ES2213693T3 - Derivados de indolizina fenil-sustituidos y su uso como ligandos del receptor h3 de la histamina. - Google Patents
Derivados de indolizina fenil-sustituidos y su uso como ligandos del receptor h3 de la histamina.Info
- Publication number
- ES2213693T3 ES2213693T3 ES01928331T ES01928331T ES2213693T3 ES 2213693 T3 ES2213693 T3 ES 2213693T3 ES 01928331 T ES01928331 T ES 01928331T ES 01928331 T ES01928331 T ES 01928331T ES 2213693 T3 ES2213693 T3 ES 2213693T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- methyl
- phenyl
- indolizine
- compound
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula (I)(C): en la que las líneas discontinuas están ambas presentes para formar dos dobles enlaces carbono-carbono, o están ambas ausentes, X1 es CR1, en el que R1 es H, alquilo C1-6, fenilo, ciano o fenil alquilo C1-6; uno de Q y X2 es C-Ar y el otro es CR3 o N, en el que R3 es H o alquilo C1-6; Ar es: cada uno de R5, R6, R7 y R8 se selecciona de manera independiente entre H, alquilo C1-3, halo, y alcoxi C1-3; uno de Ra, Rb, Rc, Rd y Re es WZ, y los otros se seleccionan de manera independiente entre H, alquilo C1-6, halo y alcoxi C1-6; W es -O-, alcoxi C1-6 o alquilamino C1-6; Z es un radical heterocíclico C2-8, y de manera opcional se incluyen en el anillo hasta 3 heteroátomos o porciones adicionales que se seleccionan de manera independiente entre O, N, NH, S, SO y SO2 con al menos un N básico; o Z es NR11R12, en el que cada uno de R11 y R12 se selecciona de manera independiente entre H, alquilo C1-6, fenilo, bencilo, cicloalquilo C3-8 y un radical heterocíclico C2-5;o NR11R12 en conjunto es un radical cicloalquilimino C6-8; cada uno de los hidrocarbilos, heteroalquilos o grupos heterocíclicos arriba mencionados se puede sustituir de manera opcional por entre 1 y 3 sustituyentes que se seleccionan entre alquilo C1-3, halo, hidroxi, fenilo y fenil alquilo C1-3; y en el que cada uno de los grupos heterocíclicos arriba mencionados puede estar unido al resto de la molécula por un átomo de carbono o por un heteroátomo; o una sal, amida, éster o hidrato de los mismos farmacéuticamente aceptable.
Description
Derivados de indolizina
fenil-sustituidos y su uso como ligandos del
receptor H_{3} de la histamina.
La invención se refiere a compuestos
heterobicíclicos fusionados farmacéuticamente activos y
procedimientos para usarlos para tratar o prevenir trastornos y
enfermedades, como los que están mediados por el receptor
histamínico H_{3}.
El receptor histamínico H_{3} está localizado
como autorreceptor presináptico en el sistema nervioso central y
como heterorreceptor postsináptico en neuronas serotoninérgicas,
noradrenérgicas, dopaminérgicas y colinérgicas. El receptor
histamínico H_{3} también está localizado en tejidos periféricos,
como las células musculares lisas vasculares.
Los usos de los antagonistas de los receptores
histamínicos H_{3} que se han propuesto incluyen el tratamiento o
la prevención de demencia, enfermedad de Alzheimer (Panula y col.
Abstr. Society Neuroscience, 1995, 21:1977), epilepsia
(Yokoyama y col. Eur. J. Pharmacol., 1993, 234:129),
trastornos del ritmo sueño/vigilia (Lin y col., Br. Res.,
1990, 523:325; Monti y col., Eur. J. Pharmacol.,
1991,205:283) incluyendo narcolepsia, insomnio y desfase horario por
viajes prolongados en avión entre diferentes zonas horarias;
trastornos de la alimentación (Machidori y col., Brain
Research, 1992, 590:180), cinetosis, vértigo, trastorno por
déficit de atención con hiperactividad, trastornos de la memoria y
del aprendizaje (Barnes y col., Abstr. Society Neuroscience,
1993, 19:1813), esquizofrenia (Schlicker y col., Naunyn
Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1996, 353:325) y secuelas
asociadas a la reperfusión postisquémica y a la hipertensión
(Imamura y col., J. Pharmacol. Expt. Ther., 1994, 271:1259).
Los antagonistas H_{3} también son útiles para tratar o prevenir
la inflamación neurógena como la migraña (McLeod y col., Abstr.
Society Neuroscience, 1996, 22:2010), asma (Ichinose y col.,
Eur. J. Pharmacol. 989, 174:49), obesidad, rinitis alérgica,
toxicomanía, trastornos bipolares, trastornos maníacos y depresión.
Se cree que los antagonistas histamínicos H_{3} solos o combinados
con un antagonista histamínico H_{1} son útiles en la respuesta
alérgica de las vías aéreas superiores o en la rinitis alérgica
(véanse, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos Nº 5.217.986,
5.352.707 y 5.869.479).
Como se ha señalado recientemente se ha revisado
de manera exhaustiva la técnica anterior relacionada con los
ligandos H_{3} ("The Histamine H_{3}
Receptor-A Target for New Drugs", Leurs, R.,
y Timmerman, H., (Editores), Elsevier, 1998). En esta referencia se
revisó la bioquímica de los agonistas y antagonistas histamínicos
H_{3} (véase Krause y col. y Phillips y col., respectivamente).
Así, se observó la importancia de una porción imidazólica que tiene
una sola sustitución en posición 4, junto a los efectos negativos de
otras sustituciones sobre su actividad. En concreto, se describió
que la metilación del anillo imidazólico en cualquiera de las otras
posiciones no sustituidas reducía mucho la actividad.
Más recientemente, varias publicaciones han
descrito ligandos histamínicos H_{3} que no contienen una porción
imidazólica. Los ejemplos incluyen Ganellin y col., Arch. Pharm.
(Weinheim, Ger) 1998, 331:395; Walczynski y col., Arch.
Pharm. (Weinheim, Ger) 1999, 332:389; Walczynski y col.,
Farmaco 1999; 684; Linney y col., J. Med. Chem. 2000,
2362; Patente de Estados Unidos 5.352.707; Solicitud PCT WO99/42458,
publicada el 26 de agosto de 1999; y Solicitud de Patente Europea
0978512, publicada el 9 de febrero de 2000.
La invención presenta indolizinas
fenil-sustituidas y compuestos
tetrahidroindolizínicos, procedimientos para hacerlos, y
procedimientos para usarlos. Un aspecto de la invención proporciona
compuestos que tienen la siguiente fórmula (I)(C):
en la
que
están presentes las dos líneas discontinuas para
formar dos dobles enlaces de carbono, o están las dos ausentes;
X_{1} es CR_{1}, en el que R_{1} es H,
alquilo C_{1-6}, fenilo, ciano o
fenil(alquilo C_{1-6});
uno de Q y X_{2} es C-Ar y el
otro es CR_{3} o N, donde CR_{3} es H o alquilo
C_{1-6};
Ar es:
cada uno de R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8}
se seleccionan de manera independiente entre H, alquilo
C_{1-3}, halo y alcoxi
C_{1-3};
uno de R_{a}, R_{b}, R_{c}, R_{d} y
R_{e} es WZ, y los otros se seleccionan de manera independiente
entre H, alquilo C_{1-6}, halo, y alcoxi
C_{1-6};
W es -O-, alcoxi C_{1-6} o
alquilamino C_{1-6};
Z es un radical heterocíclico
C_{2-8} que de manera opcional incluye en el
anillo hasta otros 3 heteroátomos o porciones seleccionados de
manera independiente entre O, N, NH, S, SO y SO_{2}, con al menos
un N básico; o Z es NR_{11}R_{12}, donde R_{11} y R_{12} se
seleccionan de manera independiente entre H, alquilo
C_{1-6}, fenilo, bencilo, cicloalquilo
C_{3-8} y un radical heterocíclico
C_{2-5}; o NR_{11}R_{12} en conjunto es un
radical cicloalquiloimino C_{6-8};
cada uno de los hidrocarbilos, heteroalquilos o
grupos heterocíclicos se sustituye de manera opcional por entre 1 y
3 sustituyentes seleccionados entre alquilo
C_{1-3}, halo, hidroxi, fenilo y
fenil(alquilo C_{1-3}); y en el que cada
uno de los grupos heterocíclicos arriba mencionados puede estar
unido al resto de la molécula por un átomo de carbono o por un
heteroátomo;
o una sal, amida, éster o hidrato del mismo
farmacológicamente
aceptable.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, los
compuestos descritos y otros compuestos determinados son útiles para
el tratamiento y/o la prevención de enfermedades y trastornos
mediados por el receptor histamínico 3 (H_{3}).
Un tercer aspecto de la invención presenta
procedimientos para hacer los compuestos descritos.
Se describen otras características de la
invención en la siguiente descripción y ejemplos, y en las
reivindicaciones adjuntas.
La invención presenta indolizinas y
tetrahidroindolizinas fenilsustituidas farmacológicamente activas y
los procedimientos para hacerlas y usarlas. La descripción está
organizada como se presenta a continuación:
A. Términos
B. Compuestos
C. Procedimientos de síntesis
D. Usos (incluyendo posología, formulaciones y
compuestos relacionados)
E. Ejemplos de síntesis
F. Ejemplos biológicos
G. Otras formas de realización
H. Reivindicaciones
Los siguientes términos se definen a continuación
y se usan uso a lo largo de la presente.
"Alquilo" incluye hidrocarburos de cadena
recta y ramificada en los que se elimina al menos un hidrógeno para
formar un grupo radical. Los grupos alquilo incluyen metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo,
1-metilpropilo, pentilo, isopentilo,
sec-pentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc. Alquilo
no incluye cicloalquilo.
"Alquenilo" incluye radicales
hidrocarburados de cadena recta y ramificada, como los que se
indican más arriba, con al menos un doble enlace
carbono-carbono (sp^{2}). Los alquenilos incluyen
etenilo (o vinilo), prop-1-enilo,
prop-2-enilo (o alilo), isopropenilo
(o 1-metilvinilo),
but-1-enilo,
but-2-enilo, butadienilos,
pentenilos, hexa-2,4-dienilo, etc.
Los radicales hidrocarbonados que tienen una mezcla de dobles
enlaces y triples enlaces, como
2-penten-4-inilo, se
agrupan como alquinilos en la presente memoria descriptiva.
Alquenilo no incluye cicloalquenilo.
"Alquinilo" incluye radicales
hidrocarburados de cadena recta y ramificada, como los que se
indican más arriba, con al menos un triple enlace
carbono-carbono (sp). Los alquinilos incluyen
etinilo, propinilos, butinilos y pentinilos. Los radicales
hidrocarburados que tienen una mezcla de dobles enlaces y triples
enlaces, como
2-penten-4-inilo, se
agrupan como alquinilos en la presente memoria descriptiva.
Alquinilo no incluye cicloalquinilo.
"Alcoxi" incluye un grupo alquílico de
cadena recta o ramificada con un oxígeno terminal que une el grupo
alquilo al resto de la molécula. Los alcoxi incluyen metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentoxi, etc.
"Aminoalquilo", "tioalquilo" y "sulfonilalquilo" son
análogos a alcoxi, remplazando el átomo de oxígeno terminal del
alcoxi por, respectivamente, NH (o NR), S y SO_{2}. Los
heteroalquilos incluyen alcoxi, amino alquilo, tioalquilo, etc.
"Arilo" incluye fenilo, nautilo, bifenililo,
etc.
"Cicloalquilo" incluye ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo,
etc.
"Cicloalquenilo" incluye ciclobutenilo,
ciclobutadienilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo,
ciclohexadienilo, ciclohexatrienilo (fenilo), cicloheptenilo, etc.
"Cicloalquinilo" incluye los anillos análogos con uno o más
triples enlaces.
"Radicales heterocíclicos" incluyen anillos
aromáticos y no aromáticos que tienen átomos de carbono y al menos
un heteroátomo (O, S, N) o una porción de heteroátomo (SO_{2}, CO,
CONH, COO) en el anillo. Salvo que se indique de otra manera, un
radical heterocíclico puede tener una valencia que lo conecta al
resto de la molécula mediante un átomo de carbono, como
3-furilo o 2-imidazolilo, o mediante
un heteroátomo, como N-piperidilo o
1-pirazolilo. Los ejemplos de radicales
heterocíclicos incluyen tiazolilo, furilo, piranilo,
isobenzofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo,
isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo,
quinolilo, furazanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo,
imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo,
piperazinilo, indolinilo y morfolinilo. Por ejemplo, los radicales
heterocíclicos que se prefieren para Z incluyen morfolinilo,
piperazinilo, pirrolidinilo, piridilo, ciclohexilimino,
cicloheptilimino, y de manera más preferible piperidilo.
"Halo" incluye flúor, cloro, bromo y yodo, y
preferiblemente flúor o cloro.
"Paciente" o "sujeto" incluye mamíferos
como seres humanos y animales (perros, gatos, caballos, ratas,
conejos, ratones, primates no humanos) que precisan observación,
experimento, tratamiento o prevención en conexión con la enfermedad
relevante. Preferiblemente el paciente es un ser humano.
"Composición" incluye un producto que
comprende los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas, así como cualquier producto que se obtiene directa o
indirectamente a partir de combinaciones de los ingredientes
especificados en las cantidades especificadas.
En relación con los diversos radicales de esta
descripción y de las reivindicaciones, se hacen dos comentarios
generales. El primer comentario se refiere a la valencia. Como con
todos los radicales hidrocarbonados, ya sean saturados, insaturados
o aromáticos, cíclicos o no cíclicos, de cadena recta o ramificados,
y también de manera similar a todos los radicales heterocíclicos,
cada radical incluye radicales sustituidos de ese tipo y radicales
monovalentes, bivalentes y multivalentes, como lo indica el contexto
de las reivindicaciones. El contexto indicará que el sustituyente es
un alquileno o un radical hidrocarbonado del que se han eliminado al
menos dos átomos de hidrógeno (bivalente) o más átomos de hidrógeno
(multivalente). Un ejemplo de un radical bivalente que une dos
partes de la molécula es W en la fórmula (I)(C) que une Z al grupo
fenilo Ph (-Ph-W-Z). De acuerdo con
las reivindicaciones, el grupo bivalente W puede ser un grupo
aminoalquilo
(-Ph-NH-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-Z),
un grupo alcoxi
(-Ph-O-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-Z),
un "oxa" (-Ar-O-Z) o un enlace
covalente (-Ph-Z), etc.
