ES2296390T3 - Composicion coadyuvante y procedimiento para su uso. - Google Patents
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Abstract
Una composición coadyuvante constituida por 25 µg de 3D-MLA y una emulsión de aceite en agua que comprende aceite metabolizable, uno o más tensioactivos, un antioxidante y un componente para realizar la emulsión isotónica.
Description
Composición coadyuvante y procedimiento para su
uso.
Las vacunas comprenden antígenos o combinaciones
de antígenos que cuando se administran a un animal de sangre
caliente previenen, mejoran o tratan la enfermedad. Las vacunas para
enfermedades infecciosas comprendían originariamente todos los
microbios atenuados o muertos. Sin embargo, pronto se descubrió que
solamente unas pocas proteínas o fragmentos de proteínas de un
microbio o célula estimulaban una respuesta inmunitaria protectora
y, de hecho, la inclusión de materiales extraños de toda la célula
podrían dificultar la respuesta inmunitaria. Por lo tanto, el
desarrollo de vacunas se orientó hacia la identificación de la
proteína, el fragmento de proteína, el epítope y el segmento de ADN
particular que codifica este epítope que elicitaba la respuesta
inmunitaria protectora. Sin embargo, como la identificación de
antígenos se volvió más precisa, la eficiencia de las vacunas
declinó. Los antígenos identificados eran a menudo pequeñas
moléculas incapaces de ser reconocidas por las células que procesan
los antígenos. Por lo tanto, se hizo necesario combinar estos
antígenos con sustancias que potencian la antigenicidad del
antígeno y proporcionan una mayor respuesta inmunitaria. Estas
sustancias son los coadyuvantes.
Los coadyuvantes funcionan por diversos medios.
Algunos ayudan en la presentación del antígeno a las células
procesadoras de antígenos (APC). Las emulsiones aceite en agua, las
emulsiones agua en aceite, los liposomas y las microperlas ayudan
cada uno en la presentación del antígeno a las APC. Los pequeños
antígenos o haptenos están a menudo unidos a mayores proteínas o
polisacáridos inmunogénicos para facilitar el reconocimiento por
las APC. Algunos coadyuvantes tienen un efecto de depósito que
mantiene el antígeno en su sitio hasta que el cuerpo tiene una
oportunidad de montar una respuesta inmunitaria. Otros coadyuvantes
estimulan el sistema inmunitario aumentando generalmente la
respuesta específica montada al antígeno.
Los derivados atenuados de lípido A (ALD), el
lípido A de monofosforilo (MLA) y el de monofosforil lípido A
3-desaciloado (3D-MLA) son potentes
coadyuvantes inmunológicos usados en vacunas profilácticas para
enfermedades infecciosas y vacunas terapéuticas para el tratamiento
de tumores cancerosos e infecciones crónicas. MLA y
3D-MLA son formas modificadas del lipopolisacárido
bacteriano de endotoxinas, y se conocen y se describen en las
patentes de los Estados Unidos Nº 4.436.727 y 4.912.094,
respectivamente. MLA y 3D-MLD inducen tanto una
respuesta de anticuerpo humoral de anticuerpos y una respuesta
inmunitaria medida por células en pacientes a los que se les ha
administrado los compuestos con un antígeno.
El documento WO 96/14871 describe una
composición inmunogénica que comprende un aceite metabolizable, por
ejemplo, escualeno, y un tensioactivo, por ejemplo fosfatidil colina
o esfingomielina. El documento
JP-A-57206625 describe una
preparación de inmunoglobulina que contiene Pluronic® F68 (Paloxamer
188).
El documento WO 95/17210 describe una
composición coadyuvante que comprende QS21, 3D-MPL y
una emulsión de aceite en agua que comprende un aceite
metabolizable, tal como escualeno,
\alpha-tocoferol y tween 80 disueltos en PBS.
Una vacuna eficaz presenta antígenos a un animal
de sangre caliente de manera que el animal puede montar una
respuesta inmunitaria protectora a estos antígenos. A menudo, una
composición de vacuna debe incluir un coadyuvante para conseguir
este efecto. Los coadyuvantes que estimulan tanto una respuesta
humoral como una respuesta celular y son seguros y no tóxicos
promoverían la eficacia de cualquier vacuna.
La presente invención es una nueva composición
coadyuvante tal como se define en las reivindicaciones anexas.
