ES2267563T3 - Formulaciones de dispersion que contienen inhibidires de lipasa. - Google Patents
Formulaciones de dispersion que contienen inhibidires de lipasa. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2267563T3 ES2267563T3 ES00960643T ES00960643T ES2267563T3 ES 2267563 T3 ES2267563 T3 ES 2267563T3 ES 00960643 T ES00960643 T ES 00960643T ES 00960643 T ES00960643 T ES 00960643T ES 2267563 T3 ES2267563 T3 ES 2267563T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- accordance
- pharmaceutical composition
- composition
- dispersant
- total weight
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un tensioactivo elegido del grupo constituido por vitamina E polietilenglicol 1000 succinato (TPGS), estearatos de polioxietileno, alquil éteres de polioxietileno, aceites de ricino de polioxietileno, glicéridos poliglicolizados y lecitinas y sus mezclas y por lo menos un dispersante.
Description
Formulaciones de dispersión que contienen
inhibidores de lipasa.
El presente invento se refiere a composiciones
farmacéuticas que comprenden inhibidores lipasa.
Ejemplos de estos inhibidores de lipasa son
lipstatin y orlistat. El último se conoce también como
tetrahidrolipstatin o THL y se deriva de un producto natural
excretado por Streptomyces toxytricini. Esta clase de
compuestos se encontró que exhibe in vitro así como in
vivo actividad frente a varias lipasas, tal como lipasa lingüal,
lipasa pancreática, lipasa gástrica y lipasa carboxiléster. Su
empleo para el control o prevención de obesidad e hiperlipidemia se
describe, por ejemplo, en la patente estadounidense nº
4.598.089.
Orlistat se administra normalmente a dosis de
120 mg por comida y la dosificación es independiente de la masa
corporal del sujeto humano. Orlistat actúa localmente en el tracto
gastrointestinal (GI) e impide que la lipasa digiera triglicéridos
y subsiguientemente inhibe la formación de productos de degradación
de lípidos absorbibles. Por este motivo no se requiere la
disponiblidad sistémica de inhibidores de lipasa y, en su lugar, se
prefiere la residencia local en el tracto gastrointestinal.
Las composiciones inhibidoras de lipasa
administradas normalmente inhiben alrededor el 30% de la absorción
de grasa después del consumo de una comida mixta; un aumento de la
concentración de inhibidores de lipasa en la composición
farmacéutica no aumenta su eficacia clínica mientras aumenta la
intensidad de los efectos secundarios locales.
La pérdida anal de aceite (manchado oleoso) es
un efecto adverso que se observa ocasionalmente en pacientes
tratados con inhibidores de lipasa. Este fenómeno refleja la
separación física de cierta grasa de la dieta no absorbida líquida
de la masa de sólidos en el intestino grueso inferior.
El problema en la raiz del presente invento es
por tanto proporcionar composiciones inhibidores de lipasa que son
aptas para mejorar la eficacia clínica y/o la potencia del propio
inhibidor, y/o miminizar o suprimir las desventajas antes
citadas.
El problema se resuelve, de conformidad con el
presente invento, con una composición farmacéutica que comprende
por lo menos un inhibidor de lipasa, por lo menos un tensoactivo
elegido del grupo constituido por vitamina E(polietilen
glicol 1000)succinato (TPGS), estearatos de polioxietileno,
alquil éteres de polioxietileno, aceite de ricino de
polioxietileno, glicéridos poliglicolizados y lecitinas y sus
mezclas y por lo menos un dispersante.
"Dispersantes" o "agentes de
dispersión" son materiales que facilitan la desintegración
inicial de la composición y promueven además la fina distribución
en el ambiente.
Un "tensioactivo" (agente con actividad
superficial) es una sustancia tal como un detergente que, cuando se
adiciona a un líquido, reduce su tensión superficial entre una fase
lipofílica y una hidrofílica. La molécula tensioactiva debe ser
parcialmente hidrofílica (acuosoluble) y parcialmente lipofílica
(soluble en lípidos, o aceite). Se concentra en las interfases
agua y aceite, o lípidos, para actuar como un agente emulgente, o
agente espumante. Los tensioactivos preferidos son los aniónicos,
catiónicos, no iónicos y zwitteriónicos.
El término "inhibidor de lipasa" o
"inhibidor de lipasas" se refiere a compuestos que son aptos
para inhibir la actividad de lipasas, por ejemplo lipasas gástricas
y pancreáticas. Por ejemplo orlistat y lipstatin como se describe
en la patente estadounidense nº 4.598.089 son potentes inhibidores
de lipasas. Lipstatin es un producto natural de origen microbiano,
y orlistat es el resultado de una hidrogenación de lipstatin. Otros
inhibidores de lipasa incluyen una clase de compuesto comunmente
referido como panclicins, análogos de orlistat. El término
"inhibidor de lipasa" se refiere también a inhibidores de
lipasa enlazados por polímero descritos, por ejemplo, en la Patente
Internacional WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Estos
polímeros se caracterizan porque se han sustituido con uno o mas
grupos que inhiben lipasas. El término "inhibidor de lipasa"
comprende también sales farmacéuticamente aceptables de estos
compuestos. El término "inhibidor de lipasa" se refiere de
preferencia a orlistat.
Orlistat es un compuesto conocido útil para el
control o prevención de obesidad e hiperlipidemia. Véase, patente
estadounidense nº 4.598.089, expedida el l de julio de l986, que
describe también procedimientos para obtener orlistat y la patente
estadounidense nº 6.004.996, que describe composiciones
farmacéuticas apropiadas. Otras composiciones farmacéuticas
apropiadas se describen, por ejemplo, en la Patente Internacional WO
00/09122 y WO 00/09123. Sin embargo existe todavía necesidad de
composiciones farmacéuticas mejoradas que tengan efectos
secundarios reducidos, que se asocian comúnmente con la
administración de in inhibidores de lipasa. Procedimientos
adicionales para la preparación de orlistat se describen en las
Publicaciones de Patentes Europeas núms. 185.359, 189.577, 443.449
y 524.495.
Orlistat se administra de preferencia oralmente
de 60 a 720 mg por día en dosis divididas dos o tres veces por día.
Se prefiere administrar de l80 a 360 mg, mas preferentemente 360 mg
por día de un inhibidor de lipasa a un sujeto, de preferencia en
dosis divididas dos o, particularmente, tres veces por día. El
sujeto es, de preferencia, un humano obeso o con sobrepeso, o sea
un humano con un índice de masa corporal de 25 o mas. En general se
prefiere que el inhibidor de lipasa se administre durante la
ingestión de una comida conteniendo grasa. En general, para
administrar un inhibidor de lipasa como se ha definido antes se
prefiere que el tratamiento se administre a un humano que tiene una
fuerte historia familiar de obesidad y ha obtenido un índice de masa
corporal de 25 o mas.
Se ha encontrado sorprendentemente que
administrando un inhibidor de lipasa en una composición que contiene
por lo menos un tensoactivo y por lo menos un dispersante mejora
claramente la eficacia y/o potencia del propio inhibidor de lipasa.
Además, se reduce la variabilidad intersujeto en eficacia y/o
potencia, así como la frecuencia e intensidad de efectos
secundarios.
Las composiciones farmacéuticas de conformidad
con el presente invento se ha encontrado que exhiben efectos muy
favorables cuando se aplican oralmente durante la ingesta de
alimentos en humanos. Sorprendentemente se observó una eficacia
y/o potencia aumentadas comparado con las composiciones ya
conocidas.
Además, las composiciones de conformidad con el
presente invento inducen menos efectos secundarios desagradables en
la prueba de alimento simple (véase ejemplo 1) que las composiciones
ya conocidas, a pesar de la mayor cantidad de grasa que permanece
inabsorbida. Durante los estudios de comida simple con sujetos
humanos se observó que las heces obtenidas después de la ingesta de
composiciones de conformidad con el presente invento muestran menos
separación de aceite de la masa de deposición principal en
comparación con las composiciones convencionales. Esto resultó
inesperado, ya que estuvieron presentes en las deposiciones
recogidas cantidades iguales o superiores de grasa.
De conformidad con el presente invento el
inhibidor de lipasa, de preferencia un inhibidor de lipasas
gastrointestinales y pancreáticas, mas preferentemente orlistat,
está presente en una cantidad variable entre l a 50%, de preferencia
5 a 30%, del peso total de la composición.
La presencia de por lo menos un tensioactivo es
esencial para obtener una distribución de partícula óptima en el
estómago. En una modalidad preferida del presente invento el
tensioactivo se elige del grupo constituido por tensioactivos
aniónicos, tensioactivos catiónicos, tensioactivos no iónicos,
tensioactivos zwitteriónicos y sus mezclas. Los tensioactivos mas
preferidas se eligen entre el grupo constituido por vitamina E
polietilenglicol 1000 succinato (TPGS), ésteres de ácido graso de
poli(oxietilen)sorbitan, estearatos de
poli(oxietileno), alquil éteres de poli(oxietileno),
glicéridos poliglicolizados, aceites (poli)etoxilados,
aceites de ricino de poli(oxietileno), ésteres de ácido
graso de sorbitan, poloxámeros, sales de ácidos grasos, sales
biliares, alquilsulfatos, lecitinas, micelas mixtas de sales
biliares y lecitinas, ésteres de azúcar y sus mezclas.
Los "ésteres de ácidos grasos de
poli(oxietilen) sorbitan" se encuentran en el comercio y
se refieren como mono-, di- o tri-éster de sorbitan con ácidos
grasos (C8 a C18), por ejemplo monolaurato de sorbitan
POE(20) (Polysorbate 20), monopalmitato de sorbitan
POE(20) (Polysorbate 40), monoestearato de sorbitan
POE(20) (Polysorbate 60), triestearato de sorbitan
POE(20) (Polysorbate 65), monoestearato de sorbitan
POE(6) (PEG-6 Sorbitan Stearate), monooleato
de sorbitan POE(20) (Polysorbate 80), monooleato de sorbitan
POE(20) (Polysorbate 80), trioleato de sorbitan
POE(20) (Polysorbate 85), monooleato de sorbitan
POE(6) (PEG-6 sorbitan oleate), y
monoisostearato de sorbitan POE(20) (PEG-20
Sorbitan Isostearate).
El término "estearatos de polioxietileno"
se refiere a éster de polioxietilenglicol con ácido esteárico, por
ejemplo estearato PEG 22, estearato PEG 32, y estearato PEG 40.
Estos compuestos son conocidos en el arte y se encuentran en el
comercio, por ejemplo la clase Myrij.
El término "alquil éteres de
poli(oxietileno)" se refiere a éter compuesto por grupos
de polioxietileno y alquilo, por ejemplo alquil éter
POE(7)C12-14, alquil éter
POE(9)C12-14, alquil éter
POE(3)C12-14, y alquil éter
POE(9)C12-14, por ejemplo la clase
Brij.
El término "glicéridos poliglicolizados"
son tensoactivos obtenidos mediante a) una saponfiicación de aceites
y b) una re-esterificación de los ácidos grasos con
polietilenglicol (PEG), por ejemplo la clase Gelucire; o mezclas de
glicéridos con ésteres de ácido
poli(oxietilen)graso.
El término "aceites de ricino de
poli(oxietileno)" se refiere a aceite de ricino que ha
reaccionado con polietilenglicol, por ejemplo aceite de ricino
polioxil 35 (Cremophor EL), aceite de ricino PEG-30,
aceite de ricino PEG-40, aceite de ricino
hidrogenado PEG-25 y aceite de ricino hidrogenado
PEG-40, (Cremophor RH).
El término "sales de ácido graso" se
refieren a sales farmacéuticamente aceptables de ácidos grasos C12 a
C18, de preferencia ácidos grasos naturales, por ejemplo
Mg-estearato.
El término "alquil sulfatos" se refiere a
alquilsulfatos de C12 a C18, por ejemplo dodecilsulfato sódico.
El término "ésteres de ácido graso de
sorbitan" se refiere a ésteres de ácidos grasos de C12 a C18, de
preferencia ácidos grasos naturales, como laurato de sorbitan,
oleato de sorbitan, palmitato de sorbitan, estearato de sorbitan,
tristearato de sorbitan, trioleato de sorbitan, etc.
\newpage
El término "lecitina" se refiere a lecitina
natural o sintética. Una lecitina tiene la estructura
siguiente:
en donde
R^{1}-COOH y R^{2}-COOH son
ácidos grasos R^{1}-COOH y
R^{2}-COOH como se ha definido antes (véase la
definición de sales de ácido
graso).
Las lecitinas pueden elegirse del grupo
constituido por lecitina natural, lecitina sintética, lecitina de
soja, lecitina de huevo, dipalmitin-lecitina
sintética, lecitina parcial o totalmente hidrogenada y sus
mezclas.
El término "sales biliares" se refiere a
sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales sódicas, de
ácidos biliares, por ejemplo colato, así como ácidos biliares
conjugados, por ejemplo Na-glicocolato.
El término "ésteres de azúcar" se refiere a
ésteres de azúcares con ácidos grasos, por ejemplo ácidos grasos de
C12-C18, por ejemplo ácidos grasos de sucrosa como
estearato de sucrosa o palmitato de sucrosa.
El término "poloxamer" se refiere a un
copolímero de polietienglicoles y polipropilenglicoles, por ejemplo
de la fórmula general
donde a es 2-130, b
es
15-67.
Los compuestos anteriores son conocidos en el
arte y se encuentran en el comercio.
El término "farmacéuticamente aceptable"
como aquí se utiliza significa que el tampón o sales son aceptables
a partir de un punto de vista de toxicidad.
Los tensoactivos preferidos pueden elegirse del
grupo constituido por vitamina E polietilenglicol 1000 succinato,
por ejemplo TPGS, Eastman Chemicals, aceite de ricino polietoxilado,
por ejemplo Cremophor EL, BASF; y estearato de polietilenglicol 40,
Myri 52, Serva, Crodet S40 Croda.
Los tensoactivos están usualmente presentes en
una cantidad de por lo menos 0,l% del peso total de la composición,
de preferencia en una cantidad de 0,l a 90%, mas preferentemente en
una cantidad de l a 20%.
La presencia de por lo menos un dispersante es
importante para acelerar la dispersión inicial de los materiales en
el medio fisiológico en donde debe actuar el inhibidor de lipasa.
Los dispersantes pueden elegirse entre compuestos solubles en agua
y lípidos. Estos están usualmente presentes en una cantidad de por
lo menos 5% del peso total de la composición, de preferencia en
cantidades que varían entre 5 y 70% del peso total de la
composición.
Una modalidad del presente invento se refiere a
dispersantes solubles en agua. Agentes dispersantes solubles en
agua apropiados pueden hallarse en el grupo constituido por
azúcares, alcoholes de azúcar, alcoholes, efervescentes,
desintegrantes de comprimidos y sus mezclas. Los dispersantes mas
preferidos pueden elegirse del grupo constituido por glucosa,
sorbitol, manitol, maltodextrina, lactosa, sucrosa, polietienglicol,
glicerol, triacetina, glicofurol, efervescentes, por ejemplo
mezclas de NaHCO_{3}/ácido, por ejemplo NaHCO_{3}/ácido cítrico,
y sus mezclas. Los dispersantes acuosolubles mas preferidos son
sorbitol, manitol, maltodextrina, lactosa, sucrosa,
polietilenglicol, por ejemplo polietilenglicol
100-10000, mas preferentemente polietielnglicol
400-6000, por ejemplo polietilenglicol 400,
glicerol, triacetina, glicofurol y sus mezclas. Estudios
gammaescintigráficos han mostrado que las mezclas efervescentes
(NaHCO/ácido cítrico) han pronunciado efectos sobre la dispersión
del contenido de cápsulas de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) en
el estómago.
Algunas de las composiciones del invento que
comprenden compuestos solubles en lípidos como agentes de dispersión
se conocen como Self-Emulsifying Drug
Delivery Systems (SEDDS). Los SEDDS tienen la
característica particular de emulsificación de componentes oleosos
bajo condiciones de suave agitación y resultan en micro- o
submicro-emulsiones. Una descripción de
composiciones de SEDDS puede encontrarse, por ejemplo, en C.W.
Pouton, Advanced Drug Delivery Reviews, 25, (l997),
47-58. Se ha observado que, después de dispersión
en un ambiente acuoso, SEDDS se separan en una fase miceliar clara
y en emulsión de gotitas de lípidos, en donde la presencia de
inhibidor de lipasa está presente en ambas fases.
Así pues, otro aspecto del presente invento son
composiciones farmacéuticas como se ha descrito antes que
comprenden, por lo menos, un dispersante que es un compuesto soluble
en lípidos y es líquido a la temperatura corporal.
De conformidad con el presente invento el agente
dispersante soluble en lípidos se aplica de preferencia en
cantidades que varían entre 20 y 90% del peso total de la
composición y deben ser líquidos a la temperatura corporal (o sea
>37ºC). Los dispersantes pueden elegirse del grupo constituido
por triglicéridos, triglicéridos modificados, diglicéridos,
monoglicéridos, mezclas de di/mono/triglicéridos, vitamina E,
acetato de tocoferol, terpenos, esqualeno y sus mezclas, mas
preferentemente el compuesto soluble en lípidos se elige del grupo
constituido por triglicéridos, diglicéridos, monoglicéridos, mezclas
de di/mono/triglicéridos, vitamina E, acetato de tocoferol, y sus
mezclas. Ejemplos preferidos son triglicéridos de cadena media o
mezclas de triglicéridos de cadena media, por ejemplo aceite de
coco fraccionado (Medium Chain Triglycerides, MCT, por ejemplo
Miglyol 812, Hüls AG, Neobee M-5, Stepan, Captex
355, Abitec. De preferencia las composiciones de conformidad con
el presente invento pueden comprender además un tensioactivo
adicional (co-tensioactivo).
El término "éster glicérido" o
"glicérido" se refiere a un éster de glicerol con ácidos grasos
que tienen 2 a 7 átomos de carbono (corto; glicéridos de cadena
corta), 8 a 12 (medio; glicéridos de cadena media) y >12 (largo;
glicéridos de cadena larga). Ejemplos son gliceril trilaurato,
gliceril tristearato, etc. Ejemplos de diglicéridos son gliceril
dilaurato, gliceril distearato, etc. Ejemplos de monoglicéridos son
gliceril monolaurato y gliceril monoestearato. El invento comprende
también las mezclas correspondientes de mono-, di- y
triglicéridos.
Las composiciones de conformidad con el presente
invento puede administrarse utilizando formas de dosificación
convencionales tales como cápsulas de hidroxipropilmetilcelulosa
(HPMC), cápsulas de gelatina blanda, cápsulas de gelatina dura,
cápsulas de almidón, comprimidos, comprimidos y cápsulas
masticables, jarabes, etc.
El invento es útil con cualquier inhibidor de
lipasas, pero es especialmente útil para inhibidores de la lipasa
gástrica y pancreática y, en particular, para el compuesto activo
orlistat. Una composición preferida del presente invento
comprende
- a)
- l a 50% de inhibidor de lipasa del peso total de la composición
- b)
- 5 a 70% de por lo menos un dispersante del peso total de la composición
- c)
- 0,1 a 90% de por lo menos un tensoactivo del peso total de la composición, y opcionalmente
- d)
- uno o mas excipiente(s) farmacéuticamente aceptable(s).
Mas preferentemente el inhibidor de lipasa, por
ejemplo orlistat, está presente en una cantidad de
3-30% y el tensoactivo en una cantidad de
1-20%. El presente invento se refiere también a un
procedimiento para la preparación de composiciones farmacéuticas
como se ha descrito antes, cuyo procedimiento comprende mezclar por
lo menos un inhibidor de lipasas con por lo menos un tensioactivo y
por lo menos un dispersante.
Otro aspecto del presente invento es
proporcionar un método para controlar o prevenir la obesidad, que
comprende la etapa de administrar a un paciente una composición
farmacéutica como se ha descrito antes.
El invento se refiere también al empleo de una
composición como se ha definido antes para la preparación de un
medicamento para la prevención y tratamiento de obesidad.
El invento se ilustrará ahora con detalle por
medio de los ejemplos siguientes.
En la tabla 1 se expone la eficacia sobre la
excreción de grasa de composiciones de orlistat de conformidad con
los ejemplos 1-7 y de Xenical^{R} como una
referencia.
En un contenedor de vidrio se peso 150 mg de MCT
(Medium Chain Triglycerides (triglicéridos de
cadena media), aceite de coco fraccionado, Miglyol 812, Hüls AG;
Neobee M-5, Stepan; Captex 355, Abitec) y 120 mg de
vitamina E polietilenglicol 1000 succinato (TPGS, Eastman
Chemicals) y se mezcló mediante calentamiento/agitación a 45ºC.
Luego se disolvieron 30 mg de orlistat en el líquido límpido así
obtenido y se agitó hasta homogeneidad. Se adicionaron 200 mg de
comprimidos de vitamina C efervescente finamente molidas bajo
agitación y después de enfriamiento hasta temperatura ambiente
(25ºC, en donde solidifica la mezcla. La composición así obtenida
se envasó en cápsulas de hidroxipropilmetilcelulosa.
Se aplicaron cápsulas conteniendo 60 mg de
orlistat en la composición anterior a voluntarios humanos durante
una prueba de comida simple. Los sujetos humanos consumieron una
comida constituida por 130 g de carne picada de res, 10 g de
manteca y 100 g de patatas fritas (fritas en aceite de cacahuete) y
conteniendo en general alrededor de 35 g de grasa. Se recogieron
las heces del día -1 (un día antes de ingerir la comida simple)
hasta el día 5 después de la comida de prueba. Se utilizaron la
primera y última heces para determinar la excreción de grasa media.
Se guardaron congeladas las heces y se extrajo el total de lípidos
de conformidad con Bligh and Dyer (Bligh, E.G., and Dyer, W.J.,
Can. J. Biochem. Physiol., 37, (l959), 911). La excreción
media de lípidos se sustrajo para obtener la cantidad de grasa
excretada debido al tratamiento de orlistat. La grasa excretada se
cuantificó mediante gravimetría y se expresó como porcentaje del
contenido de grasa de la comida probada.
De conformidad con la preparación descrita en el
ejemplo 1 se obtuvo una composición constituida por 180 mg de
Cremophor EL (aceite de ricino polietoxilado, BASF), 60 mg de MCT,
60 mg de orlistat y 200 mg de comprimidos de vitamina C
efervescente finamente molidos. Se aplicó a voluntarios humanos, de
conformidad con el método descrito en el ejemplo 1, cápsulas de
hidroxipropilmetilcelulosa conteniendo cada una 60 mg de orlistat en
la composición anterior.
De conformidad con la preparación descrita en el
ejemplo 1 se obtuvo una composición constituida por 450 mg de
Gelucire 44/14 (glicéridos de lauroil macrogol-32),
Gattefossé, Francia), 90 mg de MCT, 60 mg de orlistat y 200 mg de
comprimidos de vitamina C efervescente finamente molidos. De
conformidad con el método descrito en el ejemplo 1 se aplicaron
cápsulas de hidroxipropilmetilcelulosa conteniendo cada una 60 mg de
orlistat en la composición anterior.
Se preparó la composición del ejemplo 1, a
excepción de que en lugar de una mezcla efervescente, se utilizaron
200 mg de glucosa finamente molida como un excipiente adicional. De
conformidad con el método descrito en el ejemplo 1 se aplicó a
voluntarios humanos cápsulas de hidroxipropilmetilcelulosa
conteniendo cada una 30 mg de orlistat en la composición
anterior.
Una composición constituida por l700 mg de TPGS
y 300 mg de orlistat se adicionaron a una mezcladora planetaria en
donde el cubilote metálico se calentó hasta 60ºC. Después de fusión
se agitó la mezcla y se adicionó 10 g de sorbitol sólido mientras
se agitaba continuamente a 150 rpm. Se prosiguió la agitación
durante 30 minutos en cuyo tiempo se enfrió el preparado hasta
temperatura ambiente. Luego se tamizó la mezcla sólida a través de
un tamiz de 2 mm. De conformidad con el método descrito en el
ejemplo 1 se aplicó a voluntarios humanos cápsulas de
hidroxipropilmetilcelulosa conteniendo cada una 30 mg de orlistat en
la composición anterior.
Se mezcló 210 mg de polietilenglicol 400 (PEG
400, Clariant) con 300 mg de glicerol. Se adicionaron 30 mg de
estearato de polietilenglicol 40 (Myrj 52, Serva Germany; Crodet
S40, Croda UK). Se calentó la mezcla hasta 60ºC y a continuación
se enfrió hasta temperatura ambiente bajo agitación. Se adicionaron
luego 60 mg de orlistat a la suspensión así obtenida y se agitó
hasta homogeneidad. La composición así obtenida se envasó en
cápsulas de hidroxipropilmetilcelulosa. De conformidad con el
método descrito en el ejemplo 1 se aplicó a voluntarios humanos
cápsulas conteniendo 60 mg de orlistat en la composición
anterior.
Se mezclaron 340 mg de glicerol con 30 mg de
estearato de polietilenglicol 40. Se calentó la mezcla hasta 60ºC
y a continuación se enfrió bajo agitación hasta temperatura
ambiente. Luego se adicionó a la solución así obtenida 30 mg de
orlistat, 100 mg de polietilenglicol 400 (PEG 400) y 100 de glucosa
y se agitó hasta homogeneidad. De conformidad con el método
descrito en el ejemplo 1 se aplicó a voluntarios humanos 30 mg de
orlistat en la composición anterior.
Como se muestra en la Tabla 1 la eficacia y/o
potencia de las composiciones de conformidad con el presente
invento es muy superior que la de formulaciones convencionales. Las
composiciones de conformidad con el invento conteniendo justo la
mitad o aún una cuarta parte del inhibidor de lipasa de la
composición conocida son mucho mas eficaces y/o potentes. Para el
mismo grado de inhibición de lipasa es ahora posible disminuir
fuertemente la cantidad de compuesto activo en la composición,
minimizando así los efectos secundarios indeseados.
La Tabla 1 muestra también el número de muestras
de heces conteniendo aceite libre para cada una de las composiciones
anteriores. Las muestras de deposiciones obtenidas después de la
ingesta de composiciones de conformidad con el invento no muestran
o solo de forma ocasional separación de aceite de la masa de
deposición principal. Las composiciones de conformidad con el
presente invento facultan, por consiguiente, minimizar o suprimir
por completo la pérdida anal de aceite que es uno de los efectos
secundarios mas indeseados de las composiciones del arte
anterior.
| Ejemplo | Dosis de Orlistat (mg) | Grasa excretada (%)^{1} | n^{2} | Aceite libre en |
| muestras de heces^{(3)} | ||||
| Referencia | 120 mg (Xenical®) | 41,8 + 11,5 | 18 | 9/18 |
| 1 | 60 mg | 64,5 + 3,0 | 5 | 1/5 |
| 2 | 60 mg | 72,0 + 3,4 | 5 | 0/5 |
| 3 | 60 mg | 61,1 + 10,0 | 4 | 0/5 |
| 4 | 30 mg | 39,9 + 11,4 | 5 | 0/5 |
| 5 | 30 mg | 57,6 + 27,8 | 5 | 0/5 |
| 6 | 60 mg | 53,7 + 13,0 | 5 | 0/5 |
| 7 | 30 mg | 26,5 + 9,9 | 5 | 0/5 |
| ^{(1)} porcentaje de grasa excretada como porcentaje de ingesta de grasa. | ||||
| ^{(2)} número de voluntarios sometido a los experimentos | ||||
| ^{(3)} número de muestras de heces conteniendo aceite libre/número de voluntarios. |
Claims (24)
1. Una composición farmacéutica que comprende
por lo menos un tensioactivo elegido del grupo constituido por
vitamina E polietilenglicol 1000 succinato (TPGS), estearatos de
polioxietileno, alquil éteres de polioxietileno, aceites de ricino
de polioxietileno, glicéridos poliglicolizados y lecitinas y sus
mezclas y por lo menos un dispersante.
2. La composición farmacéutica, de conformidad
con la reivindicación 1, en donde el tensioactivo se elige del
grupo constituido por vitamina E polietilenglicol 1000 succinato
(TPGS), aceite de ricino polietoxilado, y estearato de
poli-etilenglicol 40.
3. La composición farmacéutica, de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones l a 2, en donde el
tensoactivo está presente en una cantidad de por lo menos 0,1% del
peso total de la composición.
4. La composición farmacéutica, de conformidad
con la reivindicación 3, en donde el tensioactivo está presente en
una cantidad de 0,l a 90% del peso total de la composición.
5. La composición farmacéutica, de conformidad
con las reivindicaciones l a 4, que comprende un dispersante
soluble en agua.
6. La composición farmacéutica, de conformidad
con la reivindicación 5, en donde el dispersante se elige del grupo
constituido por azúcares, alcoholes de azúcar, alcoholes,
excipientes efervescentes, desintegrantes de cápsulas,
desintegrantes de comprimidos y sus mezclas.
7. La composición farmacéutica, de conformidad
con la reivindicación 6, en donde el dispersante se elige del grupo
constituido por glucosa, sorbitol, manitol, maltodextrina, lactosa,
sucrosa, polietilenglicol, glicerol, triacetina, glicofurol,
efervescentes y sus mezclas.
8. La composición farmacéutica, de conformidad
con la reivindicación 6 o 7, en donde el dispersante se elige del
grupo constituido por sorbitol, manitol, maltodextrina, lactosa,
sucrosa, polietilenglicol, glicerol, triacetina, glicofurol y sus
mezclas.
9. La composición farmacéutica, de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones l a 8, que comprende por lo
menos un dispersante que es un compuesto soluble en lípidos que es
líquido a la temperatura corporal.
10. La composición farmacéutica, de conformidad
con la reivindicación 9, en donde el compuesto soluble en lípidos
se elige del grupo constituido por triglicéridos, diglicéridos,
monoglicéridos, mezclas de di/mono/triglicéridos, vitamina E,
acetato de tocoferol, terpenos, escualeno y sus mezclas.
11. La composición farmacéutica, de conformidad
con la reivindicación 10, en donde el compuesto soluble en lípidos
se elige del grupo constituido por triglicéridos, diglicéridos,
monoglicéridos, mezclas de di/mono/triglicéridos, vitamina E,
acetato de tocoferol, y sus mezclas.
12. La composición farmacéutica, de conformidad
con la reivindicación 11, en donde el compuesto soluble en lípidos
es un triglicérido de cadena media o una mezcla de triglicéridos de
cadena media.
13. La composición farmacéutica, de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones l a 12, en donde el
dispersante está presente en una cantidad de por lo menos 5% del
peso total de la composición.
14. La composición farmacéutica, de conformidad
con la reivindicación 13, en donde el dispersante está presente en
cantidades que varían entre 5 y 70% del peso total de la
composición.
15. La composición farmacéutica, de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones l a 14, en donde el
dispersante soluble en lípidos está presente en una cantidad que
varia entre 20 y 90% del peso total de la composición.
16. La composición farmacéutica, de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones l a l5, que comprende además
un cotensioactivo adicional.
17. La composición farmacéutica, de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones l a l6, en donde el
inhibidor de lipasas es un inhibidor de lipasas gastrointestinales y
pancreáticas.
18. La composición farmacéutica, de conformidad
con la reivindicación 17, en donde el inhibidor de lipasas
gastrointestinales es orlistat.
19. La composición farmacéutica, de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones l a 18, en donde el
inhibidor de lipasa está presente en una cantidad que varia de l a
50% del peso total de la composición.
20. La composición farmacéutica, de conformidad
con la reivindicación 19, en donde el inhibidor de lipasa está
presente en una cantidad que varía entre 5 y 30% del peso total de
la composición.
21. La composición farmacéutica, de conformidad
con las reivindicaciones 1-20, que comprende además
excipientes farmacéuticamente aceptables elegidos del grupo
constituido por carbohidratos, antioxidantes,
co-disolventes, así como agentes espesantes,
conservantes, y lubricantes.
22. La composición farmacéutica, de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones 1-21, que
comprende
- a)
- l a 50% de inhibidor de lipasa del peso total de la composición
- b)
- 5 a 70% de por lo menos un dispersante del peso total de la composición
- c)
- 0,1 a 90% de por lo menos un tensoactivo del peso total de la composición, y opcionalmente
- d)
- uno o mas excipiente(s) farmacéuticamente aceptable(s).
23. Un procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones l a 22, que comprende mezclar por lo menos un
inhibidor de lipasas con por lo menos un tensoactivo y por lo menos
un dispersante.
24. Empleo de una composición farmacéutica, de
conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 22 para
controlar o prevenir la obesidad.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99118180 | 1999-09-13 | ||
| EP99118180 | 1999-09-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2267563T3 true ES2267563T3 (es) | 2007-03-16 |
Family
ID=8238990
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00960643T Expired - Lifetime ES2267563T3 (es) | 1999-09-13 | 2000-09-11 | Formulaciones de dispersion que contienen inhibidires de lipasa. |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20030181512A1 (es) |
| EP (1) | EP1216025B1 (es) |
| JP (1) | JP4217016B2 (es) |
| KR (1) | KR100572434B1 (es) |
| CN (1) | CN1197551C (es) |
| AR (1) | AR025587A1 (es) |
| AT (1) | ATE333866T1 (es) |
| AU (1) | AU769415B2 (es) |
| BR (2) | BRPI0013939B1 (es) |
| CA (1) | CA2383916C (es) |
| CO (1) | CO5180587A1 (es) |
| CY (1) | CY1106180T1 (es) |
| CZ (1) | CZ301901B6 (es) |
| DE (1) | DE60029602T2 (es) |
| DK (1) | DK1216025T3 (es) |
| EG (1) | EG24117A (es) |
| ES (1) | ES2267563T3 (es) |
| HK (1) | HK1049966A1 (es) |
| HR (1) | HRP20020205B1 (es) |
| HU (1) | HU228858B1 (es) |
| IL (1) | IL148494A0 (es) |
| JO (1) | JO2386B1 (es) |
| MA (1) | MA26818A1 (es) |
| ME (1) | ME00674B (es) |
| MX (1) | MXPA02002034A (es) |
| MY (1) | MY130200A (es) |
| NO (1) | NO331906B1 (es) |
| NZ (1) | NZ517545A (es) |
| PE (1) | PE20010595A1 (es) |
| PL (1) | PL199870B1 (es) |
| PT (1) | PT1216025E (es) |
| RS (1) | RS50422B (es) |
| RU (1) | RU2239428C2 (es) |
| SI (1) | SI1216025T1 (es) |
| TR (1) | TR200200606T2 (es) |
| TW (1) | TWI243060B (es) |
| UY (1) | UY26338A1 (es) |
| WO (1) | WO2001019340A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200201518B (es) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1307264B1 (en) * | 2000-07-28 | 2004-10-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New pharmaceutical composition |
| US20030027786A1 (en) | 2001-06-06 | 2003-02-06 | Karsten Maeder | Lipase inhibiting composition |
| US6730319B2 (en) | 2001-06-06 | 2004-05-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmaceutical compositions having depressed melting points |
| US8372430B2 (en) * | 2002-12-17 | 2013-02-12 | The Procter & Gamble Company | Compositions, methods, and kits useful for the alleviation of gastrointestinal effects |
| FI20045076A (fi) * | 2004-03-15 | 2005-09-16 | Bioferme Oy | Funktionaalinen elintarvike |
| CA2604943C (en) * | 2005-04-15 | 2013-09-17 | Clarus Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical delivery systems for hydrophobic drugs and compositions comprising same |
| KR100910000B1 (ko) * | 2005-05-13 | 2009-07-29 | 씨제이제일제당 (주) | 리파아제 저해제 함유 약학 조성물 |
| EP1897558B1 (en) * | 2005-06-09 | 2013-09-04 | Norgine BV | Solid preparation of 2-hexadecyloxy-6-methyl-4h-3,1-benzoxazin-4-one |
| KR100669497B1 (ko) * | 2005-08-17 | 2007-01-16 | 보람제약주식회사 | 안정성과 용출률이 뛰어난 약리학적 조성물 및 그 제조방법 |
| WO2007033522A1 (fr) * | 2005-09-21 | 2007-03-29 | Shenzhen Tys R & D Co., Ltd. | Formulation de gélule contenant de la moxifloxacine et son procédé de préparation |
| KR101252635B1 (ko) * | 2006-04-20 | 2013-04-10 | (주)아모레퍼시픽 | 리파아제 저해제 및 친유성 오일흡수제를 포함하는 약학조성물 및 이로부터 제조된 경구 투여용 제제 |
| TR200607613A2 (tr) * | 2006-12-29 | 2008-07-21 | NOBEL İLAÇ SAN.ve TiC.A.Ş. | Lipaz inhibitörü içeren farmasötik formülasyonlar |
| EP1970051A1 (en) * | 2007-03-14 | 2008-09-17 | Merz Pharma GmbH & Co.KGaA | Use of an aqueous micro-emulsion for the preparation of a formulation for the treatment of adipose diseases |
| KR101439470B1 (ko) * | 2007-05-22 | 2014-09-16 | 한미사이언스 주식회사 | 오를리스타트 및 대변 연화제를 포함하는 비만의 예방 또는치료용 조성물 |
| PL2036575T3 (pl) * | 2007-09-12 | 2011-02-28 | Mader S R L | Kompozycje farmaceutyczne do stosowania doustnie w leczeniu pacjentów dotkniętych otyłością |
| EP2044930A1 (en) * | 2007-10-01 | 2009-04-08 | Nestec S.A. | Composition for controlling lipase catalyzed reactions |
| PL216542B1 (pl) | 2008-03-20 | 2014-04-30 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Sposób wytwarzania stabilnej kompozycji orlistatu w postaci kapsułkowanego proszku |
| WO2010042499A1 (en) * | 2008-10-06 | 2010-04-15 | Banner Pharmacaps, Inc. | Stable solutions of orlistat for pharmaceutical dosage forms |
| KR20100075260A (ko) * | 2008-12-24 | 2010-07-02 | 주식회사종근당 | 리파아제 저해제의 부작용 개선을 위한 신규한 약제학적 조성물 |
| BRPI0901602B8 (pt) | 2009-04-03 | 2021-05-25 | Ems S/A | formulação farmacêuticas |
| ITRM20120331A1 (it) | 2012-07-12 | 2014-01-13 | Guidotti & C Spa Labor | Composizioni pediatriche orali liquide contenenti nepadutant. |
| WO2016166767A1 (en) * | 2015-04-14 | 2016-10-20 | Zim Laboratories Limited | Pharmaceutical formulation comprising low melting, highly lipophilic drugs |
| CN106310287B (zh) * | 2015-06-25 | 2019-03-19 | 山东省药学科学院 | 新利司他药用组合物及其制备方法 |
| MY196635A (en) * | 2018-06-22 | 2023-04-25 | Sime Darby Plantation Intellectual Property Sdn Bhd | Method For Reducing Formation of Free Fatty Acids in Plants |
| CN115105476B (zh) * | 2021-03-23 | 2023-11-14 | 山东新时代药业有限公司 | 一种奥利司他冻干口服制剂及其制备工艺 |
| CN114983938A (zh) * | 2022-05-19 | 2022-09-02 | 广东嘉博制药有限公司 | 一种奥利司他口服复合乳液及其制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1247547A (en) | 1983-06-22 | 1988-12-28 | Paul Hadvary | Leucine derivatives |
| DE3887179T2 (de) * | 1987-03-02 | 1994-06-16 | Brocades Pharma Bv | Pharmazeutische Zusammensetzung, pharmazeutisches Granulat und Verfahren zu ihrer Herstellung. |
| CA2128044C (en) | 1993-08-05 | 2007-02-20 | Klaus-Dieter Bremer | Pharmaceutical compositions comprising a glucosidase and/or amylase inhibitor, and a lipase inhibitor |
| IT1282673B1 (it) | 1996-02-23 | 1998-03-31 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | Derivati della camptotecina e loro uso come agenti antitumorali |
| JP2001523221A (ja) | 1996-09-01 | 2001-11-20 | ファーモス コーポレイション | 親油性物質の促進された生物学的利用能のための固形共沈物 |
| US5891469A (en) * | 1997-04-02 | 1999-04-06 | Pharmos Corporation | Solid Coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances |
| NZ336755A (en) | 1997-02-05 | 2001-06-29 | F | Use of gastrointestinal lipase inhibitors in particular tetrahydrolipstatin (orlistat) |
| US6004996A (en) * | 1997-02-05 | 1999-12-21 | Hoffman-La Roche Inc. | Tetrahydrolipstatin containing compositions |
| US6267952B1 (en) | 1998-01-09 | 2001-07-31 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Lipase inhibiting polymers |
| KR20010079636A (ko) | 1998-08-14 | 2001-08-22 | 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르 | 라이페이즈 저해제 및 키토산을 포함하는 약학 조성물 |
| BR9912980B1 (pt) | 1998-08-14 | 2013-10-22 | Composição farmacêutica administrável oralmente, tablete de mascar contendo a mesma e utilização da mesma | |
| US6368622B2 (en) * | 1999-01-29 | 2002-04-09 | Abbott Laboratories | Process for preparing solid formulations of lipid regulating agents with enhanced dissolution and absorption |
-
2000
- 2000-09-07 AR ARP000104679A patent/AR025587A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-11 EP EP00960643A patent/EP1216025B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 KR KR1020027003269A patent/KR100572434B1/ko active IP Right Grant
- 2000-09-11 PL PL356174A patent/PL199870B1/pl unknown
- 2000-09-11 CA CA002383916A patent/CA2383916C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 PT PT00960643T patent/PT1216025E/pt unknown
- 2000-09-11 BR BRPI0013939-4A patent/BRPI0013939B1/pt unknown
- 2000-09-11 AT AT00960643T patent/ATE333866T1/de active
- 2000-09-11 MX MXPA02002034A patent/MXPA02002034A/es active IP Right Grant
- 2000-09-11 ME MEP-2008-908A patent/ME00674B/me unknown
- 2000-09-11 RU RU2002107428/15A patent/RU2239428C2/ru active
- 2000-09-11 SI SI200030888T patent/SI1216025T1/sl unknown
- 2000-09-11 RS YUP-172/02A patent/RS50422B/sr unknown
- 2000-09-11 CN CNB008126801A patent/CN1197551C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 DE DE60029602T patent/DE60029602T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 BR BR0013939-4A patent/BR0013939A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-09-11 HU HU0202737A patent/HU228858B1/hu unknown
- 2000-09-11 AU AU72863/00A patent/AU769415B2/en not_active Expired
- 2000-09-11 DK DK00960643T patent/DK1216025T3/da active
- 2000-09-11 TR TR2002/00606T patent/TR200200606T2/xx unknown
- 2000-09-11 JP JP2001522975A patent/JP4217016B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 WO PCT/EP2000/008858 patent/WO2001019340A1/en active IP Right Grant
- 2000-09-11 ES ES00960643T patent/ES2267563T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 IL IL14849400A patent/IL148494A0/xx active IP Right Grant
- 2000-09-11 NZ NZ517545A patent/NZ517545A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-11 CZ CZ20021276A patent/CZ301901B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-12 JO JO2000157A patent/JO2386B1/en active
- 2000-09-12 CO CO00068859A patent/CO5180587A1/es active IP Right Grant
- 2000-09-12 UY UY26338A patent/UY26338A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-12 EG EG20001159A patent/EG24117A/xx active
- 2000-09-13 MY MYPI20004253A patent/MY130200A/en unknown
- 2000-09-13 PE PE2000000949A patent/PE20010595A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-10-19 TW TW089121968A patent/TWI243060B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-22 ZA ZA200201518A patent/ZA200201518B/xx unknown
- 2002-03-07 HR HR20020205A patent/HRP20020205B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-03-11 MA MA26545A patent/MA26818A1/fr unknown
- 2002-03-12 NO NO20021204A patent/NO331906B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-25 HK HK03102148A patent/HK1049966A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-21 US US10/419,346 patent/US20030181512A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-03-05 US US10/794,123 patent/US8012494B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-09-29 CY CY20061101416T patent/CY1106180T1/el unknown
-
2011
- 2011-07-19 US US13/185,558 patent/US20110275706A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2267563T3 (es) | Formulaciones de dispersion que contienen inhibidires de lipasa. | |
| ES2233444T3 (es) | Formulaciones de lipidos solidos que comprenden un inhibidor de lipasas y un ester de acido graso de polioles. | |
| US20130079391A1 (en) | Lipase inhibiting composition | |
| AU2017245296A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising alisporivir |