ES2272446T3 - Sistesis de 3,6-dialquil-5,6-dihidro-4-hidroxi-piran-2-ona. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la preparación de una -lactona de la fórmula: caracterizado porque comprende poner en contacto un -halo éster de la fórmula con un reactivo generador de especie reactiva seleccionado entre el grupo que consiste de reactivos Grignard, magnesio, mezclas de magnesio-sodio, samario, manganeso y mezclas de los mismos, para producir dicha -lactona, donde R1 es alquilo C1-C20; R2 es H o alquilo C1-C10; Y es un haluro; y Z es nitrilo, éster, amida, hidroxiamino amida, ácido halúrico, anhídrido, carboxil carbonato o carboxil haloformiato.
Description
Síntesis de
3,6-dialquil-5,6-dihidro-4-hidroxi-piran-2-ona.
La presente invención está dirigida a un proceso
para la producción de
3,6-dialquil-5,6-dihidro-4-hidroxi-piran-2-ona.
En particular, la presente invención está dirigida a un proceso
enantioselectivo para la producción de la
misma.
misma.
Las \delta-lactonas,
incluyendo piranonas tales como
3,6-dialquil-5,6-dihidro-4-hidroxi-piran-2-onas,
son útiles intermediarios en la preparación de una variedad de
sustancias químicas finas y compuestos farmacéuticamente activos.
Por ejemplo,
3-hexil-4-hidroxi-6-undecil-5,6-dihidro-piran-2-ona
es un precursor bien conocido para la preparación de oxetanonas
tales como tetrahidrolipstatina. Véase, por ejemplo, Patentes de los
Estados Unidos No. 5.245.056 y 5.399.720, ambas concedidas a Karpf
y otros; y las Patentes de los Estados Unidos No. 5.274.143 y
5.420.305, ambas concedidas a Ramig y otros.
Un método para la preparación de
3,6-dialquil-5,6-dihidro-4-hidroxi-piran-2-onas
tales como
3-hexil-4-hidroxi-6-undecil-5,6-dihidro-piran-2-ona,
involucra la ciclización intramolecular de
\alpha-haloésteres, típicamente
\alpha-bromoésteres, usando un metal como un
agente reductor. Ampliamente, este tipo de reacción es generalmente
conocida como una reacción intramolecular de Reformatsky. Por
ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos mencionadas
anteriormente No. 5.274.143 y 5.420.305, ambas concedidas a Ramig y
otros, describen Reformatsky intramolecular usando un "metal
valente bajo" tal como zinc, Li, Na, K y similares, incluyendo
amalgamas de Zn, tales como Zn(Cu) y
Zn(Ag).
Zn(Ag).
Si bien puede utilizarse una variedad de metales
en la reacción de Reformatsky, en general se cree y es ampliamente
aceptado que algunos metales tales como magnesio no pueden ser
generalmente utilizados en la reacción de Reformatsky. Véase, por
ejemplo, Advanced Organic Chemistry, 3^{rd} ed., Marzo, J. John
Wiley & Sons, New York, NY, 1985, páginas
822-824. Sin embargo, el uso de magnesio es más
deseable que el de zinc en procesos industriales, debido a que el
desecho de magnesio puede ser más fácilmente desechado y es menos
peligroso para el medio ambiente que el desecho de zinc. Además,
muchas reacciones de Reformatsky, incluyendo aquéllas que se
describen en las Patentes de los estados Unidos No. 5.274.143 y
5.420.305, utilizan éter como un solvente (véase Ejemplos 5,10 y
12), el cual tiene un bajo punto de ebullición, es decir, inferior a
40ºC, lo que puede dar como resultado una alta concentración de
vapor de solvente dentro de la instalación de producción, creando
así condiciones potencialmente peligrosas, especialmente en
instalaciones de producción de gran escala.
Otros métodos para la preparación de
tetrahidro-lipstatina utilizan
\beta-hidroxi éster, por ejemplo,
metil-3-hidroxi tetradecanoato,
como un intermediario. Véase, por ejemplo, Pommier y otros,
Synthesis, 1994, 1294-1300,
Case-Green y otros, Synlett., 1991,
781-782, Schmid y otros, Proceedings of the Chiral
Europe '94 Symposium, septiembre 19-20, 1994, Nice,
Francia, y las Patentes de los Estados Unidos mencionadas
anteriormente. Algunos métodos de preparación de oxetanonas, tales
como aquéllas que se describen en las Patentes de los Estados Unidos
mencionadas anteriormente concedidas a Karpf y otros, utilizan un
\beta-hidroxi éster como un intermediario para la
preparación de \delta-lactona, la cual luego es
utilizada en la síntesis de oxetanonas.
La estereoquímica de una molécula es importante
en muchas de las propiedades de la molécula. Por ejemplo, es bien
sabido que las propiedades fisiológicas de los fármacos que tienen
uno o más centros quirales, es decir, centros estereoquímicos,
pueden depender de la estereoquímica de un centro quiral del
fármaco. Así, es provechoso poder controlar la estereoquímica de una
reacción química.
Muchas oxetanonas, por ejemplo,
tetrahidrolipstatina (orlistat), contienen uno o más centros
quirales. Los intermediarios tales como
\delta-lactonas y \beta-hidroxi
ésteres en la síntesis de tetrahidrolipstatina contienen un centro
quiral. Algunas síntesis de estos intermediarios, tales como
aquéllas que se describen en las Patentes de los Estados Unidos
mencionadas anteriormente concedidas a Karpf y otros, están
dirigidas a la preparación de una mezcla racémica, la cual luego es
resuelta en una etapa posterior, para aislar el isómero deseado.
Otros métodos están dirigidos a una síntesis asimétrica del
\beta-hidroxi éster, por reducción
enantioselectiva del correspondiente
\beta-cetoéster.
Además, con el objetivo de lograr un alto
rendimiento del producto deseado, algunos procesos de hidrogenación
asimétrica actuales para la reducción de metil
3-oxo-tetradecanoato requieren
condiciones de reacción extremadamente puras, por ejemplo, pureza
de gas hidrógeno de por lo menos 99,99%, incrementando aún más así
el costo de producción del correspondiente
\beta-hidroxi éster.
Por lo tanto, existe una necesidad de contar con
un proceso para la producción de \delta-lactonas,
que no requiera reacciones del tipo Reformatsky a base de zinc. Y
existe una necesidad de contar con
\beta-cetoésteres enantioselectivamente
reductores bajo condiciones que no requieran condiciones de reacción
extremadamente puras o alta presión de gas de hidrógeno.
\newpage
Una modalidad de la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de una
\delta-lactona de la fórmula:
que comprende poner en contacto un
\alpha-halo éster de la
fórmula:
con un reactivo generador de
especie reactiva seleccionado entre el grupo que consiste de
reactivos Grignard, magnesio, mezclas de
magnesio-sodio, samario, manganeso y mezclas de los
mismos, para producir dicha \delta-lactona, donde
R^{1} es alquilo C_{1}-C; R^{2} es H o alquilo
C_{1}-C_{10}; Y es un haluro, y Z es nitrilo,
éster, amida, hidroxiamino amida, ácido halúrico, anhídrido,
carboxil carbonato o carboxil
haloformiato.
Como se usa en la presente, el término
"tratar", "poner en contacto", o "hacer reaccionar"
se refiere a agregar o mezclar dos o más reactivos bajo condiciones
apropiadas, para producir el producto indicado y/o deseado. Debería
apreciarse que la reacción que produce el producto indicado y/o
deseado puede no necesariamente resultar directamente de la
combinación de dos reactivos que se agregaron inicialmente, es
decir, puede haber uno o más intermediarios que son producidos en
la mezcla, que en última instancia conduce a la formación del
producto indicado y/o deseado.
El término "alquilo" se refiere a
hidrocarburos alifáticos que pueden ser grupos de cadena lineal o
ramificada. Los grupos alquilo opcionalmente pueden ser sustituidos
con uno o más sustituyentes, tales como halógeno, alquenilo,
alquinilo, arilo, hidroxi, amino, tio, alcoxi, insertado junto con
el grupo alquilo uno o más átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno
sustituido o insustituido. Los grupos alquilo ejemplares incluyen
metilo, etilo, i-propilo, n-butilo,
t-butilo, fluo-
rometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, tricloro-metilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, decilo y undecilo.
rometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, tricloro-metilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, decilo y undecilo.
El término "arilo" se refiere a radicales
de anillo aromático monocíclico o bicíclico carbocíclico o
heterocíclico. Los grupos arilo pueden ser sustituidos con uno o
más sustituyentes tales como un halógeno, alquenilo, alquilo,
alquinilo, hidroxi, amino, tio, alcoxi o cicloalquilo. Los grupos
arilo ejemplares incluyen fenilo, toluilo, pirrolilo, tiofenilo,
furanilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,4-triazolilo,
piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo,
isotiazolilo, oxazolilo e isoxazolilo.
La presente invención proporciona un proceso
para la preparación de \delta-lactonas, incluyendo
piranonas, tales como 3,6-dialquilo,
5,6-dialquilo-4-hidroxi-piran-2-onas.
En particular, la presente invención proporciona un proceso para la
preparación de una \delta-lactona de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{20}, con preferencia undecilo; y
R^{2} es H o alquilo C_{1}-C_{10}, con
preferencia hexilo. La presente invención además proporciona un
proceso para la producción enantioselectiva de
\delta-lactona I. En una modalidad de la presente
invención, el proceso enantioselectivo proporciona
(6R)-\delta-lactona I, es decir,
un compuesto de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Debería apreciarse que la
\delta-lactona de fórmula I y correspondiente
\delta-lactona IA enantioméricamente enriquecida
también pueden existir en, o se encuentran en equilibrio con sus
formas tautoméricas:
\vskip1.000000\baselineskip
respectivamente. Por lo tanto,
cualquier referencia a la \delta-lactona de
fórmula I o IA incluye implícitamente su forma tautomérica de
fórmula II o IIA,
respectivamente.
En una modalidad preferida del proceso R^{1}
es undecilo y R^{2} es hexilo. Con preferencia Y es bromuro. Con
preferencia Z se selecciona entre el grupo que consiste de morfolino
amida, N,O-dimetilhidroxilamino amida, nitrilo,
cloruro ácido, anhídrido de pivaloilo, éster metílico, éster etílico
y éster t-butílico. Con preferencia dicho reactivo
generador de especie reactiva es magnesio o un reactivo Grignard,
por ejemplo, cloruro de ter-butil magnesio o
bromuro de ter-butil magnesio, con preferencia
cloruro de ter-butil magnesio. En una modalidad
preferida, la relación de dicho reactivo Grignard a dicho
\alpha-halo éster es desde aproximadamente 3:1 a
aproximadamente 5:1. El proceso descrito además puede comprender el
paso de agregar un aditivo seleccionado entre el grupo que consiste
de agentes captadores, activadores metálicos, mejoradores del índice
de ácido Lewis y mezclas de los mismos. El proceso mencionado
anteriormente también puede comprender el paso de producir dicho
\alpha-halo éster, en donde dicho paso de
producción de \alpha-halo éster comprende poner en
contacto un compuesto \beta-hidroxi de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto carbonilo
\alpha-halo activado de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de una base, para
producir dicho \alpha-halo éster, en donde X es un
haluro o carboxilato
C_{1}-C_{10}.
En una modalidad preferida de la invención,
dicha \delta-lactona y dicho compuesto
\beta-hidroxi tienen
estereo-configuración (R).
