ES2259237T3

ES2259237T3 - Derivados de quinolin-2-ona alquinilsustituidos utiles como agentes anticancerosos.

Info

Publication number: ES2259237T3
Application number: ES99933084T
Authority: ES
Inventors: Susan Deborah La Greca; Joseph Peter Lyssikatos
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1998-08-27
Filing date: 1999-08-06
Publication date: 2006-09-16
Anticipated expiration: 2019-08-06
Also published as: PE20000986A1; HUP0103228A3; GEP20033001B; CO5130017A1; EA200100135A1; HK1039123A1; NZ509372A; HRP20010142A2; JP3495706B2; ATE321037T1; EP1107963B1; OA11645A; NO20010964D0; US6294552B1; CZ2001660A3; ID27562A; PA8480101A1; AP2001002079A0; EE200100118A; EP1107963A1

Abstract

Un compuesto de **fórmula** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, fórmula en la que: la línea de puntos indica que el enlace entre los carbonos 3 y 4 del anillo de la quinolin-2-ona es un enlace sencillo o doble; R1 se selecciona de H, alquilo C1-C10, - (CR13R14)qC(O)R12, -(CR13R14)qC(O)OR15, - (CR13R14)qOR12, -(CR13R14)qSO2R15, -(CR13R14)t( cicloalquilo C3-C10), -(CR13R14)t(arilo C6-C10) y - (CR13R14)t(heterociclilo de 4-10 eslabones), en los que t es un número entero de 0 a 5 y q es un número entero de 1 a 5, estando los citados grupos cicloalquilo, arilo y heterocíclico de R1 condensados opcionalmente a un grupo arilo C6-C10, a un grupo cíclico saturado C5-C8 o a un grupo heterocíclico de 4-10 eslabones, y los grupos R1 antes citados, excepto H pero incluidos cualquiera de los anillos condensados opcionales citados anteriormente, están sustituidos opcionalmente por 1 a 4 grupos R6; R2 es halo, ciano, -C(O)OR15 o un grupo seleccionado de los sustituyentes indicados en la definición de R12; cada uno de R3, R4, R5, R6 y R7 se selecciona indepen dientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, - OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -NR13C(O)OR15, -OC(O)R12, - NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, - NR12R13, -CH=NOR12, -S(O)jR12.

Description

Derivados de quinolin-2-ona alquinilsustituidos útiles como agentes anticancerosos.

Antecedentes de la invención

Esta invención se refiere a una serie de derivados de quinolin-2-ona alquinilsustituidos que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, como cánceres, en mamíferos. Esta invención se refiere también al uso de dichos compuestos en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades proliferativas en mamíferos, especialmente en el hombre, y a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.

Los oncogenes codifican frecuentemente componentes proteínicos de vías de transducción de señales que originan la estimulación del desarrollo de células y la mitogénesis. La expresión de oncogenes en células cultivadas origina una transformación celular, caracterizada por la capacidad de las células de desarrollarse en agar blando y por el desarrollo de células como focos densos que carecen de la inhibición de contacto exhibida por células no transformadas. La mutación y/o sobreexpresión de ciertos oncogenes se asocia frecuentemente con el cáncer humano.

Para adquirir potencial de transformación, el precursor de la oncoproteína Ras debe experimentar farnesilación del resto cisteína situado en un tetrapéptido carboxi-terminal. Por lo tanto, se han sugerido inhibidores de la enzima que cataliza esta modificación, la farnesil proteína transferasa, como agentes para combatir tumores en los que la oncoproteína Ras contribuye a la transformación. Frecuentemente se han encontrado formas oncogénicas mutadas de la oncoproteína Ras en muchos cánceres humanos, principalmente en más del 50% de carcinomas de páncreas y colon [Kohl et al., Science, vol. 260, 1.834-1.837 (1993)]. Los compuestos de la presente invención exhiben actividad como inhibidores de la enzima farnesil proteína transferasa y, por lo tanto, se cree que son útiles como agentes anticancerosos y antitumorales. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser activos contra cualesquiera tumores que proliferen debido a la farnesil proteína transferasa.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula 1

1

y a sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, fórmula en la que:

la línea de puntos indica que el enlace entre los carbonos 3 y 4 del anillo de la quinolin-2-ona es un enlace sencillo o doble;

R^{1} se selecciona de H, alquilo C_{1}-C_{10}, -(CR^{13}R^{14})_{q}C(O)R^{12}, -(CR^{13}R^{14})_{q}C(O)OR^{15}, -(CR^{13}R^{14})_{q}OR^{12}, -(CR^{13}R^{14})_{q}
SO_{2}R^{15}, -(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo C_{3}-C_{10}), -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclico de 4-10 eslabones), en los que t es un número entero de 0 a 5 y q es un número entero de 1 a 5, estando los citados grupos cicloalquilo, arilo y heterocíclico de R^{1} condensados opcionalmente a un grupo arilo

C_{6}-C_{10}, a un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8} o a un grupo heterocíclico de 4-10 eslabones, y los grupos R^{1} antes citados, excepto H pero incluidos cualquiera de los anillos condensados opcionales citados anteriormente, están sustituidos opcionalmente con 1 a 4 grupos R^{6};

R^{2} es halo, ciano, -C(O)OR^{15} o un grupo seleccionado de los sustituyentes indicados en la definición de R^{12};

cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, halo, ciano, nitro, mercapto, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{12}, -C(O)R^{12}, -C(O)OR^{12}, -NR^{13}C(O)OR^{15}, -OC(O)R^{12}, -NR^{13}SO_{2}R^{15}, -SO_{2}NR^{12}R^{13}, -NR^{13}C(O)R^{12}, -C(O)NR^{12}R^{13}, -NR^{12}R^{13}, -CH=NOR^{12}, -S(O)_{j}R^{12} en el que j es un número entero de 0 a 2, -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclico de 4-10 eslabones), -(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo C_{3}-C_{10}) y -(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCR^{16}, y en el que, en los grupos R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} antes citados, t es un número entero de 0 a 5; los radicales cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos antes citados están condensados opcionalmente a un grupo arilo C_{6}-C_{10}, a un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8} o a un grupo heterocíclico de 4-10 eslabones; y los citados grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR^{13}SO_{2}R^{15}, -SO_{2}NR^{12}R^{13}, -C(O)R^{12}, -C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{12}, -NR^{13}C(O)OR^{15}, -NR^{13}C(O)R^{12}, -C(O)NR^{12}R^{13}, -NR^{12}R^{13}, -OR^{12}, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclico de 4-10 eslabones), en los que t es un número entero de 0 a 5;