Segundo, se entiende que los radicales o
fragmentos estructurales tal y como se describen en la presente
memoria descriptiva incluyen radicales o fragmentos estructurales
sustituidos. Usando "alquilo" como ejemplo, se debe entender
que "alquilo" incluye alquilos sustituidos que tienen una o más
sustituciones, como los sustituyentes entre 1 y 5, 1 y 3 ó 2 y 4.
Los sustituyentes pueden ser los mismos (dihidroxi, dimetilo),
similares (clorofluoruro) o diferentes (clorobencilsustituido o
aminometilsustituido). Los ejemplos de alquilo sustituido incluyen
haloalquilo (como fluorometilo, clorometilo, difluorometilo,
perclorometilo, 2-bromoetilo, perfluorometilo y
3-yodociclopentilo), hidroxialquilo, aminoalquilo,
nitroalquilo, alquialquilo, etc.
Las sustituciones que se prefieren para Ar
incluyen metilo, metoxi, fluorometilo, difluorometilo,
perfluorometilo (trifluorometilo), 1-fluoroetilo,
2-fluoroetilo, etoxi, flúor, cloro y bromo, y
particularmente metilo, fluorometilo, perfluoro, metoxi y flúor.
Los ejemplos de otros radicales o fragmentos
sustituidos incluyen
1-metil-2-pirrolidino,
4-(piperidil)-piperidilo,
[4-(N-bencil)piperidil]-amino,
4-fluorobencilamino,
beta-hidroxietoxi,
beta-hidroxi-propoxi,
2-oxo-pirrolidino,
4-(1-metil-4-piperidinilo),
4-(5-metil-tiazoílo),
4-clorobencilo, 4-fluorobencilo y
4-metilbencilo.
Un aspecto de la invención presenta compuestos
que tienen la fórmula (I)(C), como se describe en la sección
Resumen, más arriba.
Los compuestos que se prefieren para la fórmula
(I)(C) incluyen los compuestos en los que: (a) uno de R_{a},
R_{b}, R_{c}, R_{d} y R_{e} es WZ, y los otros se
seleccionan de manera independiente entre H, alquilo
C_{1-3}, flúor, cloro y alcoxi
C_{1-3}; (b) entre uno y dos de R_{1}, R_{3},
R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} comprenden de manera
independiente metilo, etilo, -CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}- o fenilo (por ejemplo, metilo, etilo, fluorometilo, clorofenilo, fenilo, hidroxietilo, fenetilo, hidroxibencilo o hidroxifenilo); (c) uno de R_{1} y R_{3} comprende metilo, etilo, -CH_{2}-CH_{2}- o fenilo; (d) las dos líneas discontinuas están ausentes, formando un esqueleto de tetrahidroindolizina; (e) X_{2} es CR_{3}; (f) las dos líneas discontinuas están presentes, formando dos dobles enlaces carbono-carbono, formando de esta manera un esqueleto de indolizina; (g) Q es C-Ar y X_{2} es CR_{3} o N, donde R_{3} es H o alquilo C_{1-4}; (h) se aplican al menos dos de los siguientes: Z es N-piperidilo; W comprende propoxi o (N-metil)propilamino; y tres de R_{a}, R_{b}, R_{b} y R_{e} son todos ellos H; (i) WZ es 3-(N-piperidil)propoxi o 3-(N-piperidilo)-(N-metil)propilamino; o combinaciones de los radicales arriba mencionados.
-CH_{2}-CH_{2}- o fenilo (por ejemplo, metilo, etilo, fluorometilo, clorofenilo, fenilo, hidroxietilo, fenetilo, hidroxibencilo o hidroxifenilo); (c) uno de R_{1} y R_{3} comprende metilo, etilo, -CH_{2}-CH_{2}- o fenilo; (d) las dos líneas discontinuas están ausentes, formando un esqueleto de tetrahidroindolizina; (e) X_{2} es CR_{3}; (f) las dos líneas discontinuas están presentes, formando dos dobles enlaces carbono-carbono, formando de esta manera un esqueleto de indolizina; (g) Q es C-Ar y X_{2} es CR_{3} o N, donde R_{3} es H o alquilo C_{1-4}; (h) se aplican al menos dos de los siguientes: Z es N-piperidilo; W comprende propoxi o (N-metil)propilamino; y tres de R_{a}, R_{b}, R_{b} y R_{e} son todos ellos H; (i) WZ es 3-(N-piperidil)propoxi o 3-(N-piperidilo)-(N-metil)propilamino; o combinaciones de los radicales arriba mencionados.
Otros compuestos que se prefieren incluyen
aquellos en los que: (k) R_{1} es H, metilo, etilo, propilo,
butilo, fenilo, bencilo o fenetilo; R_{3} es H o alquilo
C_{1-2}; cada uno de R_{5}, R_{6}, R_{7},
R_{8} y R_{e} es de manera independiente H o metilo; y uno de
R_{a}, R_{b}, R_{c} y R_{d} es WZ; y los otros tres son cada
uno de ellos H; W es alcoxi C_{2-4} o alquilamino
C_{2-4}; y Z es un radical heterocíclico
C_{2-8} que incluye de manera opcional en el
anillo hasta otros 3 heteroátomos o porciones seleccionados de
manera independiente entre O, N, NH, S, SO y SO_{2} con al menos
un N básico; o Z es NR_{11}R_{12} donde R_{11} y R_{12} se
seleccionan de manera independiente entre H, alquilo
C_{1-6}, fenilo, bencilo, cicloalquilo
C_{3-8} y un radical heterocíclico
C_{2-5}; o NR_{11}R_{12} en conjunto es un
radical cicloalquilimino C_{6-8}.
Los ejemplos de los compuestos que se prefieren
incluyen: (i) los que se seleccionan entre
3-metil-2-(4-piperidinilpropoxifenil)indolizina;
1-metil-2-[2-metil-4-(3
piperidinilpropoxifenil)]indolizina;
1-fenil-2-[4-(3-piperidinilpropoxi)fenil]indolizina;
1-fenetil-2-[4-(3-piperidinilpropoxi)fenil]indolizina;
1-etil-2-[4-(3-piperidinilpropoxi)fenil]indolizina;
1-metil-2-[4-(3-piperidinilpropoxi)fenil]indolizina;
2-(3-piperidinopropoxifenil)indolizina y
3-etil-2-[4-(3-piperidinilpropoxi)fenil]indolizina;
5-metil-2-(4-piperidinilpropoxifenil)indolizina;
y
8-metil-2-[4-(3-piperidinilpropoxi)fenil]indolizina;
y (ii)
2-(4-piperidinilpropoxifenil)-7a-hidropirazolo[1,5-2]piridina.
En la siguiente sección se presentan otros
ejemplos de compuestos y los procedimientos para hacerlos.
La invención suministra procedimientos para hacer
los compuestos que se han descrito de acuerdo con procedimientos
tradicionales de síntesis orgánica, así como con una matriz o
procedimientos combinatorios de síntesis. Los Esquemas 1 a 3
describen las rutas de síntesis que se proponen.
Usando estos Esquemas, las normativas que se
presentan más adelante y los ejemplos de la sección E, un experto en
la materia puede desarrollar procedimientos análogos o similares
para un compuesto dado.
Los ejemplos de las rutas de síntesis descritos
incluyen los Ejemplos de Síntesis 1 a 14. Los compuestos análogos a
los compuestos diana de estos ejemplos se pueden hacer de acuerdo
con rutas similares, y en muchos casos ya se han hecho. Los
compuestos descritos son útiles en la investigación básica y como
agentes farmacéuticos, como se describe en la siguiente sección.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar de
acuerdo con los procesos que se perfilan en los Esquemas 1 a 3. Se
debe tener en cuenta que a lo largo de los esquemas la posición de
la sustitución se indica definiendo el sustituyente Rc de fórmula I.
Sin embargo, cualquier experto en la materia reconocerá que el
sustituyente puede estar localizado en Ra, Rb, Rd o Re y que se
escoge la posición Rc sólo con fines ilustrativos.
\newpage
Esquema
1
Los compuestos de fórmula VIII, en la que los
sustituyentes son los que se definen en la fórmula I, se pueden
preparar de acuerdo con el proceso que se perfila en el Esquema I.
De manera específica, un compuesto de fórmula II se convierte en un
compuesto de fórmula III en la Etapa A tras el tratamiento con
yoduro de metilo o dimetilsulfato, en presencia de una base, por
ejemplo carbonato potásico, carbonato de litio o hidróxido sódico en
un disolvente como DMF, acetona, THF o diclorometano. En una forma
de realización que se prefiere, el compuesto de fórmula II se trata
con yoduro de metilo en acetona en presencia de carbonato potásico
para obtener el compuesto de fórmula III. En la Etapa B un compuesto
de fórmula III se convierte en un compuesto de fórmula IV después
del tratamiento con bromo en un disolvente como éter, cloroformo,
diclorometano o tetracloruro de carbono. Un compuesto de fórmula VI
se puede obtener en la Etapa C haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula IV con un compuesto de fórmula V en un disolvente como
acetona o 2-butanona a elevada temperatura,
preferiblemente al punto de fusión del disolvente que se ha
seleccionado, para dar una sal intermedia que se puede aislar
mediante filtración. El producto intermedio se puede disolver en
agua, tratar con una base, por ejemplo carbonato potásico, carbonato
sódico, hidróxido sódico o similar, y calentar a 50º a 100º. En una
forma de realización que se prefiere, la sal intermedia se disuelve
en agua y se calienta a 80º para dar un compuesto de fórmula VI.
Se puede obtener un compuesto de fórmula VII a
partir de un compuesto de fórmula VI de acuerdo con el procedimiento
de la Etapa D, después de lo cual un compuesto de fórmula VI se
trata con yoduro de trimetilsililo en cloroformo, etantiolalato
sódico en DMF, cianuro sódico en DMSO, tribromuro de boro en
diclorometano, o bromuro de hidrógeno en ácido acético. En las
formas de realización que se prefieren, se trata un compuesto de
fórmula VI con enantiolato sódico en DMF a 60º a 100º,
preferiblemente a 100ºC, o se trata con bromuro de hidrógeno al 48%
en ácido acético a 100º para obtener un compuesto de fórmula
VII.
En la Etapa E se puede obtener un compuesto de
fórmula VIII haciendo reaccionar un compuesto adecuadamente
sustituido de fórmula X-Y-X en el
que Y se define como alquilo C_{1-6}, alquinilo
C_{2-6}, alquenilo C_{2-6} o
alcoxi C_{1-6}, Z es como ya se ha definido y X se
selecciona del grupo formado por Cl, Br, I, mesilato y tosilato.
Esta transformación se lleva a cabo en presencia de una base, por
ejemplo carbonato potásico, hidróxido sódico, metóxido sódico o
trietilamina, en un disolvente, por ejemplo etanol, metanol,
acetona, diclorometano, DMF o THF. En una forma de realización
preferida X es cloro, la base es metóxido sódico y el disolvente es
DMF a 80ºC.
Esquema
2
Se pueden preparar compuestos de fórmula VII de
acuerdo con los procedimientos que se muestran en el Esquema 2. En
la Etapa F se hace reaccionar un compuesto de fórmula II con un
compuesto adecuadamente sustituido de fórmula
X-Y-Cl en el que Y se define y X se
selecciona del grupo formado por Br, I, mesilato y tosilato, de modo
que en las condiciones de reacción se obtiene un compuesto de
fórmula IX. Esta transformación se lleva a cabo en presencia de una
base, por ejemplo carbonato potásico, hidróxido sódico o
trietilamina, en un disolvente, por ejemplo etanol, metanol,
acetona, diclorometano, DMF o THF. Las condiciones que se prefieren
usan carbonato potásico en acetona.
Se puede obtener un compuesto de fórmula XI
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula X con un compuesto de
fórmula V de acuerdo con la Etapa C del Esquema 1. Se puede obtener
un compuesto de fórmula VI en la Etapa G haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula XI con una amina a temperatura elevada,
preferiblemente una amina pura a una temperatura que va desde 50ºC
al punto de ebullición de la amina, más preferiblemente a
aproximadamente 80ºC a 100ºC. De manera alternativa, se puede tratar
el compuesto de fórmula XI con una amina en presencia de una base,
por ejemplo carbonato sódico, en un disolvente, por ejemplo acetona,
a temperatura elevada, por ejemplo a aproximadamente 55ºC.
Esquema
3
Se puede preparar un compuesto de fórmula XXI de
acuerdo con los procesos que se muestran en el Esquema 3. Así, se
puede preparar un compuesto de fórmula XIV en la Etapa H haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula XII con un compuesto de fórmula
XIII. En una forma de realización que se prefiere se hace reaccionar
el compuesto de fórmula XII con 1,3-ciclohexanodiona
en presencia de una base, por ejemplo carbonato potásico, carbonato
sódico o hidróxido sódico, en un disolvente, por ejemplo cloroformo,
diclorometano o tolueno. En una forma de realización que se prefiere
la base es carbonato potásico y el disolvente es cloroformo.