También se reivindican las composiciones de vacuna de la nueva
emulsión estable.
La presente invención es una composición
coadyuvante que es una emulsión estable de aceite en agua que
comprende un aceite metabolizable, uno o más tensioactivos, un
antioxidante y un componente para realizar la emulsión isotónica.
La emulsión resultante puede estar tamponada y tener una dimensión
de partículas inferior a 3 \mug. El equilibro
hidrófilo-lipófilo de la emulsión es de
aproximadamente 7,5 a aproximadamente 13,0, por ejemplo
10,5.
10,5.
En un aspecto, el equilibrio
hidrófilo-lipófilo es aproximadamente 8,0.
En otro aspecto, el equilibrio
hidrófilo-lipófilo es aproximadamente 7,5 a
aproximadamente 13,0, y la emulsión comprende el 10% en volumen a
(de escualeno) volumen en, el 0,09% en peso a Poloxamer 188 en
volumen, el 1,9% en peso a fosfatidil colina de huevo en volumen,
el 1,75% en volumen a glicerol en volumen y el 0,05% en peso a
\alpha-tocoferol en volumen.
\newpage
En una realización preferida la emulsión estable
comprende de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 15%, y
preferiblemente el 10% en volumen/volumen del escualeno de aceite
metabolizable. Los tensioactivos están presentes en la misma
emulsión en aproximadamente el 2%. Se puede añadir aproximadamente
50 \mug de un antioxidante a la emulsión estable de la presente
invención y aproximadamente el 1,75% de un agente para realizar la
emulsión isotónica.
Los aceites metabolizables útiles según la
presente invención incluyen escualeno, aceite de soja, aceite de
sésamo y aceite MIGLYOL®810. Se prefiere el escualeno.
Los tensioactivos útiles según la presente
invención son monooleato de polioxietileno sorbitán.(Tween®80,
tensioactivo CAPMUL®POE-O Low PV (ABITEC Corp,
Janesville, WI), polietilenglicol 660
12-hidroxiestearato (tensioactivo
SO-LUTOL® HS 15) (BASF Corp., Chicago, IL) y
copolímero de bloques
polioxietileno-polioxipropileno (copolímero de
bloques PLURONIC®F68) (polaxamer 188 de BASF Corp., Chicago, IL),
clorato de sodio, glicerodeoxi colato, fosfatidil colina,
prefiriéndose el copolímero de bloques PLURONIC®F68. Se ha
descubierto que Tween 80 y el tensioactivo CAPMUL
POE-O® Low PV producía una respuesta de tipo de
histamina cuando se administraba por vía intravenosa a los perros.
Otros tensioactivos adecuados incluyen esfingolípidos tales como
esfingomielina y esfingosina y fosfolípidos tales como
fosfatidilcolina de huevo,
1.2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina,
L-\alpha-fosfatidiletanolamina, y
1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina
(DPPC) o mezclas de los mismos. El DPPC es aceptable para su uso en
seres humanos.
Los antioxidantes útiles en la emulsión estable
de la presente invención incluyen
\alpha-tocoferol y ácido ascórbico, prefiriéndose
un tocoferol.
Los agentes que se pueden añadir a la emulsión
de la presente invención para realizar el coadyuvante isotónico
incluyen dextrosa, glicerol, manitol, sorbitol PEG 300, PEG 400 y
polietilenglicol, prefiriéndose el glicerol.
En una realización particularmente preferida, un
derivado atenuado de lípido A (ALD) se incorpora a las composiciones
de la presente invención. Los ADL son moléculas similares a lípido
A que se han alterado o construido de manera que la molécula
muestra menos o diferentes efectos adversos que el lípido A. Estos
efectos adversos incluyen pirogenicidad, reactividad local de
Shwarzman y toxicidad como se ha evaluado en el ensayo de dosis
letal al 50% de embrión de pollo (CELD_{50}). Los ADL útiles
según la presente invención incluyen lípido A de monofosforilo
(MLA) y monofosforil lípido A de 3-desacilado
(3D-MLA). MLA y 3D-MLA son conocidos
y no necesitan ser descritos en detalle en el presente documento.
