ES2207846T3

ES2207846T3 - Derivados de triazolo (4,5-d)pirimidinicos como agentes antitromboticos.

Info

Publication number: ES2207846T3
Application number: ES98934107T
Authority: ES
Inventors: Simon Guile; Anthony Ingall; Brian Springthorpe; Paul Willis
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1997-07-22
Filing date: 1998-07-15
Publication date: 2004-06-01
Anticipated expiration: 2018-07-15
Also published as: KR100535837B1; HUP0004333A2; CN1154650C; WO1999005143A1; NO315854B1; RU2225407C2; PL200325B1; HUP0004333A3; AU745381B2; HU230074B1; NO20000312L; JP2001510842A; HK1026421A1; MY123196A; IS2236B; PT996621E; CN1270590A; BR9810802B1; UA66801C2; DE69818668T2

Abstract

La invención describes nuevos compuestos de triazol {[}4,5-d{]}pirimidina de fórmula (I), su uso como medicamentos, composiciones que los contienen y procedimientos para su preparación.

Description

Derivados de triazolo[4,5-d]pirimidínicos como agentes antitrombóticos.

La presente invención proporciona nuevos compuestos triazolo[4,5-d]pirimidínicos, su uso como medicamentos, composiciones que los contienen, y procedimientos para su preparación.

La adhesión y agregación plaquetarias son sucesos iniciadores en la trombosis arterial. Aunque el proceso de la adhesión plaquetaria a la superficie subendotelial puede tener un papel importante que jugar en la reparación de las paredes de los vasos dañados, la agregación plaquetaria que esto inicia puede precipitar la oclusión trombótica aguda de lechos vasculares vitales, conduciendo a sucesos con una elevada morbilidad, tales como infarto de miocardio o angina inestable. El éxito de las intervenciones usadas para prevenir o aliviar estos estados, tales como trombolisis y angioplasia, también está comprometido por la oclusión o reoclusión mediadas por plaquetas.

Un número de vías convergentes conducen a la agregación plaquetaria. Cualquiera que sea el estímulo inicial, el suceso final habitual es una reticulación de las plaquetas por la unión de fibrógeno a un sitio de unión a membrana, la glicoproteína IIb/IIIa (GPIIb/IIIa). La elevada eficacia antiplaquetaria de los anticuerpos o antagonistas por la GPIIb/IIIa se explica por su interferencia con este suceso final habitual. Sin embargo, esta eficacia también puede explicar los problemas hemorrágicos que se han observado con esta clase de agente. La trombina puede producir agregación plaquetaria de forma en gran medida independiente de otras vías, pero es improbable que estén presentes cantidades sustanciales de trombina sin activación previa de las plaquetas por otros mecanismos. Los inhibidores de la trombina, tales como hirudina, son agentes antitrombóticos altamente efectivos, pero nuevamente pueden producir una hemorragia excesiva debido a que funcionan tanto como agentes antiplaquetarios como anticoagulantes (The TIMI 9a Investigators (1994), Circulation 90, p. 1624-1630; The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) IIa Investigators (1994) Circulation 90, p. 1631-1637; Neuhaus K.L. et. al. (1994) Circulation 90, p. 1638-1642).

Se ha encontrado que ADP actúa como un mediador clave de la trombosis. El papel crucial del ADP se apoya en el hecho de que otros agentes, tales como adrenalina y 5-hidroxitriptamina (5HT, serotonina), sólo producirán agregación en presencia de ADP. La eficacia antitrombótica limitada de la aspirina puede reflejar el hecho de que bloquea sólo una fuente de ADP, que es la que se libera de una manera dependiente de tromboxano tras la adhesión plaquetaria (véase, por ejemplo, Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, p. 81-106; Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, p. 159-168). La aspirina no tiene efecto sobre la agregación producida por otras fuentes de ADP, tales como células dañadas o ADP liberado en condiciones de flujo turbulento de sangre. La agregación plaquetaria inducida por ADP está mediada por el subtipo de receptor P_{2T} localizado únicamente en la membrana de las plaquetas. Recientemente, se ha demostrado que los antagonistas en este receptor ofrecen mejoras significativas con respecto a otros agentes trombóticos. En consecuencia, existe una necesidad de hallar antagonistas de P_{2T} como agentes antitrombóticos.

Se ha encontrado ahora que una serie de derivados de triazolo[4,5-d]pirimidinas son antagonistas de receptores de P_{2T}. En un primer aspecto, la invención proporciona por lo tanto un compuesto de fórmula (I):

1

en la que:

R^{1} es un alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8} o un grupo fenilo, estando cada grupo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, OR^{8}, NR^{9}R^{10}, SR^{11} o alquilo C_{1-6} (él mismo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno);

R^{2} es alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, OR^{8}, NR^{9}R^{10}, SR^{11}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo y/o átomos de halógeno), o alquilo C_{1-6}; o R^{2} es un grupo cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, OR^{8}, NR^{9}R^{10}, SR^{11}, alquilo C_{1-6} o fenilo (que puede estar condensado con un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos átomos de oxígeno, no teniendo el mencionado anillo saturado de 5 ó 6 miembros ningún otro sustituyente), estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, NO_{2}, C(O)R^{8}, OR^{8}, SR^{11}, NR^{12}R^{13}, fenilo o alquilo C_{1-6}, estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con OR^{8}, NR^{9}R^{10} o uno o más átomos de halógeno;

uno de R^{3} y R^{4} es hidroxi y el otro es hidrógeno, hidroxi o NR^{9}R^{10};

R es un grupo (CR^{5}R^{6})_{m}OR^{7} en el que m es 0 ó 1, R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o fenilo, estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con halógeno, y R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o

\hbox{(CR ^{5} R ^{6} ) _{n} R ^{14} }

en el que R^{5} y R^{6} son como se definen anteriormente, n es 1 a 3 y R^{14} es OR^{15}, NR^{16}R^{17} o CONR^{16}R^{17};

o R es un grupo alquilo C_{1-4} o alquenilo C_{2-4}, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más grupos seleccionados de =S, =NR^{20} o OR^{21} y opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo C_{1-4}, fenilo, SR^{21}, NO_{2} o NR^{22}R^{23} (en los que R^{21}, R^{22} y R^{23} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o fenilo; R^{20} es OR^{24} o NR^{25}R^{26}, en la que R^{24} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o fenilo, y R^{25} y R^{26} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4}, arilo, acilo C_{1-6}, arilsulfonilo o arilcarbonilo);

R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con halógeno o R^{8} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, NO_{2}, C(O)R^{6}, OR^{6}, SR^{9}, NR^{10}R^{11};

R^{9}, R^{10} y R^{11} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};

R^{12} y R^{13} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, acilo, alquilsulfonilo opcionalmente sustituido con halógeno, o fenilsulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}; y

R^{15}, R^{16} y R^{17} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

Los grupos alquilo, bien solos o como parte de otro grupo, pueden ser de cadena lineal o ramificada. Los compuestos de la fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisómeras, que incluyen enantiómeros, y la invención se extiende a cada una de estas formas estereoisómeras y a las mezclas de los mismos que incluyen racematos. La invención también se extiende a algunas formas tautómeras y sus mezclas.

Preferiblemente, el compuesto de la fórmula (I) tiene la siguiente estereoquímica:

2

R^{1} es convenientemente un grupo alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8} o fenilo, estando cada grupo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, OR^{8}, NR^{9}R^{10}, SR^{11} o alquilo C_{1-6} (a su vez opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno). Preferiblemente, R^{1} es alquilo C_{1-4} o fenilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con trifluorometilo. Más preferiblemente, R^{1} es propilo, butilo, trifluorometilfenilo o 3,3,3,-trifluoropropilo.

R^{2} es convenientemente alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, OR^{8}, NR^{9}R^{10}, SR^{11}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo y/o átomos de halógeno), o alquilo C_{1-6}; o R^{2} es un grupo cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, OR^{8}, NR^{9}R^{10}, SR^{11}, alquilo C_{1-6} o fenilo, estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, NO_{2}, C(O)R^{8}, OR^{8}, SR^{11}, NR^{12}R^{13}, un anillo saturado de 5 ó 6 miembros condensado que contiene uno o dos átomos de oxígeno, fenilo o alquilo C_{1-6}, estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con OR^{8}, NR^{9}R^{10} o uno o más átomos de halógeno. Los grupos arilo incluyen grupos fenilo y naftilo. Los grupos acilo incluyen un (alquilo C_{1-6})C(O), tal como acetilo y 1-oxopropilo. Preferiblemente, R^{2} es alquilo C_{1-6} o un grupo cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido con fenilo. Más preferiblemente, R^{2} es butilo o ciclopropilo opcionalmente sustituido con fenilo, estando a su vez el propio grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, alquilo C_{3-8}, alcoxi, fenoxi o fenilo.

Adecuadamente, uno de R^{3} y R^{4} es hidroxi y el otro es hidrógeno, hidroxi o NR^{9}R^{10}. Preferiblemente, R^{3} y R^{4} son ambos hidroxi.

Adecuadamente, R es un grupo (CR^{5}R^{6})_{m}OR^{7} en el que m es 0 ó 1, R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o fenilo, estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con halógeno, y R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o (CR^{5}R^{6})_{n}R^{14} en el que R^{5} y R^{6} son como se definen anteriormente, n es 1 a 3 y R^{14} es COOH, OR^{15}, NR^{16}R^{17} o CONR^{16}R^{17}; o R es un grupo alquilo C_{1-4} o alquenilo C_{2-4}, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más grupos seleccionados de =S, =O, =NR^{20} o OR^{21} y opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo C_{1-4}, fenilo, SR^{21}, NO_{2} o NR^{22}R^{23} (en la que R^{21}, R^{22} y R^{23} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o fenilo; R^{20} es OR^{24} o NR^{25}R^{26}, en la que R^{24} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o fenilo, y R^{25} y R^{26} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4}, arilo, acilo C_{1-6}, arilsulfonilo o arilcarbonilo).

Los grupos R preferidos incluyen OH, CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}OH, OCH_{2}CH_{2}OH, CH_{2}OCH_{2}C(CH_{3})_{2}OH y OCH_{2}C(CH_{3})_{2}OH.

Los compuestos de la invención particularmente preferidos incluyen aquéllos ejemplificados aquí tanto como bases libres como sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

Según la invención, se proporciona además un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) que comprende:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):

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en la que R, R^{1}, R^{3} y R^{4} son como se definen en la fórmula (I) o son derivados protegidos de los mismos, o R^{3} y R^{4} forman juntos un enlace, y L es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (III):

(III)R^{2}NH_{2}

en la que R^{2} es como se define en la fórmula (I), o es un derivado protegido del mismo, o

(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV):

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en la que R^{1} y R^{2} son como se definen en la fórmula (I), o son derivados protegidos de los mismos, y P^{1} y P^{2} son grupos protectores o hidrógeno, con un agente reactivo adecuado para introducir un sustituyente R, o, para compuestos en los que m es 0:

(c) hidroxilar un compuesto de fórmula (V):

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en la que R^{1}, R^{2} y R^{7} son como se definen en la fórmula (I), o son derivados protegidos de los mismos, y opcionalmente después de (a), (b) o (c), y en cualquier orden:

\bullet convertir uno o más grupos funcionales en otros grupos funcionales

\bullet eliminar cualesquiera grupos protectores

\bullet formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de la fórmula (II) se pueden hacer reaccionar con aminas de la fórmula (III) en presencia de una base, tal como una amina orgánica terciaria, en un disolvente inerte, tal como diclorometano, a temperatura ambiente o elevada. Otras bases adecuadas incluyen bases inorgánicas, tales como carbonato potásico.

Cuando uno o ambos de R^{3} y R^{4} son hidroxi, pueden estar protegidos como grupos OP^{1} y OP^{2}, en los que P^{1} y P^{2} son grupos protectores. Ejemplos de grupos protectores adecuados en los compuestos de las fórmulas (II) y (IV) son alquilo C_{1-6} (preferiblemente metilo), bencilo, (alquilo C_{1-6})_{3}Si (preferiblemente t-butildimetilsililo), y un grupo (alquilo C_{1-6})C(O), tal como acetilo. Cuando los dos R^{3} y R^{4} son hidroxi, preferiblemente los dos grupos P^{1} y P^{2} junto con los átomos a los que se unen forman un anillo alquilideno, tal como un anillo metilideno o isopropilideno. Alternativamente, P^{1} y P^{2} pueden formar un anillo alcoximetilideno, tal como etoximetilideno.

Los grupos protectores se pueden añadir y eliminar usando condiciones de reacción conocidas. El uso de los grupos protectores está descrito completamente en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J W F McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, T W Greene & P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991).

Los grupos protectores de éster se pueden eliminar mediante hidrólisis básica, por ejemplo usando un hidróxido de metal, preferiblemente un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio o hidróxido de litio, o hidróxido de amonio cuaternario, en un disolvente, tal como etanol acuoso o tetrahidrofurano acuoso, a una temperatura de 10º a 100ºC, preferiblemente la temperatura es de alrededor de la temperatura ambiente; o por hidrólisis ácida, usando un ácido mineral, tal como HCl, o un ácido orgánico fuerte, tal como ácido tricloroacético, en un disolvente tal como 1,4-dioxano acuoso.

Los grupos protectores trialquilsililo pueden ser eliminados por el uso de, por ejemplo, una fuente de ion fluoruro, por ejemplo, fluoruro de tetra-n-butilamonio o fluoruro de hidrógeno.

Cuando uno o ambos de P^{1} y P^{2} son alquilo C_{1-6}, la desprotección puede lograrse usando tribromuro de boro.

Los grupos bencilo se pueden eliminar mediante hidrogenolisis usando un catalizador de metal de transición, por ejemplo paladio en carbón, en una atmósfera de hidrógeno, a una presión de 1 a 5 bar, en un disolvente, tal como ácido acético.

Un compuesto de la fórmula (II) se puede preparar mediante la diazotación de un compuesto de la fórmula (VI):

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en la que R y R^{1} son como se definen en la fórmula (I), y L es como se define anteriormente, y R^{3} y R^{4} son como se definen en la fórmula (I) o son derivados protegidos de los mismos, o R^{3} y R^{4} forman juntos un enlace, con un nitrito metálico, por ejemplo un nitrito de metal alcalino, especialmente nitrito sódico en un ácido acuoso diluido, por ejemplo HCl 2M, o con un nitrito de alquilo C_{1-6} en un disolvente inerte, a una temperatura de -20 a 100ºC; las condiciones preferidas son nitrito isoamílico en acetonitrilo a 80ºC.

Un compuesto de la fórmula (VI), en la que R es CH_{2}OH, y R^{3} y R^{4} son hidroxilo, o sus derivados protegidos, L es como se define anteriormente, se puede preparar reduciendo un compuesto de la fórmula (VII):

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en la que R^{1}, L, P^{1} y P^{2} son como se definen anteriormente. La reducción del grupo nitro se puede llevar a cabo, por ejemplo, usando hidrogenación con un catalizador de metal de transición a una temperatura alrededor de la temperatura ambiente, por ejemplo paladio de carbón en una atmósfera de hidrógeno, preferiblemente a una presión de 1 a 5 atmósferas, en un disolvente, por ejemplo etanol, o usando hierro en un disolvente ácido, tal como ácido acético, a una temperatura de alrededor de 100ºC.

La reducción de la lactama se puede llevar a cabo usando hidruros metálicos complejos, tal como hidruro de litio y aluminio, en un disolvente tal como éter, o preferiblemente usando borohidruro de sodio en un disolvente adecuado tal como metanol.

Un compuesto de la fórmula (VII) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII):

8

en la que L y R^{1} son como se define anteriormente y L^{1} es un grupo saliente, por ejemplo un átomo halógeno, en el que L y L^{1} son preferiblemente los mismos, con un compuesto de la fórmula (IX):

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en la que P^{1} y P^{2} son como se definen anteriormente, en presencia de una base tal como (alquilo-C_{1-6})M o MH en la que M es un ion metálico, por ejemplo n-butil-litio, en un disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano (THF), a una temperatura de -10 a 100ºC. Preferiblemente, el hidruro de sodio se usa en THF a temperatura ambiente. Preferiblemente, el compuesto de la fórmula (IX) tiene la siguiente estereoquímica, de tal forma que las reacciones anteriores dan un compuesto de la fórmula (Ia):

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Uno o más grupos funcionales se pueden convertir en grupos funcionales adicionales usando la química estándar. Por ejemplo, un compuesto en el que R^{7} es hidrógeno se puede convertir en un compuesto en el que R^{7} es CH_{2}COOH tratando un compuesto de la fórmula (X):

(X)R^{18}OCOCH=N_{2}

en la que R^{18} es alquilo C_{1-6} en presencia de acetato de rodio, seguido de la hidrólisis del éster resultante. Un compuesto en el que R^{7} es hidrógeno se puede convertir en un compuesto en el que R^{7} es (CH_{2})_{n}R^{14} mediante el tratamiento con una base seguido de L(CH_{2})_{n}R^{14}, en la que L es un grupo saliente y R^{14} es como se define anteriormente o una versión protegida del mismo. El grupo SR^{1} se puede interconvertir por oxidación del azufre, por ejemplo usando oxone^{TM} o MCBPA, seguido de un tratamiento con un compuesto R^{1'}-SM en el que R^{1'} es un grupo R^{1} diferente y M es un metal tal como sodio.

Los compuestos de la fórmula (IV) se pueden hacer reaccionar con un agente reactivo adecuado para introducir el grupo R usando la química convencional. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (IV) se pueden hacer reaccionar con Zn/H_{2}SO_{4} para dar un compuesto de la fórmula (I) en la que R es COCH_{2}OH; con HI para dar un compuesto de la fórmula (I) en la que R es COCH_{3}; o con BF_{3}/R'OH (por ejemplo, metanol) para dar un compuesto de la fórmula (I) en el que R es COCH_{2}OR', o con luz seguido de un agente reductor (por ejemplo, DIBAL-H) para dar un compuesto de la fórmula (I) en la que R es CH_{2}CH_{2}OH.

Los compuestos de la fórmula (IV) se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (XI):

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en la que R^{1}, R^{2}, P^{1} y P^{2} son como se definen anteriormente, por tratamiento con un agente activante, tal como cloruro de acilo, seguido de diazometano. Los compuestos de la fórmula (XI) se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (VII), como se define anteriormente, por reducción del grupo nitro seguido de hidrólisis. La hidrólisis se puede realizar usando un ácido mineral, tal como HCl, o un ácido orgánico fuerte tal como ácido trifluoroacético. Preferiblemente, la reducción e hidrólisis se llevan a cabo simultáneamente usando hierro en un disolvente alcohólico, por ejemplo, etanol, que contiene un haluro alcalino-térreo, tal como cloruro de calcio, a una temperatura de alrededor de 80ºC.

Los compuestos de la fórmula (VI) también se pueden preparar tratando un compuesto de la fórmula (XII)

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en la que R^{3} y R^{4} son como se definen en la fórmula (I), o son sus derivados protegidos, o R^{3} y R^{4} forman juntos un enlace, con un compuesto de la fórmula (VIII) como se define anteriormente, seguido de la reducción del grupo nitro. La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte, tal como diclorometano o 1,4-dioxano, en presencia de una base no nucleófila, tal como N,N-diisopropilamina, a una temperatura de alrededor de -20ºC a alrededor de 150ºC, preferiblemente a temperatura ambiente.

Preferiblemente, el compuesto de la fórmula (XII) tiene la siguiente estereoquímica, de tal forma que las reacciones anteriores dan un compuesto de la fórmula (Ia) como se define anteriormente

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Los compuestos de la fórmula (VI), en los que R^{3} y R^{4} forman un enlace y L es SR^{1}, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XIII):

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en la que los grupos R^{1} son como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula (XIV):

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en la que R^{5} es como se define en la fórmula (I). La reacción se puede llevar a cabo en presencia de un complejo de metal de transición adecuado, preferiblemente tetraquistrifenilfosfina paladio (0).

Los compuestos de la fórmula (XIII) se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (XV):

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haciéndolos reaccionar con un compuesto R^{1}X en el que R^{1} es como se define en la fórmula (I) y X es un grupo saliente tal como halo, seguido de ciclación.

Las aminas R^{2}NH_{2} se pueden preparar usando procedimientos descritos en H Nishiyama et al, Bull. Chem. Soc., Jpn., 1995, 68, 1247, P. Newman, Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, Vol. 1, Amines and Related Compounds; Optical Resolution and Information Centre: Manhattan College, Riverdale, NY, 1978, p. 120, J. Vallgarda et al, J. Chem. Soc. Perkin 1, 1994, 461. Ciertas aminas R^{2}NH_{2} son compuestos nuevos, y forman un aspecto adicional de la invención.

Todos los nuevos intermedios forman un aspecto adicional de la invención.

Las sales de los compuestos de fórmula (I) se pueden formar haciendo reaccionar el ácido libre, o una sal del mismo, o la base libre, o una sal o un derivado de la misma, con uno o más equivalentes de la base apropiada (por ejemplo, hidróxido de amonio opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, o un hidróxido de metal alcalino o alcalino-térreo) o ácido (por ejemplo, un ácido halohídrico (especialmente HCl), sulfúrico, oxálico o fosfórico). La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente o medio en el que la sal sea insoluble, o en un disolvente en el que la sal sea soluble, por ejemplo, agua, etanol, THF o éter dietílico, que se puede eliminar a vacío, o por liofilización. La reacción también puede ser un proceso metatético, o se puede llevar a cabo en una resina de intercambio iónico. Se prefieren las sales no tóxicas, fisiológicamente aceptables, aunque pueden ser útiles otras sales, por ejemplo, para aislar o purificar el producto.

Los compuestos de la invención actúan como antagonistas de receptores de P_{2T}. En consecuencia, los compuestos son útiles en terapia, especialmente en terapia auxiliar, particularmente están indicados para uso como: inhibidores de la activación, agregación y desgranulación plaquetaria, promotores de la disgregación plaquetaria, agentes antitrombóticos o en el tratamiento o profilaxis de angina inestable, angioplastia coronaria (PTCA), infarto de miocardio, peritrombolisis, complicaciones trombóticas arteriales primarias de aterosclerosis, tales como apoplejía trombótica o embólica, ataques isquémicos transitorios, enfermedad vascular periférica, infarto de miocardio con o sin trombolisis, complicaciones arteriales debidas a intervenciones en enfermedad aterosclerótica, tales como angioplastia, endarterectomía, colocación de un Stent, cirugía de injerto coronario e injerto vascular, complicaciones trombóticas de daño quirúrgico o mecánico tales como recuperación de tejidos tras trauma accidental o quirúrgico, cirugía reconstructora incluyendo labios de la piel y del músculo, estados con un componente trombótico/consumo plaquetario difuso tal como coagulación intravascular diseminada, púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome urémico hemolítico, complicaciones trombóticas de la septicemia, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, síndrome antifosfolípido, trombocitopenia inducida por heparina y pre-eclampsia/eclampsia, o trombosis venosa tal como trombosis de venas profundas, enfermedad venooclusiva, estados hematológicos tales como enfermedad mieloproliferativa, incluyendo trombocitemia, anemia falciforme; o en la prevención de la activación plaquetaria in vivo inducida mecánicamente, tal como derivación (bypass) cardiopulmonar y oxigenación de la membrana extracorpórea (prevención de microtromboembolias), activación plaquetaria in vitro inducida mecánicamente, tal como uso en la conservación de productos derivados de la sangre, por ejemplo, concentrados de plaquetas, u oclusión de la derivación tal como en diálisis renal y plasmaféresis, trombosis como consecuencia de daño/inflamación vascular tal como vasculitis, arteritis, glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria del intestino y rechazo de injerto de órganos, estados tales como migraña, fenómeno de Raynaud, estados en los que las plaquetas pueden contribuir al proceso subyacente de enfermedad inflamatoria en la pared vascular, tal como formación/progresión ateromatosa de placas, estenosis/restenosis, y en otros estados inflamatorios, tales como asma, en los que están implicados las plaquetas y factores derivados de las plaquetas, en el proceso de la enfermedad inmunológica.

Según la invención, se proporciona además el uso de un compuesto según la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos anteriores. En particular, los compuestos de la invención son útiles para tratar infarto de miocardio, apoplejía trombótica, ataques isquémicos transitorios, enfermedad vascular periférica y angina, especialmente angina inestable. La invención también proporciona un método de tratamiento de los trastornos anteriores, que comprende administrar a un paciente que sufre tal trastorno una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la invención.

Los compuestos se pueden administrar tópicamente, por ejemplo al pulmón y/o a las vías respiratorias, en forma de disoluciones, suspensiones, aerosoles de HFA y formulaciones de polvo seco; o sistémicamente, por ejemplo, mediante administración oral en forma de comprimidos, pastillas, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o mediante administración parenteral en forma de disoluciones o suspensiones parenterales estériles, mediante administración subcutánea, o mediante administración rectal en forma de supositorios, o transdérmicamente.

Los compuestos de la invención se pueden administrar por sí solos o como una composición farmacéutica que comprende al compuesto de la invención en combinación con un diluyente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Se prefieren particularmente las composiciones que no contienen material capaz de provocar una reacción adversa, por ejemplo, alérgica.

Las formulaciones de polvo seco y aerosoles de HFA a presión, de los compuestos de la invención, se pueden administrar oralmente o mediante inhalación nasal. Para la inhalación, el compuesto deseablemente se divide finamente. Los compuestos de la invención también se pueden administrar por medio de un inhalador de polvo seco. El inhalador puede ser un inhalador de dosis única o de múltiples dosis, y puede ser un inhalador de polvo seco accionado por la respiración.

Una posibilidad es mezclar el compuesto finamente dividido con una sustancia vehículo, por ejemplo, un mono-, di- o polisacárido, un alcohol de azúcar u otro poliol. Los vehículos adecuados incluyen azúcares y almidón. Como alternativa, el compuesto finamente dividido se puede revestir con otra sustancia. La mezcla de polvo se puede dispensar también en cápsulas de gelatina dura, conteniendo cada una la dosis deseada del compuesto activo.

Otra posibilidad es procesar el polvo finamente dividido en esferas que se rompen durante el proceso de inhalación. Este polvo en esferas se puede rellenar en un depósito de fármaco de un inhalador de múltiples dosis, por ejemplo el conocido como Turbuhaler® en el que una unidad de dosificación mide la dosis deseada que entonces es inhalada por el paciente. Con este sistema el compuesto activo, con o sin una sustancia vehículo, se suministra al paciente.

La composición farmacéutica que comprende el compuesto de la invención puede estar convenientemente en comprimidos, pastillas, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos para la administración oral; en disoluciones y suspensiones estériles parenterales o subcutáneas para administración parenteral, o supositorios para administración rectal.

Para la administración oral, el compuesto activo se puede mezclar con un adyuvante o un vehículo, por ejemplo lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones tales como almidón de patata, almidón de maíz o amilopectina, derivados de celulosa, un aglutinante tal como gelatina o polivinilpirrolidona, y un lubricante tal como estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol, ceras, parafina, y similares, y entonces se comprime en comprimidos. Si se requieren comprimidos revestidos, los núcleos, preparados como se describe anteriormente, se pueden revestir con una disolución de azúcar concentrada que puede contener, por ejemplo, goma arábiga, gelatina, talco, dióxido de titanio, y similares. Como alternativa, el comprimido se puede revestir con un polímero adecuado disuelto en un disolvente orgánico fácilmente volátil o un disolvente acuoso.

Para la preparación de cápsulas de gelatina blanda, el compuesto se puede mezclar con, por ejemplo, un aceite vegetal o polietilenglicol. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener gránulos del compuesto usando los excipientes anteriormente mencionados para comprimidos, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, derivados de celulosa o gelatina. También se pueden rellenar formulaciones líquidas o semisólidas del fármaco en cápsulas de gelatina dura.

Las preparaciones líquidas para aplicación oral pueden estar en forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo, disoluciones que contienen el compuesto, siendo el resto azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. Opcionalmente, tales preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes aromatizantes, sacarina y carboximetilcelulosa como un agente espesante, u otros excipientes conocidos por los expertos en la técnica.

La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos. En los Ejemplos, los espectros de RMN se midieron en un espectrómetro Varian Unity Inova 300 o 400, y los espectros de masas MS se midieron según lo siguiente: los espectros EI se obtuvieron en un espectrómetro VG 70-250S o Finnigan Mat Incos-XL, los espectros FAB se obtuvieron en un espectrómetro VG70-250SEQ, los espectros ESI y APCI se obtuvieron en un espectrómetro Finnigan Mat SSQ7000 o un Micromass Platform. Las separaciones mediante HPLC preparativa se realizaron generalmente usando una columna Novapak®, Bondapak® o Hypersil®, empaquetada con sílice de fase inversa BDSC-18. La cromatografía ultrarrápida (indicada en los Ejemplos como (SiO_{2})) se llevó a cabo usando sílice Fisher Matrix, 35-70 \mum. Para ejemplos que mostraron la presencia de rotámeros en los espectros de RMN protónica, sólo se dan los desplazamientos químicos del rotámero principal.

Para compuestos preparados mediante síntesis paralela, los productos se recogieron en etanol (500 \mul) y se analizaron usando un aparato de HPLC analítica (HP1 100), frente a una curva de calibración estándar, a fin de estimar la concentración del producto. El etanol se evaporó, y el residuo se recogió en un volumen apropiado de DMSO, basado en el análisis de HPLC, para producir una disolución de concentración 5mM para el ensayo biológico.

Ejemplo 1 [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol a) [3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]-tetrahidro-2,2-dimetil-6-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol

Se añadió N,N-diisopropiletilamina (21 ml) a una disolución de [3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-[7-cloro-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol (preparado como se describe en el documento WO 9703084) (55 g) y [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R-trans)-2-fenil-ciclopropanamina, (1:1) (preparado como se describe por L.A. Mitscher et al., J. Med. Chem. 1986, 29, 2044) (11,3 g) en diclorometano (500 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, entonces se lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo se purificó (SiO_{2}, acetato de etilo:diclorometano 3:7 como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (19 g).

MS (APCI) 497 (M+H^{+}, 100%)

b) [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas una disolución del producto de la etapa (a) (18,5 g) en metanol (1 l) y HCl 2N (150 ml), y se concentró a vacío. Se añadió agua (500 ml), el producto se recogió por filtración y se secó (16,7 g).

MS (APCI) 457 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,33 (1H, d), 7,30-7,16 (5H, m), 5,01 (2H, m), 4,72 (2H, m), 4,43 (1H, m), 3,87 (1H, d), 3,48 (2H,m), 3,20 (1H, m), 2,95 y 2,85 (2H, 2x m), 2,26 (1H, m), 2,12(2H, m), 1,85 (1H, m), 1,49 (3H, m), 1,33 (1H, m), 0,82 (3H,t).

