ES2273448T3 - Uso medicinal de fenilalcanoles y sus derivados. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable: donde R1 es H, OH, Oalquilo C1-4 o NO2; R2 es OH, Oalquilo C1-4, OC=Oalquilo C1-4 o OC=OPh, donde el Ph puede estar eventualmente substituido por halógeno, alquilo C1-3 o NO2; R1 y R2, junto con los dos átomos de carbono del anillo de fenilo al que se unen, pueden combinarse para formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S o N; R3 es alquilo C2-12, alquenilo C2-12 o alquinilo C2-12, cada uno eventualmente substituido por uno o más substituyen- tes seleccionados entre -OR, =O, nitro, halógeno, -NRR'', -COOR o -CONRR'', donde R y R'' son H o alquilo C1-4; R3 puede ser un grupo de unión de un compuesto bis en el que R3 es alquileno C2-12, alquenileno C2-12 o alquinileno C2-12, cada uno eventualmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados entre -OR, =O, nitro, haló- geno, -NRR'', -COOR o -CONRR'', donde R y R'' son H o alqui- lo C1-4; R4 es H,CH3, OH o =O; cuando R4 es =O, entonces el carbo- no al que se une R4 no se une a H; W es C(=O)-CH2, CH=CH, CH2CO, CH(OH)-CH2, C(CH3)(OH)CH2, CH2CH(OH), CH2C(CH3)OH, CO, CHOH, C(CH3)(OH), CH2 o CH2CH2; X es CHOH, C(CH3)OH, CH2, CH(CH3) o C=O, e Y es CHOH, C(CH3)OH, CH2, CH(CH3) o C=O; siempre que uno de W, X o Y tenga un grupo OH y siempre que, cuando (1) R1 sea Oalquilo C1-4 y R2 sea OH u Oacilo, W sea CH2CH2 y X sea C=O, R3 sea alquilo C2-12 y R4 sea H, entonces Y no sea CHOH (gingero- les) (Mustafa y col., 1993); (2) R1 sea OCH3, R2 sea OH, W es CH2CH2, R3 sea alquilo C5 o C7, R4 sea H y X sea CHOH, enton- ces Y no sea CHOH (gingerdiol) (Mustafa y col., 1993); (3) R1 sea OCH3, R2 sea OH, W es CH=CH, R3 sea alquilo C2-12, R4 sea H y X sea C=O, entonces Y no sea CHOH (deshidrogingeroles); (4) R1 sea OCH3, R2 sea OH, W sea CH2CH2, X sea CHOH, R4 sea H y R3 sea alquilo C5, enton- ces Y no sea CH2 (paradol reducido) (Young- Joon y col., 1992); (5) R1 sea OCH3, R2 sea OH, W sea CH2CH2, X sea C=O y R4 sea H, entonces Y no sea C(OH)CH3 (Sawamura y col.); (6) R1 sea Oalquilo C1-4, R2 sea OH u Oacilo, W sea CH=CH, X sea C=O, R3 sea alquilo C2-8 y R4 sea H, entonces Y no sea CHOH; (7) R1=R2 sea OH, W sea CH=CH, X sea C=O, R3 sea alquilo C9 y R4 sea H, entonces Y no sea CHOH ([10]-nordeshidrogingeroles) (Terumo Corporation, 1992); (8) R1=R2 sea OH, W sea CH2CH2, X sea C=O, R3 sea alquilo C2-12 y R4 sea H, entonces Y no sea CHOH; (9) R1 sea Oalquilo C1-4 u OH, R2 sea OH, W sea CH2CH2, R3 sea alquilo C2-12, R4 sea H y X sea CHOH, entonces Y no sea CHOH (gingerdio- les o norgingerdioles) (Merrel Dow Pharmaceu- ticals, EP 516082); (10) R1 sea OCH3, R2 sea OCH3, W sea CH2CH2, R3 sea alquilo C5, R4 sea H y X sea C=O, enton- ces Y no sea CHOH (Compuesto 5, Kikuzaki y col., ACS Symposium Series (1994) 547, 237- 243); (11) R1 sea H, R2 sea OH, W sea CH2CH2, R3 sea alquilo C6, R4 sea H y X sea C=O, entonces Y no sea CHOH (Compuesto 6, Kikuzaki y col., ACS Symposium Series (1994) 547, 237-243).
Description
Uso medicinal de fenilalcanoles y sus
derivados.
La presente invención se relaciona con el uso de
fenilalcanoles (análogos de gingerol) en el tratamiento o la
profilaxis de enfermedades por inhibición de la agregación
plaquetaria. La presente invención se relaciona además con el uso de
fenilalcanoles (análogos de gingerol) en el tratamiento o la
profilaxis del dolor por acción sobre los nervios sensoriales y/o a
través de una acción antiinflamatoria.
Los agentes que controlan directa o
indirectamente el calcio son potencialmente útiles para el
tratamiento del fallo cardíaco congestivo, la hipertensión, el
dolor, la diabetes y el cáncer (Vincenzi, 1981), o pueden tener
propiedades cardioprotectoras o neuroprotectoras. Otros agentes de
interés son los que se sabe afectan a la captación de Ca^{2+}
mediada por los canales del calcio por las células, tales como el
fármaco terapéutico 1,4-dihidropiridina y el
verapamilo (Triggle, 1984). Son fármacos anti-angina
útiles, así como antihipertensores. Los agentes que tienen
propiedades antiinflamatorias y propiedades antiplaquetarias son
potencialmente útiles para el tratamiento de la inflamación, del
dolor, del ictus y de las enfermedades isquémicas.
Los gingeroles son una serie de homólogos
naturales aislados del jengibre, Zingiber officinale. Los
gingeroles se clasifican según la longitud de su cadena de alquilo,
v.g., [6]-gingerol, [8]-gingerol
(Deniff y col., 1981). Kikuzaki y col. (ACS Symposium Series 1994,
547, 237-243) se relaciona con el análisis
estructural de compuestos antioxidantes del jengibre. Un resumen de
patente Japonesa (JP61134338) describe la producción de un compuesto
de fenollactona protegiendo un grupo hidroxilo fenólico de la
gingerona con un grupo bencilo, haciendo reaccionar al compuesto
resultante con una base fuerte de un contraión de un metal alcalino
y luego con n-hexanol para formar el correspondiente
aldol y eliminando a continuación el grupo protector. Hay una
patente publicada (Takeda y col., 1992) sobre la preparación de
gingeroles racémicos (v.g., [6]-gingerol) y sus
derivados deshidratados (v.g., [6]-shogaol) y su uso
como agentes antipiréticos y analgésicos (sin datos). Hay otra
patente publicada (Tanaka y col., 1987) sobre un derivado shogaol en
el que el grupo carbonilo de la cadena lateral se reduce a un grupo
hidroxi y su uso en el tratamiento de la trombosis y del dolor.
Además, se ha publicado una Solicitud de Patente Europea (EP
0532759A1) y describe un derivado de alcohol alílico que es útil
para el tratamiento del dolor, de enfermedades hepáticas, de la
psoriasis, del cáncer, de la arteriosclerosis y de la trombosis.
Los agentes que inhiben la agregación
plaquetaria pueden ser usados para el tratamiento de enfermedades
cardiovasculares y del ictus. Las plaquetas juegan un papel esencial
en la coagulación de la sangre en sitios de lesión por heridas, pero
la activación no deseada de las plaquetas en la circulación puede
dar lugar a formación de trombos y está implicada en la aparición
del ictus, del infarto de miocardio y de otras enfermedades. El
ictus y las enfermedades isquémicas que afligen a millones de
personas en todo el mundo están entre las enfermedades más comunes
que afectan a las personas en los países industrializados. Los
esfuerzos actuales dirigidos a reducir la morbilidad y la mortalidad
de estas condiciones de la enfermedad están encauzados hacia
terapias de alivio y de prevención. Las modalidades terapéuticas
dirigidas a la prevención secundaria del ictus y de las enfermedades
isquémicas incluyen la cirugía vascular, la anticoagulación y la
inhibición de la agregación plaquetaria. Entre éstas, la inhibición
de la agregación plaquetaria parece ser la más prometedora, ya que,
en los vasos de flujo rápido, los trombos se componen principalmente
de plaquetas con poca fibrina. Recientes pruebas clínicas han
indicado que la terapia antiplaquetaria protege a un amplio rango de
pacientes que tienen un alto riesgo de enfermedad vascular oclusiva
(Antiplatelet Trialists' Collaboration, 1994). La aspirina a dosis
medias es el régimen antiplaquetario más ampliamente usado y ningún
otro régimen pareció ser significativamente más efectivo en la
prevención del infarto de miocardio y del ictus. Sin embargo, el
trastorno del tracto gastrointestinal, particularmente la úlcera
péptica, es un problema común asociado al uso de la aspirina
(Roderick, 1993). Además, complicaciones en algunas condiciones de
enfermedad, tales como la diabetes y el asma, son de gran
preocupación en el uso de la aspirina. Se requiere, por lo tanto,
una nueva terapia antiplaquetaria segura. Un resumen de patente
Japonesa (JP 60372625) se relaciona con la preparación de un
inhibidor de la aglutinación de las plaquetas de la sangre que
contiene (6)-shogaol como principio activo.
Se necesitan agentes seguros y efectivos para el
tratamiento del dolor y de la inflamación, particularmente de la
artritis. El uso de analgésicos tales como los agentes
antiinflamatorios no esteroideos (FAINE), el paracetamol y la
morfina aún sigue siendo una terapia primaria para dichas
condiciones. Cada uno de estos agentes, sin embargo, tiene
limitaciones. La aspirina y agentes antiinflamatorios no esteroideos
más nuevos pueden causar incomodidad gastrointestinal y
eventualmente el desarrollo de úlcera péptica. El paracetamol puede
producir toxicidad hepática y renal con el uso crónico. La morfina,
aunque efectiva, puede ser adictiva y exhibir tolerancia.
Recientemente, se ha desarrollado un analgésico tópico a partir de
la capsaicina para el control del dolor (antinocicepción). La
capsaicina ha sido también utilizada extensamente para investigación
en neurociencias, donde tiene beneficios en la modulación de la
actividad de los nervios sensoriales (nervios que transmiten
sensaciones de estímulos causantes de dolor desde la periferia hasta
el cerebro). La capsaicina ha proporcionado también un importante
conocimiento acerca de las rutas del dolor. Sin embargo, la
capsaicina es irritante y no puede ser administrada sistémicamente,
debido a su potencial para causar neuroinflamación. Su uso como
agente tópico está también limitado por varias razones: produce
sensación de quemazón de leve a moderada, eritema y escozor tras la
aplicación; irritación grave de los órganos sensitivos, tales como
los ojos; no puede ser usada sobre piel rota o irritada; y una
excesiva inhalación de crema seca aerosolizada puede provocar tos,
que es el efecto colateral sistémico más habitualmente descrito
asociado al uso de preparaciones de capsaicina. Dosis más altas
pueden producir efectos neurotóxicos por mecanismos no completamente
entendidos. El desarrollo de agentes antinociceptivos más efectivos
es imperativo.
Existe una gran necesidad de desarrollar
fármacos más efectivos con nueva acción. Las substancias que forman
el objeto de la presente invención son típicamente substancias que
ejercen acciones medicinales útiles a través de mecanismos en los
que el calcio está directa o indirectamente implicado. Por ejemplo,
la hipertensión, incluyendo el ictus, es un trastorno común con una
tasa de mortalidad extremadamente alta. Su incidencia aumenta
constantemente a pesar de un mejoramiento substancial de la
hemostasia por una serie de regímenes terapéuticos (Salmo,
1995).
En un aspecto, la presente invención proporciona
un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente
aceptable del mismo:
donde
R_{1} es H, OH, Oalquilo
C_{1-4} o NO_{2};
R_{2} es OH, Oalquilo
C_{1-4}, OC=Oalquilo C_{1-4} o
OC=OPh, donde el Ph puede estar eventualmente substituido por
halógeno, alquilo C_{1-3} o NO_{2};
R_{1} y R_{2}, junto con los dos átomos de
carbono del anillo de fenilo al que se unen, pueden combinarse para
formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2
heteroátomos seleccionados entre O, S o N;
R_{3} es alquilo C_{2-12},
alquenilo C_{2-12} o alquinilo
C_{2-12}, cada uno eventualmente substituido por
uno o más substituyentes seleccionados entre -OR, =O, nitro,
halógeno, -NRR', -COOR o -CONRR', donde R y R' son H o alquilo
C_{1-4};
R_{3} puede ser un grupo de unión de un
compuesto bis en el que R_{3} es alquileno
C_{2-12}, alquenileno C_{2-12} o
alquinileno C_{2-12}, cada uno eventualmente
substituido por uno o más substituyentes seleccionados entre -OR,
=O, nitro, halógeno, -NRR', -COOR o -CONRR', donde R y R' son H o
alquilo C_{1-14};
R_{4} es H, CH_{3}, OH o =O; cuando R_{4}
es =O, entonces el carbono al que se une R_{4} no se une a H;
W es C(=O)-CH_{2}, CH=CH,
CH_{2}CO, CH(OH)-CH_{2},
C(CH_{3})(OH)CH_{2}, CH_{2}CH(OH),
CH_{2}C(CH_{3})OH, CO, CHOH,
C(CH_{3})(OH), CH_{2} o CH_{2}CH_{2};
X es CHOH, C(CH_{3})OH,
CH_{2}, CH(CH_{3}) o C=O, e
Y es CHOH, C(CH_{3})OH,
CH_{2}, CH(CH_{3}) o C=O;
siempre que uno de W, X o Y tenga un grupo OH y
siempre que, cuando
- (1)
- R_{1} sea Oalquilo C_{1-4} y R_{2} sea OH u Oacilo, W sea CH_{2}CH_{2} y X sea C=O, R_{3} sea alquilo C_{2-12} y R_{4} sea H, entonces Y no sea CHOH (gingeroles) (Mustafa y col., 1993);
- (2)
- R_{1} sea OCH_{3}, R_{2} sea OH, W es CH_{2}CH_{2}, R_{3} sea alquilo C_{5} o C_{7}, R_{4} sea H y X sea CHOH, entonces Y no sea CHOH (gingerdiol) (Mustafa y col., 1993);
- (3)
- R_{1} sea OCH_{3}, R_{2} sea OH, W es CH=CH, R_{3} sea alquilo C_{2-12}, R_{4} sea H y X sea C=O, entonces Y no sea CHOH (deshidrogingeroles);
- (4)
- R_{1} sea OCH_{3}, R_{2} sea OH, W sea CH_{2}CH_{2}, X sea CHOH, R_{4} sea H y R_{3} sea alquilo C_{5}, entonces Y no sea CH_{2} (paradol reducido) (Young-Joon y col., 1992);
- (5)
- R_{1} sea OCH_{3}, R_{2} sea OH, W sea CH_{2}CH_{2}, X sea C=O y R_{4} sea H, entonces Y no sea C(OH)CH_{3} (Sawamura y col.);
- (6)
- R_{1} sea Oalquilo C_{1-4}, R_{2} sea OH u Oacilo, W sea CH=CH, X sea C=O, R_{3} sea alquilo C_{2-8} y R_{4} sea H, entonces Y no sea CHOH;
- (7)
- R_{1}=R_{2} sea OH, W sea CH=CH, X sea C=O, R_{3} sea alquilo C_{9} y R_{4} sea H, entonces Y no sea CHOH ([10]-nordeshidrogingeroles) (Terumo Corporation, 1992);
- (8)
- R_{1}=R_{2} sea OH, W sea CH_{2}CH_{2}, X sea C=O, R_{3} sea alquilo C_{2-12} y R_{4} sea H, entonces Y no sea CHOH;
- (9)
- R_{1} sea Oalquilo C_{1-4} u OH, R_{2} sea OH, W sea CH_{2}CH_{2}, R_{3} sea alquilo C_{2-12}, R_{4} sea H y X sea CHOH, entonces Y no sea CHOH (gingerdioles o norgingerdioles) (Merrel Dow Pharmaceuticals, EP 516082);
- (10)
- R_{1} sea OCH_{3}, R_{2} sea OCH_{3}, W sea CH_{2}CH_{2}, R_{3} sea alquilo C_{5}, R_{4} sea H y X sea C=O, entonces Y no sea CHOH (Compuesto 5, Kikuzaki y col., ACS Symposium Series (1994) 547, 237-243);
- (11)
- R_{1} sea H, R_{2} sea OH, W sea CH_{2}CH_{2}, R_{3} sea alquilo C_{5}, R_{4} sea H y X sea C=O, entonces Y no sea CHOH (Compuesto 6, Kikuzaki y col., ACS Symposium Series (1994) 547, 237-243).