R^{8} es H, -OR^{12}, -NR^{12}R^{13}, -NR^{12}C(O)R^{13}, ciano, -C(O)OR^{13}, -SR^{12}, -(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclico de 4-10 eslabones), en los que t es un número entero de 0 a 5, o alquilo C_{1}-C_{6}, en el que los citados radicales alquilo y heterocíclico están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes R^{6};

R^{9} es -(CR^{13}R^{14})_{t}(imidazolilo), en el que t es un número entero de 0 a 5 y el citado radical imidazolilo está sustituido opcionalmente con 1 a 2 sustituyentes R^{6};

cada uno de R^{10} y R^{11} se selecciona independientemente de los sustituyentes indicados en la definición de R^{6};

cada R^{12} se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{10}, -(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo C_{3}-C_{10}), -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclico de 4-10 eslabones), en los que t es un número entero de 0 a 5; los citados grupos cicloalquilo, arilo y heterocíclico de R^{12} están condensados opcionalmente a un grupo arilo C_{6}-C_{10}, a un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8} o a un grupo heterocíclico de 4-10 eslabones; y los sustituyentes R^{12} antes citados, excepto H, están sustituidos opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(O)R^{13}, -C(O)OR^{13}, -OC(O)R^{13}, -NR^{13}C(O)R^{14}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -NR^{13}R^{14}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxi C_{1}-C_{6};

cada uno de R^{13} y R^{14} es independientemente de H o alquilo C_{1}-C_{6} y, cuando R^{13} y R^{14} forman parte de -(CR^{13}R^{14})_{q}
o -(CR^{13}R^{14})_{t}, cada uno de ellos se define independientemente por cada iteración de q o t superior a 1;

R^{15} se selecciona de los sustituyentes indicados en la definición de R^{12}, con la excepción de que R^{15} no es H;

R^{16} se selecciona de la lista de sustituyentes indicados en la definición de R^{12} y SiR^{17}R^{18}R^{19};

cada uno de R^{17}, R^{18} y R^{19} se selecciona independientemente de los sustituyentes indicados en la definición de R^{12}, con la excepción de que R^{17}, R^{18} y R^{19} no son H; y

con la condición de que por lo menos uno de R^{3}, R^{4} y R^{5} es -(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCR^{16}, en el que t es un número entero de 0 a 5 y R^{13}, R^{14} y R^{16} son como se han definido anteriormente.

Los compuestos preferidos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R^{1} es H, alquilo C_{1}-C_{6} o ciclopropilmetilo, R^{2} es H, R^{3} es -C\equivCR^{16} y R^{8} es -NR^{12}R^{13}, -OR^{12} o un grupo heterocíclico seleccionado de triazolilo, imidazolilo, pirazolilo y piperidinilo, en el que el citado grupo heterocíclico está sustituido opcionalmente con un grupo R^{6}. Los compuestos más preferidos incluyen aquellos en los que R^{9} es imidazolilo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{6}, R^{8} es hidroxi, amino o triazolilo y cada uno de R^{4}, R^{5}, R^{10} y R^{11} se selecciona independientemente de H y
halo.

Otros compuestos preferidos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R^{1} es -(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo C_{3}-C_{10}) en el que t es un número entero de 0 a 3, R^{2} es H, R^{3} es -C\equivCR^{16} y R^{8} es -NR^{12}R^{13}, -OR^{12} o un grupo heterocíclico seleccionado de triazolilo, imidazolilo, pirazolilo y piperidinilo, en el que el citado grupo heterocíclico está sustituido opcionalmente con un grupo R^{6}. Los compuestos más preferidos incluyen aquellos en los que R^{9} es imidazolilo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{6}, R^{8} es hidroxi, amino o triazolilo, cada uno de R^{4}, R^{5}, R^{10} y R^{11} se selecciona independientemente de H y halo, y R^{1} es ciclopropilmetilo.

Otros compuestos preferidos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R^{3} es etinilo y los otros sustituyentes son como se han definido anteriormente.

Los compuestos preferidos específicos incluyen los siguientes:

6-[(4-clorofenil)hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-4-(3-etinilfenil))-1-metil-1H-quinolin-2-ona (enantió-
mero A),

6-[(4-clorofenil)hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-4-(3-etinilfenil)-1-metil-1H-quinolina-2-ona (enantió-
mero B),

6-[amino-(4-clorofenil)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-4-(3-etinilfenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona (enantiómero A),

6-[amino-(4-clorofenil)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-4-(3-etinilfenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona (enantiómero B),

6-[(4-clorofenil)hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-4-(3-etinil-4-fluorofenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona,

y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes citados así como los estereoisómeros de los compuestos antes citados.

La presente invención se refiere también a intermedios de fórmula 28

2

en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{10} y R^{11} son como se han definido anteriormente.

La presente invención se refiere también a los siguientes intermedios específicos que se pueden usar en la preparación de los compuestos de la presente invención:

6-[(4-clorofenil)hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-1-metil-4-(3-trimetilsilaniletinilfenil)-1H-quinolin-2-
ona,

6-[(4-clorofenil)hidroxi-(2-mercapto-3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-1-metil-4-(3-trimetilsilaniletinilfenil)-1H-
quinolin-2-ona,

6-(4-clorobenzoil)-1-metil-4-(3-trimetilsilaniletinilfenil)-1H-quinolina-2-ona,

6-(4-clorobenzoil)-1-metil-4-[3-(4-tritiloxibut-1-inil)fenil]-1H-quinolina-2-ona y

6-(4-clorobenzoil)-1-ciclopropilmetil-4-(3-trimetilsilaniletinilfenil)-1H-quinolin-2-ona.