Ejemplo 2 [1R-(1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta)]-3-[7-[(ciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol a) [3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-[7-[(ciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol

Se calentó a reflujo una disolución de [3aR(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-[7-cloro-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol (0,5 g) y ciclopropanamina (0,3 ml) en 1,4-dioxano (20 ml). La fuente de calor se retiró, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó (SiO_{2}, acetato de etilo:isohexano 1:1 como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo

\hbox{(0,4 g).}

MS (APCI) 421 (M+H^{+}, 100%)

b) [1R-(1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta)]-3-[7[(ciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroxi-metil)-ciclopentano-1,2-diol

Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas una disolución del producto de la etapa (a) (0,12 g) en ácido trifluoroacético (4 ml)/agua (1 ml), se vertió en bicarbonato de sodio acuoso diluido, y se extrajo con diclorometano. Se concentró y se purificó el extracto (SiO_{2}, acetato de etilo como eluyente) para dar el compuesto del título (0,10 g).

MS (APCI) 381 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,00 (1H, s), 5,00 (2H, m), 4,70 (2H, m), 4,45-4,40 (1H, m), 3,90 (1H, br s), 3,50-3,40 (2H, m), 3,10-3,00 (3H, m), 2,25-2,20 (1H, m), 2,19-2,16 (1H, m), 1,90-1,80 (1H, m), 1,80-1,60 (2H, m), 1,00 (3H, t), 0,90-0,60 (4H, m).

Ejemplo 3 [1R-(1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta)]-3-[7-(butilamino)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol

El compuesto del título se preparó a partir de [3aR(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-[7-(butilamino)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol (preparado como se describe en WO 9703084) según el método del Ejemplo 2, etapa (b).

MS (FAB) 397 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 6,25 (1H, m), 5,15 (1H, s), 5,00 (1H, m), 4,45 (1H, m), 4,25 (1H, s), 3,90-3,60 (4H, m), 3,10 (2H, m), 2,94 (1H, s), 2,75 (1H, m), 2,45 (1H, m), 2,20 (1H, m) 2,05 (1H, m), 1,78 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,46 (2H, m), 1,07 (3H, t), 1,00 (3H, t).

Ejemplo 4 [1R-(1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta)]-3-[7-(butilamino)-5-[[4-(trifluoro-metil)fenil]tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol a) [3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-[7-(butilamino)-5-(propilsulfonil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol

Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (1,0 g) a una disolución de [3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-[7-(butilamino)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol (0,88 g) en diclorometano (100 ml), y la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La disolución resultante se lavó con disolución de metabisulfito de sodio acuoso (3 x 10 ml), entonces se secó y se concentró. La purificación (SiO_{2}, acetato de etilo como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (0,3 g).

MS (APCI) 469 (M+H^{+}, 100%)

b) [3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-[7-(butilamino)-5-[[4-(trifluorometil)fenil]tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol

Se añadió 4-(trifluorometil)tiofenol (0,18 g) a una suspensión de hidruro de sodio (60%, 40 mg) en THF (l0 ml). Después de 30 minutos, se añadió gota a gota una disolución del producto de la etapa (a) (0,23 g) en THF (l0 ml), y la reacción se agitó durante 45 minutos. Se añadió lentamente la mezcla de reacción a una disolución de cloruro de sodio (10 ml) que contiene ácido acético (1 ml), y entonces la disolución se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se secó y se concentró, y el residuo se purificó (SiO_{2}, éter dietílico a éter dietílico:etanol 9:1 como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo.

MS (APCI) 539 (M+H^{+}, 100%)

c) [1R-(1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta)]-3-[7-(butilamino)-5-[[4-(trifluorometil)fenil]tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol

Preparado según el método del Ejemplo 2, etapa (b), usando el producto de la etapa (b).

MS (APCI) 469 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,08 (1H, m), 7,88-7,78 (4H, dd), 5,00-4,91 (2H, m), 4,71-4,64 (2H, m), 4,36-4,30 (1H, m), 3,80-3,75 (1H, m), 3,42-3,17 (1H, m), 3,29-3,15 (2H, m), 2,52-2,08 (3H, m), 1,80-1,70 (1H, m), 1,37-1,32 (2H, m), 1,17-1,07 (2H, m), 0,77 (3H, t).

Ejemplo de referencia 5

Ácido 2-[[[1R-(1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha)]-4-[7-(butilamino)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil]metoxi]acético a) Éster etílico del ácido [3aR(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-2-[6-[7-(butilamino)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metoxi]acético

Se trató una disolución de [3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-[7-cloro-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol (0,7 g) y acetato de rodio (0,39 g) en diclorometano (20 ml) con una disolución de diazoacetato de etilo (0,21 ml) en diclorometano (10 ml) durante 3 horas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas, se concentró y se purificó (SiO_{2}, isohexano:acetato de etilo 3:1 como eluyente). El intermedio resultante se recogió en 1,4-dioxano (10 ml), se añadió n-butilamina (0,2 ml), la disolución se agitó durante 18 horas, y entonces se concentró. La purificación (SiO_{2}, diclorometano a diclorometano: acetato de etilo 8:2 como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (0,2 g).

MS (FAB) 523 (M+H^{+}, 100%)

b) Éster etílico del ácido 2-[[[1R(1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha)]-4-[7-(butilamino)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirimidin-3-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil]metoxi]acético

Preparado según el método del Ejemplo 2, etapa b), usando el producto de la etapa a).

MS (FAB) 483 (M+H^{+}, 100%)

c) Ácido 2-[[[1R-(1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha)]-4-[7-(butilamino)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil]metoxi]acético

Se agitó durante 18 horas una mezcla del producto de la etapa (c) (96 mg) e hidróxido de litio monohidratado (8,5 mg) en tetrahidrofurano (10 ml), y entonces se concentró. La purificación (SiO_{2}, gradiente de elución de diclorometano a acetato de etilo hasta acetato de etilo:metanol 9:1) dio el compuesto del título (0,04 g).

MS (FAB) 455 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 12,60 (1H, m), 8,97 (1H, m), 4,99 (2H, m), 4,82 (1H, m), 4,42 (2H, m), 4,04 (2H, m), 3,92 (2H, m), 3,60-3,51 (1H, m), 3,50-3,40 (3H, m), 3,10-3,00 (2H, t), 2,30-2,20 (2H, m), 1,88 (1H, m), 1,67 (2H, m), 1,55 (4H, m), 1,33 (2H, m), 1,07-0,83 (6H, m).

Ejemplo de referencia 6

1-[[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-2,3-dihidroxi-4-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentil]-2-hidroxi-etanona a) Ácido [3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-[[5-amino-6-cloro-2-(propiltio)-4-pirimidinil]amino]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-carboxílico

Se añadió polvo de hierro (10,0 g) a una disolución agitada de [3aS-(3a\alpha,4\beta,7\beta,7a\alpha)]-5-[6-cloro-5-nitro-2-(propiltio)-pirimidin-4-il]-tetrahidro-4,7-metano-2,2-dimetil-1,3-dioxolo[4,5-c]piridin-6(3aH)-ona (preparada como se describe en el documento WO 9703084) (10,0 g) y cloruro de calcio en etanol (140 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 10 minutos, entonces se filtró a través de celita, lavando varias veces con etanol caliente. El filtrado se concentró para dar el compuesto del subtítulo(9,3 g).

MS (FAB) 405, 403 (M+H^{+}), 405 (100%).

b) Ácido [3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-[7-cloro-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-carboxílico

Se añadió nitrito de isoamilo (6,02 ml) a una disolución del producto de la etapa a) (9,28 g) en acetonitrilo (80 ml), y la disolución se calentó a 70ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción enfriada se concentró y se purificó (SiO_{2}, acetato de etilo:isohexano 2:1 como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (7,9 g).

MS (FAB) 416, 414 (M+H^{+}), 414 (100%).

c) Ácido [3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-tetrahidro-2,2-dimetil-6-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-carboxílico

Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa a), usando el producto de la etapa b).

MS (APCI) 511 (M+H^{+}, 100%).

d) 1-[[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-2,3-dihidroxi-4-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentil]-2-hidroxi-etanona

Se añadió cloroformiato de isobutilo (0,38 ml) a una disolución enfriada en hielo del producto de la etapa c) (0,50 g) y N-metilmorfolina (0,11 ml) en tetrahidrofurano (20 ml). La disolución se agitó entonces a temperatura ambiente durante 90 minutos antes de añadirla a una disolución de diazometano (1,0 g) en éter (100 ml). La disolución se agitó durante 30 minutos, entonces se concentró y se purificó la diazocetona (SiO_{2}, isohexano:éter dietílico 1:1 como eluyente). La diazocetona (0,25 g) se recogió en 1,4-dioxano (10 ml) / ácido sulfúrico 2N (10 ml), entonces se calentó a 40ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se extrajo en acetato de etilo, y los extractos se lavaron con agua, entonces se secaron y se concentraron. La purificación (HPLC, columna C18 Novapak®, gradiente de elución de acetato de amonio acuoso al 0,1%: acetonitrilo, 70:30 a 0:100 durante 15 minutos) dio el compuesto del título

\hbox{(0,09 g).}

MS (APCI) 485 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,36 (1H, d), 7,31-7,15 (5H, m), 5,24 (2H, t), 5,13 (1H, t), 5,01 (1H, m), 4,33 (1H, m), 4,23 (2H, m), 4,13 (1H, m), 3,18 (2H, m), 2,96-2,94 (1H, m), 2,96-2,84 (1H, m), 2,30 (2H, m), 2,13 (1H, m), 1,49 (3H, m), 1,34 (1H, m), 0,81 (3H, t).

Ejemplo de referencia 7

1-[[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha]]-4-[7-(butilamino)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-2-hidroxi-etanona a) Ácido [3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-[7-(butilamino)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 1, etapa a), usando el producto del Ejemplo 6, etapa b), y butilamina.

MS (APCI) 411 (M+H^{+}, 100%).

b) 1-[[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha]]-4-[7-(butilamino)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-2-hidroxi-etanona

Preparado según el método del Ejemplo 6, etapa d), usando el producto de la etapa a).

MS (APCI) 425 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,00 (1H, t), 5,26 (1H, t), 5,24 (1H, t), 5,14 (1H, t), 5,03 (1H, m), 4,38 (1H, m), 4,21 (1H, m), 4,13 (1H, m), 3,51 (2H, m), 3,15 (1H, m), 3,09 (1H, m), 2,30 (2H, m), 1,73 (1H, m), 1,61 (2H, m), 1,38 (2H, m), 1,09 (3H, t), 0,91 (3H, t).

\newpage

Ejemplo de referencia 8

1-[[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-2,3-dihidroxi-4-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentil]-etanona

Se añadió cloroformiato de isobutilo (2,54 ml) a una disolución enfriada en hielo del producto de Ejemplo 6, etapa c) (2,00 g) y N-metilmorfolina (0,52 ml) en tetrahidrofurano (50 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos antes de añadirla a una disolución de diazometano (4,0 g) en éter (200 ml). La mezcla de reacción se agitó entonces durante 30 minutos, y se concentró. La diazocetona bruta (2,05 g) se disolvió en cloroformo (50 ml), se añadió HI acuoso al 47% (25 ml), y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de añadir disolución de tiosulfato de sodio saturada (100 ml). La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano, y los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo se recogió en metanol (300 ml), se filtró, y el filtrado se concentró hasta ¼ del volumen antes de añadir ácido trifluoroacético:agua (1:1) (50 ml). Después de 2 horas, la mezcla se concentró, y el residuo se purificó (SiO_{2}, acetato de etilo:diclorometano 1:3 como eluyente, seguido de HPLC, columna C18 Novapak®, acetato de amonio acuoso al 0,1%:acetonitrilo, gradiente de elución 60:40 a 0:100 durante 15 minutos) para dar el compuesto del título (0,11 g).

MS (APCI) 469 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,35 (1H, d), 7,31-7,15 (5H, m), 5,21 (2H, m), 4,99 (1H, m), 4,27 (1H, m), 4,17 (1H, m), 3,21 (1H, m), 3,10 (1H, m), 2,95-2,83 (2H, m), 2,35 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,13 (1H, m), 1,50 (3H, m), 1,33 (1H, m), 0,81 (3H, t).

Ejemplo de referencia 9

1-[[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha]-4-[7-(butilamino)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil]etanona

El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 8, usando el producto del Ejemplo 7, etapa a).

MS (APCI) 409 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 8,98 (1H, t), 5,22 (2H, m), 5,00 (1H, q), 4,27 (1H, m), 4,19 (1H, m), 3,48 (2H, m), 3,13 (3H, m), 2,32 (2H, m), 2,23 (3H, s), 1,71 (2H, m), 1,63 (2H, m), 0,98 (3H, m), 0,91 (3H, t).

Ejemplo 10 [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

Se añadió bromuro de metilmagnesio (disolución 3M en éter dietílico, 4 ml) a una disolución del producto del Ejemplo 8 (0,15 g) en tetrahidrofurano, y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de añadir hielo/agua (3 ml), seguido de ácido clorhídrico 1N (1 ml). La mezcla de reacción se extrajo en acetato de etilo, y los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. La purificación (HPLC, columna C18 Novapak®, acetato de amonio acuoso al 0,1%:acetonitrilo, gradiente de elución 70:30 a 0:100 durante 15 minutos) dio el compuesto del título (0,13 g).

MS (APCI) 485 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,34 (1H, d), 7,31-7,15 (5H, m), 4,90 (2H, m), 4,57 (1H, m), 4,35 (3H, m), 3,93 (1H, m), 3,22 (1H, m), 2,97-2,51 (2H, m), 2,07 (3H, m), 1,95 (1H, s), 1,51 (3H, m), 1,33 (1H, m), 1,31 (3H, s), 1,18 (3H, s), 0,80 (3H, t).

Ejemplo 11 [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol a) Éster etílico del ácido [1R[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1R*,2S*)]]-2,3-dihidroxi-4-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propil-tio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentanoacético

Se añadió cloroformiato de isobutilo (2,54 ml) a una disolución enfriada en hielo del producto de Ejemplo 6, etapa c) (2,00 g), y N-metilmorfolina (0,52 ml) en tetrahidrofurano (50 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos, y entonces se añadió a una disolución de diazometano (4,0 g) en éter (200 ml). La disolución se agitó durante 30 minutos, y entonces se concentró. La diazocetona bruta (1,50 g) se recogió en metanol (100 ml), se enfrió en hielo/agua, y se irradió con una lámpara de mercurio de 400 vatios durante 10 minutos. La disolución se concentró y se purificó (HPLC, columna C18 Novapak®, acetato de amonio acuoso al 0,1%:acetonitrilo, gradiente de elución 40:60 a 0:100 durante 15 minutos) para dar el compuesto del subtítulo (0,39 g).

MS (APCI) 539 (M+H^{+}, 100%).

b) [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

Se añadió DIBAL-H® (disolución 1,5 M en tolueno, 2 ml) a una disolución enfriada en hielo del producto de la etapa a) (0,35 g) en tolueno (20 ml), y la disolución se agitó a esta temperatura durante 30 minutos antes de añadir acetato de etilo (2 ml). La disolución se concentró, y el residuo se recogió en ácido trifluoroacético (15 ml)/agua (15 ml), y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se recogió en metanol (10 ml), y se añadió disolución de carbonato de potasio acuosa al 10% (5 ml). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua, se secó y se concentró. La purificación (HPLC, columna C18 Novapak®, acetato de amonio acuoso al 0,1%:acetonitrilo, gradiente de elución 60:40 a 0:100 durante 15 minutos) dio el compuesto del título (0,21 g).

MS (APCI) 471 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,33 (1H, d), 7,31-7,15 (5H, m), 5,00 (1H, d), 4,96 (1H, m), 4,77 (1H, d), 4,51 (1H, t), 4,39 (1H, m), 3,76 (1H, m), 3,45 (2H, m), 3,18 (1H, m), 2,87 (2H, m), 2,37 (1H, m), 2,13 (1H, m), 2,03 (1H, m), 1,75 (2H, m), 1,51 (4H, m), 1,34 (1H, m), 0,83 (3H, t).

Ejemplo 12 [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol a) (1S-cis)-4-[[6-cloro-5-nitro-2-(propiltio)-pirimidin-4-il]amino]-2-ciclopenten-1-ol

A una disolución de 4,6-dicloro-5-nitro-2-propil-tiopirimidina (preparada como se describe en el documento WO 9703084) (4,00 g) y trietilamina (2,00 ml) en tetrahidrofurano seco (THF) (100 ml) se añadió una disolución de [1S-cis]-4-amino-2-ciclopenten-1-ol (preparado como se describe por S. F. Martin et al., Tetrahedron Lett., 1992, 33, 3583) (1,48 g) en THF/1,4-dioxano 2:1 (150 ml) gota a gota durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró, se concentró y se purificó (SiO_{2}, acetato de etilo:isohexano 1:4 a 1:1 como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (3,18 g).

MS (APCI) 313 (M-H_{2}O+H^{+}, 100%)

b) (1S-cis)-4-[[5-amino-6-cloro-2-(propiltio)-pirimidin-4-il]amino]-2-ciclopenten-1-ol

Se añadió polvo de hierro (2,30 g) a una disolución agitada del producto de la etapa (a) (2,61 g) en ácido acético (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró hasta la mitad de su volumen, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó y se concentró para dar el compuesto del subtítulo (2,28 g).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 7,03 (1H, d), 5,93-5,90 (1H, m), 5,85-5,82 (1H, m), 5,05 (1H, d), 4,91-4,85 (2H, m), 4,66-4,60 (1H, m), 2,94 (2H, t), 2,77-2,68 (1H, m), 1,69-1,57 (2H, sextete), 1,48-1,42 (1H, quintete), 0,94 (3H, t).

c) (1S-cis)-4-[7-cloro-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-2-ciclopenten-1-ol

Preparado según el método del Ejemplo 6, etapa b), usando el producto de la etapa b).

MS (APCI) 312 (M+H^{+}), 224 (100%)

d) (1R-trans)-N-[(2,4-dimetoxifenil)metil]-2-fenil-ciclopropanamina

Se agitó durante 10 minutos una disolución de [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R-trans)-2-fenil-ciclopropanamina (1:1) (preparado como se describe por L.A. Mitscher et al., J. Med. Chem. 1986, 29, 2044) (1,92 g) en NaOH 1N acuoso (50 ml), y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó, se evaporó, y el residuo se disolvió en metanol (30 ml). A esto se añadió 2,4-dimetoxibenzaldehído (1,12 g), y se ajustó el pH hasta 5 con ácido acético. Se añadió cianoborohidruro de sodio (0,46 g). La mezcla se agitó toda la noche, se basificó con NaOH 2N y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó, se evaporó y se purificó (SiO_{2}, metanol:diclorometano:amoníaco 0,880 2:98:0,1 como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (1,10 g).

NMR \deltaH (CDCl_{3}) 7,23-6,97 (6H, m), 6,49-6,41 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,66 (2H, s), 2,21-2,16 (1H, m), 1,82-1,76 (1H, m), 1,01-0,87 (2H, m).

e) [1S-(1\alpha,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[N-[(2,4dimetoxifenil)metil]-(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-2-ciclopenten-1-ol

Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora una disolución del producto de la etapa (c) (0,73 g), el producto de la etapa (d) (0,73 g) y N,N-diisopropiletilamina (815 \mul) en 1,4-dioxano (25 ml). La mezcla de reacción se concentró, y se purificó el residuo (SiO_{2}, acetato de etilo:hexano 1:2 como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (1,18 g).

MS (APCI) 559 (M+H^{+}, 100%)

f) [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[N-[(2,4-dimetoxifenil)metil]-(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol

A una disolución del producto de la etapa (e) (0,50 g) en acetona (10 ml) y agua (7 ml) se añadió N-óxido de N-metilmorfolina (0,38 g) seguido de tetraóxido de osmio (390 \mul, disolución al 2,5% en t-butanol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche, entonces se trató con hidrosulfito de sodio (0,90 g). La suspensión se filtró a través de celita, y el producto se purificó (SiO_{2}, acetato de etilo:hexano 1:1 como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (0,22 g).

MS (APCI) 593 (M+H^{+}, 100%)

g) [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[2-(fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol

Preparado según el método del Ejemplo 2, etapa b), usando el producto de la etapa f). La purificación (HPLC, columna C18 Novapak®, acetato de amonio acuoso al 0,1%:acetonitrilo, 60:40) dio el compuesto del título (0,12 g).

MS (APCI) 443 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 7,29 (2H, m), 7,16 (3H, m), 5,11-4,91 (3H, m), 4,97 (1H, q), 4,67 (1H, m), 3,93 (1H, br s), 3,78 (1H, m), 3,22 (1H, quintete), 2,95-2,81 (2H, m), 2,58 (1H, m), 2,13 (1H, m), 1,91 (1H, m), 1,51 (3H, m), 1,31 (1H, m), 0,81 (3H, t).

Ejemplo de referencia 13

Sal hemiamónica del ácido 2-[[[1S-[1\alpha,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-3-hidroxi-4-[7-[(2-(fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentil]oxi]-acético a) Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[[[1S-[1\alpha,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[N-[(2,4-dimetoxifenil)metil]-(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-2-ciclopentenil]oxi]acético

A una disolución del producto del Ejemplo 1, etapa (e), (1,20 g) en tolueno (10 ml) se añadió NaOH acuoso (5N, 10 ml) seguido de bromuro de tetrabutilamonio (0,10 g), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadieron dimetilsulfóxido (670 \mul) y bromoacetato de terc-butilo (3,47 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se purificó (SiO_{2}, acetato de etilo:hexano 15:85 a 3:7 como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (0,96 g).

MS (APCI) 673 (M+H^{+}, 100%)

b) Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[[[1S-[1\alpha,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[N-[(2,4-dimetoxifenil)metil]-(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-3-hidroxi-ciclopentil]oxi]acético, y

Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[[[1S-[1\alpha,2\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[N-[(2,4-dimetoxifenil)metil]-(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pirimidin-3-il]-2-hidroxi-ciclopentil]oxi]acético

Una disolución del producto de la etapa (a) (1,08 g) en tetrahidrofurano (15 ml) a 0ºC se trató con complejo de borano y tetrahidrofurano (disolución 1M en tetrahidrofurano, 8,02 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 16 horas. Se añadió metanol, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente, y entonces se concentró. El residuo se disolvió en diglima (10 ml), y entonces se trató con N-óxido de trimetilamina (0,48 g). La mezcla de reacción se calentó a 130ºC durante 2 horas, entonces se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera, HCl 1N y bicarbonato de sodio acuoso, se secó y se concentró. La purificación (SiO_{2}, acetato de etilo:hexano 3:7 como eluyente) dio los dos productos:

(i) Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[[[1S[1\alpha,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[N-[(2,4-dimetoxifenil)metil]-(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-3-hidroxi-ciclopentil]oxi]acético (0,33 g)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 7,27-7,11 (5H, m), 6,98 (1H, d), 6,54 (1H, d), 6,39 (1H, m), 5,23 (2H, br m), 5,03 (1H, d), 4,80 (3H, m), 4,20 (1H, m), 3,95 (2H, s), 3,71 (3H, s), 3,66 (3H, s), 3,00-2,90 (3H, m), 2,65 (1H, m), 2,38 (1H, br m), 2,30-2,10 (2H, m), 1,95 (1H, m), 1,60 (2H, sextete), 1,45 (1H, m), 1,43 (9H, s), 0,90 (3H, t).

(ii) Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[[[1S-[1\alpha,2\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[N-[(2,4-dimetoxifenil)metil]-(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-2-hidroxi-ciclopentil]oxi]acético (0,21 g)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 7,27-7,11 (5H, m), 6,98 (1H, d), 6,54 (1H, d), 6,40-6,36 (1H, m), 5,27 (2H, m), 4,89 (1H, d), 4,25 (1H, m), 4,04 (2H, s), 3,88 (1H, m), 3,71 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,00-2,90 (3H, m), 2,67 (1H, m), 2,37 (1H, m), 2,30-2,1 (2H, m), 1,61 (2H, sextete), 1,44 (1H, m), 1,43 (9H, s), 0,91 (3H, t).

c) Sal hemiamónica del ácido 2-[[[1S-[1\alpha,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-3-hidroxi-4-[7-[(2fenilciclopropil)amino]-5-(pro-piltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentil]oxi]acético

El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 2, etapa (b), usando el producto de la etapa (b)(i).

MS (APCI) 485 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 7,31-7,15 (5H, m), 4,78-4,68 (2H, m), 4,17 (1H, m), 3,90 (2H, s), 3,20 (1H, m), 2,97-2,81 (2H, m), 2,65-2,52 (1H, m), 2,25-2,11 (3H, m), 1,92-1,85 (1H, m), 1,55-1,45 (3H, m), 1,34 (1H, m), 0,81 (3H, t).

Ejemplo de referencia 14

Sal hemiamónica del ácido 2-[[[1S-[1\alpha,2\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-2-hidroxi-4-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentil]oxi]acético

El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 2, etapa (b), usando el producto de la etapa (b)(ii).

MS (APCI) 485 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 7,31-7,16 (5H, m), 5,21 (1H, quintete), 4,28 (1H, m), 4,03-3,92 (2H, m), 3,82 (1H, m), 3,19 (1H, m), 2,96-2,83 (2H, m), 2,64 (1H, m), 2,41 (1H, m), 2,16-2,08 (3H, m), 1,54-1,47 (3H, m), 1,33 (1H, m), 0,82 (3H, t).

Ejemplo de referencia 15

Ácido 2-[[[1S-(1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha)]-4-[7-(butilamino)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil]oxi]acético a) 5,7-Bis(propiltio)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidina

Se agitó durante 72 horas una mezcla de 4,5-diamino-2,6-dimercaptopirimidina (25 g), hidróxido de potasio (36,9 g) y yoduro de propilo (62,9 ml) en agua (7l0 ml). El producto se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó. El material se recogió en agua (710 ml)/ácido acético glacial (710 ml), se enfrió hasta 5ºC, y se añadió una disolución de nitrito de sodio (9,38 g) en agua (109 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente, y el producto se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó (28,9 g).

MS (EI) 269 (M^{+})

b) Mezcla de (1S-cis)-4-[5,7-bis(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-2-ciclopenten-1-ol y (1S-cis)-4-[5,7-bis(propiltio)-2H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirimidin-2-il]-2-ciclopenten-1-ol

A una disolución del producto de la etapa (a) (3,7 g), (1S-cis)-4-acetoxi-2-ciclopenten-1-ol (2,0 g) y trietilamina (6 ml) en THF (100 ml) a 60ºC, se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (2,0 g), como una suspensión en THF (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 4,5 horas, y se purificó (SiO_{2}, acetato de etilo:hexano 1:3 como eluyente) para dar el producto como una mezcla isómera 2:1.

MS (APCI) 352 (M+H^{+}, 100%)

c) [3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-[5,7Bis(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol

Una mezcla del producto de la etapa (b) (2,0 g), 4-metilmorfolina-N-óxido (1,27 g) y tetróxido de osmio (2,5% de disolución en terc-butanol, 2,9 ml) en acetona (110 ml) y agua (25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió hidrosulfito de sodio (2,0 g) y la mezcla se agitó durante 1 hora después de filtrarse a través de celita, lavándose con acetato de etilo. Los filtrados combinados se concentraron y el residuo se disolvió en acetona (75 ml). Se añadieron ácido tósico (1,08 g) y 1,1-dimetoxipropano (6 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La disolución se concentró y el residuo se fraccionó entre diclorometano y agua. La fase orgánica se secó y se concentró, y el residuo se purificó (SiO_{2}, acetato de etilo:hexano 1:4 como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (1,08 g).

MS (APCI) 426 (M+H^{+}, 100%)

d) Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[[[3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-[5,7-bis(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-il]oxi]acético

A una disolución del producto de la etapa (c) (0,36 g) en THF (10 ml) a 0ºC se añadió hidruro de sodio (60% en aceite, 37 mg). La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos y se añadió bromoacetato de terc-butilo (0,14 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se purificó (SiO_{2}, acetato de etilo:hexano 1:10 como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (0,16 g).

MS (APCI) 482 (M+H^{+}, 100%)

e) Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[[[3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-[7-(butilamino)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-il]oxi]acético

Una mezcla del producto de la etapa (d) (0,15 g) y n-butilamina (5 ml) en 1,4-dioxano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentró y se purificó (SiO_{2}, acetato de etilo:hexano 1:5 como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (0,14 g).

MS (APCI) 537 (M+H^{+}, 100%)

f) Ácido 2-[[[1S-(1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha)]-4-[7-(butilamino)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil]oxi]acético

El producto se preparó según el método del Ejemplo 2, etapa (b), usando el producto de la etapa (e).

MS (ESI) 441 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,01 (1H, t), 4,94 (1H, q), 4,53 (1H, m), 4,04 (2H, m), 4,00 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,50 (2H, q), 3,08 (2H, m), 2,64 (1H, m), 2,08 (1H, m), 1,65 (4H, m), 1,34 (2H, m), 0,99 (3H, t), 0,91 (3H, t).

Ejemplo 16 2-[[[1S-(1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha)]-4-[7-(butilamino)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-2,3-dihidroxiciclopentil]oxi]acetamida

A una disolución del producto del Ejemplo 15 (0,21 g) en N,N-dimetilformamida (25 ml) se añadió una disolución de amoníaco en acetonitrilo (5 ml) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio (0,35 g). La mezcla se agitó durante 10 minutos y se añadió N,N-diisopropiletilamina (300 \mul). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró y se purificó (sílice C18 Sep-pak®, gradiente de elución agua a acetonitrilo, seguido por HPLC, columna C18 Nova-pak®, ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%:acetonitrilo 50:50) para dar el compuesto del título (0,09 g).

MS (APCI) 440 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 8,99 (1H, t), 7,33 (1H, br s), 7,18 (1H, br s), 5,20-5,10 (2H, br s), 4,95 (1H, q), 4,57-4,53 (1H, m), 4,04-4,02 (1H, m), 3,88 (2H, s), 3,81-3,79 (1H, m), 3,49 (2H, q), 3,11-3,06 (2H, m), 2,70-2,60 y 2,15-2,01 (1H, m), 1,70 (2H, sextete), 1,63 (2H, quintete), 1,34 (2H, sextete), 0,99 (3H, t), 0,91 (3H, t).