Se puede preparar un compuesto de fórmula XV
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XIV con un agente
alquilante, por ejemplo un yoduro de alquilo, en presencia de una
base, por ejemplo DBU, DABCO o diisopropilamida de litio. En una
forma de realización que se prefiere el yoduro de alquilo es yoduro
de metilo y la base es DBU en el disolvente DMF. Se puede convertir
un compuesto de fórmula XV en un compuesto de fórmula XVI en la
Etapa J, después de lo cual se trata un compuesto de fórmula XV con
acetato de amonio en ácido acético a temperatura elevada, por
ejemplo a aproximadamente 80ºC a 200ºC, y preferiblemente a
aproximadamente 120ºC, para llevar a cabo la reorganización y
ciclación para dar un compuesto de fórmula XVI. Se puede reducir un
compuesto de fórmula XVI a un compuesto de fórmula XVII en la Etapa
K. Así, la funcionalidad nitro se puede reducir a la amina
correspondiente para dar compuestos de fórmula XVII. Se puede llevar
a cabo la reducción utilizando gas hidrógeno sobre un catalizador,
por ejemplo paladio sobre carbono, óxido de platino o níquel Raney,
en un disolvente, por ejemplo metanol, etanol o similar. También se
puede llevar a cabo la reducción mediante técnicas de hidrogenación
por transferencia, por ejemplo usando ciclohexadieno como fuente de
hidrógeno. También se puede llevar a cabo la reducción usando cinc,
cloruro de estaño o hierro en presencia de un ácido, por ejemplo
ácido clorhídrico. Un método de reducción que se prefiere es el uso
de cloruro de estaño en etanol a temperatura elevada,
preferiblemente a aproximadamente 80ºC.
Se puede convertir un compuesto de fórmula XVII
en un compuesto de fórmula XVIII en la Etapa L haciendo reaccionar
un compuesto de fórmula XVII con ácido
3-piperidinopropiónico usando un procedimiento de
esterificación activa. En una forma de realización que se prefiere
se hace reaccionar un compuesto de fórmula XVII en diclorometano con
ácido 3-piperidinopropiónico en presencia de
1-hidroxibenzotriazol y clorhidrato de
1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)
carbodiimida en presencia de
N,N-dimetilaminopiridina para dar un compuesto de
fórmula XVIII. En la Etapa M 0se puede tratar un compuesto de
fórmula XVIII con un yoduro de alquilo en presencia de una base. En
una forma de realización que se prefiere, el yoduro de alquilo es
yoduro de metilo y la base es hexametildisilazano de litio en hexano
y el disolvente DMF. Un experto en la materia podría reconocer que
los productos de la Etapa M pueden incluir compuestos de fórmula XIX
y XX.
Se puede convertir un compuesto de fórmula XIX en
un compuesto de fórmula XX después de la reacción con piperidina a
temperatura elevada de acuerdo con la Etapa N. Una forma de
realización que se prefiere supone el tratamiento de un compuesto de
fórmula XIX con piperidina en tolueno a 80ºC para obtener un
compuesto de fórmula XX. Se puede obtener un compuesto de fórmula
XXI a partir de un compuesto de fórmula XX en la Etapa O. Así, se
puede reducir un compuesto de fórmula XX para dar un compuesto de
fórmula XXI, Los agentes reductores adecuados incluyen hidruro de
litio y aluminio, alano, borohidruro sódico en presencia de ácido y
borano. Un método que se prefiere para la reducción de XX a XXI es
borano en THF a 60ºC.
De acuerdo con la invención, los compuestos y
composiciones descritos son útiles para mejorar los síntomas
asociados a, para el tratamiento de y/o para la prevención de, las
siguientes enfermedades o síntomas asociados a las mismas: demencia,
enfermedad de Alzheimer, narcolepsia, trastornos de la alimentación,
cinetosis, vértigo, trastorno por déficit de atención con
hiperactividad, trastornos del aprendizaje y de la memoria,
esquizofrenia, deterioro cognitivo leve, respuesta alérgica de las
vías aéreas superiores (rinitis alérgica), insomnio, desfase horario
por viajes prolongados en avión entre diferentes zonas horarias,
obesidad, asma, inflamación neurógena, toxicomanías, trastornos
bipolares, trastornos maníacos y depresión. La invención también
presenta composiciones farmacéuticas que incluyen, sin limitaciones,
uno o más de los compuestos descritos, y un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Los expertos en la materia podrán determinar, de
acuerdo con métodos conocidos, la posología adecuada para un
paciente, teniendo en cuenta factores como edad, peso, salud
general, tipo de síntomas que precisan tratamiento, y uso de otros
medicamentos. Una cantidad efectiva es la cantidad de reactivo
farmacéutico (como un profármaco, precursor metabólico o compuesto
activo) que desencadena la respuesta biológica o médica deseada. En
general, una cantidad terapéuticamente efectiva estará entre 0,01 y0
1000 mg/kg al día, preferiblemente entre 0,01 y 250 mg/kg de peso
corporal, y las dosis diarias estarán entre 0,50 y 5000 mg para un
individuo adulto de peso normal. Las cápsulas, los comprimidos y
otras formulaciones (como líquidos y comprimidos con cubierta
pelicular) pueden ser de entre 0,20 y 100 mg, como 0,20, 0,50, 1,0,
2,0, 3,0 y 10 mg, y se pueden administrar de acuerdo con los
procedimientos descritos.
Las formas posológicas unitarias incluyen
comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, soluciones y
suspensiones orales acuosas y no acuosas, y soluciones parenterales
envasadas en contenedores adaptados para la subdivisión en dosis
individuales. Las formas posológicas unitarias también se pueden
adaptar para diversos procedimientos de administración, incluyendo
formulaciones de liberación controlada, como implantes subcutáneos.
Los procedimientos de administración incluyen las vías oral, rectal,
parenteral (intravenosa, intramuscular, subcutánea), intracisternal,
intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (gotas, polvos,
ungüentos, geles o cremas) e inhalatoria (inhalador bucal o nasal),
según sea adecuado dependiendo de la salud general y de la situación
del paciente, según lo determine un médico o un veterinario.
Las formulaciones parenterales incluyen
soluciones, dispersiones, suspensiones y emulsiones acuosas o no
acuosas, y polvos estériles farmacéuticamente aceptables para la
preparación de las mismas. Los ejemplos de vehículos incluyen agua,
etanol, polioles (propilenglicol y polietilenglicol), aceites
vegetales y ésteres orgánicos inyectables como oleato de etilo. Se
puede mantener la fluidez mediante el uso de un recubrimiento como
lecitina, un tensioactivo, o manteniendo un tamaño de partícula
adecuado. Los vehículos de las formas posológicas sólidas incluyen
(a) productos de carga o expansores, (b) aglutinantes, (c)
humectantes, (d) agentes dispersantes, (e) retardadores de la
solución, (f) aceleradores de la absorción, (g) adsorbentes, (h)
lubricantes, (i) agentes tamponadores, y (j) propelentes.
Las composiciones pueden contener también
aditivos como agentes conservantes, humidificantes, emulsionantes y
dispersantes; agentes antimicrobianos, como parabenos, clorobutanol,
fenol y ácido sórbico; agentes isotónicos, como azúcar o cloruro
sódico; fármacos que prolongan la absorción, como monoestearato de
aluminio y gelatina; y agentes que favorecen la absorción.
La presente invención también suministra
composiciones y procedimientos útiles para el tratamiento de
trastornos o enfermedades modulados, preferiblemente antagonizados,
por el receptor histamínico H_{3} en combinación con compuestos
que modulan otros receptores que incluyen, pero que no están
limitados a, los receptores histamínicos H_{1} y H_{2}. La
presente invención incluye compuestos y composiciones útiles en
procedimientos de tratamiento de combinación para el tratamiento de
enfermedades moduladas por el receptor histamínico H_{3} en
combinación con compuestos que son inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina (SSRI), como PROZAC^{TM}, o que son
inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina. Estos
procedimientos de combinación incluyen (a) administrar los dos o más
agentes farmacéuticos formulados por separado y en momentos
separados, y (b) administrar los dos o más agentes de manera
simultánea en una sola formulación o en formulaciones separadas que
se administran más o menos al mismo tiempo. Por ejemplo, un aspecto
es un procedimiento de tratamiento que comprende la administración
de al menos un compuesto modulador del receptor histamínico H_{3}
que se describe en la presente memoria descriptiva y la
administración de al menos un compuesto seleccionado entre un
compuesto modulador del receptor histamínico H_{1}, un compuesto
modulador del receptor histamínico H_{2}, un inhibidor selectivo
de la recaptación de serotonina (como PROZAC^{TM}) o un compuesto
inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina.
La invención suministra los compuestos descritos
y compuestos íntimamente relacionados, formas farmacéuticamente
aceptables de los compuestos descritos, como sales, ésteres, amidas,
ácidos, hidratos o formas solvatadas de los mismos; formas
enmascaradas o protegidas; y mezclas racémicas, o formas
enantiomérica u ópticamente puras.
Las sales, ésteres y amidas farmacológicamente
aceptables incluyen sales de carboxilatos (por ejemplo, alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o
heterocíclicos no aromáticos), sales de adición de aminoácidos,
ésteres y amidas que tienen un cociente riesgo/beneficio razonable,
son farmacológicamente efectivos y adecuados para el contacto con
los tejidos de pacientes sin toxicidad, irritación o respuesta
alérgica excesivas. Las sales representativas incluyen bromhidrato,
clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato,
valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato,
lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato,
tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y
laurilsulfonato. Éstas pueden incluir metales alcalinos y cationes
alcalinotérreos como sodio, potasio, calcio y magnesio, así como
cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y aminas como
tetrametilamonio, metilamina, trimetilamina y etilamina. Véase a
modo de ejemplo S.M. Berge, y col., "Pharmaceutical Salts", J.
Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, que se incorpora en la
presente memoria descriptiva como referencia. Las amidas
representativas farmacológicamente aceptables de la invención
incluyen las que derivan de amonio, alquilaminas
C_{1-6} primarias y di(alquil
C_{1-6})aminas secundarias. Las aminas
secundarias incluyen porciones anulares heterocíclicas o
heteroaromáticas de 5 ó 6 miembros que contienen al menos un átomo
de nitrógeno y de manera opcional entre 1 y 2 heteroátomos
adicionales. Las amidas que se prefieren se obtienen a partir de
amonio, alquilaminas C_{1-6} primarias y
di(C_{1-6} alquil)aminas
secundarias. Los ésteres representativos farmacéuticamente
aceptables de la invención incluyen alquil
C_{1-7}, cicloalquil C_{5-7},
fenil y fenil alquil C_{1-6} ésteres. Los ésteres
que se prefieren incluyen metilésteres.
La invención también incluye los compuestos
descritos que tienen uno o más grupos funcionales (por ejemplo,
hidroxi, amino o carboxi) enmascarados por un grupo protector.
Véase, por ejemplo, Greene y Wuts, Protective Groups in Organic
Synthesis, 3ª edición, (1999) John Wiley & Sons, NY.
Algunos de estos compuestos enmascarados y protectores son
farmacéuticamente aceptables; otros serán útiles como productos
intermedios. Los productos intermedios sintéticos y los procesos de
síntesis descritos en la siguiente memoria descriptiva, y pequeñas
modificaciones de los mismos, están también en el alcance de la
invención.
La protección de los grupos hidroxilo incluye
metil éteres, metil éteres sustituidos, etil éteres sustituidos,
bencil éteres sustituidos y silil éteres.
Los ejemplos de metil éteres sustituidos incluyen
metoximetilo, metiltiometilo, t-butiltiometilo,
(fenildimetilsilil)metoximetilo, benciloximetilo,
p-metoxibenciloximetilo,
(4-metoxifenoxi)metilo, guayacolmetilo,
t-butoximetilo, 4-penteniloximetilo,
siloximetilo, 2-metoxietoximetilo,
2,2,2-tricloroetoximetilo,
bis(2-cloroetoxi)metilo,
2-(trimetilsi-
lil)etoximetilo, tetrahidropiranilo, 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, S,S-dióxido de 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo y 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofurano-2-ilo.
lil)etoximetilo, tetrahidropiranilo, 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, S,S-dióxido de 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo y 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofurano-2-ilo.
Los ejemplos de etil éteres sustituidos incluyen
1-etoxietilo,
1-(2-cloroetoxi)etilo,
1-metil-1-metoxietilo,
1-metil-1-benciloxietilo,
1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo,
2,2,2-tricloroetilo,
2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo,
t-butilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo,
2,4-dinitrofenilo y bencilo.
Los ejemplos de bencil éteres sustituidos
incluyen p-metoxibencilo,
3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo,
p-nitro-
bencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo, p-fenilbencilo, 2- y 4-picolilo, N-óxido de 3-metil-2-picolilo, difenilmetilo, p,p'-dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, \alpha-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenil-
metilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri(p-metoxifenil)metilo, 4-(4'-bromofenaciloxi)fenildifenilmetilo, 4,4',4''-tris(4,
5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4''-tris(levulinoxifenil)metilo, 4,4',4''-tris(benzoiloxifenil)metilo, 3(imidazol-1-ilmetil)bis(4',4''-dimetoxifenil)metilo, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,2-benzoditiolan-2-ilo y S,S-dióxido de bencisotiazolilo.
bencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo, p-fenilbencilo, 2- y 4-picolilo, N-óxido de 3-metil-2-picolilo, difenilmetilo, p,p'-dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, \alpha-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenil-
metilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri(p-metoxifenil)metilo, 4-(4'-bromofenaciloxi)fenildifenilmetilo, 4,4',4''-tris(4,
5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4''-tris(levulinoxifenil)metilo, 4,4',4''-tris(benzoiloxifenil)metilo, 3(imidazol-1-ilmetil)bis(4',4''-dimetoxifenil)metilo, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,2-benzoditiolan-2-ilo y S,S-dióxido de bencisotiazolilo.
Los ejemplos de silil éteres incluyen
trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo,
dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilthexilsililo,
t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo,
tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo,
difenilmetilsililo y t-butilmetoxifenilsililo.
Además de los éteres, se puede proteger un grupo
hidroxi como un éster. Los ejemplos de ésteres incluyen formato,
benzoilformato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato,
tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato,
trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato,
p-P-fenilacetato,
3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato
(levulinato), 4,4-(etilenditio)pentanoato, pivaloato,
adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato,
p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato
(mesitoato).
Los ejemplos de los grupos carbonato protectores
incluyen metilo, 9-fluorenilmetilo, etilo,
2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetilsilil)etilo,
2-fenilsulfonil)etilo,
2-(trifenilfosfonio)etilo, isobutilo, vinilo, alilo,
p-nitrofenilo, bencilo, p-meto-
xibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, tiocarbonato de S-bencilo, 4-etoxi-1-naftilo y ditiocarbonato de metilo.
xibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, tiocarbonato de S-bencilo, 4-etoxi-1-naftilo y ditiocarbonato de metilo.