La presente invención se refiere también a un procedimiento de preparar un compuesto de fórmula 1 en la que R^{3} es etinilo, procedimiento que comprende tratar un compuesto de fórmula 29

3

en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} son como se han definido anteriormente, con fluoruro de tetrabutilamonio.

Esta invención se refiere también al uso de un compuesto de fórmula tal como se ha definido anteriormente o una sal o solvato de farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz para inhibir la farnesil proteína transferasa, para la elaboración de unmedicamento para el tratamiento del desarrollo anormal celular en un mamífero incluido el hombre. En una realización de este uso, el desarrollo anormal de células es cáncer, incluidos, pero sin carácter limitativo, cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o garganta, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovarios, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cancer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cérvix, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula adrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central, linfoma primario del sistema nervioso central, tumores de la columna vertebral, glioma del pedúnculo del cerebro, adenoma de la pituitaria o una combinación de uno o más de los cánceres antes citados. En otra realización del citado procedimiento, el citado desarrollo anormal de células es una enfermedad proliferativa benigna, incluidas, pero sin carácter limitativo, psoriasis, hipertrofia prostática benigna o restinosis.

Esta invención se refiere también a la uso de un compuesto de fórmula 1 o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo formado por inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasas, modificadores de respuestas biológicas, antihormonas y antiandrógenos para la elaboración de un medicamento para el tratamiento del desarrollo anormal celular en un mamífero.

La presente invención se refiere también a un uso procedimiento de un compuesto de fórmula 1 o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una infección en un mamífero, incluido el hombre, que está facilitada por la farnesil proteína transferasa, como hepatitis D (causada por el virus delta) o malaria.

Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento del desarrollo anormal de células en un mamífero, incluido el hombre, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1 definido anteriormente, o de una sal, solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz para inhibir la farnesil proteína transferasa, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización de la citada composición, el citado desarrollo anormal de células es cáncer, incluidos, pero sin carácter limitativo, cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza y garganta, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovarios, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cérvix, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula adrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central, linfoma primario del sistema nervioso central, tumores de la columna vertebral, glioma del pedúnculo del cerebro, adenoma de la pituitaria o una combinación de uno o más de los cánceres antes citados. En otra realización de la citada composición farmacéutica, el citado desarrollo anormal de células es una enfermedad proliferativa benigna, incluidas, pero sin carácter limitativo, psoriasis, hipertrofia prostática benigna o restinosis.

Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento del desarrollo anormal de células en un mamífero, incluido el hombre, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1 definido anteriormente, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, que sea eficaz para el tratamiento del desarrollo anormal de células, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento del desarrollo anormal de células en un mamífero, incluido el hombre, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 definido anteriormente, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y con un agente antitumoral seleccionado del grupo formado por inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de desarrollo, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasas, modificadores de respuestas biológicas, antihormonas y antiandrógenos.

Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de una infección en un mamífero, incluido el hombre, que está facilitada por la farnesil proteína transferasa, como malaria o hepatitis D (causada por el virus delta), composición que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1 definido anteriormente, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz para tratar el desarrollo anormal de células, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

"Desarrollo anormal de células", tal como se usa en la presente Memoria, se refiere, salvo que se indique lo contrario, al desarrollo de células que es independiente de mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición de contacto). Esto incluye el desarrollo anormal de: (1) células tumorales (tumores) que expresan un oncogén Ras activado; (2) células tumorales en las que la proteína Ras es activada como resultado de una mutación oncogénica en otro gen; (3) células benignas o malignas de otras enfermedades proliferativas en las que ocurre activación aberrante del oncogén Ras; y (4) cualesquiera tumores que proliferen debido a la farnesil proteína transferasa.

El término "tratar", tal como se usa en la presente Memoria, significa, salvo que se indique lo contrario, invertir, aliviar o inhibir el progreso o evitar el trastorno o dolencia al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o dolencia. El término "tratamiento", tal como se usa en la presente Memoria, se refiere, salvo que se indique lo contrario, al acto de tratar, siendo "tratar" como se ha definido anteriormente.

El término "halo", tal como se usa en la presente Memoria, significa, salvo que se indique lo contrario, fluoro, cloro, bromo o yodo. Los grupos halo preferidos son fluoro, cloro y bromo.

El término "alquilo", tal como se usa en la presente Memoria, incluye, salvo que se indique lo contrario, radicales monovalentes de hidrocarburos saturados, que tienen radicales lineales o ramificados.

El término "cicloalquilo", tal como se usa en la presente Memoria, incluye, salvo que se indique lo contrario, radicales alquilo cíclicos, siendo "alquilo" como se ha definido anteriormente.

El término "alquenilo", tal como se usa en la presente Memoria, incluye, salvo que se indique lo contrario, radicales alquilo que tienen por lo menos un doble enlace carbono-carbono, siendo "alquilo" como se ha definido anteriormente.

El término "alquinilo", tal como se usa en la presente Memoria, incluye, salvo que se indique lo contrario, radicales alquilo que tienen por lo menos un triple enlace carbono-carbono, siendo "alquilo" como se ha definido anteriormente.

El término "alcoxi", tal como se usa en la presente Memoria, incluye, salvo que se indique lo contrario, grupos O-alquilo, siendo alquilo como se ha definido anteriormente.

El término "arilo", tal como se usa en la presente Memoria, incluye, salvo que se indique lo contrario, un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por eliminación de un hidrógeno, como fenilo o naftilo.

El término "heterocíclico de 4-10 eslabones", tal como se usa en la presente Memoria, incluye, salvo que se indique lo contrario, grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos, generalmente 1 a 4 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado de O, S y N, en los que cada grupo heterocíclico tiene 4-10 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen sólo 4 átomos en su sistema de anillo, pero los grupos heterocíclicos aromáticos deben tener por lo menos 5 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos benzocondensados y sistemas de anillos sustituidos con uno o más radicales oxo. Un ejemplo de grupo heterocíclico de 4 eslabones es azetidinilo (derivado de la azetidina). Un ejemplo de grupo heterocíclico de 5 eslabones es tiazolilo y un ejemplo de grupo heterocíclico de 10 eslabones es quinolinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxalanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, hidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos antes mencionados, derivados de los compuestos arriba relacionados, pueden estar unidos por un carbono o por un nitrógeno, cuando sea posible dicha unión. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido por el nitrógeno) o pirrol-3-ilo (unido por un carbono).