En un segundo aspecto, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o de un derivado
del mismo farmacéuticamente aceptable:
donde
R_{1} es H, OH, Oalquilo
C_{1-4} o NO_{2};
R_{2} es OH, Oalquilo
C_{1-4}, OC=Oalquilo C_{1-4} o
OC=OPh, donde el Ph puede estar eventualmente substituido por
halógeno, alquilo C_{1-3} o NO_{2};
R_{1} y R_{2}, junto con los dos átomos de
carbono del anillo de fenilo al que se unen, pueden combinarse para
formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2
heteroátomos seleccionados entre O, S o N;
R_{3} es alquilo C_{2-12},
alquenilo C_{2-12} o alquinilo
C_{2-12}, cada uno eventualmente substituido por
uno o más substituyentes seleccionados entre -OR, =O, nitro,
halógeno, -NRR', -COOR o -CONRR', donde R y R' son H o alquilo
C_{1-4};
R_{3} puede ser un grupo de unión de un
compuesto bis en el que R_{3} es alquileno
C_{2-12}, alquenileno C_{2-12} o
alquinileno C_{2-12}, cada uno eventualmente
substituido por uno o más substituyentes seleccionados entre -OR,
=O, nitro, halógeno, -NRR', -COOR o -CONRR', donde R y R' son H o
alquilo C_{1-14};
R_{4} es H, CH_{3}, OH o =O; cuando R_{4}
es =O, entonces el carbono al que se une R_{4} no se une a H;
W es C(=O)-CH_{2}, CH=CH,
CH_{2}CO, CH(OH)-CH_{2},
C(CH_{3})(OH)CH_{2}, CH_{2}CH(OH),
CH_{2}C(CH_{3})OH, CO, CHOH,
C(CH_{3})(OH), CH_{2} o CH_{2}CH_{2};
X es CHOH, C(CH_{3})OH,
CH_{2}, CH(CH_{3}) o C=O, e
Y es CHOH, C(CH_{3})OH,
CH_{2}, CH(CH_{3}) o C=O,
siempre que uno de W, X o Y tenga un grupo OH,
para la fabricación de un medicamento para inhibir la agregación
plaquetaria.
En un tercer aspecto, la presente invención
proporciona una formulación farmacéutica consistente en un
compuesto de fórmula (I) según se define en el primer aspecto o un
derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en un soporte
farmacéuticamente aceptable.
En un cuarto aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto seleccionado entre el grupo consistente
en:
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol,
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-5-ol,
3-metil-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)undecan-3-ol,
3-metil-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tridecan-3-ol,
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-5-ona,
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)decan-1-ona,
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-1-ona,
1-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)undecan-2-ona,
2-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)undecan-1-ona,
5-hidroxi-1-(2-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ona
([8]-ortogingerol),
5-hidroxi-1-(4-hidroxifenil)dodecan-3-ona,
5-hidroxi-1-(4-hidroxifenil)dodecan-1-en-3-ona,
5-hidroxi-1-(3,4-metilendioxifenil)dodecan-3-ona,
5,12-dihidroxi-1,16-bis(4-hidroxi-3-metoxifenil)hexadecano-3,14-diona,
2-hidroxi-1-(3,4-dimetoxifenil)dodecan-3-ona,
2-hidroxi-1-(3,4-dimetoxifenil)undecan-4-ona
y
1-(3,4-dimetoxifenil)dodecan-2-ol.
Todas las cadenas carbonadas de alquilo,
alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno y alquinileno pueden
ser una cadena lineal o ramificada.
Halógeno incluye bromo, cloro, fluoro o
yodo.
Como derivados farmacéuticamente aceptables se
incluyen sales de adición de ácido.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) según el primer
aspecto de la presente invención o de un derivado del mismo
farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o la profilaxis del dolor por acción sobre los
nervios sensoriales y/o a través de una acción antiinflamatoria y/o
a través de una acción inhibidora de la neurokinina.
Preferiblemente, el uso de un compuesto de
fórmula (I) o de un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo
en el tratamiento o la profilaxis del dolor por acción sobre los
nervios sensoriales es como analgésico.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) según el segundo
aspecto de la presente invención o de un derivado del mismo
farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad
cardiovascular.
En aún otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar compuestos que tienen la
siguiente fórmula:
que consiste en tratar un extracto
de jengibre con calor y/o ácido, seguido luego de un tratamiento con
un microorganismo o una
enzima.
Los materiales de partida para preparar los
compuestos de fórmula (I) pueden ser adquiridos comercialmente o son
preparados según procedimientos de la literatura.
La siguiente descripción proporciona métodos de
preparación de compuestos de fórmula (I).
(1) Cuando W es -CH=CH-, X es C=O, Y es -CHOH y
R_{3} es alquilo, alquenilo o alquinilo,
- (i)
- tratar el benzaldehído apropiado con acetona,
- (ii)
- proteger cualquier grupo hidroxi,
- (iii)
- tratar el compuesto resultante con un aldehído alifático apropiado en presencia de LDA como sigue
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y desproteger según sea
necesario.
(2) Cuando W es -CH_{2}CH_{2}-, X es C=O, Y
es -CHOH- y R_{3} es alquilo, o cuando R_{3} es un grupo de
unión de un compuesto bis y R_{3} es alquileno, reducir el
producto obtenido antes en (1); o cuando R_{3} es alquilo,
alquenilo o alquinilo, o cuando R_{3} es un grupo de unión de un
compuesto bis y R_{3} es alquenileno o alquinileno, reducir el
compuesto cetona intermediario de (1) anterior antes de la
condensación con el aldehído apropiado como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(3) Cuando W es CH=CH, X es CHOH e Y es C=O,
partir del cinamaldehído apropiado y hacer reaccionar para proteger
cualesquiera grupos hidroxi si es necesario y tratar luego con una
cetona apropiada en LDA como sigue
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y desproteger según sea
necesario.
(4) Cuando W es CH_{2}CH_{2}, X es CHOH, Y
es C=O y R_{3} es alquilo, reducir el producto de (3) anterior; o
cuando R_{3} es alquilo, alquenilo o alquinilo, partir del
cinamaldehído apropiado y reducir como para (2) anterior antes de
condensar con la cetona apropiada, o alternativamente oxidar el
alcohol apropiado, seguido de condensación con la cetona apropiada
como sigue
(5) Cuando W es C(=O)-CH_{2},
X es CHOH e Y es CH_{2}, partir del compuesto acetofenona
apropiado y proteger cualesquiera grupos hidroxi si es necesario y
tratar con el compuesto aldehído apropiado como sigue
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y desproteger según sea
necesario.
\vskip1.000000\baselineskip
(6) Cuando W es CH_{2}, X es CO e Y es
CHOH
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(7) cuando W es CHOHCH_{2}, X es CO e Y es
CH_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(8) Cuando W es CH_{2}, X es CHOH e Y es
CO
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(9) Cuando W es CO y COCH_{2}, X es CH_{2} e
Y es CHOH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(10) Cuando W es CH_{2}CO, X es CH_{2} e Y
es CHOH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(11) Cuando W es CHOH y CHOHCH_{2}, X es
CH_{2} e Y es C=O
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(12) Cuando W es CH_{2}CHOH, X es CH_{2} e Y
es CO
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden preparar substancias con el grupo
\alpha-hidroxicetona mediante el siguiente
procedimiento general (Organic Syntheses 3, 562).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(13) Cuando W es CO, X es CHOH e Y =
CH_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(14) Cuando W es CH_{2}CO, X es CHOH e Y es
CH_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(15) Cuando W es CHOH, X es CO e Y es
CH_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(16) Cuando W es CH_{2}CHOH, X es CO e Y es
CH_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(17) Cuando W es CH_{2}, CH_{2}CH_{2} u
otro que tenga un grupo OH, Y es CHOH o CH_{2} y X es CH_{2} o
CHOH, pero uno de W, X o Y tiene un grupo OH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o alternativamente, cuando W no
tiene un grupo OH y X es CHOH o CH_{2} e Y es CHOH o CH_{2},
pero uno de X o Y es
CHOH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(18) Cuando W es CHOH o CH_{2}CHOH, X es
CH_{2} e Y es CH_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
(19) Cuando W es CH_{2}CH_{2}, X es CHOH e Y
es CH_{2}, entonces en la fórmula en (18) n=2.
(20) Cuando W es CH_{2} o CH_{2}CH_{2} y X
es CH_{2} e Y es CHOH, entonces en la fórmula en (18) n=3 ó 4.
Para la condensación de Grignard o similar, el
aldehído puede ser substituido por la metilcetona para dar el
producto metílico ramificado.
En la preparación de
\alpha-hidroxicetonas, la cianohidrina puede ser
preparada a partir de una metilcetona.
Se llevan a cabo típicamente las etapas de
reducción con hidrógeno usando un catalizador adecuado, tal como
Pd/C, o con NaBH_{4} o NaCNBH_{3}.
Se llevan a cabo típicamente las etapas de
oxidación usando clorocromato de piridinio.
Los grupos protectores son típicamente
tetrahidropirano (THP) o acilos.
Se puede conseguir la síntesis asimétrica del
gingerol y análogos por química orgánica o por reacción catalizada
por enzimas. Las características más atractivas de la utilización de
enzimas en la síntesis asimétrica son que las enzimas son
inherentemente quirales y tienen capacidad para catalizar reacciones
con alta selectividad, conduciendo a la síntesis de estereoisómeros
sencillos. La transformación asimétrica de un grupo cetona proquiral
(mostrado en el esquema de reacción que se da a continuación) en un
isómero R o S altamente puro ópticamente puede ser conseguida por
síntesis orgánica o por reacción catalizada con enzimas. En la
síntesis orgánica, se puede formar exclusivamente un isómero R o S
por hidrogenación catalítica catalizada por una forma enantiomérica
de complejos de metales de transición. En la presente invención, se
emplearán complejos de rutenio (R)-(+)-BINAP y
rutenio (S)-(-)-BINAP como catalizadores quirales
(Noyori y Takaya, 1990). Alternativamente, se pueden formar los
isómeros R y S de los análogos de gingerol por reducción catalizada
por enzimas. En este caso, se puede emplear un sistema enzimático
aparte para producir enantiómeros ópticamente puros. Dos sistemas
enzimáticos que pueden ser usados en esta reacción son las alcohol
deshidrogenasas de Aspergillus niger y Thermoanaerobium
brockii (Belan y col., 1987), (Faber, 1995; Turner, 1996), como
se muestra en el siguiente esquema de reacción.
Se puede conseguir la síntesis asimétrica de
análogos de tipo capsaicina por condensación de un aldehído con un
\alpha-cetoácido. La reacción es conocida como
condensación de aciloína, que es efectivamente catalizada mediante
un sistema enzimático, la piruvato descarboxilasa (Crout y col.,
1991), (Faber, 1995; Turner, 1996). La ventaja de usar esta enzima
es una notable tolerancia por el sistema enzimático con respecto a
un rango de estructuras del aldehído. Más significativamente desde
un punto de vista sintético, los compuestos
\alpha-hidroxicetona pueden ser convertidos
química o enzimáticamente en la diona o los compuestos diólicos
quirales correspondientes.
R puede ser: alquilo, alquenilo, alquinilo,
fenilalquilo, fenilalquenilo, fenilalquinilo, etc. R puede tener
ramas y/o substituciones de metilo.
El extracto de jengibre contiene numerosas
substancias fenólicas. Muchas de estas substancias están presentes
como isómeros ópticamente puros; por ejemplo [6]- y
[8]-gingeroles, los compuestos acres más abundantes
presentes en el extracto fresco de jengibre, han sido identificados
como los isómeros (-)-(S). Los gingeroles poseen un grupo funcional
\beta-hidroxiceto que los hace vulnerables a la
degradación por deshidratación para formar shogaoles. Esta
degradación es quizá la causa principal de pérdida de efecto
terapéutico potencial de los gingeroles y de las variaciones y los
cambios en los efectos terapéuticos de preparaciones de jengibre. La
degradación del gingerol, sin embargo, da lugar a la formación del
componente biológicamente activo, el shogaol, que tiene actividades
farmacológicas diferentes al gingerol. Este componente
biológicamente activo puede ser enzimáticamente transformado en
diversos componentes del jengibre que aún han de ser completamente
determinados. Se dice que la conversión catalizada por enzimas del
[6]-shogaol in vitro usando una fracción de
sobrenadante aislada de hígado de rata da lugar a la formación de
[6]-paradol, [6]-deshidro- y
[6]-dihidroparadol. Se sintetizó químicamente un
homólogo del [6]-dihidroparadol en nuestro
laboratorio, a saber, el
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol
[3.93], que resultó tener un abanico de actividades biológicas
terapéuticamente útiles. El extracto de jengibre puede ser tratado
con levadura o enzima aislada para formar dihidroshogaol,
dihidroparadol y otros derivados reducidos, incluyendo el
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-il
[3.93]. También se pueden preparar compuestos de fórmula (I)
tratando el extracto de jengibre con calor, ácido, enzimas o
microorganismos, o por una combinación o secuencia de éstos, para
producir productos que contienen cantidades óptimas de
dihidroshogaol, dihidroparadol (particularmente
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol
y homólogos) u otras substancias con acciones terapéuticas
similares. El extracto de jengibre óptimamente transformado puede
ser usado para producir medicinas herbarias terapéuticamente útiles
y agentes farmacéuticos.
El procedimiento antes descrito permite derivar
un producto más estable, potente y efectivo de preparaciones de
jengibre en base a las acciones terapéuticamente útiles de los
gingeroles y de substancias de tipo gingerol que entran dentro del
alcance de la fórmula general (I). Este procedimiento es
particularmente adecuado para la producción de productos
herbarios.
La levadura es una fuente conveniente de enzimas
que ha sido extensamente explotada en síntesis asimétrica. Sus
reacciones catalizadas por enzimas son consideradas como procesos
naturales y normalmente se producen en condiciones suaves y con
selectividad concomitante, tal como quimio-, regio- y
estereoselectividad, conduciendo a la formación de isómeros
naturales.
Aparte de las substancias naturales, tales como
gingeroles, shogaoles, gingerdioles, etc., se pueden producir los
siguientes compuestos a partir del extracto de jengibre en presencia
de levadura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde n =
1-10.
Nota: tanto la levadura de pan como la enzima
aislada, tal como la ADH de Thermoanaerobium brockii,
producirán isómeros naturales, típicamente los isómeros (S) (Belan y
col., 1987).
Preferiblemente, el ácido es un ácido fuerte,
tal como HCl, H_{2}SO_{4}, H_{3}PO_{4} y similares.
Se han preparado gingeroles racémicos y
aproximadamente 30 análogos por síntesis y se han investigado sus
actividades biológicas, particularmente sobre el sistema
cardiovascular (Tran, 1997). El análogo de gingerol,
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecano
[3.93], fue estudiado sobre un cribado farmacológico con ácido
araquidónico como substrato en plasma de conejo rico en plaquetas y
se vio que tenía una potente actividad de agregación
antiplaquetaria, siendo tres veces más potente que el compuesto de
referencia indometacina. Sin embargo, el análogo tenía poco o ningún
efecto sobre el tiempo de sangría en ratones. Se estudiaron los
gingeroles y los análogos sintéticos en plasma rico en plaquetas de
sangre humana y se vio que inhibían la agregación plaquetaria.
También se sabe que el aumento en el calcio
intracelular es importante para la desensibilización inducida por
capsaicina en neuronas de ganglios de la raíz dorsal cultivadas de
rata (Cholewinski y col., 1993) y se cree, in vivo, que da
lugar a un efecto analgésico. Se sabe que la capsaicina excita un
subgrupo de neuronas sensoriales abriendo canales catiónicos no
selectivos (Bevan y Szolcsanyl, 1990), lo que permite
preferencialmente la entrada de iones Ca^{2+}, dando lugar a una
desensibilización pronunciada. Se vio que un análogo sintético del
gingerol antagonizaba el efecto de la capsaicina y viceversa
en el lecho arterial mesentérico de rata. Se propone que el gingerol
y sus análogos actúan sobre un así llamado "receptor de
gingerol", que previamente no estaba definido, o sobre el
receptor de capsaicina o una subclase de receptor de capsaicina. Se
ha hecho una comparación farmacológica entre la capsaicina y el
[6]-shogaol, un producto de deshidratación del
[6]-gingerol (Suekawa y col., 1986). Las propiedades
neurofarmacológicas del gingerol y de sus análogos sintéticos pueden
ser investigadas por medición específica del Ca^{2+} en el
citosol, el núcleo y la mitocondria o de las corrientes de
Ca^{2+}. Las mediciones específicas de la acción del gingerol y de
sus análogos sintéticos en las neuronas sensoriales han conducido al
descubrimiento de nuevos agentes farmacológicos con menos efecto
acre y poco o ningún efecto neuroinflamatorio en comparación con la
capsaicina, que pueden ser desarrollados como un agente analgésico
superior. Estos agentes pueden ser útiles para el tratamiento del
dolor o de condiciones tales como la artritis.