El proceso descrito además puede comprender el
paso de producir enantioselectivamente dicho compuesto
\beta-hidroxi, por reducción enantioselectiva de
un compuesto \beta-ceto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde dicha reducción
enantioselectiva comprende la hidrogenación de dicho compuesto
\beta-ceto en presencia de un catalizador de
hidrogenación quiral. La reducción enantioselectiva de dicho
compuesto \beta-ceto debería producir dicho
compuesto \beta-hidroxi en un exceso enantiomérico
de por lo menos aproximadamente 90%. El catalizador de
hidrogenación quiral puede ser seleccionado entre los catalizadores
mencionados en la tabla 1, con preferencia el catalizador de
hidrogenación quiral es un compuesto de la fórmula
RuCl_{2}((R)MeOBIPHEP). Dicho catalizador de hidrogenación
quiral puede ser el producto producido poniendo en contacto un
diacetato de rutenio de la fórmula
Ru(OAc)_{2}((R)-MeOBIPHEP) con una
fuente de haluro, en donde dicha fuente de haluro se selecciona
entre el grupo que consiste de haluros metálicos alcalinos e
hidrohaluros. Con preferencia la relación molar de dicha fuente de
haluro a dicho diacetato de rutenio es por lo menos aproximadamente
20:1.
Otra modalidad de la presente invención
proporciona un proceso para la producción de
(6R)-3-hexil-4-hidroxi-6-undecil-5,6-dihidropiran-2-ona,
que comprende poner en contacto un \alpha-halo
éster de la fórmula:
con un reactivo generador de
especie reactiva seleccionado entre el grupo que consiste de
reactivos Grignard, magnesio, mezclas de
magnesio-sodio, samario, manganeso y mezclas de los
mismos, para producir dicha
(6R)-3-hexil-4-hidroxi-6-undecil-5,6-dihidropiran-2-ona,
en donde Z es nitrilo o un radical de la fórmula -C(=O)W; W
es alcóxido C_{1}-C_{6}, arilóxido
C_{6}-C_{20}, arilalcóxido
C_{7}-C_{20}, haluro, carboxilato
C_{1}-C_{6}, o un radical de la fórmula
-NR^{3}R^{4}; cada uno de R^{3} y R^{4} es
independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{20}, arilalquilo
C_{7}-C_{20}, alcóxido
C_{1}-C_{6}, arilóxido
C_{6}-C_{20}, arilalcóxido
C_{7}-C_{20}, o R^{3} y R^{4} juntos forman
un radical de la fórmula
-(CR^{5}R^{6})_{a}-Q-(CR^{7}R^{8})_{b}-;
cada uno de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} es
independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6},
arilo C_{6}-C_{20}, arilalquilo
C_{7}-C_{20}; Q es O, NR^{9} o S; R^{9} es
H, un grupo protector de amina, alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{20} o arilalquilo
C_{7}-C_{20}; y cada uno de a y b es
independientemente un entero desde 1 a 4. Con preferencia Z, la
especie reactiva y el aditivo se seleccionan de acuerdo con las
definiciones y pasos de proceso que se definen
anteriormente.
El proceso descrito además puede comprender el
paso de producir dicho \alpha-halo éster, en donde
dicho paso de producción del \alpha-halo éster
comprende poner en contacto un compuesto
(R)-\beta-hidroxi de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto carbonilo
\alpha-halo activado de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de una base, para
producir dicho \alpha-halo éster, en donde X es Br
o
Cl.
El proceso que se menciona anteriormente además
puede comprender el paso de producir enantioselectivamente dicho
compuesto (R)-\beta-hidroxi, por
reducción enantioselectiva de un compuesto
\beta-ceto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde dicha reducción
enantioselectiva comprende la hidrogenación de dicho compuesto
\beta-ceto en presencia de un catalizador de
hidrogenación quiral. La reducción enanito-selectiva
debería producir dicho compuesto \beta-hidroxi en
un exceso enantiomérico de por lo menos aproximadamente 90%. Dicho
catalizador de hidrogenación quiral puede ser un compuesto como se
define
anteriormente.
En otra modalidad preferida la invención se
refiere a un proceso para la producción de
(6R)-3-hexil-4-hidroxi-6-undecil-5,6-dihidropiran-2-ona,
que comprende:
(a) reducir enantioselectivamente un compuesto
\beta-ceto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
para producir un compuesto
(R)-\beta-hidroxi de la
fórmula:
(b) poner en contacto dicho
compuesto (R)-\beta-hidroxi con un
compuesto carbonilo \alpha-halo activado de la
fórmula:
en presencia de una base, para
producir un \alpha-halo éster de la
fórmula:
(c) poner en contacto dicho
\alpha-halo éster con un reactivo generador de
especie reactiva seleccionado entre el grupo que consiste de
reactivos Grignard, metal y mezclas de los mismos, para producir
dicha
(6R)-3-hexil-4-hidroxi-6-undecil-5,6-dihidropiran-2-ona,
en donde
- Z
- es nitrilo o un radical de la fórmula -C(=O)W;
- W
- es alcóxido C_{1}-C_{6}, arilóxido C_{6}-C_{20}, arilalcóxido C_{7}-C_{20}, haluro, carboxilato C_{1}-C_{6}, o un radical de la fórmula -NR^{3}R^{4};
cada uno de R^{3} y R^{4} es
independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{20}, arilalquilo
C_{7}-C_{20}, alcóxido
C_{1}-C_{6}, arilóxido
C_{6}-C_{20}, arilalcóxido
C_{6}-C_{20}, o R^{3} y R^{4} juntos forman
un radical de la fórmula
-(CR^{5}R^{6})_{a}-Q-(CR^{7}R^{8})_{b};
cada uno de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}
es independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6},
arilo C_{6}-C_{20}, arilalquilo
C_{7}-C_{20},
- Q
- es O, NR^{9} o S;
- X
- es Br o Cl;
- R^{9}
- es H, un grupo protector de amina, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{20}, o arilalquilo C_{7}-C_{20}, y
Cada uno de a y b es independientemente un
entero desde 1 a 4.
Con preferencia la especie reactiva y el aditivo
se seleccionan de acuerdo con los pasos de proceso que se definen
anteriormente. Con preferencia, la reducción enantioselectiva
comprende la hidrogenación de dicho compuesto
\beta-ceto en presencia de un catalizador de
hidrogenación quiral, en donde dicho catalizador de hidrogenación
quiral es un compuesto como se define anteriormente.
Además, la invención se refiere a un compuesto
de la fórmula:
\newpage
o su enolato correspondiente de la
fórmula:
en donde R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{20}; R^{2}es H o alquilo
C_{1}-C_{10}; X es un haluro; y Z es nitrilo,
éster, amida, hidroxiamino amida, haluro ácido, anhídrido, carboxil
carbonato o carboxil haloformiato, por ejemplo, un compuesto de la
fórmula
o su correspondiente enolato de la
fórmula:
En las fórmulas anteriores Z con preferencia es
un éster por ejemplo, Z es un radical de la fórmula -C(=O)OMe
o -C(=O)Ot-Bu.
Posibles procesos para la preparación de
materiales de partida incluyen un proceso para la producción de
\beta-cetoéster de la fórmula:
que
comprende:
(a) poner en contacto un acetoacetato de alquilo
de la fórmula CH_{3}C(=O)CH_{2}C(=O)OR^{10},
con un alcóxido de magnesio, para producir una sal de magnesio de
dicho acetoacetato de alquilo y un primer alcohol y remover por lo
menos un radical de dicho primer alcohol;
(b) poner en contacto dicha sal de magnesio de
acetoacetato de alquilo con un haluro de alquil acilo de la fórmula
R^{1}C(=I)X, para producir un compuesto tricarbonilo de la
fórmula
R^{1}C(=O)CG[C(=O)CH_{3}]C(=O)OR^{10};
y
(c) poner en contacto dicho compuesto
tricarbonilo con un segundo alcohol, para producir dicho
\beta-cetoéster.
en donde X es un haluro; R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{20}; y R^{10} es alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{20}, o arilalquilo
C_{7}-C_{20}. En el proceso anterior, con
preferencia X es cloruro, R^{1} es undecilo y R^{10} es metilo.
Dicho alcóxido de magnesio es metóxido de magnesio, y dicho primer y
segundo alcoholes son metanol. Con preferencia, la reacción se
lleva a cabo en un solvente orgánico no polar, con más preferencia,
un solvente que forma un azeotropo con el alcohol que se genera en
la mezcla de reacción, y con más preferencia tolueno.
La temperatura de reacción del paso (a) es por
lo menos aproximadamente 40ºC, con preferencia por lo menos
aproximadamente 45ºC.
La temperatura de reacción del paso (b) es por
lo menos aproximadamente 50ºC, con preferencia por lo menos
aproximadamente 60ºC.
La temperatura de reacción del paso (c) es por
lo menos aproximadamente 70ºC, con preferencia por lo menos
aproximadamente 75ºC.
Con preferencia, el paso (c) se lleva a cabo
agregando un ácido o base.
En otra modalidad preferida la invención se
refiere al uso de los procesos titulados para la preparación de
tetrahidrolipstatina (orlistat). Un proceso correspondiente puede
comprender los pasos de
a) hidrogenación de un compuesto de fórmula
(IA)
en donde R^{1} y R^{2} son como
se definen anteriormente para obtener un compuesto de fórmula
(VIII)
seguido
de
b) una reacción de abertura de anillo bajo
condiciones básicas y separación enantiomérica, para obtener un
compuesto de fórmula (IX)
en donde X^{+} representa un
catión, y PG un grupo protector de
OH,
c) seguido de la preparación del ácido libre de
fórmula (IX), formación de anillo y descomposición del grupo PG para
obtener un compuesto de fórmula (X)
d) seguido de la desprotección y
reacción con
N-formil-S-leucina
bajo condiciones de Mitsunobu, para obtener un compuesto de fórmula
(XI)
En el proceso anterior, R^{1} con preferencia
es C_{11}H_{23}, y R^{2} con preferencia es C_{6}H_{13}
(por ejemplo, descrito en la Patente de los Estados Unidos No.
5.399.720).
Otras modalidades de la presente invención se
refieren al uso de un proceso como se define anteriormente, para la
preparación de orlistat, y con compuestos preparados por cualquiera
de los procesos como se describe anteriormente.
Ahora la presente invención se describirá con
referencia a la síntesis de \delta-lactona IA
enantioméricamente enriquecida. Debería apreciarse que la forma
racémica de \delta-lactona I o
\delta-lactonas que tienen la configuración
estereoquímica opuesta a la de la fórmula IA, si bien no se discuten
explícitamente en la presente, se pueden preparar con facilidad
usando los procesos de la presente invención, usando una mezcla
racémica o materiales iniciales de configuración estereoquímica
opuesta, respectivamente.
Una modalidad de la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de la
\delta-lactona IA, tratando un
(R)-\alpha-halo éster de la
fórmula:
con un reactivo generador de
especie reactiva seleccionado entre el grupo que consiste de
reactivos Grignard, magnesio, mezclas de
magnesio-sodio, samario, manganeso y mezclas de los
mismos, para producir la \delta-lactona IA, donde
R^{1} y R^{2} son como se describen anteriormente; Y es un
haluro, con preferencia bromuro; y Z es nitrilo (-CN) o un radical
de la fórmula -C(=O)W; donde W es alcóxido
C_{1}-C_{6}, arilóxido
C_{6}-C_{20}, arilalcóxido
C_{7}-C_{20}, haluro, carboxilato
C_{1}-C_{6} (es decir, -OC(=O)R', donde
R' es H o alquilo C_{1}-C_{5}, haloformiato (es
decir, -OC(=O)Y^{1}, donde R^{1} es un haluro) o un
radical de la fórmula -NR^{3}R^{4}, donde cada uno de R^{3} y
R^{4} es independientemente alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{20}, arilalquilo
C_{7}-C_{20}, alcóxido
C_{1}-C_{6}, arilóxido
C_{6}-C_{20}, arilalcóxido
C_{7}-C_{20}, o R^{3} y R^{4} juntos
forman un radical cíclica de la fórmula
-(CR^{5}R^{6})_{a}-Q-(CR^{7}R^{8})_{b}-,
donde cada uno de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} es
independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6},
arilo C_{6}-C_{20}, arilalquilo
C_{7}-C_{20}; Q es O, NR^{9} o S; R^{9} es
H, un grupo protector de amina, alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{20} o arilalquilo
C_{7}-C_{20}; y cada uno de a y b es
independientemente un entero desde 1 a 4. Se conoce en la técnica
una variedad de grupos protectores de amina, y pueden emplearse.