Véase por ejemplo la patente de los Estados Unidos nº 4.436.727
concedida el 13 de marzo de 1984, transferida a Ribi ImmunoChem
Research, Inc, que revela lípido A de monofosforilo y su
fabricación. La patente de los Estados Unidos nº 4.912.094 y el
certificado de reexaminación B14.912.094 concedido a Myers, y
cols también transferida a RibiImmunolChem Research, Inc.,
incorpora el lípido A monofosforilo de 3-desacilado
y un procedimiento para su fabricación.
Sin entrar en detalles en las anteriores
patentes, el lípido A de monofosforilo (MLA) usado en la presente
memoria descriptiva se deriva del lípido A, un componente de
lipopolisacáridos enterobacterianos (LPS), un potente modulador del
sistema inmunitario pero altamente tóxico. Edgar Ribi y asociados
consiguieron la producción de lípido A de monofosforilo (MLA)
denominado originariamente endotoxina detoxificada refinada (RDE).
El MLA se produce llevando a reflujo un extracto de endotoxina (LPS
o lípido A) obtenido a partir de mutantes sin heptosa de bacterias
gram negativo en soluciones de ácido mineral de fuerza moderada (0,1
N HCI) durante un periodo de aproximadamente 30 minutos. Este
tratamiento da como resultado la pérdida del residuo fosfato en la
posición 1 de la glucosamina de extremo reductor.
De manera coincidente, el carbohidrato del
núcleo se elimina de la posición 6 de la glucosamina no reductora
durante este tratamiento. El producto resultante (MLA) muestra
considerables niveles atenuados de las actividades endotóxicas
normalmente asociadas al material de partida de endotoxinas, tal
como la pirogenicidad, la reactividad local de Shwarzman, y la
toxicidad evaluada en el ensayo de dosis letal al 50% de embrión de
pollo (CELD_{50}). Sin embargo, se retuvo inesperadamente la
funcionalidad del lípido A y LPS como inmunomodulador.
Otra endotoxina destoxificada que se puede
utiliza en la práctica de la presente invención se denomina
monofosforil lípido A 3-desacilado
(3D-MLA). (3S-MLA) como se establece
en la patente de los Estados Unidos nº 4.912.094, el certificado de
reexaminación B1 4.192.094, y difiere de MLA en que hay selectividad
eliminada de la molécula MLA, el residuo de acilo
B-hidroximirístico que está unidos por ésteres a la
glucosamina de extremo reductor en la posición 3 en condiciones que
no afectan negativamente a los otros grupos. El monofosforil lípido
A 3-desacilado está disponible en Ribi ImmunoChem
Research, Inc. Hamilton, Montana 59840.
La moléculas MLA y el 3DMLA son un compuesto o
una mezcla de una serie de patrones de sustitución de ácidos
grasos, es decir, heptaacilo, hexaacilo, pentaacilo, etc., con
longitudes de cadena variable de ácidos grasos. De este modo
diversas formas de MLA y 3D-MLA incluyendo las
mezclas de los mismos, son abarcados por esta invención. La
estructura del lípido A que se muestra en la patente 094 corresponde
al producto que se obtiene por 3-desacilación
dehetaacil lípido A a partir de S. minnesota R595. Otros
patrones de sustitución de ácidos grados son abarcados por está
invención; la característica esencial es que el material esté
3-desacilado.
\newpage
El 3D-MLA modificado utilizado
en la presente invención se prepara sometiendo MLA a hidrólisis
alcalina en condiciones que dan como resultado la pérdida de un
único ácido graso de la posición 3 de la estructura del lípido A.
El ácido graso \beta-hidroximirístico en posición
3 es inusualmente lábil en medios alcalinos. Requiere solamente un
tratamiento alcalino muy ligero para 3-desacilar
completamente el lípido A. Los otros ligamientos de ésteres en
lípido A requieren condiciones algo más fuertes antes de que se
produzca la hidrólisis de manera que sea posible desacilar
selectivamente estos materiales en posición 3 sin afectar
considerablemente el resto de la molécula. La razón para la inusual
sensibilidad a medios alcalinos del ácido grados
\beta-hidroximirístico unido por ésteres en la
posición 3 no se conoce por ahora.
Aunque los procedimientos de hidrólisis alcalina
son conocidos, es importante elegir las condiciones que no causa
una hidrólisis adicional más allá del ligamento por esteres al
\beta-hidroximirístico en posición 3.