Los análogos del gingerol ejercen una acción
antiinflamatoria a través de la inhibición de las enzimas
lipoxigenasa y de la ciclooxigenasa y a través de sus propiedades
antioxidantes (Musuda y col., 1995). Los análogos del gingerol
pueden ser usados para tratar condiciones inflamatorias tales como
la artritis y pueden ser también usados para proteger frente al
ictus (Munsiff y col., 1992).
Un análogo del gingerol, el
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol
[3.93], ejercía una inhibición relativamente potente del receptor de
neurokinina-1 (NK-1) mediada por la
substancia P. Los análogos del gingerol pueden ejercer sus
actividades antinociceptivas y antiinflamatorias a través de este
mecanismo y, por lo tanto, pueden ser útiles en el tratamiento del
dolor y de condiciones inflamatorias tales como el dolor de cabeza
de migraña y el dolor interno.
\vskip1.000000\baselineskip
5-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)decan-3-ona
([6]-gingerol)
5-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ona
([8]-gingerol)
5-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-1-en-3-ona
([8]-deshidrogingerol)
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-4-en-3-ona
([8]-shogaol)
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ona
([8]-paradol)
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecano-3,5-diol
([8]-gingerdiol)
5-hidroxi-1-(3-hidroxi-4-metoxifenil)dodecan-3-ona
([8]-isogingerol)
\vskip1.000000\baselineskip
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-5-ol
3-metil-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)undecan-3-ol
3-metil-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tridecan-3-ol
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-5-ona
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)decan-1-ona
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-1-ona
1-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)undecan-2-ona
2-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)undecan-1-ona
5-hidroxi-1-(2-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ona
([8]-ortogingerol)
5-hidroxi-1-(4-hidroxifenil)decan-3-ona
5-hidroxi-1-(4-hidroxifenil)dodecan-3-ona
5-hidroxi-1-(4-hidroxifenil)dodecan-1-en-3-ona
5-hidroxi-1-(3,4-metilendioxifenil)dodecan-3-ona
5,12-dihidroxi-1,16-bis(4-hidroxi-3-metoxifenil)hexadecano-3,14-diona
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecano-1,4-dien-3-ona
2-hidroxi-1-(3,4-dimetoxifenil)dodecan-3-ona
2-hidroxi-1-(3,4-dimetoxifenil)undecan-4-ona
1-(3,4-dimetoxifenil)dodecan-2-ol
Se preparó una serie de análogos estructurales
de hidroxicetonas fenólicas llamadas gingeroles (enumeradas
anteriormente) por síntesis. El
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol
[3.93] emergió como una de las substancias más interesantes. Se le
identificó inicialmente como el agente inotrópico más potente en el
atrio de cobaya y se pensó que su actividad inotrópica era el
resultado del aumento de la SR Ca^{2+}-ATPasa, ya
que exhibía una activación relativamente potente de la SR
Ca^{2+}-ATPasa. Se vio, sin embargo, que el efecto
inotrópico positivo en la serie podía disociarse del aumento de la
estimulación de la bomba SR Ca^{2+} (Tran, 1997). Esto se opone a
las publicaciones previas (Kobayashi y col., 1988), que habían
llevado a la conclusión de que el efecto inotrópico positivo (mayor
fuerza de contracción) del [8]-gingerol sobre el
atrio de cobaya se asociaba a la estimulación de la captación de
Ca^{2+} por el retículo sarcoplásmico ("SR") de las células a
través de la bomba SR Ca^{2+}, permitiendo así una mayor
liberación de Ca^{2+} (y por ello una mayor fuerza de contracción)
al estimular el miocardio. Un mayor trabajo con el
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol
mostró que el efecto inotrópico positivo del compuesto se producía a
través de acciones sobre los nervios sensoriales que inervan la
liberación de neuropéptidos y posiblemente de histamina. Lo que es
más importante, el efecto inotrópico del compuesto quedaba bloqueado
por pretratamiento del atrio con capsaicina y el pretratamiento del
atrio con el compuesto provocaba una pérdida del efecto inotrópico
de la capsaicina. Un antagonista putativo del receptor de la
capsaicina, la capsazepina (10 \muM) (Bevan y col., 1992) resultó
bloquear la respuesta inotrópica al
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol
por completo. Estos resultados son consistentes con un mecanismo
mediante el cual tanto la capsaicina como el
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol
[3.93] provocan un aumento en el ritmo y la fuerza del atrio de
cobaya liberando proteína relacionada con el gen de la calcitonina
(cGRP) (y posiblemente otros neuropéptidos) de los nervios
sensoriales, lo que a su vez actúa directamente sobre el atrio y/o
indirectamente mediante la liberación de histamina (Imamura col.,
1996). Sin embargo, no está claro si la capsaicina y el compuesto
ejercen sus efectos a través del mismo receptor, por diferentes
subgrupos de receptores de capsaicina o por una ruta diferente aún
por describir. Una relación entre la capsaicina y el
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol
está apoyada por una comparación de las estructuras de los dos
compuestos, que son vainilloides que muestran similitudes
significativas (pero también diferencias). La actividad inotrópica
del
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol
resultó ser enantioespecífica, ya que un enantiómero exhibía una
acción 100 veces más potente que el otro en el aumento de la fuerza
de contracción en el atrio de cobaya.
El mecanismo propuesto de liberación de
neuropéptidos por el
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol,
similar al de la capsaicina, quedó respaldado por estudios en vasos
sanguíneos. Se vio que el compuesto era muy potente en la relación
de las pequeñas arterias mesentéricas (200-300
\mum de diámetro) de ratas contraídas por la vasopresina a
10^{-8} a 10^{-6} M. Este efecto resultó antagonizado mediante
pretratamiento con capsaicina (3 x 10^{-7} M). Es interesante el
hecho de que este efecto sobre la relajación de la arteria
mesentérica no pudiera ser explicado por la liberación de cGRP,
usando un antagonista selectivo de cGRP, incluso aunque se sabe que
el cGRP relaja este lecho arterial. La potencia (CE_{50}) del
compuesto para la relajación de la arteria mesentérica era 100 veces
mayor que para el efecto inotrópico en el atrio de cobaya. Esto
contrasta con la capsaicina, que tiene una actividad similar sobre
el atrio de cobaya (fuerza y ritmo) y en la relajación de la arteria
mesentérica.
En contraste con la actividad inotrópica del
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol,
que es enantioespecífico, ambos enantiómeros mostraron una potencia
similar en la relajación del lecho vascular mesentérico de rata. La
investigación preliminar sobre la propiedad de vasodilatación de
otros análogos del gingerol tales como la
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-5-ona,
la
5-hidroxi-1-(3,4-metilendioxi)fenil)dodecan-3-ona
y el [8]-paradol, mostró en todos los casos potencia
en la relajación de la arteria mesentérica de rata.
Resumiendo, estos resultados sugieren que el
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol
[3.93] actúa como la capsaicina liberando una o más substancias
vasorrelajantes de los nervios sensoriales.
El análogo del gingerol,
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecano
[3.93], fue estudiado sobre un cribado farmacológico con ácido
araquidónico como substrato en plasma de conejo rico en plaquetas y
se vio que tenía una potente actividad antiagregante de plaquetas,
tres veces más potente que el compuesto de referencia indometacina.
Sin embargo, el análogo tenía poco o ningún efecto sobre el tiempo
de sangría en ratones. La actividad antiplaquetaria del compuesto
resultó ser específica para el ácido araquidónico, ya que la
substancia no afectaba a la función plaquetaria a través de los
mecanismos tanto del difosfato de adenosina como del tromboxano
A_{2}. Se piensa, por lo tanto, que el compuesto ha interferido
con el metabolismo del ácido araquidónico, probablemente inhibiendo
la enzima ciclooxigenasa. Los gingeroles y los análogos sintéticos
fueron estudiados en plasma rico en plaquetas de sangre humana y
resultaron inhibir la agregación plaquetaria iniciada por el ácido
araquidónico.
El
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecano
[3.93] también mostró inhibición de la
5-lipoxigenasa de células de leucemia basofílica de
rata (RBL-1) con el ácido araquidónico como
substrato.
El análogo del gingerol,
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecano
[3.93], fue estudiado en membrana submaxilar de cobaya en cuanto a
la actividad antagonista de la neurokinina-1
(NK-1) con [^{3}H]-Substancia P
marcada con tritio y se vio que tenía una inhibición relativamente
potente de la unión de la Substancia P al receptor de
NK-1.
Se evaluó la toxicidad aguda del análogo de
gingerol,
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecano
[3.93], en ratones durante 3 días y se vio, para la administración
intraperitoneal, que provocaba un ligero descenso en la actividad
espontánea, en la respuesta al tacto y en el tono de los miembros en
ratones. Sin embargo, no se vio toxicidad hacia los ratones para la
dosis por vía oral. El compuesto mostró baja toxicidad hacia el
camarón de agua salada. La toxicidad para el camarón de agua salada
para los gingeroles y los análogos del gingerol estudiados varía de
baja a moderada.
Hemos revisado la evidencia y el trabajo
preliminar que muestran que los gingeroles y la capsaicina, que son
miembros de la familia química de los vainilloides, pueden actuar
por mecanismos similares en la producción de efectos inotrópicos
positivos sobre el corazón de cobaya y la vasorrelajación en la
arteria mesentérica de rata. Sin embargo, no se sabe si actúan sobre
los mismos receptores, sobre subtipos de receptores relacionados o
sobre receptores diferentes aunque emparentados. Existe una
considerable información sobre la naturaleza de los receptores de
capsaicina, pero no se sabe nada acerca del sitio de acción de los
gingeroles. En ambos grupos de compuestos, la substitución
4-hidroxi-3-metoxi
(vainilloide) es esencial para la actividad biológica. Mostramos que
la cadena lateral podía ser modificada cambiando la relación entre
el substituyente ceto e hidroxi.
El efecto vasorrelajante del análogo del
gingerol
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecano
[3.93] parece no estar relacionado con la liberación de cGRP, el
péptido vasorrelajante principal con otros vasorrelajantes
estudiados. Se sugiere mediante estos resultados la operación de una
nueva ruta vasorrelajante.
La acción establecida de la capsaicina en la
antinocicepción, probablemente relacionada con la depleción del
neurotransmisor Substancia P de los nervios sensoriales, y por ello
la tolerancia del relé de la sensación de dolor a través de las
rutas de los nervios aferentes al sistema nervioso central, indica
un papel para los derivados de la capsaicina (incluyendo
potencialmente el
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecano
[3.93] y otros derivados) como agentes analgésicos candidatos y para
la inhibición de la inflamación neurogénica (Wrigglesworth y col.,
1996). Además, los análogos del gingerol, como muestra el
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecano
[3.93], pueden ejercer su actividad antinociceptiva por inhibición
de la unión de la Substancia P al receptor NK-1.
Se ha descubierto una serie de substancias
nuevas (análogos del gingerol) que son mucho más estables
químicamente que los gingeroles, que son relativamente inestables en
condiciones tanto químicas (Mustafa y col., 1993) como biológicas
(Young-Joon, 1992, 1994), formando substancias
inactivas. La función \beta-hidroxicarbonilo de
los gingeroles es vulnerable a la oxidación o deshidratación
(Mustafa y col., 1993), para formar productos inactivos. Los
gingeroles son particularmente proclives a una rápida deshidratación
en condiciones ácidas (Mustafa y col., 1993), de tal forma que
incluso la substancia pura es difícil de almacenar durante largos
períodos. La simple dosificación oral de los gingeroles para una
acción medicinal no sería posible debido al ambiente ácido del
estomago y del tracto intestinal superior. Es también probable que
la inestabilidad química y biológica sea un grave problema para las
dosis intravenosas.
Otras bioactividades y propiedades útiles han
sido descritas para gingeroles y substancias relacionadas, por
ejemplo actividades antipiréticas, antihepatotóxicas (Hikino y col.,
1985) y antiesquistosómicas (Young-Joon, 1992, 1994;
Suekawa y col., 1984), actividades antiulcerosas (Yamahara y col.,
1992; Yoshikawa y col., 1992) y antioxidantes (Aeschbach y col.,
1994). También se ha descrito la acción de los gingeroles y de
substancias químicamente relacionadas en la supresión de las espigas
espontáneas del calcio y la contracción en venas portales aisladas
de ratones (Kimura y col., 1988).
En el trabajo llevado a cabo en nuestros
laboratorios, las pruebas de baño de órganos con atrios de cobaya
no dieron los resultados predichos, lo que sugiere que el modo de
acción propuesto de esta clase de compuestos (Kobayashi y col.,
1988) necesita ser reinvestigado. Un análogo del gingerol,
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)decanona
[3.92], un isómero del [6]-gingerol, tiene una
potente actividad estimulatoria hacia la SR
Ca^{2+}-ATPasa de corazón de perro (200% a 3
\muM y 95% a 25 \muM para el análogo del gingerol [3.92]),
mientras que los resultados preliminares de los estudios de baño de
órganos con atrio de cobaya mostraron una actividad inotrópica
negativa y una actividad cronotrópica negativa. En estudios
posteriores, se observó una actividad inotrópica positiva como un
aumento del 50% sobre el atrio izquierdo de cobaya accionado a 10
\muM.
Se observó una actividad inotrópica y
cronotrópica positiva para otros análogos del gingerol [véase la
Tabla 1]. La
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)decanona
[3.92] mostró un aumento del 50% sobre el atrio izquierdo accionado
de cobaya a 10 \muM y el
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecano
[3.93] mostró un aumento del 50% a 1 \muM, seguido de arritmia.
Ninguno bloqueó el ATP o los receptores \alpha_{1} en el vaso
deferente. No se observó ningún efecto sobre la estimulación
nerviosa en el atrio.
La
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)decanona
[3.92] a hasta 10 \muM mostró sólo un pequeño efecto sobre la
velocidad de elevación del potencial de acción dependiente de
Na^{+}, la amplitud del potencial de acción y la duración del
potencial de acción (a un 50% o un 90% de recuperación).
Son de particular interés los análogos de
gingerol de la nueva estructura que muestran actividad cardiotónica
(Tabla 1), es decir:
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-5-ona
([8]-inversogingerol) [3.90],
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecanona
[3.91],
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)decanona
[3.92] y
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol
[3.93].
Es de particular interés la
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecanona
[3.91]. Esta substancia es un homólogo de la
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)decanona
[3.92] cardiotónica.
Las actividades ATPasa son un objeto de esta
investigación. El llenado de los almacenes del SR por estimulación
de la SR Ca^{2+}-ATPasa puede ser beneficioso en
el aumento de la contractilidad cardíaca, mientras que la
estimulación simultánea de la PM Ca^{2+}-ATPasa
puede ayudar a la relajación durante la diástole. Los compuestos de
esta clase pueden ser de un considerable interés.
Nuestra investigación incluye mecanismos que
directamente controlan el nivel del calcio intracelular, que es
importante para el acoplamiento
excitación-contracción. Ha habido informes de que el
[8]-gingerol, aislado del jengibre, activa
específicamente la Ca^{2+}-ATPasa del retículo
sarcoplásmico (SR) a bajas concentraciones, pero inhibe la enzima a
altas concentraciones (Kobiyashi y col., 1987). También se vio que
el [8]-gingerol exhibía una cardiotonicidad
relativamente potente hacia el atrio de cobaya.
Esta observación fue confirmada por nuestro
laboratorio tanto para el [6]- como para el
[8]-gingerol. Aunque se ha descrito que el mecanismo
de la acción cardiotónica es el resultado de la activación de la SR
Ca^{2+}-ATPasa, la evidencia de esto es
circunstancial o indirecta, por lo que el mecanismo de acción es
incierto. La evidencia de que la SR Ca^{2+}-ATPasa
puede no estar directamente implicada en la acción cardiotónica
procede de la observación de una respuesta
dosis-dependiente muy rápida 15-20
segundos después de la adición del gingerol al baño de órganos del
atrio de cobaya. Una muy rápida aparición de la acción es improbable
que se deba a la activación de la SR
Ca^{2+}-ATPasa, que se localiza en la profundidad
de la célula. Otra evidencia procede de estudios de análogos del
gingerol donde la acción cardiotónica no guarda correlación con la
activación de la SR Ca^{2+}-ATPasa y, en algunos
casos, los análogos cardiotónicos del gingerol mostraron actividad
inhibitoria frente a la SR Ca^{2+}-ATPasa.
Los análogos del gingerol pueden ser útiles para
el tratamiento del fallo cardíaco por aumento en la fuerza de
contracción del corazón. También de particular interés con respecto
a la actividad cardiotónica de los análogos del gingerol (y de los
gingeroles) es el aumento en la relajación del atrio de cobaya
observado en la fase diastólica (observado como una disminución en
la tensión basal tras la adición del compuesto en el ensayo). Esta
actividad puede ser de uso en el tratamiento del fallo cardíaco
diastólico.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de vainillina (5 g) en acetona
(20 ml), se añadió una solución de hidróxido de sodio al 10% (20
ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4
días (Normura, 1917). Tras la acidificación, se extrajo el producto
con EtOAc dos veces y se lavó con agua. La evaporación del solvente
dejó un líquido marrón obscuro, que, al ser cristalizado a con
EtOAc-petróleo, dio el compuesto del título
(85%).