Ejemplos de muchos de los posibles grupos protectores de amina
pueden hallarse en Protective Groups in Organic Synthesis, 3ra.
Edición, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, New
York, 1999, el cual se incorpora a la presente como referencia en su
totalidad.
Como se usa en la presente, el término
"reactivo generador de especie reactiva" se refiere a un
reactivo o un compuesto que genera una especie intermediario
reactivo a partir de un \alpha-halo éster
compuesto III, que puede sufrir una reacción de ciclización
intramolecular para producir la \alpha-lactona I.
Con preferencia, el reactivo generador de especie reactiva es un
reactivo Grignard o metal magnesio. Con más preferencia, el reactivo
generador de especie reactiva es un reactivo Grignard.
Con preferencia, Z se selecciona entre el grupo
que consiste de morfolino amida (es decir, -C(=O)W, donde W
es radical morfolino), N,O-dimetilhidroxilamino
amida (es decir, -C(=O)W, donde W es
-N(CH_{3})(OCH_{3}), nitrilo (es decir, -CN), cloruro
ácido (es decir, -C(=O)Cl), anhídrido de pivaloilo (es decir,
-C(=O)W, donde W es -OC(=O)t-Bu),
éster metílico, éster etílico y éster
t-butílico.
Es ampliamente sostenido y aceptado que en
general las especies Grignard no pueden formarse a partir de
\alpha-halo ésteres. Véase Advanced Organic
Chemistry, 3^{rd}. ed., marzo, J. John Wiley & Sons, New York,
NY., 1985, 822-824. pero véase, Org. Synthesis,
1973, 53, 1882; Kelly, Tet Lett. 1985, 26,
2173-2176; y MMJ, J. Amer Chem. Soc. 1990, 112,
7659-7672. Sin embargo, sorprendente e
inesperadamente, la presente invención ha hallado que el
tratamiento de un \alpha-halo éster III con
magnesio produce la \delta-lactona IA. Sin
limitarnos a ninguna teoría, se cree que agregando metal de
magnesio a \alpha-halo éster III, se produce la
formación inicial de un intermediario, especie éster de haluro de
\alpha-magnesio, que sufre la reacción de
ciclización intramolecular. Además, se cree que la adición de un
reactivo Grignard a un \alpha-halo éster III
produce una reacción de intercambio de
metal-haluro, formando nuevamente una especie de
éster de haluro de \alpha-magnesio, que sufre una
reacción de ciclización intramolecular para producir la
\delta-lac-
tona IA.
tona IA.
Típicamente, la reacción se lleva a cabo en un
solvente orgánico aprótico, tal como tetrahidrofurano (THF), éter
n-butílico, dimetoxi etano (DME), éter metil
t-butílico (MTBE), tolueno,
2-metiltetrahidrofurano o similar, con preferencia
bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno, argón, helio o
similar.
Una reacción de ciclización intramolecular que
forma la \delta-lactona IA puede ser favorecida
sobre la reacción inter-molecular, por tener una
concentración relativamente baja del \alpha-halo
éster III. Con preferencia, la concentración del
\alpha-halo éster III es aproximadamente 2,5 M o
menos, con más preferencia aproximadamente 2,0 M o menos, y con más
preferencia, aproximadamente 1,5 M o menos.
La temperatura de reacción en general es desde
aproximadamente 40ºC a aproximadamente 65ºC. Sin embargo, la
temperatura de reacción depende de una variedad de factores, tales
como el solvente utilizado y la presencia o ausencia de uno o más
aditivos en la mezcla de reacción, lo que se discute en detalle a
continuación.
Un aspecto particular de la presente invención
proporciona un proceso para la producción de
\delta-lactona IA, tratando el
\alpha-halo éster III con un reactivo Grignard.
Sin limitarnos a ninguna teoría, se cree que la adición de un
reactivo Grignard al \alpha-halo éster III produce
un intercambio de metal-haluro para producir una
especie reactiva, por ejemplo, éster de haluro de
\alpha-magnesio, que sufre una reacción de
ciclización intramolecular para producir el producto ciclizado
\delta-lactona IA. Cuando se usa un reactivo
Grignard como un agente generador de especie reactiva en igual o
menos cantidad estequiométrica en relación al
\alpha-halo éster III, se cree que el producto
ciclizado formado inicialmente, que contiene un protón
relativamente acídico, reacciona con el éster de haluro de
\alpha-magnesio básico o el reactivo Grignard
agregado que puede estar presente en la mezcla de reacción,
produciendo así un rendimiento relativamente bajo de la
\delta-lactona IA.
El rendimiento de la
\delta-lactona IA se puede incrementar
significativamente agregando una cantidad en exceso del reactivo
Grignard. De esta manera, el exceso de reactivo Grignard se usa para
templar, es decir, desprotonar, el producto ciclizado formado
inicialmente, o cualquier otro compuesto que contenga un protón
acídico. Así, con preferencia la cantidad de reactivo Grignard
agregada es desde aproximadamente 2 a aproximadamente 10
equivalentes, con más preferencia desde aproximadamente 2 a
aproximadamente 5 equivalentes, aún con más preferencia desde
aproximadamente 3 a aproximadamente 5 equivalentes, y con más
preferencia aproximadamente 3 equivalentes.
Se puede usar cualquier reactivo Grignard en la
presente invención, incluyendo una variedad de reactivos Grignard
de alquilo y arilo sustituido o insustituido, incluyendo metilo,
etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo,
ter-butilo, 2-metoxifenilo,
t-amilo, t-octilo, hexilo, pentilo y
haluros de 1-octil magnesio, tales como bromuros de
magnesio y cloruros de magnesio. Los reactivos Grignard preferidos
incluyen cloruro de ter-butil magnesio y bromuro de
ter-butil magnesio. Un reactivo Grignard más
preferido es cloruro de ter-butil magnesio.
Si bien el \alpha-halo éster
III y el reactivo generador de especie reactivo pueden combinarse o
agregarse a un recipiente de reacción en cualquier secuencia, se ha
hallado que cuando el reactivo generador de especie reactiva es un
reactivo Grignard, es particularmente preferida una adición
simultánea del \alpha-halo éster III y el
reactivo Grignard. Por ejemplo, la adición simultanea de 13,6 ml de
solución de 30,7 mmol de metil
(3R)-3-[(2-bromo-1-oxooctil)oxi]-tetra-decanoato
en tetrahidro-furano (THF) y 3 equivalentes de
cloruro de ter-butil magnesio, en 86 ml de THF,
durante un período de una hora en un recipiente de reacción a 60ºC
que contiene aproximadamente 10 ml de solvente THF, produjo un
rendimiento del 97%. (A. N., es decir, área normalizada) de
(6R)-3-hexil-4-hidroxi-6-undecil-5,6-dihidropiran-2-ona
cuando el producto crudo fue analizado por una cromatografía de gas
1 horas luego de la completa adición de reactivos.
Los procesos de la presente invención también
pueden incluir el paso de agregar un aditivo seleccionado entre el
grupo que consiste de agentes de captación, activadores metálicos,
mejoradores del índice de ácido Lewis y mezclas de los mismos.
Como se usa en la presente, el término "agente
de captación" se refiere a un compuesto que puede prevenir el
templado protónico interno del reactivo generador de especie
reactiva, por ejemplo, un reactivo Grignard, o la especie
intermediaria reactiva generada in situ, por ejemplo, éster
de haluro de \alpha-magnesio. Los agentes de
captación ejemplares incluyen aminas tales como trietilamina,
diisopropiletil-amina,
tributil-amina y
2,2,6,6-tetrametilpiperidina, que forman
hidrohaluros de amina; anhídridos y cloruros de acilo, que pueden
reaccionar con el producto de ciclización intramolecular formado
inicialmente para formar enol ésteres; halocarbonato, incluyendo
cloroformiatos tales como metil cloroformiato y bencil
cloroformiato, que pueden reaccionar con el producto de ciclización
intramolecular formado inicialmente para formar enol carbonatos; y
agentes sililantes tales como cloruros de sililo, incluyendo
cloruro de trimetilsililo, cloruro de
ter-butildimetilsililo y cloruro de
triisopropilsililo y hexametildisilazano, que puede reaccionar con
el producto de ciclización intra-molecular formado
inicialmente para formar silil enol éteres. Cuando está presente un
agente de bloqueo tal como un anhídrido, un cloruro de acilo, un
halocarbonato, o un agente sililante, el producto intermediario
resultante (por ejemplo, un enol éster, un enol carbonato, o un
silil enol éter, respectivamente) puede ser aislado y/o purificado
antes de producir la \alpha-lactona I deseada. El
producto intermediario aislado y/o purificado puede ser convertido
con facilidad en la \alpha-lactona I deseada por
desprotección del enol éster, el enol carbonato, o el silil enol
éter. Dichas reacciones de desprotección son bien conocidas para una
persona experta en la técnica.
El término "activador metálico" se refiere
a un compuesto que activa un metal (es decir, magnesio, mezclas de
magnesio-sodio, samario, manganeso o mezclas de los
mismos) en la formación de una especie intermediaria reactiva. Los
activadores metálicos ejemplares incluyen
1,2-dibromoetano; yodo; otros metales tales como
sodio; sales metálicas tales como cloruro de zinc, cloruro de
magnesio, bromuro de magnesio, yoduro de magnesio y sales de
hierro, incluyendo bromuros de hierro, ciclopentadienos de hierro; y
mezclas de los mismos. Con preferencia, el activador metálico se
selecciona entre el grupo que consiste de
1,2-dibromoetano, yodo, sodio, cloruro de zinc,
bromuros de hierro (por ejemplo, bromuro férrico), cloruro de
magnesio, bromuro de magnesio, yoduro de magnesio y mezclas de los
mismos. El metal puede ser tratado previamente con el activador
metálico antes de la adición del \alpha-halo
éster III, por ejemplo, se puede agregar yodo al metal y la mezcla
puede ser calentada antes de la adición del
\alpha-halo éster III. Alternativamente, el
activador metálico se puede agregar simultáneamente o luego de la
adición del \alpha-halo éster III a la mezcla de
reacción que comprende el metal. Por ejemplo, se puede agregar
1,2-dibromoetano a una mezcla del metal y el
\alpha-halo éster III. Típicamente, la cantidad
del activador metálico agregado es desde aproximadamente 100 partes
por millón (ppm) a aproximadamente 100,000 ppm en relación al
\alpha-halo éster III. El uso de un activador
metálico es particularmente preferido cuando el reactivo generador
de especie reactiva es metal magnesio.
El término "mejorador del índice de ácido
Lewis" se refiere a un compuesto que incrementa el índice de
reacción de ciclización intramolecular de la especie intermediaria
reactiva, por ejemplo, éster de haluro de
\alpha-magnesio. Los mejoradores del índice de
ácido Lewis ejemplares que son útiles en la presente invención
incluyen metal magnesio, tal como magnesio Reike; sales de magnesio,
tales como bromuro de magnesio, cloruro de magnesio, yoduro de
magnesio, acetato de magnesio y otras sales de magnesio orgánicas e
inorgánicas; metal aluminio; compuestos de alquil aluminio, tales
como compuestos de trialquil aluminio (por ejemplo, trietil
aluminio, tributil aluminio, trimetil aluminio); compuestos de
alquil haluro aluminio, tales como cloruro de dietil aluminio,
dicloruro de metil aluminio; haluros de aluminio tales como
tricloruro de aluminio; ciclopentadieno; y antraceno. Con
preferencia, el mejorador del índice de ácido Lewis es seleccionado
entre el grupo que consiste de haluros de zinc, haluros de hierro,
haluros de magnesio, compuestos de trialquil aluminio,
ciclopentadieno, antraceno y mezclas de los mismos.
