ES2280629T3 - Dapsone topico para el tratamiento del acne. - Google Patents
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Abstract
Empleo de dapsone en la fabricación de una mezcla dermatológica para ser aplicada tópicamente, para reducir un número de lesiones no inflamatorias de acné.
Description
Dapsone tópico para el tratamiento del acné.
La presente invención se relaciona con el campo
de la dermatología. En particular, la invención se relaciona con el
uso de dapsone para la manufactura de una mezcla dermatológica para
el tratamiento de acné primario no inflamatorio u obstruciones de
cabeza negra cerradas, mediante administración tópica.
Las glándulas sebáceas están asociadas con
folículos pilosos y segregan hacia la parte superior de éstos una
sustancia aceitosa llamada sebo. Estas glándulas se encuentran por
todas partes de la piel humana, excepto en la planta y dorso de los
pies y en la palma de la mano. En cada glándula, un ducto secretorio
común es alimentado por ductos más pequeños que se originan en el
acini de la glándula. A medida que las células sebáceas se mueven
hacia el centro de la glándula, continúa la síntesis de lípido
dentro de la célula hasta que hay un incremento de 100 a 150 veces
en el volumen celular. Entonces la célula se rompe y el lípido es
expelido dentro de la corriente excretora de la glándula, pasando a
través del canal folicular y hasta el tercio superior del folículo
piloso. Sobre la piel de la cara, las glándulas sebáceas son la
porción predominante de los folículos y se denominan folículos
sebáceos.
El canal folicular contiene material
queratinoso, por ejemplo células muertas de piel, de la pared del
canal, sebo de las glándulas sebáceas, y bacterias,
predominantemente Propionibacterium acnes. En el canal
folicular de los pacientes con acné, estas células muertas de piel
se agrupan para formar un tapón de queratina. Este patrón alterado
de queratinización es el cambio estructural primario en el canal
folicular, que conduce a la lesión de acné. Cuando el canal
folicular se bloquea, se forma una obstrucción de cabeza negra. La
manifestación primaria del acné es el cabeza negra cerrado, que son
lesiones del folículo cerradas, pequeñas, circunscritas y elevadas
que están frecuentemente sin un tapón central visible. Los tapones
cabeza negra cerrados (cabeza blanca) son lesiones de acné no
inflamatorias. Los tapones cabeza negra abiertos (cabeza negra)
consisten en pequeñas lesiones foliculares que tienen un tapón
central negro de queratina, como resultado de la oxidación del
pigmento melanina. Los cabeza negra abiertos se originan a partir de
los cabeza negra cerrados, a medida que el orificio se dilata. El
cabeza negra abierto es una lesión no inflamatoria a menos que sea
traumatizado, por ejemplo punzado por el paciente. Los cabeza
negra, bien sean abiertos ó cerrados, son no inflamatorios.
Mientras que el cabeza negra es la lesión primaria del acné, los
cabeza negra no son exclusivos del acné puesto que ellos pueden
verse en otras condiciones tales como cabeza negra seniles ó piel
trófica resultante de terapia con rayos X.
Los cabeza negra cerrados son potenciales
precursores de lesiones inflamatorias grandes. Las células muertas
de piel del cabeza negra son permeadas con lípidos y P. acnes
y a medida que el folículo se dilata desde la masa en expansión de
queratina y lípido, se desarrolla la inflamación a lo largo de la
pared folicular. Esto puede conducir a la ruptura de la pared
folicular la cual extruye el contenido total del cabeza negra hacia
la dermis, generando una respuesta inflamatoria más grande. Las
lesiones inflamatorias pueden ser pequeñas pápulas con una región
inflamatoria circundante ó, dependiendo del sitio y extensión de la
ruptura, puede formarse una pústula ó nódulo tierno grande. Las
pápulas, pústulas y nódulos son las tres descripciones clínicas
para el acné inflamatorio.