Se agitó una mezcla de deshidrogingerona (5 g) y
p-toluensulfonato de piridinio (PPTS) (0,1 g) en
diclorometano (20 ml) a temperatura ambiente durante 24 h (Miyashita
y col., 1977). Tras la eliminación del solvente, se sometió el
producto bruto a cromatografía en gradiente para obtener un sólido
incoloro (92%), que era suficientemente puro para la siguiente
reacción.
A una solución agitada de LDA (0,15 moles,
preparada tratando diisopropilamina con butil-litio
2,5 M en hexano), bajo N_{2}, en THF (4 ml) y HMPA (1 ml) a -78ºC,
se añadió gota a gota una solución de 2 (0,1 moles) en THF (2 ml).
Tras agitar durante 20 minutos, se añadió gota a gota un aldehído
apropiado (0,12 moles) en THF (1 ml). Se agitó la mezcla de reacción
a -78ºC durante la noche, se extrajo con Et_{2}O dos veces y se
lavó con HCl diluido y luego con agua. La evaporación del solvente
dejó un líquido amarillento, que fue sometido a cromatografía en
gradiente para obtener el deshidrogingerol-THP. El
producto sufrió a continuación hidrogenación en condiciones
ambientales con hidrógeno y Pd-C y desprotección del
éter THP, usando PPTS en etanol, para obtener un líquido amarillo
claro que fue purificado por cromatografía en gradiente para obtener
un líquido incoloro. Rendimiento 60%.
^{1}H-RMN: \delta 6,81 (1H,
d, J=8 Hz), 6,67 (2H, m), 4,02 (1H, m), 3,86 (3H, s, OCH_{3}),
2,77 (4H, m), 2,52 (2H, m), 1,28 (8H, m), 0,88 (3H, t, amplio).
^{13}C-RMN: \delta 14,03, 22,59, 25,13, 29,27,
31,72, 36,41, 45,43, 49,34, 55,86, 67,66, 110,97, 114,38, 120,71,
132,62, 143,95, 146,43.
CI-MS {M+1}^{+} 295 (15),
{M+1-H_{2}O}^{+} 277(100),
{C_{10}H_{11}O_{3}}^{+} 179(30),
{C_{8}H_{9}O_{2}}^{+} 137(35).
Se aplicó un procedimiento similar a la síntesis
de otros derivados de gingerol.
5-Hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-1-en-3-ona
([8]-desidrogingerol): pf.
^{1}H-RMN: \delta 7,56 (1H, d, J=15 Hz), 7,11
(1H, dd, J=8,2 Hz), 7,06 (1H, d, J=2 Hz), 6,94 (1H, d, J=8 Hz), 6,58
(1H, d, J=15 Hz), 4,02 (1H, m), 3,87 (3H, s, OCH_{3}), 2,78 (2H,
m), 1,51 (2H, m), 1,29 (10H, m), 0,89 (3H, t, amplio).
5-Hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ona
([8]-gingerol): Líquido.
^{1}H-RMN: \delta 6,81 (1H,
d, J=8 Hz), 6,67 (2H, m), 4,02 (1H, m), 3,86 (3H, s, OCH_{3}),
2,77 (4H, m), 2,52 (2H, m), 1,28 (12H, m), 0,88 (3H, t, amplio).
^{13}C-RMN: \delta 14,03, 22,64, 25,45, 29,27,
29,24, 29,28, 29,49, 31,79, 36,45, 45,43, 49,34, 55,86, 67,66,
110,97, 114,38, 120,71, 132,62, 143,95, 146,43.
CI-MS: {M+1}^{+}
323(15), {M+1-H_{2}O}^{+}
305(100), {C_{10}H_{11}O_{3}}^{+} 179(20),
{C_{8}H_{9}O_{2}}^{+} 137(20).
5-Hidroxi-1-(2-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ona
([8]-o-gingerol): preparado usando
o-vainillina en lugar de vainillina como material de
partida.
Líquido. ^{1}H-RMN: \delta
6,75 (3H, m), 4,02 (1H, m), 3,86 (3H, s, OCH_{3}), 2,77 (4H, m),
2,52 (2H, m), 1,28 (12H, m), 0,88 (3H, t, amplio).
^{13}C-RMN: \delta 14,03, 22,70, 25,51, 29,29,
29,56, 31,85, 36,45, 43,41, 49,08, 49,99, 56,02, 67,66, 108,92,
119,55, 122,34, 126,57, 143,56, 146,54.
CI-MS:
{M+1-H_{2}O}^{+} 305(30),
{C_{10}H_{9}O_{3}}^{+} 177(100).
EI-MS: {M} 322(5),
{M-H_{2}O} 304(20),
{C_{12}H_{13}O_{3}} 205(30), {C_{12}H_{18}O_{2}}
194(20), {C_{10}H_{10}O_{3}} 178(25),
{C_{8}H_{9}
O_{2}} 137(60), {C_{5}H_{5}O} 81(25), {C_{5}H_{9}} 69(60), {C_{4}H_{9}} 57(40), {C_{3}H_{5}} 41(100).
O_{2}} 137(60), {C_{5}H_{5}O} 81(25), {C_{5}H_{9}} 69(60), {C_{4}H_{9}} 57(40), {C_{3}H_{5}} 41(100).
HRMS: C_{19}H_{30}O_{4}. Calculado
322,214, encontrado 322,214.
5-Hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ona
([8]-isogingerol): preparado usando
isovainillina en lugar de vainillina como material de partida.
Líquido. ^{1}H-RMN: \delta
6,75 (2H, m), 6,64 (1H, dd, J=8,2 Hz), 4,02 (1H, m), 3,86 (3H, s,
OCH_{3}), 2,77 (4H, m), 2,52 (2H, m), 1,26 (12H, m), 0,88 (3H, t,
amplio). ^{13}C-RMN: \delta 14,15, 22,70, 25,51,
28,99, 29,29, 29,55, 31,85, 36,48, 45,21, 49,31, 56,04, 67,68,
110,73, 114,44, 119,68, 134,01, 145,03, 145,61.
CI-MS: {M+1)^{+}
323(10), {M+1-H_{2}O}^{+}
305(100), {C_{10}H_{11}O_{3}}^{+} 179(40),
{C_{8}H_{9}O_{2}}^{+} 137(18).
5-Hidroxi-1-(4-hidroxifenil)decan-3-ona
([6]-desmetoxigingerol): preparado usando
4-hidroxibenzaldehído en lugar de vainillina como
material de partida.
Pf 43-45ºC.
^{1}H-RMN: \delta 7,02 (2H, d, J=8 Hz), 6,73
(2H, d, J=8 Hz), 4,03 (1H, m), 2,77 (4H, m), 2,52 (2H, m), 1,28 (8H,
m), 0,88 (3H, t, amplio). ^{13}C-RMN: \delta
14,07, 22,63, 25,13, 28,73, 31,72, 36,41, 45,37, 49,29, 67,81,
115,41, 129,42 (2C), 132,70 (2C), 154,11.
CI-MS:
{M+1-H_{2}O}^{+} 247(30),
{C_{11}H_{13}O_{2}}^{+} 177(100).
EI-MS: {M} 264(10),
{M-H_{2}O} 246(20),
{C_{11}H_{11}O_{2}} 175(80), {C_{8}H_{8}O}
120(40), {C_{7}H_{7}O} 107(100), {C_{4}H_{7}}
55(100), {C_{3}H_{5}} 41(55).
HRMS: C_{16}H_{24}O_{3}. Calculado
264,173, encontrado 264,172.
5-Hidroxi-1-(4-hidroxifenil)dodecan-3-ona
([8]-desmetoxigingerol): preparación similar a
la del [6]-desmetoxigingerol.
Pf 81-82ºC.
^{1}H-RMN: \delta 6,81 (2H, d, J=8 Hz), 6,67
(2H, d, J=8 Hz), 4,02 (1H, m), 3,86 (3H, s, OCH_{3}), 2,77 (4H,
m), 2,52 (2H, m), 1,28 (12H, m), 0,88 (3H, t, amplio).
^{13}C-RMN: \delta 14,03, 22,64, 25,45, 29,27,
29,24, 29,28, 29,49, 31,79, 36,45, 45,43, 49,34, 55,86, 67,66,
110,97, 114,38, 120,71, 132,62, 143,95, 146,43.
CI-MS:
{M+1-H_{2}O}^{+} 275(60),
{C_{9}H_{9}O_{2}}^{+} 149(25),
{C_{7}H_{7}O}^{+} 107(100).
EI-MS: {M} 292(18),
{M-H_{2}O} 274(18),
{C_{11}H_{11}O_{2}} 175(65), {C_{9}H_{9}O_{2}}
149(20), {C_{8}H_{8}O} 120(60), {C_{7}H_{7}O}
107(100), {C_{5}H_{9}} 69(30), {C_{4}H_{7}}
55(60), {C_{3}H_{7}} 43(90).
HRMS: C_{18}H_{28}O_{3}. Calculado
292,204, encontrado 292,205.
5-Hidroxi-1-(3,4-metilendioxifenil)dodecan-3-ona:
[preparada usando piperonal en lugar de
vainillina como material de partida]
Pf 48-50ºC.
^{1}H-RMN: \delta 6,72 (1H, d, J=8 Hz), 6,66
(1H, d, J=2 Hz), 6,62 (1H, dd, J=8,2 Hz), 5,92 (2H, s, OCH_{2}O),
4,03 (1H, m), 2,75 (4H, m), 2,53 (2H, m), 1,27 (12H, m), 0,88 (3H,
t, amplio). ^{13}C-RMN: \delta 14,14, 22,69,
25,50, 29,28, 29,31, 29,54, 31,84, 36,51, 45,35, 49,36, 67,68,
100,89, 108,32, 108,80, 121,08, 134,55, 145,92, 147,70.
CI-MS:
{M+1-H_{2}O}^{+} 303(50),
{C_{11}H_{13}O_{3}}^{+} 193(25),
{C_{8}H_{7}O_{2}}^{+} 135(100),
{C_{8}H_{15}}^{+} 111(50).
EI-MS: {M} 320(40),
{M-H_{2}O} 302(60),
{C_{12}H_{11}O_{3}} 203(70), {C_{9}H_{8}O_{2}}
148(40), {C_{8}H_{7}O_{2}} 135(100),
{C_{5}H_{9}} 69(30), {C_{4}H_{6}} 54(50),
{C_{3}H_{6}} 42(45).
5,12-Dihidroxi-1,16-bis(4-hidroxi-3-metoxifenil)hexadeca-no-3,14-diona:
[preparada usando
1,8-ocatanodial en lugar de aldehído alifático como
material de partida]
Pf 65-68ºC.
^{1}H-RMN: (CD_{3}COCD_{3}) \delta 6,82 (2H,
d, J=2 Hz), 6,71 (2H, d, J=8 Hz), 6,65 (2H, dd, J=8, 2 Hz), 4,01
(2H, m), 3,81 (6H, s, OCH_{3}), 2,77 (8H, m), 2,52 (4H, m), 1,30
(12H, m). ^{13}C-RMN: (CD_{3}COCD_{3})
\delta 26,18 (2C), 38,1 (2C), 38,14 (2C), 45,86 (2C), 50,89 (2C),
50,94 (2C), 56,14 (2C), 68,15 (1C), 68,28 (1C), 112,72 (2C), 115,51
(2C), 115,6 (2C), 121,39 (2C), 133,61 (2C).
CI-MS: {M+1}^{+}
531(100),
{M+1-H_{2}O)^{+}513(70),
{M+1-2H_{2}O)^{+} 495(15),
{C_{19}H_{27}O_{4}}^{+} 319(50),
{C_{10}H_{11}O_{3}}^{+} 179(10),
{C_{8}H_{9}O_{2}}^{+} 137(80).
EI-MS: {C_{12}H_{13}O_{3}}
205(10), {C_{11}H_{14}O_{3}} 194(15),
{C_{9}H_{10}O_{2}} 150(15), {C_{8}H_{9}O_{2}}
137(100), {C_{4}H_{7}} 55(25), {C_{3}H_{7}}
43(80).
Se añadió
4-hidroxi-3-metoxicinamaldehído
(0,6 g) a una mezcla de cloruro de bencilo (1 ml), K_{2}CO_{3}
(1 g) y NaI (1 g) en acetona (20 ml). Se agitó la mezcla resultante
a temperatura ambiente durante 24 h. Se eliminó el sólido por
filtración y se lavó con acetona. Tras la evaporación del solvente,
se purificó el producto bruto por cromatografía en gradiente para
obtener un sólido amarillento. Rendimiento 85%.
A una solución agitada de LDA (0,15 moles,
preparada tratando diisopropilamina con butil-litio
2,5 M en hexano) bajo N_{2} en THF (4 ml) y HMPA (1 ml) a -78ºC,
se añadió gota a gota una solución de 2-nonanona
(0,1 moles) en THF (1 ml). Después de agitar durante 20 minutos, se
añadió
4-benciloxi-3-metoxicinamaldehído
(0,11 moles) en THF (2 ml) gota a gota. Se agitó la mezcla de
reacción a -78ºC durante la noche, se detuvo entonces con HCl
diluido y se extrajo con Et_{2}O dos veces. La evaporación del
solvente dejó un líquido amarillento, que fue sometido a
cromatografía en gradiente para obtener un sólido amarillo. El
producto sufrió a continuación hidrogenación a temperatura ambiente
y presión atmosférica con hidrógeno y Pd-C durante 2
h para dar el compuesto del título, que fue entonces purificado por
cromatografía en gradiente para dar un sólido incoloro. Rendimiento
60%, pf 42-43ºC. ^{1}H-RMN:
\delta 6,84 (1H, d, J=8 Hz), 6,72 (1H, d, J=2 Hz), 6,70 (1H, dd,
J=8, 2 Hz), 4,05 (1H, m), 3,88 (3H, s, OCH_{3}), 2,60 (4H, m),
2,41 (2H, t, J=6 Hz), 1,60 (4H, m), 1,27 (8H, m), 0,88 (3H, t,
amplio). ^{13}C-RMN: \delta 14,11, 22,64, 23,67,
29,08, 29,16, 31,50, 31,69, 38,41, 43,72, 48,93, 55,92, 66,92,
111,10, 114,26, 120,95, 133,83, 143,73, 146,41.
CI-MS: {M+1}^{+}
323(100), {M+1-H_{2}O}^{+}
305(60), {C_{10}H_{11}O_{2}}^{+} 163(20),
{C_{8}H_{9}O_{2}}^{+}, 137(40),
{C_{8}H_{15}O}^{+} 127(30).
EI-MS: {M} 322(80),
{M-H_{2}O} 304(50),
{C_{12}H_{13}O_{3}} 205(10), {C_{11}H_{13}O_{2}}
177(18), {C_{10}H_{11}O_{2}} 163(25),
{C_{9}H_{10}
O_{2}} 150(20), {C_{8}H_{9}O_{2}} 137(100), {C_{8}H_{15}O} 127(25).
O_{2}} 150(20), {C_{8}H_{9}O_{2}} 137(100), {C_{8}H_{15}O} 127(25).
HRMS: C_{19}H_{30}O_{4}. Calculado
322,214, encontrado 322,215.
A una solución agitada de LDA (0,15 moles,
preparada tratando diisopropilamina con butil-litio
2,5 M en hexano) bajo N_{2} en THF a -78ºC, se añadió gota a gota
una solución de acetovainillona-THP (0,1 moles), que
fue preparada como se ha descrito para la
deshidrogingerona-THP, en THF (4 ml). Después de
agitar durante 20 minutos, se añadió octanal (0,12 moles) en THF (2
ml) gota a gota. La mezcla de reacción fue agitada a -78ºC durante
la noche, se detuvo luego con HCl diluido y se extrajo con éter dos
veces. La evaporación del solvente dejó un líquido amarillento, que
fue sometido a cromatografía en gradiente para obtener el producto.
Se desprotegió éste a continuación usando PPTS en etanol, para
obtener un líquido amarillo claro, que fue de nuevo sometido a
cromatografía en gradiente para obtener el compuesto del título como
un sólido incoloro. Rendimiento 70-80%. Pf
77-78ºC. ^{1}H-RMN: \delta 7,53
(2H, m), 6,94 (1H, d, J=8 Hz), 4,19 (1H, m), 3,96 (3H, s,
OCH_{3}), 3,10 (2H, m), 1,30 (12H, m), 0,88 (3H, t, amplio).
^{13}C-RMN: \delta 14,15, 22,71, 25,66, 29,33,
29,64, 31,88, 36,62, 44,41, 56,13, 68,07, 109,63, 113,94, 123,74,
129,84, 146,73, 150,83, 199,64.
