ES2214633T3 - Arilalcanoilpiridazinas. - Google Patents
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Abstract
DERIVADOS DE ARILALCANOILPIRIDAZINAS DE FORMULA (I) ASI COMO SUS SALES FISIOLOGICAMENTE ACEPTABLES, EN DONDE R 1 , R 2 , Q Y B TIENEN LOS SIGNIFICADOS INDICADOS EN LA REIVINDICACION 1, MUESTRAN UNA INHIBICION DE LA FOSFODIESTERASA IV, Y SE PUEDEN UTILIZAR PARA EL TRATAMIENTO DE PROCESOS INFLAMATORIOS, ASI COMO DE ALERGIAS, ASMA Y ENFERMEDADES AUTOINMUNES.
Description
Arilalcanoilpiridazinas.
La invención se refiere a derivados de
arilalcanolpiridazina de la fórmula I
en la
que
B significa A, OA, NH_{2}, NHA, NAA' o 2- o
3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o
3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o
5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o
5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo,
3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o
5-tiazolilo, 3-, 4- o
5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo,
2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, además,
preferentemente, significa
1,2,3-triazol-1-, -4- o
-5-ilo,
1,2,4-triazol-1-, -3- o
5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo,
1,2,3-oxadiazol-4- o
-5-ilo,
1,2,4-oxadiazol-3- o
-5-ilo,
1,3,4-tiadiazol-2- o
-5-ilo,
1,2,4-tiadiazol-3- o
-5-ilo,
1,2,3-tiadiazol-4- o
-5-ilo, 3- o 4-piridazinilo,
pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 2-,
3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-,
6- o 7-indolilo, 1-, 2-, 4- o
5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o
7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o
7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o
7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o
7-benztiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o
7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o
7-benz-2,1,3-oxadiazolilo,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-,
5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u
8-quinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u
8-quinazolinilo,
Q está ausente o significa alquileno con
1-6 átomos de carbono,
R^{1}, R^{2} significan, respectivamente de
manea independiente entre sí, -OH, OR^{5},
-S-R^{5}, -SO-R^{5},
-SO_{2}-R^{5}, Hal, -NO_{2}, -NH_{2},
-NHR^{5} o -NR^{5}R^{6},
R^{1} y R^{2} significan también,
conjuntamente, -O-CH_{2}-O-,
R^{3}, R^{4} significan, respectivamente de
manera independiente entre sí, H o A,
R^{5}, R^{6} significan, respectivamente de
manera independiente entre sí, A, cicloalquilo con
3-7 átomos de carbono, metilencicloalquilo con
4-8 átomos de carbono o alquenilo con
2-8 átomos de carbono,
A, A' significan respectivamente, de manera
independiente entre sí, alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono,
que puede estar substituido por 1 hasta 5 átomos de F y/o de Cl
y
Hal significa F, Cl, Br o I,
así como sus sales fisiológicamente
aceptables.
El objeto de la invención está constituido,
también por los enantiómeros de los compuestos de la fórmula I.
Se han descrito
1-benzoil-tetrahidropiridazinas como
ligandos de los receptores de la progesterona, por ejemplo, en J.
Med. Chem 38, 4878 (1995).
La invención tenía como tarea encontrar nuevos
compuestos con propiedades valiosas, especialmente aquellos que
pudieran ser empleados para la fabricación de medicamentos.
Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula
I y sus sales tienen propiedades farmacológicas muy valiosas con
una buena compatibilidad.
Especialmente presentan una inhibición de la
fosfodiesterasa IV y pueden emplearse para el tratamiento de
enfermedades asmáticas. El efecto antiasmático puede determinarse,
por ejemplo, según el método de T. Olsson, Acta allergologica
26, 438-447 (1971).
Los compuestos muestran, además, un efecto
inhibidor de la formación de TNF (Tumor Nekrose Faktor) y son
adecuados, por lo tanto, para el tratamiento de enfermedades
alérgicas e inflamatorias, enfermedades autoinmunes y reacciones de
rechazo a los transplantes. Además, pueden emplearse para el
tratamiento de trastornos de la memoria.
Los compuestos de la fórmula I pueden emplearse
como medicamentos en la medicina humana y veterinaria. Además,
pueden emplearse como productos intermedios para la fabricación de
otros productos activos para medicamentos.
El objeto de la invención está constituido por
los correspondientes compuestos de la fórmula I así como por un
procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula I
según la reivindicación 1 así como sus sales, caracterizado porque,
se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los
significados indicados,
con un compuesto de la fórmula III
en la
que
B y Q tienen los significados indicados, y
L significa Cl, Br, OH o un grupo OH
esterificado reactivo,
o
porque se hace reaccionar un compuesto de la
fórmula IV
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y Q tienen
los significados indicados,
con un compuesto de la fórmula V
VB-CO-L
en la
que
B tiene el significado indicado, y
L significa Cl, Br, OH o un grupo OH
esterificado reactivo,
y/o porque se transforma un compuesto de la
fórmula I por tratamiento con un ácido en una de sus sales.