En general la hidrólisis se puede llevar a cabo
en medios acuosos u orgánicos. En el último caso, los disolvente
incluyen metanol (alcoholes), dimetilsufóxido (DMSO),
dimetilformamida (DMF), cloroformo, diclorometano, así como las
mezclas de los mismos. Las combinaciones de agua y uno o más de los
disolventes mencionados también se pueden emplear.
La base alcalina se puede elegir entre diversos
hidróxidos, carbonatos, fosfatos y amina. Las bases ilustrativas
incluyen las bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, carbonato sódico, carbonato potásico,
bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, y las bases orgánicas
tales como alquilaminas, e incluyen, pero no se limitan a,
dietilamina, taretilamina.
En medios acuosos el pH se encuentra típicamente
entre aproximadamente 10 y 14, prefiriéndose un pH en el intervalo
de aproximadamente 12 a aproximadamente 13,5. La reacción de
hidrólisis se lleva a cabo típicamente a una temperatura de
aproximadamente 20ºC a aproximadamente 80ºC, preferiblemente
aproximadamente de 50ºC a 60ºC durante un periodo de
aproximadamente 10 a aproximadamente 30 minutos. Por ejemplo, la
hidrólisis se puede llevar a cabo en trietilamina al 3% en agua a
temperatura ambiente (22º-25ºC) durante un periodo de 48 horas. El
único requisito en la elección de la temperatura y el tiempo de
hidrólisis es que la desacilación se produzca para eliminar
solamente le \beta-hidroximirístico en la posición
3.
En la práctica se ha descubierto que un
procedimiento de hidrólisis particularmente deseable implica
disolver lípido A o monofosforil lípido A en cloroformo:etanol 2:1)
(v/v), saturar esta solución con un tampón acuoso de 0,5 M
Na_{2}CO_{2} a pH 10,5 y a continuación evaporar de manera
ultrarrápida el disolvente a 45ºC-50ºC en un vacío
para un aspirador (aproximadamente 10 mm Hg). El material resultante
se desacila selectivamente en posición 3. Este procedimiento se
puede llevar a cabo con cualquiera de las bases inorgánicas listadas
anteriormente. La adición de un catalizador de transferencia de
fase, tal como bromuro de tetrabutilamonio, a la solución orgánica
antes de la saturación con el tampón acuoso puede ser deseable en
algunos casos. Además, del MLA y el 3D-MLA
producidos como se ha descrito anteriormente, se puede usar el ADL
producido por procedimientos sintéticos o semisintéticos. La
composición de la presente invención es un coadyuvante. Cuando se
administra una cantidad eficaz de la composición a un huésped con
un antígeno proteico, la respuesta inmunitaria del huésped a ese
antígeno se potencia. Una cantidad eficaz de la composición
coadyuvante reivindicada es una cantidad que estimula o potencia
una respuesta inmunitaria. Un experto en la técnica conoce la
cantidad de antígeno que es necesaria para estimular una respuesta
inmunitaria a ese antígeno. Por ejemplo, 2,5 \mug de antígeno de
superficie de la hepatitis B (HbsAg) administrados con una
realización preferida de la presente invención indujo una respuesta
humoral en los ratones.
Se ha descubierto inesperadamente que la
emulsión estable de la presente invención cuando se combina con un
ALD reduce considerablemente la pirogenicidad del ADL. La
pirogenicidad es la producción de un estado febril por un
compuesto. El ALD, 3D-MLA produce una mayor
respuesta febril cuando se formula en polietilenglicol al 40%,
etanol al 10% que cuando se formula en la emulsión estable de la
presente invención. La pirogenicidad de una composición se puede
evaluar en un ensayo estándar de pirógenos en tres conejos de la
USP. En resumen, se administraron a tres conejos los compuestos a
dosis variables. Se controló la temperatura corporal de cada conejo
durante un periodo de 4 horas. Se registró cualquier reducción de
temperatura como una elevación de cero. Una subida individual de
temperatura de menos de -17,5ºC se consideró no pirogénica. Si la
composición causa una subida individual de temperatura de -17,5ºC o
más, se vuelve a ensayar la composición usando cinco conejos
diferentes. Si sin no muestran una subida de temperatura más de tres
de los ocho conejos de -17,5ºC o más y si la suma de la subida de
temperatura para cada uno de los ocho conejos no sobrepasa -16,01ºC,
la composición se considera no
pirogénica.
pirogénica.
