ES2297205T3 - Derivados de n-(fenil(piperidin-2-il)metil)benzamida, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. - Google Patents
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Abstract
Compuesto en forma de isómero óptico puro (1R,2R) o (1S,2S) o en forma de diaestereoisómero treo, que responde a la fórmula general (I) (Ver fórmula) en la que R1 representa bien un átomo de hidrógeno, bien un grupo alquilo (C1-C7) lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de flúor, bien un grupo cicloalquil(C3-C7)-alquilo(C1-C3), bien un grupo fenilalquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metoxi, bien un grupo alquenilo(C2-C4), bien un grupo alquinilo(C 2-C 4), X representa un átomo de hidrógeno o uno o varios sustituyentes elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos trifluorometilo, alquilo C 1-C 4 lineal o ramificado y alcoxi C 1-C 9, R 2 representa uno o varios sustituyentes elegidos entre los átomos de halógeno, entre el grupo de fórmula general OR3 en la que R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C4), un grupo fenilalquilo(C1-C3) o un grupo de fórmula general (CH2)n-NR4R5 en la que n representa el número 2, 3 ó 4 y R4 y R5 representan cada uno, independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4) o forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un ciclo pirrolidino, piperidono o morfolino, y entre los grupos amino de fórmula general NR6R7 en la que R6 y R7 representan cada uno, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4), un grupo fenilo o un grupo fenilalquilo(C1-C3) forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un ciclo pirrolidino, piperidino o morfolino. en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
Description
Derivados de
N-[fenil(piperidin-2-il)metil]benzamida,
su preparación y su aplicación en terapéutica.
Los compuestos de la invención responden a la
fórmula general (I):
en la
que
- \quad
- R_{1} representa bien un átomo de hidrógeno, bien un grupo alquilo (C_{1}-C_{7}) lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de flúor, bien un grupo cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilo(C_{1}-C_{3}), bien un grupo fenilalquilo(C_{1}-C_{3}) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metoxi, bien un grupo alquenilo(C_{2}-C_{4}), bien un grupo alquinilo(C_{2}-C_{4}),
- \quad
- X representa un átomo de hidrógeno o uno o varios sustituyentes elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado y alcoxi C_{1}-C_{4},
- \quad
- R_{2} representa uno o varios sustituyentes elegidos entre los átomos de halógeno, entre el grupo de fórmula general OR_{3} en la que R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{4}), un grupo fenilalquilo(C_{1}-C_{3}) o un grupo de fórmula general (CH_{2})_{n}-NR_{4}R_{5} en la que n representa el número 2, 3 ó 4 y R_{4} y R_{5} representan cada uno, independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{4}) o forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un ciclo pirrolidino, piperidino o morfolino, y entre los grupos amino de fórmula general NR_{6}R_{7} en la que R_{6} y R_{7} representan cada uno, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{4}), un grupo fenilo o un grupo fenilalquilo(C_{1}-C_{3}) forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un ciclo pirrolidino, piperidino o morfolino.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula general (I) pueden
existir en forma del racemato treo (1R,2R;
1S,2S) o en forma de enantiómeros
(1R,2R) o (1S,2S); pueden existir en el
estado de bases libres o de sales de adición a ácidos.
Compuestos de estructura análoga a la de los
compuestos de la invención se describen en la patente
US-5254569 como analgésicos, diuréticos,
anticonvulsivos, anestésicos, sedativos, cerebroprotectores, por un
mecanismo de acción sobre los receptores opiáceos. Otros compuestos
de estructura análoga se describen en la solicitud de patente
EP-0499995 como antagonistas
5-HT_{3} útiles en el tratamiento de trastornos
psicóticos, de enfermedades neurológicas, síntomas gástricos,
náuseas y vómitos. El documento WO 99/45011 describe algunos
\alpha,\alpha-difenil-1-piperidinbutanamidas
como inhibidores de los transportadores de la glicina.
Los compuestos preferidos de la invención están
desprovistos de actividad sobre los receptores opiáceos o
5-HT3 y presentan una actividad particular como
inhibidores específicos de los transportadores de la glicina glyt1
y/o glyt2.
Los compuestos preferidos como inhibidores del
transportador glyt1 son de configuración (1S,2S),
representando R_{2} uno o varios átomos de halógeno, mientras que
los compuestos preferidos como inhibidores del transportador glyt2
son de configuración (1R,2R) representando R_{2} uno
o varios átomos de halógeno y un grupo amino de fórmula general
NR_{6}R_{7}.
Los compuestos de fórmula general (I) en la que
R_{1} es diferente de un átomo de hidrógeno se pueden preparar
mediante un procedimiento ilustrado por el esquema 1 siguiente.
Se efectúa un acoplamiento de una amina de
fórmula general (II), en la que R_{1} y X son tal como se definen
anteriormente (con R_{1} diferente de un átomo de hidrógeno) con
un ácido activado o un cloruro de ácido de fórmula general (III) en
la que Y representa un grupo OH activado o un
\newpage
Esquema
1
átomo de cloro y R_{2} es tal
como se define anteriormente, utilizando los métodos conocidos por
el experto en la
materia.
La diamina de fórmula general (II) se puede
preparar por un procedimiento ilustrado por el siguiente esquema
2.