Cuando R^{13} y R^{14} forman parte de (CR^{13}R^{14})_{q} o de (CR^{13}R^{14})_{t}, cada uno de ellos se define independendientemente por cada iteración de q o t superior a 1. Esto significa, por ejemplo, que cuando q o t son 2, se incluyen radicales alquileno del tipo -CH_{2}CH(CH_{3})- y otros grupos ramificados asimétricamente.

El término "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)", tal como se usa en la presente Memoria, incluye, salvo que se indique lo contrario, sales de los grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de fórmula 1. Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales sódicas, potásicas y cálcicas de grupos ácidos carboxílicos y las sales clorhidrato de grupos amino. Otras sales farmacéuticamente aceptables de grupos amino son las sales bromhidrato, sulfato, hidrogenosulfato, fosfato, hidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, acetato, succinato, citrato, tartrato, lactato, mandelato, metanosulfonato (mesilato) y p-toluenosulfonato (tosilato). La preparación de dichas sales se describe más adelante.

La presente invención incluye también compuestos marcados con isótopos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son idénticos a los representados en la fórmula 1, pero con la salvedad de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentran habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los citados compuestos que contienen los isótopos antes mencionados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos de la presente invención marcados con isótopos, por ejemplo, aquellos que incorporan isótopos radiactivos como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos de fármacos y/o de distribución en tejidos sustratos. Por su facilidad de preparación y detectabilidad se prefieren isótopos tritiados, esto es, ^{3}H, y de carbono 14, esto es, ^{14}C. Además, la sustitución con isótopos más pesados, como deuterio, esto es, ^{2}H, puede dar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semivida in vivo incrementada o una dosificación requerida reducida y, por lo tanto, se puede preferir en algunas circunstancias. Generalmente los compuestos de fórmula 1 de esta invención marcados con isótopos y los profármacos de los mismos se pueden preparar realizando los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones indicados más adelante, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos fácilmente disponible.

Los compuestos de fórmula 1 que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílico libres se pueden convertir en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto aminoácido o una cadena de un polipéptido de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos aminoácidos se une covalentemente mediante un enlace éster o amido a un grupo amino, hidroxi o ácido carboxílico libres de compuestos de fórmula 1. Los restos aminoácidos incluyen, pero sin carácter limitativo, los 20 aminoácidos que existen en la naturaleza, designados comúnmente por símbolos de tres letras, e incluyen también la 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, \beta-alanina, ácido \gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona.

Se pueden derivatizar grupos hidroxilo libres usando grupos que incluyen, pero sin carácter limitativo, hemisuccinatos, ésteres fosfatos, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos, como indican D. Fleisher, R. Bong y B.H. Stewart, Advanced Drug Delivery Reviews, 19, 115 (1996). También son posibles profármacos carbamatos de grupos hidroxi y amino, así como profármacos carbonatos y ésteres sulfatos de grupos hidroxi. También es posible la derivatización de grupos hidroxi, como éteres (aciloxi)metílicos y (aciloxi)etílicos en los que el grupo acilo puede ser un éster alquílico, sustituido opcionalmente con grupos que incluyen, pero sin carácter limitativo, funciones éter, amina y ácido carboxílico, o en los que el grupo acilo es un éster de un aminoácido, como los descritos anteriormente. Profármacos de este tipo los describen R.P. Robinson et al., J. Medicinal Chemistry, 39, 10 (1996).

Ciertos compuestos de fórmula 1 pueden tener centros asimétricos y, por lo tanto, pueden existir en formas enantiómeras diferentes. Se consideran dentro del alcance de la presente invención todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de fórmula 1 y mezclas de los mismos. Con respecto a los compuestos de fórmula 1, la invención incluye el uso de un racemato, de una o más formas enantiómeras, de una o más formas diastereómeras y de mezclas de las mismas. En particular, el carbono al que están unidos los grupos R^{8} y R^{9} representa un centro quiral potencial; la presente invención comprende todos los estereoisómeros basados en este centro quiral. Los compuestos de fórmula 1 también pueden existir como tautómeros. Esta invención se refiere al uso de todos estos tautómeros y de mezclas de los mismos. Ciertos compuestos de fórmula 1 también pueden incluir radicales oxima, como cuando R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} son -CH=NOR^{12}, que existen en configuración E o Z. La presente invención incluye mezclas racémicas de compuestos de fórmula 1 que incluyen dichos radicales oxima o isómeros específicos E o Z de dichos compuestos.

Descripción detallada de la invención

Los compuestos de fórmula 1 se pueden preparar como se describe a continuación.

Con referencia al siguiente Esquema 1, los compuestos de fórmula 1 se pueden preparar hidrolizando un éter intermedio de fórmula 2, en la que R es alquilo C_{1}-C_{6}, de acuerdo con procedimientos familiares a los expertos en la materia, como agitando el intermedio de fórmula 2 en una solución acuosa de un ácido. Un ácido apropiado es, por ejemplo, ácido clorhídrico. La quinolinona resultante de fórmula 1 en la que R^{1} es hidrógeno se puede transformar en una quinolinona en la que R^{1} tiene un significado definido anteriormente distinto de hidrógeno, mediante procedimientos de N-alquilación familiares a los expertos en la materia.

Esquema 1

4

Con referencia al siguiente Esquema 2, los compuestos de fórmula 1(b), que son compuestos de fórmula 1 en la que R^{8} es hidroxi, se pueden preparar haciendo reaccionar una cetona intermedia de fórmula 3 con un intermedio de fórmula H-R^{9} en la que R^{9} es como se ha definido anteriormente y en la que, en el radical imidazolilo del citado grupo R^{9}, un átomo de nitrógeno libre puede estar protegido con un grupo protector opcional, como un grupo sulfonilo (por ejemplo, un grupo dimetilaminosulfonilo), que se puede separar después de la reacción de adición. La citada reacción requiere la presencia de una base fuerte adecuada, como sec-butil-litio, en un disolvente apropiado, como tetrahidrofurano, y la presencia de un derivado de silano apropiado, como cloro-terc-butildimetilsilano. El grupo sililo se puede separar con una fuente de fluoruro, como fluoruro de tetrabutilamonio. También se pueden aplicar otros procedimientos con grupos protectores análogos a derivados de silano.