Ejemplo 17 [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[[5-(metiltio)-7-[(2-fenilciclopropil)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol a) [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propilsulfonil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol

Preparado según el método del Ejemplo 4, etapa (a), usando el producto del Ejemplo 12.

MS (APCI) 475 (M+H^{+}, 100%)

b) [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[[5-(metiltio)-7-[(2-fenilciclopropil)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol

Se añadió tiometóxido de sodio (0,11 g) a una disolución del producto de la etapa a) (0,34 g) in THF (20 ml) y la reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó (SiO_{2}, acetato de etilo como eluyente) para dar el compuesto del título (0,20 g).

MS (APCI) 415 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,36 (1H, d), 7,31-7,16 (5H, m), 5,11-5,10 (1H, m), 5,04-5,01 (1H, m), 4,97 (1H, d), 4,94-4,93 (1H, m), 4,68-4,63 (1H, m), 3,94-3,92 (1H, m), 3,79 (1H, s), 3,21-3,18 (1H, m), 2,62-2,57 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,15-2,11 (1H, m), 2,14-2,10 (2H, m), 1,94-1,87 (1H, m), 1,51-1,47 (1H, m), 1,36-1,32 (1H, m)

Ejemplo 18 [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[5-[(metiletil)tio]-7-[(2-fenilciclopropil)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol

Preparado según el método del Ejemplo 4, etapa (b), usando el producto del Ejemplo 17, etapa (a).

MS (APCI) 443 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,38 (1H, d), 7,31-7,16 (5H, m), 5,11 (1H, d), 5,04-4,96 (1H, m), 4,93-4,91 (1H, m), 4,67-4,63 (1H, m), 3,94-3,92 (1H, m), 3,79 (1H, s), 3,61 (1H, sept) 3,20-3,16 (1H, m), 2,62-2,57 (1H, m), 2,11-2,07 (1H, m), 1,93-1,89 (1H, m), 1,60-1,54 (1H, m), 1,38-1,30 (1H, m), 1,13 (3H, d), 1,07 (3H, d)

Ejemplo 19 [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-fluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol a) Imidodicarbonato de (1R-cis)-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-2-ciclopentenilo

A una suspensión de éter lavado con hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite; 0,31 g) en THF (30 ml) se le añadió éster bis-(1,1-dimetiletílico) del ácido imidodicarbónico (1,84 g). La mezcla se agitó a 40ºC durante 1 hora. A la mezcla, a temperatura ambiente, se añadió después (1S-cis)-4-acetoxi-2-ciclopenten-1-ol (0,5 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,185 g). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas y después se purificó (SiO_{2}, acetato de etilo:hexano 1:9 como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro (0,9 g).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 1,43 (18H, s), 1,61 (1H, ddd, J=12,3, 7,7, 6,4 Hz), 2,54 (1H, dt, J=12,6, 7,4 Hz), 4,51-4,57 (1H, m), 4,86 (1H, tq, J=8,0, 1,8 Hz), 4,91 (1H, d, J=5,4 Hz), 5,71-5,77 (2H, m).

b) Éster bis(1,1-dimetiletílico) del ácido [1R-(1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha)]-2,3,4-trihidroxi-ciclopentenil-imidodicarbónico

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 12, etapa (f), usando el producto de la

\hbox{etapa (a).}

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 1,44 (18H, s), 1,46-1,60 (1H, m), 1,97-2,05 (1H, m), 3,55-3,58 (1H, m), 3,66-3,73 (1H, m), 4,11-4,21 (2H, m), 4,54 (1H, d, J=4,8 Hz), 4,56 (1H, d, J=5,9 Hz), 4,82 (1H, d, J=4,6 Hz)

c) [1S-(1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha)]-4-[[6-cloro-5-nitro-2-(propiltio)-pirimidin-4-il]amino]-2-ciclopentano-1,2,3-triol

Una mezcla del producto de la etapa (b) (0,68 g), metanol (10 ml) y ácido clorhídrico (2M; 5 ml) se agitó durante 24 horas y después se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió THF (10 ml) y N,N-diisopropiletilamina (1,78 ml) seguido de 4,6-dicloro-5-nitro-2-(propiltio)pirimidina (preparada como se describe en el documento WO 9703084) (0,82 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 20 horas y después se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó (SiO_{2}, acetato de etilo:hexano 7:3 como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo (0,47 g).

MS (APCI) 365/367 (M+H^{+}, 100%)

d) [1S-(1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha)]-4-[[5-amino-6-cloro-2-(propiltio)-pirimidin-4-il]amino]-2-ciclopentano-1,2,3-triol

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 12, etapa (b), usando el producto de la

\hbox{etapa (c).}

MS (APCI) 335/337 (M+H^{+}, 100%)

e) [1S-(1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha)]-4-[7-cloro-5(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 12, etapa (c), usando el producto de la

\hbox{etapa (d).}

MS (APCI) 346/348 (M+H^{+}), 318 (100%)

f) [3aS-[1(E),3a\alpha,6\alpha,7a\beta]]-1-[3-(4-fluorofenil)-1-oxo-2-propenil]-hexahidro-8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,1-bencisotiazol-2,2-dióxido

Una mezcla de ácido 3-(4-fluorofenil)-2-propenoico (3,0 g) y cloruro de tionilo (5,0 ml) se agitó a 70ºC durante 1 hora, y la mezcla de reacción se concentró después a presión reducida. El residuo se sometió a destilación azeotrópica dos veces con diclorometano y se disolvió después en tolueno (10 ml). A una suspensión de hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite; 0,99 g) en tolueno (40 ml) se le añadió una disolución de 2,2-dióxido de [3aS-(3a\alpha ,6\alpha ,7a\beta)]-hexahidro-8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,1-bencisotiazol (3,89 g) en tolueno (40 ml), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió entonces la disolución descrita anteriormente, y la suspensión resultante se agitó durante 16 horas. Se añadió agua (200 ml), y los recogidos orgánicos y acuosos se extrajeron en diclorometano (3x100 ml). Los orgánicos se combinaron, se secaron y se concentraron. La recristalización (etanol) dio el compuesto del subtítulo como agujas incoloras (5,92 g).

MS (APCI) 364 (M+H^{+}, 100%)

g) 2,2-Dióxido de [3aS-[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]-1-[[2-(4-fluorofenil)ciclopropil]carbonil]-hexahidro-8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,1-bencisotiazol

Una disolución de diazometano (2,9 g) en éter (150 ml) (preparada como se describe en el libro de texto de Vogel de Química Orgánica Práctica, quinta edición, Longman Scientific and Technical, p. 432) se añadió a una disolución del producto de la etapa f) (5,90 g) y acetato de paladio(II) (18 mg) en diclorometano (350 ml) a 0ºC, y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 5 horas. Se añadió ácido acético (5 ml) y la mezcla de reacción se lavó entonces con disolución de bicarbonato de sodio saturado (200 ml), y los orgánicos se filtraron a través de un tapón de sílice. Tras la concentración a vacío, el residuo se recristalizó (etanol) para dar el compuesto del subtítulo como agujas incoloras (3,81 g).

MS (APCI) 378 (M+H^{+}, 100%)

h) Ácido (1R-trans)-2-(4-fluorofenil)-ciclopropan-carboxílico

Una suspensión del producto de la etapa g) (3,74 g) e hidróxido de litio monohidratado (4,11 g) en tetrahidrofurano (100 ml) y agua (3 ml) se agitó a 50ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío, y el residuo se disolvió en agua (100 ml), se acidificó con HCl 2N y se extrajo en diclorometano (3x75 ml).

Los orgánicos se secaron y se concentraron. La purificación (SiO_{2}, isohexano:éter dietílico 2:1 como eluyente) dio el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro (1,78 g).

MS (APCI) 179 (M-H^{+}, 100%)

i) (1R-trans)-2-(4-fluorofenil)ciclopropanamina

A una disolución del producto de la etapa h) (2,6 g) y trietilamina (2,7 ml) en acetona/agua (10:1, 33 ml) a 0ºC se añadió cloroformiato de etilo (2,0 ml) durante unos 5 minutos. La disolución se mantuvo a 0ºC durante 0,5 horas antes de la adición de azida de sodio (1,52 g) en agua (6 ml). Tras una hora adicional, se añadió agua (350 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con tolueno (3x100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron, después se calentaron a reflujo durante 2 horas detrás de una pantalla protectora de estallidos. Tras enfriar la disolución, se añadió HCl 6N (50 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Se añadió agua (150 ml) y la fase acuosa se basificó con NaOH 2N (acuoso), después se extrajo en diclorometano (3x100 ml). La fase orgánica se secó y se concentró para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro (1,31 g).

NMR \deltaH (CDCl_{3}) 0,88-0,95 (1H, m), 0,99-1,06 (1H, m), 1,81-1,87 (1H, m), 2,47-2,52 (1H, m), 6,90-7,00 (4H, m).

j) [1S-(1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]-4-[7-[[2-(4-fluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2,3-triol

El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 12, etapa (e), usando los productos de la etapa (e) y de la etapa (i).

MS (APCI) 461 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 0,99 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,29-2,15 (6H, m), 2,55-2,63 (1H, m), 2,81-3,15 (2H, m), 3,14-3,33 (1H, m), 3,78 (1H, br s), 3,93 (1H, br s), 4,66 (1H, br s), 4,92-5,12 (4H, m), 7,11-7,26 (4H, m), 9,33 (1H, d, J=4,2 Hz)

Ejemplo 20 [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2,3-triol a) Ácido [1R-(trans)]-2-(4-metoxifenil)ciclopropan-carboxílico

A una disolución de dímero dicloro(p-cimen)rutenio (II) (250 mg) y 2,6-bis[(4S)isopropil-2-oxazolin-2-il]piridina (240 mg) en diclorometano (150 ml) a temperatura ambiente se añadió 4-vinilanisol (25 g). A esta disolución se añadió diazoacetato de etilo (5,0 g) más de 6 horas. La disolución se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 horas y después se diluyó con i-hexano (200 ml) y se hizo pasar a través de un tapón de sílice (50 g) con otros 250 ml de i-hexano/diclorometano 1:1. El filtrado se concentró, y el residuo se disolvió en metanol (100 ml), y se añadió LiOH (4 g) en agua (10 ml), la mezcla se puso después a reflujo durante 4 h. La disolución resultante se concentró para dar un sólido incoloro que se lavó con éter/i-hexano 1:1 (100 ml). El sólido se trituró después con HCl 2N y el precipitado se recogió para dar el compuesto del subtítulo (5,06 g).

MS (APCI) 191 (M-H^{+}, 100%)

b) [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de [1R-(trans)]-2-(4-metoxifenil)ciclopropanamina (1:1)

La amina se preparó según el método del Ejemplo 19, etapa i), usando el producto de la etapa a). La amina se disolvió en etanol (5 ml) y se añadió una disolución de ácido L-tartárico (0,75 g) en etanol (5 ml). Tras 20 minutos el sólido se recogió y recristalizó (isopropanol/agua 3:1) dando el compuesto del título como agujas incoloras. P.f. 192-3ºC.

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 7,05 (2H, d), 6,85 (2H, d), 3,91 (2H, s), 3,71 (3H, s), 2,70-2,60 (1H, m), 2,15-2,07 (1H, m), 1,22-1,08 (1H, m), 1,03 (1H, dd)

c) [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2,3-triol

El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 12, etapa (e), usando los productos de la etapa (b) y el producto del Ejemplo 19, etapa (e).

MS (APCI) 473 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 0,83 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,20-2,25 (6H, m), 2,50-2,60 (1H, m), 2,81-3,04 (2H, m), 3,06-3,17 (1H, m), 3,33 (3H, s), 3,73 (1H, br s), 3,91-3,98 (1H, m), 4,60-4,70 (1H, m), 4,90-5,13 (4H, m), 6,86 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,7 Hz), 9,30 (1H, d, J=4,2 Hz)

Ejemplo 21 [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4 metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2,3-triol a) Ácido (1R-trans)-2-(4-metilfenil)ciclopropan-carboxílico

Preparado según el método del Ejemplo 20, etapa a), usando 4-metil-1-etenil-benceno.

MS (APCI) 175 (M-H^{+}, 100%)

b) [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R-trans)-2-(4-metilfenil)ciclopropanamina (1:1)

Preparado según el método del Ejemplo 20, etapa b), usando el producto de la etapa a).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 7,08 (2H, d), 7,00 (2H, d), 3,98 (2H, s), 2,75-65 (1H, m), 2,50 (3H, s), 2,30-2,20 (1H, m), 1,30-1,22 (1H, m), 1,09 (1H, dd)

c) [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2,3-triol

El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 1, etapa (a), usando los productos de la etapa (b) y del Ejemplo 19, etapa (e).

MS (APCI) 457 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 0,99 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,30-1,40 (1H, m), 1,45-1,54 (1H, m), 1,50 y 1,70 (2H, sex, J=7,2 Hz), 1,87-1,94 (1H, m), 2,07-2,12 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,54-2,61 (1H, m), 2,83-2,99 (2H, m), 3,15-3,17 (1H, m), 3,78 (1H, br s), 3,93 (1H, br s), 4,66-4,67 (1H, m), 4,91-5,11 (4H, m), 7,09 (4H, br s), 9,35 (1H, br s)

Ejemplo 22 [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-clorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2,3-triol a) [1R-[1\alpha(S*),2\beta]]-N-[2-(4-clorofenil)ciclopropil]-2-metoxi-2-fenil-acetamida y [1S-[1\alpha(R*),2\beta]]-N-[2-(4-clorofenil)ciclopropil]-2-metoxi-2-fenil-acetamida

Se añadió cloruro de oxalilo (4,00 ml) a una disolución de ácido (S)-\alpha-metoxifenilacético (2,00 g) en diclorometano (100 ml)/DMF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después se concentró, y el residuo se sometió a destilación azeotrópica con diclorometano (3x10 ml). El aceite resultante se recogió en diclorometano (4 ml) y se trató con una disolución de 2-(4-clorofenil)ciclopropilamina (preparada como se describe por C Kaiser et al J. Med. Pharm. Bul., 1962, 5, 1243) (1,86 g) en piridina (8 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se repartió entre diclorometano (500 ml) y agua (500 ml). La fase orgánica se secó y se concentró, y el residuo se purificó (SiO_{2}, isohexano:acetato de etilo:ácido acético 66:33:1) para dar [1S-[1\alpha(R*),2\beta]]-N-[2-(4-clorofenil)ciclopropil]-2-metoxi-2-fenil-acetamida (1,23 g)

MS (APCI, ionización negativa) 314 (M-H^{+}, 100%).

La elución posterior de la columna dio [1R-[1\alpha(S*),2\beta]]-N-[2-(4-clorofenil)ciclopropil]-2-metoxi-2-fenil-acetamida (1,40 g).

MS (APCI, ionización negativa) 314 (M-H^{+}, 100%).

b) (1R-trans)-2-(4-clorofenil)-ciclopropanamina

Una disolución de [1R-[1\alpha(S*),2\beta]]-N-[2-(4-clorofenil)ciclopropil]-2-metoxi-2-fenil-acetamida (1,10 g) (preparada como se describe en la etapa (a)) en 1,4-dioxano (20 ml) que contiene HCl 5M (acuoso) (40 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. La reacción se concentró y el residuo se repartió entre agua y éter dietílico. La fase acuosa se trató con disolución de hidróxido de sodio acuosa 2M (100 ml) y después se extrajo con éter dietílico (2x100 ml). La fase orgánica se concentró para dar el compuesto del subtítulo (0,55 g). Rotación óptica -138,3º (c=0,2, metanol).

c) [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-clorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2,3-triol

El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 12, etapa (e), usando los productos de la etapa (b) y del Ejemplo 19, etapa (e).

MS (APCI) 477/479 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 0,99 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,30-1,40 (1H, m), 1,48 y 1,68 (2H, sex, J=7,2 Hz), 1,52-1,60 (1H, m), 1,87-1,94 (1H, m), 2,10-2,15 (1H, m), 2,50-2,60 (1H, m), 2,76-3,15 (2H, m), 3,13-3,21 (1H, m), 3,73 (1H, br s), 3,93 (1H, br s), 4,60-4,68 (1H, m), 4,89-5,11 (4H, m), 7,22 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 9,35 (1H, br s)

Ejemplo 23 2-[[[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-2,3-dihidroxi-4-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentil]oxi]-acetamida a) [3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha)]]-6-[7-[N-[(2,4-dimetoxifenil)metil-(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol

A una disolución del producto del Ejemplo 12, etapa (f) (4,50 g), en acetona (100 ml), se añadieron 2,2-dimetoxipropano (12,60 ml) y ácido p-toluenosulfónico (2,34 g), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La purificación (SiO_{2}, acetato de etilo:isohexano 2:7 como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (4,34 g).

MS (APCI) 633 (M+H^{+}, 100%)

b) Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[[[3aR-[3\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha(1R*,2S*)]]-6-[7-[N-(2,4-dimetoxifenil)metil-(2-fenilciclopropil)-amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-il]oxi]-acético

A una disolución del producto de la etapa (a) (0,40 g) en tolueno (3,00 ml) se añadieron NaOH 5M (3,00 ml) y bromuro de tetrabutilamonio (31 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, después se añadieron dimetilsulfóxido (0,18 ml) y 2-bromoacetato de 1,1-dimetiletilo, y la agitación continuó durante 4 horas. La capa de tolueno se separó y se concentró. La purificación (SiO_{2}, acetato de etilo:isohexano 1:3 como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (0,41 g).

MS (APCI) 747 (M+H^{+}, 100%)

c) Ácido 2-[[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-2,3-dihidroxi-4-[6-[7-(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il-ciclopent-1-il]oxi]acético

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 2, etapa (b).

MS (APCI) 501 (M+H^{+}, 100%)

d) 2-[[[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-2,3-dihidroxi-4-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentil]oxi]-acetamida

Preparado según el método del Ejemplo 16 usando el producto de la etapa (c).

La purificación (HPLC, columna C18 Novapak®, 0,1% de acetato de amonio acuoso:acetonitrilo, 63:37) dio el compuesto del título (0,04 g).

MS (APCI) 501 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,35 (1H, d), 7,33-7,16 (7H, m), 5,2 (2H, br m), 5,00-4,90 (1H, q), 4,55 (1H, m), 4,05 (1H, br s), 3,85 (2H, s), 3,80 (1H, m), 3,20 (1H, br m), 3,15 (1H, m), 3,00-2,90 (1H, m), 1,91 (1H, m), 1,51 (3H, m), 1,31 (1H, m), 0,81 (3H, t).

Ejemplo 24 [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol a) Hidrocloruro de [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-amino-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol

El producto del Ejemplo 19, etapa (b) (17,37 g), en HCl 6M (100 ml) y metanol (500 ml) se agitó durante 18 horas. La mezcla se evaporó y después sometió a destilación azeotrópica con tolueno (4 x 200 ml) para dar un polvo incoloro (8,67 g). Este sólido se suspendió en acetona (250 ml) que contiene 2,2-dimetoxipropano (25 ml) y HCl concentrado (0,2 ml), y se calentó entonces a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió, se evaporó y se sometió a destilación azeotrópica con tolueno (3 x 200 ml). El residuo se disolvió en ácido acético acuoso al 20% y se agitó durante 2 horas. La mezcla se evaporó y se sometió a destilación azeotrópica con tolueno (4 x 200 ml) para dar el compuesto del subtítulo (10,1 g).

MS (APCI) 174 (M+H^{+}, 100%)

b) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[[6-cloro-5-nitro-2-(propiltio)-pirimidin-4-il]amino]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol

Una disolución del producto de la etapa (a) (10,0 g) y N,N-diisopropiletilamina (35 ml) en THF (600 ml) se agitó durante 1 hora. La mezcla se filtró y la disolución se añadió durante más de 1 hora a una disolución de 4,6-dicloro-5-nitro-2-(propiltio)-pirimidina (preparada como se describe en el documento WO 9703084) (25,57 g) en THF (1000 ml), y se agitó durante 2 horas adicionales. El volumen del disolvente se redujo a vacío y se añadió acetato de etilo (1000 ml). La mezcla se lavó con agua y las capas orgánicas se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron y se purificaron (SiO_{2}, isohexano-acetato de etilo como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (14,22 g).

MS (APCI) 405 (M+H^{+}, 100%)

c) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[[5-amino-6-cloro-2-propiltiopirimidin-4-il]amino]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol

\hbox{etapa (b).}

MS (APCI) 375 (M+H^{+}, 100%)

d) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-cloro-5-(propiltio)-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]-pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol

\hbox{etapa (c).}

MS (APCI) 386 (M+H^{+}, 100%)

e) Hidrocloruro de (1R-trans)-2-(3-metoxifenil)-ciclopropanamina

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 19, etapa (i), usando ácido (1R-trans)-2-(3-metoxifenil)-ciclopropanocarboxílico (preparado como se describe por Vallgaarda et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans.1, 1994, 461-70). El producto se recogió en HCl 2N, y se liofilizó para dar la sal de hidrocloruro.

MS (APCI) 164 (M+H^{+}).

f) [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol

A una suspensión del producto de la etapa (d) (0,40 g) y de la etapa (e) (0,28 g) en diclorometano (20 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,89 ml), la disolución resultante se agitó entonces a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se recogió en metanol (45 ml)/HCl 2N (5 ml), esta disolución se agitó después a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre agua (50 ml) y diclorometano (50 ml), los orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron. El producto se purificó (HPLC, columna C18 Novapak®, 0,1% de acetato de amonio acuoso:acetonitrilo, 50:50) para dar el compuesto del título (0,44 g).

MS (APCI) 473 (M+H, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,39 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,23-6,81 (4H, m), 5,17-4,97 (4H, m), 4,74-4,69 (1H, m), 4,00 (1H, br s), 3,84 (1H, br s), 3,79 (3H, br s), 3,29-3,26 (1H, m), 3,06-2,87 (2H, m), 2,69-2,61 (1H, m), 2,19-2,14 (1H, m), 2,00-1,94 (1H, m), 1,76-1,51 (3H, m), 1,42-1,29 (1H, m), 0,87 y 1,05 (3H, t, J=7,6 Hz).

Ejemplo 25 [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol a) Ácido (1R-trans)-2-(3-metilfenil)ciclopropancarboxílico

Preparado según el método del Ejemplo 20, etapa a), usando 1-etenil-3-metil-benceno.

MS (APCI) 175 (M-H^{+}, 100%)

b) [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R-trans)-2-(3-metilfenil)ciclopropanamina, (1:1)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 7,17 (1H, t), 6,98 (1H, d), 6,93-6,89 (2H, m), 3,93 (2H, s), 2,70-2,66 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,13-2,08 (1H, m), 1,24-1,19 (1H, m), 1,19-1,09 (1H, m)

c) [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol

El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 24, etapa (f), usando los productos de la etapa (b) y del Ejemplo 24, etapa (d).

MS (APCI) 457 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,33 (1H, s), 7,19-7,14 (1H, m), 7,04-6,96 (3H, m), 5,12-5,10 (1H, m), 5,03-4,97 (1H, m), 4,94-4,92 (1H, m), 4,92-4,90 (1H, m), 4,69-4,64 (1H, m), 3,94-3,92 (1H, m), 3,78 (1H, s), 3,20-3,17 (1H, m), 2,97-2,85 (2H, m), 2,62-2,58 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,05-2,10 (1H, m), 1,97-1,83 (1H, m), 1,54-1,47 (2H, m), 0,84-0,79 (3H, t).

Ejemplo 26 [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-clorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol a) 2,2-Dióxido de [3aS-[1(E),3a\alpha,6\alpha,7a\beta]]-1-[3-(3-clorofenil)-1-oxo-2-propenil]-hexahidro-8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,1-bencisotiazol

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 19, etapa (f), usando ácido 3-(3-clorofenil)-2-propenoico.

MS (APCI) 382/380 (M+H^{+}), 153 (100%)

b) 2,2-dióxido de [3aS-[1(1S*,2S*),3a\alpha,6\alpha,7a\beta]]-1-[[2-(3-clorofenil)ciclopropil]carbonil]-hexahidro-8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,1-bencisotiazol

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 19, etapa (g), usando el producto de la

\hbox{etapa (a).}

MS (APCI) 396/394 (M+H^{+}), 411 (100%)

c) Ácido (1R-trans)-2-(3-clorofenil)-ciclopropan-carboxílico

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 19, etapa (h), usando el producto de la

\hbox{etapa (b).}

MS (APCI) 195/197 (M-H^{+}), 195 (100%)

d) [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de [1R-trans]-2-(3-clorofenil)ciclopropilamina, (1:1)

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 20, etapa (b), usando el producto de la

\hbox{etapa (c).}

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 1,13-1,23 (2H, m), 2,10-2,20 (1H, m), 2,70-2,74 (1H, m), 3,95 (2H, s), 7,08-7,32 (4H, m)

e) [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-clorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol

El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 24, etapa (f), usando los productos de la etapa (d) y del Ejemplo 24, etapa (d).

MS (APCI) 477/479 (M+H^{+}), 477 (100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 7,33-7,15 (4H, m), 5,00-4,93 (1H, m), 4,68-4,65 (1H, m), 3,94 (1H, br s), 3,79 (1H, br s), 3,20 (1H, br s), 2,97-2,79 (2H, m), 2,64-2,56 (1H, m), 2,26-2,13 (1H, m), 1,92-1,88 (1H, m), 1,70-1,40 (4H, m), 0,98 (3H, t, J=7,2 Hz).

Ejemplo 27 [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-nitrofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol a) ácido (1R-trans)-2-(3-nitrofenil)-ciclopropan-carboxílico

Preparado según el método del Ejemplo 20, etapa (a), usando 3-nitroestireno.

MS (APCI) 206 (M-H^{+}, 100%)

b) [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R-trans)-2-(3-nitrofenil)ciclopropanamina, (1:1)

Preparado según el método del Ejemplo 20, etapa (b), usando el producto de la etapa (a).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 8,06-7,98 (2H, m), 7,62-7,53 (2H, m), 4,00 (2H, s), 2,84-2,77 (1H, m), 2,41-2,34 (1H, m), 1,41-32 (1H, m), 1,32-1,23 (1H, m).

c) [3aR-[3aa,4a,6a(1R*,2S*),6aa]]-6-[7-[2-[(3-nitrofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopentano-1,3-dioxol-4-ol

Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa (a), usando el producto de la etapa (b) y del Ejemplo 24, etapa (b).

d) [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-nitrofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol

Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa (b), usando el producto de la etapa (c). p.f. 112-4ºC.

MS (APCI) 488 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,43 (1H, d), 8,08-8,01 (2H, m), 7,70-7,56 (1H, m), 5,13-4,87 (4H, m), 4,69-4,60 (1H, m), 3,97-3,76 (2H, m), 3,31-3,04 (1H, m), 2,93-2,77 (2H, m), 2,54-2,51 (1H, m), 2,38-2,28 (1H, m) 1,97-1,88 (2H, m), 1,63-1,38 (3H, m), 0,76 (3H, t).

Ejemplo 28 [1S-[(1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-fenoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol a) Ácido (1R-trans)-2-(4-fenoxifenil)ciclopropan-carboxílico

Preparado según el método del Ejemplo 20, etapa (a), usando 1-etenil-4-fenoxi-benceno.

b) [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R-trans)-2-(4-fenoxifenil)ciclopropanamina, (1:1)

c) [1S-(1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]-4-[7-[[2-(4-fenoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol

Preparado según el método del Ejemplo 24, etapa (f), usando el producto de la etapa (b) y el producto del Ejemplo 24, etapa (d).

MS (APCI) 534 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,35 (1H, d), 7,41-7,35 (2H, m), 7,25-7,22 (2H, m), 7,14-7,09 (1H, m), 6,99-6,94 (4H, m), 5,12-5,11 (1H, m), 5,04-5,01 (1H, m), 4,94-4,91 (2H, m), 4,67-4,64 (1H, m), 3,94-3,92 (1H, m), 3,80 (1H, s), 3,20-3,17 (1H, m), 2,99-2,87 (2H, s), 2,62-2,57 (1H, m), 2,19-2,10 (1H, m), 1,99-1,90 (1H, m), 1,56-1,49 (2H, m), 1,32-1,30 (1H, m), 0,85 (3H, t).

Ejemplo 29 [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-fenoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol a) 1-etenil-3-fenoxi-benceno

Una suspensión de bromuro de trifenilmetilfosfonio (25,23 g) y terc-butóxido de potasio (disolución 1M en tetrahidrofurano) (75,67 ml) se agitó a 0ºC durante 0,5 h. Se añadió una disolución de 3-fenoxi-benzaldehído (10,0 g) en THF (10 ml) a la mezcla, y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 4 h. Se añadió una disolución de cloruro de amonio, y la mezcla se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. La purificación (SiO_{2}, isohexano:acetato de etilo 4:1 como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (7,12 g).

NMR \deltaH (CDCl_{3}) 7,78-7,65 (1H, m), 7,58-7,41 (1H, m), 7,36-7,26 (3H, m), 7,16-7,06 (2H, m), 7,04-7,00 (2H, m), 6,92-6,88 (1H, m), 6,72-6,62 (1H, m), 5,75 (1H, d), 5,27 (1H, m).

b) Ácido (1R-trans)-2-(3-fenoxifenil)ciclopropan-carboxílico

Preparado según el método del Ejemplo 20, etapa a), usando el producto de la etapa (a).

MS (APCI) 253 (M-H^{+}, 100%)

c) [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R-trans)-2-(3-fenoxifenil)ciclopropanamina, (1:1)

Preparado según el método del Ejemplo 20, etapa b), usando el producto de la etapa b).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 7,42-7,36 (2H, m), 7,31-7,25 (1H, m), 7,16-7,11 (1H, m), 7,00-6,96 (2H, m), 6,90-6,88 (1H, m), 6,81-6,77 (2H, m), 3,94 (2H, s), 2,71-2,66 (1H, m), 2,14-2,11 (1H, m), 1,26-1,20 (1H, m), 1,15-1,11 (1H, m).

d) [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-fenoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol

Preparado según el método del Ejemplo 24, etapa (f), usando el producto de la etapa (c) y el producto del Ejemplo 24, etapa (d).

MS (APCI) 534 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,35 (1H, d), 7,41-7,36 (2H, m), 7,32-7,27 (1H, t), 7,15-7,10 (1H, m), 7,01-6,95 (3H, m), 6,90 (1H, m), 6,82-6,79 (1H, m), 5,12-5,10 (1H, m), 5,03-5,01 (1H, m), 4,93-4,91 (2H, m), 4,68-4,64 (1H, m), 3,94-3,92 (1H, m), 3,78 (1H, s), 3,20 (1H, m), 2,97-2,85 (2H, m), 2,61-2,57 (1H, m), 2,18-2,13 (1H, m), 1,96-1,92 (1H, m), 1,55-1,47 (2H, m), 1,35-1,32 (1H, m), 0,83 (3H, t).