Esquema
2
Se hace reaccionar la amida de Weinreb de
fórmula (IV) con el derivado de fenillitio de fórmula general (V),
en la que X es tal como se define anteriormente, en un disolvente
etéreo como el éter dietílico, entre -30ºC y la temperatura
ambiente; se obtiene una cetona de fórmula general (VI) que se
reduce a alcohol de configuración treo de fórmula general (VII) con
un agente reductor tal como K-Selectride® o
L-Selectride®
(tri-sec-butil-borohidruro
de potasio o de litio), en un disolvente etéreo tal como
tetrahidrofurano, entre -78ºC y la temperatura ambiente. El
carbamato de fórmula general (VII) después se puede reducir al
N-metilaminoalcohol treo de fórmula general (VIII)
por acción de un hidruro mixto tal como hidruro doble de litio y
aluminio, en un disolvente de tipo éter tal como tetrahidrofurano,
entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. A
continuación, se transforma el alcohol treo de fórmula general
(VIII) en el intermediario treo de fórmula general (II) en la que
R_{1} representa un grupo metilo, en dos etapas: primero, se
transforma la función alcohol en grupo nucleófugo, por ejemplo, un
grupo metanosulfonato, por acción del cloruro de metilsulfonilo, en
un disolvente clorado como el diclorometano, y en presencia de una
base como la trietilamina, entre 0ºC y la temperatura ambiente, y
luego se hace reaccionar el grupo nucleófugo con amoniaco licuado a
-50ºC, en un alcohol como etanol, en un medio cerrado como un
autoclave, entre -50ºC y la temperatura ambiente.
Se puede igualmente desproteger el carbamato de
fórmula general (VII) por medio de una base fuerte tal como la
potasa acuosa, en un alcohol tal como metanol, para obtener el
aminoalcohol treo de fórmula general (IX), proceder a continuación
a una N-alquilación por medio de un derivado
halogenado de fórmula R_{1}Z, en la que R_{1} es tal como se
define anteriormente, pero diferente de un átomo de hidrógeno, y Z
representa un átomo de halógeno, en presencia de una base tal como
carbonato de potasio, en un disolvente polar tal como
N,N-dimetilformamida, entre la temperatura ambiente
y 100ºC. Después se trata el alcohol de fórmula general (X) así
obtenido, de la misma forma descrita para el alcohol de fórmula
general (VIII).
Otra variante del procedimiento, ilustrada por
el esquema 3 a continuación, puede utilizarse en el caso en el que
R_{1} representa un grupo metilo y X representa un átomo de
hidrógeno. Se cuaternariza la piridinaoxima de fórmula (XI), por
ejemplo por acción del trifluorometanosulfonato de metilo, en un
disolvente etéreo tal como éter dietílico a temperatura ambiente.
Se somete a continuación la sal de piridinio así obtenida, de
fórmula (XII) a una hidrogenación bajo atmósfera de hidrógeno, en
presencia de un
Esquema
3
catalizador tal como óxido de
platino, en una mezcla de alcohol y de ácido acuoso tal como etanol
y ácido clorhídrico 1N. Se obtiene la diamina de fórmula general
(II) en la que R_{1} representa un grupo metilo y X representa un
átomo de hidrógeno en forma de una mezcla de dos diastereoisómeros
treo/eritro 9/1. Se le puede salificar, por ejemplo con ácido
oxálico, a continuación purificarla por recristalización del oxalato
formado en una mezcla de alcohol y de un disolvente etéreo tal como
metanol y éter dietílico para obtener el diaestereoisómero treo
(1R,2R; 1S,2S)
puro.
Los compuestos de fórmula general (II) en la que
R_{1} representa un átomo de hidrógeno se pueden preparar mediante
un procedimiento ilustrado por el esquema 4 siguiente.
A partir de la amina de fórmula general (XIII),
en la que X es tal como se ha definido anteriormente, se efectúa un
acoplamiento con un ácido activado o un cloruro de ácido, tal como
se describe anteriormente, de fórmula general (III), según
Esquema
4
métodos conocidos por el experto en
la materia, para obtener el compuesto de fórmula general (XIV).
Finalmente, se efectúa una hidrogenación de este último, por
ejemplo por hidrógeno en presencia de un catalizador tal como
platino al 5% sobre carbono, en un disolvente ácido tal como ácido
acético glacial, para obtener un compuesto de fórmula general (I) en
la que R_{1} representa un átomo de
hidrógeno.
Otro método consiste en modificar un compuesto
de fórmula general (I) en la que R1 representa bien un grupo
fenilmetilo opcionalmente sustituido y en desproteger el nitrógeno
del ciclo de piperidina, por ejemplo por un agente oxidante o por
un ácido de Lewis tal como tribromuro de boro, o por hidrógenolisis
bien un grupo alquenilo, preferentemente alilo, y en desproteger el
nitrógeno mediante un complejo de Pdº, para obtener un compuesto de
fórmula general (I) en la que R_{1} representa un átomo de
hidrógeno.
Además, los compuestos quirales de fórmula
general (I) correspondientes a los enantiómeros (1R, 2R) o (1S, 2S)
del diaestereoisómero treo pueden obtenerse igualmente bien por
separación de los compuestos racémicos por cromatografía líquida de
alta eficacia (HPLC) sobre columna quiral, o por desdoblamiento de
la amina racémica de fórmula general (II) por utilización de un
ácido quiral, tal como ácido tartárico, ácido canforsulfónico,
ácido dibenzoiltartárico, N-acetil-leucina,
por recristalización fraccionada y preferencial de una sal
diastereoisomérica en un disolvente de tipo alcohol, o también por
síntesis enantioselectiva según el esquema 2 con utilización de una
amida de Weinreb quiral de fórmula (IV).
La amida de Weinreb de fórmula (IV) racémica o
quiral, así como la cetona de fórmula general (VI), pueden
prepararse según un método análogo al descrito en Eur. J. Med.