En lo que antecede y a continuación, los restos
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, B, Q y L tienen los
significados indicados en el caso de las fórmulas I, II, III, IV y
V, en tanto en cuanto no se diga expresamente otra cosa.
\newpage
Preferentemente, A y A' significan alquilo,
además, preferentemente, significan alquilo substituido por 1 hasta
5 átomos de flúor y/o de cloro.
En las fórmulas precedentes alquilo no está
ramificado, de manera preferente, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9
ó 10 átomos de carbono, preferentemente tiene 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos
de carbono y, preferentemente, significa metilo, etilo,
triflúormetilo, pentaflúoretil o propilo, además, preferentemente,
significa isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo o
terc.-butilo, así como también n-pentilo,
neo-pentilo o isopentilo.
Preferentemente, cicloalquilo tiene
3-7 átomos de carbono y significa, preferentemente,
ciclopropilo y ciclobutilo, además, preferentemente, significa
ciclopentilo o ciclohexilo, además, también, significa
cicloheptilo.
Preferentemente, metilencicloalquilo tiene
4-8 átomos de carbono y significa, preferentemente,
metilenciclopropilo y metilenciclobutilo, además, preferentemente,
significa metilenciclopentilo y metilenciclohexilo, además,
también, significa metilencicloheptilo.
Preferentemente, alquenilo significa vinilo, 1-
o 2-propenilo, 1-butenilo,
isobutenilo, sec.-butenilo, además, preferentemente, es
1-pentenilo, iso-pentenil o
1-hexenilo.
Preferentemente, alquileno no está ramificado y
significa, preferentemente, metileno o etileno, además,
preferentemente, propileno o butileno.
Preferentemente Hal significa F, Cl o Br, así
como también I.
Los restos R^{1} y R^{2} pueden ser iguales o
diferentes y se encuentran en la posición 3 ó 4 del anillo de
fenilo. Preferentemente significan, independientemente entre sí,
hidroxi, -S-CH_{3}, -SO-CH_{3},
-SO_{2}CH_{3}, F, Cl, Br o I o conjuntamente significan
metilendioxi. De forma especialmente preferente significan, sin
embargo, de manera respectiva metoxi, etoxi, propoxi, ciclopentoxi,
o también significan flúor-, diflúor-, triflúormetoxi,
1-flúor-, 2-flúor-,
1,2-diflúor-, 2,2-diflúor-,
1,2,2-triflúor- o
2,2,2-triflúoretoxi.
Los restos R^{3} y R^{4} significan
respectivamente, de manera independiente entre sí, H o A.
El resto B es, preferentemente, 2- o
3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o
3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o
5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o
5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo,
3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o
5-tiazolilo, 3-, 4- o
5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo,
2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, además,
preferentemente, significa
1,2,3-triazol-1-, -4- o
-5-ilo,
1,2,4-triazol-1-, -3- o
5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo,
1,2,3-oxadiazol-4- o
-5-ilo,
1,2,4-oxadiazol-3- o
-5-ilo,
1,3,4-tiadiazol-2- o
-5-ilo,
1,2,4-tiadiazol-3- o
-5-ilo,
1,2,3-tiadiazol-4- o
-5-ilo, 3- o 4-piridazinilo,
pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 2-,
3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-,
5-, 6- o 7-indolilo, 1-, 2-, 4- o
5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o
7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o
7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o
7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o
7-benztiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o
7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o
7-benz-2,1,3-oxadiazolilo,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-,
5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u
8-quinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u
8-quinazolinilo.
El resto B significa, preferentemente, además,
metilo, etilo, propilo, n-butilo, metoxi, etoxi,
propoxi, N-metilamino,
N,N-dimetilamino, N-etilamino o
N,N-dietilamino.
Para toda la invención se cumple, que todos los
restos, que puedan presentarse varias veces, pueden ser iguales o
diferentes, es decir, que son independientes entre sí.
Por lo tanto, constituyen el objeto de la
invención, especialmente, aquellos compuestos de la fórmula I, en
los que, al menos uno de los restos citados, tenga uno de los
significados preferentes, anteriormente indicados. Algunos grupos
preferentes de compuestos pueden expresarse por medio de las
fórmulas parciales siguientes Ia hasta Id, que corresponden a la
fórmula I y en la que los restos no descritos con mayor detalle,
tienen el significado indicado en el caso de la fórmula I, en las
que, sin embargo
en Ia
R^{1} y R^{2} significan respectivamente,
de manera independiente entre sí, OA,
Q está ausente y
B significa piridinilo, pirazinilo,
pirimidinilo, tiazolilo, imidazolilo o isoxazolilo;
en Ib
R^{1} y R^{2} significan respectivamente,
de manera independiente entre sí, OA,
Q significa metileno y
B significa piridinilo, pirazinilo,
pirimidinilo, tiazolilo, imidazolilo o isoxazolilo;
en Ic
R^{1} y R^{2} significan, conjuntamente,
-O-CH_{2}-O-,
Q está ausente y
B significa piridinilo, pirazinilo,
pirimidinilo, tiazolilo, imidazolilo o isoxazolilo;
en Id
R^{1} y R^{2} significan respectivamente,
de manera independiente entre sí, OA,
Q está ausente y
B significa A u OA.
