ES2211919T3 - Metodo para preparar esteres de acidos halonicotinicos. - Google Patents
Metodo para preparar esteres de acidos halonicotinicos.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA UN METODO DE PREPARACION DE 6-HALONICOTINATO, DONDE DICHO GRUPO HALO ES CLORO O YODO. DICHO METODO CONSISTE EN HACER REACCIONAR EL ACIDO 6-HALONICOTINICO CON TRIETIL ORTOACETATO, PARA PRODUCIR EL ETIL-6-HALONICOTINATO.
Description
Método para preparar ésteres de ácidos
halonicotínicos.
La invención se refiere a la preparación de
ésteres halonicotínicos que son útiles en la preparación de
compuestos con actividad retinoide, por ejemplo el nicotinato de
6-[2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinilo].
Se sabe que el nicotinato de
6-[2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinilo]
es un compuesto con actividad retinoide, o sea tiene actividad en el
mismo receptor biológico del ácido retinoico. Este compuesto se ha
descrito en el documento patente de Estados Unidos Nº 5.089.509. En
esta patente se prepara el nicotinato de
6-[2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinilo]
por reacción del compuesto
4,4-dimetil-6-etinil-tiocromano
y el compuesto 6-cloronicotinato de etilo. En esta
patente el compuesto 6-cloronicotinato de etilo se
prepara por reacción del ácido 6-cloronicotínico y
etanol en presencia de la diciclohexilcarbodiimida y
dimetilaminopiridina, disueltas en cloruro de metileno. El
rendimiento de esta preparación es sólo de alrededor del 60% y la
elaboración es muy difícil. Adicionalmente, los reactivos usados en
esta síntesis (1,3-diciclohexilcarbodiimida y
4-dimetilaminopiridina) están identificados como muy
tóxicos (Estados Unidos) y tóxicos (Comunidad Europea)
(información: hoja de seguridad de producto (Material Data Safety
[MDS]) de Aldrich). Por ello estos reactivos presentan un riesgo
para la salud considerable antes, durante y después de la reacción.
En el documento patente de Estados Unidos Nº 5.023.341 se describe
también que el nicotinato de
6-[2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinilo]
puede prepararse por la reacción anterior.
En el documento patente de Estados Unidos Nº
4.576.629, el 6-cloronicotinato de etilo se prepara
a partir del correspondiente ácido 6-cloronicotínico
y etanol. El nicotinato se usa en la fabricación de varios
herbicidas. Con referencia a lo anterior, se obtuvo un rendimiento
del 89% por medio de un gran exceso de etanol y ácido sulfúrico como
catalizador para la reacción de esterificación. Este procedimiento
requiere una separación difícil del producto así como manejar el
reactivo ácido sulfúrico que es muy corrosivo. El ácido sulfúrico
está también identificado como muy tóxico (hoja de MDS).
Adicionalmente, no se puede eliminar hasta que se ha neutralizado
con una base. El procedimiento resulta con riesgos para la salud y
costes adicionales.
Los ésteres del ácido cloronicotínico se preparan
también por reacción de la piridina-1-óxido
3-sustituidos con cloruro de fosforilo. (Véase
Yamanaka et al., Site-Selectivity in the
Reaction of 3-Substituted
Pyridine-1-Oxides with Phosphoryl
Chloride; Chem. Pharm. Bull.
36(6)2244-2247(1988). El
procedimiento origina una mezcla de ésteres del ácido 2 y 6
cloronicotínico que deben separarse para obtener el éster del ácido
6-cloronicotínico preparado según el procedimiento
de la presente invención. Adicionalmente, el 6-cloro
está presente como un componente menor en la mezcla de isómeros.
El compuesto no sustituido, ácido nicotínico, se
ha esterificado por reacción con ortoacetato de trietilo con un
rendimiento del 80%. (Véase Trujillo et al., Facile
Esterification of Sulfonic Acids and Carboxilic Acids with
Triethylorthoacetate; Tetrahydro Letters, Vol. 34, No. 46,
pp. 7355-7358, (1993)). Inesperadamente, los
solicitantes han obtenido rendimientos significativamente más altos
en la esterificación de los ácidos halonicotínicos.
Así, está claro que hay un interés continuado en
la preparación de ésteres del ácido nicotínico, sustituido y no
sustituido que son útiles como productos intermedios en la
preparación de retinoides así como. de otros compuestos
Es, por lo tanto, un objetivo de la invención el
proporcionar un método para la preparación del
6-halonicotinato de etilo con un rendimiento
alto.
Es otro objetivo de la presente invención el
proporcionar dicho 6-halonicotinato de etilo por un
procedimiento que no requiere un exceso de reactivos, el producto
puede aislarse sin dificultad y no se usan reactivos
corrosivos.
Objetivos adicionales, ventajas y aspectos de la
invención serán evidentes para aquellos versados en la técnica en la
siguiente descripción.
La presente invención proporciona un método para
la preparación del 6-halonicotinato de etilo que es
6-cloronicotinato o
6-iodonicotinato, que comprende hacer reaccionar el
ácido 6-halonicotínico con el ortoacetato de
trietilo para proporcionar el correspondiente
6-halonicotinato de etilo. La proporción del ácido
6-halonicotínico y el ortoacetato de trietilo pueden
variar de 1:10 a 1:1, preferiblemente de 1:3 a 1:1,5. La reacción
presente puede realizarse en presencia de un hidrocarburo como
diluyente que sea líquido a la temperatura de la reacción.