Chem., 35, (2000), 979-988 y J. Med. Chem., 41,
(1998), 591-601. El compuesto fenillitiado de
fórmula general (V) donde X representa un átomo de hidrógeno está
disponible en el mercado. Sus derivados sustituidos se pueden
preparar según un método análogo al descrito en Tetrahedron Lett.,
57, 33, (1996), 5905-5908. La piridinoxima de
fórmula general (XI) puede prepararse según un método análogo al
descrito en la solicitud de patente EP-0366006. La
amina de fórmula general (IX) en la que X representa un átomo de
hidrógeno puede prepararse en serie quiral según un método descrito
en la patente US-2928835. Por último, la amina de
fórmula general (XIII) puede preparase según un método análogo al
descrito en Chem. farm. Bull.,32, 12, (1984),
4893-4906 y Synthesis, (1976),
593-595.
Algunos ácidos y cloruros de ácidos de fórmula
general (III) están disponibles en el mercado, o cuando son nuevos
se pueden obtener según métodos análogos a los descritos en las
patentes EP-0556672, US-3801636, y
en J. Chem. Soc., (1927), 25, Chem. Pharm. Bull., (1992),
1789-1792, Aust. J. Chem., (1984),
1938-1950 y J. O. C., (1980), 527.
Los ejemplos que aparecen a continuación
ilustran la preparación de algunos compuestos de la invención. Los
microanálisis elementales, los espectros IR y de RMN y la HPLC en
columna quiral confirman las estructuras y las purezas
enantioméricas de los compuestos obtenidos.
Los números indicados entre paréntesis en los
títulos de los ejemplos corresponden a los de la 1ª columna de la
tabla que se da más adelante.
En los nombres de los compuestos, el guión
"-" forma parte de la palabra, y el guión "_" no sirve más
que para el corte al final de la línea; dicho guión debe suprimirse
en ausencia de corte y no debe reemplazarse ni por un guión normal
ni por un espacio.
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto nº
65)
En un matraz de 500 ml, en atmósfera de
nitrógeno, se introducen 11,8 g (43,3 mmol) de
(2S)-2-(N-metoxi-N-metilcarbamoil)piperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo en 100 ml de éter dietílico
anhidro, se enfría el medio a -23ºC, se añaden gota a gota 21,6 ml
(43,2 mmol) de una disolución 1,8 M de fenillitio en una mezcla
70/30 de ciclohexano de éter dietílico y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 3 h. Después de la hidrólisis con una
disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se separa la fase
acuosa y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica
sobre sulfato de sodio, se filtra, se concentra a presión reducida y
se purifica el residuo mediante cromatografía sobre columna de gel
de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y de
ciclohexano.
Se obtienen 4,55 g de producto sólido.
Punto de fusión: 123-125ºC.
[\alpha]^{25}_{D} = -25,4º (c=2,22;
CH_{2}Cl_{2}) ee=97,2%.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 500 ml, en atmósfera de
nitrógeno, se introducen 4,68 g (16,2 mmol) de
(2S)-2-benzoilpiperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo en 170 ml de tetrahidrofurano
anhidro, se enfría la disolución a -78ºC, se le añaden, gota a
gota, 48,5 ml (48,5 mmol) de una disolución 1 M de
L-Selectride®
(tri-sec-butilborohidruro de litio)
en tetrahidrofurano, y se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante 5 h.
Se hidroliza en frío lentamente con 34 ml de
agua y 34 ml de una disolución acuosa al 35% de peróxido de
hidrógeno, y se deja que la mezcla vuelva a la temperatura ambiente
agitándola durante 2 h.
Se diluye con agua y acetato de etilo, se separa
la fase acuosa, se extrae con acetato de etilo. Después de lavado
de las fases orgánicas combinadas, secado sobre sulfato sódico,
filtración y evaporación, el residuo se purifica por cromatografía
en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de
etilo y ciclohexano.
Se obtienen 4,49 mg de un aceite amarillo
pálido.
[\alpha]^{25}_{D} = +63,75º (c=0,8;
CH_{2}Cl_{2}) ee=97,8%.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de dos bocas de 200 ml, en
atmósfera de nitrógeno, se introducen 2,96 g (78,1 mmol) de hidruro
doble de aluminio y de litio en 50 ml de tetrahidrofurano anhidro,
se calienta la mezcla a reflujo, se le añaden 4,49 g (15,4 mmol) de
una disolución de
(1S)-2-[(-2S)-hidroxi(fenil)-metil]-piperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo en 35 ml de tetrahidrofurano y
se mantiene la mezcla a reflujo durante 3,5 h.
Se enfría, se hidroliza lentamente con una
solución de tartrato doble de potasio y sodio 0,1 M, y se deja la
mezcla con agitación durante una noche.
Se filtra y se lava el precipitado con
tetrahidrofurano, después el filtrado se concentra a presión
reducida.
Se obtienen 2,95 g de un producto aceitoso
incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 250 ml, en atmósfera de
nitrógeno, se introducen 2,95 g (14,4 mmol) de
(1S)-[(2S)-(1-metilpiperidin-2-il)]fenilmetanol
y 2 ml (14,4 mmol) de trietilamina en 70 ml de diclorometano
anhidro, el medio se enfría a 0ºC, se añaden 1,1 ml (14,4 mmol) de
cloruro de metanosulfonilo, se deja que la mezcla vuelva lentamente
a temperatura ambiente durante 2 h y se concentra a presión
reducida.
En un autoclave provisto de agitación magnética
y enfriado a -50ºC, se introduce amoniaco licuado, se añade una
solución del metanosulfonato bruto preparado previamente en solución
en 30 ml de etanol absoluto, se cierra el autoclave y se mantiene la
agitación durante 48 h.