Cuando Z es \alpha-halo éster
III es un radical éster (es decir, un radical de la fórmula
-C(=O)OR''), se puede agregar un depurador de alcóxido a la
mezcla de reacción para evitar que el alcóxido que se forma en la
reacción interfiera con la formación de la
\delta-lactona IA. A menos que el contexto lo
requiera de otra forma, el término "alcóxido" se refiere a un
alcóxido generado a partir del radical éster del grupo Z, es decir,
grupo -OR'' del radical de la fórmula -C(=O)OR''. Como se usa
en la presente, un "depurador de alcóxido" se refiere a un
compuesto que reacciona con el alcóxido o el correspondiente
compuesto hidroxi protonado, para formar un compuesto relativamente
no reactivo o un radical que atrapa físicamente al alcóxido o al
correspondiente compuesto hidroxi protonado, evitando así que el
alcóxido o el correspondiente compuesto hidroxi protonado
interfieran con la reacción deseada. Los depuradores de alcóxido
ejemplares incluyen haluros de sililo tales como cloruro de
trimetil-sililo, cloruro de tbutildimetilsililo y
otros haluros de sililo que forman éteres de sililo con el
alcóxido; metales tales como aluminio, magnesio y otros metales que
forman alcóxidos metálicos relativamente inertes; tamices
moleculares, que captan el alcóxido dentro de sus estructuras
físicas; y otros compuestos desactivantes de alcóxido, tales como
alúmina básica activada, gel de sílice desprotonado (por ejemplo, de
una reacción entre gel de sílice y n-butil
litio).
Los procesos de la presente invención también
pueden incluir el paso de producir el \alpha-halo
éster III, que comprende poner en contacto un compuesto
(R)-\beta-hidroxi de la
fórmula:
con un compuesto carbonilo
\alpha-halo activado de la
fórmula:
en presencia de una base, para
producir el \alpha-halo éster III donde R^{1},
R^{2}, Y y Z son como se describen anteriormente, y X es un
haluro, con preferencia cloruro o bromuro, o carboxilato
C_{1}-C_{10} (es decir, -OC(=O)R, donde R
es H o
C_{1}-C_{9}).
C_{1}-C_{9}).
La reacción entre compuesto
\beta-hidroxi IV y el compuesto carbonilo
\alpha-halo activado V típicamente se conduce en
un solvente orgánico aprótico tal como hexano, éter y los que se
describen anteriormente, con preferencia bajo una atmósfera inerte.
Las bases ejemplares que son útiles en la producción de
\alpha-halo éster III de compuesto
\beta-hidroxi IV y compuesto carbonilo
\alpha-halo activado V incluyen aminas terciarias,
tales como trietilamina, tributilamina y dimetilaminopiridina
(DMAP); piridina; carbonatos tales como carbonato de potasio,
carbonato de sodio, carbonato de litio y carbonato de cesio;
bicarbonatos tales como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio
y bicarbonato de litio; otros compuestos relativamente no
nucleofílicos y levemente básicos, es decir, que tienen un pKa de
aproximadamente 16 o menos, y con preferencia un pKa de
aproximadamente 10 o menos. Otros ejemplos de condiciones de
reacción para la producción de \alpha-halo éster
III a partir de compuesto \beta-hidroxi IV y
compuesto carbonilo \alpha-halo activado y se
describen en las Patentes de los Estados Unidos mencionadas
anteriormente No. 5.420.305 y 5.274.143, que se incorporan a la
presente como referencia en su totalidad. El
\alpha-halo éster III así producido se puede usar
directamente sin cualquier otra purificación, o se puede purificar
por ejemplo, por destilación bajo presión reducida, antes de su
uso.
El compuesto carbonito
\alpha-halo activado V se puede preparar con
facilidad, por ejemplo, por halogenación del correspondiente
compuesto carbonilo activado (es decir, donde Y es H) con agente
\alpha-halogenante tal como bromo. En un ejemplo
específico, se agrega bromo a cloruro de actanoilo a temperatura de
aproximadamente 55ºC, lo que produjo la formación de una mezcla de
cloruro de \alpha-bromooctanoilo y bromuro de
\alpha-bromooctanoilo. Esta mezcla se puede usar
sin otra purificación, ya que ambos de estos compuestos sufren una
reacción de esterificación similar con el compuesto
\beta-hidroxi IV, para producir el mismo
correspondiente \alpha-halo éster III.
El compuesto carbonilo activado a su vez se
puede preparar con facilidad a partir del correspondiente ácido
carboxílico o ésteres usando un método conocido para una persona
experta en la técnica, incluyendo el uso de anhídridos, o agentes
halogenantes de acilo. Los agentes halogenantes de acilo y los
procedimientos generales para el uso de los mismos se describen,
por ejemplo, en "Comprehensive Organic Synthesis", vol. 6,
Trost, Fleming and Winerfeldt, eds., Pergamon Press, 1991, páginas
301-319, y "The Chemistry of Acyl Halides",
Patai, ed., Interscience Publishers, 1972, páginas
35-64, las cuales se incorporan a la presente como
referencia en su totalidad.
Los procesos de la presente invención también
pueden incluir el paso de producir enantioselectivamente el
compuesto \beta-hidroxi IV, por medio de una
reducción enantioselectiva de un compuesto
\beta-ceto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} y Z son como se
describen
anteriormente.
En una modalidad particular de la presente
invención, donde Z es un radical de la fórmula C(=O)W,
especialmente donde W es alcóxido C_{1}-C_{6},
arilóxido C_{6}-C_{20} o arilalcóxido
C_{7}-C_{20}, el compuesto
\beta-hidroxi IV es producido a partir de
\beta-cetoéster de la fórmula.
\vskip1.000000\baselineskip
por hidrogenación del cetona
carbonilo del \beta-cetoéster VII en presencia de
un catalizador de hidrogenación quiral, donde R^{1} es como se
describe anteriormente y R^{10} es alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{20} o arilalquilo
C_{7}-C_{20}. Con preferencia R^{10} es
alquilo C_{1}-C_{6}, con más preferencia metilo
o etilo. El radical -OR^{10} puede ser intercambiado con otro
grupo por una variedad de métodos conocidos por una persona experta
en la técnica, incluyendo por transesterificación, formación de
amida, formación de haluro ácido, saponificación y otros métodos
que se describen en una variedad de referencias, incluyendo
Advaneced Organic Chemistiy, 3^{rd}. Ed., marzo, J. John Wiley
& Sons, New York, NY., 1985, la cual se incorpora a la presente
como referencia en su
totalidad.
Debería apreciarse que un catalizador de
hidrogenación no quiral producirá mezcla racémica de compuesto
\beta-hidroxi IV, y un catalizador de
hidrogenación quiral que tiene una configuración opuesta a la que se
describe a continuación producirá un compuesto
\beta-hidroxi que tiene una configuración opuesta
a la que se muestra en la Figura IV. Una modalidad de la presente
invención proporciona un proceso para la reducción enantioselectiva
del \beta-cetoéster VII, usando un catalizador de
hidrogenación enantioméricamente enriquecido, es decir, catalizador
de hidrogenación que tiene más de aproximadamente 97% de exceso
enantiomérico (% ee).
En una modalidad particular de la presente
invención, el catalizador de hidrogenación quiral comprende un
catalizador de rutenio que contiene un ligando quiral tal como
aquellos que se muestran en la sección de Ejemplos, incluyendo un
catalizador de la fórmula:
donde cada X^{2} es
independientemente un haluro, tal como yoduro, bromuro o con
preferencia cloruro; o acetato; y cada uno de R^{11} y R^{12} es
independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, o
alcoxi C_{1}-C_{6}, siempre que por lo menos
uno de R^{11} o R^{12} no sea H. Además, cada grupo fenilo puede
contener más de un grupo R^{1} o R^{12}. Además, uno o ambos de
los grupos fenilo del radical bisfenilo puede ser reemplazado con
otros grupos aromáticos tales como un naftilo, piridilo u otros
grupos arilo
sustituidos.
Uno de los catalizadores de hidrogenación útiles
de la presente invención es un producto producido poniendo en
contacto un diacetato de rutenio de la fórmula
Ru(OAc)_{2}((R)-MeOBIPHEP) con una
fuente de haluro, tal como haluros metálicos alcalinos (por
ejemplo, Lix, NaX, KX y CsX, donde X es un haluro) o hidrohaluros
(por ejemplo HX, donde X es un haluro), con preferencia ácido
clorhídrico, donde
Ru(OAc)_{2}((R)-MeOBIPHEP) es un
compuesto de la fórmula:
Sin apegarnos a ninguna teoría, se cree que
tratando Ru(OAc)_{2}((R)-MeOBIPHEP)
con ácido clorhídrico se produce el reemplazo de ambos de los
grupos OAc con cloruro; así, se cree que el producto resultante es
Ru(Cl)_{2}((R)-MeOBIPHEP). Sin
embargo, resulta interesante el hecho que, cuando
Ru(OAc)_{2}((R)-MeOBIPHEP) es
tratado con menos de aproximadamente 2 equivalentes de HCl, el
catalizador de hidrogenación resultante no produce compuesto
(R)-3-hidroxi IV en un exceso
enantiomérico alto. Sorprendente e inesperadamente, en algunos casos
dicho catalizador de hidrogenación quiral produce principalmente
compuesto (S)-3-hidroxi. Sin
embargo, cuando se agrega por lo menos aproximadamente 5
equivalentes de HCl a
Ru(OAc)_{2}((R)-MeOBIPHEP), con
preferencia por lo menos aproximadamente 10 equivalentes, y con más
preferencia por lo menos aproximadamente 20 equivalentes, el
catalizador de hidrogenación quiral resultante reduce
enanito-selectivamente el
\beta-cetoéster VII al correspondiente compuesto
(3R)-3-hidroxi.
El precursor de catalizador de hidrogenación
quiral de la presente invención, es decir, compuesto de rutenio
dicarboxilato difosfina o
[Ru(OC(=O)R')_{2}(difosfina)], se puede
preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción.
[RuCl_{2}(COD)]_{n} +
Difosfina \hskip0.5cm
\xrightarrow[\textstyle{Tolueno}]{\textstyle{NaOAc/AcOH}}\hskip0.5cm
Ru(OC(=O)R')_{2} \hskip0.5cm
(difosfina)
De esta manera, se puede preparar una variedad
de rutenio dicarboxilato difosfina quiral, incluyendo a los que se
listan en el Ejemplo 16. El proceso para la preparación de un
compuesto de rutenio dicarboxilato difosfina en general involucra
poner en contacto [RuCl_{2}(CID)]_{n}, que se encuentra
comercialmente disponible o con preferencia se prepara de acuerdo
con el procedimiento de Albers y otros, Inorg. Synth., 1989, 26, 68,
con una mezcla de una sal de carboxilato y el correspondiente ácido
carboxílico, es decir, mezcla de MOC(=O)R' y
HOC(=O)R', tal como acetato de sodio/ácido acético y mezclas
de pivalato de sodio y ácido piválico, en un solvente orgánico
aprótico, con preferencia tolueno. La mezcla se calienta a una
temperatura de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 120ºC, con
preferencia aproximadamente 100ºC. Un tiempo de reacción típico es
desde aproximadamente 15 horas a aproximadamente 72 horas, con
preferencia desde aproximadamente 20 horas a aproximadamente 48
horas. La cantidad de sal de carboxilato utilizada puede ser
aproximadamente 2 equivalentes a aproximadamente 50 equivalentes,
con preferencia aproximadamente 2 equivalentes a aproximadamente 25
equivalentes, con más preferencia aproximadamente 2.1 equivalentes
a aproximadamente 10 equivalentes, y más preferentemente,
aproximadamente 2.5 equivalentes. Con preferencia se usa un pequeño
exceso de [RuCl_{2}(COD)]_{n} en relación al compuesto
difosfina, para asegurar la completa conversión del compuesto
difosfina.
