ES2269441T3 - Metodo para la preparacion de una composicion. - Google Patents
Metodo para la preparacion de una composicion. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2269441T3 ES2269441T3 ES01960323T ES01960323T ES2269441T3 ES 2269441 T3 ES2269441 T3 ES 2269441T3 ES 01960323 T ES01960323 T ES 01960323T ES 01960323 T ES01960323 T ES 01960323T ES 2269441 T3 ES2269441 T3 ES 2269441T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- dispersion
- solution
- composition
- pharmaceutically
- gum
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 99
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 74
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 50
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 35
- -1 5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl Chemical group 0.000 claims description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 23
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 23
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 23
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 20
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 20
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 20
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 13
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 12
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 12
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 11
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 10
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 10
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 9
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 9
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 8
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 claims description 8
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 claims description 8
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 7
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 7
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 7
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000005060 rubber Substances 0.000 claims description 7
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 6
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 6
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 6
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 5
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 claims description 4
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 claims description 3
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical group [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 3
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 3
- LUEWUZLMQUOBSB-FSKGGBMCSA-N (2s,3s,4s,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-6-[(2r,3s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](OC3[C@H](O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O)CO)[C@@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O LUEWUZLMQUOBSB-FSKGGBMCSA-N 0.000 claims description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PVXPPJIGRGXGCY-TZLCEDOOSA-N 6-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-fructofuranose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)C(O)(CO)O1 PVXPPJIGRGXGCY-TZLCEDOOSA-N 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 claims description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 claims description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 claims description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-OBAJZVCXSA-N Gentianose Natural products O(C[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-OBAJZVCXSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002581 Glucomannan Polymers 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims description 2
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- NBGXQZRRLOGAJF-UHFFFAOYSA-N Maltulose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)(CO)OCC1O NBGXQZRRLOGAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 claims description 2
- JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N Ribitol Natural products OCC(C)C(O)C(O)CO JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 2
- 241000519999 Stachys Species 0.000 claims description 2
- 229920002310 Welan gum Polymers 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007957 coemulsifier Substances 0.000 claims description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 claims description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-WSCXOGSTSA-N gentianose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-WSCXOGSTSA-N 0.000 claims description 2
- 229940046240 glucomannan Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 claims description 2
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 claims description 2
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008274 jelly Substances 0.000 claims description 2
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 claims description 2
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 claims description 2
- JCQLYHFGKNRPGE-HFZVAGMNSA-N maltulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-HFZVAGMNSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229940080237 sodium caseinate Drugs 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims 4
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims 1
- RLYOPPJABLAKCZ-UHFFFAOYSA-N 2-butoxycarbonylbenzenecarboperoxoic acid Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OO RLYOPPJABLAKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N D-alpha-Tocopheryl Acid Succinate Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N 0.000 claims 1
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 claims 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 claims 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 claims 1
- 125000000647 trehalose group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 9
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 7
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 5
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 5
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 5
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 5
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N Lipstatin Natural products CCCCCCC1C(CC(CC=CCC=CCCCCC)C(=O)OC(CC(C)C)NC=O)OC1=O SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 3
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N lipstatin Chemical compound CCCCCC[C@H]1[C@H](C[C@H](C\C=C/C\C=C/CCCCC)OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)OC1=O OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N 0.000 description 3
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 2
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N [2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4R,8R)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical group CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102100031416 Gastric triacylglycerol lipase Human genes 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 229940071162 caseinate Drugs 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000010628 chamomile oil Substances 0.000 description 1
- 235000019480 chamomile oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000280 densification Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 229940042406 direct acting antivirals neuraminidase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000008394 flocculating agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 108010091264 gastric triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 239000003058 plasma substitute Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 229940100515 sorbitan Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N trimyristoyl-sn-glycerol Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 235000008939 whole milk Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
- A61K9/122—Foams; Dry foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Un método para la preparación de una composición farmacéutica que comprende los pasos de: a) preparación de una solución o de una dispersión ho- mogénea de un líquido y un compuesto seleccionado del grupo formado por uno o más compuestos farmacéuticamente activos, uno o más excipientes farmacéuticamente adecuados, y mez- clas de los mismos, seguida por b) expansión de la solución o dispersión homogénea me- diante su exposición a una reducción de presión entre alre- dedor de 30 y alrededor de 150 Torr bajo condiciones tales que no hierva la solución o dispersión homogénea; y c) estabilización de la solución o dispersión homogé- nea expandida para formar la composición farmacéutica.
Description
Método para la preparación de una
composición.
La presente invención se refiere a un método
para la preparación de composiciones, de preferencia composiciones
farmacéuticas en forma de estructuras expandidas, mecánicamente
estables, laminares, porosas, espongiformes o como espumas,
procedentes de soluciones y dispersiones. Este método comprende los
pasos de a) preparación de una solución o dispersión homogénea de
un líquido y un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
uno o más compuestos farmacéuticamente activos, uno o más
excipientes farmacéuticamente adecuados, y mezclas de los mismos,
seguido de b) expansión de la solución o dispersión homogénea sin
llegar a la ebullición. La invención se refiere también a las
composiciones, su posterior procesamiento y cualquier forma de
dosificación correspondiente que puede obtenerse por el método de
más arriba.
En la tecnología farmacéutica el trabajo de
formulación está determinado en la mayoría de los casos, por las
propiedades físicoquímicas de la substancia activa pura del fármaco
(tamaño y forma de la partícula, fluidez, compresibilidad,
polimorfismo, humectabilidad, punto de fusión, estabilidad,
caducidad, etc.), o de otros importantes aditivos. Muchas formas de
dosificación son ya bien conocidas en el mercado farmacéutico, de
las cuales las más importantes son los comprimidos y las cápsulas.
Con el fin de estabilizar fármacos muy sensibles que se supone van
a ser empleados o aplicados oralmente o parenteralmente después de
su rehidratación, son también del mayor interés las soluciones o
dispersiones secas (p. ej., suspensiones, emulsiones).
La ruta del procesado de la substancia pura del
fármaco en la formulación final del mercado, comprende normalmente
varias operaciones fundamentales tales como la molienda, selección
por tamaño, granulación húmeda o seca, triturado, encapsulado, etc.
Actualmente muchos de estos procesos se diseñan para la elaboración
de grandes cantidades de material, p. ej., la obtención de
comprimidos a alta velocidad. Con ello, la energía mecánica
producida por impacto, presión o esfuerzo de cizallamiento, es
absorbida por el material. Muy a menudo esto conduce a la fusión,
descomposición o inactivación de la substancia del fármaco. De esta
forma los depósitos o incrustaciones pueden inducir la interrupción
del proceso o incluso la destrucción de las máquinas.
Con el fin de facilitar el proceso de
elaboración de la forma de dosificación, la substancia del fármaco
tiene normalmente que ser mezclada, combinada o granulada con
diferentes excipientes farmacéuticos tales como lubricantes,
agentes de carga, aglomerantes, fluidificantes o dispersantes, etc.
Estos aditivos van a influir sobre las propiedades de la
composición final, pero solamente podrán proporcionar parcialmente
una protección contra la energía mecánica o incluso pueden inducir
problemas de estabilidad por sí mismos.
La composición final así como la forma
correspondiente de dosificación se supone también que tiene
propiedades muy específicas, antes, durante o después de la
aplicación. Para materiales a granel (polvos, gránulos, píldoras,
comprimidos, etc.) se requiere una alta estabilidad y compatibilidad
durante el almacenamiento. Las suspensiones secas deben tener una
exquisita dispersibilidad en líquidos; los comprimidos deben
desintegrarse bien y muy deprisa o bien muy despacio después de
haberse tragado. Una suficiente humectabilidad de las partículas del
fármaco en los fluidos gástricos o intestinales es un prerrequisito
para una buena solubilidad y absorción. Cuando se dosifican por
volumen, los polvos o gránulos farmacéuticos necesitan tener una
suficiente densidad aparente para el prensado de los comprimidos o
la encapsulación. En función de la dosis, estas importantes
propiedades galénicas pueden verse afectadas negativamente por tener
una substancia o excipiente del fármaco con unas propiedades
fisicoquímicas inadecuadas (p. ej., un bajo punto de fusión, una
baja solubilidad, etc.).
En resumen, la manera de incorporación del
compuesto farmacéuticamente activo o de los excipientes
farmacéuticamente adecuados en una composición o formulación
galénica, es el factor más crítico que tiene que controlarse
para:
- -
- enmascarar las propiedades indeseables,
- -
- estabilizar, inertizar y proteger el compuesto crítico incorporado,
- -
- obtener una fluidez y densidad óptima, para el trabajo a realizar posteriormente,
- -
- lograr la necesaria dispersibilidad y características de liberación durante o después de la aplicación, etc.
Con el fin de mejorar algunas de las propiedades
mencionadas, son ya conocidas varias técnicas en la especialidad,
pero éstas son muy a menudo incapaces de resolver todos los
problemas, e incluso inducen a veces nuevos inconvenientes.
- el recubrimiento en un lecho fluido no es
adecuado para substancias con puntos de fusión bajos o partículas
finas y ligeras con un área de mucha superficie y de forma
cilíndrica o acicular,
- los polvos procedentes de los procesos de
(co)pre-cipitación (p. ej., secado por
pulverización), tienen todavía cantidades significativas de
material reactivo localizado en la superficie de las partículas.
- la liofilización es muy cara y no es
adecuada para las substancias que son sensibles a los ciclos de
congelación-descongelación;
- la congelación por pulverización,
recubrimiento por fusión, o extrusión por fusión, son solamente
factibles para materiales que resisten la temperatura.
La solicitud de la patente internacional
WO96/40077 (Quadrant Holdings Cambridge Limited) describe un método
para la preparación de pastas vítreas delgadas espumadas que
comprenden los pasos de a) preparación de una mezcla inicial que
comprende por lo menos un material formador de pasta vítrea, y por
lo menos un disolvente que incluye un disolvente para el material
formador de la pasta vítrea, b) evaporación del disolvente a granel
de la mezcla para obtener un jarabe, (c) sometimiento del jarabe a
una presión y temperatura suficientes para ocasionar la ebullición
del jarabe, y (d) eliminando opcionalmente la humedad residual.
La solicitud de la patente Internacional
WO98/02240 (Universal Preservation Technologies) describe un método
de conservación de dispersiones, suspensiones, emulsiones y
soluciones biológicas sensibles mediante la formación de espumas
estables a partir de los materiales fluidos que hay que deshidratar,
como una ayuda tanto para el secado de uno o mas substratos
biológicamente activos del fluido, como para la preparación de un
producto seco fácilmente divisible, adecuado para un uso comercial
posterior. Las espumas estables se forman por eliminación parcial
del agua para formar un líquido viscoso y sometiendo posteriormente
el líquido reducido al vacío, para ocasionar la ebullición durante
el posterior secaje a temperaturas substancialmente inferiores a
100ºC. En otras palabras, se aplica una presión reducida a las
soluciones o suspensiones viscosas de materiales biológicamente
activos para que las soluciones o suspensiones formen una espuma
durante la ebullición, y utilizando el proceso de espumado además
de la eliminación del disolvente se obtiene la producción final de
una espuma estable de celdillas abiertas o de celdillas
cerradas.
Sin embargo, estas referencias proponen ambas la
ebullición como un paso necesario para la preparación de las
correspondientes composiciones. Además dichas mezclas, soluciones,
emulsiones o dispersiones tienen inicialmente que ser concentradas
mediante la evaporación del disolvente a granel, para obtener el
jarabe necesario para el tratamiento posterior (bajo vacío;
<30/<24 Torr). A continuación, después de haber obtenido un
jarabe de suficiente viscosidad, el "espumado" (expansión de
la estructura) se efectúa a unas condiciones de temperatura y
presión tales, que provocan que el jarabe hierva.
Sinnamon y col., (J. Dairy Sci 40, 1957,
1036-1045), describe las propiedades de una nueva
leche entera seca, secada al alto vacío y a bajas temperaturas en
forma de una estructura expandida espongiforme. El producto
obtenido se dispersa fácilmente en agua fría y tiene un sabor
natural cuando se reconstituye al estado fresco. Sin embargo, este
método se ideó para mejorar la dispersibilidad y sabor de productos
alimenticios tales como la leche seca. Como requisito previo
desventajoso, es necesario también un paso de concentración inicial
(hasta un 50% p/p de sólidos) para los siguientes procesos de
espumado. Solamente, cuando el nitrógeno se hace borbotear a través
de dicha leche concentrada, puede lograrse la estructura de espuma
"soplada" deseada.
Schroeder (tesis Ph.D. titulada "Entwicklung
von kompakten Darreichungsformen aus sprühgetrockneten
Milcherzeugnissen zur spontanen Rekonstitution" ("Desarrollo
de formas compactas de administración de productos lácteos secados
por pulverización, para su espontánea reconstitución"), 1999)
describe principalmente el desarrollo de una tecnología que
proporciona la densificación de productos alimenticios lácteos o no
lácteos sin cambiar las propiedades originales de los polvos secos,
originalmente pulverizados, durante la reconstitución. Sin embargo,
el método descrito para el secado al vacío de polvos húmedos se
efectuaba en condiciones (50ºC/37,5 Torr) que provocaban la
ebullición del agua incorporada mientras se creaba la estructura de
la espuma.
El problema que constituye la razón fundamental
de la presente invención es por lo tanto proporcionar un nuevo
procedimiento y unas nuevas composiciones para minimizar las
desventajas citadas más arriba.
El problema se soluciona de acuerdo con la
presente invención, mediante un método para la preparación de una
composición farmacéutica que comprende los pasos de:
a) preparación de una solución o de una
dispersión homogénea de un líquido y un compuesto seleccionado del
grupo formado por uno o más compuestos farmacéuticamente activos,
uno o más excipientes farmacéuticamente adecuados, y mezclas de los
mismos, seguido de
b) expansión de la solución o dispersión
homogénea sin llegar a la ebullición.
Se descubrió sorprendentemente que la
preparación de soluciones o dispersiones homogéneas suficientemente
viscosas previamente al paso de expansión es muy factible y crea
varias ventajas cuando se compara con las técnicas descritas como
el estado actual de la técnica, entre las que se incluyen:
- ninguna evaporación preliminar del
disolvente a granel necesario para obtener las condiciones adecuadas
para una expansión del concentrado;
- proceso continuo acondicionado para tener
un alto rendimiento;
- la estructura de soporte deseada para el
paso de expansión, se desarrolla enseguida (en el proceso continuo)
o al cabo de unos pocos minutos (en el proceso por partidas
discontinuas);
- la expansión tiene lugar incluso en
condiciones de presión menos críticas (> 30 Torr, a temperatura
ambiente), de forma que la ebullición del concentrado no es ningún
prerrequisito inicial.
- las composiciones farmacéuticas altamente
concentradas pueden ser fácilmente expandidas y solidificadas
dentro de su cápsula, blister, etc.
Ejemplos de las ventajas y posibilidades
resultantes con respecto a las propiedades físicoquímicas y
biofarmacéuticas, son la protección y estabilización de compuestos
farmacéuticamente activos o excipientes farmacéuticamente
adecuados, durante el proceso y el almacenamiento; la expansión de
la caducidad; eliminación de incompatibilidades; independientemente
de sus propiedades originales, pueden generarse características
físicoquímicas deseadas, de acuerdo con el material usado para el
recubrimiento; la morfología resultante o el método seguido
posteriormente (es decir, aumento de la humectabilidad, fluidez,
solubilidad, etc.); enmascaramiento del sabor; reducción de efectos
secundarios; mayor biodisponibilidad (especialmente para un
compuesto farmacéuticamente activo, solidificado como un vidrio
amorfo) y/o control de las características de liberación.
A no ser que se indique otra cosa, las
siguientes definiciones se mencionan para ilustrar y definir el
significado y el alcance de varios términos empleados para
describir aquí la invención.
El término "solución" como se utiliza aquí,
significa un sistema físico que consta por lo menos de dos
compuestos, en el que todos los compuestos están molecularmente
distribuidos, y el cual aparece como una fase.
El término "dispersión" significa un
sistema físico que consta por lo menos de dos fases. Una de estas
fases es el medio de dispersión, en el cual uno o más compuestos
(segunda y tercera fase) están uniformemente distribuidos.
El término "farmacéuticamente adecuado"
como se emplea aquí significa que las substancias empleadas son
aceptables desde el punto de vista tóxico.
El término "ebullición" se refiere a la
evaporación de un líquido en el caso de que la presión ejercida por
el ambiente sobre el líquido, se iguala con la presión ejercida por
el vapor del líquido; en esta condición, la adición de calor o la
reducción de la presión ejercida por el ambiente, da como resultado
la transformación del líquido en su vapor sin alcanzar la
temperatura.
El término "material formador de una pasta
vítrea" se refiere a compuestos farmacéuticamente activos o
excipientes farmacéuticamente adecuados, que aparecen en estado
amorfo después de la solidificación.
El término "material de recubrimiento" se
refiere a substancias que son capaces de recubrir, ocluir, separar,
proteger o inertizar otros materiales.
El término "expansión" significa que la
solución o dispersión homogénea desarrolla un volumen y superficie
mayores mediante un cambio en la presión, a consecuencia de lo cual
se le caracteriza como estructura coherente, laminar, esponjosa o
apelmazada.
El término "poliol", en conexión con la
presente invención, se refiere a un material procedente del grupo
de los hidratos de carbono, como p. ej., la maltodextrina.
El término "goma" se refiere a un material
que consta de una mezcla de polisacáridos como el xantano.
El término "polímero" se refiere a un
material que es una macromolécula (substancia natural o sintética).
Puede ser un homopolímero (p. ej., polietilenglicol) o un copolímero
(p. ej., polimetacrilato).
El término "inhibidor de las lipasas" se
refiere a compuestos que son capaces de inhibir la acción de las
lipasas, por ejemplo las lipasas gástricas y pancreáticas. Por
ejemplo, el orlistato y la lipstatina como se describen en la
patente U.S. nº 4.598.089, son potentes inhibidores de las lipasas.
La lipstatina es un producto natural de origen microbiano, y el
orlistato es el resultado de la hidrogenación de la lipstatina.
Otros inhibidores de las lipasas incluyen una clase de compuestos
llamados corrientemente panclicinas. Las panclicinas son análogos
del orlistato (Mutoh y col., J. Antibiot.,
47(12):1369-1375 (1994)). El término
"inhibidor de las lipasas" se refiere también a los
inhibidores sintéticos de las lipasas, por ejemplo, descritos en la
solicitud de la patente internacional WO99/ 34786 (Geltex
Pharmaceuticals Inc.). Estos polímeros se caracterizan porque han
sido substituidos con uno o más grupos que inhiben las lipasas. El
término "inhibidor de las lipasas" comprende también sales
farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. El término
"inhibidor de las lipasas" se refiere también a las
2-oxi-4H-3,1-benzoxacin-4-onas
que han sido descritas en la solicitud de la patente internacional
WO00/ 40569 (Alyzime Therapeutics Ltd), p. ej., la
2-deciloxi-6-metil-4H-3,1-benzooxacin-4-ona,
6-metil-2-tetradeciloxi-4H-3,1-benzoxacin-4-ona,
y
2-hexadeciloxi-6-metil-4H-3,1-benzoxacin-4-ona.
Preferentemente, el término "inhibidor de las lipasas" se
refiere al orlistato.
\newpage
La composición farmacéutica resultante es una
composición sólida o del tipo gel, de preferencia, una composición
sólida.
Opcionalmente, el método se continúa con el
secado y/o congelado de la composición. Este método es especialmente
de utilidad para la preparación de composiciones farmacéuticas.
De preferencia, la solución o dispersión
homogénea se expande mediante la disminución de la presión.
En una versión preferida, la solución o
dispersión homogénea, se prepara mediante un compuesto líquido
farmacéuticamente activo o un excipiente farmacéuticamente
adecuado. De preferencia la solución o dispersión se prepara por
adición al líquido, tanto de una substancia farmacéuticamente activa
como de un excipiente farmacéuticamente adecuado.
El líquido empleado en el método de más arriba
debe ser fácil de evaporar o vaporizable, y puede seleccionarse del
grupo formado por el agua (a saber, agua purificada, desionizada,
destilada o esterilizada), soluciones acuosas de tampones o
isotónicas (p. ej., tampón de bicarbonato, con un pH de 7,38), un
medio nutriente o caldo de cultivo (p. ej., caldo de peptona),
alcoholes (p. ej., etanol o isopropil alcohol), cetonas (p. ej.,
acetona), éteres (p. ej., éter dietílico), hidratos de carbono
líquidos (p. ej., octano), aceites (p. ej., aceites esenciales
tales como el aceite de manzanilla) y sintéticos (p. ej., agentes de
expansión del plasma como p. ej., los dextranos), aunque pueden no
limitarse a estos citados. También pueden ser útiles para el método
de la presente invención las mezclas de los líquidos mencionados más
arriba. De preferencia, el líquido es un tampón acuoso y/o una
solución isotónica.
La dispersión homogénea puede tener la forma de
un coloide, un sol, un gel, un cristal líquido, emulsión, pasta,
suspensión o un ungüento.
Las soluciones o dispersiones homogéneas pueden
prepararse vertiendo el líquido o mezcla de líquidos en un
mezclador planetario (o similar), seguido de la disolución y/o
dispersión del (de los) compuesto(s) farmacéuticamente
activo(s) o excipiente(s) farmacéuticamente
adecuado(s) en el líquido o mezcla de líquidos hasta que
dicha dispersión homogénea esté preparada. Mientras se mezcla con
el líquido o mezcla de líquidos, el (los) material(es)
puede(n) estar en estado seco, disuelto(s),
disperso(s) o fundido(s). Mediante los mismos o
después, pueden añadirse otros compuestos, excipientes o
líquidos.
Alternativamente, las soluciones o dispersiones
homogéneas pueden prepararse colocando el (los) compuesto(s)
farmacéuticamente activo(s), el (los) excipiente(s)
farmacéuticamente adecuado(s) o una mezcla de los mismos, en
un mezclador planetario (o similar), seguido de una humectación,
disolución y/o dispersión del (de los) material(es) con el
disolvente o mezcla de disolventes, hasta que dicha solución o
dispersión homogénea está preparada. Mediante los mismos o después,
pueden añadirse otros compuestos, excipientes o líquidos.
Con el fin de aumentar la homogeneidad de dicha
solución o dispersión, especialmente cuando el contenido de sólidos
es muy alto, el proceso de mezclado o dispersado puede ser efectuado
mediante p. ej., un mezclador estático, microfluidificador,
homogeneizador, dispositivos amasadores, fuerzas de alta
cizalladura, ultrasonidos, un molino para ungüentos u otros
dispositivos ya conocidos en la especialidad. La viscosidad de dicha
solución o dispersión homogénea puede ser baja o alta, con la
condición de que la masa pueda ser alimentada o pulverizada.
La solución o dispersión se transforma en una
estructura expandida sometiéndola a un cambio de presión, al vacío
o por soplado, y se seca con ello o por contacto, convección,
radiación, sonificación, alta frecuencia, gas seco (caliente o
frío) o con ayuda de algún desecador como disolventes orgánicos,
silica gel, etc. Con más detalle, dicha solución o dispersión
homogeneizada se bombea normalmente, se distribuye, se pulveriza o
se coloca sobre una placa, tamiz, cinta, cilindro, etc., o en una
cápsula, blister, vial, tarro, jeringa u otra forma adecuada. A
continuación, casi inmediatamente (en un proceso continuo) o después
de un corto tiempo (en un proceso por partidas discontinuas) un
cambio controlado de la presión conduce a dicha estructura
expandida. Para ello, son adecuadas unas condiciones de baja
presión, entre 30 y 150 Torr, para proporcionar una excelente
densidad del material solidificado resultante. De acuerdo con el
líquido o mezcla de líquidos empleados y la temperatura escogida,
la expansión puede efectuarse ajustando las condiciones de presión
de una forma tal que dicha solución o dispersión homogeneizada no
entre en ebullición. En función de la composición empleada,
simultáneamente o después de la estabilización de dicha estructura
expandida, pueden variarse las condiciones de presión, la
temperatura puede ser cambiada o puede aplicarse cualquier método de
secado ya conocido en la técnica actual, para lograr el deseado
nivel de disolvente residual. El secado puede ser un proceso
interno o externo y puede ser soportado mediante vibración,
fluidización o cualquier otra clase de técnica ya conocida que
ayude a la eliminación del fluido, disolvente o la fase de gas
saturada. La variación de las condiciones de temperatura y/o de
presión descrita más arriba, puede efectuarse en varios pasos (en
un proceso por partidas discontinuas) o en diferentes zonas (en un
proceso continuo), en donde puede incluirse un paso final de
enfriamiento.
Para lograr la forma, densidad y estabilidad
deseadas de la estructura expandida, debe evitarse que el líquido
entre en ebullición. La estructura seca y opcionalmente enfriada,
presenta una prolongada caducidad y puede ser fácilmente cortada,
triturada, molida o respectivamente pulverizada en un polvo que
fluye libremente de forma que, por un lado, proporciona un fácil
procesado en operaciones posteriores como p. ej., aglomeración en
húmedo o en seco, granulación (en fusión), trituración, comprimido,
compactado, formación de píldoras, encapsulación o cualquier otra
clase de proceso de llenado, y por otro lado tiene excelentes
propiedades de reconstitución en líquidos o fluidos corporales
fríos o atemperados, con lo cual se mantienen las propiedades y
eficacia de cualquier compuesto farmacéuticamente activo o
excipiente farmacéuticamente apropiado, que esté incorporado. El
nuevo método descrito para la preparación de composiciones
farmacéuticas proporciona además la posibilidad de crear la
estructura expandida, lo suficientemente densa, directamente en su
formulación o en su envase final, lista para ser empleada.
El proceso inicial para la creación y secado de
dicha estructura expandida puede ser en forma de partidas
discontinuas (p. ej., en una estufa de secado al vacío) o en
continuo (p. ej., con una cinta transportadora de secado al vacío)
o con ayuda de otras técnicas ya conocidas en la especialidad.
En una versión preferida, el compuesto del paso
a) es un compuesto farmacéuticamente activo. En otra versión
preferida, el compuesto del paso a) es un excipiente
farmacéuticamente adecuado.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un método de preparación de una composición farmacéutica
que comprende los pasos de
a) preparación de una solución o dispersión
homogénea mezclando un compuesto farmacéuticamente activo y/o un
excipiente farmacéuticamente adecuado con un líquido o mezcla de
líquidos en cantidad suficiente para crear una dispersión
homogénea.
b) sometimiento de la dispersión a un cambio
de presión sin ebullición, y
c) opcionalmente, secado y/o enfriado de la
composición.
Los métodos de más arriba pueden también
comprender los pasos de a) preparación de una solución o dispersión
homogénea, mezclando un compuesto farmacéuticamente activo y un
líquido o una mezcla de líquidos en cantidad suficiente para crear
una solución o dispersión homogénea, b) sometimiento de la solución
o dispersión a un cambio de presión sin llegar a la ebullición, y
c) opcionalmente, secado y o enfriado de la composición.
El procedimiento descrito más arriba es
especialmente de utilidad para la preparación de composiciones
farmacéuticas. Los compuestos farmacéuticamente activos adecuados
para este procedimiento, no pueden limitarse a ningún grupo
especial. El método descrito más arriba para la preparación de
composiciones farmacéuticas se supone que básicamente es una
herramienta poderosa siempre que se presentan problemas
físicoquímicos, técnicos, galénicos o biofarmacéuticos, durante o
después del desarrollo de productos farmacéuticamente relevantes (p.
ej., fármacos, medicamentos, vitaminas, dispositivos médicos). Sin
embargo, los inhibidores de las lipasas son especialmente compuestos
preferidos para ser empleados en el procedimiento de más arriba, de
preferencia el orlistato.
El orlistato un inhibidor gastrointestinal de la
lipasa, también conocido como orlistato, es un compuesto conocido
de utilidad para el control o prevención de la obesidad y la
hiperlipidemia. Véase la patente U.S. nº 4.598.089 publicada el
1.Julio.1986, la cual describe también procedimientos para obtener
el orlistato y la patente U.S. nº 6.004.996, la cual describe
composiciones farmacéuticas apropiadas. Además se describen
composiciones farmacéuticas apropiadas, por ejemplo, en las
solicitudes de las patentes internacionales WO 00/09122 y WO
00/09123.
Otros ejemplos de compuestos farmacéuticamente
activos son los inhibidores de la neuraminidasa, p. ej., los
sensibilizadores del oseltamivir y la insulina, p. ej., la
5-[7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzotiofen-4-metil]-2,4-tiazolidindiona
o su sal de sodio. Estos compuestos son conocidos en la
especialidad y se describen por ejemplo en las solicitudes de las
patentes europeas n^{os} 96912404.9 y 99117934.2 y la solicitud de
la patente internacional WO94/27995, respectivamente.
En una versión preferida de la presente
invención, las soluciones o dispersiones de más arriba comprenden
además un material de recubrimiento o material formador de una pasta
vítrea. De preferencia el material de recubrimiento o material
formador de una pasta vítrea, es un poliol, goma, polímero o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El material de recubrimiento o material formador
de una pasta vítrea, puede ser el compuesto farmacéuticamente
activo, altamente dispersado en estado cristalino, o respectivamente
solidificado en estado amorfo, o el excipiente farmacéuticamente
adecuado, de preferencia un poliol, p. ej., un hidrato de carbono.
El material de recubrimiento o material formador de una pasta
vítrea puede ser amorfo ó parcialmente o totalmente cristalino.
El hidrato de carbono como excipiente
farmacéuticamente adecuado, puede seleccionarse del grupo formado p.
ej., de la maltodextrina, trehalosa, celobiosa, glucosa, fructosa,
maltulosa, iso-maltulosa, lactulosa, maltosa,
gentobiosa, lactosa, isomaltosa, maltitol, lactitol, eritritol,
palatinitol, xilitol, manitol, sorbitol, dulcitol y ribitol,
sacarosa, rafinosa, gentianosa, planteosa, verbascosa, estaquiosa,
melezitosa, dextrano y además inositol, aunque no puede limitarse a
estos citados. En una versión preferida, el hidrato de carbono es la
maltodextrina. En otra versión preferida, el hidrato de carbono es
la trehalosa. En otra versión preferida, el hidrato de carbono es
el maltitol. El término "maltodextrina" se refiere de
preferencia p. ej., al Glucidex de Roquette, el término
"trehalosa" se refiere de preferencia p. ej., a la Trehalose de
Merck, y el término maltitol se refiere de preferencia al Maltisorb
de Roquette.
Otros excipientes farmacéuticamente adecuados
para su empleo pueden seleccionarse del grupo de polímeros, gomas y
sus sales, tales como el polietilenglicol; el almidón modificado o
substituido (p. ej., almidón pregelatinizado, hidroxietilalmidón,
almidonoctenilsuccinato de sodio, inulina, etc.); la celulosa
modificada o substituida (p. ej., metilcelulosa, etilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetil
celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa,
carboximetilcelulosa de sodio, acetato ftalato de celulosa, etc.);
povidona; polivinil-alcohol; goma de acacia;
carbomer; ácido algínico; ciclodextrina; gelatina; goma guar; goma
welan; goma gellan; goma tara; goma de algarrobilla; fibras (p. ej.,
pectina); goma carrageenan; glucomannan; polimetacrilatos; alginato
de propilenglicol; goma laca; alginato de sodio; goma tragacanto
xanthan y chitosan, aunque no deben limitarse a estos citados.
Algunos de los materiales mencionados pueden ser
completamente amorfos o pueden aparecer en un estado parcial o
completamente cristalino.
El procedimiento descrito más arriba es también
de utilidad para la preparación de composiciones farmacéuticas en
donde se prepara un excipiente farmacéuticamente adecuado de acuerdo
con los procedimientos descritos más arriba. Cualquier excipiente
farmacéuticamente aceptable para esta clase de procedimiento puede
generalmente seleccionarse a partir de todos los grupos posibles de
coadyuvantes que ayudan a transformar el compuesto
farmacéuticamente activo en su formulación final, modificar u
optimizar su eficacia, cambiar sus propiedades, inmovilizar sus
moléculas o preservar su estabilidad. La invención es apropiada para
mejorar propiedades deseables de un excipiente inerte,
farmacéuticamente adecuado, así como enmascarar propiedades
indeseables. Algunos de los grupos preferidos de excipientes
farmacéuticamente adecuados comprenden compuestos seleccionados
entre los disolventes, solubilizantes, potenciadores de la
disolución, agentes formadores de sales, sales (volátiles),
tampones, agentes efervescentes, agentes estabilizantes, formadores
de gel, tensioactivos, lípidos, ácidos grasos, antioxidantes,
sinergistas, agentes quelantes, conservantes, rellenos, agentes de
carga, soportes químicos, adsorbentes, aglomerantes, disgregantes,
deslizantes, lubricantes, agentes separadores, promotores de flujo,
agentes recubridores, agentes retardantes, agentes colorantes,
pigmentos, agentes para ajustar/enmascarar el olor y el sabor,
potenciador de la resorción, agentes para ajustar la humedad,
agentes floculantes, etc.
Particularmente, la invención se refiere a los
métodos de más arriba, en donde el compuesto farmacéuticamente
activo se selecciona del grupo que consiste p. ej., en moléculas,
fármacos, vitaminas, minerales, elementos trazadores, enzimas,
células, sueros, vacunas, proteínas, virus, bacterias, ácidos
nucleicos, complejos, liposomas o nanopartículas, aunque no pueden
limitarse a estos citados.
Especialmente, la presente invención se refiere
a métodos en donde la solución o dispersión comprende un
tensioactivo. Los tensioactivos en el sentido de la presente
invención se refieren a excipientes farmacéuticamente adecuados con
propiedades emulsionantes, estabilizantes, solubilizantes,
humectantes, anti-espumantes o pulverizadores.
Estos coadyuvantes tienen un carácter anfifílico e influencian la
tensión interfacial entre las diferentes fases. El término
"tensioactivos" comprende los tensioactivos aniónicos o
co-emulsionantes (es decir, detergentes,
sulfonatos, laurilsulfato de sodio, docusato de sodio, caseinato de
sodio, sales de ácidos grasos), tensioactivos catiónicos (es decir,
aminas cuaternarias, cloruro de cetilpiridinio), tensioactivos no
iónicos (es decir, ésteres de polioxietileno y ácidos grasos, p.
ej., estearato de polioxilo 40, ésteres de ácido graso y sacarosa,
alcohol cetílico, ésteres de ácido grasos, cetoestearil alcohol,
colesterol, ésteres de ácido graso y sorbitano, polisorbatos,
poloxamer, succinato de tocoferil polietilen glicol), y
tensioactivos anfóteros (es decir, fosfolípidos, anfolitos,
proteínas). En una versión preferida, el tensioactivo es un éster de
ácido graso y polioxietileno. En otra versión preferida el
tensioactivo es un fosfolípido. De preferencia, el tensioactivo
seleccionado del grupo consiste en laurilsulfato de sodio, docusato
de sodio, caseinato de sodio, sales de ácidos grasos, aminas
cuaternarias, cloruro de cetilpiridinio, ésteres de ácidos grasos y
polioxietileno, ésteres de ácido graso y sacarosa, alcohol
cetílico, ésteres de ácidos grasos, alcohol cetoestearílico,
colesterol, ésteres de ácido graso y sorbitano, polisorbatos,
poloxámeros, succinato de tocoferil polietilen glicol, y
fosfolípidos.
Más específicamente, el método descrito más
arriba se refiere a soluciones y dispersiones que contienen de 3 a
99,99% p/p de disolvente(s) y 0,01 a 97% p/p de
compuesto(s) farmacéuticamente activo(s) ó 0,01 a 97%
p/p de excipiente(s) farmacéuticamente adecuado(s). La
invención se refiere también a un método como se ha descrito más
arriba, en donde la solución o dispersión contiene de 3 a 98,98% p/p
de disolvente(s), 0,01 a 96,99% p/p de
compuesto(s)
farmacéuticamente activo(s) y 0,01 a 96,99% p/p de excipiente(s) farmacéuticamente adecuado(s). Además, las soluciones o dispersiones descritas más arriba pueden contener de 3 a 99,98% p/p de disolvente, 0,01 a 96,99% p/p de compuesto farmacéuticamente activo, y 0,01 a 96,99% p/p de un poliol. Con mayor preferencia, las soluciones o dispersiones descritas más arriba pueden prepararse desde el 3 a 99,97% p/p de disolvente, 0,01 a 96,98% p/p de compuesto farmacéuticamente activo, 0,01 a 96,98% p/p de poliol, y 0,01 a 96,98% p/p de un tensioactivo. Además, la invención se refiere a los métodos de más arriba, en donde la solución o dispersión contiene de 3 a 99,98% p/p de disolvente, 0,01 a 96,99 p/p de excipiente farmacéuticamente adecuado y 0,01 a 96,99% p/p de un poliol, y a métodos en donde la solución o dispersión contiene de 3 a 99,98% p/p de agua o mezclas de agua/etanol, 0,01 a 96,99% p/p de fosfolípido y 0,01 a 96,99% p/p de maltodextrina. La invención se refiere también a los métodos de más arriba, en donde la solución o dispersión comprende del 3 al 99,98% p/p de disolvente, 0,01 a 96,99% p/p de compuesto farmacéuticamente activo y 0,01 a 96,99% p/p de un excipiente farmacéuticamente adecuado. Además, la invención se refiere a los métodos de más arriba, en donde la solución o dispersión contiene del 5 al 95% p/p de agua ó una mezcla de agua/etanol, 1 a 91% de orlistato, 3,9 a 93,9% de maltodextrina y 0,1 a 90,1% p/p de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables como se ha descrito más arriba. Una versión especialmente preferida de la presente invención se refiere a un método en donde la solución o dispersión se obtiene a partir del 5 al 95% p/p de disolvente, de preferencia agua o mezclas de agua/etanol, 1 a 91% p/p de orlistato, 3,9 a 93,9% p/p de maltodextrina y 0,1 a 90,1% p/p de un éster de ácido graso y polioxietileno. Otra versión preferida de la presente invención se refiere a los métodos de más arriba en donde la solución o dispersión contiene del 5 al 95% p/p de agua o mezclas de agua/etanol, 1 a 91% p/p de orlistato, 1 a 91% p/p de lípidos, de preferencia trimiristina, 2,9 a 92,9% p/p de maltodextrina y 0,1 a 90,1% p/p de un éster de ácido graso y polioxietileno. Además, la invención se refiere a los métodos de más arriba, en donde la solución o dispersión contiene del 3 al 99,98% p/p de isopropilalcohol, 0,01 a 96,99 p/p de oseltamivir, y 0,01 a 96,99% p/p de polimetacrilato.
farmacéuticamente activo(s) y 0,01 a 96,99% p/p de excipiente(s) farmacéuticamente adecuado(s). Además, las soluciones o dispersiones descritas más arriba pueden contener de 3 a 99,98% p/p de disolvente, 0,01 a 96,99% p/p de compuesto farmacéuticamente activo, y 0,01 a 96,99% p/p de un poliol. Con mayor preferencia, las soluciones o dispersiones descritas más arriba pueden prepararse desde el 3 a 99,97% p/p de disolvente, 0,01 a 96,98% p/p de compuesto farmacéuticamente activo, 0,01 a 96,98% p/p de poliol, y 0,01 a 96,98% p/p de un tensioactivo. Además, la invención se refiere a los métodos de más arriba, en donde la solución o dispersión contiene de 3 a 99,98% p/p de disolvente, 0,01 a 96,99 p/p de excipiente farmacéuticamente adecuado y 0,01 a 96,99% p/p de un poliol, y a métodos en donde la solución o dispersión contiene de 3 a 99,98% p/p de agua o mezclas de agua/etanol, 0,01 a 96,99% p/p de fosfolípido y 0,01 a 96,99% p/p de maltodextrina. La invención se refiere también a los métodos de más arriba, en donde la solución o dispersión comprende del 3 al 99,98% p/p de disolvente, 0,01 a 96,99% p/p de compuesto farmacéuticamente activo y 0,01 a 96,99% p/p de un excipiente farmacéuticamente adecuado. Además, la invención se refiere a los métodos de más arriba, en donde la solución o dispersión contiene del 5 al 95% p/p de agua ó una mezcla de agua/etanol, 1 a 91% de orlistato, 3,9 a 93,9% de maltodextrina y 0,1 a 90,1% p/p de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables como se ha descrito más arriba. Una versión especialmente preferida de la presente invención se refiere a un método en donde la solución o dispersión se obtiene a partir del 5 al 95% p/p de disolvente, de preferencia agua o mezclas de agua/etanol, 1 a 91% p/p de orlistato, 3,9 a 93,9% p/p de maltodextrina y 0,1 a 90,1% p/p de un éster de ácido graso y polioxietileno. Otra versión preferida de la presente invención se refiere a los métodos de más arriba en donde la solución o dispersión contiene del 5 al 95% p/p de agua o mezclas de agua/etanol, 1 a 91% p/p de orlistato, 1 a 91% p/p de lípidos, de preferencia trimiristina, 2,9 a 92,9% p/p de maltodextrina y 0,1 a 90,1% p/p de un éster de ácido graso y polioxietileno. Además, la invención se refiere a los métodos de más arriba, en donde la solución o dispersión contiene del 3 al 99,98% p/p de isopropilalcohol, 0,01 a 96,99 p/p de oseltamivir, y 0,01 a 96,99% p/p de polimetacrilato.
Particularmente, el método de más arriba se
refiere a la preparación de composiciones, la solución o dispersión
se prepara vertiendo el disolvente o mezcla de disolventes en un
mezclador, p. ej., un mezclador planetario u otro dispositivo
mezclador adecuado ya conocido por la técnica, opcionalmente
añadiendo un tensioactivo u otros excipientes adecuados y
distribuyéndolos en el disolvente o mezcla de disolventes. Después
de dispersar homogéneamente, el (los) compuesto(s)
farmacéuticamente activo(s) o el (los) excipiente(s)
farmacéuticamente adecuado(s), dentro del fluido, la
solución o dispersión final se obtiene por adición opcional de un
poliol u otros excipientes adecuados, escalonadamente, y mediante
agitación, mezclado, raspado o amasado, continuamente. En función
de la viscosidad, la desglomerización de las partículas puede ser
optimizada empleando p. ej., un homogeneizador o un molino para
ungüentos. El tamaño intrínseco de las partículas puede ser
controlado mediante difracción con láser o con un "medidor de
finura" (bloque de metal con una ranura graduada y un rascador).
La secuencia de los pasos del proceso es variable y puede cambiarse
si es apropiado. La viscosidad de las soluciones o dispersiones
puede aumentarse o disminuirse añadiendo uno o más excipientes
farmacéuticamente adecuados.
En una versión preferida de la presente
invención, la expansión puede efectuarse dentro de un margen de
temperaturas de 20 a 35º y una reducción de la presión de 30 a 150
Torr, de preferencia de 30 a 45 Torr. Esto puede mejorarse
pulverizando la solución o dispersión homogénea sobre placas o con
mayor preferencia sobre tamices, pantallas o redes y colocándolas
en una estufa de secaje al vacío (u otro dispositivo adecuado ya
conocido en la especialidad) el cual se atempera en el margen de 20
a 35ºC. Con respecto a la temperatura escogida, la reducción de la
presión en el margen de 30 a 150 o con mayor preferencia de 30 a 45
Torr crea la estructura densa, expandida, deseada, sin llegar a la
ebullición. Por supuesto, en función del disolvente empleado, o
mezcla de disolventes, pueden variarse las condiciones de
temperatura y presión con la condición de que el líquido evaporado
no hierva durante el paso de expansión. De acuerdo con la presente
invención, paralelamente o después de la solidificación de la
estructura expandida puede efectuarse un paso opcional de secaje y/o
enfriado, mediante la variación de las condiciones de temperatura
y/o presión.
Un proceso de secado puede ser un proceso
interno o externo y la temperatura de secado puede ser más alta o
más baja que la temperatura de expansión. La presión de secado puede
ser más alta o más baja que la presión de expansión. El secado
puede efectuarse al vacío, por calentamiento, sublimación,
vibración, fluidización, radiación, contacto, convección,
sonificación, alta frecuencia, gas seco (caliente o frío) o con
ayuda de algunos desecantes (es decir, disolventes orgánicos,
silica gel), o cualquier otra clase de técnica bien conocida que
ayude a la eliminación del fluido, disolvente o la fase saturada de
gas. De acuerdo con la presente invención, después de la expansión
y el secado opcional de la estructura, puede aplicarse un paso
adicional de enfriado. La temperatura de enfriado puede ser más
alta o más baja de 0ºC y más baja que la temperatura de secado. El
proceso de enfriado puede ser un proceso interno o externo. Por
supuesto, la expansión, el secado opcional y/o el enfriado de la
estructura se efectúa en varios pasos (en un proceso por partidas
discontinuas) o en diferentes zonas (en un proceso continuo). Un
proceso continuo puede efectuarse con una cinta continua de secado
al vacío, un cilindro de secado al vacío u otros dispositivos
adecuados ya conocidos en la especialidad.
La presente invención se refiere también a las
composiciones que pueden obtenerse mediante los métodos de más
arriba.
Las composiciones obtenibles de acuerdo con la
presente invención pueden caracterizarse mediante análisis,
volumen, densidad (de preferencia, la densidad aparente del material
triturado), distribución de partículas por tamaño, medida de la
superficie, humedad relativa, nivel de disolvente residual,
contenido en materias sólidas, humectabilidad, solubilidad,
estabilidad, tiempo de disgregación, características de liberación,
difracción de rayos X, absorción dinámica de vapor,
microcalorimetría, termogravimetría, calorimetría diferencial de
barrido, etc. De preferencia, las composiciones expandidas, secadas
enseguida y trituradas, obtenibles mediante la presente invención
se caracterizan por un nivel de disolvente residual entre 0,1 y
99,9%, de preferencia entre 1 y 10% y con mayor preferencia entre 2
y 5% p/p. La densidad aparente (por vertido) es de 0,1 a 0,9, de
preferencia entre 0,2 y 0,8 y con mayor preferencia entre 0,3 y 0,6
g/cm^{3}. La distribución por tamaños de las partículas de estas
composiciones, expresada como "valor d' (63,2%)", puede ser
entre 50 y 600, de preferencia entre 200 y 400 \mum.
Especialmente, la presente invención se refiere
a una composición farmacéutica, que contiene de 0,2 a 10% p/p de
agua residual o mezclas de agua/etanol, 1 a 96% p/p de orlistato,
3,7 a 98,7% p/p de maltodextrina o maltitol y 0,1 a 95,1% p/p de
uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables como se ha
descrito más arriba , p. ej., un éster de un ácido graso y
polioxietileno. Además, la presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que contiene de 0,2 a 10% p/p de alcohol
isopropílico residual, 1 a 98,8% p/p de oseltamivir, y 1 a 98,8%
p/p de polimetacrilato.
Las composiciones de más arriba se caracterizan
por un nivel de disolvente residual entre 0,1 y 99,9% p/p, de
preferencia entre 0,2 y 10% p/p y con mayor preferencia entre 1 y 5%
p/p. La densidad aparente (por vertido) está entre 0,1 y 0,9, de
preferencia entre 0,2 y 0,8 y con mayor preferencia entre 0,3 y 0,6
g/cm^{3}. La distribución por tamaños de partículas de estas
composiciones puede expresarse como "valor d' (63,2%)" entre
50 y 600, de preferencia entre 200 y 400 \mum.
Las composiciones que pueden obtenerse de
acuerdo con los métodos de más arriba, pueden ser sopladas,
trituradas por corte, tamizadas, molidas, desmenuzadas,
pulverizadas o picadas en un polvo (que fluye libremente). El polvo
puede ser mezclado, combinado, mezclado, granulado, prensado en
comprimidos o procesado con uno o más compuestos farmacéuticamente
activos o excipientes farmacéuticamente adecuados. Las composiciones
pueden procesarse en un polvo fino, aerosol, polvo, gránulo,
píldora, comprimido, gragea, cápsula, solución seca, jarabe seco,
emulsión seca, suspensión seca, u otros ya conocidos en la
especialidad.
Las composiciones que pueden obtenerse de
acuerdo con la invención pueden prepararse directamente en su
formulación final y forma de dosificación, respectivamente, y de
preferencia directamente en su envase. La forma de dosificación
puede seleccionarse a partir del grupo formado por un xerogel, un
comprimido o una cápsula, aunque no pueden limitarse a estos
citados. La forma de dosificación puede preparase también
directamente en su envase. El envase puede seleccionarse a partir
del grupo formado por un blister, vial, tarro, bolsita o jeringa,
aunque no pueden limitarse a estos citados. El producto final
correspondiente a los métodos de la presente invención puede ser un
fármaco, medicamento, vitamina, bebida instantánea o dispositivo
médico aunque no puede limitarse a estos citados.
El orlistato se administra de preferencia por
vía oral de 60 a 720 mg por día, en dosis repartidas dos o tres
veces por día. Es preferida la administración de 120 a 360 mg, con
mayor preferencia 120 a 180 mg por día, de un inhibidor de las
lipasas, a un sujeto, de preferencia en dosis repartidas en dos o
particularmente tres veces por día. El sujeto es de preferencia un
ser humano obeso o con sobrepeso, es decir, un ser humano con un
índice de masa corporal de 25 ó mayor. Generalmente se prefiere que
el inhibidor de las lipasas se administre después de una o dos
horas aproximadamente, de la ingestión de una comida conteniendo
grasa. Generalmente, para la administración de un inhibidor de las
lipasas como se ha definido más arriba, se prefiere que el
tratamiento se administre a un humano que tenga un fuerte historial
familiar de dispepsia funcional y que presente un índice de masa
corporal de 25 ó mayor.
Además, la invención se refiere al empleo de
composiciones definidas más adelante para la preparación de
fármacos, medicamentos, vitaminas, dispositivos médicos, etc. de
utilidad para el tratamiento y prevención de enfermedades como se
ha mencionado más arriba.
La invención se ilustrará ahora con detalle,
mediante los siguientes ejemplos:
Este ejemplo describe una composición de acuerdo
con la invención, que incluye el orlistato como compuesto
farmacéuticamente activo. La cantidad de disolvente necesario para
la preparación de la dispersión homogénea se expresa como tanto por
ciento de masa seca (p/p). El contenido original de disolvente de
las materias primas no se toma en consideración. Esta composición
se ha empleado para aumentar la fluidez, humectabilidad,
dispersabilidad, eficacia y estabilidad del compuesto
farmacéuticamente activo. Además, es posible efectuar un fácil
procesado posterior en forma de un polvo o respectivamente en
cápsulas o comprimidos (reduciendo la cantidad de maltodextrina al
80% y mezclando el polvo resultante con el 3% de
polietilenglicol).
| Orlistato | 10,0% p/p |
| Trimyristina | 5,0% p/p |
| Estearato de polioxil 40 | 2,0% p/p |
| Maltodextrina | 83,0% p/p |
| Agua | 22,5% p/p |
Con ayuda de una jeringa se rociaron 100 g de
una dispersión homogénea sobre un tamiz (tamaño de malla 0,5 mm) en
varios trazos. El tamiz se colocó en una estufa de secado al vacío
(Heraeus VT 5050 EK) atemperada a 25ºC. La presión de la cámara se
bajó a 30 Torr (Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700).
Después de 5 minutos, se dio por terminada la expansión de la
estructura.
Mediante la medición de la temperatura de la
masa y de la cámara (AOiP PJN 5210), estas condiciones fueron
fijadas durante aproximadamente 30 minutos. A continuación,
manteniendo las mismas condiciones de presión, se elevó la
temperatura de la cámara a 50ºC. El proceso se paró después de un
total de 90 minutos, cuando la temperatura de la masa alcanzó el
límite deseado de 35ºC. El contenido de disolvente residual puede
ajustarse de acuerdo con la cantidad necesaria para un proceso
posterior.
Este ejemplo describe una composición de acuerdo
con la invención incluyendo el oseltamivir como compuesto
farmacéuticamente activo. La cantidad de disolvente necesario para
la preparación de la dispersión homogénea, se expresa como tanto
por ciento de masa seca (p/p). El contenido original de disolvente
de las materias primas, no se tomó en consideración. Esta
composición se empleó para realizar un enmascaramiento del gusto,
para mejorar la estabilidad y la caducidad, para reducir los
efectos secundarios y para prevenir incompatibilidades:
| Oseltamivir | 10,0% p/p |
| Polimetacrilato | 90,0% p/p |
| Isopropilalcohol | 80,0% p/p |
100 g de dispersión homogénea se rociaron sobre
una placa en varios trazos. La placa se colocó en una estufa de
secado al vacío (Heraeus VT 5050 EK). A la temperatura ambiente de
la cámara la presión se bajó a 45 Torr (Ley-bold
Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700). Después de 5 minutos la
expansión de la estructura se dio por acabada.
Manteniendo las mismas condiciones de
temperatura y presión, la estructura expandida se secó totalmente en
180 minutos.
Este ejemplo describe una composición de acuerdo
con la invención, que incluye un fosfolípido como excipiente
farmacéuticamente adecuado. La cantidad de disolvente necesario para
preparar la dispersión homogénea se expresa como tanto por ciento
de masa seca (p/p). El contenido original de disolvente de las
materias primas no se tomó en consideración. Esta composición se
empleó para prevenir los problemas de estabilidad e
incompatibilidades.
| Lecitina | 30,0% p/p |
| Maltodextrina | 70,0% p/p |
| Agua | 40,0% p/p |
100 g de la dispersión homogénea se roció sobre
un tamiz (tamaño de malla 0,5 mm) en varios trazos. El tamiz se
colocó en una estufa de secado al vacío (Heraeus VT 5050 EK). A la
temperatura ambiente, la presión de la cámara se bajó a 30 Torr
(Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700). Después de 5
minutos, la expansión de la estructura se dio por acabada.
Mediante la medición de la temperatura de la
masa y de la cámara (AOiP PJN 5210) se fijaron estas condiciones
durante aproximadamente 30 minutos. A continuación, manteniendo las
mismas condiciones de presión, se elevó la temperatura de la cámara
a 35ºC. El proceso se paró después de un total de 120 minutos.
Este ejemplo describe una composición placebo y
respectivamente la preparación directa de su forma de dosificación
final de acuerdo con la invención, incluyendo la maltodextrina y la
hidroxipropilmetil celulosa como excipientes farmacéuticamente
adecuados. La cantidad de disolvente necesario para la preparación
de la dispersión homogénea se expresa como tanto por ciento de masa
seca (p/p). El contenido original de disolvente de las materias
primas no fue tomado en consideración. Esta composición se empleó
para demostrar la facilidad de elaboración, la estabilidad y
uniformidad de peso de las formas de dosificación preparadas
directamente en un envase blister:
| Maltodextrina | 20,0% p/p |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 20,0% p/p |
| Agua | 60,0% p/p |
50 g de una dispersión homogénea se vertieron
(dosis: 325 mg de masa seca) en las cubetas de envases blister de
PVC para comprimidos. Después de recubrir con un tamiz (tamaño de
malla 0,5 mm), se colocaron los envases blister en una estufa de
secado al vacío (Heraeus VT 5050 EK). A temperatura ambiente, la
presión de la cámara se bajó a 75 Torr (Leybold Heraeus TRIVAC D8B;
COMAT AG DPI 700). Después de 15 minutos la extensión de la
estructura se dio por acabada.
Mediante la medición de la temperatura de la
masa y de la cámara (AOiP PJN 5210), la temperatura de la cámara
fue aumentada a continuación a 50ºC durante aproximadamente 120
minutos.
Los comprimidos de espuma seca secados
fácilmente, se desprendieron con facilidad del envase blister vuelto
hacia abajo, mostraron una superficie suave, una buena estabilidad
física y respectivamente una baja friabilidad, y una satisfactoria
uniformidad de peso (n = 10; mv = 323,7 mg; sd = \pm2,6%).
Claims (36)
1. Un método para la preparación de una
composición farmacéutica que comprende los pasos de:
a) preparación de una solución o de una
dispersión homogénea de un líquido y un compuesto seleccionado del
grupo formado por uno o más compuestos farmacéuticamente activos,
uno o más excipientes farmacéuticamente adecuados, y mezclas de los
mismos, seguida por
b) expansión de la solución o dispersión
homogénea mediante su exposición a una reducción de presión entre
alrededor de 30 y alrededor de 150 Torr bajo condiciones tales que
no hierva la solución o dispersión homogénea; y
c) estabilización de la solución o dispersión
homogénea expandida para formar la composición farmacéutica.
2. El método de la reivindicación 1, seguido
por el secado y/o enfriado de la composición.
3. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 o 2, en donde el compuesto del paso a) es un
compuesto farmacéuticamente activo.
4. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto farmacéuticamente
activo es un inhibidor de las lipasas.
5. El método de acuerdo con la reivindicación
4, en donde el inhibidor de las lipasas es el orlistato.
6. El método de acuerdo con la reivindicación
3, en donde el compuesto farmacéuticamente activo es el oseltamivir
ó la
5-[7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzotiofen-4-metil]-2,4-tiazolidindiona,
o su sal de sodio.
7. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en donde la solución o dispersión
contiene un material de recubrimiento o formador de una pasta
vítrea.
8. El método de acuerdo con la reivindicación
7, en donde el material de recubrimiento o material formador de una
pasta vítrea es un excipiente farmacéuticamente adecuado.
9. El método de acuerdo con la reivindicación
8, en donde el material de recubrimiento o material formador de una
pasta vítrea, es un poliol, goma, polímero o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
10. El método de acuerdo con la reivindicación
11, en donde el poliol es un hidrato de carbono.
11. El método de acuerdo con la reivindicación
10, en donde el hidrato de carbono se selecciona del grupo formado
por la maltodextrina, trehalosa, celobiosa, glucosa, fructosa,
maltulosa, iso-maltulosa, lactulosa, maltosa,
gentobiosa, lactosa, isomaltosa, maltitol, lactitol, eritritol,
palatinitol, xilitol, manitol, sorbitol, dulcitol y ribitol,
trehalosa, sacarosa, rafinosa, gentianosa, planteosa, verbascosa,
estaquiosa, melezitosa, dextrano e inositol.
12. El método de acuerdo con la reivindicación
10, en donde el hidrato de carbono es la maltodextrina.
13. El método de acuerdo con la reivindicación
10, en donde el hidrato de carbono es el maltitol.
14. El método de acuerdo con la reivindicación
10, en donde el hidrato de carbono es la trehalosa.
15. El método de acuerdo con la reivindicación
9, en donde la goma, polímero o sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos se seleccionan del grupo formado por el
polietilenglicol; almidón modificado o substituido; celulosa
modificada o substituida; povidona;
polivinil-alcohol; goma de acacia; carbomer; ácido
algínico; ciclodextrinas; gelatina; goma guar; goma welan; goma
gellan; goma tara; goma de algarrobilla; fibras; goma carrageenan;
glucomannan; polimetacrilatos; alginato de propilenglicol; goma
laca; alginato de sodio; goma tragacanto, chitosan y xanthan.
16. El método de acuerdo con la reivindicación
15, en donde el almidón modificado o substituido es almidón
pregelatinizado, hidroxietilalmidón o almidonoctenilsuccinato de
sodio.
17. El método de acuerdo con la reivindicación
15, en donde la celulosa modificada o substituida es la
metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil
celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil
celulosa, carboximetilcelulosa de sodio, ó acetato ftalato de
celulosa.
18. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 17, en donde la solución o dispersión
contiene un tensioactivo.
19. El método de la reivindicación 18, en donde
el tensioactivo se selecciona del grupo formado por tensioactivos
aniónicos, co-emulsionantes, tensioactivos
catiónicos, tensioactivos no-iónicos y tensioactivos
anfóteros.
20. El método de la reivindicación 18 ó 19, en
donde el tensioactivo se selecciona del grupo formado por
laurilsulfato de sodio, docusato de sodio, caseinato de sodio, sales
de ácidos grasos, aminas cuaternarias, cloruro de cetilpiridinio,
ésteres de ácidos grasos con polioxietileno, ésteres de ácidos
grasos con sacarosa, alcohol cetílico, ésteres de ácidos grasos,
alcohol cetoestearílico, colesterol, ésteres de ácidos grasos con
sorbitano, polisorbatos, poloxámeros, succinato de tocoferil
polietilenglicol, y fosfolípidos.
21. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 20, en donde la solución o dispersión se
obtiene a partir de 5 a 95% p/p de agua o una mezcla de agua/etanol,
1 a 91% de orlistato, 3,9% a 93,9% p/p de maltodextrina, y 0,1 a
90,1% p/p de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
22. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 20, en donde la solución o dispersión se
obtiene a partir de 5 a 95% p/p de agua o una mezcla de agua/etanol,
1 a 91% de orlistato, 3,9 a 93,9% p/p de maltodextrina y 0,1 a
90,1% p/p de un éster de un ácido graso y el polioxietileno.
23. El método de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 20, en donde la solución o dispersión se
obtiene a partir de 5 a 95% p/p de agua o mezclas de agua/etanol, 1
a 91% p/p de orlistato, 1 a 91% p/p de trimiristina, 2,9 a 92,9%
p/p de maltodextrina y 0,1 a 90,1% p/p de un éster de un ácido graso
y el polioxietileno.
24. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 20, en donde la solución o dispersión se
obtiene a partir de 3 a 99,98% p/p de isopropilalcohol, 0,01 a
96,99% p/p de oseltamivir, y 0,01 a 96,99% p/p de
polimetacrilato.
25. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 24, en donde la composición farmacéutica
tiene un nivel de disolvente residual entre 0,1 y 10% p/p.
26. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 24, en donde la composición farmacéutica
tiene una densidad aparente (por vertido) entre 0,1 y 0,9
g/cm^{3}, después de secarse y triturarse fácilmente.
27. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 24, en donde la composición farmacéutica
tiene una distribución del tamaño de partículas entre 50 y 600
\mum, después de secarse y triturarse fácilmente.
28. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 27, en donde la composición se prepara
directamente en una forma de dosificación final.
29. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 28, en donde la composición se prepara
directamente en su envase.
30. Una composición farmacéutica en forma de
una estructura laminar, a modo de espuma, esponja o torta que
puede obtenerse mediante un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 29.
31. Una composición en forma de una estructura
laminar, a modo de espuma, esponja o torta, obtenible con un
método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29,
que comprende del 0,2 al 10% p/p de agua residual o una mezcla de
agua/etanol, 1 a 96% p/p de orlistato, 3,7 a 98,7% de maltodextrina
y 0,1 a 95,1% p/p de uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables.
32. La composición de la reivindicación 31, que
contiene un éster de un ácido graso con polioxietileno.
33. Una composición en forma de una estructura
laminar, a modo de espuma, esponja o torta, obtenible con un
método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
29,que comprende de 0,2 a 10% p/p de alcohol isopropílico residual,
1 a 98,8% p/p de oseltamivir, y 1 a 98,8% p/p de
polimetacrilato.
34. Las composiciones de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 30 a 33, que tienen una densidad
aparente (por vertido) entre 0,1 y 0,9 g/cm^{3}, después de
secarse y triturarse fácilmente.
35. La composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 30 a 33, que tiene una
distribución del tamaño de las partículas entre 50 y 600 \mum,
después de secarse y triturarse fácilmente.
36. La composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 30 a 33, que tiene un nivel de
disolvente residual entre 0,1 y 10%.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00113535 | 2000-06-27 | ||
| EP00113535 | 2000-06-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2269441T3 true ES2269441T3 (es) | 2007-04-01 |
Family
ID=8169074
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01960323T Expired - Lifetime ES2269441T3 (es) | 2000-06-27 | 2001-06-18 | Metodo para la preparacion de una composicion. |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6534087B2 (es) |
| EP (1) | EP1296656B1 (es) |
| JP (2) | JP4149803B2 (es) |
| KR (1) | KR100557845B1 (es) |
| CN (1) | CN1236764C (es) |
| AR (1) | AR029278A1 (es) |
| AT (1) | ATE334662T1 (es) |
| AU (2) | AU8184601A (es) |
| BR (1) | BRPI0112014B1 (es) |
| CA (1) | CA2411153C (es) |
| CY (1) | CY1105714T1 (es) |
| CZ (1) | CZ301813B6 (es) |
| DE (1) | DE60121953T2 (es) |
| DK (1) | DK1296656T3 (es) |
| EC (1) | ECSP024401A (es) |
| EG (1) | EG24141A (es) |
| ES (1) | ES2269441T3 (es) |
| HK (1) | HK1058314A1 (es) |
| HR (1) | HRP20021009B1 (es) |
| HU (1) | HU229550B1 (es) |
| IL (2) | IL153282A0 (es) |
| JO (1) | JO2247B1 (es) |
| MA (1) | MA26922A1 (es) |
| ME (1) | MEP90608A (es) |
| MX (1) | MXPA02012583A (es) |
| MY (1) | MY129798A (es) |
| NO (1) | NO332181B1 (es) |
| NZ (1) | NZ523024A (es) |
| PE (1) | PE20020101A1 (es) |
| PL (1) | PL203804B1 (es) |
| PT (1) | PT1296656E (es) |
| RU (1) | RU2244542C2 (es) |
| SI (1) | SI1296656T1 (es) |
| TW (1) | TWI278325B (es) |
| UY (1) | UY26799A1 (es) |
| WO (1) | WO2002000201A2 (es) |
| YU (1) | YU96602A (es) |
| ZA (1) | ZA200209649B (es) |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9827423D0 (en) * | 1998-12-11 | 1999-02-03 | Relax Limited | Method of drying a solution |
| PT1296656E (pt) * | 2000-06-27 | 2006-12-29 | Hoffmann La Roche | Processo para a preparação de uma composição |
| US20030027786A1 (en) | 2001-06-06 | 2003-02-06 | Karsten Maeder | Lipase inhibiting composition |
| MY135783A (en) * | 2001-09-07 | 2008-06-30 | Meiji Dairies Corp | Nutritional composition for controlling blood sugar level |
| PL216022B1 (pl) * | 2002-04-26 | 2014-02-28 | Hoffmann La Roche | Kompozycja farmaceutyczna, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie, zestaw do leczenia otylosci, inhibitor lipazy w postaci orlistatu i glukomannan lub konjac, zastosowanie inhibitora lipazy w postaci orlistatu oraz zastosowanie glukomannanu lub konjacu |
| KR100517072B1 (ko) * | 2002-11-25 | 2005-09-26 | 주식회사 태평양 | 폴리올/고분자 마이크로캡슐 및 이를 이용한 효소 안정화방법 |
| US9174176B2 (en) | 2003-01-09 | 2015-11-03 | Disperse Systems, Inc. | Ultrasonic dispersion apparatus, system, and method |
| US20050089502A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-04-28 | Todd Schansberg | Effervescent delivery system |
| US8940321B2 (en) | 2003-12-12 | 2015-01-27 | Otic Pharma Ltd. | Compositions for treatment of ear disorders and methods of use thereof |
| US8030362B2 (en) | 2003-12-12 | 2011-10-04 | Otic Pharma Ltd. | Compositions for treatment of ear disorders and methods of use thereof |
| AU2005244329A1 (en) * | 2004-04-06 | 2005-11-24 | Rpg Life Sciences Limited | Mouth dissolvable and meltable, and water dispersable delivery formulation |
| US7398161B2 (en) * | 2004-09-15 | 2008-07-08 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Sampling method and sampling device, and logD measuring method and logD measuring system |
| US20100015057A1 (en) * | 2004-12-31 | 2010-01-21 | Mikhail Yurievich Gotovskiy | Magnetoresonance preparations, device for individually selecting said preparations for increasing an organism life activity in actual environmental conditions |
| US20060198856A1 (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Keith Whitehead | Ibuprofen suspension stabilized with docusate sodium |
| WO2006110809A2 (en) * | 2005-04-12 | 2006-10-19 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate lipase inhibitor formulations |
| US7984717B2 (en) * | 2005-04-29 | 2011-07-26 | Medtronic, Inc. | Devices for augmentation of lumen walls |
| US20070060610A1 (en) * | 2005-06-16 | 2007-03-15 | Wempe Michael F | Methods and pharmaceutical formulations for increasing bioavailability |
| WO2006136197A1 (en) | 2005-06-21 | 2006-12-28 | V. Mane Fils | Smoking device incorporating a breakable capsule, breakable capsule and process for manufacturing said capsule |
| US20070048364A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-03-01 | Yingxu Peng | Free flowing granules containing carbomer |
| KR100669497B1 (ko) * | 2005-08-17 | 2007-01-16 | 보람제약주식회사 | 안정성과 용출률이 뛰어난 약리학적 조성물 및 그 제조방법 |
| AR056499A1 (es) * | 2005-09-06 | 2007-10-10 | Serapis Farmaceuticals Ltd | Compuestos |
| EP1951186A4 (en) | 2005-10-19 | 2009-11-04 | Menni Menashe Zinger | METHODS FOR TREATING HYPERHIDROSIS |
| US8968721B2 (en) | 2005-12-28 | 2015-03-03 | Advanced Bionutrition Corporation | Delivery vehicle for probiotic bacteria comprising a dry matrix of polysaccharides, saccharides and polyols in a glass form and methods of making same |
| US8097245B2 (en) | 2005-12-28 | 2012-01-17 | Advanced Bionutrition Corporation | Delivery vehicle for probiotic bacteria comprising a dry matrix of polysaccharides, saccharides and polyols in a glass form and methods of making same |
| FR2895908B1 (fr) * | 2006-01-12 | 2008-03-28 | France Etat | Procede de fabrication d'une forme pharmaceutique de phosphate d'oseltamivir |
| KR20080097468A (ko) | 2006-02-20 | 2008-11-05 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 인산 오셀타미비어 함유 의약 조성물 |
| WO2007109127A2 (en) | 2006-03-16 | 2007-09-27 | Duke University | Methods, systems, and computer program products for performng real-time quadrature projection based fourier domain optical coherence tomography |
| CN1820744B (zh) | 2006-04-04 | 2011-01-26 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 磷酸奥司他韦颗粒剂及其制备方法 |
| EP1872777A1 (en) * | 2006-06-27 | 2008-01-02 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Pharmaceutical composition comprising tetrahydrolipstatin |
| KR100812824B1 (ko) | 2006-09-27 | 2008-03-12 | 주식회사 제닉 | 키토산과 폴리에틸렌글리콜을 이용한 생체친화성 저독성필름 |
| WO2008076975A1 (en) | 2006-12-18 | 2008-06-26 | Advanced Bionutrition Corporation | A dry food product containing live probiotic |
| EP2157970A1 (en) * | 2007-05-18 | 2010-03-03 | Tti Ellebeau, Inc. | Transdermal delivery devices assuring an improved release of an active principle through a biological interface |
| KR101439470B1 (ko) * | 2007-05-22 | 2014-09-16 | 한미사이언스 주식회사 | 오를리스타트 및 대변 연화제를 포함하는 비만의 예방 또는치료용 조성물 |
| MX2010004072A (es) * | 2007-10-15 | 2010-09-14 | Inventis Dds Pvt Ltd | Composicion farmaceutica de orlistat. |
| PL216542B1 (pl) | 2008-03-20 | 2014-04-30 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Sposób wytwarzania stabilnej kompozycji orlistatu w postaci kapsułkowanego proszku |
| GB0900551D0 (en) * | 2009-01-14 | 2009-02-11 | Horton Richard | Ingestible compositions and processes of preparation |
| CA2986751A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Intervet International B.V. | Microparticulated vaccines for the oral or nasal vaccination and boostering of animals including fish |
| ES2643148T3 (es) | 2009-05-26 | 2017-11-21 | Advanced Bionutrition Corporation | Composición en polvo seco estable que comprende microorganismos biológicamente activos y/o materiales bioactivos y métodos de producción |
| WO2011040956A1 (en) * | 2009-09-29 | 2011-04-07 | Michael Burnet | Novel pesticide formulations |
| KR100940745B1 (ko) * | 2009-10-15 | 2010-02-04 | 광동제약 주식회사 | 오를리스타트 및 아타풀지트 함유 복합제의 코팅펠렛 및 이를 이용한 제제 |
| RU2535869C2 (ru) | 2010-01-28 | 2014-12-20 | Эдванст Бионутришн Корпорейшн | Сухая стекловидная композиция для стабилизации и защиты биологически активного материала и способ ее получения |
| US9504750B2 (en) | 2010-01-28 | 2016-11-29 | Advanced Bionutrition Corporation | Stabilizing composition for biological materials |
| KR101021030B1 (ko) * | 2010-03-25 | 2011-03-09 | 엘지이노텍 주식회사 | 형광체 코팅방법, 발광장치 제조방법 및 코팅된 형광체 |
| KR101800773B1 (ko) * | 2010-04-07 | 2017-11-23 | 미쯔비시 가스 케미칼 컴파니, 인코포레이티드 | 보존안정성이 우수한 ｓ-아데노실-ｌ-메티오닌 함유 건조 효모 조성물 및 그 제조 방법 |
| BR112013003244B1 (pt) | 2010-08-13 | 2018-07-17 | Advanced Bionutrition Corp | composição seca estabilizante para material biológico, seu método de preparação, e formulação de carreamento oral |
| WO2012058668A2 (en) * | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Western University Of Health Sciences | Ternary mixture formulations |
| EP2680815B1 (en) | 2011-03-01 | 2016-08-17 | The Procter and Gamble Company | Porous disintegratable solid substrate for personal health care applications |
| MX356072B (es) | 2012-03-23 | 2018-05-14 | Advanced Bionutrition Corp | Composicion estabilizante para materiales biologicos. |
| CN103222964B (zh) * | 2013-01-29 | 2014-10-08 | 青岛大学 | 一种奥利司他口服制剂及其制备方法 |
| GB2524496A (en) * | 2014-03-24 | 2015-09-30 | British Airways Plc | Dynamic tracking and control of passenger travel progress |
| WO2016210251A1 (en) | 2015-06-25 | 2016-12-29 | Ascus Biosciences, Inc. | Methods, apparatuses, and systems for analyzing microorganism strains from complex heterogeneous communities, predicting and identifying functional relationships and interactions thereof, and selecting and synthesizing microbial ensembles based thereon |
| US10851399B2 (en) | 2015-06-25 | 2020-12-01 | Native Microbials, Inc. | Methods, apparatuses, and systems for microorganism strain analysis of complex heterogeneous communities, predicting and identifying functional relationships and interactions thereof, and selecting and synthesizing microbial ensembles based thereon |
| US9938558B2 (en) | 2015-06-25 | 2018-04-10 | Ascus Biosciences, Inc. | Methods, apparatuses, and systems for analyzing microorganism strains from complex heterogeneous communities, predicting and identifying functional relationships and interactions thereof, and selecting and synthesizing microbial ensembles based thereon |
| CA2994112C (en) | 2015-07-29 | 2023-08-08 | Advanced Bionutrition Corp. | Stable dry probiotic compositions for special dietary uses |
| JP6778051B2 (ja) * | 2016-08-18 | 2020-10-28 | 沢井製薬株式会社 | オセルタミビルリン酸塩含有医薬組成物 |
| CA3048246A1 (en) | 2016-12-28 | 2018-07-05 | Ascus Biosciences, Inc. | Methods, apparatuses, and systems for analyzing complete microorganism strains in complex heterogeneous communities, determining functional relationships and interactions thereof, and identifying and synthesizing bioreactive modificators based thereon |
| EP3562955A4 (en) | 2016-12-28 | 2020-08-12 | Ascus Biosciences, Inc. | METHODS, APPARATUS AND SYSTEMS FOR THE ANALYSIS OF STRAINS OF MICRO-ORGANISMS OF HETEROGENEOUS COMMUNITIES COMPLEX WITH TRACEOR ANALYZES, DETERMINATION OF THEIR INTERACTIONS AND FUNCTIONAL RELATIONSHIPS, AND SUMMARY OF MICROBIAL SETS OF MICROBIAL SETS AND MICROBIAL SETS INCLUDING MICROBIAL SETS AND INGREDIENTS |
| WO2019069108A1 (en) * | 2017-10-04 | 2019-04-11 | Debreceni Egyetem | SOLID GALENIC FORM, MOLDED, GASTRIC RETENTION AND EXTENDED RELEASE AND METHOD OF PREPARING THE SAME |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS608117B2 (ja) * | 1977-02-08 | 1985-02-28 | 財団法人微生物化学研究会 | 新生理活性物質エステラスチンおよびその製造法 |
| US4489438A (en) * | 1982-02-01 | 1984-12-18 | National Data Corporation | Audio response system |
| CA1247547A (en) | 1983-06-22 | 1988-12-28 | Paul Hadvary | Leucine derivatives |
| DE69331839T2 (de) | 1992-01-29 | 2002-12-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Schnellösliche Tablette und ihre Herstellung |
| US5560921A (en) | 1992-06-01 | 1996-10-01 | The Procter & Gamble Company | Chewable decongestant compositions |
| US5343672A (en) | 1992-12-01 | 1994-09-06 | Scherer Ltd R P | Method for manufacturing freeze dried dosages in a multilaminate blister pack |
| WO1994018951A1 (en) * | 1993-02-23 | 1994-09-01 | Warner-Lambert Company | A process for the preparation of substantially alcohol free pharmaceutical compositions |
| DE4317320A1 (de) | 1993-05-25 | 1994-12-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Thiazolidindione und diese enthaltende Arzneimittel |
| US5455046A (en) * | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US5536264A (en) * | 1993-10-22 | 1996-07-16 | The Procter & Gamble Company | Absorbent composites comprising a porous macrostructure of absorbent gelling particles and a substrate |
| US5523106A (en) * | 1994-02-03 | 1996-06-04 | Nabisco, Inc. | Juice-based expanded snacks and process for preparing them |
| MX9706496A (es) | 1995-02-27 | 1997-11-29 | Gilead Sciences Inc | Nuevos inhibidores selectivos de las neuroaminidasas virales o bacterianas. |
| CA2546660C (en) | 1995-02-27 | 2009-08-11 | Gilead Sciences Inc. | Selective inhibitors of viral or bacterial neuraminidase |
| CZ391297A3 (cs) * | 1995-06-07 | 1998-05-13 | Quadrant Holdings Cambridge Limited | Způsob přípravy tenké porovité skelné matrice a prostředek tím získaný |
| US5763483A (en) | 1995-12-29 | 1998-06-09 | Gilead Sciences, Inc. | Carbocyclic compounds |
| PT893992E (pt) * | 1996-04-16 | 2004-06-30 | Novartis Consumer Health Sa | Formas de dosagem oral de desintegracao rapida |
| US5766520A (en) * | 1996-07-15 | 1998-06-16 | Universal Preservation Technologies, Inc. | Preservation by foam formation |
| WO1998016204A1 (en) * | 1996-10-14 | 1998-04-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the manufacture of a pulverous preparation |
| US6004996A (en) | 1997-02-05 | 1999-12-21 | Hoffman-La Roche Inc. | Tetrahydrolipstatin containing compositions |
| US6565885B1 (en) * | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
| JPH11137208A (ja) | 1997-11-14 | 1999-05-25 | Nikken Chem Co Ltd | 口腔内速溶性固形物及びその製造方法 |
| US6267952B1 (en) | 1998-01-09 | 2001-07-31 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Lipase inhibiting polymers |
| JP2002511398A (ja) * | 1998-04-09 | 2002-04-16 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 圧縮ガス及び界面活性剤に溶解することによって（サブ）ミクロンレベルの大きさの粒子を製造する方法 |
| DK1105122T3 (da) | 1998-08-14 | 2005-08-08 | Hoffmann La Roche | Pharmaceutical compositions containing lipase inhibitors |
| AU759388B2 (en) * | 1998-08-14 | 2003-04-10 | Cheplapharm Arzneimittel Gmbh | Pharmaceutical compositions containing lipase inhibitors and chitosan |
| GB9827423D0 (en) * | 1998-12-11 | 1999-02-03 | Relax Limited | Method of drying a solution |
| US6342249B1 (en) * | 1998-12-23 | 2002-01-29 | Alza Corporation | Controlled release liquid active agent formulation dosage forms |
| GB9900416D0 (en) | 1999-01-08 | 1999-02-24 | Alizyme Therapeutics Ltd | Inhibitors |
| DE60039379D1 (de) | 1999-02-10 | 2008-08-21 | Pfizer Prod Inc | Pharmazeutische feste Dispersionen |
| GB9904629D0 (en) * | 1999-03-02 | 1999-04-21 | Danbiosyst Uk | Oral drug delivery system |
| FR2791569B1 (fr) * | 1999-03-31 | 2003-05-09 | Pf Medicament | Composition ou structure microporeuse expansee isotrope a dissolution rapide a usage pharmaceutique, veterinaire, dietetique, alimentaire ou cosmetique et son procede d'obtention |
| PT1296656E (pt) * | 2000-06-27 | 2006-12-29 | Hoffmann La Roche | Processo para a preparação de uma composição |
-
2001
- 2001-06-18 PT PT01960323T patent/PT1296656E/pt unknown
- 2001-06-18 SI SI200130626T patent/SI1296656T1/sl unknown
- 2001-06-18 KR KR1020027017564A patent/KR100557845B1/ko active IP Right Grant
- 2001-06-18 RU RU2003100506/15A patent/RU2244542C2/ru active
- 2001-06-18 DE DE60121953T patent/DE60121953T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 PL PL365803A patent/PL203804B1/pl unknown
- 2001-06-18 NZ NZ523024A patent/NZ523024A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-18 JP JP2002504983A patent/JP4149803B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 MX MXPA02012583A patent/MXPA02012583A/es active IP Right Grant
- 2001-06-18 ES ES01960323T patent/ES2269441T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 BR BRPI0112014A patent/BRPI0112014B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-18 EP EP01960323A patent/EP1296656B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 CZ CZ20030212A patent/CZ301813B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-18 CA CA002411153A patent/CA2411153C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 CN CNB018119026A patent/CN1236764C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 AU AU8184601A patent/AU8184601A/xx active Pending
- 2001-06-18 AU AU2001281846A patent/AU2001281846B2/en not_active Expired
- 2001-06-18 IL IL15328201A patent/IL153282A0/xx active IP Right Grant
- 2001-06-18 YU YU96602A patent/YU96602A/sh unknown
- 2001-06-18 HU HU0302060A patent/HU229550B1/hu unknown
- 2001-06-18 WO PCT/EP2001/006834 patent/WO2002000201A2/en active IP Right Grant
- 2001-06-18 ME MEP-906/08A patent/MEP90608A/xx unknown
- 2001-06-18 DK DK01960323T patent/DK1296656T3/da active
- 2001-06-18 AT AT01960323T patent/ATE334662T1/de active
- 2001-06-21 PE PE2001000603A patent/PE20020101A1/es active IP Right Grant
- 2001-06-22 TW TW090115313A patent/TWI278325B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-06-24 JO JO200199A patent/JO2247B1/en active
- 2001-06-24 EG EG20010680A patent/EG24141A/xx active
- 2001-06-25 MY MYPI20012988A patent/MY129798A/en unknown
- 2001-06-25 AR ARP010103011A patent/AR029278A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-25 US US09/891,069 patent/US6534087B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-26 UY UY26799A patent/UY26799A1/es not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-10-08 US US10/266,363 patent/US7074431B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-27 ZA ZA200209649A patent/ZA200209649B/en unknown
- 2002-12-04 IL IL153282A patent/IL153282A/en unknown
- 2002-12-17 HR HR20021009A patent/HRP20021009B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-12-23 EC EC2002004401A patent/ECSP024401A/es unknown
- 2002-12-23 NO NO20026197A patent/NO332181B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-26 MA MA26978A patent/MA26922A1/fr unknown
-
2004
- 2004-02-19 HK HK04101186A patent/HK1058314A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-02-15 US US11/354,716 patent/US20060134205A1/en not_active Abandoned
- 2006-10-19 CY CY20061101498T patent/CY1105714T1/el unknown
-
2007
- 2007-07-10 JP JP2007180722A patent/JP2007302683A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2269441T3 (es) | Metodo para la preparacion de una composicion. | |
| AU2001281846A1 (en) | Method for preparing a composition | |
| JP2011052021A (ja) | 鼻腔送達用医薬品組成物 | |
| JP2007525534A (ja) | 少なくとも部分的に非晶質の状態である敏感な活性物質の粉末組成物 | |
| JP2020506245A (ja) | ラモトリギン懸濁液剤形 | |
| US9469673B2 (en) | Crystaline forms of HCV inhibitor | |
| KR100814218B1 (ko) | 습식 과립화에 의해서 제조된 아토르바스타틴의 안정한조성물 | |
| Juan-Juan et al. | Improved stability and oral bioavailability of Ganneng dropping pills following transforming lignans of herpetospermum caudigerum into nanosuspensions | |
| US20080167358A1 (en) | Methods for Obtaining a Fast Dissolving Imidapril Powder | |
| KR19990075252A (ko) | 비가역성 hiv프로테아제 억제제를 포함하는 경구투여용 약학적 조성물 | |
| Sartnurak | Evaluation of solid dispersed particles for formulation of oral ibuprofen tablets | |
| JP2006306740A (ja) | 固形状医薬組成物及びその製造方法 |