Esquema 2

5

Con referencia al siguiente Esquema 3, los compuestos de fórmula 1(b-1), que son compuestos de fórmula 1 en la que la línea de puntos es un enlace y R^{1} es hidrógeno, se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula 21 con un intermedio de fórmula H-R^{9} en la que R^{9} es como se ha descrito anteriormente. El intermedio resultante de fórmula 22 experimenta la apertura del anillo del radical isoxazol agitándolo con un ácido, como TiCl_{3}, en presencia de agua. El tratamiento posterior del intermedio resultante de fórmula 23 con un reactivo adecuado, como R^{2}CH_{2}COCl o R^{2}CH_{2}COOC_{2}H_{5}, en los que R^{2} es como se ha definido anteriormente, da directamente un compuesto de fórmula 1(b-1) o un intermedio que se puede convertir en un compuesto de fórmula 1(b-1) por tratamiento con una base, como terc-butóxido potásico.

Esquema 3

6

Los intermedios de fórmula 21 se pueden preparar tratando un intermedio de fórmula 16, citado más adelante en relación con el Esquema 9, en condiciones ácidas.

Con referencia al siguiente Esquema 4, los compuestos de fórmula 1 en la que R^{8} es un radical de fórmula -NR^{12}R^{13} en la que R^{12} y R^{13} son como se han descrito anteriormente [los citados compuestos se representan a continuación por la fórmula 1(g)], se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula 13 en la que W es un grupo saliente apropiado, como halo, con un reactivo de fórmula 14. La citada reacción se puede realizar agitando los reaccionantes en un disolvente apropiado, como tetrahidrofurano.

Esquema 4

7

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Los compuestos de fórmula 1(g), u otras realizaciones de fórmula 1, en la que la línea de puntos representa un enlace, se pueden convertir en compuestos en los que la línea de puntos no representa un enlace, por procedimientos de hidrogenación familiares a los expertos en la materia. Los compuestos en los que la línea de puntos no representa un enlace se pueden convertir en compuestos en los que la línea de puntos representa un enlace por procedimientos de oxidación familiares a los expertos en la materia.

Con referencia al siguiente Esquema 5, los compuestos de fórmula 1 en la que R^{8} es hidroxi [representándose los citados compuestos por la fórmula 1(b)] se pueden convertir en compuestos de fórmula 1(c) en la que R^{12} tiene el significado descrito anteriormente excepto que no es hidrógeno, por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, que incluyen reacciones de O-alquilación u O-acilación, como haciendo reaccionar el compuesto de fórmula 1(b) con un reactivo alquilante, como R^{12}-W, en el que R^{12} es como se ha descrito anteriormente, en condiciones apropiadas, como en un disolvente aprótico dipolar, como DMF, en presencia de una base, como hidruro sódico. W es un grupo saliente adecuado, como un grupo halo o un grupo sulfonilo.

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Esquema 5

8

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Como alternativa al procedimiento de reacción anterior, los compuestos de fórmula 1(c) también se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 1(b) con un reactivo de fórmula R^{12}-OH, en la que R^{12} es como se ha descrito anteriormente, en medio ácido.

Los compuestos de fórmula 1(b) también se pueden convertir en compuestos de fórmula 1(g) en la que R^{12} es hidrógeno y R^{13} se ha reemplazado por un (alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, haciendo reaccionar compuestos de fórmula 1(b)
en medio ácido, como ácido sulfúrico, con (alquil C_{1}-C_{6})-CN en una reacción del tipo Ritter. Además, los compuestos de fórmula 1(b) también se pueden convertir en compuestos de fórmula 1(g) en la que R^{12} y R^{13} son hidrógeno haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 1(b) con acetato amónico y tratamiento posterior con NH_{3}
acuoso.

Con referencia al siguiente Esquema 6, los compuestos de fórmula 1(b), citados anteriormente, también se pueden convertir en compuestos de fórmula 1(d) en la que R^{8} es hidrógeno sometiendo un compuesto de fórmula 1(b)
a condiciones reductoras apropiadas, como agitando en ácido trifluroacético en presencia de un agente reductor apropiado, como borohidruro sódico, o, como alternativa, agitando el compuesto de fórmula 1(d) en ácido acético en presencia de formamida. También, el compuesto de fórmula 1(d) en la que R^{8} es hidrógeno se puede convertir en un compuesto de fórmula 1(e) en la que R^{12} es alquilo C_{1}-C_{10} haciendo reaccionar el compuesto de fórmula 1(d) con un reactivo de fórmula 5, en la que W es un grupo saliente apropiado, en un disolvente apropiado, como diglima, en presencia de una base, como terc-butóxido potásico.

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Esquema 6

9

Con referencia al siguiente Esquema 7, los compuestos de fórmula 1 se pueden preparar haciendo reaccionar una nitrona de fórmula 6 con el anhídrido de un ácido carboxílico, como anhídrico acético, formando así el correspondiente éster en la posición 2 del radical quinolina. El citado éster de quinolina se puede hidrolizar in situ a la correspondiente quinolinona usando una base, como carbonato potásico.

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Esquema 7

10

Como alternativa, los compuestos de fórmula 1 se pueden preparar haciendo reaccionar una nitrona de fórmula 6 con un reactivo electrófilo que contiene sulfonilo, como cloruro de p-toluenosulfonilo, en presencia de una base, como carbonato potásico acuoso. La reacción implica inicialmente la formación de un derivado de 2-hidroxiquinolina que posteriormente se tautomeriza dando el deseado derivado de quinolinona. La aplicación de condiciones de catálisis de transferencia de fase, que son familiares a los expertos en la materia, puede aumentar la velocidad de la reacción.