Según lo resumido por Strauss (J. S. Strauss.
(1991). "Biología de la Glándula Sebácea y Patofisiología del
Acne Vulgaris," Capítulo 13 en Pathophysiology of Dermatologic
Diseases, Segunda Edición. N. A. Sotor and H. Baden eds.,
McGraw-Hill, New York: pp. 195-210),
hay cuatro principios para la terapia del acné; 1-) corregir el
patrón alterado de queratinización dentro del folículo; 2-) reducir
la actividad de la glándula sebácea; 3-) reducir la actividad de
P. acnes y/o reducir la generación de sustancias
inflamatorias por parte de la población bacteriana; y 4-) producir
efectos no inflamatorios.
Los retinoides tópicos tales como la tretinoina
funcionan primariamente corrigiendo los patrones alterados de
queratinización. La isotretinoina oral (ácido 13-cis
retinoico) funciona primariamente mediante reduciendo la actividad
de la glándula sebácea. Las terapias con antibiótico tales como
minociclina oral ó clindamicina tópica funcionan primariamente
reduciendo el número ó actividad de P. acnes. Además, pueden
inyectarse esteroides dentro de las lesiones de acné para producir
un efecto antiinflamatorio. Sin embargo, la aplicación tópica de
esteroides al acné genera un incremento en la lesiones de acné.
El dapsone fue sintetizado por primera vez en
1.908 y ha sido empleado médicamente como un antibiótico y un
antiinflamatorio. El dapsone es un bis
(4-aminofenil) sulfone también conocido como
4',4'-diaminodifenil sulfona,
4,4'-sulfonilbisbencenoamina,
4,4'-sulfonildianilina, y diafenilsulfona. Dapsone
ha sido usado oralmente para el tratamiento del acné (C. M. Ross,
Br. J. Dermatol. 73: 367, (1961)) y se ha hallado que tiene una
concentración mínima inhibitoria respecto al P. acnes de
aproximadamente 1 microgramo por mililitro (K. L. Godowski et
al., J. Invest. Dermatol. 114: 862 (2000)).
En las patentes US 4.829.058 y 4.912.112 a
Seydel et al se han descrito análogos del dapsone y compuesto
relacionados. La patente '58 divulga bis
(4-aminofenil) sulfonas substituidas, útiles para
inhibir el crecimiento de bacterias, mico bacterias y plasmodios.
Algunos de éstos compuestos fueron también probados contra el
dapsone respecto a toxicidad y actividad antiinflamatoria (Coleman
et al., Toxicología y Farmacología Ambiental,
2:389-395 (1996)). En la patente '112 se describen,
2,4-diamino-5-bencil
pirimidinas substituidas que tienen actividad antimicrobiana,
particularmente contra mico bacterias. Se probaron también algunos
de éstos compuesto frente al dapsone, respecto a la toxicidad
(Coleman et al., J. Pharm. Pharmacol.,
48:945-950 (1996)) y actividad
anti-inflamatoria (Coleman et al., J. Pharm.
Pharmacol., 49:53-57 (1997)). Las enseñanzas de
estas referencias en combinación con publicaciones subsiguientes
mostraron que éstos análogos y compuestos relacionados, tienen
actividad similar al dapsone y se esperaría que tuvieran una
eficacia similar en el tratamiento.
Se han descrito formulaciones tópicas de dapsone
en las patentes U.S. No. 5.733.572 a Unger et al., y U.S.
Nos. 6.056.954; 6.056.955; 6.254.866; 6.248.324; y 6.277.399 a
Fischetti et al. Sin embargo, éstas mezclas no son usadas
para tratar lesiones de acné.
La patente US No. 6.200.964 divulga un gel de
silicona tópica que tiene ácido salicílico y, opcionalmente, un
agente dermatológico tal como dapsone. En ésta formulación, el ácido
salicílico es descrito como el agente anti-acné. En
ésta mezcla el dapsone no es incluido específicamente, para tratar
el acné.