Si bien se puede usar complejo
[RuCl_{2}(COD)]_{n} comercialmente disponible, se ha
hallado que complejo [RuCl_{2}(COD)]_{n} recientemente
preparado a partir de tricloruro de rutenio en general logra un
tiempo de reacción más corto, un rendimiento más consistente y/o
superior o compuesto rutenio dicarboxilato difosfina. De esta
manera, se puede lograr una síntesis de un recipiente, de compuesto
de rutenio dicarboxilato difosfina, a partir de tricloruro de
rutenio fácilmente disponible y económico.
El compuesto \beta-hidroxi
(por ejemplo, compuesto
(3R)-3-hidroxi IV se puede purificar
adicionalmente, es decir, enriquecer enantioméricamente,
recristalizando el producto inicial para lograr un producto que
tiene por lo menos aproximadamente 99% ee. Por lo tanto, debería
apreciarse que de acuerdo con el costo de un catalizador de
hidrogenación quiral particular, puede ser más económico usar un
catalizador de hidrogenación quiral que proporcione menos de
aproximadamente 95% ee del compuesto \beta-hidroxi
IV, que puede ser adicionalmente enriquecido enantioméricamente por
recristalización.
A diferencia de los catalizadores de
hidrogenación a base de rutenio utilizados actualmente para
reducción asimétrica de metil 3-oxotetradecanoato,
el catalizador de hidrogenación de la presente invención no requiere
condiciones de alta pureza, por ejemplo, gas hidrógeno que tiene
pureza de por lo menos aproximadamente 99,99%, para producir metil
3-hidroxitetradecanoato en alto rendimiento y alto
exceso enantiomérico. De hecho, la hidrogenación asimétrica de
metil 3-oxotetradecanoato bajo condiciones de grado
técnico, por ejemplo, gas hidrógeno que tiene pureza de
aproximadamente 99,5% y gas nitrógeno que tiene pureza de
aproximadamente 99,5%, usando el catalizador de hidrogenación de la
presente invención procede con un índice sustancialmente similar
que los que requieren condiciones de reacción de alta pureza.
Además, el catalizador de hidrogenación de la presente invención
permite el uso de menor presión de hidrógeno, reduciendo así el
costo de las inversiones de capital iniciales y reduciendo el
potencial peligro asociado con las altas condiciones de reacción de
gas hidrógeno. Además, usando los procesos de hidrogenación
asimétrica que se describen anteriormente, la presente invención
permite la síntesis asimétrica de la
\delta-lactona sin la necesidad de resolver
cualquier intermediario racémico.
Típicamente, la hidrogenación de
\beta-cetoéster VII, por ejemplo, metil
3-oxotetradecanoato, se conduce en un solvente de
hidrogenación convencional, incluyendo un alcohol de alquilo, tal
como etanol o con preferencia en metanol, a una temperatura de
reacción de aproximadamente 80ºC. La concentración del sustrato (es
decir, \beta-cetoéster VII) en la reacción de
hidrogenación en general es de aproximadamente 40% en peso, y la
relación de HCl a Ru(OAc)_{2}
((R)-MeOBIPHEP) en el catalizador de hidrogenación es aproximadamente 20:1. Una relación típica de metil 3-oxotetradecanoato al catalizador de hidrogenación es desde aproximadamente 5000:1 a aproximadamente 50000:1. A esta mezcla de reacción, típicamente se agrega desde aproximadamente 40 bares a aproximadamente 80 bares de gas hidrógeno de grado técnico, y la reacción se deja proceder durante aproximadamente 4 horas (h).
((R)-MeOBIPHEP) en el catalizador de hidrogenación es aproximadamente 20:1. Una relación típica de metil 3-oxotetradecanoato al catalizador de hidrogenación es desde aproximadamente 5000:1 a aproximadamente 50000:1. A esta mezcla de reacción, típicamente se agrega desde aproximadamente 40 bares a aproximadamente 80 bares de gas hidrógeno de grado técnico, y la reacción se deja proceder durante aproximadamente 4 horas (h).
De esta manera, el compuesto
\beta-hidroxi IV, tal como metil
(R)-3-hidroxi tetradecanoato, se
puede producir en por lo menos aproximadamente 90% de rendimiento
aislado, a partir del correspondiente
\beta-cetoéster VII, con más preferencia en por
lo menos aproximadamente 93% de rendimiento aislado, y con más
preferencia, en por lo menos aproximadamente 95% de rendimiento
aislado. El exceso enantiomérico de compuesto
\beta-hidroxi IV producido es por lo menos
aproximadamente 90% ee, con preferencia por lo menos aproximadamente
95% ee, y más preferentemente por lo menos aproximadamente 99% ee.
El exceso enantiomérico se puede incrementar hasta por lo menos
aproximadamente 95% ee luego de una recristalización individual, con
preferencia por lo menos aproximadamente 99% ee y más
preferentemente por lo menos aproximadamente 99,5% ee.
El \beta-cetoéster VII se
puede preparar con facilidad por una variedad de métodos conocidos.
Véase, por ejemplo, Viscontini y otros, Helv. Chim. Acta, 1952,
284, 2280-2282, Case-Green, Synlett,
1991, 781-782, y Patente de los Estados Unidos No.
5.945.559, concedida a Sotoguchi y otros, que se incorporan a la
presente como referencia en su totalidad. Sin embargo, los
presentes inventores han hallado que el
\beta-cetoéster VII, en particular donde R^{1}
es undecilo, se puede obtener con facilidad en alto rendimiento, con
preferencia por lo menos aproximadamente 85% de rendimiento, por
medio del siguiente proceso. La adición de acetoacetato de alquilo,
por ejemplo, acetoacetato de metilo, a una solución no polar de
alcóxido de magnesio, por ejemplo, metóxido de magnesio en tolueno,
y el calentamiento de la mezcla hasta por lo menos aproximadamente
100ºC, con remoción de cualquier alcohol de alquilo que sea
generador por ejemplo, a partir de la protonación de alcóxido de
magnesio, produce sal de magnesio de acetoacetato de alquilo. La
adición de un compuesto de cloruro de acilo, por ejemplo, cloruro
de lauroilo a la sal de magnesio de acetoacetato de alquilo
resultante a aproximadamente 60ºC, produce un compuesto
tri-carbonilo. El calentamiento del compuesto
tri-carbonilo, con preferencia hasta por lo menos
aproximadamente 70ºC, en presencia de un alcohol, con preferencia
metanol, proporciona el \beta-cetoéster VII en
por lo menos aproximadamente 80% de rendimiento, con preferencia por
lo menos aproximadamente 85% de rendimiento.
Los objetivos, ventajas adicionales y nuevas
características de esta invención serán evidentes para aquellos
expertos en la técnica, con un análisis de los siguientes ejemplos
adicionales de la misma, los cuales no tienen la intención de
limitar.
\newpage
Este ejemplo ilustra un método para la
producción de haluro de 2-bromooctanoilo.
A un matraz de fondo redondo, de 3 cuellos, de 1
litro equipado con un agitador mecánico, adaptador Claisen con
controlador de termopar-J-KEM,
entrada de nitrógeno y embudo de adición, se agregó 271,5 g (1,67
mol) de cloruro de octanoilo bajo un manto de nitrógeno. El embudo
de adición se llenó con 374 g (2,34 mol) de bromo. El cloruro de
octanoilo se calentó hasta 55ºC y se agregó el bromo lentamente
durante aproximadamente 8 horas (h). La mezcla de reacción se agitó
durante la noche a 55ºC. Se destiló la mezcla de reacción bajo
presión reducida. El producto comenzó a destilarse con una
temperatura de recipiente a 113ºC, y una temperatura de vapor de
111ºC a 8 mm Hg de presión. Con el objetivo de mantener un flujo
estable de destilado la temperatura del recipiente se incrementó
hasta 127ºC, y una temperatura de vapor hasta 119ºC a 8 mm Hg de
presión. Los 451 g resultantes de líquido claro (100% rendimiento)
fue una mezcla de cloruro de 2-bromooctanoilo y
bromuro de 2-bromooctanoilo (relación: 35:65) por
análisis de GC.
Este ejemplo ilustra un método para la
producción de metil
(3R)-3-[(2-bromo-1-oxooctil)oxi]tetradecanoato.
A un matraz de fondo redondo, de 3 cuellos, de
500 ml equipado con un agitador mecánico, adaptador Claisen con
entrada de N_{2}, controlador de
termopar-J-KEM y un embudo de
adición/tabique de goma, se agregó 50 g (193 mmol) de metil
(3R)-3-hidroxitetradecanoato sólido.
El sólido se disolvió en 400 ml de hexano, y la solución se enfrió
hasta 0ºC. Se agregó una mezcla de cloruro/bromuro de
2-bromooctanoilo (62,5 g, 1,2 equivalentes) del
Ejemplo 1. El embudo de adición se llenó con 19,1 g (24 mmol) de
piridina y 100 ml de hexano. La solución de piridina se agregó
lentamente por espacio de 30 minutos. El embudo de adición luego se
enjuagó con 25 ml de hexano. La suspensión blanca amarillenta
espesa resultante se agitó durante aproximadamente dos horas a
aproximadamente 0ºC, luego se agregó 200 ml de agua y 200 ml de
hexano. La mezcla de reacción templada se dejó reposar y la capa de
agua se separó. El producto se extrajo en la capa orgánica superior.
La capa orgánica superior se lavó una vez con 100 ml de agua. Las
capas acuosas del fondo combinadas se lavaron dos veces con 100 ml
de hexano. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y el solvente se separó en el evaporador
giratorio. El producto resultante fue un aceite claro que pesaba
96,0 g (107% rendimiento).
Este ejemplo ilustra un método para la
producción de
(6R)-3-hexil-4-hidroxi-6-undecil-5,6-dihidropiran-2-ona.
A un matraz de fondo redondo, de 3 cuellos, de 1
l equipado con un adaptador Claisen con entrada de N_{2}, un
condensador West y un controlador de
termopar-J-KEM y un tabique de goma,
se agregó 13,9 g (0,572 g-átomo, 3,2 equivalentes) de magnesio (de
Chromasco). Se agregó una pequeña escama de I_{2} (aproximadamente
45 mg) y la mezcla se calentó hasta aproximadamente 80ºC. Se
agregaron 1,2-dibromoetano (3,4 g, 18 mmol) y 350
ml de THF a la mezcla de Mg/I_{2} para activar la superficie
metálica. Se agregaron metil
(3R)-3-[(2-bromo-1-oxooctil)oxi]-tetradecanoato
(82,9 g, 179 mmol) del Ejemplo 2, 1,2-dibromoetano
(33,6 g, 179 mmol) y 400 ml de THF, al embudo de adición. Esta
mezcla se agregó lentamente a la mezcla de Mg/THF a reflujo durante
aproximadamente 1 hora. La mezcla de reacción se agitó durante la
noche (14 h) a aproximadamente 60ºC. La solución amarilla resultante
se separó por decantación del metal en un matraz de fondo redondo
de 1 l. El metal Mg residual se enjuagó dos veces con 60 ml de THF.
La solución de THF combinada se concentró en un evaporador
giratorio. La mezcla de tipo jarabe se tomó en 1750 ml de cloruro de
metileno, y se agregó a una mezcla de 500 ml de agua, 200 ml de
hielo y 98 ml de HCl al 10% en un embudo de separación. Se eliminó
la capa acuosa, la capa orgánica se lavó una vez con 200 ml de
cloruro de sodio saturado, se secó (NaSO_{4}), se filtró y el
solvente se eliminó en un evaporador giratorio. El sólido blanco
crudo (66,7 g) se suspendió en 100 ml de hexano, se enfrió hasta
0ºC, se filtró y se enjuagó dos veces con 50 ml de hexano frío. El
sólido blanco aislado se secó en un horno a 40ºC bajo presión
reducida (10 mm Hg) durante la noche, produciendo 28,4 g de
(6R)-3-hexil-4-hidroxi-6-undecil-5,6-dihidropiran-2-ona
(45-50% rendimiento, en base a metil
(R)-3-hidroxitetradecanoato).