EI-MS: {M} 294(10),
{M-H_{2}O} 276(10),
{C_{10}H_{11}O_{4}} 195(15), {C_{9}H_{10}O_{3}}
166(40), {C_{8}H_{7}O_{3}} 151(100),
{C_{7}H_{7}
O_{2}} 123(10).
O_{2}} 123(10).
HRMS: C_{17}H_{26}O_{4}. Calculado
294,183, encontrado 294,185.
Se aplicó un procedimiento similar al anterior
para sintetizar el siguiente compuesto.
3-Hidroxi-1-(4-hidroxi-1-metoxifenil)dodecanona:
pf 74-76ºC. ^{1}H-RMN: \delta
7,53 (2H, m), 6,94 (1H, d, J=8 Hz), 4,19 (1H, m), 3,96 (3H, s,
OCH_{3}), 3,10 (2H, m), 1,30 (16H, m), 0,88 (3H, t, amplio).
^{13}C-RMN: \delta 14,15, 22,71, 25,66, 29,33,
29,64, 29,67, 29,74, 31,85, 36,62, 44,41, 56,13, 68,07, 109,63,
113,94, 123,74, 129,84, 146,73, 150,84.
CI-MS: {M+1}^{+}
323(100), {M+1-H_{2}O}^{+}
305(25), {C_{8}H_{7}O_{3}}^{+} 151(20).
MS-EI: {M} 322(20),
{M-H_{2}O} 304(15), {M-47}
279(15), {C_{10}H_{11}O_{4}} 195(25),
{C_{9}H_{10}O_{3}} 166(40), {C_{8}H_{7}O_{3}}
151(100), {C_{7}H_{7}O_{2}} 123(10).
HRMS: C_{19}H_{30}O_{4}. Calculado
322,214, encontrado 322,213.
A una solución de
8-deshidrogingerol (0,1 g) en diclorometano (20 ml),
se añadió ácido p-toluensulfónico anhidro (0,05 g).
Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. La
evaporación del solvente dejó un líquido marrón obscuro, que fue a
continuación hidrogenado con H_{2}/Pd-C y luego
reducido con borohidruro de sodio en etanol para producir el
compuesto del título en un rendimiento cuantitativo.
Pf 66-68ºC.
^{1}H-RMN: \delta 6,84 (1H, d, J=8 Hz), 6,72
(1H, d, J=2 Hz), 6,69 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 3,69 (3H, s, OCH_{3}),
3,63 (1H, m), 2,70 (2H, m), 1,74 (2H, m), 1,47 (2H, m), 1,27 (14H,
m), 0,89 (3H, t, amplio). ^{13}C-RMN: \delta
14,17, 22,73, 25,68, 29,37, 29,61, 29,67, 29,74, 31,85, 31,94,
37,70, 39,43, 55,91, 71,49, 111,00, 114,26, 120,91, 134,17, 143,68,
146,41.
CI-MS: {M+1}^{+}
309(10), {M+1-H_{2}O)^{+}
291(100), {C_{8}H_{9}O_{2}}^{+} 137(55).
EI-MS: {M} 308(65),
{M-H_{2}O} 290(25),
{C_{9}H_{10}O_{2}} 150(25), {C_{8}H_{10}O_{2}}
138(100), {C_{7}H_{8}O_{2}} 124(12),
{C_{4}H_{7}} 55(20), {C_{3}H_{7}} 43(55).
HRMS: C_{19}H_{32}O_{3}. Calculado
308,235, encontrado 308,234.
1-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)dodecano-1,4-dieno-3-ona:
aislada como un producto intermediario). Líquido.
^{1}H-RMN: \delta 7,59 (1H, d, J=15 Hz), 7,14
(1H, dd, J=8, 2 Hz), 7,08 (1H, d, J=2 Hz), 7,02 (1H, m), 6,93 (1H,
d, J=8 Hz), 6,82 (1H, d, J=15 Hz), 6,45 (1H, m), 3,94 (3H, s,
OCH_{3}), 2,29 (2H, m), 1,51 (2H, m), 1,31 (8H, m), 0,88 (3H, t,
amplio).
^{13}C-RMN: \delta 14,14,
22,69, 28,27, 29,14, 29,26, 31,8, 32,78, 56,01, 109,74, 114,88,
122,83, 123,34, 127,41, 129,08, 143,37, 146,88, 148,08, 148,21,
189,35.
EI-MS: {M} 302(100),
{M-17} 285(15), {M-31]
271(10), {C_{14}H_{15}O_{3}} 231(10),
{C_{13}H_{13}O_{3}} 217(100), {C_{12}H_{12}O_{3}}
204(30), {C_{12}H_{9}O_{2}} 185(20),
{C_{10}H_{9}O_{3}} 177(40), 145(30),
{C_{8}H_{9}O_{2}} 137(60), 117(20),
89(20), 49(15), {C_{4}H_{7}} 55(60),
{C_{3}H_{7}} 43(90).
HRMS: C_{19}H_{26}O_{3}. Calculado
302,188, encontrado 302,189.
Se aplicó un procedimiento similar al anterior
para preparar su homólogo.
1-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-5-ol:
pf 54-55ºC. ^{1}H-RMN: \delta
6,82 (1H, d, J= 8 Hz), 6,67 (2H, m), 3,88 (3H, s, OCH_{3}), 3,60
(1H, m), 2,56 (2H, t, J=6 Hz), 1,65 (2H, m), 1,35 (16H, m), 0,88
(3H, t, amplio). ^{13}C-RMN: \delta 14,16,
22,72, 25,36, 25,71, 29,35, 29,72, 31,89, 31,91, 35,67, 37,35,
37,58, 55,90, 71,99, 111,01, 114,20, 120,91, 134,64, 143,59,
146,37.
EI-MS: {M} 308(100),
{M-H_{2}O} 290(50), {C_{8}H_{9}O_{2}}
137(75), {C_{5}H_{9}} 69(10), {C_{4}H_{7}}
55(25).
HRMS: C_{19}H_{32}O_{3}. Calculado
308,235, encontrado 308,236.
A una solución de [8]-gingerol
(0,1 g) en EtOH (15 ml), se añadió gota a gota una solución de
NaBH_{4} (0,02 g en 1 ml de H_{2}O), Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 3 h. Después de la acidificación, se
añadió EtOAc y se lavó la capa orgánica con agua dos veces. La
evaporación del solvente dejó un sólido blanco, que fue purificado
por cromatografía en gradiente para obtener el compuesto del título
como un líquido incoloro en rendimiento cuantitativo.
^{1}H-RMN: \delta 6,82 (1H,
d, J=8 Hz), 6,71 (1H, d, J=2 Hz), 6,67 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 3,97
(2H, m), 3,86 (3H, s, OCH_{3}), 2,65 (2H, m), 1,81 (2H, m), 1,69
(14H, m), 0,87 (3H, t, amplio).
^{13}C-RMN: \delta 14,13,
22,69, 24,99, 29,29, 29,34, 29,55, 30,90, 31,84, 37,22, 39,22,
55,91, 71,77, 72,74, 111,20, 114,34, 120,98, 133,73, 143,74,
146,47.
CI-MS: {M+1}^{+}
325(25), {M+1-H_{2}O)^{+}
307(45), {M+1-2H_{2}O)^{+}
289(100), {C_{10}H_{11}O_{2}}^{+} 163(20),
{C_{8}H_{9}O_{2}}^{+} 137(50).
A una solución de Grignard de bromuro de
octilmagnesio, preparada a partir de Mg (0,05 g) y
1-bromo-octano (0,36 g) en THF (5
ml) bajo N_{2}, se añadió gingerona-THP (0,5 g) en
THF (5 ml), que fue preparada como se ha descrito para la
deshidrogingerona-THP anteriormente. Se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se extrajo el
producto con éter dietílico (50 ml), se lavó con una solución de
salmuera y se purificó por cromatografía en columna, para obtener un
líquido incoloro (rendimiento 60%).
^{1}H-RMN: \delta 6,82 (1H,
dd, J=8, 2 Hz), 6,7 (2H, m), 5,47 (1H, s), 3,88 (3H, s), 2,6 (2H,
m), 1,73 (2H, m), 1,5 (2H, m), 1,2-13 (16H, m), 0,88
(3H, t, amplio). ^{13}C-RMN: \delta 14,17,
22,73, 24,03, 26,93, 29,34, 29,66, 30,05, 30,28, 31,94, 42,13,
43,98, 55,91, 72,67, 110,93, 114,23, 120,81, 134,57, 143,55,
146,36.
CI-MS: {M+1]^{+} 291,
{C_{8}H_{9}O_{2}}^{+} 137; EI-MS: {M}
290.
Se usó un procedimiento similar para sintetizar
3-metil-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tridecan-3-ol.
^{1}H-RMN: \delta 6,82 (1H,
dd, J=8, 2 Hz), 6,7 (2H, m), 5,49 (1H, s), 3,88 (3H, s), 2,6 (2H,
m), 1,73 (2H, m), 1,5 (2H, m), 1,2-13 (20H, m), 0,88
(3H, t, amplio). ^{13}C-RMN: \delta 14,18,
22,74, 24,04, 26,99, 29,4, 29,68 (3C), 30,06, 30,28, 31,96, 42,18,
44,02, 55,91, 72,8, 110,93, 114,3, 120,81, 134,59, 143,65,
146,43.
CI-MS: {M+1}^{+} 319,
{C_{8}H_{9}O_{2}}^{+} 137; Ei-MS: {M}
318.
La síntesis siguió un método publicado (Hauser y
col., 1960). Resumiendo, a una solución agitada de NaHSO_{3} (0,7
g) en agua (4 ml), se añadió vainillina-THP (1,4 g),
preparada como se ha descrito para la
deshidrogingerona-THP anteriormente, en MeOH (20
ml), seguido de adición de dimetilamina anhidra (0,5 g) en MeOH frío
(30 ml). Se enfrió la mezcla antes de la adición de una solución
acuosa de NaCN (0,5 g, 2 ml). Después de 24 h de agitación a
temperatura ambiente, se extrajo la mezcla con Et_{2}O (50 ml), se
lavó con agua (2 x 20 ml) y se evaporó para obtener un líquido
incoloro (rendimiento > 90%), que era lo suficientemente puro
para la siguiente reacción.
Bajo una atmósfera de N_{2}, se trató
diisopropilamina (0,6 ml) disuelta en THF seco (10 ml) con
n-butil-litio (2,5 M, 2 ml) y se
agitó durante 30 minutos a -80ºC, seguido de adición de una solución
de
1-(N,N-dimetilamino)-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)acetonitrilo
(0,8 g), que fue preparada como se ha descrito antes, en THF (2 ml).
Se agitó entonces la mezcla a -80ºC durante 15 minutos y a 0ºC
durante 2 h. Se enfrió esta mezcla a -80ºC y luego se añadió gota a
gota una solución de decilaldehído (0,25 g) en THF (2 ml). Después
de 2 h de agitación a -80ºC, se extrajo la mezcla con Et_{2}O (50
ml), se lavó con una solución de salmuera (20 ml) y se evaporó para
obtener un líquido, que fue purificado por cromatografía en columna
para obtener un líquido incoloro (rendimiento 60%). Pf
78-80ºC; ^{1}H-RMN: \delta 7,53
(1H, d, J=2 Hz), 7,45 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 6,96 (1H, d, J=8 Hz),
5,02 (1H, m), 3,97 (3H, s), 3,7 (1H, m), 1,84 (1H, m),
1,5-1,6 (3H, m), 1,23 (12H, m), 0,86 (3H, t,
amplio). ^{13}C-RMN: \delta 14,16, 22,71, 24,98,
29,33, 29,44, 29,51, 29,54, 31,91, 36,61, 56,18, 72,67, 110,36,
114,11, 123,88, 126,35, 146,91, 151,13.
CI-MS: {M+1}^{+} 309;
EI-MS: {M} 308.
Se usó un procedimiento similar para sintetizar
1-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)undecan-2-ona,
donde se formó
1-(N,N-dimetilamino)-1-decilcianuro
en su lugar y se hizo reaccionar con
vainillina-THP.
Pf 51-53ºC.
^{1}H-RMN: \delta 6,91 (1H, d, J=8 Hz), 6,85
(1H, dd, J=8, 2 Hz), 6,72 (1H, d, J=2 Hz), 5,7 (1H, s), 5,0 (1H, d,
J=4 Hz), 4,32 (1H, d, J=4 Hz), 3,87 (3H, s), 2,33 (2H, m), 1,5 (2H,
m), 1,21 (12H, m), 0,86 (3H, t, amplio).
^{13}C-RMN: \delta 14,14, 22,69, 23,78, 29,04,
29,25 (2C), 29,39, 31,88, 37,78, 56, 79,44, 109,06, 114,64, 121,23,
130, 146,1, 147,07.
CI-MS: {M+1}^{+} 309;
EI-MS: {M} 308.
La síntesis siguió un método publicado (Duke y
Wells, 1987), en el que se formaron los ésteres diastereoméricos de
HCA usando
2,3-O-isopropiliden-D(+)-ribono-1,4-lactona
y se separaron a continuación por cristalización fraccionada
repetida a partir de hexano/acetato de etilo para obtener sólidos
incoloros. Se hidrolizaron los ésteres diastereoméricos de HCA para
obtener endo(-)- y (+)-HCA, respectivamente.
Se sometió a reflujo endo(+)-HCA
(0,34 g) con SOCl_{2} (10 ml) durante 1,5 h y se eliminó el
exceso de reactivo a vacío. Se añadió al residuo en THF (5 ml) una
solución de
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol
(0,1 g) en THF seco (5 ml) y luego se añadió
p-dimetilaminopi-ridina (0,16 g) en
THF (5 ml) lentamente a la solución. Se formó un sólido incoloro y
se dejó reposar a la mezcla durante 3 h, se filtró después, se lavó
con THF y se evaporó, para obtener un líquido incoloro. Se separaron
los ésteres diastereoméricos por cromatografía en columna y se
hidrolizaron luego para obtener, respectivamente, los dos
enantiómeros del
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol
en un rendimiento cuantitativo.
Diastereómero-1 del
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol.
^{1}H-RMN: \delta 6,95 (1H, d, J=8 Hz), 6,78
(2H, m), 4,97 (1H, m), 3,94 (1H, m), 3,8 (3H, s), 3,62 (1H, m),
2,5-2,85 (6H, m), 1,89 (2H, m), 1,56 (2H, m), 1,25
(14H, m), 0,88 (3H, t, amplio).
Diastereómero-2 del
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol.
^{1}H-RMN: \delta 6,96 (1H, d, J=8 Hz), 6,75
(2H, m), 4,95 (1H, m), 3,94 (1H, m), 3,8 (3H, s), 3,47 (1H, m),
2,49-2,85 (6H, m), 1,9 (2H, m), 1,56 (2H, m), 1,26
(14H, m), 0,88 (3H, t, amplio).
Aún no se ha determinado la configuración exacta
de cada enantiómero. Se les denomina, por lo tanto, como
enantiómero-1 (menos polar) y 2 (más polar) según la
polaridad de sus ésteres diastereoméricos en cromatografía en gel de
sílice en fase normal.
Enantiómero-1 del
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol.
Pf 53-56ºC. ^{1}H-RMN: \delta
6,82 (1H, dd, J=8,2 Hz), 6,70 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,62 (1H, m),
2,5-2,8 (2H, m), 1,74 (2H, m), 1,46 (2H, m), 1,26
(14H, m), 0,87 (3H, t, amplio). ^{13}C-RMN:
\delta 14,16, 22,72, 25,67, 29,36, 29,6, 29,66, 29,73, 31,83,
31,94, 37,68, 39,41, 55,91, 71,5, 111,02, 114,28, 120,92, 134,17,
143,7, 146,43.
Enantiómero-1 del
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol.
Pf 53-56ºC. ^{1}H-RMN: \delta
6,82 (1H, dd, J=8,2 Hz), 6,70 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,62 (1H, m),
2,5-2,8 (2H, m), 1,74 (2H, m), 1,46 (2H, m), 1,26
(14H, m), 0,87 (3H, t, amplio). ^{13}C-RMN:
\delta 14,16, 22,72, 25,67, 29,36, 29,6, 29,67, 29,73, 31,84,
31,94, 37,7, 39,43, 55,91, 71,5, 111, 114,26, 120,92, 134,18,
143,69, 146,42.
A una solución de ácido
3,4-dimetoxifenilacético (2 g) en THF anhidro (40
ml) a 0ºC bajo N_{2}, se añadió gota a gota complejo de
borano-sulfuro de metilo (10 M, 1,5 ml). Se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante otras 4 h. Se añadió agua fría
(5 ml) para destruir cualquier exceso de borano, seguido de adición
de H_{2}SO_{4} (1 M, 50 ml). Se extrajo la mezcla tres veces con
acetato de etilo (50 ml). Se separó la capa orgánica y se evaporó
para obtener un líquido incoloro, que fue entonces purificado por
cromatografía en columna para obtener un sólido incoloro en
rendimiento cuantitativo.