Mientras que las lesiones inflamatorias de acné
son tratadas normalmente por varias vías, faltan tratamientos
efectivos para lesiones de acné no inflamatorias. Así, se requieren
nuevos tratamientos para acné no inflamatorio. En particular, se
requiere una mezcla tópica que tenga dapsone para el tratamiento de
acné no inflamatorio.
La presente invención se relaciona con el
tratamiento del acné no inflamatorio, mediante la aplicación tópica
de una mezcla dermatológica que incluye dapsone. Preferiblemente, la
mezcla dermatológica incluye una mezcla de dapsone disuelto y
microparticulado. Típicamente, el dapsone es entregado empleando un
gel acuoso semisólido, pero también pueden usarse otros vehículos
farmacéuticos tales como cremas, lociones, soluciones, ungüentos y
atomizados. La mezcla dermatológica que es aplicada tópicamente
puede incluir también aditivos tales como conservantes,
antioxidantes, fragancias, colorantes ó filtros para el sol. La
mezcla dermatológica que contiene dapsone puede también ser
aplicadas en forma tópica para prevenir que las lesiones de acné no
inflamatorio se conviertan en lesiones de acné inflamatorio.
La invención trata acné no inflamatorio,
mediante la aplicación tópica de una mezcla dermatológica que
incluye dapsone. En la patente US No. 5.863.560 y 6.060.085 a
Osborne se ha descrito una mezcla tópica que incluye dapsone, para
el tratamiento del acné. La mezcla es una combinación de dapsone
disuelto y microparticulado que permite una liberación óptima de
dapsone, hasta el folículo superior y penetración de la medicina
hasta el sitio de la inflamación. Tal como se emplea aquí, el
término "tratar", "tratamiento" ó "tratando" se
refiere a la reducción en número y/o severidad de lesiones
individuales de acné, prevención de desarrollo de lesiones de acné
ó mejora global de la apariencia de las lesiones de acné. Como se
emplea aquí, el término "tópico" se refiere a la ruta de
administración de una mezcla dermatológica que implica la aplicación
directa a la parte del cuerpo que está siendo tratada, por ejemplo
la piel. Ejemplos de aplicación tópica incluyen aplicación a la
piel de geles u otros semisólidos para frotar, soluciones para
atomizar ó líquidos para ser aplicados mediante un aplicador. La
aplicación por enjuague con lavados, limpiadores ó champú, son
también ejemplos de aplicación tópica. Típicamente, las áreas del
cuerpo adecuadas para aplicación de la mezcla dermatológica
incluyen la piel de cara, garganta, cuello, cuero cabelludo, pecho,
espalda, orejas y otros sitios con piel donde pueden ocurrir
lesiones por acné.
P. acnes es un factor primario en la
formación de pápulas, pústulas y nódulos, las lesiones inflamatorias
del acné. Las propiedades antimicrobianas y antiinflamatorias del
dapsone han sido bien descritas durante los aproximadamente 100
años de uso de la droga, involucrando al dapsone como una medicina
candidata favorable para el tratamiento de acné inflamatorio.
Aunque no está completamente entendido, el papel de P. acnes
no es considerado un factor primario en el desarrollo de lesiones
no inflamatorias. Así, sería inesperado que el dapsone tópico
redujera significativamente el número de lesiones no inflamatorias.
Sin embargo, nuestra información experimental demuestra que se
reduce el número de lesiones de acné no inflamatorio, como resultado
del tratamiento con dapsone tópico.
Se entiende por el término "dapsone" el
compuesto químico dapsone que tiene la fórmula química
C_{12}H_{12}N_{2}O_{2}S así como bis
(4-aminofenil) sulfona,
4',4'-diaminodifenil sulfona y sus hidratos,
4,4'-sulfonilbisbencenoamina,
4,4'-sulfonildianilina, y difenilsulfona.