Los ejemplos de compuestos de escisión asistida
incluyen 2-yodobenzoato,
4-azidobutirato,
4-nitro-4-metilpentanoato,
o-(dibromometil)benzoato,
2-formilbencenosulfonato, carbonato de
2-(metiltiometoxi)etilo, 4-(metiltiometoxi)butirato y
2-(metiltiometoximetil)benzoato.
Los ejemplos de ésteres diversos incluyen
2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato,
2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato,
2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato,
clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinato,
(E)-2-metil-2-butenoato
(tigloato), o-(metoxicarbonil)benzoato,
p-P-benzoato,
\alpha-naftoato, nitrato, alquil
N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidato,
N-fenilcarbamato, borato, dimetilfosfinotiolilo y
2,4-dinitrofenilsulfenato.
Los ejemplos de sulfonatos incluyen sulfato,
metanosulfonato (mesilato), bencilsulfonato y tosilato.
La protección del grupo amino incluye carbamatos,
amidas y grupos protectores especiales -NH.
Los ejemplos de carbamatos incluyen metil y etil
carbamatos, etil carbamatos sustituidos, carbamatos de escisión
asistida, carbamatos de escisión fotolítica, derivados similares a
urea, y carbamatos diversos.
Los ejemplos de metil y etil carbamatos incluyen
metilo y etilo, 9-fluorenilmetilo,
9-(2-sulfo)fluorenilmetilo,
9-(2,7-dibromo)fluorenilmetilo,
2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]metilo
y 4-metoxifenacilo.
Los ejemplos de etil carbamatos sustituidos
incluyen 2,2,2-tricloroetilo,
2-trimetilsililetilo, 2-feniletilo,
1-(1-adamantil)-1-metiletilo,
1,1-dimetil-2-haloetilo,
1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo,
1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo,
1-metil-1-(4-bifenilil)etilo,
1-(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletilo,
2-(2'- y 4'-piridil)etilo,
2-(N,N-diciclohexilcarboxamido)etilo,
t-butilo, 1-adamantilo, vinilo, alilo,
1-isopropilalilo, cinamilo,
4-nitrocinamilo, 8-quinolilo,
N-hidroxipiperidinilo, alquilditio, bencilo,
p-metoxibencilo, p-nitrobencilo,
p-bromobencilo, p-clorobencilo,
2,4-diclorobencilo,
4-metilsulfinilbencilo,
9-antrilmetilo y difenilmetilo.
Los ejemplos de compuestos de escisión asistida
incluyen 2-metiltioetilo,
2-metilsulfoniletilo,
2-(p-toluenosulfonil)etilo,
[2-(1,3-ditianil)]metilo,
4-metiltiofenilo,
2,4-dimetiltiofenilo,
2-fosfonioetilo,
2-trifenilfosfonioisopropilo,
1,1-dimetil-2-cianoetilo,
m-cloro-p-aciloxibencilo,
p-(dihidroxiboril)bencilo,
5-bencisoxazolilmetilo y
2-(trifluorometil)-6-cromonilmetilo.
Los ejemplos de escisión fotolítica incluyen
m-nitrofenilo, 3,5-dimetoxibencilo,
o-nitrobencilo,
3,4-dimetoxi-6-nitrobencilo
y fenil(o-nitrofenil)metilo.
Los ejemplos de los derivados similares a urea
incluyen derivado fenotiazinil-(10)-carbonilo,
N'-p-toluenosulfoni-
laminocarbonilo y N'-fenilaminotiocarbonilo.
laminocarbonilo y N'-fenilaminotiocarbonilo.
Los ejemplos de carbamatos diversos incluyen
t-amilo, S-bencil tiocarbamato,
p-cianobencilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo,
ciclopropilmetilo, p-decicloxibencilo, diisopropilmetilo,
2,2-dimetoxicarbonilvinilo,
o-(N,N-dimetilcarboxamido)bencilo,
1,1-dimetil-3-(N,N-dimetilcarboxamido)propilo,
1,1-dimetilpropinilo,
di(2-piridil)metilo,
2-furanilmetilo, 2-yodoetilo,
isobornilo, isobutilo, isonicotinilo,
p-(p'.metoxifenilazo)bencilo,
1-metilciclobutilo,
1-metilciclohexilo,
1-metil-1-ciclopropilmetilo,
1-metil-1-(3,5-dimetoxifenil)etilo,
1-metil-1-(p-fenilazofenil)etilo,
1-metil-1-feniletilo,
1-metil-1-[4-piridinil)etilo,
fenilo, p-(fenilazo)bencilo,
2,4,6-tri-t-butilfenilo,
4-(trimetilamonio)bencilo y
2,4,6-trimetilbencilo.
Los ejemplos de amidas incluyen:
N-formilo,
N-acetilo, N-cloroacetilo,
N-tricloroacetilo,
N-trifluoroacetilo, N-fenilacetilo,
N-3-fenilpropionilo,
N-picolinoílo,
N-3-piridilcarboxamida, derivado de
N-benzoilfenilalanilo, N-benzoílo y
N-p-fenilbenzoílo.
N-o-nitrofenilacetilo,
N-o-nitrofenoxiacetilo, N-acetoacetilo,
(N'-ditiobenciloxicarbonilamino)acetilo,
N-3-(p-
hidroxifenil)propionilo, N-3-(o-nitrofenil)propionilo, N-2-metil-2-(o-nitrofenoxi)propionilo, N-2-metilo-2-(o-fenila-
zofenoxi)propionilo, N-4-clorobutirilo, N-3-metil-3-nitrobutirilo, N-o-nitrocinamonilo, derivado de N-acetilmetionina, N-o-nitrobenzoílo, N-o-(benzoiloximetil)benzoílo y 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona.
hidroxifenil)propionilo, N-3-(o-nitrofenil)propionilo, N-2-metil-2-(o-nitrofenoxi)propionilo, N-2-metilo-2-(o-fenila-
zofenoxi)propionilo, N-4-clorobutirilo, N-3-metil-3-nitrobutirilo, N-o-nitrocinamonilo, derivado de N-acetilmetionina, N-o-nitrobenzoílo, N-o-(benzoiloximetil)benzoílo y 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona.
N-ftalimida,
N-ditiasuccinoílo,
N-2,3-difenilmaleoílo,
N-2,5-dimetilpirrolilo, aducto de
N-1,1,4,4-tetrametildisilazaciclopentano,
1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona
5-sustituida,
1,3-dibencil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona
5-sustituida y
3,5-dinitro-4-piridonilo
1-sustituido.
Los ejemplos de grupos protectores NH especiales
incluyen:
N-metilo,
N-alilo,
N-[2-(trimetisilil)etoxi)metilo,
N-3-acetoxipropilo,
N-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3-ilo),
sales de amonio cuaternario, N-bencilo,
N-di(4-metoxifenil)metilo,
N-5-dibenzosuberilo,
N-trifenilmetilo,
N-(4-metoxifenil)difenilmetilo,
N-9-fenilfluorenilo,
N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetileno,
N-ferrocenilmetilo y N'-óxido de
N-2-picolilamina.
N-1,1-dimetiltiometileno,
N-bencilideno, N-p-metoxibencilideno,
N-difenilmetileno,
N-[(2-piridil)mesitil]metileno y
N-(N',N'-dimetilaminometileno).
Los ejemplos de acetales y cetales acíclicos
incluyen dimetilo, bis(2,2,2-tricloroetilo),
dibencilo, bis(2-nitrobencilo) y
diacetilo.
Los ejemplos de acetales y cetales cíclicos
incluyen 1,3-dioxanos,
5-metilen-1,3-dioxano,
5,5-dibromo-1,3-dioxano,
5-(2-piridil)-1,3-dioxano,
1,3-dioxolanos,
4-bromometil-1,3-dioxolano,
4-(3-butenil)-1,3-dioxolano,
4-fenil-1,3-dloxolano,
4-(2-nitrofenil)-1,3-dioxolano,
4,5-dimetoximetil-1,3-dioxolano,
O,O'-fenilendioxi y
1,5-dihidro-3H-2,4-benzodioxepina.
Los ejemplos de ditio acetales y cetales
acíclicos incluyen S,S'-dimetilo,
S,S'-dietilo, S,S'-dipropilo,
S,S'-dibutilo, S,S'-dipentilo,
S,S'-difenilo, S,S' dibencilo y
S,S'-diacetilo.
Los ejemplos de ditio acetales y cetales cíclicos
incluyen 1,3-ditiano, 1,3-ditiolano
y
1,5-dihidro-3H-2,4-benzoditiepina.
Los ejemplos de monotio acetales y cetales
acíclicos incluyen
O-trimetilsilil-S-alquilo,
O-metil-S-alquilo
O-S-fenilo y
O-metil-S-2-(metiltio)etilo.
Los ejemplos de monotio acetales y cetales
cíclicos incluyen los 1,3- oxatiolanos.
Los ejemplos de cianohidrinas
O-sustituidas incluyen O-acetilo,
O-trimetilsililo,
O-1-etoxietilo y
O-tetrahidropiranilo.
Los ejemplos de hidrazonas sustituidas incluyen
N,N-dlmetilo y 2,4- dinitrofenilo.
Los ejemplos de derivados de oximas Incluyen
O-metilo, O-bencilo y
O-feniltiometilo.
Los ejemplos de derivados sustituidos de metileno
y derivados cíclicos incluyen oxazolidinas,
1-metil-2-(1'-hidroxialquil)imidazoles,
N,N'-dimetilimidazolidinas,
2,3-dihidro-1,3-benzotiazoles,
aductos de dietilamina, y complejo metilaluminio
bis(2,6-di-t-butil-4-metilfenóxido)
(MAD).
Los ejemplos de metil ésteres sustituidos
incluyen 9-fluorenilmetilo, metoximetilo,
metiltiometilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo,
metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo,
benciloximetilo, fenacilo, p-bromofenacilo,
\alpha-metilfenazilo,
p-metoxifenacilo, carboxamidometilo y
N-ftalimidometilo.
Los ejemplos de etil ésteres
2-sustituidos incluyen
2,2,2-tricloroetilo, 2-haloetilo,
\omega-cloroalquilo,
2-(trimetilsilil)etilo, 2-metiltioetilo,
1,3-ditianil-2-metilo,
2-(p-nitrofenilsulfenil)etilo,
2-(p-toluenosulfonil)etilo,
2-(2'-piridil)etilo,
2-(difenilfosfino)etilo,
1-metil-1-feniletilo,
t-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo,
3-buten-1-ilo,
4-(trimetilsilil)-2-buten-1-ilo,
cinamilo, \alpha-metilcinamilo, fenilo,
p-(metilmercapto)fenilo y bencilo.
Los ejemplos de bencil ésteres sustituidos
incluyen trifenilmetilo, difenilmetilo,
bis(o-nitrofenil)metilo,
9-antrilmetilo,
2-(9,10-dioxo)antrilmetilo,
5-dibenzosuberilo, 1-pirenilmetilo,
2-(trifluorometil)-6-cromilmetilo,
2,4,6-trimetilbencilo, p-bromobencilo,
o-nitrobencilo, p-nitrobencilo,
p-metoxibencilo, 2,6-dimetoxibencilo,
4-(metilsulfinil)bencilo, 4-sulfobencilo,
piperonilo, 4-picolilo y
p-P-bencilo.
Los ejemplos de silil ésteres incluyen
trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo,
i-propildimetilsililo, fenildimetilsililo y
di-t-butilmetilsililo.
Los ejemplos de ésteres activados incluyen
tioles.
Los ejemplos de derivados diversos incluyen
oxazoles,
2-alquil-1,3-oxazolinas,
4-alquil-5-oxo-1,3-oxazolidinas,
5-alquil-4-oxo-1,3-dioxolanos,
orto ésteres, grupo fenilo y complejo pentaaminocobalto (III).
Los ejemplos de estannil ésteres Incluyen
trietilestaño y tri-n-butilestaño.
Los ejemplos de amidas incluyen
N,N-dimetilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
5,6-dihidrofenantridinilo,
o-nitroanili-
das, N-7-nitroindolilo, N-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolilo y p-P-bencenosulfonamidas.
das, N-7-nitroindolilo, N-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolilo y p-P-bencenosulfonamidas.
Los ejemplos de hidracidas incluyen
N-fenil y N,N'-diisopropil
hidracidas.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Una solución de
2-bromo-4'-metoxiacetofenona
(10 mmol, 2,29 g) y 2-picolina (10 mmol, 0,986 ml)
en acetona (50 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. Se hizo
precipitar la sal cuaternaria. Se recogió la sal, se volvió a
disolver en agua caliente (60 - 90ºC) (50 ml), y se trató con
carbonato potásico (10 mmol, 1,38 g). Se calentó la mezcla a 80ºC
durante 8 horas. Después de la filtración y secado sobre vacío, se
recogió el compuesto del título (2,2 g).
\newpage
Etapa
B
Se calentó una mezcla de
2-(4-metoxifenil)indolizina (4 mmol, 0,892 g)
y etanetiolato sódico (8 mmol, 0,673 g) en
N,N-dimetilformamida (10 ml) a 80ºC durante 8 h. Se
evaporó el disolvente y el residuo se secó sobre vacío. Se
añadió agua (100 ml), y se formó un sólido de color blanco pálido.
Después de la filtración y secado sobre vacío, se recogió el
compuesto del título (2 g).