A continuación se presentan algunos ejemplos que
ilustran procedimientos para poner en práctica la invención. Todos
los porcentajes son en peso y todas las proporciones de mezclas de
disolventes son en volumen a menos que se indique otra cosa.
\newpage
Ejemplo
1
En una realización particular, la emulsión
estable de la presente invención comprende lo siguiente:
- Material
- Cantidad
- 3D-MLA
- 1,200-0,005% p/v
- escualeno
- 10,000% v/v
- copolímero de bloques PLURONIC-F68®
- 0,091% p/v
- fosfatidil colina de huevo
- 1,909% p/v
- glicerol
- 1,800% v/v
- \alpha-tocoferol
- 0,050% p/v
- agua para inyección
- 78,200% v/v
- tampón amonio fosfato
- 10,000% v/v.
Sería evidente para un experto en la técnica la
manera de preparar l emulsión reivindicada. Sin embargo, se ha
descubierto que la emulsión reivindicada se prepara más fácilmente
fijando tres soluciones madre: Solución madre de MLA/PC de huevo,
solución madre de aceite y solución madre acuosa.
Para preparar la solución madre de MLA/Pc de
huevo, monofosforil lípido A 3-desacilado
(3d-MLA) (Ribi ImmunoChem Research, Inc. Hamilton,
MT) y fosfatidil colina de huevo (PC de huevo) se disuelven cada uno
en 4:1 cloroformo: metanol (C:M). Las soluciones se combinan
entonces y se deja que C:M se evapore. El resto de C:M se elimina
colocando la mezcla en un liofilizador y manteniéndola
aproximadamente 1-2 horas a una presión
reducida.
Una solución madre de fase aceite se prepara
combinando \alpha-tocoferol y escualeno y dándoles
vueltas en un baño de agua calentada hasta que se disuelvan.
Una solución madre de fase acuosa se preparar
pesando copolímero de bloque PLURONIC F-68 NF y
glicerol en una botella de tapón de rosca. El agua para inyección
se añade a la botella que se calienta y se mezcla suavemente hasta
que los ingredientes se disuelven. Se añade 0,25 M de tampón amonio
fosfato, pH 5,1 \pm 0,005 al copolímero de bloque PLURONIC®
F-68 NF/glicerol/agua. Se añade agua adicional para
alcanzar el volumen deseado.
Para preparar la emulsión estable se combina la
solución madre de fase aceite con la mezcla MLA/PC de huevo. La
mezcla se sonica hasta que se disuelve MLA. A continuación, se
calienta fase aceite a 75ºC mientras la fase acuosa se calienta a
75ºC. La mezcla de fase aceite MLA/PC de huevo se emulsiona con un
emulsionante Silverson mientras la fase acuosa se añade lentamente.
La emulsión SE resultante tiene un HLB de 8,0 y se enfría a
temperatura ambiente en un baño de hielo. La emulsión se puede
homogeneizar además usando un homogeneizador Avestin
C-50 a una presión de
1457,12-1758,09 kg/cm^{2} en la válvula hasta que
la dimensión de partícula es \leq 0,2 \mum. El producto
coadyuvante final se filtra usando un filtro de membrana hidrofílica
de 0,2 \mum. Las etapas para una homogeneización adicional y una
esterilización del filtro terminal no afecta a la cantidad de
3D-MLA presente en la composición o la
coadyuvanticidad de la preparación.
Ejemplo
2
A los ratones se le dio una inmunización
primaria (1º) de 2,5 \mug de antígeno de superficie de la
hepatitis B (HbsAg) formulada en el coadyuvante preparado en el
Ejemplo 1 el día 0. Se les dio inyecciones subcutáneas (200 \mul
por inyección). El día 21 se les dio a los ratones una inmunización
secundaria (2º) administrada (200 \mul por inyección). Los
ratones fueron sangrados el día 19 después de la inmunización
primaria (día 19 post1º) y el día 27 después de la inmunización
secundaria (día 27 post2º). Se recogió el suero y se ensayó por
Elisa estándar para anticuerpo anti-HbsA, La tabla 1
muestra que la composición coadyuvante de la presente invención
induce la producción de anticuerpos anti-HbsAg en un
animal cuando se administra ese antígeno al animal.