El acné no inflamatorio es tratado mediante la
aplicación tópica de una mezcla dermatológica que incluye dapsone.
Preferiblemente, la mezcla dermatológica es parte de un novedoso
sistema de vehículo farmacéutico que es un gel acuoso semisólido,
donde la mezcla exhibe un balance óptimo entre el dapsone disuelto
que está disponible para cruzar a través del estrato córneo para
volverse sistemáticamente disponible, y el dapsone microparticulado
que está retenido en ó sobre el estrato córneo para servir como una
reservorio ó para suministrar dapsone a la zona supracórnea. El
dapsone microparticulado puede incluir un precipitante cristalino ó
un precipitante amorfo.
El balance óptimo se logra teniendo un sistema
de vehículo de gel semisólido, en el cual se forman los precipitados
de dapsone microparticulado, en relaciones reproducibles respecto
al dapsone disuelto. Con el objeto de que la mezcla tenga un amplio
rango de aplicabilidad, la relación de dapsone microparticulado a
disuelto debería preferiblemente no ser mayor a cinco, a los
niveles terapéuticos de dapsone activo aplicado.
Una mezcla que tiene una relación de dapsone
microparticulado a disuelto menor de dos, puede suministrar la
cantidad más grande de farmacéutico disponible para partición
inmediata afuera del estrato córneo y hacia la epidermis viable.
Esto debería suministrar una mínima capacidad reservoria, pero no
puede mantener una entrega sostenida ó suministrar máxima actividad
en la zona supracornea. Una mezcla que tiene una relación de
dapsone microparticulado a disuelto de dos ó más puede tener una
cantidad reducida de medicina disponible para partición inmediata
afuera del estrato córneo y hacia la epidermis viable. Esto
suministra máxima capacidad reservoria, y mantiene una entrega
sostenida, suministrando máxima actividad en la zona supracornea. En
un ejemplo de una mezcla dermatológica de éste método de invención,
la relación de dapsone microparticulado a dapsone disuelto no
debería ser superior a 50, preferiblemente no superior a 10, y muy
preferiblemente no superior a 5. Puede optimizarse la entrega de
medicina de la formulación de dapsone microparticulado/disuelto,
para entregar niveles más altos de medicina a la zona supracórnea,
mientras que se mantiene el nivel de partición de la medicina
afuera del estrato córneo y hacia la epidermis viable, sin importar
el incremento de 10 veces en la cantidad de farmacéutico aplicado a
la piel.
En una modalidad, la mezcla dermatológica que es
aplicada incluye un vehículo semisólido ó gelatinoso que puede
incluir un espesador de polímero, agua, conservantes, surfactantes
activos ó emulsificantes, antioxidantes, filtros solares, y un
solvente ó sistema mixto de solvente. El solvente ó sistema mixto de
solvente es importante para la formación de la relación de dapsone
microparticulado a disuelto. Sin embargo, la formación del
microparticulado no debería interferir con la habilidad de los
sistemas de espesador de polímero ó de conservante para desarrollar
sus funciones.
Los espesadores de polímero que pueden ser
usados incluyen los conocidos por las personas diestras en el tema,
tales como agentes gelificantes hidrofílicos e hidroalcohólicos
usados frecuentemente en las industrias farmacéutica y cosmética.
Preferiblemente, los agentes gelificantes hidrofílicos e
hidroalcohólicos incluyen "CARBOPOL®" (B.F. Goodrich,
Cleveland, OH), "HYPAN®" (Kingston Technologies, Dayton, NJ),
"NATROSOL®" (Aqualon, Wilmington, DE), "KLUCEL®"
(Aqualon, Wilmington, DE), ó "STABILEZE®" (ISP Technologies,
Wayne, NJ). Preferiblemente, el agente gelificante incluye entre
aproximadamente 0,2% y aproximadamente 4% en peso de la mezcla. Más
preferiblemente, el rango preferido composicional de porcentaje en
peso para "CARBOPOL®" está entre aproximadamente 0,5% y
aproximadamente 2% mientras que el rango de porcentaje en peso
preferido para "NATROSOL®" y "KLUCEL®" está entre
aproximadamente 0,5% y 4%. Tanto para "HYPAN®" como para
"STABILEZE®" el rango preferido composicional de porcentaje en
peso está entre aproximadamente 0,5% y aproximadamente 4%.