Por lo demás, se obtienen los compuestos de la
fórmula I y también los productos de partida, para su obtención,
según métodos conocidos en sí, como se describen en la literatura
(por ejemplo en los manuales tales como,
Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie,
editorial Georg-Thieme, Stuttgart), y concretamente
bajo condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas para las
reacciones citadas. En este caso también se puede hacer uso de
variantes en sí conocidas, no mencionadas aquí mas
detalladamente.
En los compuestos de las fórmulas II y IV,
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y Q tienen los significados
indicados, especialmente los significados preferentes
indicados.
En los compuestos de las fórmulas III y IV, Q
significa, preferentemente, metileno o etileno, además,
preferentemente, significa propileno o butileno.
En los compuestos de las fórmulas III y V, B
tiene los significados preferentes indicados, mientras que L,
significa Cl, Br, OH o un grupo OH esterificado reactivo.
Cuando L signifique un grupo OH- esterificado,
reactivo, este será, preferentemente, alquilsulfoniloxi con 1 a 6
átomos de carbono (preferentemente metilsulfoniloxi) o
arilsulfoniloxi con 6 a 10 átomos de carbono preferentemente fenil-
o p-tolilsulfoniloxi, además, también
2-naftalinsulfoniloxi).
Los productos de partida pueden formarse in
situ, en caso deseado, de modo que no se aíslan de la mezcla de
la reacción, sino que se transforman, inmediatamente de nuevo para
dar los compuestos de la fórmula I.
Por otro lado es posible llevar a cabo la
reacción de manera escalonada.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse,
preferentemente, por reacción de los compuestos de la fórmula II
con los compuestos de la fórmula III.
Los compuestos de partida de las fórmulas II y
III son parcialmente conocidos. En caso de que no sean conocidos,
podrán prepararse según métodos conocidos.
En particular se lleva a cabo la reacción de los
compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III en
presencia o en ausencia de un disolvente inerte a temperaturas
comprendidas entre aproximadamente -20 y aproximadamente 150º,
preferentemente entre 20 y 100º.
Como disolventes inertes son adecuados, por
ejemplo, hidrocarburos tales como haxano, éter de petróleo, tolueno
o xileno; hidrocarburos clorados tales como tricloroetileno,
1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono,
cloroformo o diclorometano; alcoholes tales como metanol, etanol,
isopropanol, n-propanol, n-butanol
o terc.-butanol; éteres tales como dietiléter, diisopropiléter,
tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres tales como
etilenglicolmonometil- o –monoetiléter (metilglicol o etilglicol),
etilenglicoldimetiléter (diglimo); cetonas, tales como acetona o
butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o
dimetilformamida (DMF); nitrilos, tal como acetonitrilo; sulfóxidos
tal como dimetilsulfóxido (DMSO); sulfuro de carbono; ácidos
carboxílicos como ácido fórmico o ácido acético; nitrocompuestos
tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres tal como acetato de
etilo o mezclas de los disolventes citados.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse,
además, por reacción de los compuestos de la fórmula IV con
compuestos de la fórmula V. Los productos de partida de las
fórmulas IV y V son conocidos por regla general. Cuando no sean
conocidos podrán obtenerse según procedimientos en sí conocidos.
De este modo se ha descrito la obtención de la
1-benzoil-tetrahidropiridazina en
J, Med. Chem. 38, 4878 (1995).
En los compuestos de la fórmula V, el resto
-CO-L significa un ácido carboxílico preactivado,
preferentemente un halogenuro de carbonilo.
La reacción de los compuestos de la fórmula IV
con los compuestos de la fórmula V se lleva a cabo bajo las mismas
condiciones, en lo que se refiere al tiempo de la reacción, a la
temperatura y al disolvente, que las que se han descrito para la
reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la
fórmula III.