Etapa
C
La mezcla de
2-(4-hidroxifenil)indolizina (0,1 mmol, 21
mg), cloruro de 1-piperidinopropanilo y metóxido
sódico (0,3 mmol, 21 mg) en N,N-dimetilformamida (2
ml) se calentó a 80ºC durante 8 h. Se evaporó el disolvente y se
añadió agua (20 ml). Después de la extracción con diclorometano (3 x
15 ml), secado sobre sulfato sódico y evaporación, se obtuvo el
compuesto del título (31 mg). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
\delta 7,81 (dd, 1 H, J = 1,1, 7,0 Hz), 7,38 (td, 2H, J =
6,7, 2,1 Hz), 7,30 (ancho, 1 H), 7,25 (ancho d, 1 H, J = 9,0
Hz), 6,86 (td, 2H, J = 6,7, 2,1 Hz), 6,65 (m, 2H), 6,46 (tt,
1 H, J = 6,7, 1,1 Hz), 3,95 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,40
(m, 6H),1,95 (m, 2H), 1,65 (ancho m, 4H), 1,40 (ancho, 2H); EIMS
m/z 335 (M + H^{+}).
Etapa
A
Una solución de
2-bromo-2'-metoxiacetofenona
(10 mmol, 2,29 g) y 2-picolina (10 mmol, 0,986 ml)
en acetona (50 ml) se calentó a reflujo durante 8 horas. Se hizo
precipitar la sal cuaternaria. Se recogió la sal y se volvió a
disolver en agua caliente (60 - 90ºC) (50 ml) y se trató con
carbonato potásico (10 mmol, 1,38 g). Se calentó la mezcla a 80ºC
durante 3 días. Después de la filtración y el secado sobre vacío, se
recogió el compuesto del título (1,4 g).
Etapa
B
Se calentó una mezcla de
2-(2-metoxifenil)indolizina (2,2 mmol, 0,50
g) y etanetiolato sódico (4,4 mmol, 0,46 g) en
N,N-dimetilformamida (15 ml) a 130ºC durante 8
horas. Se evaporó el disolvente y se secó el residuo sobre
vacío. Se añadió agua (100 ml) y se formó un sólido de color
blanco pálido. Después de la filtración y el secado sobre vacío, se
recogió el compuesto del título (0,10 g, 21,3%).
Etapa
C
La mezcla de
2-(2-hidroxifenil)indolizina (0,4 mmol, 84,4
mg), cloruro de 1-piperidinopropanilo y metóxido
sódico (1,2 mmol, 65 mg) en N,N-dimetilformamida (6
ml) se calentó a 80ºC durante 8 horas. Se evaporó el disolvente y se
añadió agua (30 ml). Después de la extracción con diclorometano (3 x
20 ml), secado sobre sulfato sódico, evaporación y purificación
mediante TLC preparatorio sobre gel de sílice (10%
metanol/diclorometano), se obtuvo el compuesto del título (54 mg,
40,4%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCI_{3}) \delta 7,88 (sd, J =
7,0,1H), 7,85 (d, J = 1,0, 1H), 7,78 (dd, J = 7,6, 1,7, 1H), 7,33
(sd, J = 9,0, 1H), 7,21 (ddd, J = 8,2, 7,5, 1,7, 1H),
7,03-6,97 (m, 2H), 6,79 (sa, 1H), 6,61 (ddd, J =
9,0, 6,5, 1,0, 1H), 6,42 (dt, J = 6,9, 1,2, 1H), 4,12 (t, J = 6,4,
2H), 2,56 (m, 2H), 2,43 (sa, 3H), 2,31-2,10 (m, 2H),
1,63-1,61 (m, 5H). RMN ^{13}C (400 MHz,
CDCI_{3}) \delta 155,9, 132,3, 128,9, 127,3, 125,1, 124,9,
124,0, 120,8, 118,8, 116,8, 112,5, 112,3, 110,1, 98,2, 66,9, 56,3,
54,7, 26,9, 25,9, 24,3.
Etapa
A
Una solución de
2-bromo-3'-metoxiacetofenona
(10 mmol, 229 g) y 2-picolina (10 mmol, 0,986 ml) en
acetona (50 ml) se calentó a reflujo durante 8 horas. Se hizo
precipitar la sal cuaternaria. Se recogió la sal y se volvió a
disolver en agua caliente (60 - 90ºC) (50 ml) y se añadió carbonato
potásico (10 mmol, 1,38 g). Se calentó la mezcla a 80ºC durante 3
días. Después de la filtración y secado sobre vacío, se recogió el
compuesto del título (1,35 g).
Etapa
B
Se calentó una mezcla de
2-(3-metoxifenil)indolizina (3,65 mmol, 0,815
g) y etanetiolato sódico (7,3 mmol, 0,768 g) en
N,N-dimetilformamida (22 ml) a 80ºC durante 8 horas.
Se evaporó el disolvente y se secó el residuo sobre vacío. Se
añadió agua (200 ml) y se formó un sólido de color blanco pálido.
Después de la filtración y secado sobre vacío, se recogió el
compuesto del título (0,44 g).
Etapa
C
Se calentó una mezcla de
2-(3-hidroxifenil)indolizina (0,48 mmol, 100
mg), cloruro de 1-piperidinopropanilo y metóxido
sódico (1,43 mmol, 77 mg) en N,N-dimetilformamida (5
ml) a 80ºC durante 8 horas. Se evaporó el disolvente y se añadió
agua (25 ml). Después de la extracción con diclorometano (3 x 15
ml), secado sobre sulfato sódico y recristalización (acetato de
etilo/hexano), se obtuvo el compuesto del título (69 mg). RMN
^{1}H (400 MHz, CDCI_{3}) \delta 7,88 (dd, J = 7,0,
1,0, 1H), 7,56 (d, J = 1,3, 1H), 7,33 (sd, J = 9,0,
1H), 7,31-7,22 (m, 2H), 7,20-7,18
(m,1H), 6,80 (ddd, J = 8,0, 2,5, 1,1, 1H), 6,67 (sa, 1H),
6,64 (ddd, J = 9,0, 6,5, 1,0, 1H), 6,44 (dt, J = 6,8,
1,2, 1H), 4,06 (t, J = 6,4, 2H), 2,53-2,50
(m, 2H), 2,43 (sa, 4H), 2,02 (m, 2H), 1,60 (quint, J = 5,5,
4H), 1,45 (m, 2H). RMN ^{13}C (400 MHz, CDC13) \delta 159,4,
136,7, 133,5, 129,6, 129,3, 125,0, 119,0, 118,7, 117,3, 112,54,
112,50, 110,6, 109,3, 96,7, 66,4, 56,0, 54,6,26,8, 25,8, 24,4.
Etapa
A
Una solución de
2-bromo-4'-metoxiacetofenona
(22 mmol, 5 g) y 2,3-lutidina (22 mmol, 2,5 ml) en
acetona (50 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 8 horas.
Se hizo precipitar la sal cuaternaria y se lavó con acetona fría. Se
recogió la sal y se volvió a disolver en agua caliente (50 ml). Se
añadió carbonato potásico (55 mmol, 7,6 g) y se calentó la mezcla a
100ºC durante 8 horas. Se recogió el sólido filtrado y se secó
sobre vacío para obtener el compuesto del título (5,02 g, 96
%) en forma de un sólido blanco, que se usó sin purificar.
Etapa
B
A una solución de
8-metil-2-(4-metoxifenil)-indolizina
(9,1 mmol, 2,16 g) en ácido acético (13 ml) se añadió lentamente HBr
al 48% (32 ml). La mezcla se agitó y se calentó a 100ºC durante 8
horas. Se eliminó el disolvente sobre vacío para dar el
compuesto del título, que se usó sin purificar.
Etapa
C
La mezcla de
5-metil-2-(4-hidroxifenil)indolizina
(9,1 mmol, 2,0 g), cloruro de 1-piperidinopropanilo
(9,1 mmol, 1,8 g) y metóxido sódico (45,5 mmol, 2,5 g) en
N,N-dimetilformamida (40 ml) se calentó a 60ºC
durante 8 horas. El día siguiente se añadió cloruro de
1-piperidinopropanilo (0,8 g) y metóxido sódico (1
g) y se agitó la mezcla de reacción y se calentó a 50ºC durante 8
horas. Se evaporó la N,N-diimetilformamida.
Posteriormente se añadió (200 ml). Después de la extracción con
acetato de etilo (3 x 150 ml), se secó sobre sulfato sódico y se
evaporó. Se realizó la recristalización usando acetato de etilo y
hexano. Se obtuvo el compuesto del título (11,8 mg, 0,4%). RMN
^{1}H (400 MHz, CDCI_{3}) \delta 8,15 (d, J = 6,5, 1H),
7,93 (d, J = 1,6, 1H), 7,71 (d, J = 8,7, 2H), 7,00
(d, J = 8,7, 2H), 6,76 (sa, 1H), 6,49 (m, 2H), 4,07 (t,
J = 6,4, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,45-2,36 (m,
6H), 1,91 (quint, J = 6,7, 2H), 1,55-1,50 (m,
4H), 1,41-1,35 (m, 2H).
Etapa
A
Una solución de
2-bromo-4'-metoxiacetofenona
(19 mmol, 4,4 g) y 2-etilpiridina (19 mmol, 2,06 ml)
en acetona (50 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 8
horas. Se hizo precipitar la sal cuaternaria y se lavó con acetona
fría. Se recogió la sal y se volvió a disolver en agua caliente (50
ml). Se añadió carbonato potásico (55 mmol, 7,6 g) y se calentó la
mezcla a 100ºC durante 8 horas. Se recogió el líquido filtrado y se
secó sobre vacío para obtener el compuesto del título (3,7 g,
82%) en forma de sólido marrón, que se usó sin purificar.
Etapa
B
A una solución de
1-metil-2-(4-metoxifenil)indolizina
(15,6 mmol, 3,7 g) en ácido acético (15 ml) se añadió lentamente HBr
al 48% HBr (55 ml). Se agitó la mezcla y se calentó a 100ºC durante
8 horas. Se eliminó el disolvente sobre vacío para dar el
compuesto del título, que se uso sin purificar.
Etapa
C
A una solución de
1-metil-2-(4-hidroxifenil)indolizina
(0,46 mmol, 0,102 g) en 4 ml de
N',N-dimetilformamida se añadió metóxido sódico
(1,84 mmol, 0,099 g). Se agitó la mezcla y se calentó a 40ºC durante
2 horas. Se añadió cloruro de 1-piperidinopropanilo
(0,46 mmol, 0,091 g) y se calentó la mezcla de reacción a 60ºC
durante 8 horas. Se evaporó la N,N-dimetilformamida.
Posteriormente se añadió agua (40 ml). Después de la extracción con
acetato de etilo (3 x 30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se
evaporó. La purificación mediante cromatografía preparativa de capa
fina sobre óxido de aluminio usando acetato de etilo al 20% en
hexano como eluyente dio el compuesto del título (48,6 mg, 30%). RMN
^{1}H (400 MHz, CDCI_{3}) \delta 7,82 (d, J = 6,9, 1H), 7,42
(d, J = 8,7, 2H), 7,32-7,29 (m, 2H), 6,96 (d, J =
8,7, 2H), 6,58 (dd, J = 9,0, 6,4, 1H), 6,38 (dt, J = 6,5, 1,0, 1H),
4,04 (t, J = 8,4, 2H), 2,52-2,49 (m, 2H),
2,43-2,39 (m, 6H), 2,04-1,98 (m,
2H), 1,631,57 (m, 5H), 1,45-1,44 (m, 2H).
Etapa
A
Una solución de
2-bromo-4'-metoxiacetofenona
(25 mmol, 6,0 g) y 2,6-lutidina (25 mmol, 3,0 ml) en
acetona (60 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 8 horas.
Se hizo precipitar la sal cuaternaria y se lavó con acetona fría. Se
recogió la sal y se volvió a disolver en agua caliente (60 ml). Se
añadió carbonato potásico (62,5 mmol, 8,6 g) y se calentó la mezcla
a 100ºC durante 8 horas. Se recogió el sólido filtrado y se secó
sobre vacío para obtener el compuesto del título (3,05 g,
52%) en forma de sólido grisáceo, que se usó sin purificar.
Etapa
B
A una solución de
5-metil-2-(4-metoxifenil)indolizina
(12,8 mmol, 3,05 g) en ácido acético (15 ml) se añadió lentamente
HBr al 48% (45 ml). Se agitó la mezcla y se calentó a 100ºC durante
8 horas. Se eliminó el disolvente sobre vacío para dar el
compuesto del título, que se usó sin purificar.
Etapa
C
A una solución de
5-metil-2-(4-hidroxifenil)indolizina
(0,61 mmol, 0,136 g) en 5 ml de
N,N-dimetilformamida se añadió metóxido sódico (1,84
mmol, 0,099 g). Se agitó la mezcla y se calentó a 80ºC durante 2
horas. Se añadió cloruro de 1-piperidinopropanilo
(0,61 mmol, 0,121 g) y se calentó la mezcla de reacción a 60ºC
durante 3 días. Se evaporó la N,N-dimetilformamida.
Posteriormente se añadió agua (40 ml). Después de la extracción
acetato de etilo (3 x 30 ml) se secó sobre sulfato magnésico y se
evaporó. La purificación mediante cromatografía preparativa en capa
fina sobre óxido de aluminio usando acetato de etilo al 20% en
hexano como eluyente dio el compuesto del título (14,6 mg, 6,9%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCI_{3}) \delta 7,61 (d, J = 8,6,
2H), 7,39 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,8, 1H), 6,94 (d, J 8,6, 2H),
6,72-6,65 (m, 2H), 6,34 (d, J = 6,5, 1 H), 4,04 (t,
J = 6,3, 2H), 2,53-2,36 (m, 9H),
2,04-1,97 (m, 2H), 1,62-1,58 (m,
4H), 1,46 (sa, 2H).
Etapa
A
Una mezcla de
1,3-ciclohexanodiona (1,38 g),
2-bromo-4'-nitroacetofenona
(3,0 g) y carbonato potásico (2,21 g) en cloroformo (25 ml) se agitó
a temperatura ambiente durante 2 días. Se filtró la mezcla y el
sólido resultante se volvió a disolver en agua y se neutralizó con
HCI concentrado para dar el compuesto del título (1,29 g).
Etapa
B
El producto de la Etapa A se disolvió en
dimetilformamida (26 ml) y se trató de manera secuencial con DBU
(1,94 ml) y yodometano (1,21 ml). Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 24 h y posteriormente se diluyó con agua (40 ml).
La mezcla se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico,
se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante
cromatografía con gel de sílice (EtOAc/hexanos) para dar el
compuesto del título (1,133 g).
Etapa
C
Una solución de producto de la Etapa B (1,133 g)
en ácido acético (10 ml) se trató con acetato de amonio (4,5 g) y
la mezcla se agitó a 120º C durante 4 horas. La mezcla se concentró
sobre vacío y se diluyó con agua. La mezcla acuosa se extrajo
con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se lavaron con
una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secaron sobre
sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se
purificó mediante cromatografía con gel de sílice (EtOAc/hexanos)
para obtener el compuesto del título (0,1603 g). De manera
alternativa, el producto de la Etapa B se puede disolver en un
exceso de amoníaco líquido a -78ºC y agitar durante 2 horas. Después
de aislar el producto mediante evaporación, se calienta el residuo a
100º C y posteriormente se enfría para obtener el compuesto del
título.
Etapa
D
Una solución del producto de la Etapa C (0,160 g)
en etanol (10 ml) se trató con cloruro de estaño (II) (0,4 g) y la
mezcla se agitó a 78ºC durante 12 horas. La mezcla se concentró
sobre vacío y el residuo se repartió entre diclorometano y
una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se separó la
capa orgánica, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se
concentró para obtener una espuma naranja que se usó sin ninguna
purificación posterior.
Etapa
E
Una solución del producto de la Etapa D (0,078 g)
en diclorometano (2 ml) se trató con EDCl (0,0685 g), HOBt (0,0486
g), DMAP (0,044 g) y ácido 3-piperidinopropiónico
(0,0566 g) y se agotó a temperatura ambiente durante 2 días. La
mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico. Las capas orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. Se
purificó el residuo mediante cromatografía con gel de sílice
(EtOAc/hexanos) para dar el compuesto del título (0,06 g).
Etapa
F
El producto de la Etapa E (0,049 g) se disolvió
en dimetilformamida (2 ml) y se trató con hexametildisilazano de
litio 1,0 M en hexanos (0,194 ml) a 0º C. Se agitó la mezcla durante
20 minutos a 0º C y posteriormente se trató con yodometano (0,012
ml). Se dejó que la mezcla se calentara hasta la temperatura
ambiente y posteriormente se diluyó con agua. Se extrajo la mezcla
con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se lavaron
con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se
concentraron. Se purificó el residuo con cromatografía con gel de
sílice (EtOAc/hexanos) para dar el compuesto del título (0,025
g).
Etapa
G
Una solución del producto de la Etapa F disuelto
en tolueno (1 ml) se trató con piperidina (0,009 ml) y se agitó a
80ºC durante 16 horas. La mezcla se concentró sobre vacío y
se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc/MeOH)
para obtener el compuesto del título (0,029 g).
Etapa
H
Una solución del producto de la Etapa G (0,018 g)
disuelto en THF (1 ml) se trató con borano 1,0 M en THF (1 ml) y se
agitó a 60ºC durante 12 horas. La mezcla se concentró sobre
vacío y se disolvió en HCl 1 N (6 ml) y se agitó a 100ºC durante
1 hora. Se neutralizó la mezcla con NaOH al 25% y se extrajo con
diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se
purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/MeOH) para
obtener el compuesto del título (0,0067 g). RMN ^{1}H (CD3OD)
\delta 7,16 (m, 2H), 6,75 (m, 2H), 5,79 (s, 1H), 3,81 (m, 2H),
3,37 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,42 (m, 6H), 1,89 (s,
3H), 1,82 (m, 6H), 1,61 (m, 5H) y 1,48 (m, 2H).
Etapa
A
Una mezcla de
4-hidroxipropiofenona (66,6 mmol, 10,0 g) y
1-bromo-3-cloropropano
(79,9 mmol, 7,9 ml) en acetona (350 ml) se trató con carbonato
potásico (106,6 mmol, 14,7 g). La mezcla se agitó a temperatura de
reflujo durante 16 horas. Se dejó enfriar la reacción hasta la
temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró sobre
vacío. El residuo se disolvió en dietiléter, se lavó con agua,
se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró sobre
vacío para dar el compuesto del título (15,0 g, 100%).
Etapa
B
Se añadió bromo gota a gota (44 mmol, 7,05 g) a
50 ml de dioxano. La solución resultante se añadió gota a gota a una
solución de 4'-(3-cloropropoxi)propiofenona
en dioxano (40 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 8 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (300 ml) y
se extrajo con cloroformo (500 ml), se lavó con salmuera, se secó
sobre sulfato sódico y se concentró sobre vacío para dar el
compuesto del título (14,0 g, 100%).
Etapa
C
Una solución de
2-bromo-4'-(3-cloropropoxi)-propiofenona
(44 mmol, 13,4 g) y 2-picolina (52,8 mmol, 5,21 ml)
en acetona (300 ml) se calentó a reflujo durante 2 días. El
precipitado adherente se lavó con acetona fría, se recogió y se
volvió a disolver en agua caliente (300 ml). Se filtraron los
sólidos insolubles. Se añadió carbonato potásico (132 mmol, 18,24 g)
y la mezcla se calentó a 100ºC durante 4 horas. La mezcla se extrajo
con cloroformo (500 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y
se concentró. La purificación mediante cromatografía de gel de
sílice en acetato de etilo/hexano al 5% dio el compuesto del título
(2,04 g, 15,6%).
Etapa
D
Una solución de
3-metil-2-[4'-(3-cloropropoxi)]indolizina
(6,8 mmol, 2,04 g) en 20 ml de piperidina se calentó a 100ºC
durante 1,5 horas. Posteriormente se agitó la mezcla resultante a
temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se
concentró sobre vacío. El residuo se disolvió en acetato de
etilo (20 ml) y se extrajo con bicarbonato sódico (2 x 20 ml), se
secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para obtener el
compuesto del título (2,37 g, 100%). RMN ^{1}H (400 MHz,
CDCI_{3}) \delta 7,70 (d, J = 7,1, 1H), 7,42 (d, J
= 8,6, 2H), 7,38 (d, J = 8,9, 1H), 7,00 (d, J = 8,6,
2H), 6,68-6,64 (m, 1H), 6,57-6,53
(m, 2H), 4,06 (t, J = 6,4, 2H) 2,53-2,22 (m,
9H), 2,06-1,98 (m, 2H), 1,61 (quint, J = 5,6,
4H), 1,46 (m, 2H). RMN ^{13}C (400 MHz, CDCI_{3}) \delta
158,1, 132,1, 130,4, 129,5, 127,8, 122,1, 119,1, 116,4, 116,2,
115,0, 110,5, 98,6, 70,0, 56,5, 55,1, 27,4, 26,4, 24,9, 10,7.
El Ejemplo 8 se preparó inicialmente usando el
método que se describe en el Ejemplo 4, etapas A - C. Sin embargo,
durante la etapa B del Ejemplo 8 se formó un derivado que se mantuvo
con el material deseado hasta la etapa C. El subproducto final (A)
era inseparable del producto real (Ejemplo 8). Usando RMN,
espectrometría de masa y UV, se propuso que el subproducto tiene la
siguiente estructura:
Posteriormente se diseñó un procedimiento
sintético alternativo para sintetizar el Ejemplo 8 sin formar el
compuesto (A), y éste es el procedimiento que se describe como
Ejemplo 8, Etapas A-C.
Etapa
A
A una solución de
4'-hidroxi-2'-metilacetofenona
(26,7 mmol, 4,00 g) en 20 ml de acetona se añadió yodometano (59
mmol, 3,7 ml) y carbonato potásico (59 mmol, 8,2 g). La mezcla de
reacción se agitó y se calentó a 50ºC durante 8 horas. Se retiró la
acetona sobre vacío, posteriormente se añadió agua, y se
extrajo con diclorometano. Se secó la capa orgánica sobre sulfato
sódico, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título
(4,4 g, 100%).
Etapa
B
A una solución de
4'-metoxi-2'-metilacetofenona
(33,3 mmol, 5,47 g) en éter (50 ml) se añadió bromuro (33,3 mmol,
1,72 g) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 8 horas. Posteriormente se vertió en una solución
de bicarbonato sódico (100 ml). Después se lavó con agua y se
extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Posteriormente se secó la
capa orgánica sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El
residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice en
acetato de etilo/hexano al 15% para obtener el compuesto del título
con una mezcla de 3:1 de producto y material de partida.
Etapa
C
Una solución de
2-bromo-4'-metoxi-2'-metilacetofenona
(13,6 mmol, 3,3 g) y etilpiperidina (13,6 mmol, 1,5 ml) en acetona
(50 ml) se calentó a reflujo durante 8 horas. Se hizo precipitar la
sal cuaternaria y se lavó con acetona fría. Se recogió la sal y se
volvió a disolver en agua caliente (50 ml). Se añadió carbonato
potásico (40,8 mmol, 5,6 g) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 8
horas. Se recogió el sólido filtrado y se calentó sobre vacío
para obtener el compuesto del título (2,08 g, 61%), que se usó sin
purificar.
Etapa
D
A una solución de
3-metil-2-(2-metil-4-metoxifenil)indolizina
en ácido acético (8,3 ml) se añadió lentamente HBr al 48% (30 ml).
La mezcla se agitó y se calentó a 100ºC durante 8 horas. Se retiró
el disolvente sobre vacío para obtener el compuesto del
título, que se usó sin purificar.
Etapa
E
A una solución de
3-metil-2-(2-metil-4-hidroxifenil)indolizina
(0,45 mmol, 0,107 g) en 10 ml de
N,N-dimetilformamida se añadió tert-butóxido
sódico (1,8 mmol, 0,173 g). La mezcla se agitó y se calentó a 40ºC
durante 2 horas. Se añadió cloruro de
1-piperidinopropanilo (0,45 mmol, 0,090 g) y la
mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 8 horas. Se evaporó la
N,N-dimetilformamida. Posteriormente se añadió agua
(40 ml). Después de la extracción con acetato de etilo (3 x 30 ml),
se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó para obtener el
compuesto del título (0,081, 50%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCI_{3})
\delta 7,76 (dt, J = 6,9, 1,0, 1H), 7,72 (d, J = 9,0, 1H), 7,10
(s, 1H), 7,06 (d, J = 8,3, 1H), 6,77 (d, J 2,6, 1H), 6,69 (dd, J =
8,3, 2,6, 1H), 6,52 (dd, J = 9,0, 6,4, 1H),
6,35-6,31 (m, 1H), 3,97 (t, J = 6,4, 2H),
2,47-2,43 (m, 2H), 2,36 (sa, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,09
(s, 3H), 1,96-1,91 (m, 2H),
1,56-1,52 (m, 2H), 1,38 (sa, 2H).
Etapa
A
Una solución de
2-bromo-4'-metoxiacetofenona
(19,8 mmol, 4,53 g) y 2-bencilpiridina (19,8 mmol,
3,35 g) en acetona (50 ml) se calentó a temperatura de reflujo
durante 8 horas. Se hizo precipitar la sal cuaternaria y se lavó con
acetona fría. Se recogió la sal y se volvió a disolver en agua
caliente (50 ml). Se añadió carbonato potásico (59,4 mmol, 8,2 g) y
la mezcla se calentó a 100ºC durante 8 horas. Después de enfriar
hasta temperatura ambiente se extrajo con diclorometano, se secó
sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar el compuesto
del título (4,04 g, 69%), de color verde, que se usó sin
purificar.
Etapa
B
A una solución de
1-fenil-2-(4-metoxifenil)indolizina
(13,5 mmol, 4,04 g) en ácido acético (13,5 ml) se añadió lentamente
HBr al 48% HBr (47,5 ml). La mezcla se agitó y se calentó a 100ºC
durante 8 horas. Se retiró el disolvente sobre vacío para dar el
compuesto del título, que se usó sin purificar.
Etapa
C
A una solución de
1-fenil-2-(4-hidroxifenil)indolizina
(0,41 mmol, 0,082 g) en 10 ml de
N,N-dimetilformamida se añadió tent-butóxido
sódico (1,65 mmol, 0,159 g). La mezcla se agitó y se calentó a 40ºC
durante 2 horas. Se añadió cloruro de
1-piperidinopropanilo (0,41 mmol, 0,82 g) y la
mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 16 h. Se evaporó la
N,N-dimetilformamida. Posteriormente se añadió agua
(40 ml). Después de la extracción con acetato de etilo (3 x 30 ml)
se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó para dar el compuesto
del título (0,073 g, 47%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCI_{3})
\delta 7,83 (dt, J = 7,0, 1,0, 1H), 7,40 (d, J =
9,1, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,27-7,26 (m, 4H),
7,25-7,13 (m, 3H), 7,14 (d, J = 8,8, 2,9,
2H), 6,59 (ddd, J = 9,1, 6,5, 1,0, 1H), 6,41 (dt, J =
6,7, 1,1, 1H), 3,93 (t, J = 6,3, 2H),
2,45-2,36 (m, 6H), 1,96-1,89 (m,
2H), 1,58-1,52 (m, 4H), 1,40-1,18
(m, 2H). RMN ^{13}C (400 MHz, CDCI_{3}) \delta 167,9, 135,5,
131,2, 130,4, 130,3, 128,5, 128,2, 127,8, 125,8, 125,1, 118,1,
118,0, 114,5, 112,4, 111,1, 111,0, 66,5, 56,2, 54,8, 26,9, 25,9,
24,5.
Etapa
A
Una solución de
2-bromo-4'-metoxiacetofenona
(14,1 mmol, 3,24 g) y 3-fenilpropil piridina (14,1
mmol, 2,79 g) en acetona (50 ml) se calentó a temperatura de reflujo
durante 8 horas. Se hizo precipitar la sal cuaternaria, y se lavó
con acetona fría. Se recogió la sal y se volvió a disolver en agua
caliente (50 ml). Se añadió carbonato potásico (59,4 mmol, 8,2 g) y
la mezcla se calentó a 100ºC durante 8 horas. Después de enfriar
hasta temperatura ambiente, el sólido se filtró y se secó sobre
vacío para dar el compuesto del título (3,80 g, 83%) en forma de
sólido negro, que se usó sin purificar.
Etapa
B
A una solución de
1-fenetil-2-(4-metoxifenil)indolizina
en ácido acético (12 ml) se añadió lentamente HBr al 48% (40,6 ml).
La mezcla se agitó y se calentó a 100ºC durante 8 horas. Se retiró
el disolvente sobre vacío para obtener el compuesto del
título, que se usó sin purificar.
Etapa
C
A una solución de
1-fenetil-2-(4-hidroxifenil)indolizina
(0,33 mmol, 0,105 g) en 10 ml de
N,N-dimetilformamida se añadió tert-butóxido
sódico (1,34 mmol, 0,129 g). La mezcla se agitó y se calentó a 40ºC
durante 2 horas. Se añadió cloruro de
1-piperidinopropanilo (0,33 mmol, 0,665 g) y la
mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 16 h. Se evaporó la
N,N-dimetilformamida. Posteriormente se añadió agua
(40 ml). Después de la extracción con acetato de etilo (3 x 30 ml),
se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó para obtener el
compuesto del título (0,085 g, 59%). RMN ^{1}H (400 MHz,
CDCI_{3}) \delta 7,85 (d, J = 6,9, 1H), 7,38 (d, J = 8,7, 2H),
7,31 (s, 1H), 7,28-7,24 (m, 3H),
7,20-7,14 (m, 3H), 6,97 (d, J = 8,7, 2H), 6,58 (ddd,
J = 9,1, 6,5, 1,0, 1H), 8,41 (t, J = 6,7, 1H), 4,07 (t, J = 6,4,
2H), 3,16-3,12 (m, 2H), 2,86-2,82
(m, 2H), 2,56-2,46 (m, 6H),
2,07-2,00 (M, 2H), 1,66-1,60 (m,
4H), 1,48-1,44 (m, 2H). RMN ^{13}C (400 MHz,
CDCI_{3}) \delta 157,96, 142,6, 130,9, 130,00, 128,97, 128,65,
128,59, 128,47, 125,96, 124,97, 117,5, 116,1, 114,7, 110,28, 110,21,
110,18, 66,5, 56,2, 54,6, 37,9, 26,8, 26,6, 25,6, 24,3.
Etapa
A
Una solución de
2-bromo-4'-metoxiacetofenona
(18 mmol, 4,16 g) y 2-propilpiridina (18 mmol, 2,45
g) en acetona (50 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 8
horas. Se hizo precipitar la sal cuaternaria y se lavó con acetona
fría. Se recogió la sal y se volvió a disolver en agua caliente (50
ml). Se añadió carbonato potásico (54 mmol, 7,5 g) y la mezcla se
calentó a 100ºC durante 8 horas. Después de enfriarlo hasta
temperatura ambiente, el sólido se filtró y se secó sobre vacío para
obtener el compuesto del título (3,4 g, 76%) en forma de sólido
negro, que se usó sin purifi-
car.
car.
Etapa
B
A una solución de
1-etil-2-(4-metoxifenil)indolizina
(13,5 mmol, 3,4 g) en ácido acético (15 ml) se añadió lentamente HBr
al 48% (47 ml). La mezcla se agitó y se calentó a 100ºC durante 2
días. Se retiró el disolvente sobre vacío para dar el
compuesto del título, que se usó sin purificar.
Etapa
C
A una solución de
3-etil-2-(4-hidroxifenil)indolizina
(0,44 mmol; 0,104 g) en 10 ml de
N,N-dimetilformamida se añadió tert-butóxido
sódico (1,74 mmol, 0,168 g). La mezcla se agitó y se calentó a 40ºC
durante 2 horas. Se añadió cloruro de
1-piperidinopropanilo (0,44 mmol, 0,865 g) y la
mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 16 h. Se evaporó la
N,N-dimetilformamida. Posteriormente se añadió agua
(40 ml). Después de la extracción con acetato de etilo (3 x 30 ml),
se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó para dar el compuesto
del título (0,106 g, 66%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCI_{3})
\delta 7,83 (dt, J = 7,0, 1,0, 1H), 7,39 (d, J =
8,8, 2H), 7,33 (sd, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,8, 2H),
6,58 (ddd, J = 9, 1, 6,4, 1,0, 1H), 6,39 (t, J = 6,6,
1H), 4,04 (t, J = 6,4, 2H), 2,85 (q, J = 7,5, 2H),
2,51 (m, 2H), 2,43 (sa, 4H), 2,03-1,98 (m, 2H),
1,64-1,58 (m, 4H). 1,51-1,45 (m,
2H), 1,19 (t, J = 7,5,
3H).
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Una solución de
2-bromo-2-etil-4'-metoxiacetofenona
(7,78 mmol, 2,00 g) y 2-picolina (7,78 mmol, 0,77
ml) en acetona (40 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 8
horas. Se hizo precipitar la sal cuaternaria y se lavó con acetona
fría. Se recogió la sal y se volvió a disolver en agua caliente (40
ml). Se añadió carbonato potásico (23 mmol, 3,23 g) y la mezcla se
calentó a 100ºC durante 8 horas. Después de enfriarlo, se extrajo
con diclorometano, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se
concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice
en acetato de etilo/hexano al 5% dio el compuesto del título (0,600
g, 31%).
Etapa
B
A una solución de
3-etil-2-(4-metoxifenil)indolizina
en ácido acético (0,29 ml) se añadió lentamente HBr al 48% (1,0 ml).
La mezcla se agitó y se calentó a 100ºC durante 8 h. Se retiró el
disolvente sobre vacío para dar el compuesto del título, que se usó
sin purificar.
\newpage
Etapa
C
A una solución de
3-etil-2-(4-hidroxifenil)indolizina
(0,29 mmol, 0,069 g) en 10 ml de
N,N-dimetilformamida se añadió tert-butóxido
sódico (0,93 mmol, 0,089 g). La mezcla se agitó y se calentó a 40ºC
durante 2 horas. Se añadió cloruro de
1-piperidinopropanilo (0,29 mmol, 0,058 g) y la
mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 6 h. Se evaporó la
N,N-dimetilformamida. Posteriormente se añadió agua
(40 ml). Después de la extracción con acetato de etilo (3 x 30 ml),
se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó. La purificación
mediante cromatografía en gel de sílice en acetato de
etilo/diclorometano al 25% dio el compuesto del título (0,013 g,
12,4%).
El Ejemplo 13 se sintetizó usando el mismo
procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 4, y su subproducto
inseparable (B) (cociente de 13:B = 2:1) se trató y estudió
como mezcla. Sin embargo, se ha diseñado un nuevo procedimiento de
síntesis como se ha descrito en el Ejemplo 8. En la presente memoria
descriptiva anticipamos que el Ejemplo 13 se podría sintetizar sin
la contaminación por el subproducto (B).
Etapa
A
Una mezcla de 2-picolina (4,7 g)
y ácido sulfónico de hidroxilamina (1,9 g) en agua (15 ml) se
calentó a temperatura de reflujo durante 1 hora. Tras enfriarse, la
mezcla de reacción se trató con K_{2}CO_{3} (1,2 g) y se diluyó
con etanol absoluto. Posteriormente se filtró la solución a través
de celita y se trató el filtrado con yoduro de hidrógeno al 57% (4,2
ml). Posteriormente se enfrió la mezcla a -45ºC durante 12 horas. Se
recogió el precipitado amarillo mediante filtración en un filtro
frío y se lavó con éter frío para dar el compuesto del título (2,7
g).
Etapa
B
Una mezcla del producto de la Etapa A (0,2 g),
4-metoxibencilaldehído (0,1 ml) y filtros
moleculares de 0,4 nm en metanol (10 ml) se calentó a temperatura de
reflujo durante 20 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura
ambiente y el exceso de disolvente se retiró en atmósfera de presión
reducida para dar un sólido amarillo que contiene el compuesto del
título, que se usó sin purificar ulterior.
Etapa
C
Una mezcla del producto de la Etapa B (0,3 g) y
yodo (0,3 g) en piridina (8 ml) se calentó a temperatura de reflujo
durante 6 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente,
se filtró a través de celita y el filtrado se concentró sobre
vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de
sílice (EtOAc/Hexanos) para dar el compuesto del título (0,02
g).
Etapa
D
Una mezcla del producto de la Etapa C (0,2 g) en
ácido acético (1,0 ml) y ácido bromhídrico (48%, 2,0 ml) se calentó
a 100ºC durante 3 horas. Posteriormente se enfrió hasta temperatura
ambiente y se concentró sobre vacío. Posteriormente el
residuo se trituró en éter y se filtró para dar un sólido amarillo
que contiene el compuesto del título, que se usó sin purificar
ulterior (0,15 g).
Etapa
E
Una mezcla A del producto de la Etapa D (0,03 g)
y de tert-butóxido sódico (0,06 g) en DMA (5,0 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió clorhidrato de
3-cloropropil-piperidina (0,05 g) y
la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante una noche.
Posteriormente se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con
H_{2}O y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). La
capa orgánica combinada se lavó con H_{2}O (15 ml x 5), se secó
sobre sulfato sódico, se filtró y el filtrado se concentró sobre
vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice (EtOAc/Hexanos) para dar el compuesto del título (0,02 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCI_{3}) \delta 8,45 (dd, J = 7,0
y 0,7 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 6,9 y 1,8 Hz, 2H), 7,47 (d,
J = 8,9 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 0,9 Hz, 1H), 6,98 (d,
J = 6,8 Hz, 2H), 6,70 (m, 2H), 4,06 (t, J = 6,4 Hz,
2H), 2,50 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,42 (m, 4H), 2,01 (p,
J = 7,3 Hz, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,45 (m, 2H).
Ejemplo biológico
1
Una cubeta de cultivo tisular de 10 cm con una
monocapa confluente de células
SK-N-MC se dividió dos días antes de
la transfección. Usando una técnica estéril se retiró el medio y las
células se separaron del disco mediante la adición de tripsina.
Posteriormente se puso la quinta parte de las células en otra cubeta
de 10 cm. Se cultivaron las células un una incubadora a 37ºC con
CO_{2} al 5% en el medio Minimal Essential Media Eagle con
suero bovino fetal al 10%. Después de dos días la confluencia de las
células era de aproximadamente 80%. Se retiraron de la cubeta con
tripsina y se aglomeraron en una centrífuga clínica. Posteriormente
se volvió a suspender el agregado en 400 \mul de medio completo y
se transfirió a una cubeta de electroporación con una separación de
0,4 cm entre los electrodos (Bio-Rad
#165-2088). Se añadió a las células un microgramo de
ADNc superenrollado del receptor H_{3} y se mezcló. Se ajustó el
voltaje de la electroporación a 0,25 kV y la capacitancia a 960
\muF.
Después de la electroporación se diluyeron las
células en 10 ml de medio completo y se depositaron en cuatro
cubetas de 10 cm. Debido a la variabilidad de la eficiencia de la
electroporación, se depositaron cuatro concentraciones celulares
diferentes. Los cocientes que se usaron fueron: 1:20, 1:10, y 1:5,
y el resto de las células se añadió a la cuarta cubeta. Se permitió
que las células se recuperaran durante 24 horas antes de añadir el
medio de selección (medio completo con 600 pg/ml de G418). Después
de 10 días se analizaron las cubetas para buscar colonias celulares
supervivientes. Se usaron las cubetas con colonias aisladas en
pocillos. Se aislaron y estudiaron células de colonias individuales.
Se usaron células SK-N-MC porque
permiten un acoplamiento eficiente para la inhibición de la
adenilato ciclasa. En los estudios posteriores se usaron los clones
que dieron la inhibición más intensa de la adenilato ciclasa en
respuesta a histamina.
Los agregados celulares de células
SK-N-MC que expresan el receptor
histamínico H_{3} se homogeneizaron en TrisHCI 20 mM/EDTA 0,5 mM.
Se recogieron los sobrenadantes de una centrifugación a 800 g y se
volvieron a centrifugar a 30.000 g durante 30 minutos. Se volvieron
a homogeneizar los agregados en Tris 50 mM/EDTA 0,5 mM (pH 7,4). Se
incubaron las membranas con
[3H]-N-metilhistamina 0,8 nM con y
sin los compuestos de prueba durante 45 minutos a 25ºC y se
recuperaron mediante filtración rápida a través de filtros de fibra
óptica GF/C (pretratados con polietilenimina al 0,3%), seguido de
cuatro lavados con tampón enfriado con hielo. Se secaron los
filtros, se añadieron a 4 ml de mezcla de centelleo y posteriormente
se sometieron a contaje en un contador de centelleo para líquidos.
Se definió una unión inespecífica con histamina 10 \muM. Se
calcularon los valores de Pk_{i} basándose en una K_{D} de 800
pM y una concentración de ligando ([L]) de 800 pM de acuerdo con la
fórmula:
K_{i}= (IC_{50})/(1 +
([L]/(K_{D}))
Las características y ventajas de la invención
son evidentes para las personas con conocimientos medios de la
materia. Basándose en esta descripción, que incluye la descripción
detallada, los antecedentes, los ejemplos y las reivindicaciones,
una persona con conocimientos medios de la materia podrá hacer
modificaciones y adaptaciones para diversas situaciones y usos.