"CARBOPOL®" es uno de varios polímeros
entrecruzados de ácido acrílico a los que se les ha dado el nombre
adoptado de carbómero. Estos polímeros se disuelven en agua y forman
un gel claro ó ligeramente turbio, por neutralización con un
material cáustico tal como hidróxido de sodio ó hidróxido de
potasio, trietanolamina u otras bases de amina. "KLUCEL®" es
un polímero de celulosa que está dispersado en agua y forma un gel
uniforme por hidratación completa. Otros polímeros gelificantes
preferidos incluyen hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
goma celulosa, copolímeros MVA/MA, polímero entrecruzado MVE/MA
decadieno, copolímero PVM/MA, ó mezclas de los mismos. En éstas
mezclas dermatológicas pueden emplearse también conservantes y
preferiblemente incluyen entre aproximadamente 0,05% y 0,5% en peso
del total de la mezcla. El empleo de conservantes asegura que si el
producto se contamina microbiológicamente, la formulación previene ó
disminuye el crecimiento bacteriano. Algunos conservantes útiles en
ésta invención incluyen metilparabeno, propilparabeno,
butilparabeno, cloroxilenol, benzoato de sodio, Hidantoína DMDM,
3-yodo-2-Propilbutil
carbamato, sorbato de potasio, digluconato de clorhexidina, ó una
combinación de los mismos.
Puede usarse dióxido de titanio como filtro
solar para servir como profilaxis frente a la fotosensibilización.
Filtros solares alternativos incluyen el cinamato de metilo. Además,
puede usarse BHA como antioxidante así como para proteger el
etoxidiglicol y/ó el dapsone contra la decoloración debida a la
oxidación. Un antioxidante alternativo es el BHT.
En una modalidad, la mezcla dermatológica que es
aplicada incluye 0,5 a 4% de carbómero y 0,5 a 10% de dapsone, que
existe bien sea en estado disuelto como en estado microparticulado.
En otra modalidad, la mezcla dermatológica incluye 1% de carbómero,
80-90% de agua, 10% de etoxidiglicol, 0.2% de
metilparabeno y 0.3% a 3.0% de dapsone incluyendo tanto dapsone
disuelto como microparticulado y 2% de material cáustico. Más
particularmente, el carbómero puede incluir "CARBOPOL 980®" y
el material cáustico puede incluir solución de hidróxido de
sodio.
En una modalidad preferida, la mezcla incluye
dapsone y etoxidiglicol, lo cual permite una relación óptima de
medicina disuelta a medicina microparticulada. Esta relación
determina la cantidad de medicina entregada comparada con la
cantidad de medicina retenida en ó sobre el estrato córneo, para
funcionar en el dominio supracórneo. El sistema de dapsone y
etoxidiglicol puede incluir agua purificada combinada con polímero
gelificante "CARBOPOL®", metilparabeno, propilparabeno,
dióxido de titanio, BHA, y un material cáustico para neutralizar el
"CARBOPOL®."
En otra modalidad puede aplicarse el dapsone
como una loción ó crema tópica, en las cuales el dapsone está
disuelto ó dispersado, ó tanto parcialmente disuelto como
parcialmente dispersado. Las lociones ó cremas tópicas pueden ser
tanto emulsiones agua en aceite como emulsiones aceite en agua. La
fase de aceite puede incluir, aunque no se limita a, alcoholes
grasos, ácidos, ó ésteres tales como cetil palmitato, cetil alcohol,
estearil alcohol, ácido esteárico, isopropil estearato, glicerol
estearato, aceite mineral, petrolato blanco, u otros aceites solos
ó en mezcla.