Una base de la fórmula I puede transformarse con
un ácido en la correspondiente sal de adición de ácido, a modo de
ejemplo mediante reacción de cantidades equivalentes de base y de
ácido en un disolvente inerte, como etanol, y subsiguiente
concentración por evaporación. Para esta reacción entran en
consideración especialmente ácidos que proporcionan sales
fisiológicamente compatibles. De este modo se pueden emplear ácidos
inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos
hidrácidos halogenados, como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico,
ácidos fosfóricos, como ácido ortofosfórico, ácidos sulfamínicos,
además de ácidos orgánicos, en especial ácidos carboxílicos,
sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos,
aromáticos, o heterocíclicos, mono o polibásicos, por ejemplo ácido
fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido pivalínico, ácido
dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico,
ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico,
ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido
nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano o etanosulfónico,
ácido etanodisulfónico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido p-toluenosulfónico, ácido naftalinmono- y
disulfónico, ácido laurilsulfúrico. Se pueden emplear sales con
ácidos no adecuados desde el punto de vista fisiológico, por
ejemplo picratos, para el aislamiento y/o purificación de
compuestos de la fórmula I.
Por otro lado pueden liberarse, en caso deseado,
las bases libres de la fórmula I a partir de sus sales con bases
(por ejemplo hidróxido o carbonato de sodio o de potasio).
El objeto de la invención es, además, el empleo
de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales fisiológicamente
compatibles para la obtención de preparaciones farmacéuticas,
especialmente por vía no-química. En este caso
pueden llevarse a una forma de dosificación adecuada junto con, al
menos, un excipiente o producto auxiliar sólido, líquido y/o
semilíquido y, en caso dado, en combinación con uno o varios
productos activos más.
El objeto de la invención está constituido,
también, por los compuestos de la fórmula I y sus sales
fisiológicamente aceptables para la lucha contra la osteoporosis,
los tumores, la ateroesclerosis, la artritis reumatoide, la
esclerosis múltiple, la diabetes mellitus, la colitis ulcerosa, las
enfermedades inflamatorias, las alergias, el asma, las enfermedades
autoinmunes, el SIDA y las reacciones de rechazo a los
transplantes.
El objeto de la invención está constituido,
también, por medicamentos de la fórmula I y sus sales
fisiológicamente compatibles a modo de inhibidores de la
fosfodiesterasa IV.
El objeto de la invención está constituido,
además, por preparaciones farmacéuticas, que contienen, al menos,
un compuesto de la fórmula I y/o una de sus sales fisiológicamente
compatibles.
El objeto de la invención está constituido,
además, por el empleo de los compuestos de la fórmula I y sus sales
fisiológicamente aceptables para fabricación de un medicamento para
la lucha contra la osteoporosis, los tumores, la ateroesclerosis,
la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la diabetes
mellitus, la colitis ulcerosa, las enfermedades inflamatorias, las
alergias, el asma, las enfermedades autoinmunes, el SIDA y las
reacciones de rechazo a los transplantes.
Estas preparaciones se pueden emplear como
medicamentos en la medicina humana y veterinaria. Como substratos
entran en consideración substancias orgánicas o inorgánicas, que
son apropiadas para la aplicación enteral (por ejemplo oral),
parenteral, o tópica, y que no reaccionan con los nuevos compuestos,
a modo de ejemplo agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos,
alquilenglicoles, polietilenglicoles, triacetato de glicerina,
gelatina, hidratos de carbono, tales como lactosa o almidón,
estearato de magnesio, talco, vaselina. Para la aplicación oral
sirven en especial tabletas, píldoras, grageas, cápsulas, polvos,
granulados, jarabes, jugos o gotas, para la aplicación rectal
supositorios, para la aplicación parenteral soluciones,
preferentemente soluciones oleaginosas o acuosas, además de
suspensiones, emulsiones o implantes, para la aplicación tópica
ungüentos, cremas, o polvos.. También se pueden liofilizar los
nuevos compuestos, y los liofilizados obtenidos se pueden emplear,
por ejemplo, para la obtención de preparaciones para inyección. Las
preparaciones indicadas pueden estar esterilizadas y/o contener
productos auxiliares, tales como agentes lubrificantes,
conservantes, estabilizantes, y/o humectantes, emulsionantes, sales
para influenciar sobre la presión osmótica, substancias tampón,
colorantes, productos para dar sabor y/o otros productos activos
más, por ejemplo una o varias vitaminas.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales
fisiológicamente compatibles pueden emplearse para la lucha contra
enfermedades, en las que un aumento del nivel
cAMP(ciclo-adenosina-monofosfato)
conduzca a una inhibición o a una eliminación de la inflamación y a
la relajación muscular. Los compuestos según la invención pueden
encontrar un empleo especial en el tratamiento de alergias, del
asma, de la bronquitis crónica, de la dermattis atópica, de la
psoriasis y de otras enfermedades cutáneas y enfermedades
autoinmunes.