Preferiblemente, se agita la suspensión del ácido
6-cloronicotínico en el hidrocarburo anhidro como
disolvente, por ejemplo tolueno, y se añade a la suspensión el
ortoacetato de trietilo gota a gota. La mezcla resultante puede
calentarse a reflujo, y después se deja enfriar una vez que la
reacción se haya realizado. La solución resultante puede lavarse con
un líquido acuoso para separar la capa orgánica que contiene el
6-halonicotinato de etilo de la mezcla de la
reacción. La capa orgánica puede calentarse en condiciones que
permiten eliminar los compuestos orgánicos que no han reaccionados y
los productos secundarios orgánicos volátiles para recuperar el
6-halonicotinato de etilo como un aceite.
La presente invención puede representarse por el
esquema de reacción siguiente (I).
en el que X es cloro o
yodo.
El compuesto resultante III puede hacerse
reaccionar para proporcionar un retinoide según el siguiente esquema
(II)
Véase los documentos patentes de los Estados
Unidos 5.089.509 y 5.264.578 que muestran la preparación del
retinoide de fórmula V.
La invención se ilustra además mediante los
ejemplos que se exponen a continuación que describen de un modo
específico la puesta en práctica de la invención y no pretenden ser
limitativos del alcance de las reivindicaciones del apéndice.
A una suspensión de (5,0 g, 31,73 mmoles) de
ácido 6-cloronicotínico en (35 ml) de tolueno
anhidro, se añadió gota a gota con agitación (15,45 g, 95,2 mmoles)
de ortoacetato de trietilo. La mezcla se calentó a reflujo durante
dos horas, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y después, la
solución resultante se lavó con (50 ml) de solución saturada de
NaHCO_{3}. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente
se eliminó a vacío para producir el compuesto del epígrafe como un
aceite trasparente, incoloro (5,43 g, 29,27 mmoles, rendimiento
92,3%).
Se usa el mismo procedimiento que para el
6-cloronicotinato de etilo pero se utiliza (7,340 g,
26,49 mmoles) de ácido 6-yodonicotínico y (13,96 g,
86,02 mmoles) de ortoacetato de trietilo que dio el compuesto del
epígrafe como un sólido blanco (7,340 g, 26,49 mmoles, 92,4%).
Se desgasifica con argón durante 15 minutos una
mezcla de 0,632 g (2,75 mmoles) de
(4,4-dimetiltiocroman-6-il)
acetileno, 64 mg (0,33 mmoles) de ioduro de cobre (1), y 5,08 g
(50,3 mmoles) de trietilamina. Se añade a la suspensión 0,83 g (3,00
mmoles) de 6-yodo-nicotinato de
etilo y después 0,15 g (0,22 mmoles) de cloruro de bis
(trifenilfosfina) paladio (II). Se desgasifica la suspensión con
argón 5 minutos más, se sella el tubo y la mezcla se agita a 55ºC
durante 16 horas.
La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se
filtra a través de celita y gel de sílice usando 200 ml de hexano y
20 ml de acetato de etilo. Se eliminan los disolventes a vacío y el
aceite residual se purifica por cromatografía rápida (flash)
(SiO_{2}, 5% acetato de etilo en hexano) para proporcionar el
compuesto del epígrafe que es un compuesto retinoide activo.
Se han descrito todas las realizaciones
particulares de la invención y desde luego se entiende que la
invención no está limitada a ellas. Puesto que pueden hacerse muchas
modificaciones obvias, se quiere incluir en esta invención
cualquiera de tales modificaciones que caigan dentro del alcance de
las reivindicaciones del apéndice. La invención queda descrita
ahora.
Claims (12)
1. Un método para la preparación del
6-halonicotinato de etilo, en el que dicho halógeno
es cloro o yodo, que comprende hacer reaccionar el ácido
6-halonicotínico con ortoacetato de trietilo, para
proporcionar el 6-halonicotinato de etilo.
2. El método según la reivindicación 1, en el que
la reacción se realiza en el seno de un hidrocarburo líquido.
3. El método según la reivindicación 2, en el que
dicho ácido 6-halonicotínico está presente como una
suspensión en la mezcla de reacción.
4. El método según la reivindicación 3, en el que
dicho hidrocarburo líquido es el tolueno.
5. El método según la reivindicación 3, en el que
dicha reacción se realiza calentando la suspensión a reflujo.
6. El método según la reivindicación 5, en el que
dicho ácido 6-halonicotínico es el ácido
6-cloronicotínico.
7. El método según la reivindicación 5, en el que
dicho ácido 6-halonicotínico es el ácido
6-yodonicotínico.
8. El método según la reivindicación 1, en el que
la proporción del ácido 6-halonicotínico y el
trietilortoacetato en la mezcla de reacción es de 1:3 a 1:1,5.
9. El método según la reivindicación 2, que
comprende adicionalmente separar el 6-halonicotinato
de etilo de la mezcla de reacción, lavar la mezcla de reacción con
una solución acuosa para obtener la capa orgánica que contiene el
6-halonicotinato de etilo y una capa acuosa.
10. El método según la reivindicación 9, que
comprende adicionalmente la separación del
6-halonicotinato de etilo de dicha capa orgánica por
medio de la destilación del hidrocarburo líquido, el exceso de
ortoacetato de trietilo y los productos orgánicos secundarios de la
reacción para obtener el 6-halonicotinato de etilo
como un aceite.
11. El método según la reivindicación 10, en el
que dicha solución acuosa es una solución saturada de
NaHCO_{3}.
12. El método según la reivindicación 11, que
comprende adicionalmente secar la capa orgánica sobre MgSO_{4}
antes de la destilación.
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