Los emulsificantes que pueden añadirse a la
mezcla incluyen, aunque no se limitan a, estearet 20, cetet 20,
sorbitan sesquioleato, sorbitan mono-oleato,
propilenglicol estearato, lauroil sarcosinato de sodio, polisorbato
60, ó mezcla. Pueden también incluirse conservantes, antioxidantes,
colorantes, fragancias, filtros solares, espesantes y otros
aditivos requeridos para lograr productos farmacéutica ó
cosméticamente aceptables ó preferidos. Sin embargo, las cremas y
lociones tópicas no están limitadas a estos componentes puesto que
una persona diestra en el medio estará consciente de componentes
adicionales útiles en la formulación de cremas y lociones
tópicas.
En otra modalidad puede aplicarse dapsone como
una solución ó suspensión. Estos son sistemas fluidos de solvente ó
solvente mixto incluyendo agua, etanol, propilenglicol, glicerol,
polietilenglicol, acetato de etilo, propilencarbonato,
n-metil pirolidona, trietanolamina,
1,4-butanediol, triacetina, diacetina, dimetil
isosorburo, solos ó en combinación. Pueden también incluirse
conservantes, antioxidantes, colorantes, fragancias, filtros
solares, espesantes, agentes de suspensión, potenciadores y otros
aditivos requeridos para lograr productos farmacéutica ó
cosméticamente aceptables ó preferidos. Nuevamente, las suspensiones
ó soluciones tópicas no se limitan a éstos componentes, puesto que
una persona diestra en el tema será consciente sobre componentes
útiles adicionales en la formulación de suspensiones ó soluciones
tópicas.
También puede aplicarse un dapsone usando una
forma de vehículo cosmético ó farmacéutico, tal como un ungüento,
aplicador de bola ó producto en barra, microemulsión, polvo agitado,
crema ó atomizado aerosolizado, una bomba para crema ó atomizado ó
aditivo de baño. Los ejemplos de ungüento incluyen esencialmente
mezclas no acuosas de petrolato, lanolina, polietilenglicol,
aceites vegetales ó animales, bien sea hidrogenados ó modificados
químicamente de otra forma. Un ungüento puede también contener un
solvente en el cual el dapsone sea total ó parcialmente disuelto.
Las personas conocedoras del tema sabrán de otros vehículos
farmacéuticos adicionales.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención también suministra métodos
para preparar las mezclas dermatológicas descritas arriba. En forma
general el método para producir una mezcla dermatológica en gel, que
tiene dapsone disuelto y precipitados de dapsone microparticulado,
incluye los pasos de disolución completa del dapsone en un solvente
ó mezcla de solventes; adición y dispersión adecuada de un
espesador polimérico en agua; y mezcla del dapsone disuelto con el
espesante polimérico dispersado. De modo alternativo, puede añadirse
lentamente el agua al dapsone disuelto, seguido por la adición de
un espesante polimérico. Los solventes preferidos para empleo en la
mezcla dermatológica aplicada tópicamente son etoxidiglicol y 1,
metil 2 pirolidona.
En una modalidad preferida, el método para
preparar la mezcla dermatológica aplicada tópicamente, que tiene
dapsone disuelto y microparticulado incluye los pasos de formación
de una dispersión homogénea mediante agitación de agua purificada
en forma suficientemente vigorosa como para formar un vortex,
espolvoreando polímero gel dentro del vortex formado en el agua
mientras se continúa la agitación; formación de un componente
farmacéutico disolviendo metilparabeno y propilparabeno en
etoxidiglicol mediante mezcla para formar una solución, y mezclado
del dapsone con la solución hasta que se disuelve el ingrediente
farmacéutico; mezclado del componente farmacéutico con la
dispersión homogénea para formar una dispersión de dapsone
microparticulado; y adición de un material
cáustico.
cáustico.