Se trasvasa la mezcla a un matraz, se evapora el
disolvente a presión reducida y se aísla la amina en forma de
producto aceitoso que se utiliza como tal en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 50 ml se introducen 0,5 g (2,6
mmol) de ácido 2,3-diclorobenzoico, 0,5 g (2,6 mmol)
de hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida,
0,35 g (2,6 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol en
disolución en 10 ml de diclorometano y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 30 min. Se añaden 0,53 g (2,5 mmol) de
(1S)-[(2S)-(1-metilpiperidin-2-il)fenilmetanamina
en disolución en algunos ml de diclorometano y se continua la
agitación durante 5 h.
La mezcla se trata con agua, se extrae varias
veces con diclorometano. Después de lavado de las fases orgánicas
con agua y después con una solución acuosa de sosa 1 N, secado sobre
sulfato magnésico, filtración y evaporación del disolvente a
presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía en
columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y
metanol.
Se obtienen 0,52 g de producto aceitoso que se
aísla en forma de clorhidrato a partir de una solución de ácido
clorhídrico 0,1 N en
propan-2-ol.
Finalmente, se aíslan 0,5 g de hidrocloruro en
forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 124-126ºC.
[\alpha]^{25}_{D} = +66,3º (c=0,58;
CH_{3}OH).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto nº
55)
A una suspensión de 35 g (120 mmol) de
fenil(piridin-2-il)metanona
O-benciloxima en 200 ml de éter dietílico se
añaden, gota a gota y a 0ºC, 17,4 ml (120 mmol) de
trifluorometanosulfonato de metilo y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 3 h.
Se recoge el precipitado formado por filtración
y se seca a presión reducida.
Se obtienen 49 g de producto que se utiliza tal
cual en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
En un reactor de Parr se colocan 14,8 g (31,89
mmol) de trifluorometano sulfonato de
2-(benciloxiiminofenilmetil)-1-metilpiridinio
y 0,74 g de óxido de platino en 50 ml de etanol y 50 ml de ácido
clorhídrico 1N y se efectúa una hidrogenación durante 5 h.
Se evapora el etanol a presión reducida, se
extrae el residuo con diclorometano, se separa la fase acuosa, y se
añade una disolución de amoniaco y se extrae con diclorometano.
Después de lavado de las fases orgánicas combinadas, secado sobre
sulfato magnésico, filtración y evaporación del disolvente a presión
reducida, se obtienen 6,7 g de producto aceitoso que comprende 10%
de diaestereoisómero eritro.
Se prepara el etanodiaoato disolviendo estos 6,7
g de base en metanol, por acción de dos equivalentes de ácido
etanodioico disueltos en el mínimo de metanol.
Se purifica la sal obtenida por recristalización
en una mezcla de metanol y de éter dietílico.
Se aíslan finalmente 4,7 g de etanodioato del
diaestéreoisomero treo puro.
Punto de fusión: 156-159ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 4 l se introducen 80 g (390
mmol) de
treo-(1-metilpiperidin-2-il)fenilmetanamina
en disolución en 300 ml de metanol y 68 g (390 mmol) de
N-acetil-D-leucina
en disolución en 450 ml de metanol. Se concentra la disolución a
presión reducida y se recristaliza en residuo en 1100 ml de
propan-2-ol. Se obtienen 72 g de
sales de
(1R)-[(2R)-(1-metilpiperidin-2-il)]fenilmetanamina.
Se repite tres veces la recristalización y se
obtienen finalmente 15 g de sal de
(1R)-[(2R)-(1-metilpiperidin-2-il)]fenilmetanamina.
Punto de fusión: 171,5ºC.
[\alpha]^{25}_{D} = -11º (c=1;
CH_{3}OH) ee>99%.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el modo de operación descrito en el
punto 1,6 anterior, a partir de 2,18 g (11,65 mmol) de ácido
4-amino-3,5-diclorobenzoico,
de 2,23 g (10,6 mmol) de hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida,
de 1,41 g (10,6 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol y de
2,16 g (10,6 mmol) de
(1R)-[(2R)-metilpiperidin-2-il)]fenilmetanamina,
se obtienen 3,92 g de producto en forma de base.
Se transforma el clorhidrato a partir de una
disolución 0,1 N de ácido clorhídrico en
propan-2-ol.
Finalmente, se aíslan 3,94 g de hidrocloruro en
forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 250-260ºC.
[\alpha]^{25}_{D} = +24,5º (c=0,9;
CH_{3}OH).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto nº
59)
En un autoclave se introducen 5 g (21,46 mmol)
de
3,5-dicloro-4-fluoro[(trifluorometil)benceno]
en disolución en 10 ml de ácido sulfúrico concentrado y se calienta
la disolución a 120ºC durante una noche.
Después de enfriar se retoma la mezcla con agua,
se recoge en precipitado formado por filtración y se seca a presión
reducida.
Se obtiene cuantitativamente el ácido, que se
usa tal cual en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 100 ml se introduce 1 g (4,8
mmol) de ácido
3,5-dicloro-4-fluorobenzoico,
1,56 g (4,8 mmol) de carbonato de cesio y 1 ml (12 mmol) de
pirrolidina en disolución en 5 ml de dimetilsulfóxido y se calienta
la mezcla a 125 durante una noche.
Después de enfriar, se hidroliza con ácido
clorhídrico concentrado, se recoge el precipitado formado por
filtración y se seca a presión reducida.