Ejemplo
3
A) La inducción de una respuesta de linfocitos T
citotóxicos (CTL) después de la administración de la composición
coadyuvante de la presente invención y un antígeno proteico se
detectó por un ensayo de citotoxicidad. A los grupos de ratones
C57/BL/6 se les dio una inmunización primaria por vía subcutánea
(región inguinal) con 1,0 \mug de antígeno de superficie de
hepatitis B (HbsAg) formulado en el vehículo de emulsión estable de
la presente invención (SE) y 3D-MLA/SE. Se preparo
MLA/SE como en el ejemplo 1. Para ensayar la estabilidad de la
emulsión estable reivindicada, la emulsión se diluyó 1/10 siete días
antes de mezclarla con el antígeno o el día de inmunización. El
volumen inyectado fue de 200 \mul. Catorce días más tarde tres
ratones por grupo experimental fueron sacrificados y se les retiro
el bazo y se mezclaron como suspensiones celulares únicas y se
contaron. A los ratones que permanecieron en cada grupo se les dio
una segunda inmunización por vía subcutánea(región inguinal)
con 1,0 \mug de HbsAg formulada en el vehículo SE y el coadyuvante
3D-MLA/SE. Catorce día más tarde todos los ratones
de cada grupo experimental fueron sacrificados y se les retiró el
bazo se mezclaron como suspensiones celulares únicas y se
contaron.
Las células de bazo (75 x 10^{6} células en
3-4 ml de medio) de los grupos experimentales se
colocaron en un matraz en forma de T de 25 cm^{2}. A continuación
se añadió al matraz 1,0 ml de células (E.G7 (OVA) irradiadas
(20.000 rads) a 5 X 10^{6}/ml- el volumen se llevó a 10 ml. Los
cultivos se mantuvieron colocando los matraces en forma de T en
vertical en una incubadora a 37ºC, y 5% de CO_{2} durante cuatro
días. El día 4 se recuperaron las células supervivientes de los
matraces, se lavaron 1X, se volvieron a suspender en 5,0 ml y se
contaron.
Las células efectoras recuperadas se ajustaron a
5 x 10^{6} células viables/ml y 100 \mul/pocillo de medio como
un diluyente. A continuación, se añadieron volúmenes de 100 \mul
de dianas ^{51}C-marcadas (véase más adelante)
[E-G7 (OVA) un línea celular EL-4
transfectada de gen de ovalbumina] a 1 X 10^{5} células/ml a los
pocillos. Los pocillos de liberación espontánea (SR) contenían 100
\mul de dianas y 100 \mul de medio. Los pocillos de liberación
máxima (MR) contenían 100 \mul de dianas y 100 \mul de
detergente (Tween 20 al 2%) Las relaciones Efector/diana (E/T)
fueron de 50:1, 25:1, 12,5:1, 6,25:1. Las placas se centrifugaron a
400 Xg y se incubaron a 37ºC, CO_{2} al 5% durante 4 horas.
Después de la incubación se recogieron los sobrenadantes de los
pocillos usando un sistema de recogida de sobrenadante Skatron
Las células diana, E.G7 (OVA) se marcaron con
^{51}C(Cromato de sodio) como sigue. En un volumen total de
1,0 ml se mezclaron 5 x 10^{6} células diana y 250 \muCi de
^{51}Cr en 15 ml de tubo cónico. Las suspensiones de células se
incubaron en un baño de agua a 37ºC durante 90 minutos, con mezcla
suave cada 15 minutos. Después de la incubación las células
marcadas se lavaron 3X por centrifugación y se decantaron con
volúmenes de medio de 15 ml. Después de la tercera centrifugación
las células se volvieron a suspender en 10 ml de medio fresco y se
las dejaron reposar a temperatura ambiente durante 30 minutos y a
continuación se centrifugaron. Las células se volvieron finalmente
a suspender en el medio a 1 x 10^{5} células/ml. Los resultados
del ensayo de citotoxicidad se presentan en las Tablas 2 y 3.
\vskip1.000000\baselineskip
B) La administración de
3D-MLA/SE y un antígeno proteico indujo tanto una
respuesta de linfocitos T citotóxicos como la producción de
antígeno en los ratones tratados. Los ratones BALB/c se inmunizaron
por vía subcutánea con 2,0 \mu de HbsAg + 25 \mug de
3D-MLA/SE el día 0 (1º) y el día 21 (2º). Se
llevaron a cabo ensayos de CTL como anteriormente. Se preparo el
coadyuvante 3D-MLA/SE como en el ejemplo 1. La Tabla
4 ilustra que se indujo una respuesta de linfocitos T
citotóxicos.