^{1}H-RMN: \delta
6,76-6,82 (3H, m), 3,87 (8H, m), 2,82 (2H, t, J=6
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión agitada de clorocromato de
piridinio (2,5 g) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml), a temperatura
ambiente, se añadió una solución de
2-(3,4-dimetoxifenil)-etanol (2 g)
en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante otros 30 minutos y se filtró luego a través de
Florisil. Se evaporó el solvente para obtener un líquido, que fue
purificado por cromatografía en columna para obtener un líquido
incoloro. Rendimiento 40%. ^{1}H-RMN: \delta
9,73 (1H, t, J=2 Hz), 6,86 (1H, d, J=8 Hz), 6,77 (1H, dd, J=8, 2
Hz), 6,71 (1H, d, J= 2 Hz), 3,88 (6H, s), 3,63 (2H, d, J= 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de diisopropilamina (0,4 ml) en
THF anhidro (10 ml) a -80ºC, bajo N_{2}, se añadió gota a gota
n-butil-litio (2,5 M, 1,5 ml). Se
agitó la mezcla sobre hielo durante 30 minutos y se enfrió después a
-80ºC antes de la adición de la solución de
1-(N,N-dimetilamino)-1-decilcianuro
(0,36 g), que fue preparada como se ha descrito en la síntesis de
2-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)undecan-1-ona
(página 39), en THF (5 ml). Se agitó la mezcla de reacción a -80ºC
durante 15 minutos y a 0ºC durante 3 h más. A esta mezcla, enfriada
a -80ºC, se añadió gota a gota una solución de
3,4-dimetoxifenilacetal (0,4 g) en THF (5 ml).
Después de 2 h de agitación a -80ºC, se extrajo la mezcla dos veces
con Et_{2}O (50 ml) y se lavó con HCl 1 M (50 ml) y luego con
agua (50 ml). Se evaporó la capa orgánica para obtener un líquido,
que fue purificado por cromatografía en columna para obtener un
líquido incoloro (rendimiento 40%).
^{1}H-RMN: \delta 6,78 (3H,
m), 4,38 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,06 (1H, m), 2,83
(1H, m), 2,48 (2H, m), 1,58 (2H, m), 1,26 (14H, m), 0,88 (3H, t,
amplio). ^{13}C-RMN: \delta 14,15, 22,7, 23,56,
29,27, 29,29, 29,4, 29,43, 31,89, 38,66, 39,8, 55,88, 55,91, 77,3,
111,22, 112,53, 121,26, 129,09, 248,03, 148,92.
CI-MS: {M+1}^{+} 337(20),
{M+1-H_{2}O}^{+} 319(70),
{C_{9}H_{11}O_{2}}^{+} 151(100).
EI-MS: {M} 336(100), {C_{9}H_{11}O_{2}}
151(50).
La desmetilación de la
2-hidroxi-1-(3,4-dimetoxifenil)dodecan-3-ona
puede ser llevada a cabo usando BBr_{3} como reactivo para
producir un producto final como se muestra en el siguiente esquema
de reacción. El procedimiento sintético seguirá, en general, un
método publicado mediante el cual se puede usar 1 mol de BBr_{3}
para desmetilar aproximadamente 3 moles de
2-hidroxi-1-(3,4-dimetoxifenil)dodecan-3-ona
a temperatura ambiente (Bhatt y Kulkarni, 1983). Esto puede dar
lugar a tres productos, como se muestra en el siguiente esquema de
reacción.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de Grignard de bromuro de
decilmagnesio, preparada a partir de Mg (0,05 g) y
1-bromo-decano (0,36 g), en THF (5
ml) bajo N_{2}, se añadió 3,4-dimetoxifenilacetal
(0,5 g) en THF (5 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 5 h. Se añadió agua fría (10 ml), seguido de adición de
H_{2}SO_{4} (1 M, 40 ml). Se extrajo la mezcla dos veces con
éter dietílico (50 ml), se lavó con solución de salmuera y se
evaporó el solvente, para obtener un líquido, que fue purificado por
cromatografía en columna para obtener un sólido incoloro
(rendimiento 60%).
^{1}H-RMN: \delta
6,74-6,82 (3H, m), 3,88 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,78
(1H, m), 2,77 (1H, m), 2,57 (1H, m), 1,52 (2H, m), 1,26 (16H, m),
0,88 (3H, t, amplio). ^{13}C-RMN: \delta 14,17,
22,73, 25,84, 29,83, 29,67 (3C), 29,74, 31,96, 36,88, 43,66, 55,88,
55,96, 72,75, 111,37, 112,58, 121,35, 131,15, 147,71, 148,99.
CI-MS: {M+1}^{+} 323(25),
{M+1-H_{2}O}^{+} 305(100),
{C_{9}H_{11}O_{2}}^{+} 151(15);
EI-MS: {M} 322(100), {C_{9}H_{12}O_{2}}
152(50).
Se puede llevar a cabo la desmetilación como se
ha descrito antes para la
2-hidroxi-1-(3,4-dimetoxifenil)dodecan-3-ona.
Esto también puede dar como resultado tres productos.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título como se
describe en la preparación de la
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-5-ona
(página 34).
^{1}H-RMN: \delta
6,74-6,82 (3H, m), 4,26 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,86
(3H, s), 2,62-2,84 (2H, m),
2,37-2,57 (4H, m), 1,55 (2H, m), 1,25 (8H, m), 0,87
(3H, t, amplio). ^{13}C-RMN: \delta 14,1, 22,63,
23,59, 29,07, 29,14, 31,68, 42,51, 43,75, 48,14, 55,9, 55,94, 68,85,
111,29, 112,55, 121,37, 130,48, 147,78, 148,95.
CI-MS: {M+1}^{+} 323(10),
{M+1-H_{2}O}^{+} 305(40),
{C_{10}H_{13}O_{3}}^{+} 181(80),
{C_{9}H_{19}O}^{+} 143(85); EI-MS: {M}
322(100), {M-H_{2}O} 304(90),
{C_{11}H_{13}O_{2}} 177(60), {C_{9}H_{11}O_{2}}
151(50).
Se puede llevar a cabo la desmetilación como se
ha descrito antes para la
2-hidroxi-1-(3,4-dimetoxifenil)dodecan-3-ona.
Esto también puede dar como resultado tres productos.
- Membrana SR (75 \mug/ml):
- 24 \mul
- Substancia de ensayo:
- volúmenes apropiados para dar una concentración dosis-efecto
- Tampón de incubación:
- hasta 240 \mul
Se alicuotó una porción a cada concentración (54
\mul) en 4 pocillos designados de la microplaca (dos de cuatro
pocillos eran controles). Se mezcló cada pocillo con solución de ATP
(20 mM, 6 \mul), excepto los controles, usando una pipeta de 8
canales. Se estudiaron los controles en ausencia de ATP o
calcio.
Se incubó la placa con la tapa puesta durante 30
minutos a 37ºC, se añadió entonces reactivo de color (160 \mul) y
se mezcló con solución de citrato (34%, 30 \mul). Se reveló la
placa a temperatura ambiente durante 30 minutos y se leyó luego la
absorbancia a 655 nm con el lector de microplacas.
Se cuantificó la actividad
Ca^{2+}-ATPasa a partir de una curva estándar
P_{i} como concentración de fosfato inorgánico liberado.
Se prepararon soluciones stock (10 mM) de
substancia de ensayo en DMSO y se hicieron luego diluciones seriadas
en DMSO o en HEPES 1M para producir las concentraciones
dosis-respuesta. La concentración máxima de DMSO en
la solución de ensayo final era del 2,5%.
Cada concentración de substancia de ensayo fue
estudiada por duplicado en presencia y en ausencia de ATP o de
calcio. Se realizan patrones de fosfato en cada placa como
sigue:
| KCl 0,1 mM | 2 M | 5 ml |
| MgCl 4 mM | 1 M | 0,4 ml |
| Sacarosa 0,1 M | 2 M | 5 ml |
| NaN_{3} 5 mM | 1 M | 0,5 ml |
| Imidazol 20 mM | 1 M | 2 ml |
| H_{2}O hasta | 100 ml |
Se ajustó el pH a \sim7,4.
| Conc. final | conc. 10X | Conc. stock | Cantidad tomada |
| ATP 2 mM | 20 mM | 0,126 g/10 ml | |
| CaCl_{2} 66 \muM | 0,66 mM | 0,1 M | 66 \mul |
| EGTA 30 \muM | 0,3 mM | 0,1 M | 30 \mul |
| Tampón SR | |||
| hasta | 10 ml |
Se ajustó el pH a \sim7,4.
- 3 partes de verde malaquita (0,05%)
- 1 parte de solución de molibdato de amonio
Se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 1 hora, luego se añadió Tween 20 (60 \mul por 100 ml) y
se agitó durante 1/2 hora a temperatura ambiente.
Se sacrificaron cobayas machos, de
3-4 semanas de edad, por rápida dislocación cervical
sin anestesia inducida. Se diseccionaron entonces los cobayas para
aislar los atrios, que fueron inmediatamente montados verticalmente
en un baño de órganos que contenía solución de
Krebs-Henseleit oxigenada con carbógeno.
Se aplicó un gramo de tensión a los atrios y se
ajustó continuamente la línea basal hasta que se estabilizó durante
20 minutos. Se registraron el ritmo y la fuerza de contracción
usando un equipo Mac Lab.
Las substancias de ensayo en DMSO fueron
estudiadas hasta una concentración máxima de 50 \muM a una
concentración final de un 2,5% de DMSO.
| 1 litro | ||
| I. | MgSO_{4}.7H_{2}O | 0,29 g |
| NaCl | 6,92 g | |
| KCl | 0,35 g | |
| KH_{2}PO_{4} | 0,165 g | |
| D-glucosa | 2,10 g | |
| II. | NaHCO_{3} | 2,10 g |
| III. | CaCl_{2}.2H_{2}O (0,373 g/ml) | 1 ml |
| \begin{minipage}[t]{110mm}Se disolvió (I) en un volumen apropiado de agua libre de fosfatos, seguido de adición de (II) hasta disolverse todo y luego de (III).\end{minipage} |
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Actividad SR
Ca^{2+}-ATPasa
\vskip1.000000\baselineskip
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Efecto de los gingeroles y de sus derivados
sobre la actividad Ca^{2+}-ATPasa del SR cardíaco
de perro.
El estudio de atrios de cobayas en un rango de
substancias fenólicas reveló una serie de substancias interesantes,
incluyendo los gingeroles mostrados en la tabla 1, que dan lugar a
una mayor contractilidad de los atrios. El
[8]-gingerol parecía ser una de las substancias
cardiotónicas más potentes en la serie. Todas las substancias de
ensayo aumentaron el ritmo cardíaco significativamente. Se observó
que todos los derivados del gingerol, excepto el
[8]-deshidrogingerol, desarrollaron una tensión
máxima rápidamente en un minuto más o menos después de la adición de
una dosis. Por el contrario, el [8]-deshidrogingerol
y la digoxina tardaron unos cuantos minutos en que la tensión
alcanzara un máximo. Se observó que la digoxina causaba arritmia
unos cuantos minutos después de la adición de una dosis.
Las substancias de la serie del gingerol pueden
exhibir mecanismos de acción similares a los descritos para ácidos
grasos, pero con selectividad sólo hacia la SR
Ca^{2+}-ATPasa. Producían, en general, un perfil
de actividad bifásico. Estimulan la ATPasa a baja concentración,
pero inhiben débilmente la enzima a alta concentración. El SAR del
gingerol reveló una única característica aromática, que es esencial
para la actividad cardiotónica. El [8]-gingerol
parecía ser la substancia cardiotónica más potente en la serie; sin
embargo, se degrada química (Mustafa y col., 1993) y bioquímicamente
(Young-Joon, 1994) con facilidad incluso en su
estado puro. Tras su almacenamiento durante un tiempo prolongado o
su exposición a un ambiente ácido, se produce deshidratación
rápidamente, en particular a bajo pH, para producir un shogaol, que
está desprovisto de actividad cardiotónica. Ésta podría ser una
razón para la corta vida media aparente del
[8]-gingerol cuando se dio a perros (0,3 mg/kg
i.v.), dando lugar a un aumento de la contractilidad cardíaca de
aproximadamente un 30% durante 10 minutos (Mitsubishi Co.,
1982).
Algunos análogos, tales como
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol,
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)decan-1-ona
y
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-1-ona,
son probablemente química y bioquímicamente mucho más estables que
los gingeroles. Por lo tanto, se requiere una mayor investigación de
las propiedades fisicoquímicas, así como del/de los
mecanismo(s) de acción de estas substancias, incluidos los
gingeroles, en relación a la cardiotonicidad. El modo de acción de
los gingeroles como agentes cardiotónicos ha sido investigado en
profundidad y se propuso que actúan por estimulación directa de la
SR Ca^{2+}-ATPasa cardíaca. Esto puede cargar
calcio extra en las reservas intracelulares en el retículo
sarcoplásmico, permitiendo que se libere más calcio al estimular el
corazón, dando como resultado un aumento en la contractilidad
cardíaca.
Sin embargo, este estudio ha indicado que la
cardiotonicidad positiva de los gingeroles puede no estar
simplemente relacionada directamente con su actividad de la SR
Ca^{2+}-ATPasa. Se vio que el
[8]-deshidrogingerol, un inhibidor de la SR
Ca^{2+}-ATPasa, también producía un efecto
cardiotónico en atrios de cobayas; sin embargo, el efecto máximo
estaba muy retardado en comparación con el
[8]-gingerol, que produjo rápidamente una mayor
contractilidad cardíaca 15 segundos tras la adición del fármaco.
Esto indicaba que el [8]-gingerol puede ejercer
acciones fuera de la célula además de la activación de la SR
Ca^{2+}-ATPasa.
Se confirmó la acción cardiotónica del
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol
[3.93] a partir de estudios independientes, llevados a cabo a
petición nuestra como parte de nuestro acuerdo con Johnson &
Johnson Research Ltd. (J&J), por el Prof. James Angus de la
Universidad de Melbourne. Estudios preliminares sobre mecanismos,
mostrados en la tabla siguiente, de la substancia revelaron que la
actividad inotrópica positiva (1 x 10^{-6} a 3 x 10^{-5} en
concentraciones) de la substancia no se debía a estimulación de los
nervios simpáticos ni estaba mediada por \alpha- o
\beta-adrenoceptores. Tampoco tenía un efecto
sobre la unión neuromuscular por estimulación del nervio frénico del
diafragma de rata, ni un efecto sobre la función neuroefectora
simpática en el conducto deferente de rata. Se observó, sin embargo,
un efecto taquicárdico de la substancia sobre atrios de cobayas en
una proporción significativa, un 50-60% del
E_{máx} de la isoprenalina, y la respuesta no estaba mediada por
\alpha- o \beta-adrenoceptores. El mecanismo de
la taquicardia y de la respuesta inotrópica positiva de la
substancia mostró deberse a la liberación de neuropéptidos y
probablemente de cGRP e indirectamente a una liberación de
histamina, ya que el pretratamiento de atrios de cobayas con
capsaicina o capsazepina, un antagonista de la capsaicina, abolió el
efecto inotrópico de la substancia de ensayo. De forma similar, se
observó que la capsaicina tenía efectos taquicárdicos e inotrópicos
sobre atrios de cobayas y estos efectos quedaban bloqueados en
presencia de
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol
o de capsazepina.
\newpage
Actividades cardiovasculares y
sobre la unión neuroefectora de análogos del
gingerol
Se valoraron las propiedades electrofisiológicas
cardíacas básicas usando fibras de Purkinje cardíacas obtenidas de
perros mestizos adultos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la electrofisiología en fibra de
Purkinje de corazón de perro para estudiar la arritmia potencial. El
[8]-gingerol y un análogo 3.92, hasta 10 \muM,
provocaron un efecto insignificante sobre la velocidad de
despolarización, la amplitud del potencial de acción y la duración
del potencial de acción a un 50% y un 90% de repolarización. A alta
concentración (50 \muM), sin embargo, el
[8]-gingerol redujo aproximadamente un 80% y un 50%
de la duración del potencial de acción a un 50% un 90% de
repolarización, respectivamente. Mientras que en análogo redujo un
75% y un 30%, respectivamente.