Los compuestos de fórmula 1 también se pueden preparar por un reagrupamiento intramolecular fotoquímico de los compuestos de fórmula 6 citados anteriormente. El citado reagrupamiento se puede realizar disolviendo los reactivos en un disolvente inerte a la reacción e irradiando a una longitud de onda de 366 nm. Es ventajoso usar soluciones desgaseadas y realizar la reacción bajo una atmósfera inerte, como una atmósfera de gas argón o nitrógeno exenta de oxígeno, para minimizar reacciones secundarias no deseadas o la reducción del rendimiento cuántico.

Los sustituyentes de los compuestos de fórmula 1 se pueden convertir en otros sustituyentes que caen dentro del alcance de la fórmula 1 mediante reacciones de transformaciones de grupos funcionales, familiares a los expertos en la materia. Una serie de dichas transformaciones se ha descrito anteriormente. Otros ejemplos son hidrólisis de ésteres carboxílicos a los correspondientes ácidos carboxílicos o alcoholes, hidrólisis de amidas a los correspondientes ácidos carboxílicos o aminas; hidrólisis de nitrilos a las correspondientes amidas; los grupos amino sobre radicales imidazol o fenilo pueden ser reemplazados por hidrógeno mediante reacciones de diazotación familiares a los expertos en la materia y la sustitución posterior del grupo diazo por hidrógeno; los alcoholes se pueden convertir en ésteres y éteres; las aminas primarias se pueden convertir en aminas secundarias o terciarias; los dobles enlaces pueden ser hidrogenados al correspondiente enlace sencillo.

Con referencia al siguiente Esquema 8, los intermedios de fórmula 3 citados anteriormente se pueden preparar haciendo reaccionar un derivado de quinolinona de fórmula 8 con un intermedio de fórmula 9 o con un derivado funcional de éste, en condiciones apropiadas, como en presencia de un ácido fuerte (por ejemplo, ácido polifosfórico) en un disolvente apropiado. El intermedio de fórmula 8 se puede formar por ciclación de un intermedio de fórmula 7 agitando en presencia de un ácido fuerte, como ácido polifosfórico. Opcionalmente, la citada reacción de ciclación puede ir seguida de una etapa de oxidación, que se puede realizar agitando el intermedio formado después de la ciclación en un disolvente apropiado, como un disolvente aromático halogenado (por ejemplo, bromobenceno), en presencia de un agente oxidante, como bromo o yodo. En esta etapa, el sustituyente R^{1} puede ser cambiado a un radical diferente mediante una reacción de transformación funcional, familiar a los expertos en la materia.

Esquema 8

11

Con referencia al siguiente Esquema 9, los intermedios de fórmula 3(a-1), que son intermedios de fórmula 3 en la que la línea de puntos es un enlace y R^{1} y R^{2} son hidrógeno, se pueden preparar partiendo de un intermedio de fórmula 17, que se prepara convenientemente protegiendo la correspondiente cetona. El citado intermedio de fórmula 17 se agita con un intermedio de fórmula 18 en presencia de una base, como hidróxido sódico, en un disolvente apropiado, como un alcohol (por ejemplo, metanol). El intermedio resultante de fórmula 16 experimentará una hidrólisis del cetal y la apertura del anillo del radical isoxazol agitando el intermedio de fórmula 16 con un ácido, como TiCl_{3}, en presencia de agua. Posteriormente, se puede usar anhídrido acético para preparar un intermedio de fórmula 15, que sufrirá el cierre del anillo en presencia de una base, como terc-butóxido potásico.

Los intermedios de fórmula 3(a-1) se pueden convertir en intermedios de fórmula 3(a), que son intermedios de fórmula 3 en la que la línea de puntos representa un enlace, R^{2} es hidrógeno y R^{1} es como se ha definido anteriormente, distinto de hidrógeno, usando procedimientos de N-alquilación familiares a los expertos en la materia.

Esquema 9

12

Con referencia al siguiente Esquema 10, un procedimiento alternativo de preparar intermedios de fórmula
3(a-1) en la que R^{1} es hidrógeno empieza con un intermedio de fórmula 16 que se puede convertir en un intermedio de fórmula 19 usando condiciones de hidrogenación catalítica, como usando gas hidrógeno y paladio sobre carbono en un disolvente inerte a la reacción, como tetrahidrofurano (THF). Los intermedios de fórmula 19 se pueden convertir en un intermedio de fórmula 20 sometiendo el intermedio de fórmula 19 a una reacción de acetilación, como un tratamiento con el anhídrido de un ácido carboxílico (por ejemplo, anhídrido acético) en un disolvente inerte a la reacción, como tolueno, y tratamiento posterior con una base, como terc-butóxido potásico, en un disolvente inerte a la reacción, como 1,2-dimetoxietano. Se puede obtener el intermedio de fórmula 3(a-1) sometiendo el intermedio de fórmula 20 a condiciones ácidas.

Esquema 10

13

Con referencia al siguiente Esquema 11, el intermedio de fórmula 2, citado anteriormente, se puede preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula 10 en la que W es un grupo saliente apropiado, como halo, con una cetona intermedia de fórmula 11. Esta reacción se hace convirtiendo el intermedio de fórmula 10 en un compuesto organometálico, agitándolo con una base fuerte, como butil-litio, y añadiendo posteriormente la cetona intermedia de fórmula 11. Aunque la reacción da en primer lugar un hidroxiderivado (R^{8} es hidroxi), el citado hidroxiderivado se puede convertir en otros intermedios en los que R^{8} tiene otra definición realizando transformaciones de grupos funcionales, familiares a los expertos en la materia.

Esquema 11

14

Con referencia al siguiente Esquema 12, las nitronas intermedias de fórmula 6 se pueden preparar N-oxidando un derivado quinolínico de fórmula 12 con un agente oxidante apropiado, como ácido m-cloroperoxibenzoico o H_{2}O_{2}, en un disolvente apropiado, como diclorometano.

Esquema 12

15

La citada N-oxidación también se puede realizar sobre un precursor de una quinolina de fórmula 12.