Se obtienen 0,65 g de ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el modo de operación descrito en el
punto 1.6 anterior, a partir de 0,5 g (2 mmol) de ácido
3,5-dicloro-4-(pirrolidin-1-il)benzoico,
de 0,35 g (1,82 mmol) de hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida,
de 0,25 g (1,82 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol y de
0,37 g (1,82 mmol) de
treo-(1-metilpiperidin-2-il)]fenilmetanamina,
se obtienen 0,1 g de producto en forma de base.
Se prepara el hidrocloruro partir de una
disolución 0,1 N de ácido clorhídrico en
propan-2-ol.
Finalmente, se aíslan 0,85 g de hidrocloruro en
forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 157-159ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto nº
76)
En un matraz de 250 ml se coloca una disolución
de 2,0 g (6,9 mmol) de
(1S)-2-[(2S)-hidroxi(fenil)metil]piperidin-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (obtenido según el modo de
operación descrito en la etapa 1.2 del ejemplo 1) en 40 ml de
metanol, se añade una disolución acuosa de potasa preparada a partir
de 2 g de potasa en pastillas y 20 ml de agua, y se calienta la
mezcla a reflujo durante 2 h.
Se enfría, se evapora el disolvente a presión
reducida, se añade agua y la mezcla se extrae varias veces con
diclorometano. Después del lavado de las fases orgánicas reunidas,
secado sobre sulfato de magnesio, filtración y evaporación del
disolvente a presión reducida se obtiene 1 g de sólido blanco.
Punto de fusión: 148-150ºC.
[\alpha]^{25}_{D} = +38,4º (c=0, 98;
CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 500 ml provisto de agitación
magnética y de una circulación de argón se introducen 2,6 g (13,58
mmol) de
(S)-fenil[(2S)-piperidin-2-il]metanol
y 100 ml de acetonitrilo. A la suspensión obtenida se añaden a
continuación 2,8 g de carbonato de potasio y 1,4 ml (1,2 eq.) de
bromuro de alilo, y se mantiene la agitación a 25ºC durante 6 h.
Se añaden 100 ml de agua y 100 ml de acetato de
etilo, se separa la fase acuosa, se extrae tres veces con 50 ml de
acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas reunidas con 100 ml
de agua, a continuación 100 ml de una disolución acuosa saturada de
cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se
evapora el disolvente a presión reducida.
Se obtienen 3 g de aceite amarillo que se
purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (120 g,
gradiente de elución de 2% a 10% de metanol en diclorometano en 30
min).
Se aíslan 2,7 g de producto en forma de aceite
amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 250 ml, en atmósfera de
nitrógeno, se introducen 2,7 g (11,67 mmol) de
(S)-[(2S)-1-alilpiperidin-2-il](fenil)metanol
y 1,62 ml de trietilamina en 80 ml de diclorometano anhidro, se
enfría el medio a 0ºC, se añaden 0,9 ml de cloruro de
metilsulfonilo, se deja que la mezcla vuelva lentamente a
temperatura ambiente durante 2 h y se le concentra a presión
reducida.
En un autoclave provisto de agitación magnética
y enfriado a -50ºC, se introduce amoniaco licuado, se añade una
solución del metanosulfonato bruto preparado previamente en solución
en 30 ml de etanol absoluto, se cierra el autoclave y se mantiene la
agitación durante 48 h.
Se trasvasa la mezcla a un matraz, se concentra
a presión reducida y se aíslan 1,5 g de amina en forma de producto
aceitoso que se utiliza como tal en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 10 ml se introducen
sucesivamente, en 5 ml de diclorometano, 0,13 g (0,68 mmol) de ácido
2,3-diclorobenzoico, 0,13 g (0,68 mmol) de
hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
y 0,085 g de dimetilaminopiridina, y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 30 min.
Se añaden 0,18 g de
(S)-[(2S)-1-alilpiperidin-2-il]-(fenil)metanamina
en disolución en algunos ml de diclorometano y se prosigue la
agitación durante 24 h.
Se añaden 5 ml de agua, se filtra sobre un
cartucho Whatman® (PTFE) y se purifica directamente sobre un
cartucho de 10 g de sílice eluyendo con una mezcla 98/2 a 90/10 de
diclorometano y de metanol.
Se aíslan 0,18 g de base en forma de aceite
incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 10 ml provisto de una agitación
magnética se introducen, en atmósfera de argón, 0,21 g (3 eq.) de
ácido 1,3-dimetilbarbitúrico en disolución en 3 ml
de diclorometano anhidro, se añaden 0,005 g (0,01 eq.) de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) y se calienta la
mezcla a 30ºC.
Se añade una disolución de 0,18 g (0,3 mmol) de
N-[(S)-[(2S)-1-alilpiperidin-2-il](fenil)metil]-2,3-diclorobenzamida
en 1 ml de diclorometano y se deja la mezcla con agitación durante
24 h.
Se añaden 3 ml de una disolución acuosa saturada
de hidrógenosulfato de sodio, se filtra sobre un cartucho Whatman®
(PTFE) y se purifica directamente sobre un cartucho de 10 g de
sílice eluyendo con diclorometano que contiene 0,4% de amónico al
33%.
Se aíslan 0,1 g de base que se salifica mediante
una disolución 0,1N de ácido clorhídrico en
propan-2-ol.
Se obtienen 0,076 g de hidrocloruro que se
purifica en fase inversa sobre una columna XTerra® MS C18 (pH
10).
Finalmente, se aíslan 0,037 g de base en forma
de cristales blancos.
Punto de fusión: 156-158ºC.
La tabla de la página siguiente ilustra las
estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos
según la invención.
En la columna "R_{2}" de esta tabla,
"piperid" designa un grupo
piperidin-1-ilo, "pirrolid"
designa un grupo pirrolidin-1-ilo y
"morfol" designa un grupo
morfolin-4-ilo.