Ejemplo 30 [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-aminofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol

Una suspensión de 5% de paladio en carbón (40 mg) y el producto del Ejemplo 27, etapa (d) (114 mg) en etanol (10 ml) se agitó en dos atmósferas de presión de hidrógeno durante 20 horas. La mezcla se filtró y se purificó (SiO_{2}, isohexano:acetona, 1:1 como eluyente) para dar el compuesto del título (71 mg).

p.f. 105-7ºC

MS (APCI) 458 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,27 (1H, d), 6,91 (1H, t), 6,39-6,29 (3H, m), 5,16-5,07 (1H, m), 5,06-4,88 (5H, m), 4,70-4,59 (1H, m), 3,95-3,90 (1H, m), 3,84-3,75 (1H, m), 3,21-2,83 (3H, m), 2,64-2,53 (1H, m), 2,02-1,87 (2H, m), 1,72-1,11 (4H, m), 0,86 (3H, t).

Ejemplo 31 [1S-(1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta)]-3-[7-(butilamino)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(3-hidroxipropoxi)-ciclopentano-1,2-diol. a) N-butil-(2,4-dimetoxifenil)metanamina

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 12, etapa (d), usando butilamina.

NMR \deltaH (CDCl_{3}) 0,90 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,33 (2H, sextete, J=7,2 Hz), 1,48 (2H, m), 2,57 (2H, m), 3,71 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,81 (3H, s), 6,41-6,46 (2H, m), 7,12 (1H, d, J=8,1 Hz).

b) (1S-cis)-4-[7-[N-butil-[(2,4-dimetoxifenil)metil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-2-ciclopenten-1-ol

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 12, etapa (e), usando los productos de la etapa (a) y del Ejemplo 12, etapa c).

MS (APCI) 499 (M+H^{+}, 100%)

c) [3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-[7-[N-butil-[(2,4-dimetoxifenil)metil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 15, etapa (c) usando el producto de la etapa (b).

MS (APCI) 573 (M+H^{+}, 100%)

d) [3aS-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-N-butil-N-[2,4-(dimetoxifenil)metil]-3-[[[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]propil]oxi]-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-il]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amina

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 13, etapa (a), usando el producto de la etapa (c) y 2-(3-bromopropoxi)-2H-tetrahidropirano, excepto que la reacción se llevó a cabo durante 18 horas a temperatura de reflujo.

MS (APCI) 715 (M+H^{+}, 100%)

e) [1S-(1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta)]-3-[7-(butilamino)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(3-hidroxipropoxi)-ciclopentano-1,2-diol

El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 2, etapa (b), usando el producto de la etapa (d).

MS (APCI) 441 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 0,91 (3H, t, J=7,5 Hz), 0,99 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,34 (2H, sextete, J=7,2 Hz), 1,58-1,74 (6H, m), 2,02 (1H, m), 2,62 (1H, m), 3,08 (2H, m), 3,44-3,56 (6H, m), 3,70 (1H, m), 3,91 (1H, m), 4,40 (1H, t, J=5,1 Hz), 4,54-4,59 (1H, m), 4,95 (1H, q, J=9,0 Hz), 5,03 (1H, d, J=3,9 Hz), 5,10 (1H, d, J=6,3 Hz), 8,97 y 8,60 (1H, t, J=5,4 Hz).

Ejemplo 32 [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietoxi)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol a) N-[2,4-(dimetoxifenil)metil]-N-(2-fenilciclopropil)-3-[[3aS[3a\alpha,4\alpha(1S*,2R*),6\alpha,6a\alpha]]-[[[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]etil]oxi]-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-il]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amina

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 31, etapa (d), usando el producto del Ejemplo 23, etapa (a), y 2-(2-bromoetoxi)-2H-tetrahidropirano (preparado según el método de K. F. Bernady et al. J. Org. Chem., 1979, 44, 1438.)

MS (APCI) 761 (M+H^{+}, 100%)

b) [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietoxi)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 2, etapa (b), usando el producto de la etapa (a).

MS (APCI) 487 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (DMSO-d_{6}) 9,36 (1H, d, 4,0 Hz), 7,31-7,27 (2H, m), 7,20-7,16 (3H, m), 5,13 (1H, d, J=6,4 Hz), 5,06 (1H, d, J=4,0 Hz), 4,97 (1H, q, J=9,2 Hz), 4,63-4,55 (2H, m), 3,94 (1H, br), 3,75 (1H, m), 3,52-3,47 (4H, m), 3,21 (1H, m), 2,96-2,93 (1H, m), 2,85-2,82 (1H, m), 2,58-2,70 (1H, m), 2,13 (1H, m), 2,03 (1H, m), 1,54-1,46 (3H, m), 1,36-1,31 (1H, m), 0,80 (3H, t, J=7,6 Hz).

Ejemplo 33 [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-(4-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol a) [3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]-tetrahidro-6-[7-[[2-(4-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol

Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa a), usando el producto del Ejemplo 20, etapa (b).

MS (APCI) 527 (M+H^{+}, 100%).

b) [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-(4-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa b), usando el producto de la etapa a).

MS (APCI) 487 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,28 (1H, d), 7,14 (4H, d), 6,85 (2H, d), 5,00-4,95 (2H, m), 4,75-4,68 (2H, m), 4,47-4,40 (1H, m), 3,88 (1H, q), 3,73 (3H, s), 3,50-3,40 (2H, m), 3,13-2,80 (3H, m), 2,27-2,02 (3H, m), 1,90-1,77 (1H, m), 1,60-1,40 (3H, m), 1,28-1,20 (1H, m), 0,85 (3H, t).

Ejemplo 34 [1R-[1a,2a,3b(1R*,2S*),5b]]-3-[7-[[(2-(4-clorofenil)ciclopropil)]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol a) [3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]-6-[7-[[2-(4-clorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol

Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa a), usando el producto del Ejemplo 22, etapa b), y 1,4-dioxano como disolvente.

MS (APCI) 531 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (CDCl_{3}) 7,31-7,13 (4H, m), 5,28-5,15 (2H, m), 4,72-4,69 (1H, m), 3,82-3,65 (2H, t), 3,06-3,01 (2H, m), 2,62-2,45 (2H, m), 2,45-2,28 (1H, m), 2,21-2,07 (1H, m), 2,01-2,00 (1H, m), 1,68-1,60 (1H, m), 1,58 (3H, s), 1,40-1,35 (2H, m), 1,33 (3H, s), 0,94 (3H, t).

b) [1R-[1a,2a,3b(1R*,2S*),5b]]-3-[7-[[(2-(4-clorofenil)ciclopropil)]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol

Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa b), usando el producto de la etapa b).

MS (APCI) 491 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,33 (1H, d), 7,35-7,21 (4H, dd), 5,00-4,95 (2H, m), 4,73-4,70 (2H, m), 4,43-4,40 (1H, m), 3,88-3,87(1H, m), 3,45 (2H, m), 3,15-3,05 (1H, m), 3,00-2,80 (2H, m), 2,27-2,00 (1H, m), 2,17-2,00 (2H, m), 1,90-1,80 (1H, m), 1,60-1,40 (4H, m), 1,40-1,30 (1H, m), 0,82 (3H, t).

Ejemplo 35 [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1S*,2R*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3-clorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol a) [3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]-6-[7-[[2-(3-clorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol

Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa a), usando el producto del Ejemplo 26, etapa d), y 1,4-dioxano como disolvente.

MS (APCI) 531 (M+H^{+}, 100%).

b) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1S*,2R*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3-clorofenil)ciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 491 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,34 (1H, d), 7,28-7,10 (4H, m), 5,05-4,93 (2H, m), 4,78-4,71 (2H, m), 4,48-4,40 (1H, m), 3,86-3,80 (1H, m), 4,50-4,40 (2H, m), 3,24-3,18 (1H, m), 3,00-2,80 (2H, m), 2,34-2,21 (1H, m), 2,20-2,00 (2H, m), 1,90-1,80 (1H, m), 1,60-1,38 (4H, m), 0,82 (3H, t).

Ejemplo 36 [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(metoximetil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol a) [3aR-[3aa,4a,6a(1R*,2S*),6aa]-6-[7-[(2,4-dimetoxifenil)metil-(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol

Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa a), usando el producto del Ejemplo 12, etapa d).

MS (APCI) 647 (M+H^{+}, 100%).

b) [3aS-[3aa,4a(1S*,2R*),6a,6aa]]-N-[(2,4-dimetoxifenil)metil]-3-[6-(metoximetil)-2,2-dimetil-tetrahidro-4H-ciclopenta-1,3-dioxolan-4-il]-N-(2-fenilciclopropil)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidina-7-amina

Se añadió hidruro de sodio (31 mg, 60% en aceite) a una disolución del producto de la etapa (a) (0,26 g) y yoduro de metilo (0,15 ml) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y los extractos se lavaron con agua, se secaron, se concentraron y se purificaron (SiO_{2}, isohexano etilo:acetona, 4:1 como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (0,12 g).

MS (APCI) 661 (M+H^{+}, 100%).

c) [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(metoximetil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

Preparado según el método del Ejemplo 2, etapa b), usando el producto de la etapa b). p.f. 149-150ºC.

MS (APCI) 471 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,33 (1H, d), 7,20 (5H, m), 5,02 (1H, m), 4,81 (1H, m), 4,41 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,40 (2H, m), 3,28 (3H, m), 3,20 (1H, m), 2,90 (2H, m), 2,25 (2H, m), 2,13 (1H, m), 1,86 (2H, m), 1,52 (2H, m), 1,49-1,32 (2H, m), 0,83 (3H, t, J=7 Hz).

Ejemplo 37 [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[5-(metiltio)-7-[(2-fenilciclopropil)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol a) [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propilsulfonil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

Preparado según el método del Ejemplo 4, etapa (a), usando el producto del Ejemplo 1, etapa (b).

MS (APCI) 489 (M+H^{+}, 100%)

b) [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[5-(metiltio)-7-[(2-fenilciclopropil)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

Preparado según el método del Ejemplo 17, etapa (b), usando el producto de la etapa (a).

MS (APCI) 429 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,33 (1H, d), 7,31-7,15 (5H, m), 5,03-4,97 (2H, m), 4,74-4,71 (2H, m), 4,47-4,40 (1H, m), 3,91-3,878 (1H, m), 3,51-3,46 (2H, m), 3,19-3,18 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,29-2,24 (1H, m), 2,14-2,10 (2H, m), 1,92-1,80 (1H, m), 1,51-1,47 (1H, m), 1,35-1,32 (1H, m).

Ejemplo 38 [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-[(1-metiletil)tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 4, etapa b), usando el producto del Ejemplo 37, etapa a), y 1-metiletanotiol.

MS (APCI) 457 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,35 (1H, s), 7,26-7,19 (5H, m), 5,00-4,97 (2H, m), 4,72 (2H, s), 4,41 (1H, s), 3,87 (1H, s), 3,60-3,64 (1H, m), 3,47 (2H, s), 3,17 (1H, s), 2,23-2,27 (1H, m), 2,09 (2H, s), 1,83-1,85 (1H, m), 1,53-1,55 (1H, m), 1,23-1,36 (1H, m), 1,15 (3H, d), 1,09 (3H,d)

Ejemplo 39 [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(prop-2-eniltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol a) [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(prop-2-eniltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 4, etapa (b), usando el producto del Ejemplo 37, etapa (a), y 2-propeno-1-tiol.

MS (APCI) 455 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,00 (1H, s), 7,30-7,16 (5H, m), 5,95-5,80 (1H, m), 5,22 (1H, d), 5,04-4,98 (2H, m), 4,67 (1H, d), 4,47-4,38 (3H, m), 3,91 (1H, q), 3,75-3,65 (2H, m), 3,55-3,48 (2H, m), 2,30-2,12 (3H, m), 1,93-1,86 (1H, m), 1,50-1,45 (1H, m), 1,34-1,28 (1H, m).

Ejemplo 40 [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[5-(4-metilfeniltio)-7-[(2-fenilciclopropil)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

Preparado según el método del Ejemplo 4, etapa (b), usando el producto del Ejemplo 37, etapa (a), y p-tiocresol.

MS (APCI) 505 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,28 (1H, d), 7,48-7,44 (2H, m), 7,32-7,11 (7H, m), 4,94-4,88 (2H, m), 4,64-4,60 (2H, m), 4,32-4,27 (1H, m), 3,30-3,20 (2H, m), 3,13-3,10 (1H, m), 2,34 (3H, s), 2,22-2,15 (2H, m), 2,02-1,98 (1H, m), 1,70-1,60 (1H, m), 1,42-1,38 (1H, m), 1,20-1,15 (1H, m).

Ejemplo 41 [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-(4-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol a) [3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]-tetrahidro-2,2-dimetil-6-[7-[[2-(4-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propil-tio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol

Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa a), usando el producto del Ejemplo 21, etapa b), y 1,4-dioxano como un disolvente.

MS (APCI) 511 (M+H^{+}, 100%).

b) [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-(4-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 471 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,30 (1H, d), 7,09 (4H, s), 5,03-4,92 (2H, m), 4,71 (2H, s), 4,42-4,36 (1H, m), 3,84 (1H, s), 3,56-3,41 (2H, m), 3,20-3,10 (1H, m), 3,00-2,80 (2H, m), 2,27 (3H,s), 2,25-2,20 (1H, m), 2,15-2,05 (2H, m), 1,89-1,81 (1H, m),1,60-1,40 (3H, m), 1,28 (1H, dd), 0,84 (3H, t).

Ejemplo 42 [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,(R*),5\beta(1S*,2R*)]]-3-(1-hidroxietil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

Se añadió borohidruro de sodio (0,50 g) a una disolución del producto del Ejemplo 8 (2,10 g) en metanol (100 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora y después se vertió en agua (300 ml). La mezcla se extrajo con éter dietílico, se lavó con agua, se secó y se concentró. La purificación (HPLC, Chiralpak AD, isohexano:etanol, 8:2 como eluyente) dio el compuesto del título (0,16 g). La estereoquímica del alcohol secundario se determina por el método de B Trost et al J. Org. Chem., 1986, 51, 2370.

MS (APCI) 471 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,31 (1H, d), 7,31-7,15 (5H, m), 4,91 (2H, m), 4,62 (1H, d), 4,57 (1H, d), 4,37 (1H, m), 3,84 (1H, m), 3,74 (1H, m), 3,18 (1H, m), 2,96-2,81 (2H, m), 2,11 (3H, m), 1,96 (1H, m), 1,54 (3H, m), 1,35 (1H, m), 1,01 (3H, d),0,79 (3H, t).

Ejemplo 43 [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,(S*),5\beta(1S*,2R*)]]-3-(1-hidroxietil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

Preparado según el método del Ejemplo 42, la elución posterior (HPLC, Chiralpak AD, isohexano:etanol, 8:2) dio el compuesto del título (0,18 g). La estereoquímica del alcohol secundario se determina por el método de B Trost et al J. Org. Chem., 1986, 51, 2370.

MS (APCI) 471 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,33 (1H, d), 7,30-7,16 (5H, m), 4,95 (2H, m), 4,68 (1H, m), 4,62 (1H, d), 4,37 (1H, m), 4,02 (1H, m), 3,62 (1H, m), 3,21 (1H, m), 2,96-2,82 (2H, m), 2,13 (2H, m), 1,89 (2H, m), 1,48 (3H, m), 1,33 (1H, m), 1,15 (3H, d), 0,82 (3H, t).

Ejemplo 44 [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[5-(etiltio)-7-[[2-fenilciclopropil]amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol a) [3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]-6-[5-(etiltio)-7-[[2-fenilciclopropil]amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol

Preparado según el método del Ejemplo 4, etapa (b), usando el producto del Ejemplo 37, etapa (a), y etanotiol.

MS (APCI) 483 (M+H^{+}, 100%)

b) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[5-(etiltio)-7-[[2-fenilciclopropil]amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol

Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa (b), usando el producto de la etapa (a).

MS (APCI) 443 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,34 (1H, d), 7,31-7,15 (5H, m), 5,01-4,97 (2H, m), 4,73-4,70 (2H, m), 4,45-4,41 (1H, m), 3,88 (1H, q), 3,51-3,45 (2H, m), 3,21-3,17 (1H, m), 2,90-2,86 (2H, m), 2,28-2,23 (1H, m), 2,11-2,08 (2H, m), 1,90-1,82 (1H, m), 1,54-1,51 (1H, m), 1,35-1,30 (1H, m), 1,09 (3H, t).

Ejemplo 45 [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-[(1,1'-bifenil)-4-il]ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol a) Ácido (1R-trans)-2-[(1,1'-bifenil)-4-il]ciclopropan-carboxílico

Preparado según el método del Ejemplo 20, etapa (a), usando 1-etenil-4-feni-benceno.

NMR \deltaH (CDCl_{3}) 7,50-7,30 (7H, m), 7,19 (2H, d), 2,70-2,60 (1H, m), 1,99-1,93 (1H, m), 1,75-1,68 (1H, m), 1,47-1,41 (1H, m).

b) [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R-trans)-2-[(1,1'-bifenil)-4-il]ciclopropanamina, (1:1)

MS (APCI) 210 (M+H^{+}, 100%).

c) [3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]-6-[7-[[2-[(1,1'-bifenil)-4-il]ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol

Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa (a), usando el producto de la etapa (b) y 1,4-dioxano como un disolvente.

MS (APCI) 573 (M+H^{+}, 100%).

d) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-[(1,1'-bifenil)-4-il]ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol

Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa (b), usando el producto de la etapa (c).

MS (APCI) 433 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,38 (1H, d), 7,64 (2H, d), 7,59 (2H, d), 7,46 (2H, t), 7,33 (1H, t), 7,27 (2H, d), 5,10-5,00 (2H, m), 4,78 (2H, s), 4,47-4,40 (1H, m), 3,92-3,83 (1H, m), 3,50-3,40 (2H, m), 3,27-3,20 (1H, m), 3,00-2,80 (2H, m), 2,35-2,04 (3H, m), 1,89-1,80 (1H, m), 1,70-1,39 (4H, m), 0,79 (3H, t).

Ejemplo 46 [1R-(1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta)]-3-[7-(butilamino)-5-(ciclopentiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol

Preparado según el método del Ejemplo 4, etapa (b), usando el producto del Ejemplo 4, etapa (a), y ciclopentanotiol, seguido del método del Ejemplo 2, etapa (b)

p. f. 187-8ºC

MS (APCI) 437 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 8,96 (1H, t), 4,98-4,96 (2H, dd), 4,73-4,69 (2H, m), 4,46-4,39 (1H, m), 3,90-3,85 (1H, m), 3,47 (1H, br s), 3,52-3,43 (4H, m), 2,25-1,28 (17H, m), 0,91 (3H, t).

Ejemplo 47 [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-[4-(trifluorometil)-feniltio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 4, etapa (b), usando el producto del Ejemplo 37, etapa (a), y 4-(trifluorometil)tiofenol.

p.f. 100-102ºC

MS (APCI) 559 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,44 (1H, d), 7,83 (2H, d), 7,61 (2H, d), 7,29-7,08 (5H, m), 4,90 (2H, m), 4,62 (2H, m), 4,32 (1H, m), 3,75 (1H, m), 3,39-3,27 (2H, m), 3,06 (1H, m), 2,21 (2H, m), 2,01 (1H, m), 1,72 (1H, m), 1,40 (1H, m), 1,19 (1H, m).

Ejemplo 48 [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-(4-fenoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol a) [1R-(1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta)]-3-[7-cloro-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol

Una disolución de [3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-[7-cloro-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol (0,50 g) en acetonitrilo (20 ml) se agitó con resina de intercambio iónico Dowex® 50WX8-200 (forma H^{+}) (0,49 g) a 60ºC durante 7 horas, y después a temperatura ambiente durante toda la noche. La resina se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro

\hbox{(0,31
g).}

MS (APCI) 360 (M+H^{+}, 100%).

b) [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-(4-fenoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa (a), usando los productos de la etapa (a) y del Ejemplo 28, etapa (b), y acetonitrilo como disolvente.

MS (APCI) 549 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,33 (1H, d), 7,42-7,34 (2H, m), 7,27-7,17 (2H, m), 7,12 (1H, t), 7,01-6,92 (4H, m), 5,06-4,95 (2H, m), 4,75-4,68 (2H, m), 4,48-4,38 (1H, m), 3,91-3,85 (1H, m), 3,56-3,40 (2H, m), 3,21-3,13 (1H, m), 3,05-2,83 (2H, m), 2,32-2,19 (1H, m), 2,18-2,03 (2H, m), 1,91-1,79 (1H, m), 1,61-1,46 (3H, m), 1,36-1,26 (1H, m), 0,85 (3H, t).

Ejemplo 49 [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1S*,2R*),5\beta]]-3-[7-[[2-(2-clorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol a) Ácido (1R-trans)-2-(2-clorofenil)-ciclopropan-carboxílico

Preparado según el método del Ejemplo 20, etapa (a), usando 2-cloro-1-etenil-benceno.

MS (APCI) 195 (M-H, 100%)

b) [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R-trans)-2-(2-clorofenil)ciclopropanamina, (1:1)

Preparado según el método del Ejemplo 20, etapa (b), usando el producto de la etapa a).

MS (APCI) 166 (M+H^{+}, 100%)

c) [3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]-6-[7-[[2-(2-clorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol

Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa (a), usando el producto de la etapa (b), y 1,4-dioxano como disolvente.

MS (APCI) 531 (M+H^{+}, 100%).

d) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1S*,2R*),5\beta]]-3-[7-[[2-(2-clorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 471 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,38 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,30-7,22 (3H, m), 5,03-4,95 (2H, m), 4,75-4,70 (2H, m), 4,45-4,38 (1H, m), 3,91-3,82 (1H, m), 3,52-3,40 (2H, m), 3,00-2,80 (2H, m), 2,60-2,40 (3H, m), 2,13-2,02 (1H, m), 1,93-1,81 (1H, m), 1,70-1,35 (4H, m), 0,80 (3H, t).

Ejemplo 50 [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietoximetil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol a) [3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]-N-[(2,4-dimetoxifenil)metil]-3-[6-[[2-[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]etoximetil]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-il]-N-(2-fenilciclopropil)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amina

Se añadieron hidruro de sodio (35 mg, 60% de dispersión en aceite) y (2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano (0,2 ml) a una disolución del producto del Ejemplo 36, etapa (b) (333 mg) en tolueno (3 ml), y la mezcla de reacción se calentó a 65ºC durante 6 h y después a 100ºC durante 16 horas. Posteriormente se añadieron hidruro de sodio (35 mg) y silano (0,2 ml), y la mezcla se calentó durante 6 horas. Se añadió disolución de cloruro de amonio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron, se concentraron y se purificaron (SiO_{2}, gasolina:éter 2:1 y gasolina:acetato de etilo 4:1 como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (77 mg).

NMR \deltaH (CDCl_{3}) 7,27-7,12 (6H, m), 6,40-6,28 (2H, m), 5,37-5,17 (3H, m), 3,79 (1H, m), 3,78-3,73 (5H, m), 3,6-3,51 (7H, m), 3,1-2,95 (2H, m), 2,6-2,1 (2H, m), 1,68-1,61 (2H, m), 1,59-1,57 (6H, m), 1,48-1,41 (1H, m), 1,30-1,21 (5H, m), 0,94 (3H, t), 0,86 (9H, s), 0,06 (6H, s).

b) [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietoximetil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

Preparado según el método del Ejemplo 2, etapa (b), usando el producto de la etapa (a). La purificación (HPLC, columna C18 Novapak®, 0,1% de acetato de amonio acuoso:acetonitrilo, elución isocrática MeCN 35% durante más de 30 minutos) dio el compuesto del título (33 mg).

MS (APCI) 501 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,35 (1H, s), 7,38-7,05 (5H, m), 5,09-4,92 (2H, m), 4,81 (1H, d), 4,63-4,54 (1H, m), 4,47-4,38 (1H, m), 3,90-3,84 (1H, m), 3,6-3,3 (8H, m), 3,24-3,16 (1H, m), 3,01-2,79 (2H, m), 2,35-2,08 (3H, m), 1,90-1,78 (1H, m), 1,56-1,44 (2H, m), 1,37-1,27 (1H, m), 0,80 (3H, t).

Ejemplo de referencia 51

[1R-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1R*,2S*)]]-3-hidroxi-2-metoxi-4-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentanometanol (a) [1R-[1a,2a,3b(1R*,2S*),5b]]-3-[7-[N-(2,4-dimetoxifenilmetil)-(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol

Una disolución del producto del Ejemplo 36, etapa (a), (1,39 g) en ácido trifluoroacético (1,5 ml)/metanol (15 ml) se agitó durante dos días. Se añadió acetato de etilo, y la mezcla se concentró. Se añadió hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron, se concentraron y se purificaron (SiO_{2}, gasolina:acetona 1:1 como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (1,11 g).

MS (APCI) 607 (M+H^{+}, 100%)

(b) [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-5-[7-[N-(2,4-dimetoxifenilmetil)-[(2-fenilciclopropil)amino]]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-3-[[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]metil]-ciclopentano-1,2-diol

Se agitó durante 18 horas una disolución del producto de la etapa (a) (1,11 g), imidazol (417 mg) y terc-butilclorodifenilsilano (0,75 ml) en DMF seca (4 ml). Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron, se concentraron y se purificaron (SiO_{2}, gasolina:acetona 3:1 como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (1,16 g).

NMR \deltaH (CDCl_{3}) 7,70-7,04 (16H, m), 6,44-6,30 (2H, m), 5,83-5,63 (2H, m), 5,45-5,31 (1H, m), 5,04-4,78 (1H, m), 4,50-4,40 (1H, m), 4,32-4,27 (1H, m), 3,86-3,52 (8H, m), 3,13-2,63 (4H, m), 2,53-2,17 (3H, m), 1,79-1,40 (4H, m), 1,01 (9H, s), 0,97 (3H, t).

(c) [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-5-[7-[N-(2,4-dimetoxifenilmetil)-[(2-fenilciclopropil)amino]]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-3-[[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]metil]-2-metoxi-ciclopentanol

Se añadió hidruro de sodio (65,3 mg) a una disolución del diol de la etapa (b) (1,23 g) y yoduro de metilo (0,13 ml) en DMF (4 ml), y la mezcla se agitó durante 4 h. Se añadió una disolución de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron, se concentraron y se purificaron (SiO_{2}, gasolina:acetona 4:1 y gasolina:acetato de etilo 2:1 como eluyentes) para dar el compuesto del subtítulo (676 mg) como una mezcla 1:2,5 con el compuesto regioisómero [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[N-(2,4-dimetoxifenilmetil)-(2-fenilciclopropil)amino]]-5-propiltio-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-[[[(1,1-dimetiletil)-difenilsilil]oxi]metil]-2-metoxiciclopentanol.

NMR \deltaH (CDCl_{3}) 7,5-7,0 (16H, m), 6,43-6,31 (2H, m), 5,84-4,60 (4H, m), 4,35-4,27 (1H, m), 3,82-3,12 (11H, m), 3,15-2,85 (2H, m), 2,64-2,58 (1H, m), 2,53-1,97 (2H, m), 1,77-1,22 (5H, m), 1,01 (9H, s), 0,97 (3H, t).

(d) [1R-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1R*,2S*)]]-3-hidroxi-2-metoxi-4-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentanometanol

Se agitó durante 20 horas una disolución de la mezcla de los compuestos de la etapa (c) (676 mg) en ácido trifluoroacético-agua (9:1) (3 ml). El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en THF (1 ml), y se trató con fluoruro de tetrabutilamonio en THF (2 ml, disolución 1M) y se agitó durante 4 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó (SiO_{2}, gasolina:acetona 2:1, diclorometano:metanol 29:1 y gasolina:acetato de etilo 1:2 como eluyentes) para dar dos fracciones:

Fracción 1, 161 mg, [1R-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1R*,2S*)]]-3-hidroxi-2-metoxi-4-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propil-
tio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentanometanol.

Fraction 2, 330 mg, [1R-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1R*,2S*)]]-2-hidroxi-3-metoxi-4-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-propiltio-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentanometanol; purificándose posteriormente en el Ejemplo 52.

La purificación posterior de la fracción 1 (HPLC, columna C18 Novapak®, 0,1% de acetato de amonio acuoso:acetonitrilo, elución isocrática MeCN 45% durante más de 40 minutos) dio el compuesto del título (58,9 mg).

MS (APCI) 471 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,33 (1H, bs), 7,34-7,13 (5H, m), 5,10-4,69 (3H, m), 4,60-4,49 (1H, m), 3,68-2,79 (6H, m), 3,37 (3H, s), 2,32-2,07 (3H, m), 1,92-1,80 (1H, m), 1,60-1,47 (3H, m), 1,38-1,28 (1H, m), 0,80 (3H, t).

Ejemplo de referencia 52

[1R-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1R*,2S*)]]-2-hidroxi-3-metoxi-4-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentanometanol

La purificación de la fracción 2 del Ejemplo 51 (HPLC, columna C18 Novapak®, 0,1% de acetato de amonio acuoso:acetonitrilo, elución isocrática MeCN 45% durante más de 40 minutos) dio el compuesto del título (133,5 mg).

MS (APCI) 471 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,35 (1H, s), 7,34-7,13 (5H, m), 5,14 (1H, q), 4,79 (1H, s), 4,23-4,05 (2H, m), 3,57-3,25 (5H, m), 3,25-3,18 (1H, m), 3,04-2,79 (2H, m), 2,37-2,06 (3H, m), 1,92-1,80 (1H, m), 1,60-1,47 (3H, m), 1,38-1,28 (1H, m), 0,83 (3H, t).

Ejemplo 53 [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta(E),5\beta(1S*,2R*)]]-3-(3-hidroxi-prop-1-enil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol a) Éster metílico del ácido 3-[[3aR-[3a\alpha,4\alpha(E),6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]]-6-[7-[(ciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopentano-1,3-dioxol-4-il]-2-propenoico

Una disolución del producto del Ejemplo 1, etapa (a),(1,6 g) en dimetilsulfóxido (15 ml) se trató con piridina (0,25 g) seguido de ácido trifluoroacético (0,18 g). A esta mezcla se le añadió 1,3-diciclohexilcarbodiimida (1,99 g). Tras agitación durante 5 horas, la mezcla de reacción se trató con (trifenilfosforaniliden)acetato de metilo (1,72 g), y después se agitó durante otras 18 horas. La mezcla se vertió en acetato de etilo (300 ml) y se trató con ácido oxálico (1,59 g). Tras agitación durante 30 minutos, la mezcla se filtró y la disolución de acetato de etilo se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y después con salmuera acuosa diluida, antes de ser secada y concentrada. La purificación (SiO_{2}, acetato de etilo:isohexano 1:4 como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (1,5 g).