Este ejemplo ilustra un método para la
producción de
(6r)-3-hexil-4-hidroxi-6-undecil-5,6-dihidropiran-2-ona,
usando cloruro de tri-metilsililo (TMSCL).
A limaduras de magnesio (3,65 g, 3 equivalentes)
en THF (100 ml) se agregó I_{2} (0,11 g, 1%). La mezcla resultante
se calentó hasta reflujo 2 horas, lo que produjo una solución
amarilla pálida. A esta solución a 50ºC se agregó una mezcla de
metil
(3R)-3-[(2-bromo-1-oxooctil)-oxi]-tetradecanoato
del Ejemplo 2 (22,9 g, 1 equivalentes) y dibromoetano (9,4 g, 1
equivalentes) por espacio de 50 minutos. Cinco minutos luego de
iniciar la adición de los sustratos, se agregó TMSCI (12 ml, 2
equivalentes) por espacio de 1 minutos. Al mismo tiempo se agregó
i-PrMgCl (25,5 ml de una solución 2 M, 0,9
equivalentes) durante un período de 50 minutos. La adición del
reactivo Grignard se completó 5 minutos luego de la finalización del
sustrato.
La mezcla de reacción se agitó durante un total
de 3,5 h (calculado desde la primera adición de sustratos) a
50ºC.
La mezcla de reacción se concentró y el residuo
resultante se diluyó con 200 ml de EtOAc y se templó con 100 ml de
HCl al 10%. La mezcla se agitó durante 30 minutos. Se separó la fase
orgánica, y se lavó sucesivamente con 50 ml de HCl al 10% y 50 ml
de H_{2}O. La mezcla resultante se concentró, se diluyó con 100 ml
de hexanos, se agitó a 0ºC durante 5 minutos, se filtró y los
cristales se lavaron con hexanos (2 x 50 ml, 0ºC).
El secado de los cristales dio 6,8 g (39%) de
(6R)-3-hexil-4-hidroxi-6-undecil-5,6-dihidropiran-2-ona.
Este ejemplo ilustra un método para la
producción de
(6R)-3-hexil-4-hidroxi-6-undecil-5,6-dihidropiran-2-ona,
usando tamices moleculares (3 A) como un depurador de metanol (o
metóxido).
A limaduras de magnesio (3,65 g, 3 equivalentes)
en THF (100 ml) se agregó I_{2} (0,11 g, 1%). La mezcla resultante
se calentó hasta reflujo 1,5 horas, lo que produjo una solución
amarilla pálida. A esta solución se agregó 8,5 g de tamices
moleculares 3 A pulverizados activados. La mezcla se calentó hasta
reflujo durante 30 minutos, luego se agregaron
di-bromoetano y metil
(3R)-3-[(2-bromo-1-oxooctil)oxi]-tetra-decanoato
del Ejemplo 2, por espacio de 45 minutos a reflujo.
La mezcla se calentó hasta reflujo por espacio
de 4 horas luego de iniciar la adición de los sustratos.
El trabajo como se describe en el Ejemplo 4
proporcionó 6,8 g (39%) de
(6R)-3-hexil-4-hidroxi-6-undecil-5,6-dihidro-piran-2-ona.
Este ejemplo también ilustra el efecto de
diferentes ligandos de fosfina sobre el catalizador de hidrogenación
de rutenio sobre el rendimiento y % ee de la hidrogenación
asimétrica de \beta-cetoéster.
La reacción de hidrogenación de
\beta-cetoéster 1 del Ejemplo 7 se condujo usando
Ru(OAc)_{2}(di-fosfina) (S/C
50'000) con 20 equivalentes de HCl a 60ºC, bajo H_{2} (70 bar) en
metanol, con concentración de \beta-cetoéster 1 a
30% en peso. La identidad de ligando de fosfina, % rendimiento
aislado y (% ee) se muestran a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
| 1. % de rendimiento después de 1 hora | |
| 2. % ee después de 16 h. | |
| nd = no determinado |
\newpage
Este ejemplo ilustra el efecto de aditivos sobre
el rendimiento y % ee de hidrogenación asimétrica de
\beta-cetoéster.
| * \hskip0.1cm Relación de \beta-cetoéster 1 al catalizador = aproximadamente 50.000:1 | |
| 1. Todos los gases > 99.99990% pureza. | |
| 2. En relación a \beta-cetoéster 1. |
Este ejemplo ilustra el efecto de diferentes
ligandos de fosfina sobre el catalizador de hidrogenación de rutenio
sobre el rendimiento y % ee de hidrogenación asimétrica de
\beta-cetoéster.
| * \hskip0.1cm Relación de \beta-cetoéster 1 al catalizador = aproximadamente 50.000:1. | |
| ** Relación de \beta-cetoéster 1 al catalizador = aproximadamente 5.000:1. | |
| 1. Todos los gases > 99.99990 % pureza. | |
| 2. No se usó HCl. |
Este ejemplo ilustra un método para la
producción de
(6R)-3-hexil-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-undecil-piran-2-ona,
usando cloruro de ter-butilmagnesio.
En un matraz de fondo redondo, de 3 cuellos, de
500 ml equipado con una cabecera Claisen con entrada de N_{2}, un
condensador West, un controlador de
termopar-J-KEM y un embudo de
adición se agregó una solución de cloruro de
ter-butilmagnesio (341 ml de una solución 1,0 M, 341
mmol, 3 equivalentes) a aproximadamente 60ºC. Se agregaron
metil-(R)-3-(2'-bromo-1-oxooctiloxi)tetradecanoato
(526,0 g, 113,5 mmol, 1 equivalentes) ("bromodiéster") y 25 ml
de THF seco, a un embudo de adición. La mezcla de bromodiéster se
agregó lentamente a la mezcla de t-BuMgCl/THF a
reflujo durante aproximadamente una hora. La mezcla de reacción se
muestreó a 1 y 2 horas a aproximadamente 60ºC (produciendo 90 y 91%
análisis de cromatografía de gas de área normalizada (AN GC),
respectivamente. Luego de 2 horas la mezcla de reacción resultante
se enfrió y se concentró en un roto-evaporador a
aproximadamente 1/3 a aproximadamente 1/2 del volumen original. La
mezcla de tipo jarabe resultante se tomó en aproximadamente 250 ml
de tolueno (o un éter, tal como metil ter-butil éter
y similares; un hidrocarburo, tal como hexano, heptano y similares;
o mezclas de los mismos) y se agregó a una mezcla que contenía 250
ml de tolueno, 75 ml de HCl al 10% en un recipiente con camisa de 1
l, manteniendo la solución templada por debajo de los 30ºC. La capa
acuosa se eliminó. La capa orgánica se lavó una vez con 50 ml de
solución de HCl 1,0 N. Se eliminó la capa acuosa, la capa orgánica
se lavó una vez con 50 ml de agua, se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró. Esto produjo un residuo sólido
del tipo gel. El residuo se disolvió en 250 ml de acetato de etilo a
40ºC. El acetato de etilo se eliminó en el
roto-evaporador. El sólido blanquecino crudo
resultante (42,4 g) se suspendió en aproximadamente 100 ml de
hexano y se enfrió hasta 0ºC, se filtró y se enjuagó con 50 ml de
hexano frío, seguido de otros 25 ml de hexano frío. Los sólidos
blancos aislados se secaron al aire bajo vacío durante
aproximadamente 1 a 2 horas, produciendo 31,4 g
(6R)-3-hexil-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-undecil-piran-2-ona
(78,4% rendimiento).
Este ejemplo ilustra un método para la
producción de
(6R)-3-hexil-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-undecil-piran-2-ona,
usando cloruro de ter-amilmagnesio.
En un matraz de fondo redondo, de 3 cuellos, de
500 ml equipado con una cabecera Claisen con entrada de N_{2}, un
condensador West, un controlador de
termopar-J-KEM y un embudo de
adición se agregó una solución de cloruro de
ter-amilmagnesio (341 ml de una solución 1,0 M en
Et_{2}O, 341 mmol, 3 equivalentes). El Et_{2}O se reemplazó con
THF y se calentó a aproximadamente 60ºC. Se agregaron
metil-(R)-3-(2'-bromo-1'-oxooctiloxi)tetradecanoato
(526,0 g, 113,5 mmol, 1 equivalentes) y 25 ml de THF seco, a un
embudo de adición. La mezcla de bromodiéster inicial se agregó
lentamente a la mezcla de t-amilMgCl/THF a reflujo
durante aproximadamente una hora.
La mezcla de reacción se muestreó a 1 y 2 horas
a aproximadamente 60ºC (produciendo 81 y 80% análisis AN GC,
respectivamente. Luego de aproximadamente 2 horas la mezcla de
reacción resultante se enfrió y se concentró a aproximadamente 1/3
a aproximadamente 1/2 del volumen original. La mezcla de tipo jarabe
resultante se diluyó con aproximadamente 250 ml de tolueno y se
agregó a una mezcla agitada que contenía aproximadamente 250 ml de
tolueno y aproximadamente 75 ml de HCl al 10% en un recipiente con
camisa de 1 l, mientras que se mantenía la solución templada por
debajo de aproximadamente 30ºC. La capa acuosa se eliminó. La capa
orgánica se lavó sucesivamente con aproximadamente 50 ml de
solución de HCl 1,0 N y 50 ml de agua, se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró, para dar un residuo sólido.
El residuo se disolvió en aproximadamente 400 ml
de acetato de etilo a 40ºC. El acetato de etilo se eliminó en el
roto-evaporador. El sólido blanquecino crudo
resultante (42,3 g) se suspendió en aproximadamente 100 ml de
hexano y se enfrió hasta 0ºC, se filtró y se enjuagó con
aproximadamente 50 ml de hexano frío, seguido de otros
aproximadamente 25 ml de hexano frío. Los sólidos blancos aislados
se secaron al aire bajo vacío durante aproximadamente 1 a 2 horas,
produciendo 27,6 g de
(6R)-3-hexil-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-undecil-piran-2-ona
(69,1% rendimiento).
Este ejemplo ilustra un proceso para la
producción de un \beta-cetoéster 1 del Ejemplo
7.
En un matraz de fondo redondo de tres cuellos,
de 250 ml equipado con un agitador mecánico y condensador de
reflujo bajo nitrógeno se agregó 1,54 g de polvo de magnesio (99,5%
puro, 50 de red) y metanol (aproximadamente 50 ml). La mezcla
resultante se calentó hasta reflujo durante la noche. El condensador
de reflujo se reemplazó con una cabecera de destilación. Se agregó
tolueno (aproximadamente 150 ml) y el metano se separó por
destilación azeotrópica hasta que se alcanzó una temperatura de
cabecera de 104ºC. Se recolectaron aproximadamente 82 ml de
destilado.
A la mezcla de reacción resultante se agregaron
29 g de acetoacetato de metilo a 45ºC. El metanol generado de la
reacción se removió por destilación hasta que se logró una
temperatura de cabecera de aproximadamente 104ºC. Se recolectaron
aproximadamente 62 ml de destilado. La mezcla de reacción se enfrió
hasta temperatura ambiente. La mezcla resultante luego se calentó
hasta aproximadamente 60ºC y se agregaron cloruro de lauroilo
(20,71 g) en 20 ml de tolueno, durante 2 horas, manteniendo la
mezcla de reacción a aproximadamente 60ºC. La mezcla de reacción se
agitó durante otros 60 minutos. El análisis GC mostró que quedaba
menos del 1% de cloruro de lauroilo.