En la columna "Sal", "-" indica un
compuesto en forma de base y "HCl" indica un hidrocloruro; la
relación molar ácido:base se indica al respecto.
\newpage
Los poderes rotatorios de los compuestos
ópticamente puros son los siguientes
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención se han sometido a
una serie de ensayos farmacológicos que han puesto de manifiesto su
interés como sustancias con actividades terapéuticas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se estudia la captura de
[^{14}C]glicina en las células
SK-N-MC (células
neuro-epiteliales humanas) que expresan el
transportador humano glyt1 nativo mediante la medición de la
radiactividad incorporada en presencia o en ausencia del compuesto
a ensayar. Se cultivan las células en monocapa durante 48 h en unas
placas tratadas previamente con fibronectina al 0,02%. El día del
experimento, se elimina el medio de cultivo y se lavan las células
mediante un tampón Krebs-HEPES (ácido
[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-etanosulfónico)
a pH 7,4. Después de 10 min de preincubación a 37ºC en presencia de
tampón (lote testigo), del compuesto que se va a ensayar con
diferentes concentraciones, o de glicina 10 mM (determinación de la
captura no específica), se añade [^{14}C]glicina 10 \muM
(actividad específica 112 mCi/mmol). La incubación continua durante
10 min a 37ºC, y la reacción se para con 2 lavados con un tampón
Krebs-HEPES a pH 7,4. Después se calcula la
radiactividad incorporada por las células después de añadir 100
\mul de líquido de centelleo y agitación durante 1 h. El recuento
se lleva a cabo con un contador Microbeta
Tri-lux^{TM}. Se determina la eficacia del
compuesto mediante la CI_{50}, concentración del compuesto que
disminuye un 50% la toma específica de la glicina, definida por la
diferencia de radiactividad incorporada por el lote testigo y el
lote que ha recibido la glicina a 10 mM.
Los compuestos de la invención, en este ensayo,
tenían una CI_{50} del orden de 0,001 a 10 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Las dosis crecientes del compuesto a estudiar se
administran por vía oral (preparación por trituración de la
molécula a probar en un mortero en una disolución de Tween/Methocel
^{TM} a 0,5% en agua destilada) o intraperitoneal (disolución de
la molécula a probar en suero fisiológico o preparación mediante
trituración en un mortero en una disolución de Tween/Methocel al
0,5% en agua, según la solubilidad de la molécula) en ratones
machos OF1 Iffa Crédo de 20 a 25 g el día del experimento. El grupo
de testigo se trata con el vehículo. Las dosis en mg/kg, la vía de
administración y el tiempo de tratamiento se determinan en función
de la molécula a estudiar.
Después de eutanasia por decapitación de los
animales a un tiempo dado después de la administración, la corteza
cerebral de cada animal se puso rápidamente sobre hielo, se pesó y
se conservó a 4ºC o se congeló a -80ºC (en los dos casos las
muestras se conservaron 1 día máximo). Cada muestra se homogeneiza
en un tampón Krebs-HEPES a pH 7,4 a razón de 10
ml/g de tejido. Se incubaron 20 \mul de cada homogeneizado durante
10 min. a temperatura ambiente en presencia de 10 mM de
L-alanina y de tampón. Se determina la toma
inespecífica al añadir glicina a 10 mM al grupo de testigo. Se
detiene la reacción mediante filtración con vacío y se estima la
radiactividad retenida por centelleo mediante el recuento sobre un
contador Microbeta Tri-lux^{TM}.
Un inhibidor de la toma de la
[^{14}C]glicina disminuirá la cantidad de radioligando que
se incorpora en cada homogeneizado. Se evalúa la actividad del
compuesto mediante su DE_{50}, dosis que inhibe un 50% de la toma
de la [^{14}C]glicina respecto del grupo de testigo.
Los compuestos de la invención más potentes, en
este ensayo, tenían una DE_{50} de 0,1 a 5 mg/kg por vía
intraperitoneal o por vía oral.
\vskip1.000000\baselineskip
Se estudia la captura de
[^{14}C]glicina por el transportador glyt2 en homogeneizado
de médula espinal de ratón, por medición de la radiactividad
incorporada en presencia o ausencia del compuesto que se va a
estudiar.
Después de eutanasia de los animales (ratones
machos OF1 Iffa Crédo que pesaban 20 a 25 g el día del experimento),
la médula ósea de cada animal se sacó rápidamente, se pesó y se
conservó sobre hielo. Las muestras se homogeneizan en un tampón de
Krebs-HEPES (ácido
[4-(2-hidroxietil)piperazina-1-etanosulfónico),
pH 7,4, a razón de 25 ml/g de tejido.
Se preincubaron 50 \mul de homogeneizado
durante 10 min a 25ºC en presencia de tampón
Krebs-HEPES, pH 7,4 y de compuesto a estudiar a
diferentes concentraciones, o de 10 mM de glicina para determinar la
captura no específica. La [^{14}C]glicina (actividad
específica = 112mCi/mmol) se añade luego durante 10 min a 25ºC a la
concentración final de 10 \muM. Se detiene la reacción mediante
filtración con vacío y se estima la radiactividad por centelleo
sólido mediante el recuento en un contador Microbeta
Tri-lux^{TM}. La eficacia del compuesto se
determina por la concentración CI_{50} capaz de disminuir 50% la
captura específica de glicina, definida por la diferencia de
radiactividad incorporada por el lote testigo y el lote que ha
recibido glicina 10 mM.
Los compuestos de la invención, en este ensayo,
tenían una CI_{50} del orden de 0,001 a 10 \muM.