En lo que antecede y a continuación, todas las
temperaturas se indican en ºC. En los ejemplos siguientes,
"elaboración usual" significa: en caso necesario se añade
agua, en caso necesario se ajusta a valores de pH, comprendidos
entre 2 y 10, según constitución del producto final, se extrae con
acetato de etilo o con diclorometano, se separa, se seca la fase
orgánica sobre sulfato sódico, se concentra por evaporación, y se
purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice y/o mediante
cristalización.
\newpage
| Espectrometría de masas (MS): | El (ionización por choque electrónico) M^{+} |
| FAB (Fast Atom Bombardement) (M+H)^{+} |
Se combina una suspensión de 4,70 g de
3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazina
("A") en 150 ml de TF con 2,24 g de terc.-butilato de potasio
y se agita durante 30 minutos. Se añaden 7,3 g de cloruro de
4-nicotinoilaminobenzoilo y se agita durante 10
horas más a temperatura ambiente. El disolvente se elimina y se
elabora de manera usual. Se obtiene la
1-(4-nicotinoilamino-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro
-piridazina, hidrocloruro, F. 239º (descomposición).
De manera análoga se obtiene, por reacción de
"A"
con el cloruro de
4-isonicotinoilamino-tienzoilo:
la
1-(4-isonicotinoilamino-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
hidrocloruro, F. 247º (descomposición).
Se combina una solución de 2,0 g de
1-(4-aminobenzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
F. 197º [obtenible por hidrogenación catalítica de la
1-(4-nitrobenzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazina,
F. 203º, en 150 ml de tetrahidrofurano en presencia de 3,5 g níquel
Raney a temperatura ambiente] y 1,6 ml de piridina en 150 ml de
acetonitrilo con 1,2 g de hidrocloruro de nicotinoilo y se agita
durante otras dos horas. Se elimina el disolvente y se elabora de
manera usual. Tras recristalización se obtiene la
1-(4-nicotinoilamino-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
hidrocloruro, F. 239º (descomposición).
De manera análoga se obtiene, por reacción de los
siguientes "derivados de amina"
la
1-(3-aminobenzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazina,
F. 168º;
la
1-(2-aminobenzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazina,
la
1-(4-aminobenzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
F. 154º;
la
1-(3-aminobenzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-aminobenzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
F. 168º;
la
1-(3-aminobenzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-aminobenzoil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazin
la
1-(4-aminobenzoil)-3-(3-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-aminobenzoil)-3-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
con cloruro de nicotinoilo los compuestos
siguientes
la
1-(3-nicotinoilamino-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
hidrocloruro, 159º (descomposición);
la
1-(2-nicotinoilamino-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-nicotinoilamino-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(3-nicotinoilamino-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
hidrocloruro, 235º;
la
1-(4-nicotinoilamino-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
hidrocloruro, F. 224º (descomposición);
la
1-(3-nicotinoilamino-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-nicotinoilamino-benzoil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-nicotinoilamino-benzoil)-3-(3-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-nicotinoilamino-benzoil)-3-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina.
De manera análoga se obtiene, por reacción de los
"derivados de amina" anteriormente indicados con cloruro de
isonicotinoilo los compuestos siguientes
la
1-(4-isonicotinoilamino-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
F. 247º (descomposición);
la
1-(3-isonicotinoilamino-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
hidrocloruro, 175º (des-composición);
la
1-(2-isonicotinoilamino-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-isonicotinoilamino-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
hidrocloruro, F. 266º;
la
1-(3-isonicotinoilamino-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-isonicotinoilamino-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
hidrocloruro, F. 244º (descomposición);
la
1-(3-isonicotinoilamino-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-isonicotinoilamino-benzoil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-isonicotinoilamino-benzoil)-3-(3-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-isonicotinoilamino-benzoil)-3-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina.
De manera análoga se obtienen, por reacción de
los "derivados de amina" anteriormente indicados con cloruro
de picolinilo los compuestos siguientes
la
1-(4-picolinoilamino-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(3-picolinoilamino-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(2-picolinoilamino-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-picolinoilamino-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(3-picolinoilamino-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-picolinoilamino-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(3-picolinoilamino-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-picolinoilamino-benzoil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-picolinoilamino-benzoil)-3-(3-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-picolinoilamino-benzoil)-3-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina.
De manera análoga se obtiene, por reacción de los
"derivados de amina" anteriormente indicados con cloruro de
furan-2-carbonilo los compuestos
siguientes
la
1-(4-(furan-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(3-(furan-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(2-(furan-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-(furan-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(3-(furan-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-(furan-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(3-(furan-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-(furan-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-(furan-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-(furan-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina.
De manera análoga se obtiene, por reacción de los
"derivados de amina" anteriormente indicados con cloruro de
tiofen-2-carbonilo los compuestos
siguientes
la
1-(4-(tiofen-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(3-(tiofen-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(2-(tiofen-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-(tiofen-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(3-(tiofen-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-(tiofen-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(3-(tiofen-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-(tiofen-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-(tiofen-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-(tiofen-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina.
De manera análoga se obtiene, por reacción de los
"derivados de amina" anteriormente indicados con cloruro de
pirazin-2-carbonilo los compuestos
siguientes
la
1-(4-(pirazin-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
F. 213º;
la
1-(3-(pirazin-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
F. 204º;
la
1-(2-(pirazin-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-(pirazin-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
F. 186º;
la
1-(3-(pirazin-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-(pirazin-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(3-(pirazin-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-(pirazin-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-(pirazin-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-(pirazin-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina.
De manera análoga se obtiene, por reacción de los
"derivados de amina" anteriormente indicados con cloruro de
imidazol-4-carbonilo los compuestos
siguientes
la
1-(4-(imidazol-4-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(3-(imidazol-4-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(2-(imidazol-4-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-(imidazol-4-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(3-(imidazol-4-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-(imidazol-4-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(3-(imidazol-4-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-(imidazol-4-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-(imidazol-4-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-(imidazol-4-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil.
De manera análoga se obtiene, por reacción de los
"derivados de amina" anteriormente indicados con cloruro de
2,4-dimetil-tiazol-5-carbonilo
los compuestos siguientes
la
1-(4-(2,4-dimetil-tiazol-5-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(3-(2,4-dimetil-tiazol-5-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(2-(2,4-dimetil-tiazol-5-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-(2,4-dimetil-tiazol-5-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(3-(2,4-dimetil-tiazol-5-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-(2,4-dimetil-tiazol-5-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(3-(2,4-dimetil-tiazol-5-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-(2,4-dimetil-tiazol-5-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-(2,4-dimetil-tiazol-5-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-(2,4-dimetil-tiazol-5-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenilo.
De manera análoga se obtiene, por reacción de los
"derivados de amina" anteriormente indicados con cloruro de
isoxazol-5-carbonilo los compuestos
siguientes
la
1-(4-(isoxazol-5-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(3-(isoxazol-5-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(2-(isoxazol-5-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-(isoxazol-5-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(3-(isoxazol-5-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-(isoxazol-5-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(3-(isoxazol-5-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-(isoxazol-5-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-(isoxazol-5-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-(isoxazol-5-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil.
De manera análoga se obtiene, por reacción de los
"derivados de amina" anteriormente indicados con cloruro de
pirimidin-2-carbonilo los compuestos
siguientes
la
1-(4-(pirimidin-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(3-(pirimidin-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(2-(pirimidin-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-(pirimidin-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(3-(pirimidin-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-(pirimidin-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(3-(pirimidin-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-(pirimidin-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-(pirimidin-2--carbonilamino)-benzoil)-3-(3-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-(pirimidin-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil.
De manera análoga se obtiene, por reacción de los
"derivados de amina" anteriormente indicados con cloruro de
pirimidin-4-carbonilo los compuestos
siguientes
la
1-(4-(pirimidin-4-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
F. 196º;
la
1-(3-(pirimidin-4-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(2-(pirimidin-4-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-(pirimidin-4-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(3-(pirimidin-4-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-(pirimidin-4-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(3-(pirimidin-4-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-(pirimidin-4-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-(pirimidin-4-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-(pirimidin-4-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil.
De manera análoga se obtiene, por reacción de
la
1-(4-aminobenzilcarbonil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(3-aminobenzilcarbonill)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(2-aminobenzilcarbonil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-aminobenzilcarbonil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(3-aminobenzilcarbonil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-aminobenzilcarbonil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(3-aminobenzilcarbonil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-aminobenzilcarbonil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-aminobenzilcarbonil)-3-(3-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-aminobenzilcarbonil)-3-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
con cloruro de nicotinoilo los compuestos
siguientes
la
1-(4-nicotinoilamino-benzilcarbonil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
hidrocloruro, F. 225º;
la
1-(3-nicotinoilamino-benzilcarbonil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(2-nicotinoilamino-benzilcarbonil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-nicotinoilamino-benzilcarbonil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(3-nicotinoilamino-benzilcarbonil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-nicotinoilamino-benzilcarbonil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(3-nicotinoilamino-benzilcarbonil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-nicotinoilamino-benzilcarbonil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-nicotinoilamino-benzilcarbonil)-3-(3-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-nicotinoilamino-benzilcarbonil)-3-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina.
De manera análoga se obtiene, por reacción de la
1-(4-aminobenzilcarbonil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina
con cloruro de isonicotinoilo
la
1-(4-isonicotinoilamino-benzilcarbonil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
hidrocloruro, F.