MS (APCI) 551 (M+H^{+}, 100%)

b) Éster metílico del ácido 3-[[1R-[1\alpha(E),2\beta,3\beta,4\alpha(1R*,2S*)]]-2,3-dihidroxi-4-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentil]-2-propenoico

Preparado según el método del Ejemplo 2, etapa (b), usando el producto de la etapa (a).

MS (APCI) 511 (M+H^{+}, 100%)

c) [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta(E),5\beta(1S*,2R*)]]-3-(3-hidroxiprop-1-enil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

Una disolución del producto de la etapa (b) (0,7 g) en tetrahidrofurano (25 ml) a -78ºC se trató con DIBAL-H® (disolución 1,5 M en tolueno, 8,2 ml). La mezcla se agitó después a 0ºC durante 1 hora antes de ser paralizada con metanol (1 ml), y después se vertió en hidróxido de sodio acuoso diluido (50 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 ml), el extracto se secó y se concentró. La purificación (SiO_{2}, acetato de etilo como eluyente) dio el compuesto del título (0,2 g).

MS (APCI) 483 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,34 (1H, d), 7,31-7,15 (5H, m), 5,80-5,70 (1H, m), 5,66-5,58 (1H, m), 5,09 (1H, d), 4,98 (1H, q), 4,88 (1H, d), 4,67 (1H, t), 4,33 (1H, q), 3,93 (2H, t), 3,84 (1H, q), 3,22-3,18 (1H, m), 3,00-2,80 (2H, m), 2,65-2,60 (1H, m), 2,42-2,38 (1H, m), 2,15-2,10 (1H, m), 2,00-1,85 (1H, m), 1,55-1,47 (3H, m), 1,35-1,30 (1H, m), 0,85-0,80 (3H, m).

Ejemplo 54 [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(3-hidroxipropil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

Se calentó a 70ºC durante 4 horas una disolución del producto del Ejemplo 53, etapa (c), (0,2 g) y triisopropilbencenosulfonilhidrazida (0,3 g) en tetrahidrofurano (10 ml). La mezcla se purificó (SiO_{2}, acetato de etilo como eluyente) para dar el compuesto del título (0,13 g).

MS (APCI) 485 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,32 (1H, d), 7,31-7,15 (5H, m), 5,00-4,95 (2H, m), 4,71 (1H, d), 4,42-4,36 (2H, m), 3,73 (1H, q), 3,41 (2H, q), 3,20-3,17 (1H, m), 2,97-2,83 (2H, m), 2,37-2,33 (1H, m), 2,13-2,11 (1H, m), 1,95-1,85 (1H, m), 1,77-1,31 (9H, m), 0,83 (3H, t).

Ejemplo de referencia 55

1-[[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-2,3-dihidroxi-4-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentil]-2-metoxietanona

Se añadió eterato de trifluoruro de boro (1,0 ml) a una disolución de diazocetona, preparada como se describe en el Ejemplo 8 (0,60 g) en metanol (50 ml), y la disolución se calentó a 50ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo en acetato de etilo y los extractos se lavaron con agua, y después se secaron y se concentraron. La purificación (SiO_{2}, acetato de etilo:diclorometano 2:3 como eluyente) dio el compuesto del título (0,16 g).

MS (APCI) 499 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,36 (1H, d), 7,31-7,16 (5H, m), 5,25 (2H, m), 4,99 (1H, m), 4,30 (1H, m), 4,24 (2H, m), 4,13 (1H, m), 3,21 (3H, s), 3,19 (1H, m), 3,13 (1H, m), 2,96-2,83 (2H, m), 2,35 (2H, m), 2,14 (1H, m), 1,51 (3H, m), 1,34 (1H, m), 0,81 (3H, t).

Ejemplo 56 [1S-(1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta)]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[(trans)-2-(3,4-metilendioxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol a) [3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha]-tetrahidro-2,2-dimetil-6-[7-[[(trans)-2-(3,4-metilendioxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol

Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa (a),usando hidrocloruro de (trans)-2-(3,4-metilendioxifenil)-ciclopropanamina.

MS (APCI) 541 (M+H^{+}, 100%).

b) [1S-(1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta)]-3-hidroximetil-5-[7-[[(trans)-2-(3,4-metilendioxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa (b), usando el producto de la etapa a).

MS (APCI) 501 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,28 (1H, d), 6,84-6,80 (2H, m), 6,71-6,69 (1H, m), 5,96 (2H, s), 5,01-4,97 (2H, m), 4,73-4,71 (2H, m), 4,44-4,40 (1H, m), 3,87 (1H, q), 3,51-3,44 (2H, m), 3,10-3,07 (1H, m), 3,00-2,90 (2H, m), 2,27-2,23 (1H, m), 2,08-2,05(2H, m), 1,86-1,83 (1H, m), 1,59-1,53 (2H, m), 1,45-1,42 (1H, m), 1,29-1,24 (1H, m), 0,86 (3H, t),

Ejemplo 57 [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-(3-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol a) [3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]-tetrahidro-6-[7-[[2-(3-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol

Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa (a), usando el producto del Ejemplo 24, etapa (e).

MS (APCI) 527 (M+H^{+}, 100%).

b) [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-(3-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

Una disolución del producto de la etapa (b) (0,29 g) en ácido acético acuoso al 80% (10 ml) se calentó a 80º durante 1 hora. La disolución se concentró a vacío y se purificó por cromatografía (SiO_{2}, metanol:diclorometano, 5:95 como eluyente) para dar el producto bruto. La purificación posterior (HPLC, columna C18 Novapak®, acetato de amonio acuoso al 0,1%:acetonitrilo, elución isocrática MeCN 45% durante 15 minutos) dio el compuesto del título como un sólido incoloro (0,19 g).

MS (APCI) 487 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,32 (1H, d), 7,19 (1H, t), 6,78-6,72 (3H, m), 5,04-4,95 (2H, m), 4,75-4,69 (2H, m), 4,47-4,38 (1H, m), 3,91-3,84 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,55-3,41 (2H, m), 3,24-3,17 (1H, m), 3,01-2,92 (1H, m), 2,90-2,81 (1H, m), 2,31-2,19 (1H, m), 2,14-2,04 (2H, m), 1,90-1,79 (1H, m), 1,59-1,45 (3H, m), 1,37-1,30 (1H, m), 0,83 (3H, t).

Ejemplo 58 [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-(4-hidroxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol a) hidrobromuro de (1R-trans)-2-(4-hidroxifenil)-ciclopropanamina

Una disolución de la base libre del producto del Ejemplo 20, etapa (b), (300 mg) en ácido bromhídrico acuoso al 47% (9 ml) se calentó a 100ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno (3 x 30 ml). El residuo se recogió entonces en etanol (30 ml) y el producto se precipitó por adición lenta de éter (100 ml) para dar el compuesto del subtítulo (290 mg).

NMR \deltaH (D_{2}O) 6,98 (2H, m), 6,74 (2H, m), 2,68 (1H, m), 2,25 (1H, m), 1,25 (1H, m), 1,14 (1H, m).

b) [3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]-tetrahidro-6-[7-[[2-(4-hidroxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol

Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa (a), usando el producto de la etapa (a) y tetrahidrofurano como disolvente.

MS (APCI) 513 (M+H^{+}, 100%).

c) [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-(4-hidroxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

Preparado según el método del Ejemplo 57, etapa (b),usando el producto de la etapa (b).

MS (APCI) 473 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,25 (1H, d), 7,05 (2H, dd), 6,69 (2H, dd), 6,62 (4H, m), 5,00 (1H, m), 4,41 (1H, m), 3,87 (1H, m), 3,45 (2H, m), 3,05 (1H, m), 2,95 (2H, m), 2,27 (1H, m), 2,06 (2H, m), 1,86 (1H, m), 1,54 (2H, m), 1,39 (1H, m), 1,20 (1H, m), 0,87 (3H, t).

Ejemplo 59 [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-(3-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol a) [3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]-tetrahidro-6-[7-[[2-(3-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxole-4-metanol

Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa (a), usando el producto del Ejemplo 25, etapa (b).

MS (APCI) 511 (M+H^{+}, 100%).

b) [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-(3-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

Preparado según el método del Ejemplo 57, etapa (b), usando el producto de la etapa (a).

MS (APCI) 471 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,31 (1H, d), 7,17 (1H, t), 7,07-6,93 (3H, m), 5,06-4,94 (2H, m), 4,76-4,68 (2H, m), 4,48-4,38 (1H, m), 3,91-3,81 (1H, m), 3,56-3,40 (2H, m), 3,21-3,13 (1H, m), 3,03-2,81 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,27-2,18 (1H, m), 2,16-2,02 (2H, m), 1,92-1,78 (1H, m), 1,60-1,43 (3H, m), 1,37-1,26 (1H, m), 0,84 (3H, t).

Ejemplo 60 [1S-[1a,2a,3b,5b(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-(3-fenoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol a) [3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]-tetrahidro-2,2-dimetil-6-[7-[[2-(3-fenoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propil-tio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol

Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa (a), usando el producto del Ejemplo 29, etapa (c).

MS (APCI) 589 (M+H^{+}, 100%).

b) [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-(3-fenoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 549 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,32 (1H, d), 7,41-7,38 (2H, m), 7,30 (1H, t), 7,01-6,96 (3H, m), 6,95 (1H, s), 6,80 (1H, dd), 5,01-4,96 (2H, m), 4,73-4,70 (2H, m), 4,45-4,38 (1H, m), 3,51-3,45 (2H, m), 3,20-3,18 (1H, m), 3,03-2,81 (2H, m), 2,31-2,22 (1H, m), 2,15-2,06 (2H, m), 1,89-1,91 (1H, m), 1,56-1,49 (3H, m), 1,33-1,30 (1H, m), 0,84 (3H, t).

Ejemplo 61 [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(4-fluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol a) [3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]-6-[7-[[2-(4-fluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol

Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa (a), usando el producto del Ejemplo 19, etapa (i).

MS (APCI) 515 (M+H^{+}, 100%).

b) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(4-fluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 475 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,33 (1H, d), 7,29-7,17 (2H, m), 7,17-7,07 (2H, m), 5,05-4,95 (2H, m), 4,76-4,68 (2H, m), 4,48-4,38 (1H, m), 3,92-3,84 (1H, m), 3,55-3,41 (2H, m), 3,18-3,05 (1H, m), 3,01-2,81 (2H, m), 2,31-2,19 (1H, m), 2,18-2,04 (2H, m), 1,91-1,79 (1H, m), 1,58-1,46 (3H, m), 1,36-1,28 (1H, m), 0,83 (3H, t).

Ejemplo 62 [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-(3-nitrofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol a) [3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]-tetrahidro-2,2-dimetil-6-[7-[[2-(3-nitrofenil)ciclopropil]amino]-5-(propil-tio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol

Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa (a), usando el producto del Ejemplo 27, etapa (b).

MS (APCI) 542 (M+H^{+}, 100%).

b) [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-(3-nitrofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 502 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 8,10-8,00 (2H, m), 7,71-7,55 (2H, m), 5,06-4,92 (2H, m), 4,82-4,64 (2H, br), 4,47-4,37 (1H, m), 3,91-3,83 (1H, m), 3,55-3,41 (2H, m), 3,28-3,20 (1H, m), 2,97-2,72 (2H, m), 2,37-2,17 (2H, m), 2,16-2,03 (1H, m), 1,92-1,77 (1H, m), 1,74-1,60 (1H, m), 1,59-1,39 (3H, m), 0,78 (3H, t).

Ejemplo 63 [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(3-aminofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol

Preparado por el método del Ejemplo 30, usando el producto del Ejemplo 62.

MS (APCI) 472 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 6,91 (1H, t), 6,42-6,29 (3H, m), 5,07-4,86 (1H, m), 4,49-4,38 (1H, m), 3,91-3,85 (1H, m), 3,56-3,40 (2H, m), 3,23-3,15 (1H, m), 3,14-2,84 (2H, m), 2,32-2,18 (1H, m), 2,17-2,05 (1H, m), 2,05-1,96 (1H, m), 1,91-1,78 (1H, m), 1,64-1,50 (2H, m), 1,46-1,36 (1H, m), 1,25-1,13 (1H, m), 0,87 (3H, t).

Ejemplo 64 [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-dimetoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol a) Ácido 3-(3,5-dimetoxifenil)-2-propenoico

A una disolución de 3,5-dimetoxibenzaldehído (12,5 g) en piridina (20 ml) se añadió ácido malónico (8,61 g) y piperidina (1 ml). La disolución resultante se calentó a 100ºC durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en hielo y se acidificó usando HCl concentrado. El precipitado resultante se recogió, se extrajo en una disolución de bicarbonato de sodio y se lavó con isohexano. La fase acuosa se acidificó usando HCl concentrado para producir un precipitado blanco que se separó por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del subtítulo

\hbox{(11,07 g).}

MS (APCI) 207 (M-H^{+}, 100%)

b) 2,2-dióxido de [3aS-[1(E),3a\alpha,6\alpha,7a\beta]]-1-[3-(3,5-dimetoxifenil)-1-oxo-2-propenil]-hexahidro-8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,1-bencisotiazol

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 19, etapa (f), usando el producto de la

\hbox{etapa (a).}

MS (APCI) 406 (M+H^{+}, 100%).

c) 2,2-dióxido de [3aS-[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]-1-[[2-(3,5-dimetoxifenil)ciclopropil]carbonil]hexahidro-8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,1-bencisotiazol

\hbox{etapa (b).}

MS (APCI) 418 (M-H^{+}, 100%)

d) Ácido (1R-trans)-2-(3,5-dimetoxifenil)-ciclopropano carboxílico

\hbox{etapa (c).}

MS (APCI) 221 (M-H^{+}, 100%)

e) [1R-trans]-2-(3,5-dimetoxifenil)ciclopropanamina,[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato (1:1)

\hbox{etapa (d).}

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 6,32-6,31 (1H, m), 6,26-6,25 (2H, m), 3,92 (2H, s), 3,71 (6H, s), 2,73-2,66 (2H, m), 2,10-2,03 (1H, m), 1,23-1,08 (2H, m).

f) [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-dimetoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol

El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 24, etapa (f), usando los productos de la etapa (e) y del Ejemplo 24, etapa (d).

MS (APCI) 503 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 6,35-6,30 (3H, m), 5,10 (1H, bs), 5,00-4,91 (3H, m), 4,67-4,63 (1H, m), 3,93 (1H, s), 3,78-3,77 (1H, m), 3,73 (6H, s), 3,22-3,17 (1H, m), 3,01-2,84 (2H, m), 2,62-2,61 (1H, m), 2,08-2,05 (1H, m), 1,91-1,87 (1H, m), 1,53-1,46 (2H, m), 1,35-1,32 (1H, m), 0,85-0,80 (3H, s).

Ejemplo 65 [1S-[1a,2a,3b,5b(1S*,2R*)]]-3-[(2-hidroxi-2,2-dimetil)etoxi]-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol a) 2-[[[3aR-[3a\alpha,4\alpha(1R*,2S*),6\alpha,6a\alpha]]-6-[7-[N-[(2,4-dimetoxifenil)metil]-2-(fenilciclopropil)amino]-5-(propil-tio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-il]oxi]-1,1-dimetil-etanol

A una disolución del producto del Ejemplo 23, etapa (b) (1,15 g) en tetrahidrofurano (25 ml) a 0ºC se le añadió bromuro de metilmagnesio (0,45 ml, disolución 3M en THF). La reacción se agitó durante 1 hora y después se paralizó con disolución de cloruro de amonio al 10%, y la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se secó y se concentró. La purificación (SiO_{2}, acetato de etilo:hexano 1:3 como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (0,80 g).

MS (APCI) 705 (M+H^{+}, 100%)

b) [1S-[1a,2a,3b,5b(1S*,2R*)]]-3-[(2-hidroxi-2,2-dimetil)etoxi]-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 705 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,35 (1H, t, J=4,5 Hz), 7,31-7,27 (2H, m), 7,21-7,15 (3H, m), 5,13 (1H, d, J=6,3 Hz), 5,05 (1H, d, J=3,9 Hz), 4,98 (1H, q, J=9,0 Hz), 4,63-4,56 (1H, m), 3,94 (1H, s), 3,74 (1H, s), 3,27 (1H, d, J=8,7 Hz), 3,21 (1H, d, J=9,0 Hz), 3,21 (1H, m), 2,97-2,81 (2H, m), 2,63 (1H, m), 2,13 (1H, m), 2,04 (1H, m), 1,52 (2H, m), 1,48 (1H, m), 1,34 (1H, m), 1,10 (3H, s), 1,09 (3H, s), 0,81 (3H, t, J=7,5 Hz)

Ejemplo 66 [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-[4-(1-metiletiloxi)fenilo]ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol a) 1-etenil-4-(1-metiletoxi)benceno

Preparado según el método del Ejemplo 29, etapa (a), usando 4-(1-metiletoxi)-benzaldehído.

MS (EI) 162 (M^{+}, 100%)

b) Ácido (1R-trans)-2-[4-(1-metiletoxi)fenil]-ciclopropancarboxílico

Preparado según el método del Ejemplo 20, etapa (a), del producto de la etapa (a).

MS (APCI) 219 (M-H^{+}, 100%).

c) (1R-trans)-2-[4-(1-metiletoxi)fenil]-ciclopropanamina

Preparado según el método del Ejemplo 19, etapa i), usando el producto de la etapa (b).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 7,00 (2H, d), 6,76 (2H, d), 4,51 (1H, sept), 2,30-2,25 (1H, m), 1,67-1,61 (1H, m), 1,21 (6H, d), 0,85-0,75 (2H, m).

d) [3aR-[3aa,4a,6a(1R*,2S*),6aa]-tetrahidro-2,2-dimetil-6-[7-[[2-[4-(1-metiletoxi)fenil]ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol

Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa (a), usando el producto de la etapa (c).

MS (APCI) 219 (M+H^{+}, 100%).

e) [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-[4-(1-metiletiloxi)fenil]ciclopropil]amino]-5-(propil-tio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

Preparado según el método del Ejemplo 57, etapa (b), usando el producto de la etapa (d).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,28 (1H, d), 7,11 (2H, d), 6,83 (2H, m), 5,01-4,97 (2H, m), 4,74-4,70 (2H, m), 4,55 (1H, sept), 4,46-4,39 (1H, m), 3,89-3,85 (1H, m), 3,51-3,45 (2H, m), 3,14-3,07 (1H, m), 3,03-2,82 (2H, m), 2,30-2,20 (1H, m), 2,09-2,06 (2H, m), 1,89-1,79 (1H, m), 1,59-1,49 (1H, m), 1,47-1,41 (1H, m), 1,24 (7H, m), 0,99 (3H, t).

Ejemplo 67 [1S-[1a,2a,3b,5b(1S*,2R*)]]-3-(3-hidroxipropoxi)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol a) [3aS-[3a\alpha,4\alpha(1S*,2R*),6\alpha,6a\alpha]]-N-[2,4-(dimetoxifenil)metil]-3-[2,2-dimetil-6-[[[3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]propil]oxi]-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-il]-N-(2-fenilciclopropil)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amina

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 31, etapa (d), usando el producto del Ejemplo 23, etapa (a), y 2-(3-bromopropoxi)-2H-tetrahidropirano.

MS (APCI) 775 (M+H^{+}, 100%)

b) [1S-[1a,2a,3b,5b(1S*,2R*)]]-3-(3-hidroxipropoxi)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 501 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,34 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,32-7,25 (2H, m), 7,22-7,15 (3H, m), 5,11 (1H, d, J=3,3 Hz), 5,04 (1H, d, J=3,8 Hz), 4,97 (1H, q, J=9,1 Hz), 4,62-4,52 (1H, m), 4,40 (1H, t, 5,2 Hz), 3,95-3,92 (1H, m), 3,75-3,66 (1H, m), 3,59-3,41 (4H, m), 3,25-3,14 (1H, m), 3,13-2,78 (2H, m), 2,70-2,55 (1H, m), 2,30-1,95 (2H, m), 1,73-1,61 (2H, m), 1,57-1,28 (4H, m), 0,82 (3H, t, J=7,5 Hz).

Ejemplo 68 [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol a) 2,2-dióxido de [3aS-[1(E),3a\alpha,6\alpha,7a\beta]]-1-[3-(3,4-difluorofenil)-1-oxo-2-propenil]-hexahidro-8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,1-bencisotiazol

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 19, etapa (f), usando ácido 3-(3,4-difluorofenil)-2-propenoico.

MS (APCI) 382 (M+H^{+}, 100%)

b) 2,2-dióxido de [3aS-[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]-1-[[2-(3,4-difluorofenil) ciclopropil]carbonil]-hexahidro-8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,1-bencisotiazol

\hbox{etapa (a).}

MS (APCI) 396 (M+H^{+}, 100%)

c) Ácido (1R-trans)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropan-carboxílico

\hbox{etapa (b).}

NMR \deltaH (CDCl_{3}) 7,68 (1H, dd, J=10,0, J=8,5 Hz), 7,46-7,31 (2H, m), 3,12-3,03 (1H, m), 2,37 (1H, dt, J=8,5, J=4,4 Hz), 2,17 (1H, dt, J=9,2, J=4,8 Hz), 1,86 (1H, ddd, J=8,5, J=6,9, J=5,2 Hz).

d) [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R-trans)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanamina, (1:1)

El compuesto del subtítuulo se preparó según el métod del Ejemplo 20, etapa (b), usando el producto de la

\hbox{etapa (c).}

MS (APCI) 170 (M+H^{+}, 100%)

e) [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol

MS (APCI) 479 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,36 (1H, d, J=4,2 Hz), 7,40-7,22 (2H, m), 7,10-7,00 (1H, m), 5,13-4,90 (4H, m), 4,68-4,60 (1H, m), 3,97-3,90 (1H, m), 3,82-3,76 (1H, m), 3,20-2,80 (3H, m), 2,62-2,50 (1H, m), 2,32-2,04 (1H, m), 1,96-1,83 (1H, m), 1,75-1,36 (4H, m), 0,82 (3H, t, J=7,5 Hz).

Ejemplo 69 [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1S*,2R*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol a) [3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]-6-[7-[[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol

Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa (a), usando el producto del Ejemplo 68, etapa (d).

MS (APCI) 533 (M+H^{+}, 100%).

b) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1S*,2R*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,36 (1H, d), 7,39-7,27 (2H, m), 7,10-7,05 (1H, m), 5,05-4,95 (2H, m), 4,74-4,71 (2H, m), 4,46-4,39 (1H, m), 3,90-3,86 (1H, m), 3,53-3,41 (2H, m), 3,18-3,12 (1H, m), 3,00-2,81 (2H, m), 2,31-2,21 (1H, m), 2,16-2,06 (2H, m), 1,90-1,79 (1H, m), 1,58-1,46 (3H, m), 1,41-1,34 (1H, m), 0,83 (3H, t).

Ejemplo 70 [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-difluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol a) 2,2-dióxido de [3aS-[1(E),3a\alpha,6\alpha,7a\beta]]-1-[3-(3,5-difluorofenil)-1-oxo-2-propenil]-hexahidro-8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,1-bencisotiazol

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 19, etapa (f), usando ácido 3-(3,5-difluorofenil)-2-propenoico.

MS (APCI) 382 (M+H^{+}, 100%)

b) 2,2-dióxido de [3aS-[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]-1-[[2-(3,5-difluorofenil)ciclopropil]carbonil]-hexahidro-8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,1-bencisotiazol

\hbox{etapa (a).}

MS (APCI) 396 (M+H^{+}, 100%)

c) Ácido (1R-trans)-2-(3,5-difluorofenil)-ciclopropan-carboxílico

\hbox{etapa (b).}

MS (APCI) 197 (M-H^{+}, 100%)

d) [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de [1R-(trans)]-2-(3,5-difluorofenil)ciclopropanamina, (1:1)

\hbox{etapa (c).}

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 7,00-6,84 (3H, m), 3,98 (2H, s), 2,75-2,69 (1H, m), 2,16-2,10 (1H, m), 1,28-1,15 (2H, m).

e) [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-difluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol

MS (APCI) 479 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,38 (1H, d, J=4,2 Hz), 7,01-6,95 (3H, m), 5,11-4,91 (4H, m), 4,68-4,64 (1H, m), 3,94-3,91 (1H, m), 3,77 (1H, bs), 3,20-2,80 (3H, m), 2,65-2,55 (1H, m), 2,20-2,10 (1H, m), 1,95-1,85 (1H, m), 1,63-1,43 (4H, m), 0,81 (3H, t, J=7,5 Hz).

Ejemplo 71 [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-[[1,1'-bifenil]-3-il]ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol a) 2,2-dióxido de [3aS-[1(E),3a\alpha,6\alpha,7a\beta]]-1-[3-[[1,1'-bifenil]-3-il]-1-oxo-2-propenil]-hexahidro-8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,1-bencisotiazol

MS (APCI) 422 (M+H^{+}, 100%)

b) 2,2-dióxido de [3aS-[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]-1-[[2-[[1,1'-bifenil)-3-il]ciclopropi]carbonil]-hexahidro-8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,1-bencisotiazol

\hbox{etapa (a).}

MS (APCI) 436 (M+H^{+}, 100%)

c) Ácido (1R-trans)-2-[[1,1'-bifenil]-3-il]-ciclopropan-carboxílico

\hbox{etapa (b).}

MS (APCI) 237 (M-H^{+}, 100%)

d) [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de [1R-(trans)]-2-[[1,1'-bifenil]-3-il]ciclopropanamina, (1:1)

\hbox{etapa (c).}

MS (APCI) 210 (M-H^{+}, 100%)

e) [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-[[1,1'-bifenil]-3-il]ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol

MS (APCI) 519 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,37 (1H, d, J=4,2 Hz), 7,70-7,18 (9H, m), 5,12-4,91 (4H, m), 4,67-4,64 (1H, m), 3,94-3,93 (1H, m), 3,78 (1H, bs), 3,28-2,80 (3H, m), 2,62-2,50 (1H, m), 2,25-2,15 (1H, m), 1,95-1,85 (1H, m), 1,59-1,41 (4H, m), 0,75 (3H, t, J=7,5 Hz).

Ejemplo 72 [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-[1,1'-bifenil]-3-il]ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol a) [3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]-6-[7-[[2-[1,1'-bifenil]-3-il]ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol

Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa (a), usando el producto del Ejemplo 71, etapa (d).

MS (APCI) 573 (M+H^{+}, 100%).

b) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-[1,1'-bifenil]-3-il]ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 533 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,35 (1H, d), 7,68 (2H, dd), 7,49-7,44 (4H, m), 7,41-7,33 (2H, m), 7,19 (1H, d), 6,80 (1H, dd), 5,05-4,95 (2H, m), 4,74-4,71 (2H, m), 4,46-4,39 (1H, m), 3,90-3,87 (1H, m), 3,51-3,45 (2H, m), 3,27-3,20 (1H, m), 3,00-2,77 (2H, m), 2,30-2,17 (2H, m), 2,12-2,04 (1H, m), 1,90-1,79 (1H, m), 1,60-1,53 (1H, m), 1,50-1,41 (3H, m), 0,77 (3H, t).

Ejemplo 73 N-etil-[[[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-2,3-dihidroxi-4-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentil]oxi]-acetamida a) Ácido [1S-[1\alpha,4\alpha(1S*,2R*)]]-2-[[4-[7-[(2-feniciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-2-ciclopentenil]oxi]acético

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 2, etapa (b), usando el producto del Ejemplo 13, etapa (a).

MS (APCI) 467 (M+H^{+}, 100%)

b) N-etil-2-[[[1S-[1\alpha,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-2-ciclopentil]oxi]-acetamida

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 16, usando el producto de la etapa (a) y etilamina acuosa al 40%.

MS (APCI) 494 (M+H^{+}, 100%).

c) N-etil-[[[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-2,3-dihidroxi-4-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentil]oxi]-acetamida

El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 12, etapa (f), usando el producto de la etapa (b).

MS (APCI) 528 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,36 (1H, m), 7,75-7,68 (1H, m), 7,31-7,26 (2H, m), 7,21-7,15 (3H, m), 5,23-5,18 (2H, m), 5,00-4,92 (1H, m), 4,60-4,53 (1H, m), 4,05-4,01 (1H, m), 3,93-3,78 (3H, m), 3,24-3,08 (3H, m), 2,98-2,90 (1H, m), 2,87-2,79 (1H, m), 2,69-2,61 (1H, m), 2,30-2,06 (2H, m), 1,72-1,29 (4H, m), 1,04 (3H, t, J=7,1 Hz), 0,80 (3H, t, J=7,2 Hz).

Ejemplo 74 [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-metoxi-4-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol a) Ácido 3-(3-metoxi-4-metilfenil)-2-propenoico.

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 64, etapa (a), usando (3-metoxi-4-metil)benzaldehído.

MS (APCI) 191 (M-H^{+}, 100%)

b) 2,2-dióxido de [3aS-[1(E),3a\alpha,6\alpha,7a\beta]]-hexahidro-1-[3-(3-metoxi-4-metilfenil)-1-oxo-2-propenil]-8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,1-bencisotiazol

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 19, etapa (f), usando el producto de la etapa (a).

MS (APCI) 390 (M+H^{+}, 100%)

c) 2,2-dióxido de [3aS-[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]-hexahidro-1-[[2-(3-metoxi-4-metilfenil)ciclopropil]-carbonil]-8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,1-bencisotiazol

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 19, etapa (g), usando el producto de la etapa (b).

MS (APCI) 404 (M+H^{+}, 100%)

d) Ácido (1R-trans)-2-(3-metoxi-4-metilfenil)ciclopropan-carboxílico

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 19, etapa (h), usando el producto de la etapa (c).

NMR \deltaH (CDCl_{3}) 7,04 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,60 (1H, s), 6,59 (1H, d, J=7,3 Hz), 3,82 (3H, s), 2,63-2,55 (1H, m), 2,18 (3H, s), 1,89 (1H, ddd, J=9,2, J=5,2, J=4,2 Hz), 1,64 (1H, dt, J=9,4, J=4,6 Hz), 1,40 (1H, ddd, J=11,3, J=6,7, J=4,6 Hz).

e) [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de [1R-(trans)]-2-(3-metoxi-4-metilfenil)ciclopropanamina, (1:1)

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 20, etapa (b), usando el producto de la etapa (d).