El orden en el cual se combinan los reactivos
puede ser importante, dependiendo de los reactivos particulares
necesarios para la mezcla objetivo. Por ejemplo, después de que se
ha disuelto un farmacéutico tal como dapsone en un solvente tal
como etoxidiglicol, puede añadirse lentamente agua al dapsone en la
solución de etoxidiglicol, ó puede añadirse el dapsone en solución
de etoxidiglicol al agua, mientras se mezcla. La adición del dapsone
en solución de etoxidiglicol al agua puede generar una menor
polidispersión en el tamaño de los macroparticulados, frente a la
adición de agua a las soluciones de dapsone en etoxidiglicol.
Generalmente el carbómero es dispersado en el componente de agua de
la formulación, mientras que los ingredientes restantes serán
disueltos ó dispersados en el componente en el que se disuelva ó
disperse mejor el ingrediente. Por ejemplo, se sugiere disolver
metilparabeno, propilparabeno, y BHA en etoxidiglicol. Después de
mezclar el componente etoxidiglicol y el componente de agua, se
adiciona neutralizante para formular el gel.
La invención se relaciona con el empleo de
dapsone para la fabricación de una mezcla dermatológica para reducir
el número de lesiones de acné no inflamatorio, mediante
administración tópica. Además, en otra modalidad, se suministra un
uso para aplicación tópica de una mezcla dermatológica que tiene
dapsone para prevenir que los cabeza negra cerrados (acné no
inflamatorio) se conviertan en pápulas inflamadas, pústulas ó
nódulos. Sin embargo, si se rompe el canal folicular, el dapsone
también ayudaría a reducir la inflamación resultante. Típicamente,
se aplica la mezcla dermatológica que tiene dapsone una vez al día,
pero si se desea puede ser aplicada más frecuentemente.
Se suministran los siguientes ejemplos para
mostrar que el dapsone aplicado en forma tópica, tiene un beneficio
terapéutico inesperado en el tratamiento de lesiones de acné no
inflamatorio. Se esperaba que el dapsone redujera el grado de
inflamación y el número de lesiones inflamatorias. Los mecanismos
conocidos de actividad del dapsone no anticipaban una mejora en el
número de lesiones no inflamatorias.
Ejemplo
1
Un hombre blanco de 20 años de edad se aplicó
gel tópico de dapsone 1% una vez al día, como parte de un estudio
clínico farmacocinético de etiqueta abierta. Este paciente tenía 115
lesiones no inflamatorias (obstrucciones de cabeza negra cerradas),
como línea base. Luego de 7 días de tratamiento, el número de
lesiones no inflamatorias decreció a 103, después de 24 días a 31
lesiones no inflamatorias, y a 13 lesiones no inflamatorias después
de 21 días de tratamiento con gel tópico de dapsone 1% aplicado una
vez al día.