Se precontrajeron pequeñas arterias
(200-300 \muM de diámetro) aisladas de mesenterio
de rata con endotelina antes de la adición de las substancias de
ensayo y se estudiaron en cuanto a la relajación.
| Compuestos | CE_{50} (\muM) | Compuestos | CE_{50} (\muM) |
| 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol | 0,1 | 5-hidroxi-1-(3,4-metilendioxifenil)dodecan-3-ona | 0,69 |
| enantiómero-1 | 0,5 | [8]-paradol | 0,05 |
| enantiómero-2 | 0,32 | 3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-5-ona | 0,04 |
A 10^{-7} a 10^{-6} M, estas substancias
dieron una completa relajación de los vasos sanguíneos precontraídos
y la relajación era probablemente debida a la liberación de
neuropéptido por nervios sensoriales; sin embargo, la identidad de
los péptidos responsables de la relajación es aún incierta. La
relajación resultó abolida por pretratamiento con capsaicina y,
alternativamente, el pretratamiento de los análogos de gingerol
abolió también la vasodilatación por capsaicina. Estudios
preliminares sobre células cultivadas de ganglio de raíz dorsal de
rata han mostrado que el
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol
aumentaba el calcio intracelular, el cual es probablemente un
mecanismo de acción de los análogos de gingerol. La elevación en el
calcio intracelular puede dar lugar a liberación de
neuropépti-
do(s) por los nervios sensoriales que causan vasodilatación de la arteria mesentérica de rata. El/los receptor(es) exac-
to(s) donde los análogos de gingerol ejercen sus acciones sigue(n) estando por definir. Una mayor investigación está en marcha.
do(s) por los nervios sensoriales que causan vasodilatación de la arteria mesentérica de rata. El/los receptor(es) exac-
to(s) donde los análogos de gingerol ejercen sus acciones sigue(n) estando por definir. Una mayor investigación está en marcha.
Se recogió sangre de voluntarios sanos que no
habían tomado medicación alguna en las dos semanas anteriores. El
anticoagulante usado era citrato trisódico al 3,8%. Se preparó
plasma rico en plaquetas y se incubó con
[^{3}H]-serotonina. Esto fue seguido de adición de
análogos del gingerol. Se inició la activación plaquetaria usando la
concentración CE_{50} para el ácido araquidónico. Se midió el
porcentaje de liberación de [^{3}H]-serotonina
usando un contador de centelleo líquido. Se establecieron luego las
curvas dosis-respuesta y se obtuvieron los valores
de la CI_{50}.
Se estudió el
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecano
[3.93] en membrana submaxilar de cobaya en cuanto a la actividad
antagonista de la neurokinina-1
(NK-1) con [^{3}H]-Substancia P
marcada con tritio y se vio que tenía una inhibición relativamente
potente de la unión de la Substancia P al receptor de
NK-1. La substancia exhibía una inhibición
dependiente de dosis de la Substancia P sobre el receptor
NK-1. Dio una inhibición de aproximadamente el 80% a
30 \muM.
Se estudió el
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecano
[3.93] en MDS PANLABS: Pharmacology Services (Taiwan) en cuanto a
la actividad 5-lipoxigenasa de células de leucemia
basofílica de rata (RBL-1) con ácido araquidónico
como substrato. Se cuantificó la actividad inhibitoria de la
substancia usando radioinmunoensayo a partir de la formación de
5-HETE. A 10 \muM, la substancia dio una
inhibición de aproximadamente el 90% de la actividad
5-lipoxigenasa.
El procedimiento de ensayo con camarones de agua
salada determina los valores de la CL_{50} de compuestos activos.
Las actividades de un amplio espectro de compuestos activos
conocidos se manifiestan como toxicidad para el camarón de agua
salada (Artemia salina Leach). Existen muchas aplicaciones
del ensayo, incluyendo el análisis de substancias tóxicas,
anestésicos y substancias de tipo morfina y la cocarcinogenicidad de
ésteres de forbol. El ensayo muestra una buena correlación con
algunas citotoxicidades y se ha confirmado recientemente su utilidad
como precriba para algunas actividades antitumorales.
El solvente de elección fue el DMSO (sulfóxido
de dimetilo), por sus buenas propiedades solubilizantes y también
porque las substancias usadas en los ensayos de inhibición de la
ATPasa fueron ya preparadas con DMSO.
El método usado para estudiar la toxicidad de
solventes era básicamente el descrito por J.L. McLaughin en
Methods of Plant Biochemistry (1991), vol. 6 (K.
Hostettman, ed.), Academic Press, Londres, 1-32. Se
añadieron soluciones en DMSO de las substancias de ensayo
directamente a los viales que contenían el camarón de agua salada.
Como la concentración de DMSO que deseamos usar era mayor que la
recomendada del 1% v/v, resultó por lo tanto necesario un estudio de
la toxicidad del DMSO. A continuación se enumeran las
concentraciones de DMSO usadas sobre el camarón, junto con los
resultados del ensayo, que fue realizado por duplicado.
| Conc. (% v/v) | % Muertes | Conc. (% v/v) | % Muertes |
| 0 | 0 | 9 | 18 |
| 1 | 0 | 11 | 57 |
| 2 | 0 | 13 | 96 |
| 3 | 0 | 15 | 100 |
| 4 | 0 | 20 | 100 |
| 5 | 9 | 25 | 100 |
| 7 | 12 |
Se valoró la toxicidad para el camarón de agua
salada, excepto por algunas modificaciones menores, según el método
de McLaughin y col. tal como se describe en Brine Shrimp: A
convenient bioassay for active plant constituents, B.N. Meyer, N.R.
Ferrigni, J.E. Putnam, L.B. Jacobsen, D.E. Nichols y J.L. McLaughin,
en Planta Medica (1982), 45, 31-34, y
en Crown gall tumours on potato discs and brine shrimp lethality:
Two simple bioassays for higher plant screening and fractionation,
J.L. McLaughin, Methods of Plant Biochemistry (1991), vol.
6 (K. Hostettman, ed.), Academic Press, Londres,
1-32. Se transfirieron diez camarones a cada uno de
los viales y se ajustó el volumen a 4,9 ml. Se realizó cada dosis
por triplicado, incluyendo el control. En rápida sucesión, se
añadió el volumen apropiado de DMSO adicional para cada dosis,
necesario para conseguir una concentración final del 2%, antes del
volumen apropiado de solución de ensayo. Se mezclaron suavemente los
viales y se observó el tiempo. Al cabo de 24 horas, se contó el
número de supervivientes y se determinó el % de mortalidad. Se
estudiaron los compuestos de ensayo a concentraciones de 100 \muM,
25 \muM, 5 \muM, 1 \muM y 0,2 \muM (y cuando fuera
apropiado, a concentraciones de 0,04 \muM y 0,008 \muM).
Los camarones de agua salada eran capaces de
sobrevivir sin alimento en los viales a lo largo del período de 24
horas y, por lo tanto, no se les alimentó.
Se construyeron las curvas
dosis-respuesta usando el programa de ordenador
Sigmaplot y se calculó el valor de la CL_{50} a partir del punto
de intersección de la curva y la línea del 50% de mortalidad. Los
valores de la CL_{50} fueron expresados tanto en \muM como en
\mug/ml.
\newpage
Para substancias con baja toxicidad, el signo
mayor ">" indicaba la concentración más alta a la que se
llevó a cabo el ensayo, ya que se producía precipitación de las
substancias por encima de esa concentración.
En este bioensayo, el valor estimado de la
CL_{50} del compuesto de ensayo indica su toxicidad para el
camarón de agua salada. Se puede obtener una comparación más útil de
potencias mirando la concentración \muM en lugar de la de
\mug/ml en la Tabla 2.
Se estudió la podofilotoxina para comprobar si
los resultados del bioensayo eran comparables con los de Meyer y
col. La CL_{50} de este estudio era 3,8 \muM y era
razonablemente próxima al valor de la CL_{50} de 5,8 \muM
determinado por Meyer y col.
La capsaicina, el componente acre de pimientos
del género Capsicum, familia Solanaceae, tiene la capacidad
de excitar un subgrupo de neuronas sensoriales, que incluyen
nociceptores polimodales y termoceptores calientes (Fitzgerald,
1983), abriendo canales catiónicos no selectivos que son permeables
a Na^{+}, K^{+} y Ca^{2+} (Bevan y Szolcsanyi, 1990). Se ha
visto que la capsaicina evocaba una elevación dependiente de
concentración en la [Ca^{2+}]_{i} en neuronas de ganglios
de las raíces dorsales cultivadas. La duración de la elevación de la
[Ca^{2+}]_{i} dependía de la concentración de capsaicina
(Choleswinski y col., 1993). En esta investigación, se utilizan
mediciones de los regímenes transitorios de la
[Ca^{2+}]_{i} pico como un modelo para el estudio de
análogos del gingerol.
Se incubaron GRD de rata neonata
(3-5 días de edad) o de ratas
Sprague-Dawley adultas en solución salina CMF de
Hanks con un 0,05% de colagenasa y un 0,25% de tripsina durante 25
minutos a 37ºC. Se obtuvieron células individuales por trituración
con pipetas Pasteur pulidas al fuego de diámetros decrecientes. Se
aislaron las neuronas de la suspensión celular en un 30% de Percoll
y se plaquearon luego sobre cubreobjetos revestidos de colágeno o en
placas de 24 pocillos y se cultivaron entonces en medio neurobasal
con suplemento B27, 50 ng/ml de factor de crecimiento de los nervios
2.5 S, 2 mM de 1-glutamina y 100 U/ml de
penicilina/estreptomicina. Se mantuvieron los cultivos a 37ºC con un
5% de CO_{2}. El Percoll al 30% aumenta el porcentaje de neuronas
de los GRD sensibles a la capsaicina hasta un 70%. Para las
mediciones de los regímenes transitorios de la
[Ca^{2+}]_{i} pico, se incubaron las células sobre
cubreobjetos con 5 \muM de Fura-2 AM durante 30
minutos a 37ºC. Se montaron entonces los cubreobjetos en una cámara
a un sistema de perfusión de rápida aplicación de muestras que
permite el cambio de las soluciones en el segundo rango. Se hicieron
los registros en la platina de un microscopio invertido Nikon
Diaphot equipado con un objetivo de aceite Nikon 40 x Fluo (NA 0,85)
DL Ph3 ó 40 x Fluo (Na 1,3). Se calculó la [Ca^{2+}]_{i}
por mediciones de fluorescencia de longitud de onda de excitación
doble (340/380 nm) siguiendo un procedimiento de calibración
intracelular por la ecuación de Grynkiewicz, usando el programa MCID
M2/M4 v.3.0 (Imaging Res. Inc.). Las células fueron continuamente
perfundidas con una solución consistente en 140 mM de NaCl, 2 mM de
CaCl_{2}, 5 mM de KCl, 20 mM de HEPES y 10 mM de glucosa, pH 7,4.
Para estudiar la despolarización evocada por KCl, se reemplazó el
NaCl 50 mM por KCl equimolar. Se estudió la localización
citoplásmica de Fura-2 con la técnica de apagado con
Mn^{2+} (Dedov y Roufogalis, 1998). Todos los experimentos fueron
llevados a cabo a temperatura ambiente
(20-23ºC).
Se evocaron cambios típicos en la
[Ca^{2+}]_{i} con la despolarización mediante KCl 50 mM y
mediante aplicación de capsaicina 1 \muM; ambos fueron aplicados
durante 30 segundos. Los regímenes transitorios de la
[Ca^{2+}]_{i} pico evocados por capsaicina se
caracterizan por una rápida elevación y un aclaramiento de la
[Ca^{2+}]_{i} de estado estacionario prolongado desde el
citoplasma. En células sensibles a capsaicina, el tiempo medio del
aclaramiento del Ca^{2+} citoplásmico era proporcional a las
amplitudes de los regímenes transitorios de la
[Ca^{2+}]_{i} pico.
Para examinar el efecto de los derivados del
gingerol, se aplicaron uno o varios compuestos en sucesión a una
concentración de 10 \muM durante 1 minuto a las células neuronales
de los GRD, seguido de lavado durante 4 minutos con solución
fisiológica. Se aplicaron a las células sensibles a capsaicina 10
\muM de capsaicina y 50 mM de KCl, respectivamente, para confirmar
la viabilidad de las células. Además, también se examinaron los
aspectos morfológicos de las células al final del experimento. Todos
los experimentos fueron llevados a cabo en presencia de Ca^{2+} 2
mM.
Todos los derivados del gingerol a 10 \muM,
excepto los tres últimos compuestos, evocaban regímenes transitorios
de [Ca^{2+}]_{i} en células sensibles a capsaicina.
Ninguna célula neuronal de GRD insensible a
capsaicina respondió a los derivados del gingerol. Existen algunas
indicaciones preliminares de que los regímenes transitorios de la
[Ca^{2+}]_{i} evocados por los derivados del gingerol
tienen un aclaramiento más rápido de la [Ca^{2+}]_{i}
desde el citoplasma, en comparación con la lenta decadencia de la
[Ca^{2+}]_{i} de regímenes transitorios de la
[Ca^{2+}]_{i} evocados por capsaicina. Se propusieron o
bien diferentes afinidades de estos compuestos por el receptor en
comparación con la capsaicina, o bien una interacción con
subpoblaciones/subclases de receptores, o bien una estimulación
adicional del eflujo de [Ca^{2+}] de las células para responder de
estas diferencias.
\newpage
Tanto la capsaicina como el
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol
evocaban regímenes transitorios de [Ca^{2+}]_{i}, que
fueron abolidos o disminuyeron en gran medida en medio libre de
Ca^{2+} o tras la aplicación de rojo de rutenio (1 \muM), un
antagonista no específico de la capsaicina.
1. Los datos obtenidos sugieren que 11 (de los
14 derivados del gingerol estudiados) pueden unirse al receptor de
capsaicina en células neuronales de GRD en cultivo, abriendo a
continuación canal(es) de calcio que es/son
permea-
ble(s) al Ca^{2+} extracelular. La elevación en el Ca^{2+} intracelular en células se sabe que media en muchos fenómenos biológicos, particularmente en la ruta de transducción de señal que puede conducir a la liberación de neuropéptidos o factores que a continuación modulan los mecanismos de transmisión del dolor. También se sabe que una elevación en el Ca^{2+} intracelular para la capsaicina da lugar a desensibilización de las fibras nerviosas hacia una posterior activación por estímulos dolorosos.
ble(s) al Ca^{2+} extracelular. La elevación en el Ca^{2+} intracelular en células se sabe que media en muchos fenómenos biológicos, particularmente en la ruta de transducción de señal que puede conducir a la liberación de neuropéptidos o factores que a continuación modulan los mecanismos de transmisión del dolor. También se sabe que una elevación en el Ca^{2+} intracelular para la capsaicina da lugar a desensibilización de las fibras nerviosas hacia una posterior activación por estímulos dolorosos.
2. Hay una especificidad estructural,
particularmente en el resto hidroxi de la cadena lateral, para
evocar regímenes transitorios de [Ca^{2+}]_{i} en células
neuronales de GRD por los derivados del gingerol. A pesar de la muy
estrecha semejanza estructural entre el
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol
y el
3-metil-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)undecan-3-ol,
el primero mostraba una elevación significativa en la
[Ca^{2+}]_{i}, mientras que el segundo era inefectivo.
Estos datos dirigirán la futura síntesis de derivados del gingerol
más efectivos.
3. La diferencia en el aclaramiento de la
[Ca^{2+}]_{i} desde el citoplasma entre la capsaicina y
los derivados del gingerol puede hacer a estos últimos menos
neurotóxicos que la capsaicina, ya que la neurotoxicidad es
dependiente del Ca^{2+} (Caterina y col., 1997).
La ciclooxigenasa (COX) es una hemoproteína que
cataliza la formación de PGH_{2} a partir del ácido araquidónico.
Se han identificado dos isoformas de COX y se les ha designado como
COX-1 y COX-2. La
COX-1 se expresa constitutivamente en la mayoría de
los tejidos y realiza una función de "gobierno doméstico", para
sintetizar prostaglandinas que regulan las actividades celulares
normales, incluyendo la actividad antitrombogénica y la
citoprotección de la mucosa gástrica y del riñón.
La COX-2 es una enzima inducible
que responde muy rápidamente y de forma transitoria a mediadores de
inmunidad, inflamación y reparación de tejidos. Recientemente, se ha
prestado atención a la actividad de la COX-2, con
una creciente evidencia de que la regulación a menos de esta
actividad enzimática será importante en el control de la inflamación
y del dolor y una estrategia importante para la prevención del
cáncer, ya que la enzima cataliza la formación de prostaglandinas
que median, respectivamente, en la inflamación y el dolor y tienen
múltiples efectos que favorecen la tumorigénesis. La inhibición
selectiva de COX-2 tendrá muchas aplicaciones
terapéuticas sin causar muchos efectos no deseables a la función
normal de la célula.