MS (APCI) 178 (M+H^{+}, 100%)

f) [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-metoxi-4-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol

MS (APCI) 487 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6} DMSO) 9,31 (1H, d, J=4,2 Hz), 7,03 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,77 (1H, m), 6,64 (1H, dd, J=7,7, J=1,2 Hz), 5,12-4,89 (4H, m), 4,70-4,62 (1H, m), 3,97-3,89 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,81-3,76 (1H, m), 3,22-2,80 (3H, m), 2,64-2,53 (1H, m), 2,10 (3H, s), 2,27-2,06 (1H, m), 1,96-1,87 (1H, m), 1,73-1,27 (4H, m), 0,82 (3H, t, J=7,5 Hz).

Ejemplo 75 [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(4-N,N-dimetilaminofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-hidroximetil-ciclopentano-1,2-diol a) 2,2-dióxido de [3aS-[1(E),3a\alpha,6\alpha,7a\beta]]-1-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-1-oxo-2-propenil]-hexahidro-8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,1-bencisotiazol

Preparado según el método del Ejemplo 19, etapa (f), usando cloruro de (E)-3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-propenoilo (preparado por el método de K. Venkataraman et al., Tetrahedron Lett., 1979, 32, 3037).

MS (APCI) 389 (M+H^{+}, 100%)

b) 2,2-dióxido de [3aS-[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]-1-[[2-(4-N,N-dimetilaminofenil)ciclopropil]carbonil]-hexahidro-8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,1-bencisotiazol

Preparado según el método del Ejemplo 19, etapa (g), usando el producto de la etapa (a).

MS (APCI) 403 (M+H^{+}, 100%)

c) Ácido (1R-trans)-2-(4-N,N-dimetilaminofenil)-ciclopropan-carboxílico

Preparado según el método del Ejemplo 19, etapa (h), usando el producto de la etapa (b).

MS (APCI) 206 (M+H^{+}, 100%)

d) [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R-trans)-2-(4-N,N-dimetilaminofenil)ciclopropanamina, (1:1)

Preparado según el método del Ejemplo 20, etapa (b), usando el producto de la etapa (c).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 6,95 (2H, d), 6,64 (2H, d), 3,91 (2H, s), 2,84 (6H, s), 2,61-2,56 (1H, m), 2,12-2,05 (1H, m), 1,21-1,14 (1H, m), 1,06-0,98 (1H, m).

e) [3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]-6-[7-[[2-(4-N,N-dimetilaminofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol

Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa (a), usando el producto de la etapa (d).

MS (APCI) 540 (M+H^{+}, 100%)

f) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(4-N,N-dimetilaminofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-hidroximetil-ciclopentano-1,2-diol

Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa (b), usando el producto de la etapa (e).

MS (APCI) 500 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,25 (1H, d), 7,04 (2H, d), 6,67 (2H, d), 5,01-4,96 (2H, m), 4,73-4,70 (2H, m), 4,46-4,41 (1H, m), 3,88 (1H, q), 3,51-3,44 (2H, m), 3,10-2,90 (3H, m), 2,85 (6H, s), 2,27-2,23 (1H, m), 2,08-2,01 (2H, m), 1,87-1,82 (1H, m), 1,60-1,53 (2H, m), 1,40-1,37 (1H, m), 1,21-1,18 (1H, m), 0,86 (3H, t).

Ejemplo 76 [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol a) 2,2-dióxido de [3aS-[1(E),3a\alpha,6\alpha,7a\beta]]-1-[3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-oxo-2-propenil]-hexahidro-8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,1-bencisotiazol

Preparado según el método del Ejemplo 19, etapa (f), usando ácido (E)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-propenoico.

MS (APCI) 394 (M+H^{+}, 100%)

b) 2,2-dióxido de [3aS-[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]-1-[[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)ciclopropil]carbonil]-hexahidro-8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,1-bencisotiazol

MS (APCI) 408 (M+H^{+}, 100%)

c) Ácido (1R-trans)-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-ciclopropancarboxílico

NMR \deltaH (CDCl_{3}) 6,91-6,81 (3H, m), 3,87 (3H, s), 2,58-2,51 (1H, m), 1,86-1,80 (1H, m), 1,66-1,60 (1H, m), 1,37-1,25 (1H, m).

d) [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de [1R-(trans)]-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)ciclopropanamina, (1:1)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 7,08-6,91 (3H, m), 3,93 (2H, s), 3,79 (3H, s), 2,67-2,62 (1H, m), 2,14-2,08 (1H, m), 1,23-1,17 (1H, m), 1,11-1,05 (1H, m).

e) [3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]-6-[7-[[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol

MS (APCI) 545 (M+H^{+}, 100%)

f) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 505 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,30 (1H, d), 7,11-6,98 (3H, m), 5,04-4,97 (2H, m), 4,73-4,70 (2H, m), 4,46-4,39 (1H, m), 3,89-3,86 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,51-3,45 (2H, m), 3,11-3,09 (1H, m), 3,00-2,85 (2H, m), 2,27-2,20 (1H, m), 2,09-2,06 (2H, m), 1,90-1,83 (1H, m), 1,57-1,47 (3H, m), 1,33-1,27 (1H, m), 0,84 (3H, t).

Ejemplo 77 [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol a) 2,2-dióxido de [3aS-[1(E),3a\alpha,6\alpha,7a\beta]]-1-[3-(4-metoxi-3-metilfenil)-1-oxo-2-propenil]-hexahidro-8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,1-bencisotiazol

Preparado según el método del Ejemplo 19, etapa (f), usando ácido (E)-3-(4-metoxi-3-metilfenil)-2-propenoico.

MS (APCI) 390 (M+H^{+}, 100%)

b) 2,2-dióxido de [3aS-[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]-1-[[2-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclopropil]carbonil]-hexahidro-8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,1-bencisotiazol

MS (APCI) 404 (M+H^{+}, 100%)

c) Ácido (1R-trans)-2-(4-metoxi-3-metilfenil)-ciclopropancarboxílico

NMR \deltaH (CDCl_{3}) 6,94-6,89 (2H, m), 6,74 (1H, d), 3,81 (3H, s), 2,57-2,51 (1H, m), 2,19 (3H, s), 1,85-1,79 (1H, m), 1,63-1,57 (1H, m), 1,38-1,32 (1H, m).

d) [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R-trans)-2-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclopropanamina, (1:1)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 6,93-6,90 (2H, m), 6,83-6,80 (1H, m), 3,92 (2H, s), 3,74 (3H, s), 2,64-2,59 (1H, m), 2,13-2,07 (4H, m), 1,22-1,16 (1H, m), 1,08-1,01 (1H, m).

e) [3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]-6-[7-[(2-[4-metoxi-3-metilfenil]ciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol

MS (APCI) 541 (M+H^{+}, 100%)

f) [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propil-tio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 501 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,27 (1H, d), 7,04-6,98 (2H, m), 6,83 (1H, d), 5,01-4,97 (2H, m), 4,73-4,71 (2H, m), 4,46-4,42 (1H, m), 3,88 (1H, q), 3,75 (3H, s), 3,51-3,45 (2H, m), 3,09-3,06 (1H, m), 3,02-2,99 (1H, m), 2,91-2,88 (1H, m), 2,27-2,24 (1H, m), 2,14 (3H, s), 2,13-2,03 (2H, m), 1,90-1,81 (1H, m), 1,59-1,53 (2H, m), 1,43-1,41 (1H, m), 1,25-1,22 (1H, m), 0,85 (3H, t).

Ejemplo 78 [1R-[1a,2a,3b(1R*,2S*),5b]]-3-[7-[[2-(3,4-diclorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol a) 2,2-dióxido de [3aS-[1(E),3a\alpha,6\alpha,7a\beta]]-1-[3-(3,4-diclorofenil)-1-oxo-2-propenil]-hexahidro-8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,1-bencisotiazol

Preparado según el método del Ejemplo 19, etapa (f), usando ácido (E)-3-(3,4-diclorofenil)-2-propenoico.

p.f. 198-200ºC

MS (APCI) 414 (M+H^{+}, 100%)

b) 2,2-dióxido de [3aS-1[(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]-1-[[2-(3,4-diclorofenil)ciclopropil]carbonil]-hexahidro-8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,1-bencisotiazol

p.f. 162-163ºC

MS (APCI) 429 (M+H^{+}, 100%)

c) Ácido (1R-trans)-2-(3,4-diclorofenil)-ciclopropancarboxílico

NMR \deltaH (CDCl_{3}) 7,40-7,30 (2H, m), 7,20 (1H, d), 6,96-6,93 (1H, dd), 2,57-2,51 (1H, m), 1,92-1,85 (1H, m), 1,71-1,65 (1H, m), 1,41-1,34 (1H, m).

d) [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R-trans)-2-(3,4-diclorofenil)ciclopropanamina, (1:1)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 7,53-7,51 (1H, d), 7,41-7,40 (1H, d), 7,14-7,11 (1H, dd), 3,77 (2H, s), 2,73-2,68 (1H, m), 2,16-2,10 (1H, m), 1,27-1,14 (2H, m).

e) [3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]-6-[7-[[2-(3,4-diclorofenil)ciclopropil]amino]-tetrahidro-2,2-dimetil-5-(pro-piltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol

MS (APCI) 565 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (CDCl_{3}) 7,40-7,33 (2H, m), 7,20-7,01 (1H, m), 5,21-5,15 (2H, m), 4,73-4,70 (1H, m), 3,80-3,75 (2H, m), 3,20-3,00(3H, m), 2,61-2,34 (4H, m), 2,21-2,09 (1H, m), 2,03-1,93 (1H, m), 1,75-1,61 (1H, m), 1,58 (3H, s), 1,45-1,35 (2H, m), 1,28 (3H, s), 1,05-0,82 (4H, m).

f) [1R-[1a,2a,3b(1R*,2S*),5b]]-3-[7-[[2-(3,4-diclorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 526 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,38-9,36 (1H, d), 7,55-7,52 (2H, m), 7,22-7,19 (1H, dd), 5,01-4,70 (2H, m), 4,72-4,70 (2H, m), 4,42-4,40 (1H, m), 3,90-3,85 (1H, m), 3,50-3,40 (2H, m), 3,20-3,16 (1H, m), 3,02-2,70 (2H, m), 2,71-2,43 (1H, m), 2,14-2,09 (1H, m), 2,18-2,03 (1H, m), 1,90-1,81 (1H, m), 1,90-1,41 (4H, m), 0,80 (3H, t).

Ejemplo 79 1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]-3-[(2-amino)etoxi]-5-[7-(2-fenilciclopropil)amino]-5-propiltio-3H-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

A una disolución del producto del Ejemplo 23 (0,50 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió diborano (10 ml, disolución 1M en THF). La reacción se puso a reflujo durante 1 hora, se enfrió y se añadió metanol (5 ml). El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en metanol (25 ml)/ácido clorhídrico concentrado (0,50 ml), y después se calentó a reflujo durante 1 hora. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó (HPLC, columna C18 Nova-pak®, ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%:metanol 50:50) para dar el compuesto del título (198 mg).

MS (APCI) 486 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,37 (1H, d, J=4,2 Hz), 7,83 (3H, s), 7,29 (2H, m), 7,16 (3H, m), 4,96 (1H, q, J=8,7 Hz), 4,57-4,53 (1H, m), 4,00 (1H, m), 3,66 (2H, m), 3,21 (1H, m), 3,03 (2H, m), 3,01-3,92 (2H, m), 2,82 (1H, m), 2,10 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,55-1,44 (3H, m), 1,32 (1H, q, J=7,8 Hz), 0,80 (3H, t, J=7,5 Hz).

Ejemplo 80 [1R-(1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta)]-3-[7-[[2-(3,4-dimetilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol a) Ácido 3-(3,4-dimetilfenil)-prop-2-enoico

Preparado según el método del Ejemplo 64, etapa (a), usando 3,4-dimetil-benzaldehído.

MS (APCI) 175 (M-H^{+}, 100%)

b) 2,2-dióxido de [3aS-[1(E),3a\alpha,6\alpha,7a\beta]]-1-[3-(3,4-dimetilfenil)-1-oxo-2-propenil]-hexahidro-8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,1-bencisotiazol

\hbox{etapa (a).}

MS (APCI) 374 (M+H^{+}, 100%).

c) 2,2-dióxido de [3aS-[1(1S*,2S*),3a\alpha,,6\alpha,7a\beta]]-1-[[2-(3,4-dimetilfenil)ciclopropil]carbonil]-hexahidro-8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,1-bencisotiazol

\hbox{etapa (b).}

MS (APCI) 388 (M-H^{+}, 100%)

d) Ácido (1R-trans)-2-(3,4-dimetilfenil)-ciclopropan-carboxílico

\hbox{etapa (c).}

MS (APCI) 189 (M-H^{+}, 100%)

e) [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R-trans)-2-(3,4-dimetilfenil)ciclopropanamina, (1:1)

\hbox{etapa (d).}

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 7,03-7,01 (1H, m), 6,88 (1H, s), 6,84-6,81 (1H, m), 3,92 (2H, s), 2,67-2,61 (1H, m), 2,18 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,13-2,06 (1H, m), 1,24-1,17 (1H, m), 1,10-1,03 (1H, m).

f) [1R-(1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta)]-3-[7-[[2-(3,4-dimetilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol

El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 1, etapa (a), usando los productos de la etapa (e), seguido del método del Ejemplo 1 etapa (b).

MS (APCI) 485 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,29-9,28 (1H, d), 7,04-7,01 (2H, m), 6,91-6,88 (1H, m), 5,01 (2H, m), 4,73-4,70 (2H, m), 4,43-4,41 (1H, m), 3,88-3,86 (1H, m), 3,51-3,45 (2H, m), 3,13-3,11 (1H, m), 2,98-2,85 (2H, m), 2,26-2,21 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,08-2,04 (2H, m), 1,91-1,82 (1H, m), 1,53-1,42 (2H, m), 1,27-1,23 (1H, m), 0,85-0,80 (3H, s).

Ejemplo 81 [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-dimetilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol a) [3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]]-6-[7-[2-[(3,4-dimetilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 1, etapa (a), usando el producto del Ejemplo 24, etapa (d), y el producto del Ejemplo 80, etapa (e).

MS (APCI) 511 (M+H^{+}, 100%)

b) [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-dimetilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol

El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 1, etapa (b), usando el producto de la etapa (a).

P.f. 175-176ºC

MS (APCI) 471 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,29 (1H, d), 7,03-6,87 (3H, m), 5,09 (1H, d), 5,02 (1H, d), 4,95 (1H, d), 4,90 (1H, d), 4,68 (1H, m), 3,93 (1H, m), 3,77 (1H, m), 3,13 (1H, m), 3,01-2,81 (2H, m), 2,61 (1H, m), 2,19 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,06 (1H, m), 1,90 (1H, m), 1,52-1,42 (2H, m,), 1,43 (1H, m), 1,26 (1H, m), 0,81 (3H, t).

Ejemplo 82 [1R-(1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta)]-3-[7-(ciclopropilamino)-5-[[4-(trifluorometil)fenil]tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol a) [3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-[7-(ciclopropilamino)-5-(propilsulfonil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol

Preparado por el método del Ejemplo 4, etapa (a), usando el producto del Ejemplo 2, etapa (a).

MS (APCI) 453 (M+H^{+}, 100%)

b) [3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-[7-(ciclopropilamino)-5-[[4-(trifluorometil)fenil]tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol

Preparado por el método del Ejemplo 4, etapa (b), usando el producto de la etapa (a).

MS (APCI) 523 (M+H^{+}, 100%)

c) [1R-(1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta)]-3-[7-(ciclopropilamino)-5-[[4-(trifluorometil)fenil]tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol

Preparado por el método del Ejemplo 1, etapa (b), usando el producto de la etapa (b).

MS (APCI) 483 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,23 (1H, d), 7,90 (2H, d), 7,70 (2H, d), 4,95-4,90 (2H, m), 4,67-4,60 (2H, m), 4,32-4,30 (1H, m), 3,72-3,70 (1H, m), 3,32 (2H, m), 2,81-2,79 (1H, m), 2,22-2,16 (1H, m), 2,05-2,00 (1H, m), 1,80-1,60 (1H, m), 1,00-0,60 (2H, m).

Ejemplo 83 [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-diclorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol a) 2,2-dióxido de [3aS-[1(E),3a\alpha,6\alpha,7a\beta]]-1-[3-(3,5-diclorofenil)-1-oxo-2-propenil]-hexahidro-8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,1-bencisotiazol

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 19, etapa (f), usando ácido 3-(3,5-diclorofenil)-2-propenoico.

MS (APCI) 414/416/418 (M+H^{+}), 153 (100%)

b) 2,2-dióxido de [3aS-[1(1S*,2S*),3a\alpha,6\alpha,7a\beta]]-1-[[2-(3,5-diclorofenil)ciclopropil]carbonil]-hexahidro-8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,1-bencisotiazol

\hbox{etapa (a).}

MS (APCI) 428/430/432 (M+H^{+}), 364 (100%)

c) Ácido (1R-trans)-2-(3,5-diclorofenil)-ciclopropan-carboxílico

\hbox{etapa (b).}

NMR \deltaH (CDCl_{3}) 1,26-1,42 (1H, m), 1,65-1,72 (1H, m), 1,89-1,95 (1H, m), 2,51-2,58 (1H, m), 6,99 (2H, d, J=1,8 Hz), 7,22 (1H, t, J=1,8 Hz)

d) [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R-trans)-2-(3,5-diclorofenil)ciclopropanamina, (1:1)

\hbox{etapa ( d).}

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 1,19-1,29 (2H, m), 2,13-2,20 (1H, m), 2,71-2,81 (1H, m), 4,00 (2H, s), 7,22 (2H, d, J=1,8 Hz), 7,40 (1H, t, J=1,8 Hz)

e) [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-diclorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol

MS (APCI) 511/513/515 (M+H^{+}), 511 (100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,39 (1H, d, J=4,2 Hz), 7,40 (1H, t, J=1,8 Hz), 7,30 (2H, d, J=1,8 Hz), 5,11-4,91 (4H, m), 4,68-4,62 (1H, m), 3,93 (1H, br s), 3,78 (1H, br s), 3,20 (1H, br s), 2,99-2,78 (2H, m), 2,64-2,54 (1H, m), 2,17-2,10 (1H, m), 1,95-1,85 (1H, m), 1,62-1,45 (4H, m), 0,81 (3H, t, J=7,2 Hz).

Ejemplo 84 [1R-[1\alpha(1S*,2R*),2\beta,3\beta,4\alpha]]-N-[3-[2-[[3-(2,3,4-trihidroxi-ciclopentil)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]ciclopropil]fenil]-metanosulfonamida a) Éster 1,1-dimetiletílico del ácido (1R-trans)-N-[2-(3-nitrofenil)ciclopropil]-carbámico

Una disolución del ácido del Ejemplo 27, etapa (a) (1,72 g), azida de difenilfosforilo (2,1 ml) y trietilamina (1,4 ml) en terc-butanol (15 ml) y tolueno (35 ml) se calentó a 85ºC durante 5 horas. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con éter. Las capas orgánicas se secaron, se evaporaron y se purificaron (SiO_{2}, gasolina:éter 1:1 como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro (1,91 g).

NMR \deltaH (CDCl_{3}) 8,03 (1H, d), 7,98-7,95 (1H, m), 7,55-7,50 (1H, m), 7,43 (1H, t), 4,83 (1H, s), 2,78-2,75 (1H, m), 2,21-2,12 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,29-1,23 (2H, m).

b) Éster 1,1-dimetiletílico del ácido (1R-trans)-N-[2-(3-aminofenil)ciclopropil]-carbámico

Una suspensión de platino en carbón (5%, 374 mg) y el producto de la etapa (a) (1,90 g) en etanol (40 ml) se agitó en una presión de 1,1 atmósferas de hidrógeno durante 4 horas. La mezcla se filtró y se purificó (SiO_{2}, isohexano:éter, 1:3 como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (1,60 g).

NMR \deltaH (CDCl_{3}) 7,04 (1H, t), 6,53-6,45 (3H, m), 4,81 (1H, s), 3,61 (2H, s), 2,72-2,70 (1H, m), 1,98-1,91 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,19-1,06 (2H, m).

c) Éster 1,1-dimetiletílico del ácido (1R-trans)-N-[2-[3-[(metilsulfonilo)amino]-fenil]ciclopropil]-carbámico

Una disolución del producto de la etapa (b) (592 mg), cloruro de metanosulfonilo (0,225 ml) y piridina (0,35 ml) en diclorometano (5 ml) se agitó durante 3 horas. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se secaron, se evaporaron y se purificaron (SiO_{2}, isohexano:éter, 1:3 como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (724 mg).

MS (APCI) 325 (M-H^{-}, 100%)

d) [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1S-trans)-N-3-[(2-aminociclopropil)fenil]-metanosulfonamida, (1:1)

Una disolución del producto de la etapa (c) (722 mg) en ácido trifluoroacético (3 ml) se agitó durante 3 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se basificó con disolución de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron y se evaporaron. La amina resultante se disolvió en etanol (10 ml) y se añadió una disolución de ácido L-tartárico (332 mg) en etanol (20 ml). El disolvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del subtítulo (867 mg).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 7,30-6,81 (4H, m), 4,05 (2H, s), 2,97 (3H, s), 2,74-2,70 (1H, m), 2,23-2,18 (1H, m), 1,34-1,27 (1H, m), 1,17-1,05 (1H, m).

e) [3aS-[3a\alpha,4\alpha(1R*,2S*),6\alpha,6a\alpha]-N-[3-[2-[[3-(2,2-dimetil-6-hidroxi-tetrahidro-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-il)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]ciclopropil]-fenil]-metanosulfonamida

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 1, etapa (a), usando los productos de la etapa (b) y del Ejemplo 24, etapa (d).

MS (APCI) 576 (M+H^{+}, 100%).

f) [1R-[1\alpha(1S*,2R*),2\beta,3\beta,4\alpha]]-N-[3-[2-[[3-(2,3,4-trihidroxi-ciclopentil)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]ciclopropil]fenil]-metanosulfonamida

p.f. 170-2ºC.

MS (APCI) 536 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,67 (1H, s), 9,34 (1H, d), 7,25 (1H, t), 7,06-6,98 (2H, m), 6,92 (1H, d), 5,11 (1H, d), 5,04-4,98 (1H, m), 4,94-4,91 (2H, m), 4,68-4,61 (1H, m), 3,95-3,90 (1H, m), 3,80-3,75 (1H, m), 3,24-3,20 (1H, m), 2,98 (3H, s), 2,97-2,85 (2H, m), 2,62-2,57 (1H, m), 2,18-2,06 (1H, m), 1,97-1,87 (1H, m), 1,54-1,22 (4H, m), 0,82 (3H, t).

Ejemplo 85 [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-dimetoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol a) 2,2-dióxido de [3aS-[1(E),3a\alpha,6\alpha,7a\beta]]-1-[3-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-2-propenil]-hexahidro-8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,1-bencisotiazol

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 19, etapa (f), usando ácido 3-(3,4-dimetoxifenil)-2-propenoico.

MS (APCI) (M+H^{+}), 153 (100%)

b) 2,2-dióxido de [3aS-[1(1S*,2S*),3a\alpha,6\alpha,7a\beta]]-1-[[2-(3,4-dimetoxifenil)ciclopropil]carbonil]-hexahidro-8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,1-bencisotiazol

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 19, etapa (g), usando el producto de la etapa (a).

MS (APCI) 420 (M+H^{+}, 100%)

c) Ácido (1R-trans)-2-(3,4-dimetoxifenil)-ciclopropan-carboxílico

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 19, etapa (h), usando el producto de la etapa (b).

NMR \deltaH (CDCl_{3}) 1,34-1,41 (1H, m), 1,60-1,66 (1H, m), 1,83-1,88 (1H, m), 2,54-2,61 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,88 (3H, s), 6,65-6,67 (2H, m), 6,79 (1H, d, J=8,7 Hz)

d) [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R-trans)-2-(3,4-dimetoxifenil)ciclopropanamina, (1:1)

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 20, etapa (b), usando el producto de la etapa (c).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 1,03-1,22 (2H, m), 2,08-2,14 (1H, m), 2,63-2,68 (1H, m), 3,70 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,91 (2H, s), 6,23 (1H, dd, J=8,1 Hz, J'=1,8 Hz), 6,70 (1H, d, J=1,8 Hz), 6,84 (1H, d, J=8,1 Hz)

e) [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-dimetoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol

MS (APCI) 503 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,28 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,86 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,81 (1H, d, J=2,1 Hz), 6,70 (1H, dd, J=8,4 Hz, J'=2,1 Hz), 5,10-4,90 (4H, m), 4,68-4,64 (1H, m), 3,93 (1H, s), 3,76 (3H, s), 3,74 (1H, s), 3,71 (3H, s), 3,13-3,10 (1H, m), 3,05-2,82 (2H, m), 2,65-2,55 (1H, m), 2,10-2,00 (1H, m), 1,95-1,85 (1H, m), 1,56-1,27 (4H, m), 0,82 (3H, t, J=7,2 Hz).

Ejemplo 86 [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol a) [3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]]-tetrahidro-6-[7-[2-[(4-metoxi-3-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 1, etapa (a), usando los productos del Ejemplo 24, etapa (d), y del Ejemplo 77, etapa (d).

MS (APCI) 527 (M+H^{+}, 100%)

b) [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol

P.f. 135-136ºC

MS (APCI) 487 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,28 (1H, d), 7,01-6,80 (3H, m), 5,09 (1H, d), 5,01 (1H, d), 4,98 (1H, d), 4,90 (1H, d), 4,66 (1H, m), 3,91 (1H, m), 3,76 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,06 (1H, m) 3,01-2,81 (2H, m), 2,58 (1H, m), 2,12 (3H, s), 2,02 (1H, m) 1,88 (1H, m), 1,56-1,49 (2H, m), 1,42 (1H, m), 1,23 (1H, m) 0,80 (3H, t).

Ejemplo 87 [1R-[1\alpha(1S*,2R*),2\beta,3\beta,4\alpha]]-N-[3-[2-[[3-(2,3,4-trihidroxi-ciclopentil)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]ciclopropil]fenil]-acetamida a) Éster 1,1-dimetiletílico del ácido (1R-trans)-N-[2-(3-acetamidofenil)ciclopropil]-carbámico

Una disolución del producto del Ejemplo 84, etapa (b) (582 mg), anhídrido acético (0,27 ml) y piridina (0,35 ml) en diclorometano (5 ml) se agitó durante 18 horas. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se secaron, se evaporaron y se purificaron (SiO_{2}, isohexano:acetona, 2:1 como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (703 mg).

MS (APCI) 325 (M-H^{+}, 100%)

b) [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1S-trans)-N-4-[(2-aminociclopropil)fenil]-acetamida, (1:1)

Una disolución del producto de la etapa (a) (703 mg) en ácido trifluoroacético (3 ml) se agitó durante 3 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se basificó con disolución de bicarbonato de sodio y después con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron y se evaporaron. La amina se disolvió en etanol (10 ml) y se añadió una disolución de ácido L-tartárico (349 mg) en etanol (25 ml). El disolvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del subtítulo (828 mg).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 7,45-7,05 (3H, m), 6,82 (1H, d), 4,19 (2H, s), 2,77-2,71 (1H, m), 2,30-2,23 (1H, m), 2,03 (3H, s), 1,39-1,31 (1H, m), 1,18-1,08 (1H, m).

c) [3aS-[3a\alpha,4\alpha(1R*,2S*),6\alpha,6a\alpha]-N-[3-[2-[[3-(2,2-dimetil-6-hidroxi-tetrahidro-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-il)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]ciclopropil]fenilo]-acetamida

Preparado según el método del Ejemplo 12, etapa (e), usando el producto de la etapa (b).

d) [1R-[1\alpha(1S*,2R*),2\beta,3\beta,4\alpha]]-N-[3-[2-[[3-(2,3,4-trihidroxi-ciclopentil)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]ciclopropil]fenilo]-acetamida

Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa (b), usando el producto de la etapa (c). p.f. 147-8ºC.

MS (APCI) 500 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,87 (1H, s), 9,35 (1H, d), 7,41-7,34 (2H, m), 7,18 (1H, t), 6,84 (1H, d), 5,13-4,91 (4H, m), 4,66-4,61 (1H, m), 3,93-3,91 (1H, m), 3,82-3,75 (1H, m), 3,23-2,78 (4H, m), 2,62-2,51 (1H, m), 2,17-2,08 (1H, m), 2,02 (3H, s), 1,97-1,85 (1H, m), 1,72-1,61 (1H, m), 1,57-1,09 (3H, m), 0,80 (3H, t).

Ejemplo 88 [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[(2-(3,4-diclorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol a) [3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]]-6-[7-[2-[(3,4-diclorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 1, etapa (a), usando los productos del Ejemplo 24, etapa (d), y del Ejemplo 78, etapa (d).

MS (APCI) 551 (M+H^{+}, 100%)

b) 1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[(2-(3,4-diclorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol

Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa (b), usando el producto de la etapa (a). p.f. 140-2ºC.

MS (APCI) 511 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,4 (1H, d), 7,54-7,50 (2H, m), 7,18 (1H, dd), 5,13-4,91 (4H, m), 4,68-4,60 (1H, m), 3,94-3,90 (1H, m), 3,78-3,75 (1H, m), 3,18-3,02 (1H, m), 2,91-2,76 (2H, m), 2,62-2,51 (1H, m), 2,17-2,06 (1H, m), 1,94-1,84 (1H, m), 1,71-1,37 (3H, m), 0,79 (3H, t).

Ejemplo 89 [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-cloro-3-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol a) Ácido 3-(4-cloro-3-metilfenil)-2-propenoico

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 64, etapa (a), usando (4-cloro-3-metil)benzaldehído (preparado según el documento WO 9603387).