Claims (21)
1. Un compuesto de fórmula (I)(C):
en la
que
las líneas discontinuas están ambas presentes
para formar dos dobles enlaces carbono-carbono, o
están ambas ausentes,
X_{1} es CR_{1}, en el que R_{1} es H,
alquilo C_{1-6}, fenilo, ciano o fenil alquilo
C_{1-6};
uno de Q y X_{2} es C-Ar y el
otro es CR_{3} o N, en el que R_{3} es H o alquilo
C_{1-6};
Ar es:
cada uno de R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8}
se selecciona de manera independiente entre H, alquilo
C_{1-3}, halo, y alcoxi
C_{1-3};
uno de R_{a}, R_{b}, R_{c}, R_{d} y
R_{e} es WZ, y los otros se seleccionan de manera independiente
entre H, alquilo C_{1-6}, halo y alcoxi
C_{1-6};
W es -O-, alcoxi C_{1-6} o
alquilamino C_{1-6};
Z es un radical heterocíclico
C_{2-8}, y de manera opcional se incluyen en el
anillo hasta 3 heteroátomos o porciones adicionales que se
seleccionan de manera independiente entre O, N, NH, S, SO y SO_{2}
con al menos un N básico; o Z es NR_{11}R_{12}, en el que cada
uno de R_{11} y R_{12} se selecciona de manera independiente
entre H, alquilo C_{1-6}, fenilo, bencilo,
cicloalquilo C_{3-8} y un radical heterocíclico
C_{2-5}; o NR_{11}R_{12} en conjunto es un
radical cicloalquilimino C_{6-8};
cada uno de los hidrocarbilos, heteroalquilos o
grupos heterocíclicos arriba mencionados se puede sustituir de
manera opcional por entre 1 y 3 sustituyentes que se seleccionan
entre
alquilo C_{1-3}, halo, hidroxi,
fenilo y fenil alquilo C_{1-3}; y en el que cada
uno de los grupos heterocíclicos arriba mencionados puede estar
unido al resto de la molécula por un átomo de carbono o por un
heteroátomo; o una sal, amida, éster o hidrato de los mismos
farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
uno de R_{a}, R_{b}, R_{c}, R_{d} y R_{e} es WZ, y los
otros se seleccionan de manera independiente entre H, alquilo
C_{1-3}, flúor, cloro y alcoxi
C_{1-3}.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
entre 1 y 2 de R_{1}, R_{3}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8}
comprende de manera independiente metilo, etilo, -CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-, o fenilo.
4. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que
uno de R_{1} y R_{3} comprende metilo, etilo, -CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}- o fenilo.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
las líneas discontinuas están ausentes.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
las líneas discontinuas son dobles enlaces
carbono-carbono.
7. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
Q es C-Ar y X_{2} es CR_{3} o N, donde R_{3}
es H o alquilo C_{1-4}.
8. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
se cumplen al menos dos de los siguientes: Z es
N-piperidilo; W comprende propoxi o
(N-metil)propilamino; y tres de R_{a},
R_{b}, R_{d} y R_{e} son todos ellos H.
9. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
WZ es 3-(N-piperidil)propoxi o
3-(N-piperidil)-(N-metil)propilamino.
10. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que X_{2} es CR_{3}.
11. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que
R_{1} es H, metilo, etilo, propilo, butilo,
fenilo, bencilo o fenetilo;
R_{3} es H o alquilo
C_{1-2};
cada uno de R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y
R_{e} es de manera independiente H o metilo; y uno de R_{a},
R_{b}, R_{c} y R_{d} es WZ; y los otros tres son todos ellos
H; W es alcoxi C_{2-4} o alquiloamino
C_{2-4}; y Z es un radical heterocíclico
C_{2-8}, incluyendo de manera opcional en el
anillo hasta 3 heteroátomos o porciones adicionales seleccionados de
manera independiente entre O, N, NH, S, SO y SO_{2} con al menos
un N básico; o Z es NR_{11}R_{12}, donde cada uno de R_{11} y
R_{12} se selecciona de manera independiente entre H, alquilo
C_{1-6}, fenilo, bencilo, cicloalquilo
C_{3-8} y un radical heterociclico
C_{2-5}; o NR_{11}R_{12} en conjunto es un
radical cicloalquilimino C_{6-8}.
12. Un compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado entre
3-metil-2-(4-piperidinilpropoxifenil)indolizina;
1-metil-2-[2-metil-4-(3-piperidinilpropoxifenil)]indolizina;
1-fenil-2-[4-(3-piperidinilpropoxi)fenil]indolizina;
1-fenetil-2-[4-(3-piperidinilpropoxi)fenil]indolizina;
1-etil-2-[4-(3-piperidinilpropoxi)fenil]indolizina;
1-metil-2-[4-(3-piperidinilpropoxi)fenil]indolizina;
2-(3-piperidinopropoxifenil)indolizina y
3-etil-2-[4-(3-piperidinilpropoxi)fenil]indolizina;
5-metil-2-(4-piperidinilpropoxifenil)indolizina;
y
8-metil-2-[4-(3-piperidinilpropoxi)-fenil]-indolizina].
13. Un compuesto de la reivindicación 1, que
tiene la fórmula
2-(4-piperidilpropoxifenil)-7a-hidropirazolo[1,5-2]piridina.
14. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I)(C) y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
15. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 14, en la que dicho compuesto es un compuesto de
fórmula (I)(C), en la que
R_{1} es H, metilo, etilo, propilo, butilo,
fenilo, bencilo, o fenetilo;
R_{3} es H o alquilo
C_{1-2};
cada uno de R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y
R_{e} es de manera independiente H o metilo; y uno de R_{a},
R_{b}, R_{c} y R_{d} es WZ; y los otros tres son todos ellos
H; W es alcoxi C_{2-4} o alquilamino
C_{2-4}; y
Z es un radical heterocíclico
C_{2-8}, que de manera opcional incluye en el
anillo hasta 3 heteroátomos o porciones adicionales que se
seleccionan de manera independiente entre O, N, NH, S, SO y SO_{2}
con al menos un N básico; o Z es NR_{11}R_{12}, donde cada uno
de R_{11} y R_{12} se selecciona de manera independiente entre
H, alquilo C_{1-6}, fenilo, bencilo, cicloalquilo
C_{3-8} y un radical heterocíclico
C_{2-5}; o NR_{11}R_{12} en conjunto es un
radical cicloalquiloimino
C_{6-8}.
C_{6-8}.
16. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 15, en la que dicho compuesto tiene una fórmula que
se selecciona entre
3-metil-2-(4-piperidinilpropoxifenil)indolizina;
1-metil-2-[2-metil-4-(3-piperidinilpropoxifenil)]indoli-
zina; 1-fenil-2-[4-(3-piperidinilpropoxifenil)]indolizina; 1-fenetil-2-[4-(3-piperidinilpropoxi)fenil]indolizina; 1-etil-2-[4-(3-piperidinilpropoxi)fenil]indolizina; 1-metil-2-[4-(3-piperidinilpropoxi)-fenil]-indolizina; 2-(3-piperidinopropoxifenil)indolizina; 3-etil-2-[4-(3-piperidinilpropoxi)fenil]indolizina; 5-metil-2-(4-piperidinilpropoxifenil)indolizina; 8-metil-2-[4-(3-piperidinilpropoxi)-fenil]indolizina; y 2-(4-piperidilpropoxifenil)-7a-hidropirazolo[1,5-2]piridina.
zina; 1-fenil-2-[4-(3-piperidinilpropoxifenil)]indolizina; 1-fenetil-2-[4-(3-piperidinilpropoxi)fenil]indolizina; 1-etil-2-[4-(3-piperidinilpropoxi)fenil]indolizina; 1-metil-2-[4-(3-piperidinilpropoxi)-fenil]-indolizina; 2-(3-piperidinopropoxifenil)indolizina; 3-etil-2-[4-(3-piperidinilpropoxi)fenil]indolizina; 5-metil-2-(4-piperidinilpropoxifenil)indolizina; 8-metil-2-[4-(3-piperidinilpropoxi)-fenil]indolizina; y 2-(4-piperidilpropoxifenil)-7a-hidropirazolo[1,5-2]piridina.
17. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en la fabricación de un
medicamento para tratar trastornos mediados por el receptor
histamínico H_{3} en un paciente.
18. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en la fabricación de un
medicamento para tratar un paciente con un trastorno del sistema
nervioso central.
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 18,
en la que dicho trastorno del sistema nervioso central se selecciona
entre trastornos del ritmo sueño/vigilia, trastornos del
despertar/vigilancia, demencia, enfermedad de Alzheimer, epilepsia,
narcolepsia, trastornos de la alimentación, cinetosis, vértigo,
trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastornos de
la memoria y del aprendizaje, trastorno cognitivo leve y
esquizofrenia.
20. El uso de acuerdo con la reivindicación 18,
en el que dicho trastorno se selecciona entre los trastornos del
ritmo sueño/vigilia, trastornos del despertar/vigilancia, deterioro
cognitivo leve, trastorno por déficit de atención con
hiperactividad, y trastornos de la memoria y del aprendizaje.
21. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en la fabricación de un
medicamento para tratar un paciente con una respuesta alérgica de
las vías aéreas superiores.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19407100P | 2000-03-31 | 2000-03-31 | |
| US194071P | 2000-03-31 | ||
| US27213701P | 2001-02-28 | 2001-02-28 | |
| US272137P | 2001-02-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2213693T3 true ES2213693T3 (es) | 2004-09-01 |
Family
ID=26889667
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01928331T Expired - Lifetime ES2213693T3 (es) | 2000-03-31 | 2001-03-29 | Derivados de indolizina fenil-sustituidos y su uso como ligandos del receptor h3 de la histamina. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1268479B1 (es) |
| AT (1) | ATE258553T1 (es) |
| AU (1) | AU2001255202A1 (es) |
| DE (1) | DE60101906T2 (es) |
| DK (1) | DK1268479T3 (es) |
| ES (1) | ES2213693T3 (es) |
| PT (1) | PT1268479E (es) |
| TR (1) | TR200400354T4 (es) |
| WO (1) | WO2001074814A1 (es) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7208497B2 (en) | 2001-07-02 | 2007-04-24 | Novo Nordisk A/S | Substituted piperazines and diazepanes |
| US6673829B2 (en) | 2001-09-14 | 2004-01-06 | Novo Nordisk A/S | Aminoazetidine,-pyrrolidine and -piperidine derivatives |
| JP4619655B2 (ja) | 2001-09-14 | 2011-01-26 | ハイ・ポイント・ファーマスーティカルズ、エルエルシー | 新規アミノアゼチジン、−ピロリジンおよび−ピペリジン誘導体 |
| JPWO2005077953A1 (ja) * | 2004-02-18 | 2007-10-18 | 萬有製薬株式会社 | 含窒素縮合ヘテロ芳香環誘導体 |
| MX2007005199A (es) * | 2004-11-01 | 2007-05-11 | Wyeth Corp | Indolizinas sustituidas y derivados como agentes del sistema nervioso central. |
| ES2327776T3 (es) | 2005-01-19 | 2009-11-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de 5-aminoindol. |
| EP1717235A3 (en) * | 2005-04-29 | 2007-02-28 | Bioprojet | Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3-receptor ligands |
| EP2386554A1 (en) | 2005-07-04 | 2011-11-16 | High Point Pharmaceuticals, LLC | Compounds active at the histamine H3 receptor |
| US7432255B2 (en) * | 2006-05-16 | 2008-10-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1H-indol-5-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives |
| PL2079732T3 (pl) | 2006-05-29 | 2012-05-31 | High Point Pharmaceuticals Llc | 3-(1,3-benzodioksol-5-ylo)-6-(4-cyklopropylopiperazyn-1-ylo)-pirydazyna, jej sole i solwaty oraz jej zastosowanie jako antagonisty receptora histaminowego h3 |
| EP2014656A3 (en) | 2007-06-11 | 2011-08-24 | High Point Pharmaceuticals, LLC | New heteocyclic h3 antagonists |
| WO2013151982A1 (en) | 2012-04-03 | 2013-10-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0978512A1 (en) * | 1998-07-29 | 2000-02-09 | Societe Civile Bioprojet | Non-imidazole aryloxy (or arylthio) alkylamines as histamine H3-receptor antagonists and their therapeutic applications |
-
2001
- 2001-03-29 PT PT01928331T patent/PT1268479E/pt unknown
- 2001-03-29 AU AU2001255202A patent/AU2001255202A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-29 ES ES01928331T patent/ES2213693T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-29 DE DE60101906T patent/DE60101906T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-29 AT AT01928331T patent/ATE258553T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-29 TR TR2004/00354T patent/TR200400354T4/xx unknown
- 2001-03-29 WO PCT/US2001/010049 patent/WO2001074814A1/en active IP Right Grant
- 2001-03-29 DK DK01928331T patent/DK1268479T3/da active
- 2001-03-29 EP EP01928331A patent/EP1268479B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK1268479T3 (da) | 2004-04-19 |
| AU2001255202A1 (en) | 2001-10-15 |
| EP1268479A1 (en) | 2003-01-02 |
| EP1268479B1 (en) | 2004-01-28 |
| DE60101906T2 (de) | 2004-11-04 |
| ATE258553T1 (de) | 2004-02-15 |
| PT1268479E (pt) | 2004-06-30 |
| TR200400354T4 (tr) | 2004-04-21 |
| WO2001074814A1 (en) | 2001-10-11 |
| DE60101906D1 (de) | 2004-03-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2286114T3 (es) | Imidazopiridina fenil-substituidos. | |
| ES2325477T3 (es) | Indoles sustituidos por fenilo como antagonistas del receptor de histamina h3. | |
| ES2260276T3 (es) | Ariloxialquilaminas no imidazolicas como ligandos del receptor h3. | |
| ES2282279T3 (es) | No-imidazol ariloxipiperidina como ligandos del receptor h3. | |
| US6489337B1 (en) | Method for treating histamine H3 receptor-mediated disorders with 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a] pyridines | |
| MXPA03008143A (es) | Compuestos heterociclicos. | |
| ES2261454T3 (es) | Compuestos biciclicos como ligandos del receptor h3. | |
| US6436939B2 (en) | Method for using 2-aryloxyalkylaminobenzoxazoles and 2-aryloxyalkylaminobenzothiazoles as H3 antagonists | |
| AU2001284733A1 (en) | Non-imidazole aryloxyalkylamines as H3 receptor ligands | |
| ES2213693T3 (es) | Derivados de indolizina fenil-sustituidos y su uso como ligandos del receptor h3 de la histamina. | |
| ES2309088T3 (es) | Uso de pirazoles sustituidos para el tratamiento de alergias. | |
| US20010051632A1 (en) | Phenyl-substituted indolizines and tetrahydroindolizines | |
| ES2259728T3 (es) | Fenilalquinos. | |
| US6872834B2 (en) | Phenyl-substituted indoles and indazoles | |
| ES2269454T3 (es) | Uso de pirazoles sustituidos para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de alergias. |