Las dosis crecientes del compuesto a estudiar se
administran por vía oral (preparación por trituración del compuesto
a probar en un mortero, en una disolución de Tween/Methocel^{TM}
al 0,5% en agua destilada) o por vía intraperitoneal (compuesto a
probar disuelto en suero fisiológico, o triturado en un mortero, en
una disolución de Tween/Methocel^{TM} al 0,5% en agua destilada)
en ratones los machos OF1 Iffa Crédo de 20 a 25 g el día del
experimento. El grupo de testigo se trata con el vehículo. Las dosis
en mg/kg, la vía de administración, el tiempo de tratamiento así
como el tiempo del sacrificio indoloro se determinan en función del
compuesto a estudiar.
Después de la eutanasia por decapitación de los
animales a un tiempo dado después de la administración, se extraen
las medulas rápidamente, se pesan y se introducen en frascos de
centelleo de vidrio, conservados en hielo apilado o congelados a
-80ºC (en los dos casos las muestras se conservan 1 día como
máximo). Cada muestra se homogeneiza en un tampón
Krebs-HEPES a pH 7,4, a razón de 25 ml/g de tejido.
Se incuban 50 \mul de cada homogeneizado durante 10 min a
temperatura ambiente en presencia del tampón.
Se determina la toma inespecífica al añadir
glicina a 10 mM al grupo de testigo.
Se detiene la reacción mediante filtración con
vacío y se estima la radiactividad por centelleo sólido mediante el
recuento en un contador Microbeta
Tri-lux^{TM}.
Un inhibidor de la toma de la
[^{14}C]glicina disminuirá la cantidad de radioligando que
se incorpora en cada homogeneizado. Se evalúa la actividad del
compuesto mediante su DE_{50}, dosis eficaz que inhibe un 50% de
la toma de la [^{14}C]glicina con respecto al grupo de
testigo.
Los mejores compuestos de la invención, en este
ensayo, tienen una DE_{50} de 1 a 20 mg/kg por vía intraperitoneal
o por vía oral.
Los resultados de los ensayos efectuados sobre
los compuestos de la invención de configuración
(1S,2S) y sus racematos treo de configuración
(1R,2R; 1S,2S) en la fórmula general (I)
de los que R_{2} representa uno o varios átomos de halógeno
muestran que son inhibidores del transportador de la glicina glyt1
presentes en el cerebro, y ésto in vitro y ex vivo.
Estos resultados sugieren que los compuestos de
la invención pueden utilizarse para el tratamiento de trastornos
del comportamiento asociados a la demencia, de psicosis, en
particular de la esquizofrenia (forma deficitaria y forma
productiva) y de síntomas extrapiramidales agudos o crónicos
inducidos por las neurolepsias, para el tratamiento de diversas
formas de ansiedad, de ataques de pánico, de fobias, de trastornos
obsesivos compulsivos, para el tratamiento de diferentes formas de
depresión, incluida la depresión psicótica, para el tratamiento de
trastornos debido al abuso o la abstinencia de alcohol, de
trastornos del comportamiento sexual, de trastornos de la toma de
alimento, y para el tratamiento de la migraña.
Los resultados de los ensayos efectuados sobre
los compuestos de la invención de configuración (1R,2R) y sus
racematos de configuración (1R,2R;
1S,2S) en la fórmula general (I) de los que R_{2}
representa a la vez un átomo de halógeno y un grupo amino
NR_{6}R_{7} muestran que son inhibidores del transportador de la
glicina glyt2 presentes mayoritariamente en la médula espinal, y
ésto in vitro y ex vivo.
Estos resultados sugieren que los compuestos de
la invención pueden utilizarse para el tratamiento de contracturas
musculares dolorosas en reumatología y en patología raquidiana
aguda, para el tratamiento de contracturas espásticas de origen
medular o cerebral, para el tratamiento sintomático de dolores
agudos y subagudos de intensidad ligera a moderada, para el
tratamiento de dolores intensos y/o crónicos, de dolores neurógenos
y algias rebeldes, para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
y de síntomas parkinsonianos de origen neurodegenerativo o
inducidos por neurolepsias, para el tratamiento de epilepsias
generalizadas primarias y secundarias, parciales de sintomatología
simple o compleja, de formas mixtas y otros síndromes epilépticos
como complemento de otro tratamiento antiepiléptico, o en
monoterapia, para el tratamiento de apneas del sueño, y para la
neuroprotección.
Por estas razones, la presente invención tiene
también como objetivo composiciones farmacéuticas que contienen una
dosis eficaz de al menos un compuesto según la invención, en el
estado de base, de sal o de solvato farmacéuticamente aceptable, y
en mezcla, eventualmente, con excipientes convenientes.
Dichos excipientes se escogen según la forma
farmacéutica y el modo de administración deseado.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención pueden destinarse, por tanto, a la administración oral,
sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica,
intratraqueal, intranasal, transdérmica, rectal e intraocular.
Las formas unitarias de administración pueden
ser, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos,
soluciones o suspensiones orales o inyectables, parches
transdérmicos ("patch") y supositorios. Para la administración
tópica se pueden preparar pomadas, lociones y colirios.
Dichas formas unitarias se dosifican para
permitir una administración diaria de 0,01 a 20 mg de principio
activo por kg de peso corporal, según la forma galénica.