El ensayo de ciclooxigenasa (COX) fue realizado
con células en cultivo preparadas a partir de líneas celulares 2H3
de leucemia basofílica de rata (RBL). Las células fueron cultivadas
en EMEM que contenía un 10% de suero de ternera fetal y antibiótico
hasta que las células alcanzaron la confluencia. Las células
recogidas fueron luego sembradas en placas de 24 pocillos a 1 x
10^{6} células/ml e incubadas entonces a 37ºC durante 3 horas. Las
células fueron lavadas dos veces con tampón de incubación (1,5 ml)
que contenía Hepes 5 mM, NaCl 140 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2} 0,6 mM,
CaCl_{2} 1 mM y glucosa 55 mM. Las células fueron entonces
cubiertas con 0,49 ml de tampón, seguido de adición de
muestras/solventes (0,005 ml) e incubadas a 37ºC durante 5 minutos
en un agitador orbital. Se añadió a continuación ácido araquidónico
(0,005 ml, que contenía un 50% de EtOH) y se incubó la placa en
condiciones similares durante 10 minutos más. Se alicuotó el
sobrenadante (0,1 ml) para la derivatización con metoxima de
PGD_{2}, que fue llevada a cabo calentando el sobrenadante con
solución de metoxima (1:1) a 60ºC durante 30 minutos, según las
instrucciones facilitadas con el kit. Se diluyó la solución
resultante con tampón EIA y se guardó sobre hielo para EIA,
siguiendo el protocolo facilitado con el kit.
Se llevó a cabo la validación de la actividad
enzimática COX usando EIA, en donde la actividad enzimática fue
caracterizada frente a varias concentraciones de AA y un curso
temporal de actividad enzimática.
Todos los compuestos fueron disueltos en DMSO y
valorados a una concentración final de 10 \muM. Se usó
indometacina como compuesto de referencia. Se mantuvo la
concentración de DMSO en el ensayo al 1,5%.
La lipoxigenasa, incluyendo las 5-, 12- y
15-lipoxigenasas y sus productos, juegan grandes
papeles en el mantenimiento de la función celular. Sin embargo,
también son los factores clave que causan muchas condiciones
patofisiológicas. La inhibición de estas enzimas tiene por ello
muchas aplicaciones terapéuticas en el tratamiento de enfermedades
inflamatorias, alérgicas, cardiovasculares y cutáneas.
Entre estas enzimas, la
5-lipoxigenasa y sus productos, particularmente la
serie de los leucotrienos, son los más importantes y los más
ampliamente estudiados, revelando que la enzima y sus productos
median en ciertos trastornos respiratorios, cardiovasculares,
renales, gastrointestinales y del SNC. Los principales objetivos
terapéuticos para los inhibidores de la
5-lipoxigenasa incluyen enfermedades alérgicas, en
particular el asma bronquial humana, enfermedades inflamatorias
crónicas, la isquemia miocárdica y el dolor asociado a
inflamación.
Se realizó el ensayo de lipoxigenasa (LP) con
enzima libre de células (Wong y col., 1991) preparada a partir de
líneas celulares 2H3 de leucemia basofílica de rata (RBL). Se
cultivaron las células en EMEM que contenía un 10% de suero de
ternera fetal y antibiótico hasta que las células alcanzaron la
confluencia. Se resuspendieron las células recogidas en tampón Hepes
(10 mM), pH 7,4, que contenía EDTA 1 mM a 1 x 10^{7} células/ml y
se rompieron por cavitación con nitrógeno usando una bomba Parr a
750 psi durante 15 minutos. Se centrifugaron las células rotas a
15.000 g durante 30 minutos. Se preincubaron alícuotas (0,1 ml) del
sobrenadante con o sin fármacos en tampón (Hepes 10 mM, pH 7, EDTA 1
mM y NaCl 150 mM) durante 5 minutos y se inició la reacción con
adición de 50 \mul de CaCl_{2} (16 mM), 50 \mul de ATP (2 mM),
5 \mul de PAF (2,5 mg/ml) y 5 \mul de AA (2,5 mM). Se incubó la
mezcla de reacción (1 ml en total) a temperatura ambiente durante 8
minutos más y luego se diluyó con tampón EIA a diluciones 1/200 y
1/2.000 y se guardó sobre hielo para EIA siguiendo el protocolo
facilitado con el kit.
La validación de la actividad enzimática LP fue
realizada por un método espectrofotomético UV en el que se
caracterizó la actividad enzimática frente a diversas
concentraciones de Ca^{2+}, ATP, PAF y AA, con medición de la
formación de productos conjugados diénicos de LP a 235 nm.
Todos los compuestos fueron disueltos en DMSO y
estudiados a una concentración final de 10 \muM. Se usó NDGA como
compuesto de referencia. Se mantuvo la concentración de DMSO en el
ensayo al 1,5%.
Existen actividades específicas de estructura de
los derivados del gingerol en la inhibición de la ciclooxigenasa
(COX) y de la lipoxigenasa (LP). Se observó que la alteración del
resto aromático y/o del grupo funcional de la cadena lateral de los
derivados del gingerol alteraban gravemente la actividad inhibitoria
de los compuestos hacia la LP. Éste no era el caso, sin embargo, en
la inhibición de la COX. Los dobles enlaces y las ramas de metilo de
la cadena lateral parecen aumentar de manera efectiva la potencia
inhibitoria de los derivados del gingerol hacia la lipoxigenasa.
Estos resultados en relación a la inhibición de la ciclooxigenasa y
de la lipoxigenasa de los derivados del gingerol, particularmente de
los gingeroles y del shogaol, respaldan el uso tradicional del
jengibre en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y del dolor
asociado.
La cantidad efectiva del compuesto activo
requerida para uso en las anteriores condiciones variará tanto con
la vía de administración como con la condición bajo tratamiento y el
huésped que sufre el tratamiento y está en último lugar a discreción
del médico. En los tratamientos antes mencionados, es preferible
presentar el compuesto activo como una formulación farmacéutica. Una
formulación farmacéutica de la presente invención consiste en el
compuesto activo junto con uno o más soportes farmacéuticamente
aceptables y eventualmente cualquier otro ingrediente terapéutico.
La formulación puede ser convenientemente preparada en forma de
dosificación unitaria y puede ser preparada según técnicas
farmacéuticas convencionales. Adicionalmente, las formulaciones
pueden incluir uno o más ingredientes accesorios, tales como
diluyentes, tampones, agentes saborizantes, ligantes,
desintegrantes, agentes tensioactivos, espesantes, lubricantes,
conservantes, revestimientos entéricos y similares.
Una formulación de tableta típica contiene
20-50 mg del constituyente activo,
50-200 mg de lactosa, 5-30 mg de
almidón de maíz y 0,2-1 mg de estearato de magnesio.
Preferiblemente, la formulación de tableta contiene
20-50 mg del constituyente activo, aproximadamente
100 mg de lactosa, aproximadamente 15 mg de almidón de maíz y
aproximadamente 0,5 mg de estearato de magnesio.
El extracto de jengibre modificado puede ser
administrado en una fórmula líquida o formulación de jarabe. Una
fórmula líquida típica contiene 50-500 mg del
extracto en alcohol (máx. 80% v/v) o glicerol o en una preparación
de base de azúcar (razón de líquido a azúcar 1:1). Alternativamente,
se puede administrar el extracto de jengibre modificado en una forma
de dosificación sólida, que puede ser como tableta, cápsula o polvo.
Una formulación de tableta típica contiene 50-500 mg
del extracto de jengibre modificado, 5-30 mg de
almidón de maíz o celulosa microcristalina y 0,2-1
mg de estearato de magnesio. Preferiblemente, la formulación de
tableta contiene 50-500 mg del extracto,
aproximadamente 15 mg de almidón de maíz o celulosa y
aproximadamente 0,5 mg de estearato de magnesio. Las formas de
dosificación en cápsula o polvo también contienen
50-500 mg del extracto de jengibre modificado.
Pueden ser deseables revestimientos entéricos para proteger frente a
la degradación.
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Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula (I) o un derivado del
mismo farmacéuticamente aceptable:
donde
R_{1} es H, OH, Oalquilo
C_{1-4} o NO_{2};
R_{2} es OH, Oalquilo
C_{1-4}, OC=Oalquilo C_{1-4} o
OC=OPh, donde el Ph puede estar eventualmente substituido por
halógeno, alquilo C_{1-3} o NO_{2};
R_{1} y R_{2}, junto con los dos átomos de
carbono del anillo de fenilo al que se unen, pueden combinarse para
formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2
heteroátomos seleccionados entre O, S o N;
R_{3} es alquilo C_{2-12},
alquenilo C_{2-12} o alquinilo
C_{2-12}, cada uno eventualmente substituido por
uno o más substituyentes seleccionados entre -OR, =O, nitro,
halógeno, -NRR', -COOR o -CONRR', donde R y R' son H o alquilo
C_{1-4};
R_{3} puede ser un grupo de unión de un
compuesto bis en el que R_{3} es alquileno
C_{2-12}, alquenileno C_{2-12} o
alquinileno C_{2-12}, cada uno eventualmente
substituido por uno o más substituyentes seleccionados entre -OR,
=O, nitro, halógeno, -NRR', -COOR o -CONRR', donde R y R' son H o
alquilo C_{1-4};
R_{4} es H, CH_{3}, OH o =O; cuando R_{4}
es =O, entonces el carbono al que se une R_{4} no se une a H;
W es C(=O)-CH_{2}, CH=CH,
CH_{2}CO, CH(OH)-CH_{2},
C(CH_{3})(OH)CH_{2}, CH_{2}CH(OH),
CH_{2}C(CH_{3})OH, CO, CHOH,
C(CH_{3})(OH), CH_{2} o CH_{2}CH_{2};
X es CHOH, C(CH_{3})OH,
CH_{2}, CH(CH_{3}) o C=O, e
Y es CHOH, C(CH_{3})OH,
CH_{2}, CH(CH_{3}) o C=O;
siempre que uno de W, X o Y tenga un grupo OH y
siempre que, cuando
- (1)
- R_{1} sea Oalquilo C_{1-4} y R_{2} sea OH u Oacilo, W sea CH_{2}CH_{2} y X sea C=O, R_{3} sea alquilo C_{2-12} y R_{4} sea H, entonces Y no sea CHOH (gingeroles) (Mustafa y col., 1993);
- (2)
- R_{1} sea OCH_{3}, R_{2} sea OH, W es CH_{2}CH_{2}, R_{3} sea alquilo C_{5} o C_{7}, R_{4} sea H y X sea CHOH, entonces Y no sea CHOH (gingerdiol) (Mustafa y col., 1993);
- (3)
- R_{1} sea OCH_{3}, R_{2} sea OH, W es CH=CH, R_{3} sea alquilo C_{2-12}, R_{4} sea H y X sea C=O, entonces Y no sea CHOH (deshidrogingeroles);
- (4)
- R_{1} sea OCH_{3}, R_{2} sea OH, W sea CH_{2}CH_{2}, X sea CHOH, R_{4} sea H y R_{3} sea alquilo C_{5}, entonces Y no sea CH_{2} (paradol reducido) (Young-Joon y col., 1992);
- (5)
- R_{1} sea OCH_{3}, R_{2} sea OH, W sea CH_{2}CH_{2}, X sea C=O y R_{4} sea H, entonces Y no sea C(OH)CH_{3} (Sawamura y col.);
- (6)
- R_{1} sea Oalquilo C_{1-4}, R_{2} sea OH u Oacilo, W sea CH=CH, X sea C=O, R_{3} sea alquilo C_{2-8} y R_{4} sea H, entonces Y no sea CHOH;
- (7)
- R_{1}=R_{2} sea OH, W sea CH=CH, X sea C=O, R_{3} sea alquilo C_{9} y R_{4} sea H, entonces Y no sea CHOH ([10]-nordeshidrogingeroles) (Terumo Corporation, 1992);
- (8)
- R_{1}=R_{2} sea OH, W sea CH_{2}CH_{2}, X sea C=O, R_{3} sea alquilo C_{2-12} y R_{4} sea H, entonces Y no sea CHOH;
- (9)
- R_{1} sea Oalquilo C_{1-4} u OH, R_{2} sea OH, W sea CH_{2}CH_{2}, R_{3} sea alquilo C_{2-12}, R_{4} sea H y X sea CHOH, entonces Y no sea CHOH (gingerdioles o norgingerdioles) (Merrel Dow Pharmaceuticals, EP 516082);
- (10)
- R_{1} sea OCH_{3}, R_{2} sea OCH_{3}, W sea CH_{2}CH_{2}, R_{3} sea alquilo C_{5}, R_{4} sea H y X sea C=O, entonces Y no sea CHOH (Compuesto 5, Kikuzaki y col., ACS Symposium Series (1994) 547, 237-243);
- (11)
- R_{1} sea H, R_{2} sea OH, W sea CH_{2}CH_{2}, R_{3} sea alquilo C_{6}, R_{4} sea H y X sea C=O, entonces Y no sea CHOH (Compuesto 6, Kikuzaki y col., ACS Symposium Series (1994) 547, 237-243).
2. Uso de un compuesto de fórmula (I) o de un
derivado del mismo farmacéuticamente aceptable:
donde
R_{1} es H, OH, Oalquilo
C_{1-4} o NO_{2};
R_{2} es OH, Oalquilo
C_{1-4}, OC=Oalquilo C_{1-4} o
OC=OPh, donde el Ph puede estar eventualmente substituido por
halógeno, alquilo C_{1-3} o NO_{2};
R_{1} y R_{2}, junto con los dos átomos de
carbono del anillo de fenilo al que se unen, pueden combinarse para
formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2
heteroátomos seleccionados entre O, S o N;
R_{3} es alquilo C_{2-12},
alquenilo C_{2-12} o alquinilo
C_{2-12}, cada uno eventualmente substituido por
uno o más substituyentes seleccionados entre -OR, =O, nitro,
halógeno, -NRR', -COOR o -CONRR', donde R y R' son H o alquilo
C_{1-4};
R_{3} puede ser un grupo de unión de un
compuesto bis en el que R_{3} es alquileno
C_{2-12}, alquenileno C_{2-12} o
alquinileno C_{2-12}, cada uno eventualmente
substituido por uno o más substituyentes seleccionados entre -OR,
=O, nitro, halógeno, -NRR', -COOR o -CONRR', donde R y R' son H o
alquilo C_{1-14};
R_{4} es H, CH_{3}, OH o =O; cuando R_{4}
es =O, entonces el carbono al que se une R_{4} no se une a H;
W es C(=O)-CH_{2}, CH=CH,
CH_{2}CO, CH(OH)-CH_{2},
C(CH_{3})(OH)CH_{2}, CH_{2}CH(OH),
CH_{2}C(CH_{3})OH, CO, CHOH,
C(CH_{3})(OH), CH_{2} o CH_{2}CH_{2};
X es CHOH, C(CH_{3})OH,
CH_{2}, CH(CH_{3}) o C=O, e
Y es CHOH, C(CH_{3})OH,
CH_{2}, CH(CH_{3}) o C=O;
siempre que uno de W, X o Y tenga un grupo OH,
para la fabricación de un medicamento para inhibir la agregación
plaquetaria.
3. Una formulación farmacéutica consistente en
un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación
1 o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable en un soporte
farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto seleccionado entre el grupo
consistente en:
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol,
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-5-ol,
3-metil-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)undecan-3-ol,
3-metil-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tridecan-3-ol,
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-5-ona,
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)decan-1-ona,
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-1-ona,
1-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)undecan-2-ona,
2-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)undecan-1-ona,
5-hidroxi-1-(2-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ona
([8]-ortogingerol),
5-hidroxi-1-(4-hidroxifenil)dodecan-3-ona,
5-hidroxi-1-(4-hidroxifenil)dodecan-1-en-3-ona,
5-hidroxi-1-(3,4-metilendioxifenil)dodecan-3-ona,
5,12-dihidroxi-1,16-bis(4-hidroxi-3-metoxifenil)hexadecano-3,14-diona,
2-hidroxi-1-(3,4-dimetoxifenil)dodecan-3-ona,
2-hidroxi-1-(3,4-dimetoxifenil)undecan-4-ona
y
1-(3,4-dimetoxifenil)dodecan-2-ol.
5. Uso de un compuesto de fórmula (I) como se ha
definido en la reivindicación 1 o de un derivado del mismo
farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o la profilaxis del dolor por acción sobre los
nervios sensoriales y/o a través de una acción antiinflamatoria y/o
a través de una acción inhibitoria de la neurokinina.
6. Uso según la reivindicación 5, donde se usa
el compuesto de fórmula (I) o un derivado del mismo
farmacéuticamente aceptable como analgésico.
7. Uso de un compuesto de fórmula (I) según se
ha definido en la reivindicación 2 o de un derivado del mismo
farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad
cardiovascular.
8. Un procedimiento de preparación de compuestos
que tienen la siguiente fórmula
donde n = 1-10, que
consiste en tratar un extracto de jengibre con calor y/o ácido,
seguido luego de tratamiento con un microorganismo o
enzima.
9. Uso según la reivindicación 2, donde el
compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I) como se ha
definido en la reivindicación 1.
10. Uso según la reivindicación 7, donde el
compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I) como se ha
definido en la reivindicación 1.
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