Se agregó metanol (14,4 ml) y la mezcla
resultante se calentó hasta aproximadamente 70ºC y se agitó durante
4 horas. Se agregaron otros 9,0 ml de metano y la mezcla resultante
se calentó hasta 75ºC durante 20 horas adicionales. La mezcla
resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y la reacción se
templó por medio de la adición de HCl concentrado (19,43 g),
manteniendo la temperatura de la mezcla por debajo de los 35ºC. La
fase acuosa inferior se separó, y la fase de tolueno se lavó con
agua (2 X 45 ml), bicarbonato de potasio acuoso (0,75 g en 36 ml de
agua) y luego se lavó con agua (36 ml). Se eliminó tolueno bajo un
roto-evaporador (75ºC a aproximadamente
25-30 mm Hg), para lograr el producto en 86,6%
rendimiento (21,03 g, 92% A.N. por GC).
Este ejemplo ilustra un proceso para la
producción de
Ru(OAc)_{2}((R)-MeOBIPHEP)
(Di(\eta^{2}-acetato)[(R)-6,6'-dimetoxibi-fenil-2,2'-diil)bis(difenilfosfina)]-(rutenio(II).
En un matraz de fondo redondo de dos cuellos, de
2 l equipado con un termómetro, una cabecera Claisen, un
condensador de reflujo tapado con una entrada de argón, y una barra
agitadora magnética revestida con Teflón, se depuró 3 veces con
vacío y gas argón, se cargó cloruro de rutenio (III) hidrato
(contenido de Ru a 43,48%, Jonson Matthey & Brandenberger AG,
42,0 g, 0,179 mol). El recipiente luego se purga al vacío con argón
3 veces. Se agregaron etanol (420 ml) y
cis,cis-1,5-ciclooctadieno (44 ml,
358 mmol), y la suspensión oscura se agitó a reflujo por espacio de
24 h a una temperatura de baño de calentamiento externo de 100ºC.
Después de este período, la suspensión parda resultante se enfrió
hasta temperatura ambiente y se dejó reposar durante 30 minutos, y
el sobrenadante levemente amarillo se separó con succión con una
vela microfiltro (porosidad P4).
El residuo pardo se agitó con etanol (500 ml)
durante 10 minutos, y se dejó reposar por espacio de 30 minutos. El
sobrenadante levemente amarillo se separó con succión como
anteriormente. Con el objetivo de separar la mayoría de etanol y
ciclooctadieno residual, el residuo sólido que consistía de
[RuCl_{2}(COD)]_{n} se tomó en tolueno (500 ml) y se
evaporó giratoriamente hasta sequedad (55ºC a 50 mbar). El aparato
luego se cargó bajo argón con
(R)-(6,6'-dimetoxi-bifenil-2,2'-diil)bis(difenilfosfina
((R)-MeOBIPHEP) (99,4 g, 171 mmol) y acetato de
sodio (70 g, 853 mmol) y se purgó con argón como anteriormente.
Luego de la adición de tolueno/ácido acético (1:1 v/v, 1,0 l), la
mezcla de reacción parda se agitó en un baño a 100ºC durante 22 h.
Luego de la separación de volátiles por
roto-evaporador (58ºC a 30 mbar), el residuo se secó
in vacuo (1 mbar) durante 1 hora a 50ºC, y durante la noche a
temperatura ambiente.
El residuo pardo resultante se tomó en tolueno
(500 ml), la suspensión se agitó durante 15 minutos a temperatura
ambiente y se filtró con protección de argón en un filtro
sinterizado de vidrio de alta porosidad cubierto con una
almohadilla de 2 cm de auxiliar de filtro prensado. La pasta de
filtro se enjuagó cinco veces con 100 ml de tolueno (total de 500
ml), los filtrados se recolectaron y se evaporaron giratoriamente
hasta sequedad (60ºC a 30 mbar). Luego de haber sido secado bajo
vacío (1 mbar) durante la noche a temperatura ambiente, el residuo
pardo se trató bajo agitación con metano (500 ml). La suspensión
espesa se agitó durante 1 h a 50ºC, durante 1 h a temperatura
ambiente y finalmente durante 1 h en un baño de hielo/metanol. Luego
de la separación del solvente con una vela microfiltro (porosidad
P4), el residuo se agitó con metanol (3 X 120 ml) en el baño de
hielo/metanol, y el solvente se eliminó como se describe
anteriormente. El residuo amarillo se secó in vacuo (1 mbar)
durante la noche a temperatura ambiente, y luego se disolvió a 50ºC
bajo agitación en tolueno (150 ml).
Se agregó pentano (600 ml) por goteo a la
solución parda resultante bajo agitación, durante 2 h, a una
temperatura de 40-50ºC, lo que produjo la formación
de una suspensión amarilla-parda, la cual fue
agitada durante 45 minutos a temperatura ambiente y durante 1,5 h
en un baño de hielo (ca. 2ºC). Luego de la separación del
sobrenadante por succión con una vela microfiltro (porosidad P4),
el residuo se agitó en pentano (500 ml) durante 30 minutos a
temperatura ambiente. La separación del sobrenadante como se
describe anteriormente y el secado in vacuo (1 mbar) durante la
noche a temperatura ambiente dio 117,0 g del producto deseado, como
un aducto con 0,7 tolueno, como un polvo amarillo (86% rendimiento,
93% pureza).
Este ejemplo ilustra un proceso sintético para
la producción de
[Ru(OAc)_{2}((S)-BINAP)].
Bajo una atmósfera de argón, un matraz de fondo
redondo de 2 cuellos, de 25 ml, equipado con un condensador de
reflujo, se cargó con (S)-BINAP (0,50 g, 0,80 mmol),
0,25 g (0,84 mmol) de [RuCl_{2}(COD)]_{n}, acetato de
sodio (0,33 g, 4,0 mmol) y tolueno/ácido acético 1:1 (5 ml). La
mezcla de reacción parda se agitó en un baño de aceite a 100ºC
durante 25 h. Luego, los volátiles se separaron por evaporación
giratoria, el residuo se diluyó con diclorometano (5 ml) y la
suspensión amarilla-parda resultante se filtró a
través de celite. La pasta de filtro se lavó con diclorometano (9
ml) en tres radicales, y los filtrados combinados se concentraron y
se secaron bajo alto vacío durante la noche a temperatura ambiente.
El aceite pardo se diluyó en éter/hexano 1:1 (4 ml) y se agitó
durante 30 minutos a temperatura ambiente, para dar un precipitado
sólido. El sobrenadante se eliminó por succión con una vela
microfiltro y el residuo se lavó con hexano (5 ml) a temperatura
ambiente, y se secó durante la noche. El producto crudo se diluyó
en metanol (5 ml) y se agitó durante 1 hora a 50ºC, 1 hora a
temperatura ambiente (formación de un precipitado) y finalmente 1
hora a 0ºC. El sobrenadante se eliminó como se describe
anteriormente, el residuo se lavó con metanol (2 ml) a 0ºC, y se
secó durante la noche bajo alto vacío a temperatura ambiente, para
dar [Ru(OAc)_{2}((S)-BINAP)] (0,48
g, 72% en relación a (S)-BINAP) como un polvo
cristalino pardo ^{31}P RMN: \delta 65,2 ppm(s).
Este ejemplo ilustra un proceso sintético para
la producción de
[Ru(OAc)_{2}((R)-BIPHEMP)].
Bajo una atmósfera de argón, un matraz de fondo
redondo de 2 cuellos, de 50 ml, equipado con un condensador de
reflujo, se cargó con (R)-BIPHEMP (2,01 g, 3,65
mmol), [RuCl_{2}(COD)]_{n} /1,13 g, 3,83 mmol), acetato
de sodio (1,5 g, 18,2 mmol) y tolueno/ácido acético 1:1 (20 ml). La
mezcla de reacción parda se agitó en un baño de aceite a 100ºC
durante 31 horas. Los volátiles se removieron por evaporación
giratoria, y el residuo se diluyó con diclorometano (20 ml) y la
suspensión amarilla-parda resultante se filtró a
través de celite. La pasta de filtro se lavó con diclorometano (12
ml) en tres radicales, y los filtrados combinados se concentraron,
se diluyeron con metanol (10 ml) y se agitaron durante 1 hora a
50ºC, 1 hora a temperatura ambiente (formación de un precipitado) y
finalmente 1 hora a 0ºC. El sobrenadante se eliminó por succión con
una vela microfiltro, el residuo se lavó con metanol (6 ml) a 0ºC,
y se secó durante la noche bajo alto vacío a temperatura ambiente,
para dar [Ru(OAc)_{2}((R)-BIPHEMP)]
(2,48 g, 88% en relación a (R)BIPHEMP) como un polvo
cristalino pardo. ^{31}P RMN: \delta 65,4 ppm(s).
Este ejemplo ilustra un proceso sintético para
la producción de
[Ru(OAc)_{2}((R)-3,5-t-Bu-MeOBIPHEP)].
Bajo una atmósfera de argón, un matraz de fondo
redondo de 2 cuellos, de 25 ml, equipado con un condensador de
reflujo, se cargó con
(R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP
(0,50 g, 0,49 mmol), [RuCl_{2}(COD)]_{n} (0,14 g, 0,51
mmol), acetato de sodio (0,20 g, 2,44 mmol) y tolueno/ácido acético
1:1 (5 ml). La mezcla de reacción parda se agitó en un baño de
aceite a 100ºC durante 26 horas, y los volátiles se separaron bajo
alto vacío. El residuo resultante se diluyó con hexano (10 ml) y la
suspensión amarilla-parda resultante se filtró a
través de celite. La pasta de filtro se lavó con hexano (9 ml) en
tres radicales, y los filtrados combinados se concentraron y se
secaron durante la noche bajo alto vacío a temperatura ambiente,
produciendo
[Ru(OAc)_{2}((R)-3,5-t-Bu-MeOBIPHEP)]
(0,62 g, 99% en relación a
(R)-3,5-t-Bu-MeOBIPHEP)
como un polvo cristalino pardo.
Este ejemplo ilustra un proceso sintético para
la producción de
[Ru((CH_{3})_{3}CCO)_{2}((R)-MeOBIPHEP)].
Bajo una atmósfera de argón un matraz de fondo
redondo de 2 cuellos, de 25 ml, equipado con un condensador de
reflujo, se cargó con (R)-MeOBIPHEP (1,06 g, 1,82
mmol), [RuCl_{2}(COD)]_{n} (0,56 g, 2,00 mmol), y
tolueno (2 ml). A esta mezcla se agregó una solución obtenida por
disolución de hidruro de sodio (0,22 g, 9,1 mmol) en una mezcla de
tolueno (3 ml) y ácido piválico (6,0 g, 59 mmol), y la mezcla de
reacción parda resultante se agitó en un baño de aceite a 100ºC
durante 72 horas, se enfrió, se diluyó con pentano (15 ml) y se
filtró a través de celite. La pasta de filtro se lavó sucesivamente
con pentano (15 ml) en tres radicales y diclorometano (25 ml) en
cuatro radicales, los filtrados de CH_{2}Cl_{2} combinados se
concentraron, y el residuo resultante se secó durante la noche bajo
alto vacío a temperatura ambiente. El producto crudo se trató con
metano (10 ml) bajo agitación durante 1 hora a 50ºC, 1 hora a
temperatura ambiente y finalmente 30 minutos a 0ºC. El sobrenadante
se eliminó por succión con una vela microfiltro, el residuo se lavó
con metano (5 ml) a 0ºC, y se secó durante la noche bajo alto vacío
a temperatura ambiente para dar [Ru((CH_{3})_{3}
CCO_{2})_{2}((R)-MeOBIPHEP)] (0,66 g, 41% en relación a (R)-MeOBIPHEP) como un polvo cristalino pardo. ^{31}P RMN: \delta 64,9 ppm (s).