MS (APCI) 191 (M-H^{+}, 100%)

b) 2,2-dióxido de [3aS-[1(E),3a\alpha,6\alpha,7a\beta]]-1-[3-(4-cloro-3-metilfenil)-1-oxo-2-propenil]-hexahidro-8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,1-bencisotiazol

MS (APCI) 392 (M-H^{+}, 100%)

c) 2,2-dióxido de [3aS-[1(1S*,2S*),3a\alpha,6\alpha,7a\beta]]-1-[[2-(4-cloro-3-metilfenil)ciclopropil]carbonil]-hexahidro-8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,1-bencisotiazol

\hbox{etapa (b).}

NMR \deltaH (CDCl_{3}) 7,22 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,07 (1H, d, J=1,9 Hz), 6,96 (1H, dd, J=8,1, J=2,1 Hz), 3,92 (1H, dd, J=7,5, J=5,0 Hz), 3,51 (1H, d, J=13,8 Hz), 3,44 (1H, d, J=13,8 Hz), 2,33 (3H, s), 2,57-2,47 (2H, m), 2,20-2,02 (2H, m), 1,98-1,82 (3H, m), 1,79-1,73 (1H, m), 1,44-1,29 (3H, m), 1,20 (3H, s), 0,98 (3H, s).

d) Ácido (1R-trans)-2-(4-cloro-3-metilfenil)ciclopropan-carboxílico

\hbox{etapa (c).}

NMR \deltaH (CDCl_{3}) 7,24 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,97 (1H, d, J=1,5 Hz), 6,86 (1H, dd, J=8,1, J=1,9 Hz), 2,54 (1H, ddd, J=10,6, J=6,7, J=4,2 Hz), 2,34 (3H, s), 1,86 (1H, ddd, J=9,2, J=5,2, J=4,2 Hz), 1,65 (1H, dt, J=9,2, J=4,8 Hz), 1,37 (1H, ddd, J=11,3, J=6,7, J=4,8 Hz).

e) [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R-trans)-2-(4-cloro-3-metilfenil)ciclopropanamina, (1:1)

\hbox{etapa (d).}

MS (APCI) 182/184 (M+H^{+}), 182 (100%)

f) [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-cloro-3-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol

MS (APCI) 491/493 (M+H^{+}), 491 (100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,35 (1H, d, J=3,9 Hz), 7,30 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,22 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,04 (1H, dd, J=8,1, J=2,1 Hz), 5,11 (1H, d, J=4,2 Hz), 5,02 (1H, d, J=6,6 Hz), 4,95 (1H, q, J=8,7 Hz), 4,92 (1H, d, J=4,2 Hz), 4,69-4,64 (1H, m), 3,97-3,90 (1H, m), 3,81-3,75 (1H, m), 3,20-2,79 (3H, m), 2,62-2,50 (1H, m), 2,31 (3H, s), 2,26-2,03 (1H, m), 1,97-1,83 (1H, m), 1,75-1,33 (4H, m), 0,80 (3H, t, J=7,5 Hz).

Ejemplo 90 [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(trans)]]-4-[7-[[2-(fenilmetil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol a) Ácido (trans)-2-(fenilmetil)-ciclopropanocarboxílico

Preparado según el método del Ejemplo 20, etapa (a), usando éster etílico del ácido 2-(fenilmetil)ciclopropano-carboxílico.

MS (APCI) 175 (M-H^{+}, 100%)

b) (trans)-2-(3-fenilmetil)ciclopropanamina

Preparado según el método del Ejemplo 19, etapa (i), usando el producto de la etapa (a).

NMR \deltaH (CDCl_{3}) 7,33-7,17 (5H, m), 2,55 (2H, d), 2,53-2,18 (1H, m), 1,03-0,96 (1H, m), 0,60-0,54 (1H, m), 0,45 (1H, m).

c) [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(trans)]]-4-[7-[[2-(fenilmetil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,10-9,08 (1H, m), 7,35-7,27 (4H, m), 7,21-7,17 (1H, m), 5,11-5,10 (1H, m), 5,03-5,01 (1H, m), 4,97-4,91 (2H, m), 4,69-4,64 (1H, m), 3,94 (1H, s), 3,79 (1H, s), 3,20-3,06 (3H, m), 2,78-2,76 (1H, m), 2,60-2,52 (2H, m), 1,97-1,92 (1H, m), 1,76-1,66 (2H, m), 1,37-1,32 (1H, m), 0,99 (3H, t), 0,78-0,76 (1H, m).

MS (APCI) 457 (M+H^{+}, 100%)

Ejemplo 91 [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(4-cloro-3-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol a) [3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]-6-[7-[[2-(4-cloro-3-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol

Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa (a), usando el producto del Ejemplo 89, etapa (e).

MS (APCI) 545, 547 (M+H^{+}), 545 (100%).

b) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(4-cloro-3-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 505, 507 (M+H^{+}), 505 (100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,33 (1H, d), 7,31-7,02 (3H, m), 5,00 (1H, q), 4,42 (1H, q), 3,89-3,86 (1H, m), 3,53-3,42 (2H, m), 3,16-3,12 (1H, m), 2,98-2,82 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,27-2,20 (1H, m), 2,10-2,06 (2H, m), 1,89-1,79 (1H, m), 1,54-1,45 (3H, m), 1,37-1,31 (1H, m), 0,82 (3H, t).

Ejemplo 92 [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-dimetilaminofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol a) Éster 1,1-dimetiletílico del ácido (1R-trans)-N-[2-(3-dimetilaminofenil)ciclopropil]-carbámico

Una mezcla del producto del Ejemplo 84, etapa (b) (520 mg), formaldehído acuoso al 37% (0,47 ml), ácido acético (0,1 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (2,26 g) en 1,2-dicloroetano (10 ml) se agitó durante 3,5 horas. Se añadió disolución de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se secaron, se evaporaron y se purificaron (SiO_{2}, gasolina:éter, 1:1 como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (431 mg).

NMR \deltaH (CDCl_{3}) 7,13 (1H, t), 6,56 (1H, dd), 6,49-6,46 (2H, m), 4,80 (1H, s), 3,92 (6H, s), 2,79-2,76 (1H, m), 2,02-1,96 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,21-1,09 (2H, m).

b) (1R-trans)-2-(3-dimetilamino)ciclopropanamina

Una disolución del producto de la etapa (a) (417 mg) en ácido trifluoroacético (3 ml) se agitó durante 3 horas. El disolvente se eliminó a vacío, el residuo se basificó con disolución de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron, se evaporaron y se purificaron (SiO_{2}, diclorometano:etanol:amoníaco, 150:8:1 como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (198 mg).

NMR \deltaH (CDCl_{3}) 7,12 (1H, t), 6,55 (1H, dd), 6,46-6,44 (1H, m), 6,35 (1H, dd), 2,93 (6H, s), 2,60-2,52 (1H, m), 1,86-1,80 (1H, m), 1,72 (2H, s), 1,04-0,94 (2H, m).

c) [3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]]-6-[7-[[2-(3-dimetilaminofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentan-1,3-dioxol-4-ol

Preparado según el método del Ejemplo 24, etapa (f), usando el producto de la etapa (b).

MS (APCI) 526 (M+H^{+}, 100%)

d) [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-dimetilaminofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol

p.f. 187-8ºC.

MS (APCI) 486 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,29-9,25 (1H, m), 7,07 (1H, dd), 6,55-6,52 (2H, m), 6,64 (1H, d), 5,10 (1H, d), 5,02-5,00 (1H, m), 4,96-4,92 (1H, m), 4,90 (1H, d), 4,68-4,62 (1H, m), 3,94-3,91 (1H, m), 3,79-3,75 (1H, m), 3,25-2,92 (2H, m), 2,87 (6H, s), 2,62-2,53 (1H, m), 2,10-2,03 (1H, m), 1,96-1,88 (1H, m), 1,53-1,25 (4H, m), 0,82 (3H, t).

Ejemplo 93 [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol a) [3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]]-6-[7-[[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopentan-1,3-dioxol-4-ol

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 1, etapa (a), usando los productos del Ejemplo 24, etapa (d), y del Ejemplo 76, etapa (d).

MS (APCI) 531 (M+H^{+}, 100%)

b) [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol

p.f. 156-7ºC.

MS (APCI) 491 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,32 (1H, d), 7,10-6,94 (3H, m), 5,11 (1H, d), 5,03 (1H, d), 4,93 (1H, d), 4,90 (1H, d), 4,69-4,63 (1H, m), 3,96-3,90 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,79-3,75 (1H, m), 3,14-3,08 (1H, m), 3,01-2,82 (2H, m), 2,63-2,54 (1H, m), 2,10-2,03 (1H, m), 1,96-1,87 (1H, m), 1,57-1,45 (3H, m), 1,34-1,27 (1H, m), 0,83 (3H, t).

Ejemplo 94 [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-dimetilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol a) Ácido 3-(3,5-dimetilfenil)-prop-2-enoico

Preparado según el método del Ejemplo 64, etapa (a), usando 3,5-dimetil-benzaldehído.

MS (APCI) 175 (M-H^{+}, 100%)

b) 2,2-dióxido de [3aS-[1(E),3a\alpha,6\alpha,7a\beta]]-1-[3-(3,5-dimetilfenil)-1-oxo-2-propenil]-hexahidro-8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,1-bencisotiazol

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 19, etapa (f), uusando el producto de la etap (a).

MS (APCI) 374 (M+H^{+}, 100%).

c) 2,2-dióxido de [3aS-[1(1S*,2S*),3a\alpha,6\alpha,7a\beta]]-1-[[2-(3,5-dimetilfenil)ciclopropil]carbonil]-hexahidro-8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,1-bencisotiazol

MS (APCI) 388 (M-H^{+}, 100%)

d) Ácido (1R-trans)-2-(3,5-dimetilfenil)-ciclopropano-carboxílico

MS (APCI) 189 (M-H^{+}, 100%)

e) [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R-trans)-2-(3,5-dimetilfenil)ciclopropanamina, (1:1)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 6,80 (1H, s), 6,70 (2H, s), 3,90 (2H, s), 2,66-2,61 (1H, m), 2,06-1,99 (1H, m), 1,20-1,13 (1H, m), 1,11-1,04 (1H, m).

f) [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-dimetilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol

MS (APCI) 471 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6},DMSO) 9,31 (1H, d), 6,81 (3H, s), 5,12-5,11 (1H, m), 5,04-5,00 (1H, m), 4,94-4,91 (1H, m), 4,67-4,63 (1H, m), 3,95-3,92 (1H, m), 3,78-3,76 (1H, m), 3,21-3,14 (1H, m), 2,99-2,84 (2H, m), 2,60-2,57 (1H, m), 2,24 (6H, s), 2,05-2,03 (1H, m), 1,92-1,91 (1H, m), 1,56-1,45 (2H, m), 1,32-1,27 (2H, m), 0,83 (3H, t).

Ejemplo 95 [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol a) Ácido 3-(3-cloro-4-metoxifenil)-prop-2-enoico

Preparado según el método del Ejemplo 64, etapa (a), usando 3-cloro-4-metoxi-benzaldehído.

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 7,83 (1H, d), 7,68-7,64 (1H, m), 7,55-7,49 (1H, m), 7,19-7,17 (1H, m), 6,50-6,46 (1H, d), 3,90 (3H, s).

b) 2,2-dióxido de [3aS-[1(E),3a\alpha,6\alpha,7a\beta]]-1-[3-(3-cloro-4-metoxifenil)-1-oxo-2-propenil]-hexahidro-8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,1-bencisotiazol

\hbox{etapa (a).}

MS (APCI) 408 (M-H^{+}, 100%).

c) 2,2-dióxido de [3aS-[1(1S*,2S*),3a\alpha,6\alpha,7a\beta]]-1-[[2-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopropil]carbonil]-hexahidro-8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,1-bencisotiazol

\hbox{etapa (b).}

MS (APCI) 424 (M+H^{+}, 100%)

d) Ácido (1R-trans)-2-(3-cloro-4-metoxifenil)-ciclopropanocarboxílico

\hbox{etapa (c).}

NMR \deltaH (CDCl_{3}) 7,13 (1H, d), 7,02-6,99 (1H, m), 6,85 (1H, d), 3,88 (3H, s).

e) [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R-trans)-2-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopropanamina, (1:1)

\hbox{etapa (d).}

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 7,20-7,19 (1H, m), 7,09-7,05 (2H, m), 3,91 (2H, s), 2,66-2,61 (1H, m), 2,10-2,04 (1H, m), 1,19-1,05 (2H, m).

f) [1S-(1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol

MS (APCI) 505 (M-H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,33 (1H, d), 7,32-7,31 (1H, m), 7,14-7,12 (1H, m), 7,07-7,05 (1H, m), 5,17-5,15 (1H, m), 5,05-5,04 (1H, m), 4,94-4,93 (2H, m), 4,66-4,64 (1H, m), 3,94-3,93 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,29-3,27 (1H, m), 3,12-2,78 (2H, m), 2,63-2,53 (1H, m), 2,09-2,04 (1H, m), 1,95-1,88 (1H, m), 1,56-1,46 (2H, m), 1,36-1,29 (1H, m), 0,84-0,81 (3H, t).

Ejemplo 96 [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol a) [3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]-6-[7-[[2-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol

Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa (a), usando el producto del Ejemplo 95, etapa (e).

MS (APCI) 561/563 (M+H^{+}), 561 (100%).

b) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 521/523 (M+H^{+}), 521 (100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,31 (1H, d), 7,33-7,05 (3H, m), 5,00 (1H, q), 4,44-4,41 (1H, m), 3,90-3,86 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,54-3,43 (2H, m), 3,11-3,07 (1H, m), 3,03-2,84 (2H, m), 2,31-2,21 (1H, m), 2,07-2,00 (2H, m), 1,90-1,80 (1H, m), 1,58-1,48 (3H, m), 1,33-1,24 (1H, m), 0,84 (3H, t)

Ejemplo 97 [1R-[1\alpha(1S*,2R*),2\beta,3\beta,4\alpha]]-N-[3-[[2-[3-[2,3-dihidroxi-4-(hidroximetil)ciclopentil]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]ciclopropil]fenil]-metanosulfonamida a) [3aS-[3a\alpha,4\alpha(1R*,2S*),6\alpha,6a\alpha]-N-[3-[2-[3-[tetrahidro-6-(hidroximetil)-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-il]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]ciclopropil]fenil]-metanosulfonamida

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 1, etapa (a), usando el producto del Ejemplo 84, etapa (d).

MS (APCI) 590 (M+H^{+}, 100%).

b) [1R-[1\alpha(1S*,2R*),2\beta,3\beta,4\alpha]]-N-[3-[[2-[3-[2,3-dihidroxi-4-(hidroximetil)ciclopentil]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]ciclopropil]fenil]-metanosulfonamida

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 1, etapa (b), usando el producto de la etapa (a).

MS (APCI) 550 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,62 (1H, s), 9,32 (1H, d), 7,25 (1H, t), 7,05-6,91 (3H, m), 5,01-4,95 (2H, m), 4,74-4,70 (2H, m), 4,43-4,40 (1H, m), 3,87 (1H, q), 3,49-3,43 (2H, m), 3,22-3,19 (1H, m), 2,98 (3H, s), 2,95-2,86 (2H, m), 2,27-2,23 (1H, m), 2,13-2,08 (2H, m), 1,90-1,80 (1H, m), 1,55-1,48 (3H, m), 1,29-1,26 (1H, m), 0,83 (3H, t).

Ejemplo 98 [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,5-dimetoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol

Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa (a), usando el producto del Ejemplo 64, etapa (e), seguido del método del Ejemplo 1, etapa (b).

MS (APCI) (M+H^{+}), 517 (100%)

NMR \deltaH (d_{6},DMSO) 9,31 (1H, d), 6,35-6,30 (3H, s), 4,98-4,96 (2H, m), 4,72-4,70 (2H, m), 4,45-4,40 (1H, m), 3,90-3,87 (1H, m), 3,73 (6H, m), 3,49-3,47 (2H, m), 3,22-3,18 (1H, m), 3,05-2,80 (2H, m), 2,30-2,20 (1H, s), 2,10-2,03 (2H, m), 1,92-1,81 (1H, m), 1,60-1,40 (2H, m), 1,40-1,30 (2H, m), 0,84 (3H, t).

Ejemplo 99 [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-fluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol a) 2,2-dióxido de [3aS-[1(E),3a\alpha,6\alpha,7a\beta]]-1-[3-(3-fluorofenil)-1-oxo-2-propenil]-hexahidro-8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,1-bencisotiazol

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 19, etapa (f), usando ácido 3-(3-fluorofenil)-2-propenoico.

MS (APCI) (M+H^{+}), 364 (100%)

b) 2,2-dióxido de [3aS-[1(1S*,2S*),3a\alpha,6\alpha,7a\beta]]-1-[[2-(3-fluorofenil)ciclopropil]carbonil]-hexahidro-8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,1-bencisotiazol

MS (APCI) 378 (M+H^{+}, 100%)

c) Ácido (1R-trans)-2-(3-fluorofenil)-ciclopropano-carboxílico

NMR \deltaH (CDCl_{3}) 1,36-1,43 (1H, m), 1,65-1,71 (1H, m), 1,88-1,94 (1H, m), 2,56-2,63 (1H, m), 6,79 (1H, d, J=9,9 Hz), 6,88-6,94 (2H, m), 7,21-7,29 (1H, m).

d) [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R-trans)-2-(3-fluorofenil)ciclopropanamina, (1:1)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 1,12-1,28 (2H, m), 2,12-2,18 (1H, m), 2,69-2,74 (1H, m), 3,95 (2H, s), 6,92-7,02 (3H, m), 7,27-7,34 (1H, m)

e) [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3 fluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol

MS (APCI) 461 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,37 (1H, d, J=4,2 Hz), 7,36-7,28 (1H, m), 7,06-6,96 (3H, m), 5,10-4,91 (4H, m), 4,69-4,63 (1H, m), 3,97-3,91 (1H, m), 3,79 (1H, s), 3,25-3,19 (1H, m), 2,99-2,78 (2H, m), 2,65-2,55 (1H, m), 2,18-2,11 (1H, m), 1,96-1,87 (1H, m), 1,61-1,35 (4H, m), 0,81 (3H, t, J=7,2 Hz).

Ejemplo 100 [1R-[1\alpha(1S*,2R*),2\beta,3\beta,4\alpha]]-N-[[3-[2-[3-(2,3-dihidroxi-4-hidroximetilciclopentil)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]ciclopropil]fenil]-acetamida

Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa (a), usando los productos del Ejemplo 87, etapa (b), seguido del método del Ejemplo 1, etapa (b).

MS (APCI) 528 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,86 (1H, s), 9,32 (1H, d), 7,41-7,36 (2H, m), 7,22-7,16 (1H, m), 6,87-6,85 (1H, m), 5,01-4,95 (2H, m), 4,71-4,45 (2H, m), 4,43-4,39 (1H, m), 3,88-3,85 (1H, m), 3,51-3,45 (2H, m), 3,21-3,18 (1H, m), 2,97-2,83 (2H, m), 2,27-2,05 (3H, m), 2,05 (3H, t), 1,89-1,79 (1H, m), 1,55-1,50 (3H, m), 1,48-1,26 (1H, m), 0,83 (3H, t).

Ejemplo 101 [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,5-diclorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol a) [3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]-6-[7-[(2-(3,5-diclorofenil)ciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol

Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa (a), usando el producto del Ejemplo 83, etapa (d).

MS (APCI) 565 (M+H^{+}, 100%).

b) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,5-diclorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol

Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa (b), usando el producto de la etapa (a). La purificación (HPLC, columna C18 Symmetry®, acetato de amonio acuoso al 0,1%:acetonitrilo, elución isocrática MeCN 50% durante más de 30 minutos) dio el compuesto del título (98 mg).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,39 (1H, d), 7,40 (1H, s), 7,31 (2H, d) 7,23 (1H, s), 5,04-4,97 (2H, m), 4,74-4,70 (2H, m), 4,39 (1H, m), 3,89-3,85 (1H, m), 3,51-3,45 (2H, m), 3,19-3,10 (1H, m), 2,93-2,80 (2H, m), 2,30-2,20 (1H, m), 2,10-2,06 (2H, m), 1,89-1,79 (1H, m), 1,67-1,49 (1H, m), 1,58 (1H, m), 0,84 (3H, t).

Ejemplo 102 Modificaciones a la posición 7 del [1S-(1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta)]-3-(2-hidroxietil)-5-[5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol a) Ácido [3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-[7-amino-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-carboxílico

Una disolución del producto del Ejemplo 6, etapa (b), (1,40 g) y amoníaco en 1,4-dioxano (0,5 M, 60 ml) se agitó a 50ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, el residuo se trituró con agua y el compuesto del subtítulo se aisló mediante filtración (1,20 g).

MS (APCI) 395 (M+H^{+}, 100%).

b) Éster metílico del ácido [3aR- (3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-[7-amino-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-acético

Se añadió cloroformiato de isobutilo (0,33 ml) a una disolución helada del producto de la etapa a) (0,50 g) y N-metilmorfolina (0,26 ml) en tetrahidrofurano (10 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos, y después se añadió a una disolución de diazometano (1,0 g) en éter (100 ml). La disolución se agitó durante 60 minutos y después se concentró. La diazocetona bruta (0,50 g) se recogió en metanol (20 ml) y se añadió en porciones óxido de plata(I) (250 mg) a 60ºC.. La mezcla se calentó durante 3 horas, se diluyó con cloroformo (100 ml) y después se agitó vigorosamente con amoníaco acuoso 0,88 (50 ml) y agua (50 ml) durante 20 minutos. La mezcla se extrajo en cloroformo, y los extractos se lavaron con agua y después se secaron y se concentraron. La purificación (SiO_{2}, éter:isohexano 2:1 como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (0,50 g).

MS (APCI) 423 (M+H^{+}, 100%).

c) [3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-[7-bromo-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-etanol

Se añadió DIBAL-H® (disolución 1,5 M en tolueno, 5 ml) a una disolución helada del producto de la etapa b) (0,20 g) en tolueno (10 ml), y la disolución se agitó a esta temperatura durante 30 minutos antes de añadir agua (2 ml). El producto se extrajo en éter, la disolución se filtró a través de una almohadilla de celita, se secó y se concentró (175 mg). La espuma resultante (175 mg) se recogió en bromoformo (5 ml)/nitrito de isoamilo (1 ml), y después se calentó a 85ºC durante 40 minutos. La disolución se concentró y se purificó (SiO_{2}, éter:isohexano 2:1 como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (0,15 g).

MS (APCI) 400 (M+H^{+}-57, 100%).

d) Modificaciones a la posición 7 de [1S-(1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta)]-3-(2-hidroxietil)-5-[5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

El producto de la etapa c) (2,5 x 10^{-6} moles) en 1,4-dioxano (90 \mul) y N,N-diisopropiletilamina (1,0 x l0^{-5} moles) en 1,4-dioxano (100 \mul) se añadieron a cada una de las sales aminas enumeradas abajo (5,0 x 10^{-6} moles). Las mezclas de reacción se calentaron a 60ºC durante 4 horas antes de añadir tampón de ftalato (pH 4, 400 \mul), y extraer con acetato de etilo (4 x 200 \mul). Los extractos se concentraron y los residuos se recogieron en ácido acético al 80% (150 \mul), y después se calentaron a 80ºC durante 30 minutos. Las mezclas de reacción se concentraron y después se sometieron a destilación azeotrópica con etanol (2 x 200 \mul) para dar los compuestos del título.

Se usaron las siguientes aminas (preparaciones descritas previamente en el experimento):

[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1S-trans)-N-3-[(2-aminociclopropil)fenil]-metanosulfonamida, (1:1)

[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R,trans)-2-(4-fenoxifenil)ciclopropanamina, (1:1)

[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R,trans)-2-(2-fenoxifenil)ciclopropanamina, (1:1)

[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R,trans)-2-(3-fenoxifenil)ciclopropanamina, (1:1)

[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R,trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropanamina, (1:1)

[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R-trans)-2-[(1,1'-bifenil)-2-il]ciclopropanamina, (1:1)

[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R-trans)-2-[(1,1'-bifenil)-3-il]ciclopropanamina, (1:1)

[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R,trans)-2-(3,5-diclorofenil)ciclopropanamina, (1:1)

[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R,trans)-2-(3,4-diclorofenil)ciclopropanamina, (1:1)

[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R,trans)-2-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopropanamina, (1:1)

[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R,trans)-2-(3,4-dimetoxifenil)ciclopropanamina, (1:1)

[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1S-trans)-N-4-[(2-aminociclopropil)fenil]-acetamida, (1:1)

[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R,trans)-2-(3-cloro-4-metilfenil)ciclopropanamina, (1:1)

[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R,trans)-2-(4-cloro-3-metilfenil)ciclopropanamina, (1:1)

[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R,trans)-2-(4-fluoro-3-metilfenil)ciclopropanamina, (1:1)

[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R,trans)-2-(3-nitrofenil)ciclopropanamina, (1:1)

[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R,trans)-2-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclopropanamina, (1:1)

[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R,trans)-2-(3-metoxi-4-metilfenil)ciclopropanamina, (1:1)

[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R,trans)-2-(4-N,N-dimetilfenil)ciclopropanamina, (1:1)

[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R,trans)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanamina, (1:1)

[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R,trans)-2-(3,5-difluorofenil)ciclopropanamina, (1:1)

[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R,trans)-2-(3-clorofenil)ciclopropanamina, (1:1)

[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R,trans)-2-(4-clorofenil)ciclopropanamina, (1:1)

[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R,trans)-2-(4-metoxifenil)ciclopropanamina, (1:1)

[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R,trans)-2-(2-metoxifenil)ciclopropanamina, (1:1)

[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R,trans)-2-(3-metoxifenil)ciclopropanamina, (1:1)

[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R,trans)-2-(3,5-dimetilfenil)ciclopropanamina, (1:1)

[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R,trans)-2-(4-fluorofenil)ciclopropanamina, (1:1)

[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R,trans)-2-(3-fluorofenil)ciclopropanamina, (1:1)

[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R,trans)-2-(2-metilfenil)ciclopropanamina, (1:1)

[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R,trans)-2-(3-metilfenil)ciclopropanamina, (1:1)

[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R,trans)-2-(4-metilfenil)ciclopropanamina, (1:1)

Se obtuvieron los siguientes productos:

a) [1R-[1\alpha(1S*,2R*),2\beta,3\beta,4\alpha]]-N-[3-[2-[[3-[2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxietil)-ciclopentil]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]ciclopropil]fenil]-metanosulfonamida

MS (APCI) 564 (M+H^{+}, 100%)

b) [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(4-fenoxifenil)ciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 563 (M+H^{+}, 100%)

c) [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(3-fenoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 563 (M+H^{+}, 100%)

d) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(4-bromofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 551, 549 (M+H^{+}, 100%)

e) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-[(1,1'-bifenil)-2-il]ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 547 (M+H^{+}, 100%)

f) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-[(1,1'-bifenil)-3-il]ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 547 (M+H^{+}, 100%)

g) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,5-diclorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 539, 541, 543 (M+H^{+}, 100%)

h) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,4-diclorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 539, 541, 543 (M+H^{+}, 100%)

i) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 537, 535 (M+H^{+}, 100%)

j) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,4-dimetoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 531 (M+H^{+}, 100%)

k) [1R-[1\alpha(1S*,2R*),2\beta,3\beta,4\alpha]]-N-[3-[2-[[3-[2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxietil)-ciclopentil]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]ciclopropil]fenil]-acetamida

MS (APCI) 528 (M+H^{+}, 100%)

l) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3-cloro-4-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,33-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 521, 519 (M+H^{+}, 100%)

m) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(4-cloro-4-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 521, 519 (M+H^{+}, 100%)

n) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(4-fluoro-3-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 519 (M+H^{+}, 100%)

o) [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(3-nitrofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,
3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 516 (M+H^{+}, 100%)

p) [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propil-
tio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 515 (M+H^{+}, 100%)

q) [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(3-metoxi-4-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propil-
tio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 515 (M+H^{+}, 100%)

r) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(4-N,N-dimetilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 514 (M+H^{+}, 100%)

s) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 507 (M+H^{+}, 100%)

t) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,5-difluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 507 (M+H^{+}, 100%)

u) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3-clorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 507, 505 (M+H^{+}, 100%)

v) [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(4-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 507, 505 (M+H^{+}, 100%)

w) [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(2-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 501 (M+H^{+}, 100%)

x) [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(4-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 501 (M+H^{+}, 100%)

y) [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(3-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 501 (M+H^{+}, 100%)

z) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,5-dimetilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 499 (M+H^{+}, 100%)

\newpage

aa) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(4-fluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 489 (M+H^{+}, 100%)

bb) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3-fluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 489 (M+H^{+}, 100%)

cc) [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(2-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 485 (M+H^{+}, 100%)

dd) [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(3-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 485 (M+H^{+}, 100%)

ee) [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(4-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 485 (M+H^{+}, 100%)

ff) [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-(ciclopropilamino)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 461 (M+H^{+}, 100%)

Ejemplo 103 [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxi-2-metilpropoximetil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol a) Éster etílico del ácido [3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]]-2-[6-[7-[(2-fenilciclopropil)-amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metoxi]acético

Una disolución de [3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1S*,2R*),6a\alpha]]-6-[7-cloro-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol (0,7 g) y acetato de rodio (0,39 g) en diclorometano (20 ml) se trató con una disolución de diazoacetato de etilo (0,21 ml) en diclorometano (10 ml) durante más de 3 horas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas, se concentró y se purificó (SiO_{2}, isohexano:acetato de etilo 3:1 como eluyente). El intermedio resultante se recogió en THF (10 ml), [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R-trans)-2-fenil-ciclopropanamina, (1:1) (0,2 g), y se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,2 ml), y la disolución se agitó durante 18 horas, y después se concentró. La purificación (SiO_{2}, éter:isohexano 2:1 como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (0,23 g).

MS (APCI) 583 (M+H^{+}), 545 (100%).

b) [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxi-2-metilpropoximetil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propil-tio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

Preparado según el método del Ejemplo 10, usando el producto de la etapa a). La purificación (HPLC, columna C18 Symmetry®, acetato de amonio acuoso al 0,1%:acetonitrilo, elución isocrática MeCN 30% durante más de 30 minutos) dio el compuesto del título (115 mg).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,32 (1H, d), 7,31-7,15 (5H, m), 5,00-4,98 (2H, m) 4,78 (1H, d), 4,46-4,44 (1H, m), 4,29 (1H, s), 3,89-3,86 (1H, m), 3,51-3,48 (2H, m), 3,18-3,17 (3H, m), 2,96-2,84 (2H, m), 2,27-2,26 (1H, m), 2,21-2,13 (1H, m), 2,13-2,11 (1H, m), 1,88-1,86 (1H, m), 1,50-1,48 (3H, m), 1,32-1,31 (1H, m), 1,09 (6H, s), 0,81 (3H, t).

Ejemplo 104 [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3-cloro-4-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol a) Ácido 3-(3-cloro-4-metilfenil)-2-propenoico

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 64, etapa (a), usando (3-cloro-4-metil)benzaldehído (preparado según el método de S.O. Nwaukwa et al, Tetrahedron Lett., 1982, 23, 3131).

