose con las técnicas habituales de precipitación o
cristalización de las sales correspondientes.
Las sales fisiológicamente aceptables preferidas
de los derivados de sulfonamida de fórmula general (Ie) son las
sales aditivas de ácidos minerales tales como los ácidos
clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y de ácidos
orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico,
tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico,
metansulfónico, canforsulfónico, etc.
Los solvatos fisiológicamente aceptables, en
particular hidratos, de los derivados de sulfonamida de fórmula
general (Ie) o de las sales fisiológicamente aceptables
correspondientes pueden ser preparados por métodos conocidos en el
arte de la técnica.
Durante alguna de las secuencias sintéticas
descritas o en la preparación de los reactantes adecuados
utilizados puede ser necesario y/o deseable proteger grupos
sensibles o reactivos en algunas de las moléculas utilizadas. Esto
puede llevarse a cabo mediante el uso de grupos protectores
convencionales tales como los descritos en la bibliografía
[Protective groups in Organic Chemistry, ed J. F.W. McOmie, Plenum
Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective
Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991].
Los grupos protectores pueden ser eliminados en el conveniente
estadio posterior por métodos conocidos en el arte de la técnica.
Las descripciones bibliográficas respectivas se incorporan por
referencia y forman parte de la revelación.
Si los derivados de sulfonamida de fórmula
general (Ie) se obtienen en forma de mezcla de estereoisómeros, en
particular enantiómeros o diasterómeros, dichas mezclas pueden
separarse mediante procedimientos estándar conocidos en el arte de
la técnica, por ej. métodos cromatográficos o cristalización con
agentes quirales.
Si uno o más de los residuos
R^{2f}-R^{9f} representan un radical alquilo,
que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se
defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede
preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi,
flúor, cloro, bromo y trifluorometil.
Si R^{1f} representa un radical cicloalifático
saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, el cual está sustituido por uno
o más sustituyentes y/o si comprende un sistema anular
cicloalifático mono- o bicíclico saturado o ínsaturado, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el
cual está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se
defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede
preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi,
flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado y bencilo, preferiblemente del grupo consistente en
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y
bencilo. Los heteroátomos del radical cicloalifático y/o del sistema
de anillo cicloalifático mono o bicíclico pueden,
independientemente unos de otros, seleccionarse preferiblemente del
grupo consistente en nitrógeno, azufre y oxígeno, más
preferiblemente nitrógeno como heteroátomo.
Si R^{8f} y R^{9f} junto con el átomo puente
de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
que puede contener al menos un heteroátomo más como miembro de
anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes y/o
condensado con un sistema anular cicloalifático mono o bicíclico
saturado o no saturado, que puede contener al menos un heteroátomo
como miembro de anillo, el cual está sustituido por uno o más
sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los
sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo
consistente en hidroxi, flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado y bencilo, preferiblemente del grupo consistente en
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y
bencilo. Si el anillo heterocíclico contiene uno o más heteroátomos
adicionales y/o si uno o ambos anillos mono o bicíclicos contienen
uno o más heteroátomos, estos heteroátomos pueden,
independientemente unos de otros, seleccionarse preferiblemente del
grupo consistente en nitrógeno, azufre y oxígeno, más
preferiblemente nitrógeno como heteroátomo.
Si A^{f} representa un sistema de anillo
aromático mono o policíclico, que está sustituido por uno o más
sustituyentes, y que puede enlazarse vía un grupo alquileno,
alquenileno o alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o
puede contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo, a
menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes
puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en
hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido y
heteroarilo de 5 ó 6 miembros, preferiblemente del grupo consistente
en halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, fenilo opcionalmente al menos monosustituido y
heteroarilo de 5 ó 6 miembros, más preferiblemente del grupo
consistente en flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, radical fenilo opcionalmente al menos
monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Si uno o más de los
anillos del sistema de anillo aromático mono o policíclico contiene
uno o más heteroátomos, estos heteroátomos -como los heteroátomos
del radical heteroarilo de 5 ó 6 miembros antes mencionado- pueden
seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en nitrógeno,
azufre y oxígeno. Si el radical fenilo antes mencionado está él
mismo sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los
sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo
consistente en flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical
trifluorometil, un radical ciano y un radical NR^{12f}R^{13f},
en la cual R^{12f} y R^{13f}, idénticos o diferentes,
representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado.
Si el grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
antes mencionado está sustituido por uno o más sustituyentes, cada
uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del
grupo consistente en hidroxi, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado o un radical fenilo opcionalmente al menos
monosustituido. Si dicho radical fenilo está él mismo sustituido por
uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede
preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en flúor, cloro,
bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un
radical trifluorometil, un radical ciano y un radical
NR^{12f}R^{13f}, en la cual R^{12f} y R^{13f}, idénticos o
diferentes, representan hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
Son preferidos derivados de sulfonamidas de
fórmula general (If), en la cual R^{1f} representa un radical
-NR^{8f}R^{9f} o un radical cicloalifático de 5 ó 6 miembros
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro
de anillo, el cual puede condensarse con un sistema anular
cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustítuido, que puede contener
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, en el
cual el(los) anillo(s) es/son de 5 ó 6 miembros,
preferiblemente un radical -NR^{8f}R^{9f} o un radical
seleccionado del grupo consistente en
en la cual, si está presente, la
línea de puntos representa un enlace químico opcional y R^{10}
representa hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical
bencilo, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{2}, y
R^{2f}-R^{9f}, Af y nf se definen como
anteriormente.
También se prefieren derivados de sulfonamidas de
fórmula general (If), en la cual R^{2f}, R^{3f}, R^{4f},
R^{5f} y R^{7f} representa hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical
alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, o un
radical alquinilo C_{2}-C_{6} lineal o
ramificado, preferiblemente hidrógeno.
También se prefieren derivados de sulfonamidas de
fórmula general (If), en la cual R^{6f} representa hidrógeno o un
radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, preferiblemente hidrógeno o
un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, más preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{2} y R^{1f}-R^{5f},
R^{7f}-R^{9f}, A^{f} y nf se definen como
anteriormente.
Además, también se prefieren derivados de
sulfonamidas de fórmula general (If), en la cual R^{8f} y
R^{9f}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{8f} y R^{9f} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros,
saturado o no saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo
y/o puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono o
bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, en el cual el(los)
anillo(s) es/son de 5, 6 ó 7 miembros y
R^{1f}-R^{7f}, A^{f} y nf se definen como
anteriormente.
Particularmente preferido es el uso de derivados
de sulfonamidas de fórmula general (If), en la cual R^{8f} y
R^{9f}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un
radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
preferiblemente un radical alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, o
R^{8f} y R^{9f} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un radical seleccionado del grupo consistente
en
en la cual R^{11} representa
hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno, o un
radical alquilo C_{1}-C_{2}, y
R^{1f}-R^{9f}, A^{f} y nf se definen como
anteriormente.
Además, se prefieren derivados de sulfonamidas de
fórmula general (If) en la cual A^{f} representa un sistema de
anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido, en el cual el(los) anillo(s)
tiene(n) 5 ó 6 miembros, que puede(n) enlazarse vía
un grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo alquenileno
C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido o un grupo alquinileno
C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido y/o puede(n) contener al menos un heteroátomo
como miembro de anillo, preferiblemente un sistema de anillo
aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
en el cual el(los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6
miembros y en el cual uno o más de los anillos contiene(n)
al menos un heteroátomo, o un radical seleccionado del grupo
consistente en
en el cual X, Y, Z son cada uno
seleccionados independientemente del grupo consistente en
hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical
trifluorometil, un radical ciano y un radical NR^{12f}R^{13f},
en la cual R^{12f} y R^{13f}, idénticos o diferentes,
representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o
ramificado.
W representa un enlace químico sencillo entre los
dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14}, en la
cual R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado y
m es 0, 1, 2, 3 ó 4
y R^{1f}-R^{11f} se definen
como anteriormente.
Los más preferidos son los derivados de
sulfonamidas de fórmula general (If) seleccionados del grupo
consistente en:
[1]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[2]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]naftaleno-2-sulfonamida.
[3]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[4]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida.
[5]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-4-fenilbencenosulfonamida.
[6]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-2-(naftalen-1-il)-etanosulfonamida.
[7]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-4-fenoxibencenosulfonamida.
[8] N-[1-(2-d
imetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-3,5-diclorobencenosulfonamida.
y sus correspondientes sales y
solvatos.
La presente invención se refiere igualmente a las
sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula
general (If), en particular las sales de adición de ácidos
minerales tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico,
fosfórico, sulfúrico, nítrico y con ácidos orgánicos tales como los
ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados,
p-toluensulfónico, metansulfónico, camforsulfónico, etc.
A continuación los sustituyentes
R^{1f}-R^{7f}, Af y nf en las fórmulas generales
IIf a Vf representan R^{1f}-R^{7f}, Af y
nf.
Los derivados de fórmula general (If), en la cual
R^{1f}-R^{9f}, nf y A^{f} tienen la
significación indicada anteriormente, pueden se preparados
preferiblemente de forma que
Al menos un compuesto de fórmula general
(IIf),
en la cual A tiene la significación
mencionada anteriormente en la fórmula general (If) y X es un grupo
saliente aceptable, preferiblemente un átomo de halógeno, más
preferiblemente cloro; reacciona con al menos un
6-aminoindol sustituido de fórmula general
(IIIf)
en la cual
R^{1}-R^{7} y n tienen la significación
mencionada anteriormente, o uno de sus derivados adecuadamente
protegido, y, en su caso, se eliminan los grupos protectores para
obtener el derivado de sulfonamidas de fórmula (If)
correspondiente, que puede purificarse y/o aislarse mediante métodos
convencionales conocidos en el arte de la
técnica.
La reacción entre los compuestos de fórmula
general (IIf) y (IIIf) suele llevarse a cabo en presencia de un
medio de reacción orgánico tal como un éter dialquílico, en
particular éter dietílico, o un éter cíclico, en particular
tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo orgánico halogenado, en
particular cloruro de metileno o cloroformo, un alcohol, en
particular metanol o etanol, un disolvente dipolar aprótico, en
particular acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o cualquier
otro medio de reacción adecuado. Naturalmente, también pueden
utilizarse mezclas de al menos dos de las clases de compuestos
mencionadas o de al menos dos compuestos de una clase.
La reacción se efectúa preferentemente en
presencia de una base adecuada, por ej. una base inorgánica como
los hidróxidos y carbonatos de metales alcalinos o bien en
presencia de una base orgánica, en particular trietilamina,
N-etildiisopropilamina o piridina.
Las temperaturas de reacción más adecuadas varían
entre 0ºC y la temperatura ambiente, es decir, aproximadamente
25ºC, y el tiempo de reacción está comprendido preferiblemente
entre 5 minutos y 24 horas.
El derivado de sulfonamida de fórmula general
(If) resultante puede ser purificado y/o aislado de acuerdo con
métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica.
Preferiblemente, los derivados de sulfonamida de
fórmula general (If) pueden aislarse evaporando el medio de
reacción, añadiendo agua y en su caso ajustando el pH para que se
obtenga como un sólido que pueda aislarse por filtración; o bien
puede extraerse con un disolvente inmiscible en agua como el
cloroformo y purificarse por cromatografía o recristalización de un
disolvente adecuado.
Los compuestos de fórmula general (IIf) son
asequibles comercialmente o pueden ser preparados según métodos
estándar conocidos en el arte de la técnica, por ej. por métodos
análogos a los descritos en la bibliografía [E.E. Gilbert,
Synthesis, 1969, 1, 3]. Los compuestos de
fórmula general (IIIf) pueden también ser preparados según métodos
estándar conocidos en el arte de la técnica, por ej. métodos
análogos a los descritos en la bibliografía [Ham, Peter; Gaster,
Laramie Mary; King, Francis David; Duckworth, David Malcolm.
Preparation of
N-heteroaryl-4'-oxadiazolylbiphenylcarboxamides
as 5HT1D antagonists. WO 9532967 Al 19951207; Basanagoudar, L. D.;
Siddappa, S. Cyanoethylation of nitroindoles. Journal of the Indian
Chemical Society (1972), 49(8), 811-13.;
Chen, Guoqing; Adams, Jeffrey; Bemis, Jean; Booker, Shon; Cai,
Guolin; Croghan, Michael; Dipietro, Lucian; Dominguez, Celia;
Elbaum, Daniel; Germain, Julie; Geuns-meyer,
Stephanie; Handley, Michael; Huang, Qi; Kim, Joseph L.; Kim,
Tae-seong; Kiselyov, Alexander; Ouyang, Xiaohu;
Patel, Vinod F.; Smith, Leon M.; Stec, Markian; Tasker, Andrew; Xi,
Ning; Xu, Shimin; Yuan, Chester Chenguang. Preparation of
heterocyclylalkylamine derivatives as remedies for angiogenesis
mediated diseases. WO 0266470 Al 20020829. European Journal of
Medicinal Chemistry, 23(4), 373-7; 1988].
Uno de ellos consiste en la reducción del grupo nitro de derivados
de fórmula general (IVf) por metodos conocidos en la tecnica como
por ejemplo YAMASHKIN, S. A.; YUROVSKAYA, M. A.; Chem Heterocycl
Compd (N Y), 1999, 35 (12), 1426-1432. BOOTHROYD, S.
R.; KERR, M. A.; Tetrahedron Lett, 1995, 36 (14),
2411-2414. MACOR, J. E.; POST, R.; RYAN, K.; Synth
Común, 1993, 23 (1), 65-72.
en la cual
R^{1}-R^{7} y n tienen la significación
mencionada anteriormente, o uno de sus derivados adecuadamente
protegido, y, en su caso, se eliminan los grupos protectores para
obtener la amina de fórmula general (IIIf) correspondiente, que
puede purificarse y/o aislarse mediante métodos convencionales
conocidos en el arte de la
técnica.
Los compuestos de fórmula general (IVf) pueden
también ser preparados según métodos estándar conocidos en el arte
de la técnica, por ej. métodos análogos a los descritos en la
bibliografía European Journal of Medicinal Chemistry, 23(4),
373-7; 1988; Farmaco, 51(1),
75-8; 1996; Heterocycles, 55(6),
1151-1159; 2001; Ham, Peter; Gaster, Laramie Mary;
King, Francis David; Duckworth, David Malcolm. Preparation of
N-heteroaryl-4'-oxadiazolylbiphenylcarboxamides
as 5HT1 D antagonists, WO 9532967 A1 19951207. Uno de ellos
consiste en la alquilación de nitro derivados de fórmula general
(Vf) por metodos conocidos en la tecnica MACCHIA, M.; MANERA, C.;
NENCETTI, S.; ROSSELLO, A.; BROCCALI, G.; LIMONTA, D.; Farmaco, Ed
Sci [FRPSAX] 1996, 51 (1), 75-78. BHAGWAT, S. S.;
GUDE, C.; Tetrahedron Lett, 1994, 35 (12),
1847-1850. BRATTON, L. D.; ROTH, B. D.; TRIVEDI, B.
K.; UNANGST, P. C.; J Heterocycl Chem, 2000, 37 (5),
1103-1108.
en la cual
R^{2}-R^{7} y n tienen la significación
mencionada anteriormente, o uno de sus derivados adecuadamente
protegido, y, en su caso, se eliminan los grupos protectores para
obtener la amina de fórmula general (IIIf) correspondiente, que
puede purificarse y/o aislarse mediante métodos convencionales
conocidos en el arte de la
técnica.