CCO_{2})_{2}((R)-MeOBIPHEP)] (0,66 g, 41% en relación a (R)-MeOBIPHEP) como un polvo cristalino pardo. ^{31}P RMN: \delta 64,9 ppm (s).
La discusión anterior de la invención se ha
presentado para propósitos de ilustración y descripción. Lo
mencionado anteriormente no está propuesto para limitar la
invención a la forma o formas descritas aquí. Aunque la descripción
de la invención ha incluido la descripción de una o más modalidades
y ciertas variaciones y modificaciones, otras variaciones y
modificaciones están dentro del ámbito de la invención, por ejemplo,
como puede ser dentro de la habilidad y conocimiento de aquellos en
la técnica, después de entender la presente descripción.
Claims (36)
1. Un proceso para la preparación de una
\delta-lactona de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
caracterizado porque comprende poner en
contacto un \alpha-halo éster de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con un reactivo generador de
especie reactiva seleccionado entre el grupo que consiste de
reactivos Grignard, magnesio, mezclas de
magnesio-sodio, samario, manganeso y mezclas de los
mismos, para producir dicha \delta-lactona,
donde
- R^{1}
- es alquilo C_{1}-C_{20};
- R^{2}
- es H o alquilo C_{1}-C_{10};
- Y
- es un haluro; y
- Z
- es nitrilo, éster, amida, hidroxiamino amida, ácido halúrico, anhídrido, carboxil carbonato o carboxil haloformiato.
2. El proceso de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque R^{1} es undecilo y
R^{2} es hexilo.
3. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Y es
bromuro.
4. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Z se selecciona
entre el grupo que consiste de morfolino amida,
N,O-dimetilhidroxilamino amida, nitrilo, cloruro
ácido, anhídrido de pivaloilo, éster metílico, éster etílico y éster
t-butílico.
5. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el reactivo
generador de especie reactiva es magnesio.
6. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el reactivo
generador de especie reactiva es un reactivo Grignard.
7. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el reactivo
Grignard es cloruro de ter-butil magnesio o bromuro
de ter-butil magnesio.
8. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el reactivo
Grignard es cloruro de ter-butil magnesio.
9. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la relación del
reactivo Grignard con respecto a dicho
\alpha-halo éster es desde aproximadamente 3:1 a
aproximadamente 5:1.
10. El proceso 1 a 9, caracterizado
porque además comprende el paso de agregar un aditivo seleccionado
entre el grupo que consiste de agentes de captación, activadores
metálicos, mejoradores del índice de ácido Lewis y mezclas de los
mismos.
11. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 1 a 10, que además comprende el paso de producir el
\alpha-halo éster, caracterizado porque el
paso de producción de \alpha-halo éster comprende
poner en contacto un compuesto \beta-hidroxi de
la fórmula:
con un compuesto carbonilo
\alpha-halo activado de la
fórmula:
en presencia de una base, para
producir dicho \alpha-halo éster, en donde X es un
haluro o carboxilato
C_{1}-C_{10}.
12. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque la
\delta-lactona y el compuesto
\beta-hidroxi tienen estereo configuración
(R).
13. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque además
comprende el paso de producir enantioselectivamente el compuesto
\beta-hidroxi, por medio de la reducción selectiva
de un compuesto \beta-ceto de la fórmula:
en donde dicha reducción
enantioselectiva comprende la hidrogenación de dicho compuesto
\beta-ceto en presencia de un catalizador de
hidrogenación
quiral.
14. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque dicha reducción
enanito-selectiva del compuesto
\beta-ceto produce el compuesto
\beta-hidroxi en un exceso enantiomérico de por lo
menos aproximadamente 90%.
15. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque el catalizador
de hidrogenación quiral se selecciona entre los catalizadores
mencionados en la tabla 1.
16. El proceso de conformidad con la
reivindicación 15, caracterizado porque el catalizador de
hidrogenación quiral es un compuesto de la fórmula
RuCl_{2}((R)-MeOBIPHEP).
17. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 13-16, caracterizado porque
el catalizador de hidrogenación quiral es el producto producido
poniendo en contacto un diacetato de rutenio de la fórmula
Ru(OAc)((R)-MeOBIPHEP) con una fuente de
haluro, caracterizado porque dicha fuente de haluro se
selecciona entre el grupo que consiste de haluros metálicos
alcalinos e hidrohaluros.
18. El proceso de conformidad con la
reivindicación 17, caracterizado porque la relación molar de
la fuente de haluro con respecto a dicho diacetato de rutenio es
por lo menos aproximadamente 20:1.
19. Un proceso para la producción de
(6R)-3-hexil-4-hidroxi-6-undecil-5,6-dihidropiran-2-ona,
caracterizado porque comprende poner en contacto un
\alpha-halo éster de la fórmula:
con un reactivo generador de
especie reactiva seleccionado entre el grupo que consiste de
reactivos Grignard, magnesio, mezclas de
magnesio-sodio, samario, manganeso y mezclas de los
mismos, para producir dicha
(6R)-3-hexil-4-hidroxi-6-undecil-5,6-dihidropiran-2-ona,
en
donde
- Z
- es nitrilo o un radical de la fórmula -C(=O)W;
- W
- es alcóxido C_{1}-C_{6} arilóxido C_{6}-C_{20}, arilalcóxido C_{7}-C_{20}, haluro, carboxilato C_{1}-C_{6} o un radical de la fórmula -NR^{3}R^{4};
- \quad
- cada uno de R^{3} y R^{4} es independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{20}, arilalquilo C_{7}-C_{20}, alcóxido C_{1}-C_{6}, arilóxido C_{6}-C_{20}, arilalcóxido C_{7}-C_{20}, o R^{3} y R^{4} juntos forman un radical de la fórmula -(CR^{5}R^{6})_{a}-Q-(CR^{7}R^{8})_{b};
- \quad
- cada uno de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} es independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{20}, arilalquilo C_{7}-C_{20};
- Q
- es O, NR^{9} o S;
- R^{9}
- es H, un grupo protector de amina, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{20} o arilalquilo C_{7}-C_{20}; y
- \quad
- cada uno de a y b es independientemente un entero desde 1 a 4.
20. El proceso de conformidad con la
reivindicación 19, caracterizado porque Z se selecciona entre
el grupo como se define en la reivindicación 4.
21. El proceso de conformidad con la
reivindicación 19 ó 20, caracterizado porque la especie
reactiva y el aditivo se seleccionan de acuerdo con los pasos de
proceso que se definen en las reivindicaciones 5 a 10.
22. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 13 a 15, caracterizado porque además
comprende el paso de producir el \alpha-halo
éster, en donde el paso de producción del
\alpha-halo éster comprende poner en contacto un
compuesto (R)-\beta-hidroxi de la
fórmula:
con un compuesto carbonilo
\alpha-halo activado de la
fórmula:
en presencia de una base, para
producir el \alpha-halo éster, en donde X es Br o
Cl.
23. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 13 a 16, caracterizado porque además
comprende el paso de producir enantioselectivamente el compuesto
(R)-\beta-hidroxi, por reducción
enantioselectiva de un compuesto \beta-ceto de la
fórmula:
en donde la reducción
enantioselectiva comprende la hidrogenación del compuesto
\beta-ceto en presencia de un catalizador de
hidrogenación
quiral.
24. El proceso de conformidad con la
reivindicación 23, caracterizado porque la reducción
enantioselectiva produce el compuesto
\beta-hidroxi en un exceso enantiomérico de por lo
menos aproximadamente 90%.
25. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 23 ó 24, caracterizado porque el catalizador
de hidro-genación quiral es un compuesto como se
define en las reivindicaciones 15 a 18.
26. Un proceso para la producción de
(6R)-3-hexil-4-hidroxi-6-undecil-5,6-dihidropiran-2-ona,
caracterizado porque comprende:
(a) reducir enantioselectivamente un
compuesto \beta-ceto de la fórmula:
\newpage
para producir un compuesto
(R)-\beta-hidroxi de la
fórmula:
(b) poner en contacto dicho
compuesto (R)-\beta-hidroxi con un
compuesto carbonilo \alpha-halo activado de la
fórmula:
en presencia de una base, para
producir un \alpha-halo éster de la
fórmula:
(c) poner en contacto el
\alpha-halo éster con un reactivo generador de
especie reactiva seleccionado entre el grupo que consiste de
reactivos Grignard, metal y mezclas de los mismos, para producir
dicha
(6R)-3-hexil-4-hidroxi-6-undecil-5,6-dihidropiran-2-ona,
en
donde
- Z
- es nitrilo o un radical de la fórmula -C(=O)W;
- W
- es alcóxido C_{1}-C_{6}, arilóxido C_{6}-C_{20}, arilalcóxido C_{7}-C_{20}, haluro, carboxilato C_{1}-C_{6}, o un radical de la fórmula -NR^{3}R^{4};
Cada uno de R^{3} y R^{4} es
independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{20}, arilalquilo
C_{7}-C_{20}, alcóxido
C_{1}-C_{6}, arilóxido
C_{6}-C_{20}, arilalcóxido
C_{7}-C_{20}, o R^{3} y R^{4} juntos forman
un radical de la fórmula
-(CR^{5}R^{6})_{a}-Q-(CR^{7}R^{8})_{b}-;
Cada uno de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}
es independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6},
arilo C_{6}-C_{20}, arilalquilo
C_{7}-C_{20};
- Q
- es O, NR^{9} o S;
- X
- es Br o Cl;
- R^{9}
- es H, un grupo protector de amina, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{20}, o arilalquilo C_{7}-C_{20}; y
Cada uno de a y b es independientemente un
entero desde 1 a 4.
27. El proceso de conformidad con la
reivindicación 26, caracterizado porque la especie reactivo y
el aditivo se seleccionan de acuerdo con los pasos de proceso que
se definen en las reivindicaciones 5 a 10.
28. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 26 ó 27, caracterizado porque dicha
reducción enantioselectiva comprende la hidrogenación del compuesto
\beta-ceto en presencia de un catalizador de
hidrogenación quiral.
29. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 26 a 28, caracterizado porque el catalizador
de hidrogenación quiral es un compuesto como se define en las
reivindicaciones 15 a la 18.
30. Un compuesto de la fórmula:
o su enolato correspondiente de la
fórmula:
caracterizado porque
- R^{1}
- es alquilo C_{1}-C_{20};
- R^{2}
- es H o alquilo C_{1}-C_{10},
- X
- es un haluro; y
- Z
- es nitrilo, éster, amida, hidroxiamino amida, haluro ácido, anhídrido, carboxil carbonato o carboxil haloformiato.
31. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 30, caracterizado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
o su correspondiente enolato de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
32. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 31, caracterizado porque Z es un éster.
33. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 32, caracterizado porque Z es un radical de la
fórmula -C(=O)OMe o -C(=O)Ot-Bu.
34. El proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 29, caracterizado porque además
comprende los pasos de
a) hidrogenación de un compuesto de fórmula
(IA)
\newpage
para obtener un compuesto de
fórmula
(VIII)
seguido
de
b) una reacción de abertura de anillo bajo
condiciones básicas y separación enantiomérica, para obtener un
compuesto de fórmula (IX)
en donde X^{+} representa un
catión, y PG un grupo protector de
OH,
c) seguido de la preparación del ácido libre de
fórmula (IX), formación de anillo y descomposición del grupo PG para
obtener un compuesto de fórmula (X)
d) seguido de la desprotección y
reacción con
N-formil-S-leucina
bajo condiciones de Mitsunobu, para obtener un compuesto de fórmula
(XI)
35. Un proceso de conformidad con la
reivindicación 34, caracterizado porque R^{1} es
C_{11}H_{23}, y R^{2} es C_{6}H_{13}.
36. El uso de un proceso de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-29 y 34 a 35,
para la preparación de orlistat.
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