El intermedio de fórmula 12 puede ser metabolizado in vivo a compuestos de fórmula 1 mediante intermedios de fórmula 6. Por lo tanto, los intermedios de fórmulas 12 y 6 pueden actuar como profármacos de compuestos de fórmula 1. Dichos profármacos están dentro del alcance de la presente invención.

Con referencia al siguiente Esquema 13, se puede hacer reaccionar el compuesto de fórmula 24, en la que Y es bromo, yodo o trifluorometanosulfoniloxi, para añadir un grupo R^{3}, R^{4} o R^{5} (se ilustra la adición de R^{3}) de fórmula -C\equivCR^{16}, en particular un alquino terminal, como (trimetilsilil)acetileno, usando catálisis con paladio [con un reactivo basado en paladio, como cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II)], en presencia de sales de cobre (I), como yoduro de cobre (I), en un disolvente amínico, como dietilamina, a una temperatura que varía de 0 a 100ºC, para dar un compuesto de fórmula 28 en la que R^{3} es un alquino como el descrito anteriormente. Se pueden añadir codisolventes, como (N,N-dimetilformamida) DMF, para ayudar a solubilizar los reaccionantes. En la patente de los Estados Unidos 5.747.498 se describen procedimientos adicionales de efectuar dicha adición de alquino.

Esquema 13

16

Con referencia al siguiente Esquema 14, el compuesto de fórmula 26 se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 25 con un intermedio de fórmula 27 en la que R^{12} es H o fenilo. Esta reacción requiere la presencia de una base adecuada, como terc-butil-litio (cuando R^{12} es H) o 2,2,6,6-tetrametilpiperidina de litio (cuando R^{12} es fenilo), en un disolvente apropiado, como THF. El grupo -SR^{12} se puede separar del compuesto de fórmula 26 por reducción con níquel Raney® o por oxidación con ácido nítrico o peróxido de hidrógeno acuoso en ácido acético.

Esquema 14

17

Los compuestos de fórmula 1 y algunos de los intermedios descritos anteriormente pueden tener uno o más centros estereogénicos en su estructura. Dichos centros estereogénicos pueden estar presentes en configuración R o S. Los radicales de oxima, tal como en el caso en el que R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, o R^{7} es -CH = NOR^{12}, pueden existir en configuraciones E o Z.

Los compuestos de fórmula 1 preparados en los procedimientos anteriores son generalmente mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar entre sí siguiendo procedimientos de resolución familiares a los expertos en la materia. Los compuestos racémicos de fórmula 1 se pueden convertir en las correspondientes formas de sales diastereómeras por reacción con un ácido quiral adecuado. Posteriormente, las citadas formas de sales diastereómeras se separan, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de aquellas formas por un álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantiómeras de los compuestos de fórmula 1 implica cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Las citadas formas isómeras estereoquímicamente puras también se pueden derivar de las correspondientes formas isómeras estereoquímicamente puras de los materiales de partida apropiados, con la condición de que la reacción ocurra estereoespecíficamente. Preferiblmente, si se desea un estereoisómero específico, el citado compuesto se sintetizará por procedimientos de preparación estereoespecíficos. Estos procedimientos emplearán ventajosamente materiales de partida enantiómeramente puros.

Los compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza básica pueden formar una gran variedad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para su administración a animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente de la mezcla de la reacción el compuesto de fórmula 1 en forma de sal no aceptable farmacéuticamente y después convertir simplemente esta última en el compuesto en forma de base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y convertir posteriormente esta base libre en una sal por adición de un ácido, farmacéuticamente aceptable. Las sales, por adición de ácidos, de los compuestos de esta invención en forma de base se preparan fácilmente tratando el compuesto en forma de base con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido, en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, como metanol o etanol. Al evaporar el disolvente, se puede obtener fácilmente la sal sólida deseada. La deseada sal por adición de un ácido también se puede precipitar de una solución de la base libre en un disolvente orgánico añadiendo a la solución un ácido mineral u orgánico apropiado. Las sales catiónicas de los compuestos de fórmula 1 se preparan de modo similar, excepto que se usa la reacción de un grupo carboxi con un reactivo de sal catiónica adecuado, como una sal de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, N,N'-dibenciletilenodiamina, N-metilglucamina (meglumina), etanolamina, trometamina o dietanolamina.

Los compuestos de fórmula 1 y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables (denominados en lo sucesivo colectivamente "los compuestos terapéuticos") pueden ser administrados por vía oral, transdérmica (por ejemplo, mediante el uso de un parche), parenteral o tópica. Se prefiere la administración oral. En general, los compuestos de fórmula 1 y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables se administran lo más deseablemente en dosificaciones que varían de aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 500 mg por día, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg por día, en una única dosis o en dosis divididas (esto es, en varias dosis). Los compuestos terapéuticos se administrarán de ordinario en dosificaciones diarias que varían de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal y día, en una única dosis o en dosis divididas. Pueden ocurrir variaciones, dependiendo del peso y estado de la persona a tratar y de la vía particular de administración elegida. En algunos casos, unos niveles de dosis por debajo del límite inferior del intervalo antes mencionado pueden ser más que adecuados mientras que en otros casos se pueden emplear dosis aún mayores sin causar ningún efecto secundario perjudicial, con la condición de que dichas dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para su administración a lo largo del día.

Los compuestos terapéuticos pueden ser administrados solos o combinados con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las dos vías indicadas anteriormente y dicha administración se puede realizar en una única dosis o en varias dosis. Más particularmente, los nuevos compuestos terapéuticos de esta invención pueden ser administrados en una gran variedad de diferentes formas de dosificación, esto es, se pueden combinar con diversos vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables, en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, tabletas, caramelos duros, polvos, pulverizadores, cremas, pomadas, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos, elixires, jarabes y formas similares. Dichos vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles, diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden ser edulcoradas y/o aromatizadas adecuadamente.

Para la administración oral, se pueden emplear comprimidos que contienen diversos excipientes, como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato bicálcico y glicina, junto con diversos disgregantes, como almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con ligantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, para la fabricación de los comprimidos, a menudo son muy útiles agentes lubricantes, como estearato magnésico, laurilsulfato sódico y talco. Como carga en cápsulas de gelatina, también se pueden emplear composiciones sólidas de tipo similar; a este respecto, los materiales preferidos incluyen lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de peso molecular elevado. Cuando se deseen suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, también se puede combinar el ingrediente activo con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes y, si se desea, agentes emulsionantes y/o de
suspensión, junto con diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerol y diversas combinaciones de los mismos.