209º
209º
y con el cloroformiato de etilo
la
1-(4-etoxicarbonilamino-benzilcarbonil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
F. 143º.
Se combina una solución de 2,0 g de
1-(4-aminobenzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
F. 197º y 0,8 ml de piridina en 160 ml de diclorometano con 0,6 ml
de cloroformiato de etilo ("B") y se agita durante otras dos
horas. Se elimina el disolvente y se elabora de manera usual. Tras
recristalización en isopropanol/éter de petróleo se obtienen 2,2 g
de
1-(4-etoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
F. 165º.
De manera análoga se obtiene, por reacción los
"derivados de amina" anteriormente indicados
la
1-(3-aminobenzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazina,
la
1-(2-aminobenzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazina,
la
1-(4-aminobenzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(3-aminobenzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-aminobenzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(3-aminobenzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-aminobenzoil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazina,
la
1-(4-aminobenzoil)-3-(3-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-aminobenzoil)-3-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
con "B"
la
1-(3-etoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
F. 181º;
la
1-(2-etoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-etoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
F. 147º;
la
1-(3-etoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-etoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
F. 166º;
la
1-(3-etoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-etoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-etoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-etoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina.
De manera análoga se obtienen con los
"derivados de amina" anteriormente indicados y con
cloroformiato de metilo los compuestos siguientes
la
1-(4-metoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
F. 226;
la
1-(3-metoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(2-metoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-metoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(3-metoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-metoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(3-metoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-metoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-metoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-metoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina.
De manera análoga se obtienen con los
"derivados de amina" anteriormente indicados y con cloruro de
acetilo los compuestos siguientes
la
1-(4-acetamido-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazina,
F. 230º;
la
1-(3-acetamido-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazina,
la
1-(2-acetamido-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazina,
la
1-(4-acetamido-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(3-acetamido-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-acetamido-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(3-acetamido-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-acetamido-benzoil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-acetamido-benzoil)-3-(3-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la
1-(4-acetamido-benzoil)-3-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina.
Se agita una solución constituida por 2,0 g de
1-(4-aminobenzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina
y 0,8 ml de N-etilisocianato en 160 ml de
diclorometano, durante dos horas a temperatura ambiente. Se elimina
el disolvente y se elabora de manera usual. Tras recristalización
en isopropanol/éter de petróleo se obtienen la 2,1 g de
1-(4-etilureidobenzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina.
Los ejemplos siguientes se refieren a
preparaciones farmacéuticas:
Se ajusta una disolución de 100 g de un inhibidor
de un producto activo de la fórmula I y 5 g de hidrogenofosfato
disódico en 3 litros de agua bidestilada a pH 6,5 con ácido
clorhídrico 2 n, se filtra de manera estéril, se envasa en viales
para inyección, se liofilizan bajo condiciones estériles, y se
cierran en medio estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de
producto activo.
Se funde una mezcla de 20 g de un inhibidor de un
producto activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y
1400 g de manteca de cacao, se cuela en moldes, y se deja enfriar.
Cada supositorio contiene 20 mg de producto activo.
Se prepara una disolución a partir de 1 g de un
inhibidor de un producto activo de la fórmula I, de 9,38 g de
NaH_{2}PO_{4}. 2H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4}.
12H_{2}O, y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua
bidestilada. Se ajusta a pH 6,8, se enrasa a 1 litro, y se
esteriliza mediante irradiación. Esta disolución se puede emplear
en forma de colirio.
Se mezcla 500 mg de un inhibidor de un producto
activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina bajo condiciones
asépticas.
Se prensa una mezcla de 1 kg de un inhibidor de
un producto activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de
almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de
magnesio de modo habitual para dar tabletas, de tal manera que cada
tableta contenga 10 mg de producto activo.
Se prensan tabletas de manera análoga a la del
ejemplo E, y a continuación se revisten, de modo habitual, con un
revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y
colorante.
Se cargan 2 kg de inhibidor del producto activo
de la fórmula I, de manera habitual, en cápsulas de gelatina dura,
de tal manera que cada cápsula contenga 20 mg de producto
activo.
Se filtra de manera estéril, una solución de 1 kg
de un producto activo de la fórmula I en 60 litros de agua
bidestilada, se envasa en ampolla, se liofiliza bajo condiciones
estériles y se cierran de manera estéril. Cada ampolla contiene 10
mg de producto activo.
Se disuelve 14 g de un producto activo de la
fórmula I en 10 litros de disolución isotónica de NaCl, y se envasa
la disolución en recipientes pulverizadores usuales en el comercio,
con mecanismo de bomba. La solución puede pulverizarse en la boca o
en la nariz. Una embolada de pulverizado (aproximadamente 0,1 ml)
corresponde a una dosis de aproximadamente 0,14 mg.