Para preparar comprimidos, se añaden al
principio activo, micronizado o no, un vehículo farmacéutico, que
puede estar compuesto por diluyentes como, por ejemplo, lactosa,
celulosa microcristalina o almidón, y por adyuvantes de
formulación, como aglutinantes poli(vinilpirrolidona),
hidroxipropil metil celulosa, etc), agentes fluidificantes, tales
como sílice, lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido
esteárico, tribehenato de glicerol y estearilfumarato de sodio. Se
pueden añadir también agentes humectantes o tensioactivos, tales
como laurilsulfato de sodio.
Las técnicas de realización pueden ser las de
compresión directa, granulación seca, granulación húmeda o fusión en
caliente.
Los comprimidos pueden ser sin revestimiento, en
forma de grageas, por ejemplo, mediante el uso de sacarosa, o
revestidos con diversos polímeros u otros materiales apropiados.
Pueden concebirse para permitir una liberación rápida, retardada o
prolongada del principio activo, gracias a matrices poliméricas o a
polímeros específicos utilizados en el revestimiento.
Para preparar cápsulas, se mezcla el principio
activo con vehículos farmacéuticos secos (mezcla simple, granulación
seca o húmeda, o bien, fusión en caliente), líquidos o
semi-sólidos.
Las cápsulas pueden ser duras o blandas,
revestidas o no, de manera que tengan una actividad rápida,
prolongada o retardada (por ejemplo para una forma entérica).
Una composición en forma de jarabe, de elixir o
para la administración en forma de gotas puede contener el
principio activo conjuntamente con un edulcorante, preferentemente
acalórico, metilparabén o propilparabén como antiséptico, un agente
saborizante y un colorante.
Los polvos y gránulos dispersables en agua
pueden contener el principio activo mezclado con agentes de
dispersión o agentes humectantes, o agentes dispersantes como la
polivinilpirrolidona, así mismo con edulcorantes o agentes
correctores del gusto.
Para la administración rectal, se recurre a
supositorios preparados con aglutinantes que funden a la temperatura
rectal, por ejemplo, manteca de cacao o
poli(etilenglicoles).
Para una administración parenteral, se utilizan
suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas o soluciones
estériles inyectables que contienen agentes de dispersión y/o
humectantes farmacológicamente compatibles, por ejemplo
propilenglicol o butilenglicol.
El principio activo puede formularse igualmente
en forma de microcápsulas, opcionalmente con uno o varios soportes
o aditivos, o bien, con una matriz polimérica o con una
ciclodextrina (parches transdérmicos, formas de liberación
prolongada.
Las composiciones tópicas según la invención
comprenden un medio compatible con la piel. Dichas composiciones
tópicas se pueden presentar principalmente en forma de soluciones
acuosas, alcohólicas o hidroalcohólicas, de geles, de emulsiones
agua-en-aceite o
aceite-en-agua que tienen el aspecto
de una crema o de un gel, de microemulsiones, de aerosoles, o
también en forma de dispersiones vesiculares que contienen lípidos
iónicos y/o no iónicos. Estas formas galénicas se preparan según los
métodos habituales de los campos considerados.
Finalmente, las composiciones farmacéuticas
según la invención pueden contener, además de un compuesto de
fórmula general (I), otros principios activos que pueden ser útiles
en el tratamiento de los trastornos y enfermedades indicados
anteriormente.
Claims (6)
1. Compuesto en forma de isómero óptico puro
(1R,2R) o (1S,2S) o en forma de
diaestereoisómero treo, que responde a la fórmula general (I)
en la
que
- \quad
- R_{1} representa bien un átomo de hidrógeno, bien un grupo alquilo (C_{1}-C_{7}) lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de flúor, bien un grupo cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilo(C_{1}-C_{3}), bien un grupo fenilalquilo(C_{1}-C_{3}) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metoxi, bien un grupo alquenilo(C_{2}-C_{4}), bien un grupo alquinilo(C_{2}-C_{4}),
- \quad
- X representa un átomo de hidrógeno o uno o varios sustituyentes elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado y alcoxi C_{1}-C_{9},
- \quad
- R_{2} representa uno o varios sustituyentes elegidos entre los átomos de halógeno, entre el grupo de fórmula general OR_{3} en la que R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{4}), un grupo fenilalquilo(C_{1}-C_{3}) o un grupo de fórmula general (CH_{2})_{n}-NR_{4}R_{5} en la que n representa el número 2, 3 ó 4 y R_{4} y R_{5} representan cada uno, independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{4}) o forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un ciclo pirrolidino, piperidono o morfolino, y entre los grupos amino de fórmula general NR_{6}R_{7} en la que R_{6} y R_{7} representan cada uno, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{4}), un grupo fenilo o un grupo fenilalquilo(C_{1}-C_{3}) forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un ciclo pirrolidino, piperidino o morfolino.
en el estado de base o de sal de adición a un
ácido.
2. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado por que es de configuración
(1S,2S), representando R_{2} uno o varios átomos de
halógeno.
3. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado por que es de configuración
(1R,2R) representando R_{2} uno o varios átomos de
halógeno y un grupo amino de fórmula general NR_{6}R_{7}.
4. Medicamento, caracterizado por que
consiste en un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a
3.
5. Composición farmacéutica,
caracterizada por que contiene un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, asociada a un excipiente
farmacéutico.
6. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado por que se elige entre los siguientes
compuestos:
2,3-dicloro-N-[(1S)-[(2S)-1-metilpiperidin-2-il]fenilmetil]benzamida;
4-amino-3,5-dicloro-N-[(1R)-[(2R)-1-metilpiperidin-2-il]fenilmetil]benzamida;
3,5-dicloro-N-[(1-metilpiperidin-2-il)fenilmetil]-4-(pirrolidin-1-il)benzamida;
2,3-dicloro-N-[(S)-fenil[(2S)-piperidin-2-il]metil]benzamida.
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