Los compuestos de fórmula general (Vf) son
comerciales o pueden también ser preparados según métodos estándar
conocidos en el arte de la técnica como por ejemplo OTTONI, O.;
CRUZ, R.; KRAMMER, N. H.; Tetrahedron Lett [TELEAY] 1999, 40 (6),
1117-1120. VOROB'EVA, S. L.; BUYANOV, V. N.;
SUVOROV, N. N.; Khim Geterotsikl Soedin [KGSSAQ] 1991, (5),
636-637. KATRITZKY, A. R.; RACHWAL, S.; BAYYUK, S.;
Org Prep Proced Int [OPPIAK] 1991, 23 (3), 357-363.
MOSKALEV, N.; MAKOSZA, M.; Heterocycles [HTCYAM] 2000, 52 (2),
533-536.
Las descripciones bibliográficas respectivas se
incorporan por referencia y forman parte de la revelación.
Los derivados de sulfonamida de fórmula general
(If), en la cual R^{1f}, nf y A^{f} tienen la significación
indicada anteriormente y R^{6f} representa un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, también pueden prepararse por alquilación
de un derivado de sulfonamida de fórmula general (If), en la cual
R^{1f} R^{5f}, R^{7f}, nf y A^{f} tienen la significación
indicada anteriormente y R^{6f} representa un átomo de hidrógeno,
con un halogenuro de alquilo o un sulfato de dialquilo.
La reacción de alquilación se efectúa
preferentemente en presencia de una base adecuada tal como los
hidróxidos y/o carbonatos de metales alcalinos, hidruros metálicos,
alcóxidos tales como metóxido sódico o terbutóxido potásico,
compuestos organometálicos tales como butillitio o terbutillitio, en
presencia de un medio de reacción orgánico tal como un éter
dialquílico, en particular éter dietílico, o un éter cíclico, en
particular tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo, en
particular tolueno, un alcohol, en particular metanol o etanol, un
disolvente dipolar aprótico, en particular acetonitrilo, piridina o
dimetilformamida, o cualquier otro medio de reacción adecuado.
Naturalmente, también pueden utilizarse mezclas de al menos dos de
las clases de compuestos mencionadas o de al menos dos compuestos
de una clase.
Las temperaturas de reacción más adecuadas varían
entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción, y
los tiempos de reacción están comprendidos preferiblemente entre 1
y 24 horas.
El derivado de sulfonamida resultante de fórmula
general (If) puede ser aislado preferiblemente por filtración,
concentrando el filtrado a presión reducida, añadiendo agua y en su
caso ajustando el pH para que se obtenga como un sólido que pueda
aislarse por filtración; o bien puede extraerse con un disolvente
inmiscible en agua como el cloroformo y purificarse por
cromatografía o recristalización de un disolvente adecuado.
Las sales farmacológicamente aceptables de los
compuestos de fórmula general (If) se pueden preparar mediante
métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica,
preferiblemente por reacción con un ácido mineral tal como los
ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico o con
ácidos orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico,
tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico,
metansulfónico, etc., en un disolvente apropiado tal como metanol,
etanol, éter dietílico, acetato de etilo, acetonitrilo o acetona
obteniéndose con las técnicas habituales de precipitación o
cristalización de las sales correspondientes.
Las sales fisiológicamente aceptables preferidas
de los derivados de sulfonamida de fórmula general (If) son las
sales aditivas de ácidos minerales tales como los ácidos
clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y de ácidos
orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico,
tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico,
metansulfónico, canforsulfónico, etc.
Los solvatos fisiológicamente aceptables, en
particular hidratos, de los derivados de sulfonamida de fórmula
general (If) o de las sales fisiológicamente aceptables
correspondientes pueden ser preparados por métodos conocidos en el
arte de la técnica.
Durante alguna de las secuencias sintéticas
descritas o en la preparación de los reactantes adecuados
utilizados puede ser necesario y/o deseable proteger grupos
sensibles o reactivos en algunas de las moléculas utilizadas. Esto
puede llevarse a cabo mediante el uso de grupos protectores
convencionales tales como los descritos en la bibliografía
[Protective groups in Organic Chemistry, ed J. F.W. McOmie, Plenum
Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective
Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991].
Los grupos protectores pueden ser eliminados en el conveniente
estadio posterior por métodos conocidos en el arte de la técnica.
Las descripciones bibliográficas respectivas se incorporan por
referencia y forman parte de la revelación.
Si los derivados de sulfonamida de fórmula
general (If) se obtienen en forma de mezcla de estereoisómeros, en
particular enantiómeros o diasterómeros, dichas mezclas pueden
separarse mediante procedimientos estándar conocidos en el arte de
la técnica, por ej. métodos cromatográficos o cristalización con
agentes quirales.
Si uno o más de los residuos
R^{2g}-R^{9g} representan un radical alquilo,
que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se
defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede
preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi,
flúor, cloro, bromo y trifluorometil.
Si R^{1g} representa un radical cicloalifático
saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, el cual está sustituido por uno
o más sustituyentes y/o si comprende un sistema anular
cicloalifático mono- o bicíclico saturado o insaturado, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el
cual está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se
defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede
preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi,
flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado y bencílo, preferiblemente del grupo consistente en
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y
bencilo. Los heteroátomos del radical cicloalifático y/o del sistema
de anillo cicloalifático mono o bicíclico pueden, independientemente
unos de otros, seleccionarse preferiblemente del grupo consistente
en nitrógeno, azufre y oxígeno, más preferiblemente nitrógeno como
heteroátomo.
Si R^{8g} y R^{9g} junto con el átomo puente
de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
que puede contener al menos un heteroátomo más como miembro de
anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes y/o
condensado con un sistema anular cicloalifático mono o bicíclico
saturado o no saturado, que puede contener al menos un heteroátomo
como miembro de anillo, el cual está sustituido por uno o más
sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los
sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo
consistente en hidroxi, flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado y bencilo, preferiblemente del grupo consistente en
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y
bencilo. Si el anillo heterocíclico contiene uno o más heteroátomos
adicionales y/o si uno o ambos anillos mono o bicíclicos contienen
uno o más heteroátomos, estos heteroátomos pueden,
independientemente unos de otros, seleccionarse preferiblemente del
grupo consistente en nitrógeno, azufre y oxígeno, más
preferiblemente nitrógeno como heteroátomo.
Si A^{g} representa un sistema de anillo
aromático mono o policíclico, que está sustituido por uno o más
sustituyentes, y que puede enlazarse vía un grupo alquileno,
alquenileno o alquínileno opcionalmente al menos monosustituido y/o
puede contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo, a
menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes
puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en
hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido y
heteroarilo de 5 ó 6 miembros, preferiblemente del grupo consistente
en halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, fenilo opcionalmente al menos monosustituido y
heteroarilo de 5 ó 6 miembros, más preferiblemente del grupo
consistente en flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, radical fenilo opcionalmente al menos
monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Si uno o más de los
anillos del sistema de anillo aromático mono o policíclico contiene
uno o más heteroátomos, estos heteroátomos -como los heteroátomos
del radical heteroarilo de 5 ó 6 miembros antes mencionado- pueden
seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en nitrógeno,
azufre y oxígeno. Si el radical fenilo antes mencionado está él
mismo sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los
sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo
consistente en flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical
trifluorometil, un radical ciano y un radical NR^{12g}R^{13g},
en la cual R^{12g} y R^{13g}, idénticos o diferentes,
representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado.
Si el grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
antes mencionado está sustituido por uno o más sustituyentes, cada
uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del
grupo consistente en hidroxi, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado o un radical fenilo opcionalmente al menos
monosustituido. Si dicho radical fenilo está él mismo sustituido por
uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede
preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en flúor, cloro,
bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un
radical trifluorometil, un radical ciano y un radical
NR^{12g}R^{13g}, en la cual R^{12g} y R^{13g}, idénticos o
diferentes, representan hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
Son preferidos derivados de sulfonamidas de
fórmula general (Ig), en la cual R^{1g} representa un radical
-NR^{8g}R^{9g} o un radical cicloalifático de 5 ó 6 miembros
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro
de anillo, el cual puede condensarse con un sistema anular
cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, en el
cual el(los) anillo(s) es/son de 5 ó 6 miembros,
preferiblemente un radical -NR^{8g}R^{9g} o un radical
seleccionado del grupo consistente en
en la cual, si está presente, la
línea de puntos representa un enlace químico opcional y R^{10}
representa hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical
bencilo, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{2}, y
R^{2g}-R^{9g}, Ag y ng se definen como
anteriormente.
También se prefieren derivados de sulfonamidas de
fórmula general (Ig), en la cual R^{2g}, R^{3g}, R^{4g},
R^{5g}, R^{6g} representa hidrógeno o un radical
alqu(en/in)ilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, preferiblemente hidrógeno.
También se prefiere el uso de derivados de
sulfonamidas de fórmula general (Ig), en la cual R^{7g}
representa hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, preferiblemente hidrógeno o un radical
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, más
preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{2} y R^{1g}-R^{6g},
R^{8g}, R^{9g}, Ag y ng se definen como anteriormente.
Además, también se prefiere el uso de derivados
de sulfonamidas de fórmula general (Ig), en la cual R^{8g} y
R^{9g}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un
radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{8g} y R^{9g} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado
o no saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo y/o
puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono o
bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, en el cual el(los)
anillo(s) es/son de 5, 6 ó 7 miembros y
R^{1g}-R^{7g}, Ag y ng se definen como
anteriormente.
Particularmente preferido es el uso de derivados
de sulfonamidas de fórmula general (Ig), en la cual R^{8g} y
R^{9g}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
preferiblemente un radical alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, o
R^{8g} y R^{9g} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un radical seleccionado del grupo consistente
en
\newpage
en la cual R^{11} representa
hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno, o un
radical alquilo C_{1}-C_{2}, y
R^{1g}-R^{9g}, Ag y ng se definen como
anteriormente.
Además, se prefieren derivados de sulfonamidas de
fórmula general (Ig) en la cual A^{g} representa un sistema de
anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido, en el cual el(los) anillo(s)
tiene(n) 5 ó 6 miembros, que puede(n) enlazarse vía
un grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo alquenileno
C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido o un grupo alquinileno
C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido y/o puede(n) contener al menos un heteroátomo
como miembro de anillo, preferiblemente un sistema de anillo
aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
en el cual el(los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6
miembros y en el cual uno o más de los anillos contiene(n)
al menos un heteroátomo, o un radical seleccionado del grupo
consistente en
en el cual X, Y, Z son cada uno
seleccionados independientemente del grupo consistente en
hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical
trifluorometil, un radical ciano y un radical NR^{12}R^{13}, en
la cual R^{12} y R^{13}, idénticos o diferentes, representan
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado.
W representa un enlace químico sencillo entre los
dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14}, en la
cual R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado y
m es 0, 1, 2, 3 ó 4
y R^{1g}-R^{11}g se definen
como anteriormente.
Los más preferidos son los derivados de
sulfonamidas seleccionados del grupo consistente en:
[1]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[2]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[3]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]-4-fenilbencenosulfonamida.
[4]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida
y sus correspondientes sales y
solvatos.
La presente invención se refiere igualmente a las
sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula
general (Ig), en particular las sales de adición de ácidos
minerales tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico,
fosfórico, sulfúrico, nítrico y con ácidos orgánicos tales como los
ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados,
p-toluensulfónico, metansulfónico, camforsulfónico, etc.
A continuación los sustituyentes
R^{1}-R^{7}, A y n en las fórmulas generales IIg
y IIIg representan R^{1g}-R^{7g}, A^{g} y
ng.
Los derivados de fórmula general (Ig), en la cual
R^{1g}-R^{9g}, ng y A^{g} tienen la
significación indicada anteriormente, pueden se preparados
preferiblemente de forma que
Al menos un compuesto de fórmula general
(IIg),
en la cual A tiene la significación
mencionada anteriormente en la fórmula general (Ig) y X es un grupo
saliente aceptable, preferiblemente un átomo de halógeno, más
preferiblemente cloro; reacciona con al menos un
7-aminoindol sustituido de fórmula general
(IIIg)
en la cual
R^{1}-R^{7} y n tienen la significación
mencionada anteriormente, o uno de sus derivados adecuadamente
protegido, y, en su caso, se eliminan los grupos protectores para
obtener el derivado de sulfonamidas de fórmula (Ig) correspondiente,
que puede purificarse y/o aislarse mediante métodos convencionales
conocidos en el arte de la
técnica.
La reacción entre los compuestos de fórmula
general (IIg) y (IIIg) suele llevarse a cabo en presencia de un
medio de reacción orgánico tal como un éter dialquílico, en
particular éter dietílico, o un éter cíclico, en particular
tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo orgánico halogenado, en
particular cloruro de metileno o cloroformo, un alcohol, en
particular metanol o etanol, un disolvente dipolar aprótico, en
particular acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o cualquier
otro medio de reacción adecuado. Naturalmente, también pueden
utilizarse mezclas de al menos dos de las clases de compuestos
mencionadas o de al menos dos compuestos de una clase.
La reacción se efectúa preferentemente en
presencia de una base adecuada, por ej. una base inorgánica como
los hidróxidos y carbonatos de metales alcalinos o bien en
presencia de una base orgánica, en particular trietilamina o
piridina.
Las temperaturas de reacción más adecuadas varían
entre 0ºC y la temperatura ambiente, es decir, aproximadamente
25ºC, y el tiempo de reacción está comprendido preferiblemente
entre 5 minutos y 24 horas.
El derivado de sulfonamida de fórmula general
(Ig) resultante puede ser purificado y/o aislado de acuerdo con
métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica.
Preferiblemente, los derivados de sulfonamida de
fórmula general (Ig) pueden aislarse evaporando el medio de
reacción, añadiendo agua y en su caso ajustando el pH para que se
obtenga como un sólido que pueda aislarse por filtración; o bien
puede extraerse con un disolvente inmiscible en agua como el
cloroformo y purificarse por cromatografía o recristalización de un
disolvente adecuado.
Los compuestos de fórmula general (IIg) son
asequibles comercialmente o pueden ser preparados según métodos
estándar conocidos en el arte de la técnica, por ej. por métodos
análogos a los descritos en la bibliografía [E.E. Gilbert,
Synthesis, 1969, 1, 3]. Los compuestos de
fórmula general (IIIg) pueden también ser preparados según métodos
estándar conocidos en el arte de la técnica, como por ejemplo
métodos análogos a los descritos en: [Abou-Gharbia,
Magid; Patel, Usha; Tokolics, Joseph; Freed, Meier. European
Journal of Medicinal Chemistry (1988), 23(4),
373-7].
\newpage
Los nuevos derivados de sulfonamida de fórmula
general (Ig), en la cual R^{1g}, ng y Ag tienen la significación
indicada anteriormente y R^{7g} representa un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, también pueden prepararse por alquilación
de un derivado de sulfonamida de fórmula general (Ig), cual
R^{1g}-R^{6g}, ng y Ag tienen la significación
indicada anteriormente y R^{7g} representa un átomo de hidrógeno,
con un halogenuro de alquilo o un sulfato de dialquilo.
La reacción de alquilación se efectúa
preferentemente en presencia de una base adecuada tal como los
hidróxidos y/o carbonatos de metales alcalinos, hidruros metálicos,
alcóxidos tales como metóxido sódico o terbutóxido potásico,
compuestos organometálicos tales como butillitio o terbutillitio, en
presencia de un medio de reacción orgánico tal como un éter
dialquílico, en particular éter dietílico, o un éter cíclico, en
particular tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo, en
particular tolueno, un alcohol, en particular metanol o etanol, un
disolvente dipolar aprótico, en particular acetonitrilo, piridina o
dimetilformamida, o cualquier otro medio de reacción adecuado.
Naturalmente, también pueden utilizarse mezclas de al menos dos de
las clases de compuestos mencionadas o de al menos dos compuestos
de una clase.
Las temperaturas de reacción más adecuadas varían
entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción, y
los tiempos de reacción están comprendidos preferiblemente entre 1
y 24 horas.
El derivado de sulfonamida resultante de fórmula
general (Ig) puede ser aislado preferiblemente por filtración,
concentrando el filtrado a presión reducida, añadiendo agua y en su
caso ajustando el pH para que se obtenga como un sólido que pueda
aislarse por filtración; o bien puede extraerse con un disolvente
inmiscible en agua como el cloroformo y purificarse por
cromatografía o recristalización de un disolvente adecuado.
Las sales farmacológicamente aceptables de los
compuestos de fórmula general (Ig) se pueden preparar mediante
métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica,
preferiblemente por reacción con un ácido mineral tal como los
ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico o con
ácidos orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico,
tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico,
metansulfónico, etc., en un disolvente apropiado tal como metanol,
etanol, éter dietílico, acetato de etilo, acetonitrilo o acetona
obteniéndose con las técnicas habituales de precipitación o
cristalización de las sales correspondientes.
Las sales fisiológicamente aceptables preferidas
de los derivados de sulfonamida de fórmula general (Ig) son las
sales aditivas de ácidos minerales tales como los ácidos
clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y de ácidos
orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico,
tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico,
metansulfónico, canforsulfónico, etc.
Los solvatos fisiológicamente aceptables, en
particular hidratos, de los derivados de sulfonamida de fórmula
general (Ig) o de las sales fisiológicamente aceptables
correspondientes pueden ser preparados por métodos conocidos en el
arte de la técnica.
Durante alguna de las secuencias sintéticas
descritas o en la preparación de los reactantes adecuados
utilizados puede ser necesario y/o deseable proteger grupos
sensibles o reactivos en algunas de las moléculas utilizadas. Esto
puede llevarse a cabo mediante el uso de grupos protectores
convencionales tales como los descritos en la bibliografía
[Protective groups in Organic Chemistry, ed J. F.W. McOmie, Plenum
Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective
Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991].
Los grupos protectores pueden ser eliminados en el conveniente
estadio posterior por métodos conocidos en el arte de la técnica.
Las descripciones bibliográficas respectivas se incorporan por
referencia y forman parte de la revelación.
Si los derivados de sulfonamida de fórmula
general (Ig) se obtienen en forma de mezcla de estereoisómeros, en
particular enantiómeros o diasterómeros, dichas mezclas pueden
separarse mediante procedimientos estándar conocidos en el arte de
la técnica, por ej. métodos cromatográficos o cristalización con
agentes quirales.
Si uno o más de los residuos
R^{2h}-R^{8h} representa un radical
alqu(en/in)ilo, sustituido por uno o más
sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente
seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado o un radical fenilo opcionalmente al menos
monosustituido. Si dicho radical fenilo está él mismo sustituido por
uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede
preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en flúor,
cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical
NR^{11h}R^{12h}, en la cual R^{11h} y R^{12h}, idénticos o
diferentes, se definen como R^{7h} y R^{8h}.
Si R^{1h} representa un radical cicloalifático
saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, el cual está sustituido por uno
o más sustituyentes y/o si comprende un sistema anular
cicloalifático mono- o bicíclico saturado o insaturado, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el
cual está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se
defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede
preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi,
flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado y bencilo, preferiblemente del grupo consistente en
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y
bencilo. Los heteroátomos del radical cicloalifático y/o del sistema
de anillo cicloalifático mono o bicíclico pueden, independientemente
unos de otros, seleccionarse preferiblemente del grupo consistente
en nitrógeno, azufre y oxígeno, más preferiblemente nitrógeno como
heteroátomo.
Si R^{7h} y R^{8h} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico
saturado o insaturado, que puede opcionalmente contener al menos un
heteroátomo más como miembro de anillo, el cual está sustituido por
uno o más sustituyentes y/o condensado con un sistema anular
cicloalifático mono o bicíclico saturado o no saturado, que puede
contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual
está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina
lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente
seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, flúor, cloro, bromo,
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado y bencilo, preferiblemente del grupo consistente en
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y
bencilo. Si el anillo heterocíclico contiene uno o más heteroátomos
adicionales y/o si uno o ambos anillos mono o bicíclicos contienen
uno o más heteroátomos, estos heteroátomos pueden,
independientemente unos de otros, seleccionarse preferiblemente del
grupo consistente en nitrógeno, azufre y oxígeno, más
preferiblemente nitrógeno como heteroátomo.
Si A^{h} representa, un radical
alqu(en/in)ilo, sustituido por uno o más
sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente
seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado o un radical fenilo opcionalmente al menos
monosustituido. Si dicho radical fenilo está él mismo sustituido
por uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede
preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en flúor,
cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical
NR^{13h}R^{14h}, en la cual R^{13h} y R^{14h}, idénticos o
diferentes, se definen como R^{7h} y R^{8h}.
Si B^{h} representa, un radical
alqu(en/in)ilo, sustituido por uno o más
sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente
seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado o un radical fenilo opcionalmente al menos
monosustituido. Si dicho radical fenilo está él mismo sustituido por
uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede
preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en flúor,
cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical
NR^{15h}R^{16h}, en la cual R^{15h} y R^{16h}, idénticos o
diferentes, se definen como R^{7h} y R^{8h}.
Si A^{h} y B^{h} junto con el átomo de
carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquílico,
saturado o no saturado pero no aromático, sustituido por uno o más
sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente
seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado o un radical fenilo opcionalmente al menos
monosustituido. Si dicho radical fenilo está él mismo sustituido por
uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede
preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en flúor, cloro,
bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un
radical trifluorometil, un radical ciano y un radical
NR^{17h}R^{18h}, en la cual R^{17h} y R^{18h}, idénticos o
diferentes, se definen como R^{7h} y R^{8h}.
Son preferidos derivados de sulfonamidas de
fórmula general (Ih), en la cual R^{1h} representa un radical
-NR^{7h}R^{8h} o un radical cicloalifático de 5 ó 6 miembros
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro
de anillo, el cual puede condensarse con un sistema anular
cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, en el
cual el(los) anillo(s) es/son de 5 ó 6 miembros,
preferiblemente un radical -NR^{7h}R^{8h} o un radical
seleccionado del grupo consistente en
en la cual, si está presente, la
línea de puntos representa un enlace químico opcional y R^{19}
representa hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical
bencilo, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{2}, y
R^{2h}-R^{6h}, A^{h}, B^{h} y nh se definen
como
anteriormente.
Además, también se prefieren derivados de
sulfonamidas de fórmula general (Ih), en la cual R^{7h} y
R^{8h}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, un radical alquenilo
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, o un radical alquinilo
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, o
R^{7h} y R^{8h} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros,
saturado o no saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo
y/o puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono o
bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, en el cual el(los)
anillo(s) es/son de 5, 6 ó 7 miembros y
R^{1h}-R^{6h}, A^{h}, B^{h} y nh se definen
como anteriormente.
Particularmente preferidos son derivados de
sulfonamidas de fórmula general (Ih), en la cual R^{7h} y
R^{8h}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
preferiblemente un radical alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, o
R^{7h} y R^{8h} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un radical seleccionado del grupo consistente
en
en la cual R^{20} representa
hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno, o un
radical alquilo C_{1}-C_{2}, y
R^{1h}-R^{6h}, A^{h}, B^{h} y nh se definen
como
anteriormente.
Además, se prefieren derivados de sulfonamidas de
fórmula general (Ih) en la cual A^{h} y B^{h}, idénticos o
diferentes, representan un radical alqu(en/in)ilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, preferiblemente
un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, o Ah y Bh junto con el átomo de carbono al que están
unidos forman un anillo cicloalquílico, saturado o no saturado pero
no aromático, sustituido por uno o más sustituyentes,
preferiblemente un anillo cicloalquílico
C_{3}-C_{8}. Particularmente preferido un anillo
ciclohexílico.
También se prefieren derivados de sulfonamidas de
fórmula general (Ih), en la cual R^{2h}, R^{3h}, R^{4h},
R^{5h} y R^{6h}, idénticos o diferentes, independientemente
representan un grupo hidrógeno, halogeno, ciano, nitro,
C_{1-6}-alqu(en/in)il,
C_{1-6}-alcoxi,
C_{1-6}-alquiltio, hidroxi,
trifluorometil,
C_{3-8}-cicloalqu(en)il,
C_{1-6}-alquilcarbonil,
fenilcarbonil o un grupo -NR^{9h}R^{10h} en el cual R^{9h} y
R^{10h} se definen como R^{7h} y R^{8h}.
Los más preferidos son los derivados de
sulfonamidas de fórmula general (Ih) seleccionados del grupo
consistente en:
[1]
1-ciclohexanosulfonil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-nitro-1H-indol
[2]
5-cloro-1-ciclohexanosulfonil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
[3]
5-amino-1-ciclohexanosulfonil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
[4] Clorhidrato de
1-ciclohexanosulfonil-5-fluoro-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahidro-indolizin-7-il)-1H-indol
y sus correspondientes sales y
solvatos.
La presente invención se refiere igualmente a las
sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula
general (Ih), en particular las sales de adición de ácidos minerales
tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico,
sulfúrico, nítrico y con ácidos orgánicos tales como los ácidos
cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados,
p-toluensulfónico, metansulfónico, camforsulfónico, etc.
A continuación los sustituyentes
R^{1}-R^{6}, A, B y n en las fórmulas generales
IIh a IVh representan R^{1h}-R^{6h}, A^{h},
B^{h} y nh.
Los derivados de fórmula general (Ih), en la cual
R^{1h}-R^{6h}, A^{h} B^{h} y nh tienen la
significación indicada anteriormente, pueden se preparados
preferiblemente de forma que
Al menos un compuesto de fórmula general
(IIh),
en la cual A y B tiene la
significación mencionada anteriormente en la fórmula general (Ih) y
X es un grupo saliente aceptable, preferiblemente un átomo de
halógeno, más preferiblemente cloro; reacciona con al menos un indol
sustituido de fórmula general
(IIIh)
en la cual
R^{1}-R^{6} y n tienen la significación
mencionada anteriormente, o uno de sus derivados adecuadamente
protegido, y, en su caso, se eliminan los grupos protectores para
obtener el derivado de sulfonamidas de fórmula (Ih)
correspondiente, que puede purificarse y/o aislarse mediante métodos
convencionales conocidos en el arte de la
técnica.
La reacción se efectúa preferentemente en
presencia de una base fuerte adecuada, por ej. Diisopropilamiduro
de litio, butillitio, hidruro sódico o
bis(trimetilsilil)amiduro sódico en un disolvente
inerte como tetrahidrofurano, hexano, o dimetilformamida.
Las temperaturas de reacción más adecuadas varían
entre -100ºC y la temperatura ambiente y el tiempo de reacción está
comprendido preferiblemente entre 5 minutos y 24 horas. Condiciones
preferidas son hidruro sódico en dimetilformamida a 0ºC.
El derivado de sulfonamida de fórmula general
(Ih) resultante puede ser purificado y/o aislado de acuerdo con
métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica.
Preferiblemente, los derivados de sulfonamida de
fórmula general (Ih) pueden aislarse evaporando el medio de
reacción, añadiendo agua y en su caso ajustando el pH para que se
obtenga como un sólido que pueda aislarse por filtración; o bien
puede extraerse con un disolvente inmiscible en agua como el
cloroformo y purificarse por cromatografía o recristalización de un
disolvente adecuado.
Los compuestos de fórmula general (IIh) son
asequibles comercialmente o pueden ser preparados según métodos
estándar conocidos en el arte de la técnica, por ej. por métodos
análogos a los descritos en la bibliografía [KHANNA, V.;
TAMILSELVAN, P.; KALRA, S. J. S.; IQBAL, J.; Tetrahedron 1994, 35
(32), 5935-5938; L.N.Aristarkhova et al. J.
Org.Chem. USSR 1970, 6, 2454-2458; E.E. Gilbert,
Synthesis, 1969, 1, 3]. Los compuestos de
fórmula general (IIIh) pueden también ser preparados según métodos
estándar conocidos en el arte de la técnica, por ej. métodos
análogos a los descritos en la bibliografía. Substituted aromatic
5-HT1f agonist W09846570.
Piperidine-indole compouns having
5-HT_{6} affinity US6133287.
Las descripciones bibliográficas respectivas se
incorporan por referencia y forman parte de la revelación.
Los derivados de sulfonamida de fórmula general
(Ih), en la cual R^{2h}, R^{3h}, R^{4h}, R^{5h} o R^{6h}
son un grupo amino por reducción del grupo nitro de derivados de
fórmula general (IVh) por métodos conocidos en la técnica como por
ejemplo: BRATTON, L. D.; ROTH, B. D.; TRIVEDI, B. K.; UNANGST, P.
C.; J Heterocycl Chem, 2000, 37 (5), 1103-1108.
FANGHAENEL, E.; CHTCHEGLOV, D.; J Prakt
Chem/Chem-Ztg, 1996, 338 (8),
731-737. KUYPER, L. F.; BACCANARI, D. P.; JONES, M.
L.; HUNTER, R. N.; TANSIK, R. L.; JOYNER, S. S.; BOYTOS, C. M.;
RUDOLPH, S. K.; KNICK, V.; WILSON, H. R.; CADDELL, J. M.; FRIEDMAN,
H. S.; et al.; J Med Chem, 1996, 39 (4),
892-903.
en la cual
R^{1}-R^{6}, A, B y n tienen la significación
mencionada anteriormente, o uno de sus derivados adecuadamente
protegido, y, en su caso, se eliminan los grupos protectores para
obtener la amina de fórmula general (Ih) correspondiente, que puede
purificarse y/o aislarse mediante métodos convencionales conocidos
en el arte de la
técnica.
Las descripciones bibliográficas respectivas se
incorporan por referencia y forman parte de la revelación.
Las sales farmacológicamente aceptables de los
compuestos de fórmula general (Ih) se pueden preparar mediante
métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica,
preferiblemente por reacción con un ácido mineral tal como los
ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico o con
ácidos orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico,
tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico,
metansulfónico, etc., en un disolvente apropiado tal como metanol,
etanol, éter dietílico, acetato de etilo, acetonitrilo o acetona
obteniéndose con las técnicas habituales de precipitación o
cristalización de las sales correspondientes.
Las sales fisiológicamente aceptables preferidas
de los derivados de sulfonamida de fórmula general (Ih) son las
sales aditivas de ácidos minerales tales como los ácidos
clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y de ácidos
orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico,
tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico,
metansulfónico, canforsulfónico, etc.
Los solvatos fisiológicamente aceptables, en
particular hidratos, de los derivados de sulfonamida de fórmula
general (Ih) o de las sales fisiológicamente aceptables
correspondientes pueden ser preparados por métodos conocidos en el
arte de la técnica.
Durante alguna de las secuencias sintéticas
descritas o en la preparación de los reactantes adecuados
utilizados puede ser necesario y/o deseable proteger grupos
sensibles o reactivos en algunas de las moléculas utilizadas. Esto
puede llevarse a cabo mediante el uso de grupos protectores
convencionales tales como los descritos en la bibliografía
[Protective groups in Organic Chemistry, ed J. F.W. McOmie, Pienum
Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective
Groups in Organic Chemistry, John Wiley & sons, 1991].
Los grupos protectores pueden ser eliminados en el conveniente
estadio posterior por métodos conocidos en el arte de la técnica.
Las descripciones bibliográficas respectivas se incorporan por
referencia y forman parte de la revelación.
Si los derivados de sulfonamida de fórmula
general (Ih) se obtienen en forma de mezcla de estereoisómeros, en
particular enantiómeros o diasterómeros, dichas mezclas pueden
separarse mediante procedimientos estándar conocidos en el arte de
la técnica, por ej. métodos cromatográficos o cristalización con
agentes quirales.
La combinación de substancias activas según esta
invención está constituida preferiblemente por
1-99% en peso del componente (A) y
99-1% en peso del componente (B), más
preferiblemente 10-80% en peso del componente (A) y
90-20% en peso del componente (B), refiriendose
estos porcentajes a la suma del peso de ambos componentes (A) y
(B).
Otro aspecto de la presente invención es un
medicamento que comprende una combinación inventiva de substancias
activas y opcionalmente uno o más adyuvantes farmacológicamente
aceptables.
Dicho medicamento es particularmente adecuado
para la regulación simultánea de los receptores de neuropéptido Y,
preferiblemente de los receptores de neuropéptido Y5, y de los
receptores de 5-HT_{6}, para la regulación del
apetito, para el mantenimiento, incremento, o reducción del peso
corporal, para la profilaxis y/o tratamiento de los desordenes
relacionados con la ingestión de alimentos, preferiblemente para la
profilaxis y/o tratamiento de obesidad, anorexia, caquexia,
bulimia, diabetes, preferiblemente diabetes de tipo II (no insulino
dependiente), o para la profilaxis y/o tratamiento de los desordenes
del tracto gastrointestinal, preferiblemente del síndrome de colon
irritable, para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos del
sistema nervioso periférico, trastornos del sistema nervioso
central, artritis, epilepsia, ansiedad, pánico, depresión,
trastornos cognitivos, trastornos de la memoria, enfermedades
cardiovasculares, procesos de demencia senil, tales como, Alzheimer,
Parkinson y/o Huntington, esquizofrenia, psicosis, hiperkinesia
infantil (ADHD, attention deficit/hyperactivity disorder), dolor,
síndrome hipertensivo, enfermedades inflamatorias, enfermedades
inmunológicas, o para la mejora de la cognición.
Dicho medicamento es más particularmente adecuado
para la regulación simultánea de los receptores de neuropéptido Y,
preferiblemente de los receptores de neuropéptido Y5, y de los
receptores de 5-HT_{6}, para la regulación del
apetito, para el mantenimiento, incremento, o reducción del peso
corporal, para la profilaxis y/o tratamiento de los desordenes
relacionados con la ingestión de alimentos, preferiblemente para la
profilaxis y/o tratamiento de obesidad, anorexia, caquexia,
bulimia, diabetes, preferiblemente diabetes de tipo II (no insulino
dependiente), o para la profilaxis y/o tratamiento de los
desordenes del tracto gastrointestinal, preferiblemente del síndrome
de colon irritable.
Otro aspecto de la presente invención es el uso
de una combinación inventiva de substancias activas para la
fabricación de un medicamento para la regulación simultánea de los
receptores de neuropéptido Y, preferiblemente de los receptores de
neuropéptido Y5, y de los receptores de 5-HT_{6},
para la regulación del apetito, para el mantenimiento, incremento,
o reducción del peso corporal, para la profilaxis y/o tratamiento
de los desordenes relacionados con la ingestión de alimentos,
preferiblemente para la profilaxis y/o tratamiento de obesidad,
anorexia, caquexia, bulimia, diabetes, preferiblemente diabetes de
tipo II (no insulino dependiente), o para la profilaxis y/o
tratamiento de los desordenes del tracto gastrointestinal,
preferiblemente del síndrome de colon irritable, para la profilaxis
y/o tratamiento de trastornos del sistema nervioso periférico,
trastornos del sistema nervioso central, artritis, epilepsia,
ansiedad, pánico, depresión, trastornos cognitivos, trastornos de
la memoria, enfermedades cardiovasculares, procesos de demencia
senil, tales como, Alzheimer, Parkinson y/o Huntington,
esquizofrenia, psicosis, hiperkinesia infantil (ADHD, attention
deficit/hyperactivity disorder), dolor, síndrome hipertensivo,
enfermedades inflamatorias, enfermedades imunológicas, o para la
mejora de la cognición.
Particularmente preferido es el uso de una
combinación inventiva de substancias activas para la fabricación de
un medicamento para la regulación simultánea de los receptores de
neuropéptido Y, preferiblemente de los receptores de neuropéptido
Y5, y de los receptores de 5-HT_{6}, para la
regulación del apetito, para el mantenimiento, incremento, o
reducción del peso corporal, para la profilaxis y/o tratamiento de
los desordenes relacionados con la ingestión de alimentos,
preferiblemente para la profilaxis y/o tratamiento de obesidad,
anorexia, caquexia, bulimia, diabetes, preferiblemente diabetes de
tipo II (no insulino dependiente), o para la profilaxis y/o
tratamiento de los desordenes del tracto gastrointestinal,
preferiblemente del síndrome de colon irritable.
Los expertos en el estado de la técnica entienden
que los componentes (A) y (B) de la combinación de substancias
activas según la presente invención pueden administrarse
simultáneamente o secuencialmente uno con otro, por lo que en cada
caso los componentes (A) y (B) pueden administrarse por vías
idénticas o distintas, por ejemplo, oralmente o parenteralmente.
Preferiblemente, ambos compuestos (A) y (B) se administran
simultáneamente por una misma vía de administración.
Otro aspecto de la presente invención son
formulaciones farmacéuticas en diferentes formas farmacéuticas, que
comprende una combinación inventiva de sustancias activas, y
opcionalmente uno o más adyuvantes farmacológicamente
aceptables.
Como bien saben los expertos en el estado de la
técnica, las formulaciones farmacéuticas pueden, dependiendo de su
vía de administración, contener también una o más sustancias
auxiliares conocidas en el estado de la técnica.
Las formulaciones farmacéuticas según la presente
invención pueden elaborarse mediante procedimientos convencionales
conocidos en el arte de la técnica, por ejemplo a partir de los
índices de: "Pharmaceutics: the Science of Dosage Forms",
Second Edition, Aulton, M.E. (Ed.) Churchill Livingstone, Edinburgh
(2002); "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", Second
Edition, Swarbrick, J. and Boylan J.C. (Eds.), Marcel Dekker, Inc.
New York (2002); "Modern Pharmaceutics", Fourth Edition,
Banker G.S. y Rhodes C.T. (Eds.) Marcel Dekker, Inc. New York 2002
y "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lachman
L., Lieberman H. and Kanig J. (Eds.), Lea & Febiger,
Philadelphia (1986). Las descripciones respectivas se incorporan
aquí por referencia y forman parte de la presentación.
Formulaciones farmacéuticas preferidas son formas
farmacéuticas solidas, preferiblemente comprimidos, comprimidos
masticables, gomas de mascar, grageas, cápsulas, supositorios,
preparaciones en polvo, sistemas terapéuticos transdérmicos,
sistemas terapéuticos transmucales, preferiblemente comprimidos o
cápsulas.
Formulaciones farmacéuticas también preferidas
son formas farmacéuticas liquidas o semi-líquidas
como gotas o como jugo, jarabe, solución, emulsión, suspensión,
preferiblemente gotas o soluciones.
En una modalidad preferida adicional, las
formulaciones farmacéuticas están en forma de múltiples partículas,
preferiblemente microcomprimidos, microcápsulas, microesferoides,
gránulos, cristales o pelotillas (pellets), opcionalmente
comprimidos en un comprimido, llenados en una cápsula o suspendidos
en un líquido adecuado.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente
invención son particularmente adecuados para la aplicación oral,
intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal, epidural,
bucal, sublingual, pulmonar, rectal, transdérmica, nasal o
intracerebroventricular, más particularmente para la aplicación
oral, intravenosa o intraperitonal.
En una realización de la presente invención, la
formulación farmacéutica comprende al menos uno de los componentes
de la combinación sustancia activa (A) y (B) al menos parcialmente
en una forma retardada.
Al incorporar uno o ambos de estos componentes
(A) y (B) al menos parcialmente o completamente en una forma de
liberación retardada, es posible alargar la duración de su efecto,
permitiendo los efectos beneficiosos de dicha forma de liberación
retardada, por ejemplo el mantenimiento de las concentraciones en
sangre.
Formas de liberación retardadas adecuadas, así
como materiales y métodos para su preparación, son conocidos en el
arte de la técnica, por ejemplo a partir de los índices de
"Modified-Release Drug Delivery Technology",
Rathbone, M.J. Hadgraft, J. y Roberts, M.S. (Eds.), Marcel Dekker,
Inc., New York (2002); "Handbook of Pharmaceutical Controlled
Release Technology", Wise, D.L. (Ed.), Marcel Dekker, Inc. New
York, (2000); "Controlled Drug Delivery", Vol. I, Basic
Concepts, Bruck, S.D. (Ed.), CRC Press Inc., Boca Raton (1983) y de
Takada, K. and Yoshikawa, H., "Oral Drug delivery",
Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.),
John Wiley & Sons, Inc., New York (1999), Vol. 2,
728-742; Fix, J., "Oral drug delivery, small
intestine and colon", Encylopedia of Controlled Drug Delivery,
Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., New York (1999),
Vol. 2, 698-728. Las descripciones bibliográficas
respectivas se incorporan aquí por referencia y forman parte de la
presentación.
Si la formulación farmacéutica según la presente
invención comprende al menos uno de los componentes (A) y (B) al
menos parcialmente en forma de liberación retardada, dicha
liberación retardada puede preferiblemente conseguirse mediante la
aplicación de al menos una cubierta o provisión de matriz que
comprenda al menos un material de liberación retardante.
El material de liberación retardante se basa
preferiblemente en un polímero natural, semisintético o sintético,
no hidrosoluble, opcionalmente modificado, o en una cera, o grasa,
o alcohol graso, o ácido graso natural, semisintético o sintético,
o en una mezcla de al menos dos de los compuestos arriba
mencionados.
Los polímeros no hidrosolubles utilizados para
fabricar el material de liberación retardante se basan
preferiblemente en una resina acrílica, que se selecciona
preferiblemente a partir del grupo de los
poli(met)acrilatos, más preferiblemente de los
polialquilo(C_{1-4})(met)acrilatos,
polidialquilamino(C_{1-4})alquilo(C_{1-4})
(met)acrilatos y/o copolímeros o mezclas de ellos, y, más
preferiblemente aún, de los copolímeros del etilacrilato y el
metilmetacrilato con una relación molar monomérica 2:1 (Eudragit
NE30D®), copolímeros del etilacrilato, metilmetacrilato y cloruro
de trimetilamonioetilmetacrilato con una relación molar monomérica
1:2:0,1 (Eudragit RS®), copolímeros del etilacrilato,
metilmetacrilato y cloruro de trimetilamonioetilmetacrilato con una
relación molar monomérica 1:2:0,2 (Eudragit RL®), o una mezcla de
al menos dos de los copolímeros arriba mencionados. Estos
materiales de recubrimiento están disponibles comercialmente como
dispersiones acuosas de látex al 30% p., es decir, como Eudragit
RS30D®, Eudragit NE30D® o Eudragit RL30D®, y también pueden
utilizarse como tales a efectos de recubrimiento.
En otra realización, el material de liberación
retardad se basa en derivados no hidrosolubles de celulosa,
preferiblemente alquilcelulosa, prefiriéndose en especial la
etilcelulosa o los ésteres de celulosa, por ejemplo,
acetatocelulosa.
Las dispersiones de etilcelulosa acuosa están
disponibles comercialmente, por ejemplo, con las marcas Aquacoat® o
Surelease®.
Como ceras, grasas o alcoholes grasos naturales,
semisintéticos o sintéticos, el material de liberación retardante
puede basarse en cera de carnauba, cera de abejas,
glicerolmonoestearato, glicerolmonobehenato,
glicerolditripalmitoestearato, cera microcristalina, alcohol
cetílico, alcohol cetilestearílico o una mezcla de al menos dos de
estos componentes.
Los polímeros de material de liberación
retardante arriba mencionados, también pueden incorporar un
plastificante convencional, fisiológicamente aceptable en
cantidades conocidas en el arte de la técnica.
Ejemplos de plastificantes adecuados son
diésteres lipofílicos de un ácido dicarboxílico alifático o
aromático C_{6}-C_{40} y un alcohol alifático
C_{1}-C_{8}, como por ejemplo, dibutilftalato,
dietilftalato, dibutilsebacato o dietilsebacato, ésteres
hidrofílicos o lipofílicos del ácido cítrico, por ejemplo,
trietilcitrato, tributilcitrato, acetiltributilcitrato o
acetiltrietilcitrato, polietilenglicoles, propilenglicoles, ésteres
del glicerol, por ejemplo, triacetina, Myvacet® (mono y diglicéridos
acetilados, C_{23}H_{44}O_{5} a C_{25}H_{47}O_{7}),
triglicéridos de cadena media (Miglyol®), ácido oleico o mezclas de
al menos dos de los mencionados plastificantes.
Las dispersiones acuosas de Eudragit RS® y,
opcionalmente, de Eudragit RL® contienen principalmente
trietilcitrato. El material de liberación retardada puede
incorporar uno o más plastificantes en cantidad de, por ejemplo, 5 a
50% p. en función de la cantidad de polímero(s)
utilizada.
El material de liberación retardante también
puede contener otras sustancias auxiliares convencionales conocidas
en el arte de la técnica, por ejemplo, lubricantes, pigmentos
coloreados o surfactantes.
La formulación farmacéutica de la presente
invención también puede comprender al menos uno de los componentes
(A) y (B) cubierto con una cubierta entérica que se disuelve en
función del pH. Debido a este cubierta, toda o sólo una parte de la
formulación farmacéutica puede pasar por el estómago sin disolverse
y los componentes (A) y/o (B) sólo se liberarán en el tracto
intestinal. El cubierta entérica se disuelve preferiblemente a un pH
entre 5 y 7,5.
El cubierta entérica puede basarse en cualquier
material entérico conocido en el arte de la técnica, por ejemplo,
en copolímeros del ácido metacrílico/metilmetacrilato con una
relación molar monomérica 1:1 (Eudragit L®), copolímeros del ácido
metacrílico/metilmetacrilato con una relación molar monomérica de
1:2 (Eudragit S®), copolímeros del ácido metacrílico/etilacrilato
con una relación molar monomérica de 1:1 (Eudragit
L30D-55®), copolímeros del ácido
metacrílico/metilacrilato/metilmetacrilato con una relación molar
monomérica de 7:3:1 (Eudragit FS®), shellac,
hidroxipropilmetilcelulosa-acetatosuccinato,
acetatocelulosa-ftalatos o una mezcla de al menos
dos de estos componentes que también pueden utilizarse
opcionalmente en combinación con los
poli(met)acrilatos no hidrosolubles, arriba
mencionados, preferiblemente en combinación con Eudragit NE309D®,
Eudragit RL® y/o Eudragit RS®.
Las cubiertas de las formulaciones farmacéuticas
de la presente invención pueden aplicarse a través de los procesos
convencionales conocidos en el arte de la técnica, por ejemplo, de
Johnson, J.L., "Pharmaceutical tablet coating", Coatings
Technology Handbook (Second Edition), Satas, D. and Tracton, A.A.
(Eds), Marcel Dekker, Inc. New York, (2001),
863-866; Carstensen, T., "Coating Tablets in
Advanced Pharmaceutical Solids", Swarbrick, J. (Ed.), Marcel
Dekker, Inc. New York (2001), 455-468; Leopold,
C.S., "Coated dosage forms for colon-specific
drug delivery", Pharmaceutical Science & Technology Today,
2(5), 197-204 (1999), Rhodes, C.T. y Porter,
S.C., Coatings, en Encyclopedia of Controlled Drug Delivery.
Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., New York (1999),
Vol. 1, 299-311. Las correspondientes descripciones
se incorporan por referencia y forman parte de la presentación.
En otra realización, la formulación farmacéutica
de la presente invención contiene uno o ambos de los componentes
(A) y (B) no sólo en forma de liberación retardada, sino también en
forma no retardada. Mediante combinación con la forma de liberación
inmediata, se consigue una dosis inicial elevada para la rápida
instauración del efecto beneficioso. La liberación lenta de la
forma de liberación retardada previene entonces que el efecto
beneficioso disminuya. Tal formulación farmacéutica es
particularmente útil para el tratamiento de problemas agudos de la
salud.
Esto puede conseguirse, por ejemplo, con una
formulación farmacéutica que tenga al menos un recubrimiento de
liberación inmediata que comprenda al menos uno de los componentes
(A) y (B) para aportar una rápida instauración del efecto
beneficioso después de su administración al paciente.
Se utilizan ratas W macho
(200-270 g) procedentes de Harlan, S.A. Los animales
son aclimatados en el estabulario durante al menos 5 días antes de
someterlos a cualquier tratamiento. Durante este periodo, los
animales son alojados (en grupos de cinco) en jaulas translúcidas y
tienen libre acceso a agua y comida. Al menos 24 horas antes de
iniciar el tratamiento, los animales son alojados en jaulas
individuales.
A continuación se determina el efecto de la
combinación de sustancias activas y de cada uno de los componentes
(A) y (B) sobre la ingestión de alimento en ratas en ayunas, como
sigue:
Las ratas se mantienen en ayunas durante 23 horas
en sus jaulas individuales. Tras este periodo, las ratas se
distribuyen en cuatro grupos. A tres grupos se les administra por
vía intraperitoneal una dosis del componente (A) (con vehículo),
del componente (B) (con vehículo) y de la combinación de sustancias
activas (vehículo), respectivamente. Al cuarto grupo se les
administra únicamente el vehículo de la misma forma.
Inmediatamente después, se deja a la rata en la
jaula con comida pesada previamente y se mide la ingestión de
comida acumulada al cabo de 1, 2, 4 y 6 horas.
Este método de medición de la ingestión de
alimento también está descrito en publicaciones de Kask y col.,
European Journal of Pharmacology 414 (2001),
215-224 y de Tumbull y col., Diabetes, Vol. 51,
August 2002. Las descripciones bibliográficas respectivas se
incorporan por referencia y forman parte de la revelación.
Los métodos utilizados para la preparación de la
membrana y el binding son similares a los descritos por Y. Hu, B.T.
Bloomquist et al. En Y. Hu, B.T. Bloomquist et al.,
The Journal of Biological Chemistry, 1996, 271,
26315-26319, con modificaciones. Esta descripción
bibliográfica se incorpora aquí por referencia y forma parte de la
revelación. Células C6 fueron transfectadas con el receptor Y5 de
rata. Las células se cultivaron bajo condiciones de cultivo
estándar en placas de 150 cm^{2} y recogidas mediante un raspador
de goma y 10 ml de PBS. Se recogieron las células de cinco placas y
se centrifugaron 2.500 g durante 5 min (4ºC). El pellet se lavó por
resuspensión en tampón de 3 ml (Tris-HCl 10 mM, pH
7,4), se homogeneizó con un homogeneizador Potter S, 10 recorridos
a 600 rpm y se centrifugaron 48.000 g durante 20 min (4ºC). El
pellet se resuspendió en tampón de membrana de 8 ml
(Tris-HCl 25 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM,
KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, MgSO_{4} 1,2 mM, BSA
0,15 mg/ml, Bacitracina 0,5 mg/ml, pH 7,4) y se rehomogeneizó con
el Potter S, 10 recorridos a 600 rpm. La concentración proteínica
en la incubación fue de 40 \mug/ml. El radioligando fue
[^{125}I]-PYY (100 pM) en un volumen total de
incubación de 200 \mul. Tras incubar a 25ºC durante 2 h, se detuvo
la reacción por adición de 5 ml de tampón helado
(Tris-HCl 25 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM,
KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, MgSO_{4} 1,2 mM, pH
7,4) y filtración rápida en un Harvester Brandell Cell utilizando
filtros (Schleicher & Schuell GF 3362) pretratados durante dos
horas con polietilenimina al 0,5%. Los filtros se lavaron una vez
con 5 ml de tampón helado. Los filtros se colocaron en viales de
escintilación de plástico y se añadieron 5 ml de cóctel de
escintilación Ecoscint H. La cantidad de radiactividad presente se
determinó en un contador Wallac Winspectral 1414. El binding no
específico se determina en presencia de 1 \muM de pNPY. Los
ensayos se realizan por triplicado.
El protocolo experimental sigue el método de Y.
Dumont et al., descrito en Y. Dumont, A. Fournier, S.
St-Pierre, R. Quirion: Characterization of
Neuropeptide Y Binding Sites in Rat Brain Preparations Using
[^{125}I][Leu^{31}, Pro^{34}]Peptide YY and
[^{125}I]Peptide YY_{3-36} as Selective
Y1 and Y2 Radioligands. The Journal of Pharmacology and
Experimental Therapeutics, 1995, 272,
673-680] con ligeras modificaciones. Esta
descripción bibliográfica se incorpora aquí por referencia y forma
parte de la revelación.
Ratas Wistar macho se sacrifican por
decapitación, los cerebros son extraídos rápidamente y disecado el
hipocampo. La homogeneización se lleva a cabo en frío en el tampón:
NaCl 120 mM, KCl 4,7 mM, CaCl_{2} 2,2 mM, KH_{2}PO_{4} 1,2 mM,
MgSO_{4} 1,2 mM, NaHCO_{3} 25 mM, glucosa 5,5 mM, pH 7,4,
mediante un homogeneizador Ultra-Turrax durante 15
segundos a 13.500 rpm. La relación entre el peso de tejido fresco y
el volumen de tampón es de diez veces. La membrana se centrifuga
durante 10 min a 48.000 g. El sobrenadante es descartado y el
pellet se lava, resuspende y recentrifuga dos veces más. La
resuspensión final de membrana se realiza en el tampón: NaCl 120 mM,
KCl 4,7 mM, CaCl_{2} 2,2 mM, KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, MgSO_{4}
1,2 mM, NaHCO_{3} 25 mM, glucosa 5,5 mM, BSA 0,1%, bacitracina
0,05%, pH 7,4, en una relación de 90 ml/g de tejido fresco. El
radioligando empleado es
[^{125}I]-PYY_{3-36} a la
concentración de 28 pM. Volumen de incubación: 500 \mul. La
incubación se lleva a cabo a 25ºC durante 150 minutos y se termina
por la filtración rápida en un Harvester Brandel Cell a través de
filtros de fibra de vidrio de la marca Schleicher & Schuell GF
3362 pretratados con una solución de polietilenimina al 0,5%. Los
filtros se lavan en frío tres veces con tres mililitros del mismo
tampón utilizado en la homogeneización. Los filtros son transferidos
a viales y se añade a cada vial 5 ml de cóctel de centelleo líquido
Ecoscint H. Los viales se dejan equilibrar durante varias horas
antes de proceder a su contaje en un contador de centelleo Wallac
Winspectral 1414. El binding no específico se determina en presencia
de 1 \muM de pNPY (Neuropéptido Y de origen porcino). Los ensayos
se realizan por triplicado.
Membranas celulares de células
HEK-293 que expresan el receptor recombinante
humano 5HT_{6} fueron suministradas por Receptor Biology. En
dichas membranas la concentración de receptor es de 2,18 pmol/mg
proteína y la concentración de proteína es de 9,17 mg/ml. El
protocolo experimental sigue el método de B. L. Roth y col [B. L.
Roth, S. C. Craigo, M. S. Choudhary, A. Uluer, F. J. Monsma, Y.
Shen, H. Y. Meltzer, D. R. Sibley: Binding of Typical and Atypical
Antipsychotic Agents to
5-Hydroxytryptamine-6 and
Hydroxytriptamine-7 Receptors. The Joumal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994,
268, 1403] con las siguientes ligeras modificaciones. La
parte respectiva de la descripción bibliográfica se incorpora aquí
como referencia y forma parte de la divulgación. La membrana
comercial se diluye (dilución 1:40) con el tampón de binding: 50 mM
Tris-HCl, 10 mM MgCl_{2}, 0,5 mM EDTA (pH 7,4).
El radioligando utilizado es [^{3}H]-LSD a una
concentración de 2,7 nM siendo el volumen final de 200 \mul. La
incubación se inicia por la adición de 100 \mul de la suspensión
de membrana, (\approx 22,9 \mug proteína de membrana), y se
prolonga durante 60 minutos a una temperatura de 37ºC. La
incubación se termina por la filtración rápida en un Harvester
Brandel Cell a través de filtros de fibra de vidrio de la marca
Schleicher & Schuell GF 3362 pretratados con una solución de
polietilenimina al 0,5%. Los filtros se lavan tres veces con tres
mililitros de tampón Tris-HCl 50 mM pH 7,4. Los
filtros son transferidos a viales y se añade a cada vial 5 ml de
cocktail de centelleo líquido Ecoscint H. Los viales se dejan
equilibrar durante varias horas antes de proceder a su contaje en
un contador de centelleo Wallac Winspectral 1414. El binding no
específico se determina en presencia de 100 \muM de serotonina.
Los ensayos se realizan por triplicado. Las constantes de inhibición
(K_{i}, nM) se calculan por análisis de regresión no lineal
utilizando el programa EBDA/LIGAND [Munson and Rodbard,
Analytical Biochemistry, 1980, 107, 220], que
se incorpora aquí como referencia y forma parte de la
divulgación.
La presente invención se illustra más abajo
mediante ejemplos. Dichas ilustraciones sólo se dan a modo de
ejemplo y no limitan el espíritu general de la presente
invención.
Método general para la obtención de haloamidas
derivadas de fórmula general (IVa)
Las haloamidas empleadas para la obtención de los
productos objeto nuestra invención son comerciales o bien han sido
preparadas según el esquema 2, empleando métodos convencionales.
Esencialmente se hacen reaccionar las aminas correspondientes con
cloruro de cloroacetilo o con un derivado de fórmula general
(IIIa), la reacción se efectúa empleando un disolvente orgánico
usualmente diclorometano y una base usualmente trietilamina.
A una disolución de
3-amino-9-fluorenona
(1.95 g, 10 mmoles), trietilamina (2,07 ml, 15 mmoles), en 25 ml de
diclorometano seco, se enfría a 10ºC y se adiciona gota a gota una
disolución de cloruro de cloroacetilo (1,18 g, 10,5 mmoles) en 10
ml de diclorometano seco, se deja en agitación durante 1 hora y una
noche a t^{a} ambiente. Se lava 2x30 ml de agua, seca sobre
sulfato sódico y evapora. Se obtiene 2,63 g. (97%) de
2-cloro-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO): 10.7
(s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.50 (d, 1H),
7.37 (t, 1H), 4,32 (s, 2H).
Una disolución de
1-(tert-butiloxicarbonil)-4-piperidinona
(2 g, 0.01 mol), antranilato de metilo (1.66 g, 0.011 mol) y ácido
acético (1.4 ml, 0.022 mol) en tolueno seco (50 mL) se calentó a la
temperatura de reflujo, eliminando el agua mediante destilación del
azeótropo con un Dean-Stark, durante 30 horas. A
continuación, la mezcla se enfrió y se concentró al vacio hasta la
mitad de volumen. A la disolución resultante se adicionó
NaBH_{3}CN (2 g, 0.032 mol) y THF seco (30 mL).
Seguidamente, se adicionó gota a gota durante una
hora ácido acético (1 mL, 0.017 mol). La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se concentró al
vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (75 mL), se lavó
con una disolución saturada da NaHCO_{3} (4 x 25 mL) y con una
disolución saturada de NaCl (25 mL), se secó y evaporó a sequedad.
Se empleó este material crudo en el paso siguiente.
Una disolución de 3,2 g del crudo anterior en 40
mL de acetato de etilo seco, se enfrió a 0ºC. A continuación se
adicionó una disolución 5 M de cloruro de hidrógeno en éter etílico
(40 mL) y la mezcla resultante se mantuvo durante 4 horas a 0ºC. Se
evaporó el disolvente y el residuo se suspendió en agua y se
alcalinizó con hidróxido sódico, se extrajo con cloroformo (3 x 20
mL), los extactos orgánicos combinados se lavan con agua, secaron
sobre sulfato sódico y se evaporaron. El crudo de reacción se pasó
a través de una columna de cromatografía eluyendo con cloroformo:
metanol 9:1. Se obtiene así 1,45 g de un sólido amarillo.
IR (cm^{-1}) KBr.: 3349, 3232, 2941, 2812,
1686, 1578, 1518, 1436, 1253, 1162, 1079, 742.
P.F.: 113-115ºC.
Una mezcla de
2-(piperidin-4-ilamino)-metil
benzoato (1100 mg, 4.70 mmol),
2-Cloro-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida
(1358 mg, 5 mmol) y K_{2}CO_{3} (1380 mg, 10 mmol) en DMF (40
mL) se mantuvieron en agitación a 10ºC durante 2 horas y a
temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se
tiró sobre 50 mL de agua y 100 mL de Acetato de etilo, se decantó la
fase orgánica y se lavó con agua (3 x 50 mL), se secó sobre sulfato
sódico y sobre la disolución orgánica se adicionó una disolución
2.8 M de cloruro de hidrógeno en etanol absoluto (1.80 mL),
precipitó el clorhidrato, se filtró y se lavó con acetato de etilo.
Se obtuvieron 1840 mg. sólido blanco. Rendimiento: 77%.
Una mezcla de
4-metil-(2-hidroximetilfenilamino)piperidina
diclorhidrato (234 mg, 0,80 mmol),
2-cloro-N-fenilacetamida
(149 mg, 0,88 mmol) y K_{2}CO_{3} (440 mg, 3.20 mmol) en DMF
(10 mL) se mantuvieron en agitación a temperatura ambiente durante
una noche. Se evapora el disolvente y a continuación se añadió
H_{2}O (15 mL) y el precipitado formado se extrae con acetato de
etilo, se lava con agua, se secó y evaporó a sequedad. El crudo
cristaliza de acetato de etilo, que se filtra y seca. Se obtiene 178
mg. sólido blanco. Rendimiento: 63%.
A una suspensión de
2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(1-oxo-indan-5-il)-acetamida
(25 mg, 0.06 mmols) en 5 mL de Etanol se le adicionó 5 mL de
hidróxido sódico 10%, se calentó a 50ºC durante 2 horas, se enfrió,
se evaporó el etanol y la fase acuosa, se neutralizó y se extrajo
con cloruro de metileno (2 x 15 mL). Los extractos orgánicos se
lavaron con agua, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a
sequedad. El crudo de reacción se pasó a través de una columna de
silica gel, eluyendo con Acetato de etilo. Se obtuvo un sólido
blanco 15 mg, con un rendimiento del 64%.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Una disolución de
1-(tert-butiloxicarbonil)-4-piperidinona
(20 g, 0.10 mol), alcohol
2-amino-5-clorobenzílico
(17.34 g, 0.11 mol) y ácido acético (14 mL, 0.22 mol) en tolueno
seco (500 mL) se calentó a la temperatura de reflujo, eliminando el
agua mediante destilación del azeótropo con un
Dean-Stark, durante 6 horas. A continuación, la
mezcla se enfrió y se concentró al vacio hasta la mitad de volumen.
A la disolución resultante se adicionó NaBH_{3}CN (20 g, 0.32
mol) y THF seco (300 mL). Seguidamente, se adiciono gota a gota
durante una hora ácido acético (10 mL, 0.17 mol). La reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se
concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo
(750 mL), se lavó con una disolución saturada da NaHCO_{3} (4 x
250 mL) y con una disolución saturada de NaCl (250 mL), se secó y
evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía
flash eluyendo con una mezcla de acetato de etilo: éter de petróleo
(1:3). De esta forma se obtuvo el producto deseado como un aceite
(32.7 g, 96%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1.32 (d, J =
11.2 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.92 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.92
(t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.10 (s, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.88 (d,
J = 13.7 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.75 (s, 1H), 6.52 (d,
J = 8.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz,
1H).
A una disolución de
1-(tert-Butiloxicarbonil)-4-[(4-cloro-(2-hidroximetil)fenil-amino)]piperidina
(27.0 g, 79
mmol) en THF seco (250 mL) enfriada a 0ºC, se adicionó N,N-diisopropiletilamina (DIEA) (43 mL, 0.25 mol) y trifosgeno (8.65 g, 29.2 mmol). La reacción se mantuvo en agitación a 0ºC durante 1 h y a temperatura ambiente durante 72 h. Se añadió éter etílico y la mezcla se enfrió a 0ºC durante 3 h y a continuación se filtró el clorhidrato de la DIEA. La disolución filtrada se evaporó a sequedad y el residuo se disolvió en acetato de etilo (750 mL), se lavó con una disolución al 5% de ácido cítrico (2 x 500 mL), agua (250 mL) y disolución saturada de NaHCO_{3} (2 x 500 mL). La disolución de acetato de etilo se secó (MgSO_{4}), filtró y evaporó a presión reducida. El residuó se llevó a ebullición con éter etílico hasta que todo el sólido se disolvió y se enfrió durante una noche para proporcionar el compuesto deseado en forma cristalina (28.9 g, 67%).
mmol) en THF seco (250 mL) enfriada a 0ºC, se adicionó N,N-diisopropiletilamina (DIEA) (43 mL, 0.25 mol) y trifosgeno (8.65 g, 29.2 mmol). La reacción se mantuvo en agitación a 0ºC durante 1 h y a temperatura ambiente durante 72 h. Se añadió éter etílico y la mezcla se enfrió a 0ºC durante 3 h y a continuación se filtró el clorhidrato de la DIEA. La disolución filtrada se evaporó a sequedad y el residuo se disolvió en acetato de etilo (750 mL), se lavó con una disolución al 5% de ácido cítrico (2 x 500 mL), agua (250 mL) y disolución saturada de NaHCO_{3} (2 x 500 mL). La disolución de acetato de etilo se secó (MgSO_{4}), filtró y evaporó a presión reducida. El residuó se llevó a ebullición con éter etílico hasta que todo el sólido se disolvió y se enfrió durante una noche para proporcionar el compuesto deseado en forma cristalina (28.9 g, 67%).
Punto de fusión: 177-179ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1.46 (s, 9H), 1.79 (d,
J = 10.1 Hz, 1 H), 2.54 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.96 (m, 1H),
4.28 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.13
(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 8.7 Hz, J =
2.4 Hz, 1 H).
Una disolución de
1-[(1-tert-Butiloxicarbonil)-4-piperidinil]-6-cloro-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona
(24 g, 65 mmol) en acetato de etilo (500 mL) se enfrió a 0ºC. A
continuación se adicionó una disolución 5 M de cloruro de hidrógeno
en éter etílico (500 mL) y la mezcla resultante se mantuvo en
agitación 4 h a 0ºC. El precipitado formado se recogió por
filtración, se lavó con éter y se secó al vacio para dar el producto
deseado como un sólido (16.95 g, 97%).
Punto de fusión: 254-257ºC.
^{1}H RMN (CD_{3}OD): 2.13 (d, J =
12.2 Hz, 2H), 2.88 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.53 (d, J = 12.8
Hz, 2H), 4.24 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.41 (dd,
J = 8.8 Hz, J = 2.6 Hz, 1H).
Varios compuestos sutituidos
3,1-benzoxacin-2-ona
se han preparado mediante sus respectivos alcoholes benzilicos
sustituidos obtenidos por reducción de los correspondientes acidos
antranílicos con hidruro de litio y aluminio y otros agentes
reductores conocidos y empleados en el estado de la técnica (ver
esquema 2), como por ejemplo
6-metil-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
7-metil-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
8-metil-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
5-metoxi-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
6-fluoro-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
8-metoxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
5-metil-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
7-fluoro-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
5-fluoro-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
6-metoxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
5-cloro-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-
2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 7-cloro-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 8-cloro-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, y otras. La desprotección de los correspondientes 5-metoxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona y 8-metoxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 6-metoxi-1-(piperidi-
nil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona mediante métodos convencionales tales como BBr_{3} en un disolvente orgánico inerte conduce a los correspondientes derivados 5-hidroxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona y 8-hidroxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 6-hidroxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona. La benzoxazin-2-ona sin sustituir, 1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la literatura (J. Med. Chem. 1995, 38, 4634) y (J. Med. Chem. 1998, 41, 2146), estas referencias se incorporan aquí y forman parte de su divulgación.
2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 7-cloro-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 8-cloro-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, y otras. La desprotección de los correspondientes 5-metoxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona y 8-metoxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 6-metoxi-1-(piperidi-
nil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona mediante métodos convencionales tales como BBr_{3} en un disolvente orgánico inerte conduce a los correspondientes derivados 5-hidroxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona y 8-hidroxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 6-hidroxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona. La benzoxazin-2-ona sin sustituir, 1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la literatura (J. Med. Chem. 1995, 38, 4634) y (J. Med. Chem. 1998, 41, 2146), estas referencias se incorporan aquí y forman parte de su divulgación.
La reducción de los ácidos antranílicos
sustituidos se efectuó por métodos convencionales conocidos en el
estado de la técnica., ej. empleando LiAlH_{4} como agente
reductor, en THF anhidro y en atmósfera inerte, ej. argón o
nitrógeno El proceso es muy eficiente y se obtienen en la mayoría de
los casos los correspondientes
2-aminobenzilalcoholes con buenos rendimientos.
En un matraz de tres bocas equipado con agitador
mecánico y una entrada de gas nitrógeno, se introducen 100 ml. de
THF anhidro y 116,6 mmoles de hidruro de litio y aluminio y la
suspensión resultante se enfría a 0ºC. A continuación se adiciona
58,3 mmoles del correspondiente ácido antranílico sustituido en 150
ml de THF anhidro, la mezcla de reacción se calienta hasta
temperatura ambiente y se agita durante una hora. Se enfría la
mezcla a 0ºC y se adiciona con precaución 4,7 ml de agua, 4,7 ml de
NaOH 15% y finalmente 14 ml de agua. Se filtra la suspensión
resultante y se lava el insoluble con acetato de etilo.
La fase orgánica se lava con agua, seca y
evapora. En algunos casos el producto resultante puede emplearse
sin posterior purificación.
150 mg (0,66 mmol) de cloruro de
quinolin-8-sulfonilo se añaden a una
mezcla de clorhidrato de
1-(4-piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazinona
(161 mg, 0,60 mmol) y diisopropiletilamina (230 mg, 1,80 mmol) en
diclorometano (10 ml) y la mezcla resultante se agita durante toda
la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lava con
agua (3 x 15 mL) y la fase orgánica se separa, se seca y se evapora
a sequedad. Se obtiene un sólido, que se recristaliza de etanol. Se
obtienen 182 mg de
1-[1-quinolin-8-sulfonil)-piperidin-4-il]-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona
como sólido blanco (rendimiento
69%).
IR (cm^{-1}) KBr: 1712, 1337, 1291, 1205, 1162,
1144, 1034, 717, 583.
^{1}H-RMN (\delta in ppm):
1.8 (d, J=9.5 Hz, 2H) 2.6 (qd, J=12.6, 4.4 Hz, 2H) 3.0
(td, J=12.8, 2.5 Hz, 2H) 4.1 (tt, J=12.5, 3.8 Hz, 1H)
4.3 (ddd, J=13.0, 2.3 Hz, 2H) 5.0 (s, 2H) 7.1 (m, 3H) 7.3 (m,
1H) 7.6 (dd, J=8.4, 4.2 Hz, 1H) 7.6 (m, 1H) 8.1 (dd,
J=8.2, 1.3 Hz, 1H) 8.3 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H) 8.5
(dd, J=7.3, 1.5 Hz, 1H) 9.1 (dd, J=4.2, 1.8 Hz, 1H)
(CDCl_{3}-d).
Punto de fusión: 170-172ºC.
Los compuestos según los ejemplos
1b-4b y 6b-10b facilitados en la
siguiente tabla Ib se prepararon de forma análoga a los métodos
descritos anteriormente.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Método
Ac
A una solución de 3.05 g (15 mMol) de
5-amino-3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
en 100 ml de piridina se le añade, gota a gota, a temperatura
ambiente, una solución de 4.21 g (15 mMol) de cloruro de
5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonilo
en 20 ml de piridina. La mezcla de reacción se agita a temperatura
ambiente durante 20 horas. A continuación se evapora a sequedad, se
alcaliniza ligeramente con amoniaco diluido y se disuelve con
acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y solución
saturada de bicarbonato sódico, se separa y se seca con sulfato
sódico anhidro. La solución orgánica se evapora a sequedad y el
sólido resultante se lava repetidamente con éter etílico,
obteniéndose 5.5 g (82%) de
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida
como un sólido de p.f. = 226-227ºC.
Método
Bc
A una mezcla de 285 mg (0,7 mMol) de
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida
(ejemplo 17) y 80 mg (0,7 mMol) de t-butóxido
potásico en 3 ml de DMSO se agitan 30 minutos a temperatura
ambiente. A continuación se añaden 105 mg (0,7 mMol) de yoduro de
etilo y se deja en agitación durante 3 horas. Se añade agua y se
extrae con acetato de etilo. La solución orgánica se evapora a
sequedad y el crudo resultante se purifica por cromatografía sobre
gel de sílice utilizando como eluyente mezclas de cloruro de
metileno/metanol/amoníaco, obteniéndose
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-N-etil-naftaleno-2-sulfonamida
como un sólido de p.f. = 49-50ºC.
Método
Cc
A una solución de 712 mg (13,2 mMol) de metóxido
sódico en 100 ml de metano) se añaden 850 mg (2,64 mMol) de
N-[1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida
seguidos de 596 mg (5,28 mMol) de
1-metil-4-piperidona
y la solución resultante se calienta a reflujo durante 48 horas. La
mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo
resultante se purifica por cromatografía sobre gel de sílice
utilizando como eluyente mezclas de cloruro de
metileno/metanol/amoníaco, rindiendo 573 mg (52%) de
N-[3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida
como un sólido de p.f. = 244-245ºC.
Método
Dc
A una solución de 417 mg (1 mMol) de
N-[3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida
en 50 ml de metano) se añaden 100 mg de paladio sobre carbono al
5%. La mezcla se hidrogena a temperatura ambiente bajo una presión
de hidrógeno inicial de 3 atmósferas durante 20 horas. La mezcla de
reacción se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida
para dar un crudo que se suspende en éter etílico obteniéndose 272
mg (65%) de
N-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida
como un sólido de p.f.= 254-256ºC.
Método
Ec
Se disuelven 1,05 g (2,5 mMol) de
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida
(ejemplo 2) en 10 ml de etanol y se le añaden 0,6 ml de una
solución 4,2 N de ácido clorhídrico en etanol. Se deja cristalizar a
temperatura ambiente. Se obtiene el clorhidrato de
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida
como un sólido de p.f.= 255-257ºC.
El punto de fusión y los datos espectroscópicos
para la identificación de algunos de los compuestos objeto de la
presente invención se indican en la tabla siguiente:
A una solución de 122 mg (0,6 mMol) de
4-amino-3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
en 2 ml de dimetilformamida y 116 mg de
N-etildiisopropilamina se le añadieron 185,5 mg
(0,66 mMol) de cloruro de
5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonilo.
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20
horas. A continuación se evaporó a sequedad, se alcalinizó
ligeramente con solución de bicarbonato sódico y se extrajo con
cloroformo. La fase orgánica se lavó repetidamente con agua y
solución saturada de bicarbonato sódico, se separó y se secó con
sulfato sódico anhidro. La solución orgánica fue evaporada a
sequedad y el sólido resultante fue purificado cromatograficamente,
se obtuvieron 111 mg (42%) de
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida
como un sólido crema.
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de
4-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 149,5 mg (0,66 mMol) de cloruro de
naftaleno-2-sulfonilo se obtuvieron
121 mg (51%) del compuesto referido, por el procedimiento descrito
en el ejemplo 1d, como un sólido crema.
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de
4-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 149,5 mg (0,66 mMol) de cloruro de
naftaleno-1-sulfonilo se obtuvieron
130 mg (55%), del compuesto referido, por el procedimiento descrito
en el ejemplo 1d, como un sólido crema.
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de
4-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 169 mg (0,66 mMol) de cloruro de
4-fenilbencenosulfonilo se obtuvieron 107 mg (42%)
del compuesto referido, por el procedimiento descrito en el ejemplo
Id, como un sólido crema.
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de
4-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 168 mg (0,66 mMol) de cloruro de
2-(naftalen-1-il)-etanosulfonilo
se obtuvieron 52 mg (21%) del compuesto referido, por el
procedimiento descrito en el ejemplo 1d, como un sólido
amarillento.
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de
4-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 177 mg (0,66 mMol) de cloruro de
4-fenoxibencenosulfonilo se obtuvieron 220 mg (84%),
del compuesto referido, por el procedimiento descrito en el ejemplo
1d, como un aceite.
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de
7-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 162 mg (0,66 mMol) de cloruro de
3,5-diclorobencenosulfonilo se obtienen 93 mg (38%)
del compuesto referido, por el procedimiento descrito en el ejemplo
Id, como un sólido crema.
Los rendimientos son indicativos y no se realizó
ningún esfuerzo añadido para mejorarlos.
El punto de fusión y los datos espectroscópicos
para la identificación de algunos de los compuestos objeto de la
presente invención se indican en la tabla siguiente.
A una solución de 122 mg (0,6 mMol) de
5-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
en 3 ml de dimetilformamida y 116 mg de
N-etildiisopropilamina se le añaden 150 mg (0,66
mMol) de cloruro de
naftaleno-2-sulfonilo. La mezcla de
reacción se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. A
continuación se evapora a sequedad, se alcaliniza ligeramente con
solución de bicarbonato sódico y se extrae con cloroformo. La fase
orgánica se lava repetidamente con agua y solución saturada de
bicarbonato sódico, se separa y se seca con sulfato sódico anhidro.
La solución orgánica se evapora a sequedad y el sólido resultante
se purifica por cromatografía obteniéndose 187 mg (80%) de
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida.
A una solución de 168 mg (0,6 mMol) de
5-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
en 5 ml de piridina y 311 mg de
N-etildiisopropilamina se le añaden 116 mg (0,66
mMol) de cloruro de
benzo-[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilo.
La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2
horas. A continuación se evapora a sequedad, se alcaliniza
ligeramente con solución de bicarbonato sódico y se extrae con
cloroformo. La fase orgánica se lava repetidamente con agua y
solución saturada de bicarbonato sódico, se separa y se seca con
sulfato sódico anhidro. La solución orgánica se evapora a sequedad
y el sólido resultante se trata con éter etílico obteniéndose 183
mg (76%) de
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]benzo-[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonamida.
A una solución de 335 mg (0,8 mMol) de
5-amino-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol
en 10 ml de cloruro de metileno y 0,44 ml de trietilamina se le
añaden 199 mg (0,88 mMol) de cloruro de
naftaleno-1-sulfonilo. La mezcla de
reacción se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. A
continuación se alcaliniza ligeramente con solución de bicarbonato
sódico y se extrae con cloruro de metileno. La fase orgánica se lava
repetidamente con agua y solución saturada de bicarbonato sódico,
se separa y se seca con sulfato sódico anhidro. La solución
orgánica se evapora a sequedad y el sólido resultante se trata con
éter etílico obteniéndose 264 mg (79%) de
N-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida
como un sólido.
Los rendimientos son indicativos y no se realizó
ningún esfuerzo añadido para mejorarlos.
El punto de fusión y los datos espectroscópicos
para la identificación de algunos de los compuestos objeto de la
presente invención se indican en la tabla siguiente.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
A una solución de 122 mg (0,6 mMol) de
6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
en 2 ml de dimetilformamida y 116 mg de
N-etildiisopropilamina se le añaden 185,6 mg (0,66
mMol) de cloruro de
5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonilo.
La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20
horas. A continuación se evapora a sequedad, se alcaliniza
ligeramente con solución de bicarbonato sódico y se extrae con
cloroformo. La fase orgánica se lava repetidamente con agua y
solución saturada de bicarbonato sódico, se separa y se seca con
sulfato sódico anhidro. La solución orgánica se evapora a sequedad
y el sólido resultante se purifica cromatograficamente obteniéndose
180 mg (67%) de
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida
como un sólido amorfo.
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de
6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 150 mg (0,66 mMol) de cloruro de
2-naftalensulfonilo se obtienen 187 mg (80%) del
compuesto referido por el procedimiento descrito en el ejemplo 1f,
como un sólido.
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de
6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 150 mg (0,66 mMol) de cloruro de
1-naftalensulfonilo se obtienen 157 mg (67%) del
compuesto referido por el procedimiento descrito en el ejemplo 1f,
como un sólido.
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de
6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 170 mg (0,66 mMol) de cloruro de
6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonilo
se obtienen 170 mg (67%) del compuesto referido por el
procedimiento descrito en el ejemplo 1f, como un sólido.
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de
6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 167 mg (0,66 mMol) de cloruro de
4-fenilbencenosulfonilo se obtienen 184 mg (73%) del
compuesto referido por el procedimiento descrito en el ejemplo 1f,
como un sólido.
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de
6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 168 mg (0,66 mMol) de cloruro de
2-(naftalen-1-il)-etanosulfonilo
se obtienen 100 mg (40%) del compuesto referido por el
procedimiento descrito en el ejemplo 1f, como un sólido.
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de
6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 177 mg (0,66 mMol) de cloruro de
4-fenoxibencenosulfonilo se obtienen 190 mg (73%)
del compuesto referido por el procedimiento descrito en el ejemplo
1f, como un sólido.
\newpage
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de
6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 162 mg (0,66 mMol) de cloruro de
3,5-diclorobencenosulfonilo se obtienen 100 mg (41%)
del compuesto referido por el procedimiento descrito en el ejemplo
1f, como un sólido.
Los rendimientos son indicativos y no se realizó
ningún esfuerzo añadido para mejorarlos.
El punto de fusión y los datos espectroscópicos
para la identificación de algunos de los compuestos objeto de la
presente invención se indican en la tabla siguiente.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
A una solución de 122 mg (0,6 mMol) de
7-amino-3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
en 2 ml de dimetilformamida y 116 mg de
N-etildiisopropilamina se le añadieron 149,5 mg
(0,66 mMol) de cloruro de
naftaleno-1-sulfonilo. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. A
continuación se evaporó a sequedad, se alcalinizó ligeramente con
solución de bicarbonato sódico y se extrajo con cloroformo. La fase
orgánica se lavó repetidamente con agua y solución saturada de
bicarbonato sódico, se separó y se secó con sulfato sódico anhidro.
La solución orgánica fue evaporada a sequedad y el sólido
resultante fue purificado cromatograficamente, se obtuvieron 120 mg
(51%) de
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]naftaleno-1-sulfonamida
como un sólido crema.
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de
7-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 166 mg (0,66 mMol) de cloruro de
5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonilo
se obtuvieron 80 mg (30%) del compuesto referido, por el
procedimiento descrito en el ejemplo 1g, como un sólido
amarillento.
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de
7-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 167 mg (0,66 mMol) de cloruro de
4-fenilbencenosulfonilo se obtuvieron 27 mg (11%),
del compuesto referido, por el procedimiento descrito en el ejemplo
1g, como un sólido crema.
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de
7-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 170 mg (0,66 mMol) de cloruro de
6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonilo
se obtuvieron 69 mg (27%) del compuesto referido, por el
procedimiento descrito en el ejemplo 1g, como un sólido crema.
Los rendimientos son indicativos y no se realizó
ningún esfuerzo añadido para mejorarlos.
El punto de fusión y los datos espectroscópicos
para la identificación de algunos de los compuestos objeto de la
presente invención se indican en la tabla siguiente.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
A una solución de 1,0 g (3,9 mMol) de
3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-nitro-1H-indol
en 50 ml de dimetilformamida anhidra se le añadieron a 0ºC 468 mg
(9,8 mMol) de hidruro sódico 50% en aceite y la mezcla se dejó en
agitación durante 30 minutos. A continuación se anadieron 2,14g de
cloruro de ciclohexanosulfonilo y se continuó la agitación durante
3 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua y se evaporó a
sequedad. El crudo resultante se trato con bicarbonato sódico y se
extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó con sulfato sódico
anh.y evaporó a sequedad, el sólido resultante se purificó por
cromatografía obteniéndose 900 mg (57%) de
1-ciclohexanosulfonil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-nitro-1H-indol
como un sólido amarillo.
A partir de 770 mg (3,12 mMol) de
5-cloro-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
y 1,7 g (9,36 mMol) de cloruro de ciclohexanosulfonilo se obtuvieron
900 mg (74%) del compuesto referido, por el procedimiento descrito
en el ejemplo 1h, como un sólido amarillo.
A una solución de 403 mg (1 mMol) de
1-ciclohexanosulfonil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-nitro-1H-indol
en 200 ml de etanol se le añadieron 200 mg de Pd/C 5% húmedo al
50%. La suspensión resultante se hidrogenó a 25 psi de sobrepresión
durante 20 horas. A continuación se filtró el catalizador y se
evaporó a sequedad. El crudo resultante se purificó por
cromatografía y se obtuvieron 150 mg (40%) del compuesto referido
como un sólido crema
A partir de 1,6 g (6,25 mMol) de
5-fluoro-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahidro-indolizin-7-il)-1H-indol
y 3,42 g (18,76 mMol) de cloruro de ciclohexanosulfonilo, por el
procedimiento descrito en el ejemplo 1h, se obtuvieron 1,95 g (78%),
de
1-ciclohexanosulfonil-5-fluoro-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahidro-indolizin-7-il)-1H-indol
como un aceite. A continuación, a una solución de 1,95 g (4,85
mMol) de
1-ciclohexanosulfonil-5-fluoro-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahidro-indolizin-7-il)-1H-indol
en 20 ml de etanol se añadieron 2 ml de una solución de etanol/HCI
6N precipitando un sólido que se recristalizó de etanol obteniéndose
1,5 g (71%) del compuesto referido como un sólido blanco.
Los rendimientos son indicativos y no se realizó
ningún esfuerzo añadido para mejorarlos.
El punto de fusión y los datos espectroscópicos
para la identificación de algunos de los compuestos objeto de la
presente invención se indican en la tabla siguiente.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Compuestos de fórmula general
Ia
De acuerdo con los métodos arriba descritos, se
ha determinado el binding de compuestos piperidínicos
1,4-disustituidos de fórmula general (Ia) a los
neuropéptidos Y_{5} e Y_{2}. Algunos valores de Y_{5} se dan
en la siguiente Tabla 1a.
| Compuesto según el Ejemplo | Binding Neuropéptido Y_{5} |
| 1a | 50 |
| 2a | 80,9 |
| 3a | 36,3 |
| 5a | 40,1 |
Compuestos de fórmula general
Ib
El binding de los compuestos sulfonamídicos
derivados de benzoxazinona de fórmulas generales (Ib) se determinó
como se ha descrito anteriormente.
Los resultados de binding de algunos de estos
compuestos se muestran en la siguiente tabla 1b:
Compuestos de fórmula general
Ic
El binding de los derivados de sulfonamidas de
fórmula general (Ic) usados inventivamente se determinaron como se
ha descrito anteriormente.
En la Tabla 1c siguiente se indican resultados de
binding de algunos derivados de sulfonamidas.
Compuestos de fórmula general
Id
La unión al receptor 5-HT_{6}
de los nuevos compuestos de fórmula general (Id) se determinó como
se describe anteriormente.
Los resultados de binding para algunos de los
compuestos objeto de la presente invención se indican en la tabla
1d siguiente:
| Ejemplo | % Inhibición 10^{-6} M |
| 1d | 83.9 |
| 2d | 104.3 |
| 3d | 94.8 |
| 4d | 46.6 |
| 5d | 98.1 |
| 6d | 55.8 |
| 7d | 72.3 |
\newpage
Compuestos de fórmula general
Ie
La unión al receptor 5-HT_{6}
de los nuevos compuestos de fórmula general (Ie) se determinó como
se describe anteriormente.
Los resultados de binding para algunos de los
compuestos objeto de la presente invención se indican en la tabla
siguiente:
| Ejemplo | K_{i} (nM) |
| 3e | 94,2 |
| 4e | 112,4 |
| 11e | 1,89 |
| 12e | 104,6 |
| 13e | 82,5 |
| 20e | 84,8 |
Compuestos de fórmula general
If
La unión al receptor 5-HT_{6}
de los nuevos compuestos de fórmula general (I) se determinó como
se describe anteriormente.
Los resultados de binding para algunos de los
compuestos objeto de la presente invención se indican en la tabla
siguiente:
| Ejemplo | % Inhibición 10^{-6} M | K_{i} (nM) |
| 1f | 98,6 | 90,2 |
| 2f | 97,7 | 41,2 |
| 3f | 95,3 | 19,8 |
| 4f | 90,8 | 55,2 |
| 5f | 93,4 | 129,4 |
| 6f | 94,5 | 74,5 |
| 7f | 95,1 | 118,6 |
| 8f | 86,9 | 159,1 |
Compuestos de fórmula general
Ih
La unión al receptor 5-HT_{6}
de los nuevos compuestos de fórmula general (I) se determinó como
se describe anteriormente.
Los resultados de binding para algunos de los
compuestos objeto de la presente invención se indican en la tabla
siguiente:
| Ejemplo | % Inhibición 10^{-6} M | K_{i} (nM) |
| 1h | 59,8 \pm 3,0 | |
| 2h | 98,2 | |
| 3h | 55,1 | |
| 4h | 191 |
Claims (43)
1. Una combinación de sustancias activas,
caracterizada porque contiene:
- (A)
- al menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropéptido Y (NPY) y
- (B)
- al menos un compuesto con afinidad por el receptor 5-HT_{6}.
2. La combinación según la reivindicación 1,
caracterizada porque como componente (A) al menos un
compuesto con afinidad por el receptor del neuropéptido Y5 (NPY5)
está presente.
3. La combinación según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizada porque como componente (A) al menos un
compuesto está presente, que es seleccionado del grupo constituido
por los compuestoss piperidínicos 1,4 disustituidos de fórmula
general (Ia),
en la
cual
R^{1a}, R^{2a}, R^{8a}, R^{4a} son cada
uno seleccionados independientemente del grupo consistente en
hidrógeno, halógeno, un radical alifático, lineal o ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un
radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un
heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un
grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede
condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos
opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o
heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede
enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos
monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono
o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
nitro, ciano, -OR^{12a}, -O-(C=O)R^{13a},
-(C=O)-OR^{13a}, -SR^{14a}, -SOR^{14a},
-SO_{2}R^{14a}, -NH-SO_{2}R^{14a},
-SO_{2}NH_{2} y -NR^{15a}R^{16a},
R^{5a} representa hidrógeno, un radical
alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o
insaturado, lineal o ramificado, o un radical cicloalifático
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{6a}, R^{7a}, R^{8a}, R^{9a} son cada
uno seleccionados independientemente del grupo consistente en
hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos
monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un
radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo
como miembro del anillo, un grupo ciano y un grupo
-COOR^{17a},
A^{a} representa un miembro puente
-CHR^{18a}- o -CHR^{18a}-CH_{2}-,
B^{a} representa un radical alifático
opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado,
lineal o ramificado, un radical cicloalifático opcionalmente al
menos monosustituido, saturado o insaturado, un grupo COOR^{19a},
un grupo -(C=O)R^{20a} o un grupo -CH_{2}OR^{23a},
R^{10a} representa hidrógeno, un radical
alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático
opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado,
opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del
anillo, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos
monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno
opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un
sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{11a} representa un radical alifático, lineal
o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al
menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse
vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o
puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos
opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o
heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede
enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos
monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono
o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o bien
R^{10a} y R^{11a} junto con el átomo puente
de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado, insaturado o
aromático, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo
y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos
opcionalmente al menos monosustituido,
R^{12a} representa hidrógeno, un radical
alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del
anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al
menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de
anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos
monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un
sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{13a} representa hidrógeno, un radical
alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del
anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al
menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de
anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos
monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un
sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{14a} representa un radical alifático, lineal
o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al
menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse
vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o
puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos
opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o
heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede
enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos
monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono
o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{15a} y R^{16a} son cada uno
independientemente seleccionados del grupo consistente en
hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos
monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un
radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un
heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un
grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede
condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos
opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o
heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede
enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos
monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos
mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
o bien R^{15a} y R^{16a} junto con el átomo
puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado,
insaturado o aromático, que puede ser al menos monosustituido y/o
contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del
anillo,
R^{17a} representa hidrógeno, un radical
alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o
insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado
o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente
conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un
radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido,
que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos
monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos
mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{18a} representa hidrógeno, un radical
alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o
insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado
o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente
conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un
radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido,
que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos
monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos
mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{19a} representa hidrógeno, un radical
alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o
insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado
o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical
arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que
puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos
monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos
mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{20a} representa hidrógeno, un radical
alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o
insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado
o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical
arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que
puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos
monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos
mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un
grupo NR^{21}R^{22},
R^{21a} representa hidrógeno, un radical
alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o
insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado
o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical
arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que
puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos
monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos
mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{22a} representa hidrógeno, un radical
alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o
insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado
o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical
arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que
puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos
monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos
mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{23a} representa hidrógeno, un radical
alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o
insaturado, lineal o ramificado, que puede comprender al menos un
heteroátomo como miembro de la cadena, o un grupo
-(C=O)R^{13a},
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o sus sales, preferiblemente sus
sales fisiológicamente aceptables, o solvatos correspondientes.
4. La combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque como componente
(B) al menos un compuesto está presente, que es seleccionado del
grupo constituido por los compuestos sulfonamídicos derivados de la
benzoxazinona de fórmula general (Ib),
en la
cual
R^{1b}, R^{2b}, R^{3b}, R^{4b} son cada
uno seleccionados independientemente del grupo consistente en
hidrógeno, halógeno, un radical alifático, lineal o ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un
radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un
heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un
grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede
condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos
opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arito o
heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede
enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos
monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono
o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
nitro, ciano, -OR^{10b}, -O(C=O)R^{11b},
-(C=O)OR^{11b}, -SR^{12b}, -SOR^{12b},
-SO_{2}R^{12b}, -NH-SO_{2}R^{12b},
-SO_{2}NH_{2} y -NR^{13b}R^{14b},
R^{5b} representa hidrógeno, un radical
alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o
insaturado, lineal o ramificado o un radical cicloalifático
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del
anillo,
R^{6b}, R^{7b}, R^{8b}, R^{9b} son cada
uno seleccionados independientemente del grupo consistente en
hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos
monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un
radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo
como miembro del anillo, un grupo ciano y un -COOR^{15b},
W^{b} representa un radical alifático
opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado,
lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente
conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que
puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos
monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos
mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, un
radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido,
que puede enlazarse vía un grupo alquileno o alquenileno,
opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un
sistema de anillos mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo NR^{16b}R^{17b} o un grupo
COR^{18b},
R^{10b} representa hidrógeno, un radical
alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del
anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al
menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de
anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos
monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un
sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{11b} representa hidrógeno, un radical
alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del
anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al
menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de
anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos
monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un
sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{12b} representa un radical alifático, lineal
o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al
menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse
vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o
puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos
opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o
heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede
enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos
monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono
o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{13b} y R^{14b} son cada uno seleccionados
independientemente del grupo consistente en hidrógeno, un radical
alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del
anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al
menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de
anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos
monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un
sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos
monosustituido,
o bien R^{13b} y R^{14b} junto con el átomo
puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado,
insaturado o aromático, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del
anillo,
R^{15b} representa hidrógeno,un radical
alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del
anillo, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos
monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno
opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un
sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos
monosustituido,
\newpage
R^{16b} representa un radical alifático
opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado,
lineal o ramificado,
R^{17b} representa un radical alifático
opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado,
lineal o ramificado, y
R^{18b} representa un radical arilo
opcionalmente al menos monosustituido,
opcionalmente en forma de uno de
sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros,
su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una de sus sales fisiológicamente
aceptables, o un solvato, respectivamente, y compuestos derivados
de sulfonamidas de fórmula general
(Ic)
en la
cual
R^{1c} representa hidrógeno, un radical alquilo
lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un
radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido o un radical
bencilo opcionalmente al menos monosustituido,
R^{2c} representa una mitad -NR^{4c}R^{5c}
o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede condensarse con
un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo,
R^{3c} representa hidrógeno o un radical
alquilo lineal o ramificado, opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{4c} y R^{5c}, idénticos o diferentes,
representan hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, o R^{4c} y R^{5c} junto
con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo
y/o puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono- o
bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro del anillo,
A^{c} representa un sistema de anillo aromático
mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede
enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo alquenileno opcionalmente al menos
monosustituido o un grupo alquinileno opcionalmente al menos
monosustituido y/o puede contener al menos un heteroátomo como
miembro de anillo en uno o más de sus anillos,
nc representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable
correspondiente, o un solvato correspondiente, y compuestos de la
fórmula general (Id)
en la
cual
R^{1d} representa un radical -NR^{8d}R^{9d}
o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede condensarse con
un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo,
R^{2d}, R^{3d}, R^{5d}, R^{6d} y
R^{7d}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno, halogeno,
nitro, alkoxy, ciano o un radical alifático saturado o insaturado
lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido o un
radical fenilo o heteroarilo, opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{4d} representa hidrógeno o un radical
alifático saturado o insaturado lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido,
R^{8d} y R^{9d}, idénticos o diferentes,
representan hidrógeno o un radical alifático lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{9d} y R^{9d} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos
un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede condensarse
con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo.
A^{d} representa un sistema de anillo aromático
mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede
enlazarse vía un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos un
heteroátomo como miembro de anillo en uno o más de sus anillos,
nd representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable
correspondiente, o un solvato correspondiente, y compuestos derivado
de sulfonamida de fórmula general (Ie)
en la
cual
R^{1e} representa un radical -NR^{8e}R^{9e}
o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede condensarse con
un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo.
R^{2e}, R^{3e}, R^{4e}, R^{6e} y
R^{7e}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno, halogeno,
nitro, alkoxy, ciano, o un radical alifático saturado o insaturado
lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido o un
radical fenilo o heteroarilo, opcionalmente al menos
monosustituido.
R^{5e} representa hidrógeno o un radical
alifático, saturado o insaturado lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido,
R^{8e} y R^{9e}, idénticos o diferentes,
representan hidrógeno o un radical alfiático saturado o insaturado
lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{8e} y R^{9e} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos
un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede condensarse
con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo.
A^{e} representa un sistema de anillo aromático
mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede
enlazarse vía un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos
un heteroátomo como miembro de anillo en uno o más de sus
anillos,
ne representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable
correspondiente, o un solvato correspondiente, y compuestos
derivados de sulfonamidas de fórmula general (If)
en la
cual
R^{1f} representa un radical -NR^{8f}R^{9f}
o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede condensarse con
un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo.
R^{2f}, R^{3f}, R^{4f}, R^{5f} y
R^{7f}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno, halogeno,
nitro, alkoxy, ciano o un radical alifatico saturado o insaturado
lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido o un
radical fenilo o heteroarilo, opcionalmente al menos
monosustituido.
R^{6f} representa hidrógeno o un radical
alifatico saturado o insaturado lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido,
\newpage
R^{8f} y R^{9f}, idénticos o diferentes,
representan hidrógeno o un radical alifatico saturado o insaturado
lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{8f} y R^{9f} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos
un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede condensarse
con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo.
A^{f} representa un sistema de anillo aromático
mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede
enlazarse vía un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos
un heteroátomo como miembro de anillo en uno o más de sus
anillos,
nf representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable
correspondiente, o un solvato correspondiente, y compuestos
derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ig)
en la
cual
R^{1g} representa un radical -NR^{8g}R^{9g}
o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede condensarse con
un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo.
R^{2g}, R^{3g}, R^{4g}, R^{5g} y
R^{6g}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno, halogeno,
nitro, alkoxy, ciano, o un radical alifatico saturado o insaturado
lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido o un
radical fenilo o heteroarilo, opcionalmente al menos
monosustituido.
R^{7g} representa hidrógeno o un radical
alifatico saturado o insaturado lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido,
R^{8g} y R^{9g}, idénticos o diferentes,
representan hidrógeno o un radical alifatico saturado o insaturado
lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{8g} y R^{9g} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos
un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede condensarse
con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo.
A^{g} representa un sistema de anillo aromático
mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede
enlazarse vía un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos
un heteroátomo como miembro de anillo en uno o más de sus
anillos,
ng representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable
correspondiente, o un solvato correspondiente, y compuestos
derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ih)
en la
cual
R^{1h} representa un radical -NR^{7h}R^{8h}
o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede condensarse con
un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo,
R^{2h}, R^{3h}, R^{4h}, R^{5h} y
R^{6h}, idénticos o diferentes, independientemente representan un
grupo hidrógeno, halogeno, ciano, nitro,
C_{1-6}-alqu(en/in)il,
C_{1-6}-alcoxi,
C_{1-6}-alquiltio, hidroxi,
trifluorometil,
C_{3-8}-cicloalqu(en)il,
C_{1-6}-alquilcarbonil,
fenilcarbonil o un grupo -NR^{9h}R^{10h} en el cual R^{9h} y
R^{10h} se definen como R^{7h} y R^{8h}.
R^{7h} y R^{8h}, idénticos o diferentes,
representan hidrógeno o un radical alifatico saturado o insaturado
lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{7h} y R^{8h} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo
y/o puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono- o
bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro del anillo.
A^{h} y B^{h} idénticos o diferentes,
representan un radical alifático saturado o insaturado lineal o
ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o
A^{h} y B^{h} junto con el átomo de carbono
al que están unidos forman un anillo cicloalquílico, saturado o no
saturado pero no aromático, opcionalmente al menos
monosustituido.
nh representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable
correspondiente, o un solvato correspondiente.
5. La combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque está
constituida por 1-99% en peso del componente (A) y
99-1% en peso del componente (B), mas
preferiblemente 10-80% en peso del componente (A) y
90-20% en peso del componente (B), refiriéndose
estos porcentajes a el peso total de ambos compoentes (A) y
(B).
6. Un medicamento, caracterizado porque
contiene una combinación de sustancias activas según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5 y opcionalmente uno o más adyuvantes
farmacológicamente aceptables.
7. El medicamento según la reivindicación 6 para
la regulación simultánea de los receptores de neuropéptido Y y de
los receptores de 5-HT_{6}, para la regulación
del apetito, para el mantenimiento, incremento, o reducción del
peso corporal, para la profilaxis y/o tratamiento de los desordenes
relacionados con la ingestión de alimentos, preferiblemente para la
profilaxis y/o tratamiento de obesidad, anorexia, caquexia, bulimia,
diabetes, preferiblemente diabetes de tipo II (no insulino
dependiente) o para la profilaxis y/o tratamiento de los desordenes
del tracto gastrointestinal, preferiblemente del síndrome de colon
irritable, para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos del
sistema nervioso periférico, trastornos del sistema nervioso
central, artritis, epilepsia, ansiedad, pánico, depresión,
trastornos cognitivos, trastornos de la memoria, enfermedades
cardiovasculares, procesos de demencia senil, tales como,
Alzheimer, Parkinson y/o Huntington, esquizofrenia, psicosis,
hiperkinesia infantil (ADHD, attention deficit/hyperactivity
disorder), dolor, síndrome hipertensivo, enfermedades
inflamatorias, enfermedades imunológicas, o para la mejora de la
cognición.
8. Uso de la combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para
la regulación simultánea de los receptores de neuropéptido Y5 y de
los receptores de 5-HT_{6}.
9. Uso de la combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para
la regulación del apetito.
10. Uso de la combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para
el mantenimiento, incremento, o reducción del peso corporal.
11. Uso de la combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para
la profilaxis y/o tratamiento de los desordenes relacionados con la
ingestión de alimentos, preferiblemente para la profilaxis y/o
tratamiento de obesidad, anorexia, caquexia, bulimia, diabetes de
tipo II (no insulino dependiente).
12. Uso de la combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para
la profilaxis y/o tratamiento de los desordenes del tracto
gastrointestinal, preferiblemente del síndrome de colon
irritable.
13. Uso de la combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para
la profilaxis y/o tratamiento de trastornos del sistema nervioso
periférico.
14. Uso de la combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para
la profilaxis y/o tratamiento de trastornos del sistema nervioso
central.
15. Uso de la combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para
la profilaxis y/o tratamiento de la artritis.
16. Uso de la combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para
la profilaxis y/o tratamiento de la epilepsia.
17. Uso de la combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para
la profilaxis y/o tratamiento de la ansiedad.
18. Uso de la combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para
la profilaxis y/o tratamiento del pánico.
19. Uso de la combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para
la profilaxis y/o tratamiento de la depresión.
20. Uso de la combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para
la profilaxis y/o tratamiento de los trastornos cognitivos.
21. Uso de la combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para
la profilaxis y/o tratamiento de los trastornos de la memoria.
22. Uso de la combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para
la profilaxis y/o tratamiento de las enfermedades
cardiovasculares.
23. Uso de la combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para
la profilaxis y/o tratamiento de los procesos de demencia senil,
preferiblemente enfermedad Alzheimer, enfermedad Parkinson y/o
enfermedad Huntington.
24. Uso de la combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para
la profilaxis y/o tratamiento de la esquizofrenia.
25. Uso de la combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para
la profilaxis y/o tratamiento de la psicosis.
26. Uso de la combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para
la profilaxis y/o tratamiento de la hiperkinesia infantil (ADHD,
attention deficit/hyperactivity disorder).
27. Uso de la combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para
la profilaxis y/o tratamiento del dolor.
28. Uso de la combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para
la profilaxis y/o tratamiento del síndrome hipertensivo.
29. Uso de la combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para
la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades inflamatorias.
30. Uso de la combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para
la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades inmunológicas.
31. Uso de la combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para
la mejora de la cognición.
32. Una formulación farmacéutica,
caracterizada porque contiene una combinación de sustancias
activas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y
opcionalmente uno o más adyuvantes farmacológicamente
aceptables.
33. La formulación farmacéutica según la
reivindicación 32, caracterizada porque está presente en
forma farmacéuticas solidas como comprimidos, comprimidos
masticables, gomas de mascar, grageas, cápsulas, supositorios,
preparaciones en polvo, sistemas terapéuticos transdérmicos,
sistemas terapéuticos transmucales, o en formas farmacéuticas
liquidas o semi-líquidas como gotas o como jugo,
jarabe, solución, emulsión, suspensión, preferiblemente en forma de
comprimidos, cápsulas, gotas o solución.
34. La formulación farmacéutica según la
reivindicación 32, caracterizada porque está presente en
forma de múltiples partículas, de preferencia, microcomprimidos,
microcápsulas, microesferoides, gránulos, cristales o pelotillas
(pellets), opcionalmente comprimidos en un comprimido, llenados en
una cápsula o suspendidos en un líquido adecuado.
35. La formulación farmacéutica según una o mas
de las reivindicaciones 32-34, caracterizada
porque es para aplicación oral, intravenosa, intramuscular,
subcutánea, intratecal, epidural, bucal, sublingual, pulmonar,
rectal, transdérmica, nasal o intracerebroventricular,
preferiblemente oral o intravenosa.
36. La formulación farmacéutica según una o mas
de las reivindicaciones 32 a 35, caracterizada porque por al
menos uno de los componentes de la combinación sustancia activa (A)
o (B) está presente al menos parcialmente en forma retardada.
37. La formulación farmacéutica según la
reivindicación 36, caracterizada porque el medicamento posee
al menos una cubierta o una matriz que comprende al menos un
material retardante de la liberación de las substancias
activas.
38. La formulación farmacéutica según la
reivindicación 37, caracterizada porque el material
retardante de la liberación de las substancias activas se basa en
un polímero natural, semisintético o sintético, no hidrosoluble,
opcionalmente modificado, o en una cera, o grasa, o alcohol graso
natural, o ácido graso semisintético o sintético, o en una mezcla
de al menos dos de los compuestos arriba mencionados.
39. La formulación farmacéutica según la
reivindicación 38, caracterizada porque el polímero no
hidrosoluble se basa en una resina acrílica que preferiblemente se
selecciona a partir del grupo de poli(met)acrilatos,
polidialquilamino(C_{1-4})alquilo(C_{1-4})
(met)acrilatos y/o copolímeros, o en una mezcla de al menos
dos de los polímeros arriba mencionados.
40. La formulación farmacéutica según la
reivindicación 38, caracterizada porque los polímeros no
hidrosolubles son derivados de celulosa, preferiblemente
alquilcelulosa, y más preferiblemente aún, etilcelulosa o ésteres
de celulosa.
41. La formulación farmacéutica según la
reivindicación 38, caracterizada porque la cera es cera de
carnauba, cera de abejas, glicerolmonoestearato,
glicerolmonobehenato, glicerolditripalmitoestearato, cera
microcristalina, o una mezcla de al menos dos de estos
componentes.
42. La formulación farmacéutica según una o más
de las reivindicaciones 38 a 41, caracterizada porque los
polímeros se han utilizado en combinación con uno o más
plastificantes.
43. La formulación farmacéutica según una o más
de las reivindicaciones 36-42, caracterizada
porque además de la forma retardada, por lo menos uno de los
componentes de sustancia activa (A) o (B) está presente en forma no
retardada.
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