Claims (10)
1. Compuestos de la fórmula I
en la
que
B significa A, OA, NH_{2}, NHA, NAA' o 2- o
3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o
3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o
5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o
5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo,
3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o
5-tiazolilo, 3-, 4- o
5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo,
2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, además,
preferentemente, significa
1,2,3-triazol-1-, -4- o
-5-ilo,
1,2,4-triazol-1-, -3- o
5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo,
1,2,3-oxadiazol-4- o
-5-ilo,
1,2,4-oxadiazol-3- o
-5-ilo,
1,3,4-tiadiazol-2- o
-5-ilo,
1,2,4-tiadiazol-3- o
-5-ilo,
1,2,3-tiadiazol-4- o
-5-ilo, 3- o 4-piridazinilo,
pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 2-,
3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-,
6- o 7-indolilo, 1-, 2-, 4- o
5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o
7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o
7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o
7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o
7-benztiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o
7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o
7-benz-2,1,3-oxadiazolilo,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-,
5-, 6-, 7- u 8- isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u
8-quinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u
8-quinazolinilo,
Q está ausente o significa alquileno con
1-6 átomos de carbono,
R^{1}, R^{2} significan, respectivamente de
manea independiente entre sí, -OH, OR^{5},
-S-R^{5}, -SO-R^{5},
-SO_{2}-R^{5}, Hal, -NO_{2}, -NH_{2},
-NHR^{5} o -NR^{5}R^{6},
R^{1} y R^{2} significan también,
conjuntamente, -O-CH_{2}-O-,
R^{3}, R^{4} significan, respectivamente de
manera independiente entre sí, H o A,
R^{5}, R^{6} significan, respectivamente de
manera independiente entre sí, A, cicloalquilo con
3-7 átomos de carbono, metilencicloalquilo con
4-8 átomos de carbono o alquenilo con
2-8 átomos de carbono,
A, A' significan, respectivamente de manera
independiente entre sí, alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono,
que puede estar substituido por 1 hasta 5 átomos de F y/o de Cl
y
Hal significa F, Cl, Br o I,
así como sus sales fisiológicamente
aceptables.
2. Enantiómeros de los compuestos de la fórmula I
según la reivindicación 1.
3. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1
- (a)
- 1-(4-nicotinoilamino-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina;
- (b)
- 1-(4-etoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina;
- (c)
- 1-(4-nicotinoilamino-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina;
- (d)
- 1-(4-etoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina;
- (e)
- 1-(4-isonicotinoilamino-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina;
- (f)
- 1-(4-isonicotinoilamino-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina;
- (g)
- 1-(4-nicotinoilamino-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina;
- (h)
- 1-(4-etoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin.
4. Procedimiento para la obtención de los
compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 así como sus
sales, caracterizado porque, se hace reaccionar un compuesto
de la fórmula II
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los
significados indicados,
con un compuesto de la fórmula III
en la
que
B y Q tienen los significados indicados, y
L significa Cl, Br, OH o un grupo OH
esterificado reactivo,
o
porque se hace reaccionar un compuesto de la
fórmula IV
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y Q tienen
los significados indicados,
con un compuesto de la fórmula V
VB-CO-L
en la
que
B tiene el significado indicado, y
L significa Cl, Br, OH o un grupo OH
esterificado reactivo,
y/o porque se transforma un compuesto de la
fórmula I por tratamiento con un ácido en una de sus sales.
5. Procedimiento para la fabricación de
preparaciones farmacéuticas, caracterizado porque se lleva a
una forma de dosificación adecuada un compuesto de la fórmula I,
según la reivindicación 1 y/o una de sus sales fisiológicamente
aceptables con, al menos, un excipiente o producto auxiliar sólido,
líquido o semilíquido.
6. Preparación farmacéutica, caracterizada
porque tiene un contenido en, al menos, un compuesto de la fórmula
I, según la reivindicación 1 y/o de una de sus sales
fisiológicamente aceptables.
7. Compuestos de la fórmula I, según la
reivindicación 1 y sus sales fisiológicamente aceptables para el
empleo en la lucha contra la osteoporosis, los tumores, la
ateroesclerosis, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la
diabetes mellitus, la colitis ulcerosa, las enfermedades
inflamatorias, las alergias, el asma, las enfermedades autoinmunes,
el SIDA y las reacciones de rechazo a los transplantes.
8. Medicamento de la fórmula I, según la
reivindicación 1 y sus sales fisiológicamente aceptables como
inhibidor de la fosfodiesterasa IV.
9. Empleo de los compuestos de la fórmula I,
según la reivindicación 1 y/o de sus sales fisiológicamente
aceptables para la fabricación de un medicamento.
10. Empleo de los compuestos de la fórmula I,
según la reivindicación 1 y/o de sus sales fisiológicamente
aceptables paran la fabricación de un medicamento para la lucha
contra la osteoporosis, los tumores, la ateroesclerosis, la
artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la diabetes mellitus,
la colitis ulcerosa, las enfermedades inflamatorias, las alergias,
el asma, las enfermedades autoinmunes, el SIDA y las reacciones de
rechazo a los transplantes.
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