MS (APCI) 191 (M-H^{+}, 100%)

b) 2,2-dióxido de [3aS-[1(E),3a\alpha,6\alpha,7a\beta]]-1-[3-(3-cloro-4-metilfenil)-1-oxo-2-propenil]-hexahidro-8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,1-bencisotiazol

\hbox{etapa (a).}

MS (APCI) 394/392 (M-H^{+}) 392 (100%)

c) 2,2-dióxido de [3aS-[1(1S*,2S*),3a\alpha,6\alpha,7a\beta]]-1-[[2-(3-cloro-4-metilfenil)ciclopropil]carbonil]-hexahidro-8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,1-bencisotiazol

\hbox{etapa (b).}

p.f. 154-156ºC

d) Ácido (1R-trans)-2-(3-cloro-4-metilfenil)ciclopropano-carboxílico

\hbox{etapa (c).}

MS (APCI) 209 (M-H^{+}, 100%).

e) [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R-trans)-2-(3-cloro-4-metilfenil)ciclopropanamina, (1:1)

MS (APCI) 182 (M+H^{+}, 100%).

f) [3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]-6-[7-[[2-(3-cloro-4-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 1, etapa a), usando el producto de la etapa (e).

MS (APCI) 547, 545 (M+H^{+}), 545 (100%).

g) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3-cloro-4-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol

El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 57, etapa b), usando el producto de la etapa (f).

MS (APCI) 507, 505 (M+H^{+}), 505 (100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,32 (1H, d), 7,29-7,21 (2H, m), 7,08-7,01 (1H, m), 5,04-4,95 (2H, m), 4,74-4,71 (2H, m), 4,46-4,39 (1H, m), 3,90-3,86 (1H, m), 3,55-3,43 (2H, m), 3,17-3,09 (1H, m), 3,00-2,80 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,26-2,20 (1H, m), 2,12-2,05 (2H, m), 1,89-1,79 (1H, m), 1,57-1,45 (3H, m), 1,39-1,32 (1H, m), 0,84 (3H, t).

Ejemplo 105 [1R-[1\alpha(1S*,2R*),2\beta,3\beta,4\alpha]]-4-[2-[[3-(2,3,4-trihidroxiciclopentil)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]ciclopropil]fenilsulfonamida a) Hidrocloruro de (1S-trans)-4-(2-aminociclopropil)-fenilsulfonamida

El compuesto del título se preparó a partir de (1R-trans)-fenilciclopropanamina según el método descrito en el documento de EE.UU. nº 3.487.154.

p.f. 211-2ºC

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 8,71 (3H, s), 7,72 (2H, d), 7,35 (2H, d), 7,33 (2H, s), 2,94-2,82 (1H, m), 2,47-2,42 (1H, m), 1,55-1,47 (1H, m), 1,28 (1H, q).

b) [3aS-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]]-4-[2-[[3-(2,2-dimetil-6-hidroxi-tetrahidro-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-il)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]ciclopropil]fenilsulfonamida

Preparado según el método del Ejemplo 24, etapa (f), usando el producto de la etapa (a) y el producto del Ejemplo 24, etapa (d).

MS (APCI) 562 (M+H^{+}, 100%)

c) [1R-[1\alpha(1S*,2R*),2\beta,3\beta,4\alpha]]-4-[2-[[3-(2,3,4-trihidroxiciclopentil)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]ciclopropil]fenilsulfonamida

Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa (b), usando el producto de la etapa (b).

p.f. 200-1ºC.

MS (APCI) 522 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,40 (1H, d), 7,78 (2H, d), 7,52 (2H, d), 5,76 (2H, s), 5,18-4,88 (4H, m), 4,71-4,60 (1H, m), 3,98-3,87 (1H, m), 3,81-3,75 (1H, m), 3,29-3,22 (1H, m), 2,97-2,79 (2H, m), 2,65-2,51 (1H, m), 2,25-2,18 (1H, m), 1,96-1,85 (1H, m), 1,75-1,40 (3H, m), 0,81 (3H, t).

Ejemplo 106 [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[5-(butiltio)-7-[(2-fenilciclopropil)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol a) [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propilsulfonil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

MS (APCI) 489 (M+H^{+}, 100%)

b) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[5-(butiltio)-7-[(2-fenilciclopropil)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol

Preparado según el método del Ejemplo 4, etapa (b), usando el producto de la etapa (a) y butanotiol.

MS (APCI) 471 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,32 (1H, d), 7,33-7,15 (5H, m), 5,01-4,96 (2H, m), 4,73-4,69 (2H, m), 4,45-4,42 (1H, m), 3,87 (1H, q), 3,49-3,44 (2H, m), 3,22-3,19 (1H, m), 3,00-2,85 (2H, m), 2,30-2,20 (1H, m), 2,17-2,08 (2H, m), 1,90-1,80 (1H, m), 1,53-1,44 (3H, m), 1,33-1,20 (3H, m), 0,81 (3H, t).

Ejemplo 107 [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[5-(pentiltio)-7-[(2-fenilciclopropil)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

Preparado según el método del Ejemplo 4, etapa (b), usando el producto del Ejemplo 107, etapa (a), y pentanotiol.

MS (APCI) 485 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,33 (1H, d), 7,31-7,16 (5H, m), 5,03-4,97 (2H, m), 4,72-4,70 (2H, m), 4,45-4,40 (1H, m), 3,88-3,86 (1H, m), 3,49-3,45 (2H, m), 3,21-3,19 (1H, m), 3,00-2,94 (1H, m), 2,89-2,82 (1H, m), 2,33-2,22 (1H, m), 2,14-2,09 (2H, m), 1,87-1,79 (1H, m), 1,53-1,31 (5H, m), 1,21-1,19 (3H, m), 0,81 (3H, t).

Ejemplo 108 [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(prop-2-iniltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol a) [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[5-(mercapto)-7-[(2-fenilciclopropil)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

Una disolución del producto del Ejemplo 107, etapa (a) (0,4 g) en DMSO (10 ml) se trató con hidrato de hidrosulfuro de sodio (0,4 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertió en salmuera acuosa (150 ml) que contiene ácido acético (2 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron para dar el compuesto del subtítulo (0,3 g).

MS (APCI) 415 (M+H^{+}, 100%)

b) [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(prop-2-iniltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

Una disolución del producto de la etapa (a) (168 mg) en DMF (5 ml) se trató con N,N-diisopropiletilamina (58 mg) seguido de bromuro de propargilo (58 mg). La mezcla se calentó a 60ºC durante 1 hora, y después se vertió en salmuera acuosa (100 ml), y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera acuosa adicional (3 x 100 ml), se secó y se concentró, y el residuo se purificó (SiO_{2}, cloroformo:metanol 95:5 como eluyente) para dar el compuesto del título (40 mg).

MS (APCI) 453 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,44 (1H, d), 7,31-7,16 (5H, m), 5,00-4,95 (2H, m), 4,71-4,70 (2H, m), 4,44 (1H, q), 3,94-3,71 (3H, m), 3,54-3,44 (2H, m), 3,23-3,18 (1H, m), 3,05-3,01 (1H, m), 2,30-2,27 (1H, m), 2,20-2,09 (2H, m), 1,93-1,85 (1H, m), 1,52-1,47 (1H, m), 1,37-1,30 (1H, m).

Ejemplo 109 [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-(3,5-dimetilfenil)ciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol a) [3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]-tetrahidro-2,2-dimetil-6-[7-[[2-(3,5-dimetilfenil)ciclopropil]amino]-5-(pro-piltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol

Preparado por el método del Ejemplo 1, etapa (a), usando el producto del Ejemplo 94, etapa (e).

MS (APCI) 525 (M+H^{+}, 100%).

b) [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-(3,5-dimetilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

Preparado por el método del Ejemplo 57, etapa (b), usando el producto de la etapa (a).

MS (APCI) 485 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,29 (1H, d), 6,85-6,73 (3H, m), 5,06-4,94 (2H, m), 4,75-4,68 (2H, m), 4,48-4,39 (1H, m), 3,91-3,85 (1H, m), 3,56-3,41 (2H, m), 3,19-3,11 (1H, m), 3,05-2,82 (2H, m), 2,32-2,16 (7H, m), 2,13-2,00 (2H, m), 1,92-1,78 (1H, m), 1,61-1,41 (3H, m), 1,37-1,22 (1H, m), 0,90-0,80 (3H, t).

Ejemplo 110 [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[5-(metiltio)-7-[(2-fenilciclopropil)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol a) [3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]-6-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propilsulfonil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-etanol

Se añadió DIBAL-H® (disolución 1,5 M en tolueno, 20 ml) a una disolución helada del producto del Ejemplo 11, etapa a) (2,00 g) en tolueno (30 ml) y la disolución se agitó a esa temperatura durante 30 minutos antes de la adición de acetato de etilo (2 ml). La disolución se lavó con agua y se concentró. El residuo (1,8 g) se recogió en etanol y se enfrió a 4ºC antes de la adición de ácido 3-cloroperoxibenzoico (50-55%, 2,5 g), y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. La disolución se lavó con disolución de metabisulfito de sodio acuoso (3 x 10 ml) y después se secó y se concentró. La purificación (SiO_{2}, éter:isohexano, 80:20, como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (1,8 g).

MS (APCI) 543 (M+H^{+}, 100%)

b) [1S-(1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]-3-(2-hidroxietil)-5-[5-(metiltio)-7-[(2-fenilciclopropil)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

Preparado por el método del Ejemplo 4, etapa b), usando el producto de la etapa a) y metanotiolato de sodio comercialmente disponible, y luego se desprotegió usando el método del Ejemplo 1, etapa (b). La purificación (HPLC, columna C18 Novapak®, acetato de amonio acuoso al 0,1%:acetonitrilo, elución isocrática MeCN 30% durante más de 30 minutos) dio el compuesto del título (110 mg).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 7,31-7,15 (5H, m), 5,01-4,99 (1H, m) 4,40-4,35 (1H, m), 3,76-3,72 (1H, m), 3,47-3,40 (2H, m), 3,18-3,13 (1H, m), 2,37-2,30 (4H, m), 2,16-2,10 (1H, m), 2,05-2,00 (1H, m), 1,75-1,65 (2H, m), 1,56-1,49 (2H, m), 1,35-1,32 (1H, m).

Ejemplo 111 [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[5-(butiltio)-7-[(2-fenilciclopropil)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil-ciclopentano-1,2-diol

Preparado por el método del Ejemplo 4, etapa (b), usando el producto del Ejemplo 110, etapa a), y butanotiol, y después se desprotegió usando el método del Ejemplo 1, etapa (b). La purificación (HPLC, columna C18 Novapak®, acetato de amonio acuoso al 0,1%:acetonitrilo, elución isocrática MeCN 45% durante más de 30 minutos) dio el compuesto del título (210 mg).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,33 (1H, d), 7,31-7,15 (5H, m), 5,01-4,94 (2H, m) 4,77 (1H, d), 4,49-4,39 (1H, m), 3,80-3,75 (1H, m), 3,50-3,48 (2H, m), 3,19-3,10 (1H, m), 3,00-2,85 (2H, m), 2,38-2,29 (1H, m), 2,18-2,13 (1H, m), 2,05-2,00 (1H, m), 1,79-1,64 (2H, m), 1,51-1,38 (4H, m), 1,35-1,21 (3H, t).

Ejemplo 112 [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(4-clorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-[(2-hidroxi)etoxi]-ciclopentano-1,2-diol a) Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[[(1S-cis)-4-azido-2-ciclopenten-1-il]oxi]acético

Se añadió gota a gota (1S-cis)-4-azido-2-ciclopenten-1-ol (3,4 g) (preparado como se describe por D. R. Deardorff et al., J. Org. Chem, 1989, 54, 2759) en tetrahidrofurano (60 ml) a una suspensión de hidruro de sodio (1,1 g de suspensión al 60% en aceite) en tetrahidrofurano (60 ml) a 0ºC. Al término de la adición, la mezcla se puso a calentar a temperatura ambiente, añadiéndose en gotitas a una disolución de bromoacetato de terc-butilo (10,1 ml) en tetrahidrofurano (60 ml) a 0ºC. Se añadió agua (200 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (200 ml), después se secó y se concentró. La purificación (SiO_{2}, acetato de etilo:isohexano, 10:90, como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (3,6 g).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 6,21-6,18 (1H, m), 6,02-5,99 (1H, m), 4,49-4,44 (1H, m), 4,33-4,22 (1H, m), 4,03 (2H, s), 2,72-2,64 (1H, m), 1,63-1,55 (1H, m), 1,43 (9H, s).

b) Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[[[(1S-cis)-4-[6-cloro-5-nitro-2-(propiltio)-pirimidin-4-il]amino]-2-ciclopenten-1-il]oxi]-acético

A una disolución del producto de la etapa (a) (3,5 g) en tetrahidrofurano (250 ml) y agua (25 ml) se añadió trifenilfosfina (4,3 g), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres días. Los disolventes se evaporaron y las trazas de agua se eliminaron por evaporación a partir de tolueno. Se añadió gota a gota una disolución de la amina resultante (3,0 g) en tetrahidrofurano (100 ml) durante más de una hora a una disolución de 4,6-dicloro-5-nitro-2-(propiltio)-pirimidina (preparada como se describe en el documento WO 9703084) (3,7 g). La mezcla de reacción se agitó durante una hora y los disolventes se evaporaron, y el producto se redisolvió en acetato de etilo (500 ml), después se lavó con agua (200 ml). Los orgánicos se separaron, se secaron y se evaporaron. La purificación (SiO_{2}, acetato de etilo:isohexano 5:95 como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (2,5 g).

MS (APCI) 445/447 (M+H), 445 (100%).

c) Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[[[(1S-cis)-4-[5-amino-6-cloro-2-(propiltio)-pirimidin-4-il]amino]-2-ciclopenten-1-il]oxi]-acético

Preparado según el método del Ejemplo 12, etapa b), usando el producto de la etapa b).

MS (APCI) 415/417 (M+H), 415 (100%).

d) Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[(1S-cis)-4-[7-cloro-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-2-ciclopenten-1-il]oxi]-acético

Preparado según el método del Ejemplo 6, etapa b), usando el producto de la etapa c).

MS (APCI) 426/428 (M+H), 426 (100%).

e) Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[(1S-cis)-4-[7-amino-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-2-ciclopenten-1-il]oxi]-acético

Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa a), usando el producto de la etapa d) y disolución de amoníaco "880".

MS (APCI) 407 (M+H^{+}, 100%).

f) Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [3aR- (3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-2-[[6-[7-amino-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-il]oxi]acético.

Preparado según el método del Ejemplo 15, etapa c), usando el producto de la etapa e).

MS (APCI) 481 (M+H^{+}, 100%).

g) [3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-2-[[6-[7-bromo-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-il]oxi]etanol.

Se añadió DIBAL-H® (disolución 1,5 M en tolueno, (4 ml)) a una disolución helada del producto de la etapa f) (0,30 g) en tolueno (9 ml). La disolución se agitó a esa temperatura durante 30 minutos antes de la adición de acetato de etilo (2 ml) y agua (5 ml). La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Kieselguhr, se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. El producto se redisolvió en bromoformo (5 ml), y se añadió nitrito de isoamilo (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante treinta minutos, se enfrió y el disolvente se evaporó. La purificación (SiO_{2}, acetato de etilo:isohexano 3:7 como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (0,11 g).

MS (APCI) 474/476 (M+H), 474 (100%).

h) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(4-clorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-[(2-hidroxi)etoxi]-ciclopentano-1,2-diol

El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 1, etapa b), usando el producto de la etapa g).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,35 (1H, s), 7,33 (1H, d), 7,22 (1H, d), 5,15 (2H, m), 4,95 (1H, q), 4,61 (1H, m), 4,57-4,54 (1H, m), 3,96-3,91 (1H, m), 3,77-3,74 (1H, m), 3,56-3,44 (4H, m), 3,15-3,19 (1H, m), 2,96-2,79 (2H, m), 2,67-2,59 (1H, m) 2,15-2,10 (1H, m), 2,06-1,99 (1H, m), 1,58-1,53 (1H, m), 1,51-1,44 (2H, m), 1,39-1,32 (1H, m), 0,80 (3H, t).

MS (APCI) 521/523 (M+H), 521 (100%).

Ejemplo 113 [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-[(3,3,3-trifluoropropil)tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol a) [3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]-tetrahidro-2,2-dimetil-6-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-[(3,3,3-trifluoropropil)tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol

El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 6, etapa (b), usando [3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha]-6-[[5-amino-6-cloro-2-[(3,3,3-trifluoropropil)tio]-4-pirimidinil]-amino]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol (preparado como se describe en el documento WO 9703084), seguido del método del Ejemplo 1, etapa (a).

b) [1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-[(3,3,3-trifluoropropil)tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol

El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 1, etapa (b), usando el producto de la etapa a).

MS (APCI) 511 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,43 (1H, d), 7,32-7,27 (2H, m), 7,21-7,16 (3H, m), 5,01-4,95 (2H, m), 4,72-4,70 (2H, m), 4,44-4,41 (1H, m), 3,88-3,84 (1H, m), 3,50-3,44 (2H, m), 3,25-3,11 (3H, m), 2,75-2,70 (1H, m), 2,28-2,19 (2H, m), 2,15-2,05 (1H, m), 1,85-1,78 (1H, m), 1,49-1,46 (1H, m), 1,36-1,10 (2H, m).

Ejemplo 114 [1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-cloro-4-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol

Preparado según el método del Ejemplo 24, etapa (f), usando los productos del Ejemplo 24, etapa (d), y del Ejemplo 104, etapa (e).

MS (APCI) 493/49 1 (M+H^{+}), 491 (100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,85 (1H, d), 7,28 (2H, d), 7,26 (1H, d), 7,06 (1H, dd), 5,11 (1H, d), 5,02 (1H, d), 4,96 (1H, q), 4,92 (1H, d), 4,69-4,62 (1H, m), 3,96-3,89 (1H, m), 3,82-3,75 (1H, m), 3,19-2,79 (3H, m), 2,64-2,52 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,25-2,05 (1H, m), 1,95-1,86 (1H, m), 1,73-1,31 (4H, m), 0,80 (3H, t).

Datos farmacológicos

La preparación para el ensayo de la actividad del agonista/antagonista del receptor de P_{2T} en plaquetas humanas lavadas, para los compuestos de la invención, se llevó a cabo según lo siguiente.

Se dividió por igual entre 3 tubos sangre venosa humana (100 ml), conteniendo cada tubo citrato de trisodio al 3,2% (4 ml) como anticoagulante. Los tubos se centrifugaron durante 15 minutos a 240G para obtener un plasma enriquecido en plaquetas (PRP) al que se añadieron 300 ng/ml de prostaciclina para estabilizar las plaquetas durante el procedimiento de lavado. Se obtuvo un PRP libre de glóbulos rojos mediante centrifugación durante 10 minutos a 125G seguido de una centrifugación adicional durante 15 minutos a 640G. Se descartó el sobrenadante, y el pelete de plaquetas se resuspendió en disolución modificada de Tyrode, libre de calcio (10 ml) (CFT), composición: NaCl 137 mM, NaHCO_{3} 11,9 mM, NaH_{2}PO_{4}0,4 mM, KCl 2,7 mM, MgCl_{2}1,1 mM, dextrosa 5,6 mM, gasificada con 95% O_{2}/5% CO_{2} y mantenida a 37ºC. Tras adición de otros 300 ng/ml de PGI_{2}, la suspensión reunida secentrífugo una vez más durante 15 minutos a 640G. Se descartó el sobrenadante, y las plaquetas se resuspendieron inicialmente en 10 ml de CFT con más CFT añadido para ajustar el recuento plaquetario final hasta 2x10^{5}/ml. Esta suspensión final se almacenó en una jeringuilla de 60 ml a 3ºC sin aire. Para permitir la recuperación de la función normal debida a la inhibición por PGI_{2}, las plaquetas se usaron en estudios de agregación no antes de 2 horas tras la resuspensión final.

En todos los estudios, se añadieron alícuotas de 3 ml de suspensión de plaquetas a los tubos que contienen disolución de CaCl_{2} (60 \mul de disolución 50 mM con una concentración final de 1 mM). Se añadieron fibrinógeno humano (Sigma, F 4883) y 8-sulfofenilteofilina (8-SPT, que se usó para bloquear cualquier actividad agonista de P_{1} de los compuestos), para dar concentraciones finales de 0,2 mg/ml (60 \mul de disolución 10 mg/ml de proteína coagulable en disolución salina) y 300 nM (10 \mul de disolución 15 mM en glucosa al 6%), respectivamente. Se añadieron las plaquetas, o el tampón, según sea apropiado, en un volumen de 150 \mul a los pocillos individuales de una placa de 96 pocillos. Todas las medidas se realizaron por triplicado en plaquetas procedentes de cada donante.

Se analizó la potencia agonista/antagonista según lo siguiente.

Las respuestas de la agregación en placas de 96 pocillos se midieron usando el cambio en la absorbancia dada por el lector de placas a 660 nm. Se usó tanto un Bio-Tec Ceres 900C o un Dynatech MRX como el lector de placas.

La absorbancia de cada pocillo en la placa se leyó a 660 nm para establecer una cifra de línea base. Se añadió disolución salina o la disolución apropiada del compuesto de ensayo a cada pocillo en un volumen de 10 \mul para dar una concentración final de 0, 0,01, 0,1, 1, 10 o 100 mM. La placa se agitó entonces durante 5 min. en un agitador orbital en el ajuste 10, y la absorbancia se leyó a 660 nm. La agregación en este punto fue una indicación de actividad agonista del compuesto de ensayo. Entonces se añadió disolución salina o ADP (30 mM; 10 \mul de 450 mM) a cada pocillo, y la placa se agitó durante otros 5 min. antes de leer la absorbancia nuevamente a 660 nm.

La potencia antagonista se estimó como un % de inhibición de la respuesta a ADP del control para obtener una IC_{50}. Los compuestos ejemplificados tienen valores de pIC_{50} de más de 5,0.

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I)

17

en la cual:

\hbox{(CR ^{5} R ^{6} ) _{n} R ^{14} }

R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con halógeno, o R^{8} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, NO_{2}, C(O)R^{6}, OR^{6}, SR^{9}, NR^{10}R^{11};

R^{9}, R^{10} y R^{11} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};

R^{15}, R^{16} y R^{17} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto de fórmula (I), que tiene la siguiente estereoquímica:

18

3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{1} es alquilo C_{1-4} o fenilo sustituido con trifluorometilo.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual R^{2} es butilo o ciclopropilo opcionalmente sustituido con fenilo, estando a su vez el grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, alquilo C_{3-8}, fenoxi o fenilo.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{3} y R^{4}son ambos hidroxi.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{5} y R^{6} son ambos hidrógeno.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R es OH, CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}OH, OCH_{2}CH_{2}OH, CH_{2}OCH_{2}C(CH_{3})_{2}OH y OCH_{2}C(CH_{3})_{2}OH.

8. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-(1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta)]-5-[7-[(ciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-3-(hidroxi-
metil)-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-(1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta)]-5-[7-(butilamino)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-3-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-(1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta)]-5-[7-(butilamino)-5-[[4-(trifluorometil)fenil]tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-3-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,

2-[[[1S-(1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha)]-4-[7-(butilamino)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-2,3-dihidroxiciclopentil]oxi]acetamida,

[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[[5-(metiltio)-7-[(2-fenilciclopropil)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,

[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[5-[(metiletil)tio]-7-[(2-fenilciclopropil)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,

[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-fluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,

[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,

\newpage

[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,

[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-clorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,

2-[[[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-2,3-dihidroxi-4-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentil]oxi]-acetamida,

[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,

[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,

[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-clorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,

[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-nitrofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,

[1S-[(1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-fenoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,

[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-fenoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,

[1S-[1a,2b,3b,4a(1S*,2R*)]-4-[7-[[2-(3-aminofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,

[1S-(1a,2a,3b,5b)]-3-[7-(butilamino)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(3-hidroxipropoxi)-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1a,2a,3b,5b(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietoxi)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1a,2a,3b,5b(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-(4-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1R-[1a,2a,3b(1S*,2R*),5b]]-5-[7-[[(2-(4-clorofenil)ciclopropil)]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-3-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1S*,2R*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3-clorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(metoximetil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[5-(metiltio)-7-[(2-fenilciclopropil)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-[(1-metiletil)tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(prop-2-eniltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[5-(4-metilfeniltio)-7-[(2-fenilciclopropil)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-(4-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,(R*),5\beta(1S*,2R*)]]-3-(1-hidroxietil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,(S*),5\beta(1S*,2R*)]]-3-(1-hidroxietil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[5-(etiltio)-7-[[2-fenilciclopropil]amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-[(1,1'-bifenil)-4-il]ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,

[1R-(1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta)]-3-[7-(butilamino)-5-(ciclopentiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-[4-(trifluorometil)-feniltio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-(4-fenoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1S*,2R*),5\beta]]-3-[7-[[2-(2-clorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietoximetil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta(E),5\beta(1S*,2R*)]]-3-(3-hidroxi-prop-1-enil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(3-hidroxipropil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-(1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta)]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[(trans)-2-(3,4-metilendioxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-(3-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-(4-hidroxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-(3-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-(3-fenoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(4-fluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-(3-nitrofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(3-aminofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-dimetoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-[(2-hidroxi-2,2-dimetil)etoxi]-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-[4-(1-metiletiloxi)fenil]ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(3-hidroxipropoxi)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1S*,2R*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-difluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,

[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-[[1,1'-bifenil]-3-il]ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-[1,1'-bifenil]-3-il]ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,

N-etil-[[[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-2,3-dihidroxi-4-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentil]oxi]-acetamida,

[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-metoxi-4-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimindin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(4-N,N-dimetilaminofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-hidroximetil-ciclopentano-1,2-diol,

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,4-diclorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-3-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,

1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]-3-[(2-amino)etoxi]-5-[7-(2-fenilciclopropil)amino]-5-propiltio-3H-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1R-(1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta)]-3-[7-[[2-(3,4-dimetilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-dimetilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,

[1R-(1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta)]-3-[7-(ciclopropilamino)-5-[[4-(trifluorometil)fenil]tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-diclorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,

[1R-[1\alpha(1S*,2R*),2\beta,3\beta,4\alpha]]-N-[3-[2-[[3-(2,3,4-trihidroxi-ciclopentil)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]ciclopropil]fenil]-metanosulfonamida,

[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-dimetoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,

[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,

[1R-[1\alpha(1S*,2R*),2\beta,3\beta,4\alpha]]-N-[3-[2-[[3-(2,3,4-trihidroxi-ciclopentil)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]ciclopropil]fenil]-acetamida,

[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[(2-(3,4-diclorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,

[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-cloro-3-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,

[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(trans)]]-4-[7-[[2-(fenilmetil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(4-cloro-3-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-dimetilaminofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,

[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,

[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-dimetilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,

[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,

[1R-[1\alpha(1S*,2R*),2\beta,3\beta,4\alpha]]-N-[3-[[2-[3-[2,3-dihidroxi-4-(hidroximetil)ciclopentil]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]ciclopropil]fenil]-metanosulfonamida,

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,5-dimetoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-fluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,

[1R-[1\alpha(1S*,2R*),2\beta,3\beta,4\alpha]]-N-[[3-[2-[3-(2,3-dihidroxi-4-hidroximetilciclopentil)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]ciclopropil]fenil]-acetamida,

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,5-diclorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,

[1R-[1\alpha(1S*,2R*),2\beta,3\beta,4\alpha]]-N-[3-[2-[[3-[2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxietil)-ciclopentil]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]ciclopropil]fenil]-metanosulfonamida,

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(4-fenoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(3-fenoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(4-bromofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol,

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-[(1,1'-bifenil)-2-il]ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol,

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-[(1,1'-bifenil)-3-il]ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol,

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,5-diclorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol,

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,4-diclorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol,

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol,

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,4-dimetoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol,

[1R-[1\alpha(1S*,2R*),2\beta,3\beta,4\alpha]]-N-[3-[2-[[3-[2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxietil)-ciclopentil]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]ciclopropil]fenil]-acetamida,

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3-cloro-4-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol,

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(4-cloro-4-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol,

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(4-fluoro-3-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(3-nitrofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(4-metoxi-3-metifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(3-metoxi-4-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(4-N,N-dimetilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol,

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol,

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,5-difluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol,

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3-clorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(4-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(2-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(3-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,5-dimetilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol,

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(4-fluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol,

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3-fluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(2-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(3-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(4-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-(ciclopropilamino)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxi-2-metilpropoximetil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3-cloro-4-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,

[1R-[1\alpha(1S*,2R*),2\beta,3\beta,4\alpha]]-4-[2-[[3-(2,3,4-trihidroxiciclopentil)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]ciclopropil]fenilsulfonamida,

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[5-(butiltio)-7-[(2-fenilciclopropil)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[5-(pentiltio)-7-[(2-fenilciclopropil)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(prop-2-iniltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-(3,5-dimetilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[5-(metiltio)-7-[(2-fenilciclopropil)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[5-(butiltio)-7-[(2-fenilciclopropil)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil-ciclopentano-1,2-diol,

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(4-clorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-[(2-hidroxi)etoxi]-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-[(3,3,3-trifluoropropil)tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,

[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-cloro-4-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,

o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en combinación con un diluyente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso en terapia.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso en el tratamiento o prevención de infarto de miocardio, ataque trombótico, ataques isquémicos transitorios, enfermedad vascular periférica y angina.

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso en el tratamiento o prevención de angina.

13. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), que comprende:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):

19

en el que R, R^{1}, R^{3} y R^{4} son como se definen en la fórmula (I) o son derivados protegidos de los mismos, y L es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (III):

(III)R^{2}NH_{2}

en la que R^{2} es como se define en la fórmula (I) o es un derivado protegido del mismo, o

(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV):

20

en el que R^{1} y R^{2}son como se define en la fórmula (I) o son derivados protegidos de los mismos, y P^{1} y P^{2} son grupos protectores o hidrógeno, con un agente reactivo adecuado para introducir un sustituyente R, o, para compuestos en los que m es 0:

(c) hidroxilar un compuesto de fórmula (V):

21

en el que R^{1}, R^{2} y R^{7} son como se definen en la fórmula (I) o son derivados protegidos de los mismos,

y opcionalmente después de (a), (b) o (c), y en cualquier orden:

\bullet convertir uno o más grupos funcionales en grupos funcionales adicionales,

\bullet eliminar cualquiera de los grupos protectores,

\bullet formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable.