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ES2261234T5 - Metabolitos de bupropion y metodos de sintesis y uso. - Google Patents

Metabolitos de bupropion y metodos de sintesis y uso. Download PDF

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ES2261234T5
ES2261234T5 ES00957684T ES00957684T ES2261234T5 ES 2261234 T5 ES2261234 T5 ES 2261234T5 ES 00957684 T ES00957684 T ES 00957684T ES 00957684 T ES00957684 T ES 00957684T ES 2261234 T5 ES2261234 T5 ES 2261234T5
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chlorophenyl
tert
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ES00957684T
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Qun K. Fang
Paul Grover
Chrisantha H. Senanayake
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Sepracor Inc
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Abstract

Uso de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un metabolito de bupropión seleccionado del grupo que consiste en (R, R)-2-(terc-butilamino)-1-(3- clorofenil)-propan-1-ol; (S, R)-2-(terc-butilamino)-1-(3- clorofenil)-propan-1-ol; (S, S)-2-(terc-butilamino)-1-(3- clorofenil)-propan-1-ol; (R, S)-2-(terc-butilamino)-1-(3- clorofenil)-propan-1-ol; (R)-1-(3-clorofenil)-2-[(1, 1- dimetiletanol)amino]-1-propanona o (S)-1-(3-clorofenil)-2- [(1, 1-dimetiletanol)amino]-1-propanona, para la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de la disfunción sexual, que comprende administrar dicha cantidad de metabolito de bupropión, o una de sus sales, solvatos, hidratos o clatratos farmacéuticamente aceptables, a un paciente humano.

Description

La invención se refiere a métodos para usar metabolitos de bupropión, sus isómeros y sus sales.
El bupropión, una mezcla racémica de (+) y (-)-1-(3clorofenil)-2-[(1,1-dimetiletil)amino]-1-propanona, es un agente antidepresivo de la clase de las aminocetonas, que se describe en las patentes de EE.UU. nºs 3.819.706 y
3.885.046. La sal de hidrocloruro de bupropión se vende con los nombres comerciales WELLBUTRIN® y WELLBUTRIN SR® (Glaxo Wellcome Inc.) para el tratamiento de la depresión. El bupropión también se vende con el nombre comercial de ZYBAN® (Glaxo Wellcome Inc.) como un fármaco útil para lograr dejar de fumar. En la solicitud de patente europea nº 118036 se informa de los beneficios adicionales del maleato de bupropión.
Aunque su mecanismo de acción se entiende escasamente, el bupropión es, según se informa, un agente inhibidor débil pero selectivo de la dopamina. Su potencia como agente inhibidor de la reabsorción de la norepinefrina es, según se informa, sólo la mitad de la de la dopamina, y muestra poca afinidad respecto al sistema de transporte serotonérgico. Ascher, J.A., et al., J. Clin. Psychiatry, 56:395-401 (1995).
El bupropión se metaboliza extensamente en el hombre y en los animales. En el esquema 1 se muestran tres metabolitos encontrados en el plasma de seres humanos sanos a los que se les ha administrado:
imagen1
Posner, J., et al., Eur. J. Clin Pharmacol., 29 :97103 (1985) ; Suckow, R.F., et al., Biomedical Chromatography, 11 :174-179 (1997). Con referencia al esquema 1, el metabolito 1 tiene el nombre químico de 2-(3-clorofenil)-2
5 hidroxi-3,5,5-trimetil-morfolinol; el metabolito 2 tiene el nombre químico de 2-(terc-butilamino)-1-(3-clorofenil)propan-1-ol; y el metabolito 3 tiene el nombre químico de 1-(3-clorofenil)-2-[(1,1-dimetiletanol)amino]-1-propanona. Debido a que el bupropión se administra como un racemato y
10 a que sus metabolitos son quirales, probablemente, tras su administración, en el plasma humano existen mezclas estereoisómeras de cada uno de los metabolitos 1, 2 y 3.
El metabolito 1 de bupropión, con frecuencia denominado “hidroxibupropión”, tiene dos átomos de carbono quirales 15 y, por tanto, pueden existir teóricamente como dos pares de
enantiómeros. Estos se muestran en el esquema 2:
imagen1
20 Sobre la base de estudios que usan bupropión racémico en ratones, se ha sugerido que el hidroxibupropión racémico puede contribuir al perfil antidepresivo de bupropión racémico en pacientes deprimidos. Kelley, J.L., et al., J. Med. Chem., 39:347-349 (1996). La mezcla 1a ha sido aislada del
25 plasma humano y, según se afirma, se ha separado en sus componentes (S,S) y (R,R). Suckow, R.F., et al., Biomedical Chromatography, 11:174-179 (1997). Sin embargo, Suckow no ha informado de la actividad de los enantiómeros individuales.
30 El metabolito aminoalcohol 2, también denominado “dihidroxibupropión”, también puede existir como dos pares de enantiómeros. Estos se muestran en el esquema 3:
imagen1
El par en el que los restos alcohol y amina son cis uno respecto a otro es comúnmente denominado como metabolito eritro-aminoalcohol; el par en el los dos restos son trans uno respecto a otro es comúnmente denominado como metabolito treo-aminoalcohol.
El metabolito terc-butilalcohol 3 puede existir como uno de dos enantiómeros. Algunos creen que este metabolito racémico, cuya acumulación en el plasma humano coincide con la eliminación de una dosis única de bupropión, es un precursor de hidroxibupropión. Posner, J., et al., Eur. J. Clin. Pharmacol., 29:97-103 (1985); Suckow, R.F., et al., Biomedical Chromatography, 11:174-179 (1997).
Claramente, el metabolismo de bupropión, que es complicado y escasamente entendido, da lugar a un complejo conjunto de compuestos quirales. Las estructuras de estas moléculas y su quiralidad proporcionan al experto difíciles cuestiones de síntesis asimétrica, resolución quiral y actividad farmacológica.
El documento WO 99/37305 describe el enantiómero (+) del metabolito de bupropión (2S,3S)-2-(3-clorofenil)-3,5,5trimetil-2-morfolinol y sus sales y solvatos farmacéutica- mente aceptables, composiciones farmacéuticas que los comprenden, y también su uso en el tratamiento de la depresión, trastorno hiperactivo de déficit de atención, obesidad, migraña, dolor, disfunción sexual, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y adicción a productos que contienen cocaína o nicotina (especialmente el tabaco). El documento WO 99/37305 también describe el enantiómero (-)
del metabolito de bupropión (2R,3R)-2-(3-clorofenil)-3,5,5trimetil-2-morfolinol y sus sales y solvatos farmacéutica- mente aceptables.
Kelley et al. (J. Med. Chem. 1998, 39, 347-349) llevaron a cabo un programa para estudiar las relaciones estructura-actividad de 2-fenil-morfolinoles en modelos animales que predicen la actividad antidepresiva en seres humanos. Se describe que el (3,5-difluorofenil)morfolinol es un agente inhibidor potente y selectivo de la absorción de la norepinefrina que es activo en el modelo de comportamiento animal anti-tetrabenazina que responde a fármacos antidepresivos clínicamente efectivos.
Adeoye et al. (International Journal of Geriatric Psychopharmacology. 2000, 2, 132-136) llevaron a cabo un estudio de prospectiva, aleatorizado, doble ciego con dosis fijas de bupropión en 15 sujetos ancianos a los que se diagnosticó depresión mayor, y determinaron las concentraciones en plasma de bupropión, hidroxibupropión (HB), eritrobupropión (EB) y treobupropión (TB). Se encontró que concentraciones en plasma de bupropión menores que 30 ng/mL predecían una respuesta antidepresiva y que una mala respuesta antidepresiva estaba asociada con concentraciones elevadas de EB y TB, pero no de HB.
Polock et al. (Therapeutic Drug Monitoring. 1996, 18, 581-585) investigaron las concentraciones en plasma de bupropión y el fenotipo de la enzima citocromo P450 2D6 (CYP2D6). Identificaron hidroxibupropión, eritro-y treohidrobupropión como metabolitos de bupropión y dedujeron que el bupropión no es metabolizado por ni inhibe a la enzima CYP2D6.
El bupropión racémico se usa ampliamente para tratar trastornos afectivos en pacientes que no responden a, o no pueden tolerar a, otros agentes antidepresivos tales como agentes tricíclicos o agentes inhibidores de la monoamina oxidasa. Ejemplos de trastornos afectivos son la depresión y la depresión bipolar maníaca. El bupropión racémico también es útil en el tratamiento de otras enfermedades o estados clínicos asociados con la reabsorción de monoaminas
neuronales tales como la serotonina y la norepinefrina. Según se informa, éstas incluyen: esquizofrenia (patente de EE.UU. nº 5.447.948); trastorno de déficit de atención; disfunción psicosexual (patente de EE.UU. nº 4.507.323); bulimia y otros trastornos de la comida; enfermedad de Parkinson; migraña (patente de EE.UU. nº 5.753.712); y dolor crónico. Según se ha informado, el bupropión racémico también aumenta las tasas de éxito en algunos tratamientos para dejar de fumar. Rose, J.E., Annu. Rev. Med., 47:493-507 (1996); Ferry, L.H., et al., J. Addict. Dis., 13:A9 (1994); y Lief, H.I., Am. J. Psychiatry, 153(3):442 (1996).
Según se ha informado, otros usos del bupropión racémico incluyen el tratamiento de: los efectos del etanol (patente de EE.UU. nº 4.393.078); disquinesia tardía (patente de EE.UU. nº 4.425.363); somnolencia (patentes de EE.UU. nºs 4.571.395 y 4.798.826); disfunción cerebral mínima (patente de EE.UU. nº 4.435.449); disfunción psicosexual (patente de EE.UU. nº 4.507.323); hipertrofia de la próstata y disfunción sexual (patente de EE.UU. nº 4.835.147); adicción psicoestimulante (patente de EE.UU. nº 4.935.429); abuso de sustancias (patente de EE.UU. nº 5.217.987); colesterol alto (patente de EE.UU. nº 4.438.138); y ganancia de peso (patente de EE.UU. nº 4.895.845).
Existen ciertas ventajas en usar bupropión para el tratamiento de enfermedades y estrados clínicos. Por ejemplo, el bupropión no inhibe a la monoamina oxidasa ni bloquea la reabsorción de la serotonina, al contrario que otros agentes inhibidores neuronales de la reabsorción de las monoaminas. La administración de bupropión puede por tanto evitar o reducir muchos efectos adversos comúnmente asociados con otros agentes antidepresivos tales como los agentes tricíclicos y los agentes inhibidores de la monoamina oxidasa.
Desafortunadamente, el bupropión racémico no está exento de efectos adversos. La administración del fármaco puede provocar ataques, especialmente en pacientes que actualmente están tomando el agente inhibidor de la monoamina
oxidasa fenelzina. Otros efectos adversos frecuentemente indicados asociados con el uso de bupropión racémico incluyen náuseas, vómitos, excitación, agitación, visión borrosa
o desfigurada, inquietud, temblores posturales, alucinaciones/estados de confusión con el potencial de abusar, ansiedad, insomnio, dolores de cabeza y/o migrañas, boca seca, estreñimiento, temblor, ataques, perturbaciones del sueño, problemas dermatológicos (por ejemplo, erupciones), signos y síntomas neuropsiquiátricos (por ejemplo, delirios y paranoia) y pérdida o ganancia de peso. Véase, por ejemplo, Physicians´ Desk Reference® 1252-1258 (53ava edición, 1999). En varios pacientes, estos efectos son limitantes de la dosis, y pueden ser particularmente peligrosos en pacientes de Parkinson.
Así, se mantiene la necesidad de un fármaco que proporcione las ventajas del bupropión racémico pero con menores desventajas. Se desea que los compuestos y las composiciones farmacéuticas puedan usarse para el tratamiento y la prevención de trastornos y estados clínicos a la vez que se reducen o evitan los efectos adversos asociados con la administración del bupropión racémico.
La invención proporciona un uso de una cantidad terapéutica y profilácticamente efectiva de un metabolito de bupropión para la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de la disfunción sexual, como se especifica en la reivindicación 1.
El tratamiento de la disfunción sexual comprende administrar a un paciente humano que necesite de tal tratamiento, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un metabolito de bupropión, o una de sus sales, solvatos, hidratos o clatratos farmacéuticamente aceptables. Adicionalmente, el tratamiento de la disfunción sexual puede además comprender el uso de al menos un agente adicional fisiológicamente activo tal como un agente inhibidor selectivo de la reabsorción de la serotonina (“SSRI”), un agente antagonista de los receptores 5-HT3 o nicotina con un meta- bolito de bupropión de la invención.
Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación comprenden una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un metabolito de bupropión, o una de sus sales, solvatos, hidratos o clatratos farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente al menos un agente adicional fisiológicamente activo tal como un SSRI, un agente antagonista de los receptores 5-HT3, o nicotina.
Cuando se usa en la presente memoria, el término “paciente” incluye seres humanos.
Cuando se usa en la presente memoria, la expresión “metabolito de bupropión” se refiere a cualquier metabolito seleccionado del grupo que consiste en (R,R)-2-(tercbutilamino)-1-(3-clorofenil)-propan-1-ol (también llamado
(R,R)-dihidrobupropión);
(S,R)-2-(terc-butilamino)-1-(3
clorofenil)-propan-1-ol
(también llamado (S,R)
dihidrobupropión);
(S,S)-2-(terc-butilamino)-1-(3
clorofenil)-propan-1-ol
(también llamado (S,S)
dihidrobupropión);
(R,S)-2-(terc-butilamino)-1-(3
clorofenil)-propan-1-ol
(también llamado (R,S)
dihidrobupropión);
(R)-1-(3-clorofenil)-2-[(1,1
dimetiletanol)amino]-1-propanona; y (S)-1-(3-clorofenil)-2[(1,1-dimetiletanol)amino]-1-propanona.
Cuando se usan en la presente memoria para describir un compuesto, las expresiones “ópticamente puro”, “enantiómero ópticamente puro” y “estereoméricamente puro” quieren decir que el compuesto contiene más que aproximadamente 90% en peso del estereoisómero deseado, preferiblemente más que aproximadamente 95% en peso del estereoisómero deseado, y mucho más preferiblemente más que aproximadamente 99% en peso del estereoisómero deseado, dicho porcentaje en peso basado en el peso total del(de los) estereoisómero(s) del compuesto.
Cuando se usa en la presente memoria, la expresión “administrado adjuntamente” se refiere a la administración de uno o más compuestos además del metabolito de bupropión, simultáneamente con el metabolito de bupropión o a intervalos antes de, durante, o tras la administración del metabo
lito de bupropión, para conseguir el efecto terapéutico o profiláctico deseado.
Cuando se usa en la presente memoria, el término “diastereómeros” se refiere a estereoisómeros que tienen orientaciones tridimensionales distintas que no son enantiómeros. En particular, este término se refiere a compuestos que tienen dos o más centros quirales.
Cuando se usa en la presente memoria, el término “estereoisómeros” se refiere a compuestos que poseen al menos un centro quiral, es decir, compuestos que contienen al menos un átomo de carbono que tiene cuatro grupos diferentes unidos al mismos.
Cuando se usa en la presente memoria, la expresión “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sal preparada a partir de un ácido o una base orgánica o inorgánica no tóxica farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención que son básicos por naturaleza son capaces de formar una amplia variedad de sales con varios ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos que pueden usarse para preparar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de tales compuestos básicos de la invención son los que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, formiato, acetato, propionato, succinato, canforsulfonato, citrato, citrato ácido, fumarato, gluconato, isotionato, lactato, malato, mucato, gentisato, isonicotinato, sacarato, tartrato, bitartrato, paratoluensosulfonato, glicolato, glucuronato, maleato, furoato, glutamato, ascorbato, benzoato, antranilato, salicilato, fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato), metanosulfonato, etanosulfonato, pantotenato, bencenosulfonato, estearato, sulfanilato, alginato, ptoluenosulfonato y galacturonato. Los aniones particularmente preferidos son hidrobromuro, hidrocloruro, fosfato, fosfato ácido, maleato, sulfato y fosfato ácido. Los aniones más preferidos son el hidrocloruro y el maleato.
Los compuestos de la invención que son ácidos por naturaleza son capaces de formar sales con varias bases farmacéuticamente aceptables. Las bases que pueden usarse para preparar sales de adición de bases farmacéuticamente aceptable de tales compuestos ácidos de la invención son las que forman sales de adición de bases no tóxicas, es decir, sales que contienen cationes farmacológicamente aceptables, tales como sales de metales alcalinos o alcalino-térreos y, en particular, las sales de calcio, magnesio, sodio o potasio. Las bases orgánicas adecuadas incluyen N,Ndibenciletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumaina (N-metilglucamina), lisina y procaína.
Cuando se usa en la presente memoria, la expresión “evitar efectos adversos” significa eliminar o reducir al menos un efecto adverso asociado con la administración de un compuesto o de una mezcla de compuestos particular.
Cuando se usa en la presente memoria, la expresión “efectos adversos asociados con el bupropión racémico” incluye ataques, náuseas, vómitos, excitación, agitación, visión borrosa o desfigurada, inquietud, temblores postura- les, alucinaciones/estados de confusión con el potencial de abusar, ansiedad, insomnio, dolores de cabeza y/o migrañas, boca seca, estreñimiento, temblores, perturbaciones del sueño, problemas dermatológicos (por ejemplo, erupciones), signos y síntomas neuropsiquiátricos (por ejemplo, delirios y paranoia) y ganancia de peso.
Cuando se usa en la presente memoria, la expresión “efectos adversos asociados con la inhibición de la reabsorción de la dopamina” incluye ataques, náuseas, vómitos, excitación, agitación, visión borrosa o desfigurada, inquietud, temblores posturales, alucinaciones/estados de confusión con el potencial de abusar, ansiedad, insomnio, dolores de cabeza y/o migrañas, boca seca, estreñimiento, temblores, perturbaciones del sueño, problemas dermatológicos (por ejemplo, erupciones), signos y síntomas neuropsiquiátricos (por ejemplo, delirios y paranoia) y ganancia de peso.
Cuando se usan en la presente memoria, las expresiones “trastorno mejorado por la inhibición de la reabsorción de las monoaminas neuronales” y “trastorno relacionado con la reabsorción de las monoaminas neuronales” quieren decir una enfermedad, trastorno o estado clínico agudo o crónico que tiene síntomas que se reducen o alivian mediante la inhibición de la reabsorción de las monoaminas neuronales, y especialmente mediante la inhibición de la norepinefrina (o noradrenalina) y la reabsorción de la serotonina. Los trastornos mejorados por la inhibición de la reabsorción de las monoaminas neuronales incluyen los trastornos afectivos, los trastornos de la función cerebral, fumar tabaco y la incontinencia.
Cuando se usa en la presente memoria, la expresión “disfunción sexual” engloba la disfunción sexual en hombres y mujeres provocada por factores psicológicos y/o fisiológicos. Ejemplos de disfunción sexual incluyen la eyaculación precoz, la sequedad vaginal, el vaginismo, la libido disminuida, la falta de excitación sexual, la anorgasmia, o la incapacidad para alcanzar el orgasmo. Además, la expresión “disfunción sexual” engloba la disfunción psicosexual. Ejemplos de disfunción psicosexual incluyen el deseo sexual inhibido, la excitación sexual inhibida, el orgasmo femenino inhibido, el orgasmo masculino inhibido, la eyaculación precoz, la dispareunia funcional y el vaginismo funcional.
Los nuevos aspectos de la invención pueden comprenderse mejor con referencia a la figura descrita más adelante: la fig. 1 ilustra las estructuras químicas de compuestos de la invención.
Esta invención se refiere al uso de metabolitos de bupropión, particularmente metabolitos ópticamente puros, y sus sales, solvatos, hidratos y clatratos farmacéuticamente aceptables, para tratar o prevenir una variedad de enfermedades o estados clínicos en seres humanos. Por ejemplo, la invención hace uso de composiciones que inhiben la reabsorción de monoaminas neuronales (por ejemplo, norepinefrina). La invención proporciona de este modo usos de metabolitos
de bupropión para el tratamiento o la prevención de la disfunción sexual, como se especifica en la reivindicación 1.
Los usos de la invención comprenden un metabolito de bupropión, o una de sus sales, solvatos, hidratos o clatratos farmacéuticamente aceptables. Los metabolitos de bupropión preferidos son ópticamente puros. Los metabolitos de bupropión se seleccionan del grupo que consiste en (R,R)dihidrobupropión (es decir, R,R)-2-(terc-butilamino)-1-(3clorofenil)-propan-1-ol); (S,R)-dihidrobupropión (es decir, (S,R)-2-(terc-butilamino)-1-(3-clorofenil)-propan-1-ol); (S,S)-dihidrobupropión (es decir, (S,S)-2-(tercbutilamino)-1-(3-clorofenil)-propan-1-ol); (R,S)dihidrobupropión (es decir, (R,S)-2-(terc-butilamino)-1-(3clorofenil)-propan-1-ol); (R)-1-(3-clorofenil)-2-[(1,1dimetiletanol)amino]-1-propanona; y (S)-1-(3-clorofenil)-2[(1,1-dimetiletanol)amino]-1-propanona, ópticamente puros.
En un primer aspecto de la invención se proporciona un uso de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un metabolito de bupropión seleccionado del grupo que
consiste
en (R,R)-2-(terc-butilamino)-1-(3-clorofenil)
propan-1-ol;
(S,R)-2-(terc-butilamino)-1-(3-clorofenil)
propan-1-ol;
(S,S)-2-(terc-butilamino)-1-(3-clorofenil)
propan-1-ol;
(R,S)-2-(terc-butilamino)-1-(3-clorofenil)
propan-1-ol;
(R)-1-(3-clorofenil)-2-[(1,1
dimetiletanol)amino]-1-propanona o (S)-1-(3-clorofenil)-2[(1,1-dimetiletanol)amino]-1-propanona, para la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de la eyaculación precoz, la sequedad vaginal, el vaginismo, la libido disminuida, la falta de excitación sexual, la anorgasmia, la incapacidad para alcanzar el orgasmo, deseo sexual inhibido, la excitación sexual inhibida, el orgasmo femenino inhibido, el orgasmo masculino inhibido y la dispareunia funcional que comprende administrar dicha cantidad de un metabolito de bupropión, o una de sus sales, solvatos, hidratos o clatratos farmacéuticamente aceptables, a un paciente humano.
En su primer aspecto, las realizaciones preferidas de la invención son como se describen más adelante en las sub- reivindicaciones.
En una realización, el metabolito de bupropión o una de sus sales, solvatos, hidratos o clatratos farmacéutica- mente aceptables se administra adjuntamente con un compuesto adicional farmacológicamente activo, es decir, el meta- bolito de bupropión y el compuesto adicional farmacológicamente activo se administran como una combinación, concurrente pero separadamente, o secuencialmente por cualquier ruta adecuada (por ejemplo, oral, transdérmica o mucosalmente).
Los compuestos adicionales farmacológicamente activos son SSRIs, agentes inhibidores de los receptores 5-HT3 y nicotina. Los SSRIs son compuestos que inhiben la reabsorción de serotonina en el sistema nervioso central a la vez que tienen afinidad reducida o limitada por otros receptores neurológicamente activos. Los SSRIs se seleccionan del grupo que consiste en citalopram (CELEXA®, Parke-Davis); fluoxetina (PROZAC®, Eli Lilly & Co.); fluvoxamina (LUVOX®, Solvay Pharmaceuticals, Inc.); paroxetina (PAXIL®, Smith- Kline Beecham Pharmaceuticals); setralina (ZOLOFT®, Pfizer); venlafaxina (EFFEXOR®, Wyeth-Ayerst Laboratorios); y sus estereoisómeros ópticamente puros, metabolitos activos, y sales, solvatos, hidratos y clatratos farmacéuticamente aceptables. Los agentes antagonistas preferidos de los receptores 5-HT3 son agentes antieméticos. Los agentes antagonistas de los receptores 5-HT3 se seleccionan del grupo que consiste en granisetron (KYTRIL® SmithKline Beecham Pharmaceuticals), metoclopramida (REGLAN®, A.H. Robins), ondansetron (ZOFRAN®, Glaxo Wellcome, Inc.), norcisaprida, renzaprida, zacoprida, tropisetron y sus estereoisómeros ópticamente puros, metabolitos activos y sales, solvatos, hidratos y clatratos farmacéuticamente aceptables.
En una realización, el metabolito de bupropión o una de sus sales, solvatos, hidratos o clatratos farmacéutica- mente aceptables se administra transdérmica o mucosalmente (por ejemplo, nasal, sublingual o bucalmente).
El metabolismo de bupropión, que varía entre las especies, es complejo y mal entendido. Se ha demostrado que el bupropión induce su propio metabolismo en ratones, ratas y perros, y puede hacerlo en pacientes humanos a los que se ha administrado el fármaco durante largos períodos de tiempo. Sin embargo, en el plasma de seres humanos saludables a los se ha administrado el fármaco se encuentran al menos tres metabolitos principales. Véase, por ejemplo, Physicians´ Desk Reference® 1252-1258 (53ava edición, 1999). Cada uno de estos metabolitos principales es quiral, lo que quiere decir que, tras la administración del fármaco, en el plasma de un paciente al menos existen un total de diez metabolitos de bupropión ópticamente activos en diversas concentraciones.
Es posible preparar enantiómeros de bupropión y treodihidrobupropión racémico usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Musso et al., Chirality, 5:495-500 (1993). También es posible preparar una mezcla de los estereoisómeros del metabolito aminoalcohol de bupropión (es decir, 1-(3-clorofenil)-2-[(1,1dimetiletanol)amino]-1-propanol) usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, la patente japonesa nº 63091352. Las formas ópticamente puras de este metabolito pueden aislarse de la mezcla resultante por cualquier método conocido por los expertos en la técnica, incluyendo cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) y la formación y cristalización de sales quirales. Véase, por ejemplo, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron, 33:2725 (1977); Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw- Hill, NY, 1962); y Wilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972). Sin embargo estos métodos daban lugar a bajos rendimientos y a un bajo exceso enantiómero. Además, la resolución fue muy cara y no adecuada para la producción en gran escala.
Cuando una mezcla de bases enantiómeras interacciona con un ácido ópticamente activo se forman sales diastereómeras. Estas sales diastereómeras tienen diferentes propiedades físicas y pueden separarse ventajosamente por métodos basados en estas diferencias, métodos que incluyen destilación, separación cromatográfica y cristalización fraccionada. A modo de ilustración, puede utilizarse un ácido quiral para resolver hidroxibupropión (que no es parte de la invención) para dar sus sales diastereómeras. Ácidos quirales adecuados incluyen derivados ópticamente puros de canfor,
ácido �-hidroxiacético, ácido tartárico, ácido málico y ácido mandélico. Por otra parte, los expertos en la técnica reconocerían que la resolución puede conseguirse haciendo reaccionar cualquier ácido quiral con una base racémica para formar una sal diastereómera. Véase, por ejemplo, Juaristi, E., Introduction to Stereochemistry & Conformational Analysis pp. 144-151 (John Wiley and Sons, Inc., Nueva York, 1991); Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds pp. 49-53 (McGraw-Hill, NY, 1962); Fitzi, R. and Seebach, D., Angew. Chem. Int. Ed., 25:345 (1986); Gharpure, M.M. and Rao, A.S., Synthesis 410 (1988).
Por ejemplo, la base libre de (R,R)-hidroxibupropión (que no es parte de la invención) puede aislarse haciendo reaccionar la sal diastereómeramente pura con una base tal como hidróxido de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de potasio e hidróxido de amonio, para obtener el enantiómero ópticamente puro. La relación del ácido resolutor a hidroxibupropión racémico es de aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 5:1. Además, el hidroxibupropión racémico presente en las aguas madres de una etapa de separación por cristalización puede tratarse con un segundo ácido quiral para dar una sal diastereómera que puede resolverse y hacerse reaccionar con una base para dar (S,S)hidroxibupropión ópticamente puro (que tampoco forma parte de la invención).
Para las etapas de resolución con ácidos quirales pueden usarse varios disolventes, que incluyen acetonitrilo,
cetonas, alcoholes, ésteres, éteres, agua y sus combinaciones. Es posible preparar una mezcla de estereoisómeros del metabolito terc-butilalcohol de bupropión (es decir, 1-(3
5 clorofenil)-2-[(1,1-dimetiletanol)amino]-1-propanona). A partir de la mezcla resultante de compuestos, los estereoisómeros individuales pueden resolverse usando medios convencionales tales como la cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) y la formación y cristalización de sales
10 quirales.
Un procedimiento sintético eficiente para la síntesis de eritro-dihidrobupropión racémico se muestra en el esquema 6:
imagen1
15 El eritro-dihidrobupropión racémico se sintetiza reduciendo bupropión racémico en un disolvente no polar tal como benceno, tolueno, xileno y sus mezclas. Un agente reductor preferido es un hidruro metálico, más preferiblemente Red-Al. El eritro-dihidrobupropión puede tratarse con un
20 ácido, preferiblemente ácido clorhídrico y a continuación cristalizarse manteniendo a reflujo en alcohol; siendo el alcohol metanol, etanol, propanol, butanol, isopropanol o una de sus mezclas. Un alcohol preferido es isopropanol. Un método para preparar eritro-dihidrobupropión ópti
25 camente puro se muestra en el esquema 7:
imagen1
Según este método, se pone en contacto 3cloropropiofenona con una base, preferiblemente LDA o LiHMDS, en un disolvente tipo éter, opcionalmente en presencia de un agente quelante tal como hexametilfosforamida (HMPA). Ejemplos disolventes tipo éter incluyen tetrahidrofurano. La mezcla se agita a baja temperatura, preferiblemente aproximadamente -78ºC. A continuación, se añade un haluro de sililo, tal como cloruro de tercbutildimetilsililo para atrapar al enolato. El grupo vinilo del compuesto se dihidroxila a continuación asimétricamente para dar la cetona. Se ha encontrado que la selección del reactivo usado para hidroxilar asimétricamente un compuesto afecta a la estereoquímica del producto resultante así como a su pureza óptica (exceso enantiómero). Los reactivos adecuados de hidroxilación asimétrica incluyen, por ejemplo, óxidos de metales de transición tales como manganeso u os
mio, aunque se prefieren los reactivos AD-mix-� Y AD-mix-�.
Por ejemplo, se puede hidroxilar asimétricamente un silil enolato usando AD-mix-� y metanosulfonamida para dar 3´-cloro-2-(R)-hidroxil-propiofenona. El grupo hidroxilo se convierte a continuación en un grupo saliente y se añade terc-butilamina, seguido por reducción, preferiblemente con un agente reductor tipo hidruro metálico, más preferiblemente con Red-Al para dar eritro-(R,S)-dihidrobupropión. En
un método particular, éste se disuelve a continuación en un éter, preferiblemente metil terc-butil éter, y se agita en medio ácido, preferiblemente ácido clorhídrico, y subsiguientemente se mantiene a reflujo en un alcohol, preferi
5 blemente isopropanol.
En una alternativa al método mostrado en el esquema 7, puede usarse AD-mix-� para obtener eritro-(S,R)dihidrobupropión. En el esquema 8 se muestra un método para sintetizar
10 treo-dihidrobupropión:
imagen1
Según este método, se reduce hidrocloruro de bupropión racémico con un agente reductor, tal como THF-borano, para dar una mezcla eritro-treo de hidrocloruro de hidrobupro
15 pión. A continuación, esta mezcla se purifica tratándola, por ejemplo, con un ácido, preferiblemente ácido clorhídrico. El reflujo en un alcohol, tal como isopropanol, seguido por cristalización da el treo-dihidrobupropión racémico puro.
20 Los metabolitos de bupropión pueden seleccionarse por su capacidad para inhibir la reabsorción de las monoaminas neuronales norepinefrina (NE), dopamina (DA) y serotonina (5-HT). La inhibición de la reabsorción de la norepinefrina puede determinarse usando el procedimiento general descrito
25 por Moisset, B., et al., Brain Res., 92:157-164 (1975); la
inhibición de la reabsorción de la dopamina puede determinarse usando los procedimientos generales descritos por Janowsky, A., et al., J. Neurochem., 46:1272-1276 (1986); y la inhibición de la reabsorción de la serotonina puede determinarse usando los procedimientos generales descritos por Perovic, S. y Muller, W.E.G., Brain Res. 92:157-164 (1995). También pueden usarse otros ensayos conocidos por los expertos en la técnica.
La magnitud de una dosis profiláctica o terapéutica de un ingrediente activo en el tratamiento de un trastorno o estado clínico agudo o crónico variará con la gravedad del trastorno o estado clínico a tratar y con la ruta de administración. La dosis, y quizás la frecuencia de la dosis, también variará según la edad, el peso corporal, la respuesta, y la historia médica pasada del paciente. Los expertos en la técnica pueden seleccionar fácilmente regímenes adecuados de dosificación con la consideración de tales factores.
Los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente las dosis diarias adecuadas para el tratamiento o la prevención de la disfunción sexual. Una dosis recomendada de metabolito de bupropión racémico u ópticamente puro es de 1 mg a 750 mg por día, dada como una única dosis una vez al día por la mañana o como dosis únicas o divididas a lo largo del día. Preferiblemente, la dosis diaria es de 5 mg a 700 mg por día, más preferiblemente de 10 mg a 650 mg por día.
Los intervalos de dosificación diarios adecuados de los segundos compuestos farmacológicamente activos que se pueden administrar adjuntamente con un metabolito de bupropión racémico u ópticamente puro pueden ser fácilmente determinados por los expertos en la técnica siguiendo las dosificaciones dadas en la bibliografía y recomendadas en el Physicians´ Desk Reference® (53ava edición, 1999).
Por ejemplo, los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente los intervalos de dosificación diarios adecuados de los antagonistas de los receptores 5-HT3, y variarán dependiendo de factores tales como los descritos
anteriormente y los antagonistas de los receptores 5-HT3 particulares usados. En general, la dosis total diaria de un antagonista de los receptores 5-HT3 para el tratamiento
o la prevención de un trastorno descrito en la presente memoria es de 0,5 mg a 500 mg, preferiblemente de 1 mg a 350 mg, y más preferiblemente de 2 mg a 250 mg por día.
Los expertos en la técnica también pueden determinar fácilmente los intervalos de dosificación diarios adecuados de nicotina, y variarán dependiendo de factores tales como los descritos anteriormente. En general, la dosis diaria total de nicotina para el tratamiento o la prevención de un trastorno descrito en la presente memoria es de 1 mg a 60 mg, preferiblemente de 8 mg a 40 mg, y más preferiblemente de 10 mg a 25 mg por día.
La administración terapéutica o profiláctica de un ingrediente activo de la invención se inicia preferiblemente a una dosis más baja, por ejemplo, de 1 mg a 75 mg de meta- bolito de bupropión y opcionalmente de 15 mg a 60 mg de antagonista de los receptores 5-HT3, y, si es necesario, se aumenta hasta la dosis diaria recomendada como una dosis única o como dosis divididas, dependiendo de la respuesta global del paciente. Además, se recomienda que los pacientes de edad superior a 65 años deban recibir dosis de meta- bolito de bupropión en el intervalo de 1 mg a 375 mg por día, dependiendo de la respuesta global. Puede ser necesario usar dosificaciones fuera de estos intervalos, lo cual será fácilmente determinable por un experto normal en la técnica farmacéutica.
Las cantidades y la frecuencia de las dosificaciones dadas anteriormente están englobadas en las expresiones “terapéuticamente efectiva”, “profilácticamente efectiva” y “terapéutica o profilácticamente efectiva”, que se usan en la presente memoria. Cuando se usan en conexión con una cantidad de un metabolito de bupropión ópticamente puro, estas expresiones engloban además una cantidad de un meta- bolito de bupropión ópticamente puro que induzca menos, o menos graves, efectos adversos que están asociados con la administración de bupropión racémico.
Para administrar al paciente una dosis terapéutica o profilácticamente efectiva de un ingrediente activo puede emplearse cualquier ruta de administración adecuada. Por ejemplo, pueden emplearse las rutas oral, mucosal (por ejemplo, nasal, sublingual, bucal, rectal, vaginal), parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular), transdérmica y subcutánea. Las rutas preferidas de administración incluyen la oral, transdérmica y mucosal. Las formas de dosificación adecuadas para tales rutas incluyen parches transdérmicos, disoluciones oftálmicas, pulverizaciones y aerosoles. Las composiciones transdérmicas también pueden tomar la forma de cremas, lociones y/o emulsiones, las cuales pueden incluirse en un adhesivo apropiado para aplicar a la piel o pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo matriz o reservorio que son convencionales en la técnica para este propósito.
Una forma de dosificación transdérmica preferida es un parche “tipo reservorio” o “tipo matriz”, el cual se aplica a la piel y se lleva durante un período de tiempo específico para permitir la penetración de una cantidad deseada de ingrediente activo. Ejemplos de formas de dosificación transdérmicas y de métodos de administración que pueden usarse para administrar el(los) ingrediente(s) activo(s) de la invención incluyen los descritos en las patentes de
EE.UU.
nºs: 4.624.665; 4.655.767; 4.687.481; 4.797.284;
4.810.499;
4.834.978; 4.877.618; 4.880.633; 4.917.895;
4.927.687;
4.956.171; 5.035.894; 5.091.186; 5.163.899;
5.232.702;
5.234.690; 5.273.755; 5.273.756; 5.308.625;
5.356.632;
5.358.715; 5.372.579; 5.421.816; 5.466.465;
5.494.680;
5.505.958; 5.554.381; 5.560.922; 5.585.111;
5.656.285;
5.667.798; 5.698.217; 5.741.511; 5.747.783;
5.770.219; 5.814.599; 5.817.332; 5.833.647; 5.879.322; y
5.906.830.
Un ejemplo de una forma de dosificación transdérmica comprende un metabolito de bupropión y/o un segundo compuesto farmacológicamente activo en forma de parche. El parche se lleva durante 24 horas y proporciona una dosis diaria total de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 750
mg por día. Preferiblemente, la dosis diaria es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 700 mg por día, más preferiblemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 650 mg por día. El parche puede reemplazarse con un parche nuevo cuando sea necesario para dar al paciente una administración constante del ingrediente activo.
Otras formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, comprimidos, comprimidos revestidos, comprimidos oblongos, grageas, pastillas, dispersiones, suspensiones, supositorios, ungüentos, cataplasmas, pastas, polvos, apósitos, cremas, emplastos, disoluciones, cápsulas, cápsulas de gelatina blanda elástica, formulaciones de liberación sostenida y parches.
En una realización, las composiciones y las formas de dosificación farmacéuticas comprenden un metabolito de bupropión ópticamente puro o una de sus sales, solvatos, hidratos o clatratos farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente, como se definieron anteriormente, un segundo compuesto farmacológicamente activo, tal como un SSRI, un antagonista de los receptores 5-HT3, o nicotina.
Las composiciones y las formas de dosificación farmacéuticas pueden contener un vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos conocidos por los expertos en la técnica.
En el uso práctico, puede combinarse un ingrediente activo en una mezcla íntima con un vehículo farmacéutico según las técnicas farmacéuticas convencionales de formación de mezclas. El vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administrar. En la preparación de las composiciones para una forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales como vehículos, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, agentes conservantes, agentes colorantes y semejantes en el caso de preparaciones orales líquidas (tales como suspensiones, disoluciones y elixires)
o aerosoles; o, en el caso de preparaciones orales sólidas, pueden usarse vehículos tales como almidones, azúcares, ce
lulosa microcristalina, agentes diluyentes, agentes granulantes, agentes lubricantes, agentes ligantes y agentes desintegrantes, preferiblemente sin emplear el uso de lactosa. Por ejemplo, vehículos adecuados incluyen polvos, cápsulas y comprimidos, prefiriéndose las preparaciones orales sólidas a las preparaciones líquidas.
Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas más ventajosas de dosificación unitaria vía oral, en cuyo caso se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden revestirse mediante técnicas acuosas o no acuosas estándar.
Además de las formas de dosificación comunes especificadas anteriormente, también puede suministrarse un ingrediente activo por medios o dispositivos de administración de liberación controlada que son bien conocidos por los expertos normales en la técnica, tales como los descritos en las patentes de EE.UU. nºs: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; y
5.733.566.
Estas formas de dosificación pueden usarse para proporcionar la liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices de polímeros, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos multicapa, micropartículas, liposomas o microesferas o una de sus combinaciones, para dar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones adecuadas de liberación controlada conocidas por los expertos en la técnica, que incluyen las descritas en la presente memoria, pueden seleccionarse fácilmente para usar con las composiciones farmacéuticas. Se pueden usar las formas simples de dosificación unitaria adecuadas para la administración oral, tales como comprimidos, cápsulas, cápsulas de geles y cápsulas oblongas que se adapten para la liberación controlada.
Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen el fin común de mejorar la terapia con fármacos respecto a la conseguida con sus contrapartidas no controladas. Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada óptimamente diseñada en el tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de sustancia fármaco que se emplea para curar o controlar el estado clínico en una mínima cantidad de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen: 1) actividad extendida del fármaco; 2) frecuencia de dosificación reducida; y 3) cumplimiento acrecentado del paciente. Además, las formulaciones de liberación controlada pueden usarse para influir en el tiempo de inicio de la acción o en otras características, tales como las concentraciones en sangre del fármaco, y, así, pueden influir en la producción de efectos secundarios.
La mayoría de las formulaciones de liberación controlada se diseñan para liberar inicialmente una cantidad de fármaco que produzca rápidamente el efecto terapéutico deseado, y libere gradual y continuamente otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico durante un período de tiempo extendido. Con el fin de mantener esta concentración constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco tiene que liberarse desde la forma de dosificación a una velocidad que reemplace la cantidad de fármaco que se metaboliza y se excreta del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo puede estimularse mediante varios inductores, que incluyen el pH, la temperatura, enzimas, agua u otras condiciones fisiológicas o compuestos fisiológicos.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral pueden presentarse como formas de dosificación discretas, tales como cápsulas, sellos o comprimidos
o pulverizaciones de aerosoles, cada una conteniendo cada una cantidad predeterminada de un ingrediente activo como polvo o en gránulos, una disolución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, una emulsión aceite en agua, o una emulsión líquida agua en aceite. Tales formas de dosi
ficación pueden prepararse por cualquiera de los métodos de farmacia, pero todos los métodos incluyen la etapa de producir el ingrediente activo en asociación con el vehículo, lo cual constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan mezclando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y, a continuación, si es necesario, conformar el producto en la presentación deseada.
Por ejemplo, puede prepararse un comprimido por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos prensados pueden prepararse comprimiendo el ingrediente activo en una máquina adecuada en forma que pueda fluir libremente tal como en forma de polvo o de gránulos, opcionalmente mezclado con un excipiente tal como, pro no limitándose a, un agente ligante, un agente lubricante, un agente diluyente inerte y/o un agente tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en forma de polvo humedecido con un agente diluyente líquido inerte.
Debido a que los principales metabolitos de bupropión en el ser humano son aminas secundarias, pueden potencialmente descomponerse a lo largo del tiempo cuando se exponen a la lactosa. Las composiciones que comprenden metabolitos de bupropión contienen preferiblemente poca, si alguna, lactosa. Cuando se usa en la presente memoria, la expresión “exenta de lactosa” quiere decir que la cantidad de lactosa presente, si la hay, es insuficiente para aumentar sustancialmente la velocidad de degradación de un ingrediente activo.
Las composiciones exentas de lactosa pueden comprender excipientes que son bien conocidos en la técnica y que se listan en USP (XXI)/NF(XVI).
En general, las composiciones exentas de lactosa comprenden un ingrediente activo, un agente ligante/carga, y un agente lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. Las formas de dosi
ficación exentas de lactosa preferidas comprenden un ingrediente activo, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado y estearato de magnesio.
Se pueden usar formas de dosificación y composiciones farmacéuticas anhidras que comprenden un ingrediente activo, ya que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, 5%) está ampliamente aceptada en las técnicas farmacéuticas como medio de estimular el almacenamiento a largo plazo con el fin de determinar características tales como la vida en anaquel o la estabilidad de las formulaciones a lo largo del tiempo. Véase, por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2ª ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-380. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición. Así, el efecto del agua en la formulación puede ser de gran importancia ya que durante la fabricación, manipulación, envasado, almacenamiento, transporte y uso de las formulaciones se encuentra comúnmente humedad.
Las formas de dosificación y composiciones farmacéuticas anhidras pueden prepararse usando ingredientes anhidros
o que contengan baja humedad y condiciones de baja humedad. Las formas de dosificación y composiciones farmacéuticas de un metabolito de bupropión ópticamente puro que contienen lactosa son preferiblemente anhidras si durante la fabricación, envasado y/o almacenamiento se espera un contacto sustancial con la humedad.
Una composición farmacéutica anhidra debe prepararse y almacenarse tal que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas se envasan preferiblemente usando materiales que se sabe impiden la exposición al agua tal que puedan incluirse en kits de formulación adecuados. Ejemplos de embalajes adecuados incluyen finas láminas metálicas selladas herméticamente, embalajes de plástico o semejantes, recipientes de dosis unitarias, paquetes de ampollas, y paquetes de tiras.
A este respecto, se puede usar un método para preparar una formulación farmacéutica sólida que comprende un ingre
diente activo, método que comprende mezclar, en condiciones anhidras o de baja humedad, el ingrediente activo y un excipiente (por ejemplo, lactosa), en el que los ingredientes están sustancialmente exentos de agua. El método puede además comprender envasar la formulación sólida anhidra o no higroscópica en condiciones de baja humedad. Usando tales condiciones se reduce el riesgo de contacto con el agua y pude impedirse o reducirse sustancialmente la degradación del ingrediente activo.
Los agentes ligantes adecuados para usar en las formas de dosificación y composiciones farmacéuticas incluyen almidón de maíz, almidón de patata u otros almidones, gelatina, gomas sintéticas y naturales tales como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y su derivados (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, nºs 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina, y sus mezclas.
Las formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, por ejemplo, los materiales vendidos como AVICELPH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, y AVICEL-PH-105 (disponible en FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA, EE.UU.). Un agente ligante ejemplo adecuado es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio, vendida como AVICEL RC
581. Los excipientes o aditivos anhidros o de baja humedad adecuados incluyen AVICEL-PH-103TM y almidón 1500 LM.
Ejemplos de cargas adecuadas para usar en las formas de dosificación y en las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria incluyen talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado y sus mezclas. En las composiciones farmacéuticas, el agente ligante/carga está típicamente presente en aproximadamente
50 a aproximadamente 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica.
En las composiciones, los agentes desintegrantes se usan para proporcionar comprimidos que se desintegran cuando se exponen a un ambiente acuoso. Demasiado agente desintegrante producirá comprimidos que pueden desintegrarse en la botella. Demasiado poco puede ser insuficiente para que se produzca la desintegración y puede así alterar la velocidad y la extensión de la liberación del(de los) ingrediente(s) activo(s) de la forma de dosificación. Así, para formar las formas de dosificación de los compuestos descritos en la presente memoria, debe usarse una cantidad suficiente de agente desintegrante que ni sea demasiado poca ni sea demasiada para que altere perjudicialmente la liberación del(de los) ingrediente(s) activos(s). La cantidad de agente desintegrante usada varía según el tipo de formulación y el modo de administración, y es fácilmente discernible por los expertos normales en la técnica. Típicamente, en la composición farmacéutica puede usarse aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15 por ciento en peso de agente des- integrante, preferiblemente aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso de agente desintegrante.
Los agentes desintegrantes que pueden usarse para formar las formas de dosificación y las composiciones farmacéuticas incluyen agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmellosa de sodio, crospovidona, poliacrilina de potasio, almidón glicolato de sodio, almidón de patata o de tapioca, otros almidones, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas o sus mezclas.
Los agentes lubricantes que pueden usarse para formar las formas de dosificación y las composiciones farmacéuticas incluyen estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de almidón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oli
va, aceite de maíz y aceite de soja), estearato de cinc, oleato de etilo, laurato de etilo, agar o sus mezclas. Los agentes lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, gel de sílice siloide (AEROSIL 200, fabricado por W.R. Grace Co. De Baltimore, MD), un aerosol coagulado de sílice sintética (comercializado por Degussa Co., de Plano, Tejas), CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirógeno vendido Por Cabot Co., de Boston, Mass), o sus mezclas. Opcionalmente, puede añadirse un agente lubricante, típicamente en una cantidad de menos que aproximadamente 1 por ciento en peso de la composición farmacéutica.
En las composiciones farmacéuticas pueden usarse agentes estabilizantes farmacéuticos. Agentes estabilizantes aceptables incluyen hidrocloruro de L-cisteína, hidrocloruro de glicina, ácido málico, metasulfito de sodio, ácido cítrico, ácido tartárico y dihidrocloruro de L-cistina. Véanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU. nºs 5.731.000; 5.763.493; 5.541.231; y 5.358.970.
Las formas de dosificación que comprenden un metabolito de bupropión contienen preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 750 mg del metabolito o una de sus sales, solvatos, hidratos o clatratos farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, cada comprimido, sello o cápsula contiene de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 750 mg del ingrediente activo. Mucho más preferiblemente, el comprimido, sello o cápsula contiene una de tres dosificaciones, por ejemplo, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg o aproximadamente 75 mg de metabolito de bupropión ópticamente puro (comprimidos clasificados como exentos de lactosa, la forma de dosificación preferida).
La invención se define adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos.
EJEMPLO COMPARATIVO 1: SÍNTESIS DE (S,S)-HIDROXIBUPROPIÓN
Esta síntesis, que sigue la representada en el esquema 5 de la descripción detallada, comprende tres etapas.
Z-1-(3-Clorofenil)-1-terc-butildimetilsililoxi-1propeno: se enfrió a -78ºC una disolución de LDA (33,0 mmo
les) en THF (100 mL) y se añadió HMPA (5 mL). Se añadió lentamente en 45 minutos la cetona [1-(3-clorofenil)propanona] (8,6 g) en THF (20 mL) a esta mezcla rápidamente agitada. Después de 3 minutos adicionales a -78ºC, se añadió TBSCl (33,0 mL, 1,0 M en hexano). La mezcla se agitó a -78ºC durante 5 minutos y se permitió que se calentara a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se añadió NaHCO3 (60 mL, disolución acuosa saturada) y la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (2 x 80 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron obre MgSO4 y se concentraron para dar una mezcla bruta. El producto se purificó por cromatografía súbita eluyendo con hexano/TEA (99,5/0,5), dando 13,4 g de producto (relación Z/E > 99).
1H-RMN (CDCl3): α 0,12 (s, 6H), 0,95 (s, 9H), 2,75 (d, 3H), 5,25 (q, 1H), 7,2-7,42 (m, 4H).
®-3´-Cloro-2-hidroxil-propiofenona: se añadió Z-1-(3´clorofenil)-terc-butildimetilsililoxi-1-propeno (12,0 g, 44 mmoles) a una mezcla bien agitada de AD-mix-� (80 g) y CH3SO2NH2 (4,2 g, 4 mmoles) en una mezcla de tercbutilalcohol/agua (220 mL/220 mL) mantenida a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 28 horas. Se añadió sulfito de sodio (40 g). La mezcla se agitó durante 45 minutos adicionales y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 y salmuera, y se evaporaron. El residuo se pasó por una columna de gel de sílice para dar el producto deseado (7,0 g). 1H
RMN (CDCl3): α 1,45 (d, 3H), 5,15 (q, 1H), 7,2-7,9 (m, 4H).
(S,S)-Hidroxibupropión: a una disolución de (R)-3´cloro-2-hidroxil-propiofenona (300 mg) en CH2Cl2 (6 mL) a 78ºC se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (0,5 g), seguido por la adición de 2,6-lutidina (0,26 g). Se permitió que la mezcla de reacción se calentara a -40ºC y se agitó a esta temperatura durante 40 minutos. Se añadió 2amina-2-metil-1-propanol (0,4 g, 2,5 eq) y se agitó durante 2 horas a -40ºC. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Se extrajo con CH2Cl2 (10 mL). El extracto se lavó con NaHCO3, agua
y salmuera y se concentró para dar un residuo. El producto final se purificó por cromatografía eluyendo con CH3CN (180 mg, e.e > 99%). 1H-RMN (CDCl3): α 0,78 (d, 3H), 1,1 (s, 3H), 1,4 (s, 3H), 3,2 (q, 1H), 3,4 (s, 1H), 3,8 (d, 2H), 7,2-7,65 (m, 4H). [�] = +66º (c = 1, EtOH). La base libre de (S,S)-hidroxibupropión se trató con HCl en éter dietílico para dar su sal de HCl. [�] = +30,6º (c = 1, EtOH). 1H
RMN (DMSO-d6): α 1,0 (d, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 3,4 (s, 1H), 3,4 (d, 1H), 4,0 (d, 1H), 7,5 (m, 5H), 8,8 (s, 1H), 10,1 (s, 1H). ee 99,4%, que se determinó por HPLC con una columna quiral, ChiralCEI GD 4,6 x 250 mm, 10 nm, hexano/etanol/dietilamina (98:2:0,1). Se preparó (R,R)hidroxibupropión a partir de (S)-3´-cloro-2-hidroxilpropiofenona con un 97% de e.e., que se determinó por HPLC con una columna quiral, ChiralCEI GD 4,6 x 250 mm, 10 nm, hexano/etanol/dietilamina (98:2:0,1).
EJEMPLO COMPARATIVO 2: SÍNTESIS DE HIDROXIBUPROPIÓN ÓPTICAMENTE PURO
3´-Cloro-2-bromo-propiofenona: se añadió bromo (16,67 mL, 327 mmoles) a temperatura ambiente a una disolución de 3´-cloropropiofenona (50,0 g, 297 mmoles) en acetonitrilo (595 mL). Se permitió que la disolución amarillo rojiza estuviera en agitación durante 18 h a temperatura ambiente. La disolución se concentró a vacío para dar un sólido rojizo. El material bruto se disolvió en 400 mL de acetato de etilo y se lavó con 400 mL de agua. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío para dar 72,6
g (98%) de producto bruto. 1H-RMN (CDCl3): α 1,90 (d, J = 6 Hz, 3H), 5,21 (q, J = 6 Hz, 1H), 7,37-7,88 (m, 3H), 7,98 (s, 1H).
2-Hidroxi-2-(3´-clorofenil)-3,5,5-trimetilmorfolina: se añadió 2-amino-2-metil-1-propanol (56,5 g, 630 mmoles) a una disolución de 3´-cloro-2-bromo-propiofenona (61,2 g, 247 mmoles) en acetonitrilo (752 mL). Se permitió que la mezcla de reacción se mantuviera a reflujo durante 8 horas, y a continuación se enfrió lentamente a temperatura ambien
te. La disolución se concentró a vacío para dar un sólido amarillo. El material bruto se disolvió en 600 mL de acetato de etilo y se lavó con agua (300 mL x 2). La capa de acetato de etilo se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío para dar el producto con un 90% de rendimiento. 1H
RMN (CDCl3): α 0,82 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 3,19 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 7,2-7,65 (m, 4H).
(S,S)-2-Hidroxi-2-(3´-clorofenil)-3,5,5trimetilmorfolina, sal del ácido di-p-toluoil-L-tartárico: a una disolución de 2-hidroxi-2-(3´-clorofenil)-3,5,5trimetilmorfolina (20 g, 78 mmoles) en acetato de etilo (200 mL) se añadieron 30,1 g (78 mmoles) de ácido di-ptoluoil-L-tartárico. La reacción se calentó a reflujo durante 10-30 minutos. La suspensión se tornó transparente rápidamente y se formó lentamente un precipitado. La disolución se enfrió lentamente a temperatura ambiente en 1 hora, a continuación se filtró y se lavó con acetato de etilo (25 mL). El precipitado se secó a vacío para dar 24,0 g de (S,S)-2-hidroxi-2-(3´-clorofenil)-3,5,5trimetilmorfolina, sal del ácido di-p-toluoil-L-tartárico (rendimiento 47%, ee. 91%). El filtrado (aguas madres) se usó para la preparación del isómero (R,R).
(R,R)-2-Hidroxi-2-(3´-clorofenil)-3,5,5trimetilmorfolina, sal del ácido di-p-toluoil-D-tartárico: a las aguas madres anteriores (260 mL) se añadió una disolución de carbonato de potasio (16 g, 3 equivalentes) en agua (60 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos, y la fase orgánica se separó. La capa de acetato de etilo se lavó con agua (30 mL), salmuera (40 mL), se secó sobre MgSO4 y se filtró. Al filtrado se añadió ácido di-p-toluoil-D-tartárico (15 g), se calentó a 75ºC durante 5 minutos y se enfrió a temperatura ambiente durante 2 horas. Los precipitados se recogieron por filtración para dar 3 g de torta húmeda (se secó para dar 24 g). Por HPLC quiral se determinó que el exceso enantiómero del producto era 90% usando una columna Chiralpak AD y hexa- no/EtOH/DEA 85:15:01 como eluyente, caudal 1,0 mL/min. El
isómero (R,R) del hidroxibupropión es el primer pico (� 6,4 minutos) y el isómero (S,S) es el segundo (� 7,4 minutos).
Enriquecimiento de la sal diastereómera: (mismo procedimiento para ambos diastereómeros: se cargó (S,S)-2hidroxi-2-(3´-clorofenil)-3,5,5-trimetilmorfolina, sal del ácido di-p-toluoil-L-tartárico (24,0 g, 37,4 mmoles, ee 91%) en un matraz de fondo redondo de 500 mL y se añadieron 70 mL de MeOH. La reacción se calentó a reflujo y se añadieron 90 mL de EtOAc a la reacción. La reacción se calentó a reflujo durante 20 minutos y a continuación se enfrió lentamente a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a vacío para dar 10,8 g de (S,S)-2-hidroxi-2-(3´clorofenil)-3,5,5-trimetilmorfolina, sal del ácido di-ptoluoil-L-tartárico (ee > 99,9%). Para (R,R)-2-hidroxi-2
(3´-clorofenil)-3,5,5-trimetilmorfolina, sal del ácido dip-toluoil-D-tartárico, se obtuvieron un total de 10,5 g con un ee > 99,9%. 1H-RMN (CDCl3): α 0,86 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,39 (q, J = 11,9 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 5,67 (s, 2H), 7,33 (m, 4H), 7,49 (m, 4H), 7,88 (m, 4H). Rotación óptica de (R,R)-2-hidroxi-2-(3´-clorofenil)-3,5,5trimetilmorfolina, sal del ácido di-p-toluoil-D-tartárico:
[�]d = +41,88º (c = 0,42, MeOH).
Base libre de (2S,3S)-2-hidroxi-2-(3´-clorofenil)3,5,5-trimetilmorfolina: un matraz de fondo redondo de 500 mL se cargó con 10,6 g (16,5 mmoles) de 2-hidroxi-2-(3´clorofenil)-3,5,5-trimetilmorfolina, sal del ácido di-ptoluoil-L-tartárico, (ee 100%). Al matraz se añadieron 150 mL de agua, 150 mL de EtOAc y 4,36 mL (5,0 eq) de disolución acuosa de NaOH al 50%. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 (150 mL). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar 4,3 g del producto bruto con un rendimiento de 100%. 1H-RMN (CDCl3): α 0,82 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 3,19 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,83 (d, J
= 11,2 Hz, 2H), 7,2-7,65 (m, 4H). La base libre del isómero
(R,R) se obtuvo por el mismo procedimiento. Rotación óptica de la base libre del isómero (R,R): [�]d = -37,7º (c = 0,13, MeOH).
(2S,3S)-2-Hidroxi-2-(3´-clorofenil)-3,5,5trimetilmorfolina HCl: un matraz de fondo redondo de 250 mL y tres bocas se cargó con 4,0 g (15,68 mmoles) de (2S,3S)2-hidroxi-2-(3´-clorofenil)-3,5,5-trimetilmorfolina y 100 mL de MTBE. Se añadieron lentamente a la reacción 31,3 mL (31,3 mmoles) de HCl 1N en éter. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se recogieron los cristales blancos por filtración para dar 4,4 g (96%) de la sal bruta
de HCl. 1H-RMN (DMSO-d6): α 1,04 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 3,41 (bs, 1H), 3,52 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,61 (m, 4H), 8,90 (m, 1H),
10,41 (m, 1H). 13C-RMN (DMSO) α 13,5, 20,4, 23,2, 53,0, 54,5, 65,9, 95,9, 126,1, 127,1, 129,5, 130,7, 133,5, 143,6. Rotación óptica de la sal HCl del isómero (S,S): [�]d = +31,2º (c = 0,64, EtOH 85%).
EJEMPLO DE REFERENCIA 3: SÍNTESIS DE DIHIDROBUPROPIÓN
ÓPTICAMENTE PURO
(Eritro racémico)-dihidrobupropión: se cargó con 3,0 g (10,8 mmoles) de bupropión racémico un matraz de fondo redondo de 1 L y tres bocas. Al matraz se añadieron 30 mL de tolueno seco. La suspensión se enfrió a –78ºC y se añadieron lentamente 7,2 mL (23,7 mmoles) de una disolución 3,3 M de Red-Al. Después de agitar a –78ºC durante 2 h, se permitió que la reacción se calentara lentamente a 23ºC durante toda la noche. Se añadió NaOH 5N a la reacción y ésta se agitó durante 30 min. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (100 mL). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar 2,6 g (86%) de producto bruto (relación eritro:treo 15:1).
Hidrocloruro de (eritro racémico)-dihidrobupropión: se disolvió eritro dihidrobupropión bruto (2,5 g, 10,3 mmoles) en 25 mL de metil terc-butil éter. La disolución se agitó a
0ºC cuando se añadió lentamente HCl 2N anhidro en éter (7,76 mL, 15,5 mmoles). Después de agitar durante 1 h a 0ºC, el sólido se recogió por filtración, se lavó con metil terc-butil éter (2 x 5,0 mL), y se secó a vacío para dar 2,80 g de un sólido blanco (97%). Se disolvió 1,0 g de la sal bruta de HCl en IPA (25 mL) a reflujo y se permitió que se enfriara lentamente a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, los sólidos se recogieron por filtración para dar 0,70 g (recuperación 70%, > 95% dr) de (+/-)-eritro dihidrobupropión HCl como un
sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6): α 0,97 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 3,63 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 6,25 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 4H). 13C: α 12,8, 26,1, 55,4, 58,8, 71,4, 125,5, 126,5, 127,9, 130,7, 133,7, 143,8. MS m/z 241,67. Análisis calculado para C13H20NOCl: C, 56,12; H, 7,61; N, 5,03. Encontrado: C, 55,84; H, 7,67; N, 4,91.
Z-1-(3-Clorofenil-1-terc-butildimetilsililoxi)-1propeno: se enfrió una disolución de LDA (33,0 mmoles) en THF (100 mL) a –78ºC y se añadió hexametilfosforamida (HMPA) (45 mL, aproximadamente 20-25% v/v). A esta disolución rápidamente agitada se añadió gota a gota la cetona (8,6 g, 51 mmoles) en 20 mL de THF en 45 minutos. Después de 3 min adicionales a –78ºC se añadió TBSCl (33,0 mL) 1,0M en hexano. Esta mezcla se agitó a –78ºC durante 5 min, y a continuación se permitió que se calentara a temperatura ambiente en un tiempo de 40 min. Se añadió NaHCO3 (60 mL de disolución acuosa saturada) y la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (80 mL x 2). La fase orgánica se lavó a continuación con salmuera y se secó sobre MgSO4. El producto se purificó vía cromatografía súbita eluyendo con hexano/TEA (99,5/0,5) para dar 13,4 g de producto puro (Z:E > 99:1). 1H-RMN
(CDCl3): α 0,12 (s, 6H), 0,95 (s, 9H), 2,75 (d, 3H), 5,25 (q, 1H), 7,2-7,42 (m, 4H).
(3´-Cloro-2-(R)-hidroxil-propiofenona: se añadió E-1(3-clorofenil-1-terc-butildimetilsililoxi)-1-propeno (12,0 g, 44 mmoles) a una mezcla bien agitada de AD-mix-� (80 g) y CH3SO2NH2 (4,2 g, 44 mmoles) en terc-butilalcohol/agua (220 mL/220 mL) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante aproximadamente 20 h. Se añadió sulfito de sodio sólido (40 g) y la mezcla se agitó durante 45 min adicionales. Se añadió CH2Cl2 y agua a la mezcla de reacción y, después de la separación de las capas, la fase acuosa se extrajo una vez más con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 y salmuera, seguido por evaporación. El material bruto se pasó a través de una columna corta de gel de sílice eluyendo con hexano 85% a 80%/acetato de etilo para dar el producto (7,0 g, ee 98%). El ee se analizó con una columna Charal OD, eluyendo con hexano/IPA (99/1). 1H-RMN (CDCl3): α 1,45 (d, 3H), 5,15 (q, 1H), 7,2-7,9 (m, 4H). 13C: α 22,3, 69,7, 126,9, 128,9, 130,4, 134,1, 135,2, 135,5, 201,5. El otro enantiómero de este producto se preparó reemplazando AD-mix-� por AD-mix-�
(el producto se aisló con un ee > 97%).
Eritro-(R,S)-dihidrobupropión: se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (3,96 mL, 23,5 mmoles) a una disolución de 3´-cloro-(R)-hidroxil-propiofenona (4,0 g, 21,6 mmoles) en CH2Cl2 (80 mL) a -78ºC, seguido por la adición de 2,6-lutidina (3,73 mL, 51,84 mmoles). Se permitió que la mezcla de reacción se calentara a -40ºC y se agitó a esta temperatura durante 40 min. A continuación, se añadió tercbutilamina (5,66 mL, 53,8 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 h a -40ºC. La mezcla de reacción se calentó a 0ºC y se agitó durante 2 h. La reacción se paró con NaHCO3 (100 mL). La capa orgánica se lavó con H2O y salmuera. Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 mL con la disolución bruta anterior de diclorometano. La mezcla de reacción se enfrió a -78ºC. Se añadieron gota a gota a -78ºC 14,4 mL (47,52 mmoles) de una disolución 3,3 M de Red-Al en tolueno. Se permitió que la disolución a -78ºC se calentara lentamente a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se paró con 50 mL de una disolución de NaOH 5N a temperatura ambiente. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con agua (100 mL). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el amino alcohol
puro. El producto final se purificó por cromatografía súbi
ta eluyendo con MeOH 5-15%/EtOAc (1,93 g, 96% d.r.). 1H-RMN (CDCl3): α 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,22 (s, 9H), 3,15 (m, 1H), 4,63 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,25 (m, 4H).
Hidrocloruro de (R,S)-dihidrobupropión: se disolvió (R,S)-dihidrobupropión (1,85 g, 7,66 mmoles) bruto en 18,5 mL de metil terc-butil éter. La disolución se agitó a 0ºC cuando se añadió lentamente HCl 2N anhidro en éter (5,74 mL, 11,5 mmoles). Después de agitar durante 1 h a 0ºC, el sólido se recogió por filtración, se lavó con metil tercbutil éter (2 x 5,0 mL), y se secó a vacío para dar 1,93 g de un sólido blanco (90%). Se disolvió la sal bruta de HCl en IPA (47 mL) a reflujo y se permitió que se enfriara lentamente a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, los sólidos se recogieron por filtración para dar 0,90 g (42%, ee 100%, > 95% dr) de (R,S)-dihidrobupropión HCl como un sólido blanco. 1H-RMN
(DMSO-d6): α 0,97 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 3,63 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 6,25 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 4H). 13C: α 12,8, 26,1, 55,4, 58,8, 71,4, 125,5, 126,5, 127,9, 130,7, 133,7, 143,8. MS m/z 241,67. Análisis calculado para C13H20NOCl: C, 56,12; H, 7,61; N, 5,03. Encontrado: C, 55,84; H, 7,67; N, 4,91.
(S,R)-Dihidrobupropión: se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (2,77 mL, 16,4 mmoles) a una disolución de 3´-cloro-(S)-hidroxil-propiofenona (2,8 g, 15,2 mmoles) en CH2Cl2 (56 mL) a -78ºC, seguido por la adición de 2,6lutidina (2,61 mL, 22,4 mmoles). Se permitió que la mezcla de reacción se calentara a -40ºC y se agitó a esta temperatura durante 40 min. A continuación, se añadió tercbutilamina (3,96 mL, 37,6 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 h a -40ºC. La mezcla de reacción se calentó a 0ºC y se agitó durante 2 h. La reacción se paró con NaHCO3 (100 mL). La capa orgánica se lavó con H2O y salmuera. Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 mL con la disolución bruta de diclorometano anterior. La mezcla de reacción se enfrió a -78ºC. Se añadieron gota a gota a -78ºC 10,08 mL
(33,26 mmoles) de una disolución 3,3 M de Red-Al en tolueno. Se permitió que la disolución a -78ºC se calentara lentamente a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se paró con 35 mL de una disolución de NaOH 5N a temperatura ambiente. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con agua (100 mL). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el amino alcohol bruto. El producto final se purificó por cromatografía eluyendo con MeOH 5-15%/EtOAc (2,07 g, (S,R)-dihidrobupropión
96% d.r.). 1H-RMN (CDCl3): α 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,22 (s, 9H), 3,15 (m, 1H), 4,63 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,25 (m, 4H).
(S,R)-Dihidrobupropión HCl: se disolvió (S,R)dihidrobupropión bruto (1,94 g, 8,03 mmoles) en 20 mL de metil terc-butil éter. La disolución se agitó a 0ºC cuando se añadió lentamente HCl 2N anhidro en éter (6,02 mL, 12,05 mmoles). Después de agitar durante 1 h a 0ºC, el sólido se recogió por filtración, se lavó con metil terc-butil éter (2 x 5,0 mL), y se secó a vacío. El sólido pesó 1,85 g (88%). La sal bruta de HCl se disolvió en IPA (35 mL) a reflujo y se permitió que se enfriara lentamente a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, los sólidos se recogieron por filtración para dar 1,25 g (59%, ee 98,3%, > 95% dr) de (S,R)-dihidrobupropión
HCl como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6): α 0,97 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 3,63 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 6,25 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 4H). 13C: α 12,8, 26,1, 55,4, 58,8, 71,4, 125,5, 126,5, 127,9, 130,7, 133,7, 143,8. MS m/z 241,67. Análisis calculado para C13H20NOCl: C, 56,12; H, 7,61; N, 5,03. Encontrado: C, 55,69; H, 7,58; N, 4,73.
(Treo racémico)-dihidrobupropión: se cargó con 25,0 g (90,5 mmoles) de bupropión racémico HCl un matraz de fondo redondo de 1 L y tres bocas. Al matraz se añadieron 333 mL de THF seco. La suspensión se enfrió a 0ºC y a ella se añadieron lentamente 225 mL (225 mmoles) de una disolución 1 M de borano-THF. Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h se añadieron 187 mL de MeOH a la mezcla de reac
ción. Los compuestos volátiles se separaron a vacío. A los sólidos se añadieron 187 mL de NaOH 2N y la reacción se calentó a 100ºC durante 30 min. La disolución se enfrió a temperatura ambiente y a la misma se añadieron 291 mL de HCl 2N. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, a continuación se añadió una disolución de K2CO3 al 40% hasta que el pH de la disolución fue > 11. La mezcla de reacción se extrajo con 150 mL de EtOAc, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar 25,2 g de producto bruto
(85:15 d.r.).
Hidrocloruro de (treo racémico)-dihidrobupropión: un matraz de fondo redondo de 500 mL y tres bocas se cargó con 25,0 g (103,5 mmoles) de treo dihidrobupropión racémico bruto y 200 mL de MTBE. A la reacción se añadieron lentamente 62,1 mL (124,2 mmoles) de HCl 2N en éter. Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, los cristales blancos se recogieron por filtración para dar 25,2 g (87%) de la sal bruta de HCl. La sal bruta de HCl (25,2 g) se disolvió en IPA (250 mL) a reflujo y se permitió que se enfriara lentamente a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, los sólidos se recogieron por filtración para dar 17,4 g (recuperación 69%, 90% dr) de treo dihidrobupropión racémico HCl como un sólido blanco. La sal bruta de HCl (17,4 g) se disolvió en IPA (174 mL) a reflujo y se permitió que se enfriara lentamente a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, los sólidos se recogieron por filtración para dar 13,8 g (recuperación 79%, > 95% dr) de treo dihidrobupropión racémico HCl como un sólido blanco.
(Treo racémico)-dihidrobupropión: se cargó con 12,3 g (44,24 mmoles) de (treo racémico)-dihidrobupropión HCl un matraz de fondo redondo de 500 mL. Al matraz se añadieron 70 mL de agua, 100 mL de EtOAc y 30,5 g de K2CO3 al 40%. Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 (100 mL). La capa orgánica se secó (MgSO4), se concentró a vacío para dar 11,1 g (100%) de producto bruto. 1H-RMN
(CDCl3): α 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,17 (s, 9H), 2,65 (m,
1H), 3,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,41 (m, 1H); (> 95% d.r.).
(R,R)-Dihidrobupropión ácido L-tartárico: se calentó a ebullición una mezcla de 10,6 g (43,9 mmoles) de treo dihidrobupropión racémico (> 95% dr) y 9,55 g (64 mmoles) de ácido L-tartárico en 44,63 mL de agua. El precipitado espeso formado se tornó en una disolución transparente. Se permitió que la disolución se enfriara lentamente a temperatura ambiente y se mantuvo en agitación durante toda la noche. El sólido se filtró y se secó para dar 7,8 g (45%) de (R,R)-dihidrobupropión ácido L-tartárico como un sólido blanco. La recristalización en 23 mL de agua dio 4,8 g
(28%, ee 99,1%) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6): α 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,30 (s, 9H), 3,36 (m, 1H), 3,39 (s, 2H), 4,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,53 (s, 1H).
(R,R)-Dihidrobupropión: se cargó con 3,7 g (9,44 mmoles) de (R,R)-dihidrobupropión ácido L-tartárico un matraz de fondo redondo de 100 mL. Al matraz se añadieron 25 mL de agua, 25 mL de MTBE y 3,78 g de una disolución de NaOH al 50%. Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 (25 mL). La capa orgánica se secó (MgSO4), se concentró a vacío para dar 2,1 g de producto bruto con un rendimiento
de 91%. 1H-RMN (CDCl3): α 1,05 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,17 (s, 9H), 2,65 (m, 1H), 3,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,41 (m, 1H).
(R,R)-dihidrobupropión HCl: un matraz de fondo redondo de 100 mL y tres bocas se cargó con 2,1 g (8,69 mmoles) de (R,R)-dihidrobupropión y 16,8 mL de MTBE. A la reacción se añadieron lentamente 5,2 mL (10,43 mmoles) de HCl 2N en éter. Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, los cristales blancos se recogieron por filtración para dar
2,3 g (95%) de la sal bruta de HCl. 1H-RMN (DMSO-d6): α 0,99 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,38 (s, 9H), 3,49 (m, 1H), 4,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,41 (m, 1H). 13C: α 17,5, 26,5, 56,3, 58,9, 74,4, 127,1, 127,9, 128,7, 130,8,
133,7,
143,9. MS m/z 241,67. Análisis calculado para
C13H20NOCl:
C, 56,12; H, 7,61; N, 5,03. Encontrado: C,
56,06; H, 7,72; N, 4,73.
(S,S)-Dihidrobupropión ácido D-tartárico: se calentó a ebullición una mezcla de 10,6 g (23,6 mmoles) de treo dihidrobupropión racémico (> 95% dr, recuperado de la resolución de (R,R)-dihidrobupropión con ácido L-tartárico) y 5,19 g (34,7 mmoles) de ácido D-tartárico en 23,9 mL de agua. El precipitado espeso formado inicialmente en la reacción se tornó en una disolución transparente. Se permitió que la disolución se enfriara lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. El sólido se filtró y se secó para dar 4,7 g (50%) de (S,S)dihidrobupropión ácido D-tartárico como un sólido blanco. La recristalización en 13,8 mL de agua dio 3,4 g (36%, ee
100%) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6): α 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,30 (s, 9H), 3,36 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 4,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,53 (s, 1H).
(S,S)-Dihidrobupropión: se cargó con 2,4 g (6,12 mmoles) de (S,S)-dihidrobupropión ácido D-tartárico un matraz de fondo redondo de 100 mL. Al matraz se añadieron 16 mL de agua, 25 mL de MTBE y 2,45 g de una disolución de NaOH al 50%. Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 (25 mL). La capa orgánica se secó (MgSO4), se concentró a vacío para dar 1,3 g de producto bruto con un rendimiento
de 88%. 1H-RMN (CDCl3): α 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,17 (s, 9H), 2,65 (m, 1H), 3,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,41 (m, 1H).
(S,S)-dihidrobupropión HCl: un matraz de fondo redondo de 100 mL y tres bocas se cargó con 1,3 g (5,38 mmoles) de (S,S)-dihidrobupropión y 10,4 mL de MTBE. A la reacción se añadieron lentamente 3,2 mL (6,45 mmoles) de HCl 2N en éter. Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, los cristales blancos se recogieron por filtración para dar
1,32 g (89%) de la sal bruta de HCl. 1H-RMN (DMSO-d6): α 0,99 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,38 (s, 9H), 3,49 (m, 1H), 4,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 4H), 7,41 (m, 1H). 13C: α 17,5, 26,5, 56,3, 58,9, 74,4, 127,1, 127,9, 128,7, 130,8, 133,7, 143,9. MS m/z 241,67. Análisis calculado para C13H20NOCl: C, 56,32; H, 7,61; N, 5,03. Encontrado: C,
5 55,82; H, 7,72; N, 4,82.
EJEMPLO COMPARATIVO 4: INHIBICIÓN DE LA REABSORCIÓN DE LAS MONOAMINAS NEURONALES Se determinó la capacidad del bupropión racémico [BP
10 (±)] y de los metabolitos (S,S)-hidroxibupropión [HBP(S,S)], (R,S)-hidroxibupropión [HBP(R,S)] y (S,R)hidroxibupropión [HBP(S,R)] para inhibir la reabsorción de las monoaminas neuronales usando los métodos generales de Moisset, et al., Brain Res. 92:157-164 (1975), Janowsky,
15 A., et al., J. Neurochem. 46:1272-1276 (1986) y Perovic, S. y Muller, W.E.G., Brain Res. 92:157-164 (1995). La inhibición de la reabsorción de la norepinefrina (NE) se determinó usando hipotálamo de rata como fuente de tejido y protriptilina como compuesto de referencia. La in
20 hibición de la reabsorción de la dopamina (DA) se determinó usando cuerpo estriado de rata como fuente de tejido y GBR 12909 como compuesto de referencia. La inhibición de la re-absorción de la serotonina (5-HT) se determinó usando cerebro de rata como fuente de tejido e imipramina como com
25 puesto de referencia. Las condiciones específicas de cada ensayo se muestran en la tabla 1:
Tabla 1
Ensayo
Sustrato Incubación Método de detección
NE
[3H]NE (0,2 µCi/mL) 20 min/37ºC Centelleo de líquidos
DA
[3H]DA (0,2 µCi/mL) 15 min/37ºC Centelleo de líquidos
5-HT
[3H]5-HT (0,2 µCi/mL) 15 min/37ºC Centelleo de líquidos
en la que los productos finales observados se formaron mediante la incorporación de [3H]NE, [3H]DA y [3H]5-HT en los sinaptosomas. La radioactividad se determinó con un contador de centelleo (Topcount, Packard) usando un cóctel de
5 centelleo de líquidos (Microscint 0, Packard). En primer lugar, el bupropión racémico y los metabolitos de bupropión se ensayaron en cada ensayo por duplicado
o triplicado a una concentración de 10 µM. En los ensayos en los que, a esta concentración, inhibieron la reabsorción 10 en más que un 50% se ensayaron adicionalmente por duplicado a ocho concentraciones, para obtener curvas de inhibición completas. En cada experimento, se ensayó el compuesto de referencia respectivo por duplicado a ocho concentraciones para obtener una curva de inhibición con el fin de validar
15 este experimento. Se determinaron los valores IC50 y los coeficientes de Hill (nH) de los compuestos de referencia y de los compuestos de ensayo (es decir, bupropión y los metabolitos de bupropión) por análisis de regresión no lineal de sus curvas
20 de inhibición. Estos parámetros se obtuvieron mediante el ajuste de la curva a la ecuación de Hill. Ninguno de los compuestos ensayados inhibió significativamente la reabsorción de los receptores 5-HT. Los valores IC50 determinados para estos compuestos con respecto a
25 la reabsorción de la norepinefrina y la dopamina se presentan en la tabla 2:
Tabla 2
Compuestos
Reabsorción NE Reabsorción DA
IC50 (nM)
(nH) IC50 (nM) (nH)
HBP(S,S)
229 (0,8) 1400 (1,0)
HBP(RS,RS)
756 (1,1)
BP(±)
746 (>3) 294 (0,9)
HBP(R,R)
-
IC50 (nM)
(nH) IC50 (nM) (nH)
Protriptilina
3,6/3,8 (2,6)/(1,4)
GBR 12909
5,6 (1,7)
La actividad biológica medida de los metabolitos de bupropión ópticamente puros es inesperadamente diferente de la actividad de bupropión en sí misma. Por ejemplo, el bu
propión racémico (es decir, (±)-1-(3-clorofenil)-2-[(1,1dimetiletil)amino]-1-propanona) inhibe la reabsorción de la norepinefrina con un IC50 de aproximadamente 746 nM, mientras que el metabolito (S,S)-hidroxibupropión ópticamente puro (es decir, (S,S)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxi-3,5,5trimetil-morfolinol) inhibe la reabsorción de la norepinefrina con un IC50 drásticamente menor que 229 nM. Y mientras que el bupropión racémico inhibe la reabsorción de la dopamina con un IC50 de aproximadamente 294 nM, el metabolito (S,S)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxi-3,5,5-trimetilmorfolinol ópticamente puro no inhibe significativamente la reabsorción de la dopamina, teniendo un IC50 de aproximadamente 1400 nM. Pero, como el bupropión racémico, este meta-bolito ópticamente puro no inhibe de manera mensurable la reabsorción de la serotonina.
Estos resultados indican que la actividad biológica de cada uno de los metabolitos de bupropión es drástica e inesperadamente diferente de la del bupropión. Estos resultados además indican que los metabolitos de bupropión son supriores en sus capacidades para tratar ciertos trastornos. Por ejemplo, el (S,S)-hidroxibupropión ópticamente puro es sorprendentemente selectivo con respecto a su inhibición de la reabsorción de las monoaminas neuronales, y por tanto puede usarse para inhibir la reabsorción de la norepinefrina.
EJEMPLO DE REFERENCIA 5: ACTIVIDAD IN VIVO: MODELO DE ATA
QUE
Los efectos farmacológicos de un metabolito de bupropión en animales enteros pueden determinarse de varias maneras. Por ejemplo, puede ser informativa su capacidad para inhibir artificialmente los ataques inducidos en ratones.
Usando los métodos de Green y Murray, J. Pharm. Pharmacol. 41:879-880 (1989), se contuvo ligeramente un grupo
de 4-6 ratones y se les suministró por infusión una disolución de 10 mg/mL del fármaco convulsivo pentetrazol a un caudal de 2,6 mL/min vía una aguja de calibre 25 insertada en una vena de la cola de cada rata. Se registra el tiempo de infusión del fármaco convulsivo requerido para producir la primera sacudida mioclónica (que se produce con la primera anormalidad EEG) se registra y se calcula la dosis requerida para producir el ataque. El umbral de ataque se expresa como mg/kg y puede calcularse usando la fórmula:
(I x C x T)/(60 x W)
en la que I es el caudal de infusión medido en mL por minuto; C es la concentración de fármaco en 10 mg/mL; T es el tiempo para producir la sacudida en segundos; y W es el peso de la rata en kilogramos.
Los metabolitos de bupropión se administran por inyección intraperitoneal o intravenosa 15 minutos antes de la determinación del umbral de ataque.
EJEMPLO DE REFERENCIA 6: ACTIVIDAD IN VIVO: ENSAYO DE INDUCCIÓN DE CONTRACCIONES CON FENILQUINONA
Los efectos farmacológicos de un metabolito de bupropión también pueden determinarse por el ensayo de inducción de contracciones antifenilquinona, que es un procedimiento estándar para detectar y comparar la actividad analgésica en animales de laboratorio. La ventaja de este ensayo es que generalmente se correlaciona bien con la eficacia en seres humanos. En respuesta a una disolución inyectada, localmente irritante, los animales tienen contracciones que son inhibidas por agentes analgésicos.
Ratones a los que se administró al menos dos concentraciones dosis de un metabolito de bupropión se enfrentaron con fenil-p-benzoquinona (PPQ) dada intraperitonealmente y, a continuación, se observaron respecto al síndrome característico de estiramientos-contracciones. La falta de contracciones constituye una respuesta positiva. El grado de protección analgésica puede calcularse sobre la base de
la supresión de contracciones con relación a los animales testigo ensayados el mismo día. También se obtienen datos de tiempo – respuesta. Las observaciones se hacen lo bastante pronto después de la dosificación para detectar diferencias desde el principio.
Por ejemplo, pueden usarse los siguientes protocolos, en los que se usaron diez ratones por grupo a dosificar:
Preparación de fenilquinona: se constituye PPQ como una disolución acuosa al 0,02% en alcohol etílico. Se muele PPQ (20 mg) y se disuelve en un homogeneizador de tejidos en 5 mL de alcohol etílico, y el volumen se lleva hasta 100 mL con agua destilada, y se precalienta a 45ºC. La disolución resultante debe ser de un color ámbar transparente. Se hacen disoluciones recientes de PPQ dos veces al día y, si es necesario, aproximadamente cada cuatro horas debido a la tendencia del PPQ a separarse de la disolución por precipitación.
Cantidades a dosificar: 0,1, 0,3, 1,0, 3,0, 10,0, 30,0 y 100,0 mg/kg.
Testigo positivo: aspirina – 200 mg/kg
Forma de provocar las contracciones: se administra intraperitonealmente la disolución de PPQ usando una aguja de calibre 25 y 1,5875 cm de largo y una jeringa de 1 mL. Cada animal del grupo recibe 0,25 mL. El grupo de diez ratones por nivel de dosis se observa estrechamente durante diez minutos respecto a la aparición de contracciones. La estabilidad de la(s) disolución(es) de PPQ para producir la respuesta de contracciones se verifica para cada preparación en diez ratones a los que se administró el vehículo antes de la administración de PPQ.
Los patrones característicos de contracciones consisten en torsión del abdomen y del tórax, estiramiento de las piernas posteriores del cuerpo y elevación de los talones de las patas posteriores por encima del suelo.
Tiempos de observación: la actividad de los artículos de referencia y testigo positivo se estudia a los 60 minutos después de la administración. Después que ha transcurrido el intervalo de tiempo de absorción nombrado de un
grupo, los ratones se exponen a PPQ. Cada ratón recibe una dosis de 0,25 mL de PPQ. Después de la administración de PPQ, el ratón se coloca en placas cuadradas individuales de Plexiglas® de 10,16 cm x 10,16 cm y 12,7 cm de profundidad y se observa estrechamente durante un período de diez minutos respecto a la aparición del síndrome de contracciones.
Determinación de las puntuaciones: se registra el número total de contracciones de cada ratón. Se compara el número medio de contracciones del testigo y de cada testigo positivo y del grupo de referencia y se calcula el porcentaje de inhibición.
EJEMPLO DE REFERENCIA 7: ACTIVIDAD IN VIVO: ENSAYO DE LA
FORMALINA
Los efectos farmacológicos de un metabolito de bupropión también pueden determinarse por otros modelos, algunos de los cuales son discutidos por Bannon, A.W., et al., Science 279:77-81 (1998). Uno de estos modelos es el ensayo de la formalina.
El ensayo de la formalina es un modelo animal para el dolor inflamatorio persistente. En el ensayo de la formalina se piensa que la segunda fase de la respuesta nociceptiva bifásica está en parte mediada por una sensibilización de la función neuronal a nivel de la médula espinal, y refleja la observación clínica de hiperalgesia asociada con lesión de los tejidos.
Usando el método de Dubusson, D., y Dennis, S.G., Science 4:161 (1977), se permitió que ratas se aclimataran a sus jaulas individuales durante 20 minutos, después de cuyo tiempo se inyectaron 50 mL de una disolución de formalina al 5% en la orientación dorsal de una de las patas traseras. A continuación, las ratas se retornaron a las jaulas transparentes de observación, las cuales se suspendieron por encima de paneles de espejos. Sólo se calificó la fase 2 del ensayo de la formalina, y la fase 2 puede definirse como el período de tiempo de 20 minutos entre los 30 y los 50 minutos después de la inyección de formalina. El investigador registra comportamientos nocifensivos en la
pata inyectada de cuatro animales durante la sesión, observando a cada animal durante un período de observación de 15 segundos durante cada intervalo de 1 minuto. Los comportamientos nocifensivos incluyen encogimientos, lamidos o mordeduras de la pata inyectada. En los estudios de dosis- respuesta, el compuesto de ensayo (o la disolución salina) se administra 5 minutos antes de la inyección de formalina. En estudios de agentes antagonistas, los agentes antagonistas o la disolución salina se administran 10 minutos antes del tratamiento.
EJEMPLO DE REFERENCIA 8: ACTIVIDAD IN VIVO: MODELO DE DOLOR
NEUROPÁTICO
Otro modelo farmacológico discutido por Bannon, A.W., et al., Science 279:77-81 (1998) es el ensayo de dolor neuropático. En el ensayo de dolor neuropático, la lesión de los nervios da lugar a cambios neuroplásticos que conducen a alodinia, una enfermedad caracterizada por respuestas de comportamientos nocifensivos a lo que normalmente son estí
mulos no nocivos dirigidos por fibras A�. En el modelo de Chung de dolor neuropático, la alodinia se produce en la extremidad ipsilateral mediante ligadura de los nervios espinales LS y L6. S.H. Kim y J.M. Chung, Science 50, 355 (1992). Según este modelo, para los estudios de dosis-respuesta se usa un diseño intra-sujetos en el que todos los animales reciben todos los tratamientos.
Usando el modelo de Chung, se determinan las calificaciones de la línea base de la alodinia para todos los animales antes del comienzo de los estudios con fármacos. Sólo se consideran alodínicas las ratas con calificaciones umbral y se usan en ensayos posteriores. Los estudios con fármacos (estudios separados para cada compuesto) comienzan aproximadamente 2 semanas después de la cirugía de ligadura de los nervios. Para los experimentos dosis-respuesta, los animales se ensayan durante un período de 2 semanas. Los días de ensayo están separados por intervalos de 2 a 3 días durante los cuales no se lleva a cabo ningún ensayo y no se da ningún tratamiento. En los días de ensayo, los animales
se colocan en cámaras individuales y se permite que se
aclimaten durante 15 a 20 minutos. Después de la aclimata
ción, se determinan las calificaciones de la línea base. A
continuación, los animales se tratan y se determinan las
5 puntuaciones a los 15, 30, 50 y 120 minutos después del
tratamiento. Este procedimiento se repite durante los días
de ensayo hasta que cada animal ha recibido todos los tra
tamientos para cada fármaco dado. El orden de tratamiento
se contrapesa a través de los animales. Para el análisis 10 estadístico, se compara el momento de tiempo del efecto
máximo.
EJEMPLO 9: FORMULACIÓN ORAL La tabla 3 proporciona los ingredientes de una forma 15 de dosificación exenta de lactosa de un metabolito de bupropión en forma de comprimido:
Tabla 3
Componente
Cantidad por comprimido (mg)
Metabolito de bupropión (por ejemplo, (S,S)-hidroxibupropión), que no es uno de los metabolitos especificados en la reivindicación 1
75
Celulosa microcristalina
125
Talco
5,0
Agua (por mil comprimidos)
30,0 mL*
Estearato de magnesio
0,5
* El agua se evapora durante la fabricación
20 El ingrediente activo (metabolito de bupropión) se mezcla con la celulosa hasta que se forma una mezcla uniforme. Se mezcla la cantidad más pequeña de almidón de maíz con una cantidad adecuada de agua para formar una pasta de
25 almidón de maíz. A continuación, ésta se mezcla con una mezcla uniforme hasta que se forma una masa húmeda uniforme. El almidón de maíz restante se añade a la masa húmeda
resultante y se mezcla hasta que se obtienen gránulos uniformes. A continuación los gránulos se tamizan a través de una máquina de moler, usando un tamiz de acero inoxidable de 0,635 cm. Los gránulos molidos se secan a continuación 5 en un horno de secado adecuado hasta que se obtiene el contenido de humedad deseado. Los gránulos secados se muelen a continuación por medio de máquina de moler adecuada usando un tamiz de acero inoxidable de malla 0,635 cm. A continuación, se mezcla el estearato de magnesio y la mezcla resul
10 tante se prensa en comprimidos de la forma, espesor, dureza y características de desintegración deseadas. Los comprimidos se revisten mediante técnicas estándar acuosas o no acuosas.
Otra formulación de dosificación en forma de comprimi15 dos adecuada para usar con los ingredientes activos de la invención se proporciona en la tabla 4:
Tabla 4
Componente
Cantidad por comprimido (mg)
Fórmula A
Fórmula B Fórmula C
Metabolito de bupropión (por ejemplo, (S,S)hidroxibupropión) que no es uno de los metabolitos especificados en la reivindicación 1
20 40 100
Celulosa microcristalina
134,5 114,5 309,0
Almidón BP
30 30 60
Almidón de maíz pregelatinizado BP
15 15 30
Estearato de magnesio
0,5 0,5 1,0
Peso de compresión
200 200 500
El ingrediente activo se criba y se mezcla con celulosa, almidón y almidón de maíz pregelatinizado. Se añaden
volúmenes adecuados de agua purificada y los polvos se granulan. Después de secar, los gránulos se tamizan y se mezclan con el estearato de magnesio. A continuación, los gránulos se prensan usando troqueles para formar comprimidos.
5 Pueden prepararse comprimidos de otras resistencias alterando la relación de ingrediente activo a vehículo farmacéuticamente aceptable, el peso de compresión o usando diferentes troqueles.
10 EJEMPLO 10: FORMULACIÓN ORAL La tabla 5 proporciona los ingredientes de una forma de dosificación en forma de cápsula de un metabolito de bupropión:
15 Tabla 5
Componente
Cantidad por comprimido (mg)
Fórmula A
Fórmula B Fórmula C
Metabolito de bupropión (por ejemplo, (S,S)hidroxibupropión) que no es uno de los metabolitos especificados en la reivindicación 1
25 50 75
Celulosa microcristalina
149,5 124,5 374
Almidón de maíz
25 25 50
Agua (por mil comprimidos)
0,5 0,5 1,0
Estearato de magnesio
200 200 200
El ingrediente activo, la celulosa y el almidón de maíz se mezclan hasta que se obtiene una mezcla uniforme; a continuación, el estearato de magnesio se mezcla con el
20 polvo resultante. La mezcla resultante se encapsula en cápsulas de gelatina dura de dos piezas adecuadamente dimensionadas usando la maquinaria adecuada. Pueden prepararse otras dosis alterando la relación de ingrediente activo a vehículo farmacéuticamente aceptable, el peso del relleno,
y, si es necesario, cambiando el tamaño de la cápsula a conveniencia.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Uso de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un metabolito de bupropión seleccionado del grupo que consiste en (R,R)-2-(terc-butilamino)-1-(3clorofenil)-propan-1-ol; (S,R)-2-(terc-butilamino)-1-(3clorofenil)-propan-1-ol; (S,S)-2-(terc-butilamino)-1-(3clorofenil)-propan-1-ol; (R,S)-2-(terc-butilamino)-1-(3clorofenil)-propan-1-ol; (R)-1-(3-clorofenil)-2-[(1,1dimetiletanol)amino]-1-propanona o (S)-1-(3-clorofenil)-2[(1,1-dimetiletanol)amino]-1-propanona, para la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de eyaculación precoz, la sequedad vaginal, el vaginismo, la libido disminuida, la falta de excitación sexual, la anorgasmia, la incapacidad para alcanzar el orgasmo, deseo sexual inhibido, la excitación sexual inhibida, el orgasmo femenino inhibido, el orgasmo masculino inhibido y la dispareunia funcional, que comprende administrar dicha cantidad de metabolito de bupropión, o una de sus sales, solvatos, hidratos o clatratos farmacéuticamente aceptables, a un paciente humano.
  2. 2.
    Un uso según la reivindicación 1, en el que el metabolito de bupropión, o una de sus sales, solvatos, hidratos o clatratos farmacéuticamente aceptables, se administra adjuntamente con un agente antagonista de los receptores 5HT3, en el que el agente antagonista de los receptores 5HT3 es un agente antiemético seleccionado del grupo que consiste en granisetron, metoclopramida, ondansetron, renzaprida, zacoprida, norcisaprida, tropisetron y sus estereoisómeros ópticamente puros, metabolitos activos y sales, hidratos, solvatos y clatratos farmacéuticamente aceptables.
  3. 3.
    Un uso según la reivindicación 1, en el que se reducen o evitan los efectos adversos asociados con la administración de bupropión racémico.
  4. 4.
    Un uso según la reivindicación 1, en el que el metabolito de bupropión, o una de sus sales, solvatos, hidratos o clatratos farmacéuticamente aceptables, se administra adjuntamente con un segundo compuesto farmacológicamente
    5 activo seleccionado del grupo que consiste en citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, venlafaxina, granisetron, metoclopramida, ondansetron, renzaprida, zacoprida, norcisaprida, tropisetron y sus estereoisómeros ópticamente puros, metabolitos activos y sales, hidratos,
    10 solvatos y clatratos farmacéuticamente aceptables, y nicotina.
  5. 5. Un uso según la reivindicación 1, en el que el metabolito de bupropión, o una de sus sales, solvatos, hidra
    15 tos o clatratos farmacéuticamente aceptables, se administra oral, transdérmica o mucosalmente.
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