Ejemplo
2
Se completó un estudio de etiqueta abierta de
cuatro semanas, de variación de dosis en pacientes de 18 a 39 años
de edad, que tenían acné suave a moderado. Se contaron como línea
base el número de cabeza negra, pápulas, pústulas ó nódulos y se
contaron después de 28 días de terapia tópica con dapsone, para cada
paciente. Se combinó el número de pápulas, pústulas y nódulos para
dar el número total de lesiones inflamatorias, mientras que el
número de cabeza negra suministró el conteo total de lesiones no
inflamatorias. Se aplicó gel tópico de dapsone 1% una vez al día, a
cuatro hombres y siete mujeres; se aplicó gel tópico de dapsone 1%
dos veces al día, a cinco hombres y siete mujeres; se aplicó gel
tópico de dapsone 5% una vez al día, a siete hombres y seis
mujeres; y se aplicó gel tópico de dapsone 5% dos veces al día, a
cuatro hombres y ocho mujeres. En la Tabla 1 se muestra la
reducción promedio del porcentaje de lesiones para cada uno de los
cuatro grupos de dosis, después de 28 días de tratamiento. Estos
resultados pueden ser comparados con una Tretinoina crema 0,1% (FOI
Services Inc. Gaithersburg, MD, documentos publicables por ANDA
75-213). Este retinoide tópico de máxima fuerza
produjo una reducción de 26% (artículo de prueba) a 27% (artículo de
referencia), en las lesiones no inflamatorias después de cuatro
semanas de tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
La Tabla 2 muestra los resultados de un estudio
aleatorizado, doble-ciego, multicentro de diseño
paralelo, en el cual los pacientes fueron aleatorizados para
recibir bien fuera gel tópico de dapsone 3%, gel tópico de dapsone
5% ó control de vehículo una vez al día, durante 12 semanas. El
conteo de lesiones inflamatorias incluye datos de sitios clínicos
de Portland, Cheery Creek, Orange County y Denver Center, siendo el
número de pacientes de 20, 15 y 18 para los grupos de dapsone 5%,
dapsone 3% y control de vehículo, respectivamente. Los pacientes
eran hombres y mujeres de 13 ó más años de edad. Este fue el primer
estudio en el cual se empleó un control de vehículo. Así, cualquier
reducción de lesiones no inflamatorias más allá del 13%, es debido
al efecto del dapsone tópico.
Claims (19)
1. Empleo de dapsone en la fabricación de una
mezcla dermatológica para ser aplicada tópicamente, para reducir un
número de lesiones no inflamatorias de acné.
2. El uso de la Reivindicación 1, donde dicha
mezcla dermatológica incluye dapsone disuelto y dapsone
microparticulado.
3. El uso de la Reivindicación 2, donde dicha
mezcla dermatológica es un gel acuoso semisólido.
4. El uso de la Reivindicación 2, donde dicha
mezcla dermatológica es una crema.
5. El uso de la Reivindicación 2, donde dicha
mezcla dermatológica es una loción.
6. El uso de la Reivindicación 2, donde dicha
mezcla dermatológica es una suspensión.
7. El uso de la Reivindicación 2, donde dicha
mezcla dermatológica es un ungüento.
8. El uso de la Reivindicación 2, donde dicha
mezcla dermatológica es un atomizado.
9. El uso de la Reivindicación 2, donde dicha
mezcla dermatológica incluye además un aditivo seleccionado de entre
el grupo compuesto por un conservante, un antioxidante, una
fragancia, un colorante y un filtro solar.
10. El uso de la Reivindicación 1, donde dicha
mezcla dermatológica es un gel acuoso semisólido.
11. El uso de la Reivindicación 1, donde dicha
mezcla dermatológica es una crema.
12. El uso de la Reivindicación 1, donde dicha
mezcla dermatológica es una loción.
13. El uso de la Reivindicación 1, donde dicha
mezcla dermatológica es una solución.
14. El uso de la Reivindicación 1, donde dicha
mezcla dermatológica es un ungüento.
15. El uso de la Reivindicación 1, donde dicha
mezcla dermatológica es un atomizado.
16. El uso de la Reivindicación 1, donde dicha
mezcla dermatológica incluye además un aditivo seleccionado de entre
el grupo compuesto por un conservante, un antioxidante, una
fragancia, un colorante y un filtro solar.
17. El uso de la Reivindicación 1, donde dichas
mezclas dermatológicas incluyen dapsone 3%.
18. El uso de la Reivindicación 1, donde dicha
mezcla dermatológica incluye dapsone 5%.
19. El uso de dapsone para la fabricación de una
mezcla dermatológica para ser aplicada tópicamente, para prevenir
que una lesión no inflamatoria de acné se convierta en una lesión
inflamatoria de acné.
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