Los resultados del valor de anticuerpos a HbsAg
se muestran en la Tabla 5. Los sueros de sangres tomados el día 28
post2º se valoraron sobre placas de ELISA revestidas bien con HbsAg
o un péptido de 28 aminoácidos (p72) que contiene epítopes de
células B encontrados en la región S, residuos
110-137,del HbsAg.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ratones tratados con
3-DMLA/SE mostraron tanto respuestas humorales como
citotóxicas de linfocitos T al antígeno de superficie de hepatitis
B.
Ejemplo
4
Se evaluó el coadyuvante
3D-MLA/SE en el ensayo estándar de pirógenos en tres
conejos la USP (NAMSA, Northwood, OH) se comparó el coadyuvante
3D-MLA/SE de la presente invención con
3D-MLA formulado en propilenglicol (PG) al 40% y
etanol (EtOH) al 10%) que se evaluó a niveles de dosis de 5, 8, 11,
14, 15, 17, 20, 25, 30, 35 \mug/kg a lo largo de dos tandas
experimentales- La formulación de 3D-MLA/SE se
evaluó en el mismo ensayo de pirógeno en conejos a niveles de dosis
de 75, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 350 \mug/kg a lo largo de dos
tandas experimentales. Las dosis pirogénicas y las dosis
pirogénicas fronterizas se dieron por definiciones establecidas de
la USP. Una dosis pirogénica fronteriza fue una dosis donde al menos
uno de los tres conejos tuvo una subida de temperatura pico \geq
0,5ºC por encima de la línea basal durante tres horas después de la
dosis.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El coadyuvante 3D-MLA/SE se
evaluó otra vez para pirogenicidad y se comparó con
3D-MLA formulado en EtOH al 10%.
Hay un diferencial de diez veces en la
pirogenicidad con una dosis de 20 \mug/kg de
3D-MLA en PG al 40%/EtOH al 10% que es pirogénica
fronteriza, y una dosis de 200 \mug/kg para
3D-MLA/SE definida como dosis pirogénica umbral. El
coadyuvante 3D-MLA/SE fue considerablemente menos
pirogénico que otras formulaciones del compuesto (Tablas 6 y 7.
Igualmente, la composición coadyuvante de la presente invención es
segura en la producción de lesiones relacionadas con los fármacos
que son mínimas o ninguna en los sitios de inyección, nódulos
linfáticos que drenan los sitios de inyección y los bazos.
Se ha de entender que los ejemplos y
realizaciones descritos en la presente memoria lo son a título
ilustrativo únicamente y que diversas modificaciones o cambios a la
vista de los mismos serán sugeridos a los expertos en la técnica y
se habrán de incluir dentro del alcance de las reivindicaciones
anexas.
Claims (6)
1. Una composición coadyuvante constituida por
25 \mug de 3D-MLA y una emulsión de aceite en agua
que comprende aceite metabolizable, uno o más tensioactivos, un
antioxidante y un componente para realizar la emulsión
isotónica.
2. La composición coadyuvante de la
reivindicación 1, en la que dicho aceite metabolizable es
escualeno.
3. La composición coadyuvante de la
reivindicación 1, en la cual uno o más tensioactivos se seleccionan
a partir del grupo constituido por monooleato de polioxietileno
sorbitán.(Tween®80, CAPMUL®POE-O), polietilenglicol
660 12-hidroxiestearato (tensioactivo SOLUTOL® HS
15), copolímero de bloques
polioxietileno-polioxipropileno (copolímero de
bloques PLURONIC®F68) clorato de sodio, glicerodeoxi colato,
esfingomielina esfinosina,
1.2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina,
L-\alpha-fosfatidiletanolamina,
1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina
y fosfatidil colina de huevo, o una mezcla de los mismos.
4. La composición coadyuvante de cualquier
reivindicación anterior, en la cual dicho antioxidante se selecciona
del grupo constituido por \alpha-tocoferol y
ácido ascórbico.
5. La composición coadyuvante de la
reivindicación 4, en la cual el antioxidante es
\alpha-tocoferol.
6. Una composición de vacuna que comprende un
antígeno proteico y una composición coadyuvante según las
reivindicaciones 1-5.
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