Para la administración parenteral, se pueden emplear soluciones de un compuesto terapéutico en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Si fuera necesario, las soluciones acuosas deben ser tamponadas adecuadamente y primero el diluyente líquido debe hacerse isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para inyecciones intravenosas. Las soluciones oleosas son adecuadas para inyecciones intraarticulares, intramusculares y subcutáneas. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la materia.

Además, también es posible administrar tópicamente los compuestos terapéuticos y esto se puede hacer preferiblemente por medio de cremas, jaleas, geles, pastas, pomadas y formulaciones similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica convencionales.

Los compuestos terapéuticos también pueden ser administrados a un mamífero distinto del hombre. La dosificación a administrar a un mamífero dependerá de la especie animal y de la enfermedad o trastorno a tratar. Los compuestos terapéuticos pueden ser administrados a animales en forma de cápsulas, píldora grande, comprimidos o pócimas líquidas. Los compuestos terapéuticos también pueden ser administrados a animales mediante inyecciones o implantes. Dichas formulaciones se preparan de manera convencional de acuerdo con la práctica veterinaria convencional. Como alternativa, los compuestos terapéuticos pueden ser administrados con el alimento del animal y, para este fin, se puede preparar un aditivo alimentario concentrado o premezcla para mezclarlo con la comida normal del animal.

Los compuestos de fórmula 1 exhiben actividad como inhibidores de la farnesilación del oncogen Ras y son útiles en el tratamiento del cáncer y en la inhibición del desarrollo anormal de células en mamíferos, incluido el hombre. La actividad de los compuestos de fórmula 1 como inhibidores de la farnesilación del oncogen Ras puede ser determinada por su capacidad, con respecto a un control, de inhibir in vitro la Ras farnesil transferasa. A continuación se describe este procedimiento.

Para seleccionar compuestos en un formato de ensayo de 96 pocillos se usa una preparación bruta de farnesil transferasa humana (FTasa) que comprende la fracción citosólica de tejido homogeneizado de cerebro. La fracción citosólica se prepara homogeneizando aproximadamente 40 gramos de tejido fresco en 100 ml de un tampón compuesto de sacarosa/MgCl_{2}/EDTA (usando un homogeneizador Dounce; 10-15 golpes), centrifugando los homogeneizados a 1.000 gramos durante 10 minutos a 4 G, volviendo a centrifugar el líquido sobrenadante a 17.000 gramos durante 15 minutos a 4 G y recogiendo después el líquido sobrenadante resultante. Se diluye el líquido sobrenadante hasta contener una concentración final de Tris\cdotHCl 50 mM (pH 7,5), DTT 5 mM, KCl 0,2 M, ZnCl_{2} 20 mM y PMSF 1 mM, y se vuelve a centrifugar a 178.000 gramos durante 90 minutos a 4 G. El líquido sobrenadante, denominado "FTasa bruta" se ensayó para determinar la concentración de proteínas, se dividió en partes alícuotas y se guardó a -70ºC.

El ensayo usado para medir la inhibición in vitro de FTasa humana es una modificación del procedimiento descrito por Amersham LifeScience que usa su estuche (TRKQ 7010) de ensayo de proximidad de centelleo (SPA) de [3H]-farnesil transferasa. Se determina la actividad de la enzima FTasa en un volumen de 100 ml que contiene ácido N-(2-hidroxietil)piperazina-N-(2-etanosulfónico) (HEPES) 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 30 mM, KCl 20 \muM, Na_{2}HPO_{4} 5 mM, ditiotreitol (DTT) 5 mM, Triton X-100 al 0,01%, dimetil sulfóxido al 5% (DMSO), 20 mg de FTasa bruta, pirofosfato de [3H]-farnesil 0,12 mM ([3H]-FPP; 36.000 dpm/pmol, Amersham LifeScience) y péptido Ras biotinilado 0,2 mM, KTKCVIS (Bt-KTKCVIS), que está biotinilado N-terminalmente en su grupo amino alfa y fue sintetizado y purificado mediante HPLC en el laboratorio. Se inicia la reacción por adición de la enzima y se termina por adición de EDTA (suministrado como reactivo STOP en el estuche TRKQ 7010) después de incubar a 37ºC durante 45 minutos. Se captura Bt-KTKCVIS prenilada y no prenilada añadiendo 10 ml de perlas de SPA recubiertas de esteptavidina (TRKQ 7010) por pocillo e incubando la mezcla de la reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se determina la cantidad de radiactividad ligada a las perlas de SPA usando un contador en placa MicroBeta 1450. En estas condiciones de ensayo, la actividad de la enzima es lineal con respecto a las concentraciones del grupo aceptor prenilo, Bt-KTKCVIS, y de FTasa bruta, pero saturante con respecto a la del donante prenilo, FPP. El tiempo de la reacción de ensayo también está en el intervalo lineal.

Los compuestos a ensayar se disuelven de modo rutinario en dimetilsulfóxido (DMSO) 100%. Se determina la inhibición de la actividad de la farnesil transferasa calculando el porcentaje de incorporación de farnesilo tritiado en presencia del compuesto a ensayar frente a su incorporación en pocillos de control (ausencia de inhibidor). De las dosis-respuestas obtenidas se determinan los valores IC_{50}, esto es, la concentración requerida para producir la mitad de la farnesilación máxima de Bt-KYKCVIS.

Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención. En los siguientes ejemplos, "Et" es etilo, "Me" es metilo y "Ac" es acetilo.

Ejemplo 1 6-[(4-Clorofenil)hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-1-metil-4-(3-trimetilsilaniletinilfenil)-1H-quinolin-2-ona 1A. 5-[2-(4-Clorofenil)-[1,3]dioxolan-2-il]-3-(3-yodofenil)benzo[c]isoxazol

Se suspendió 2-(4-clorofenil)-2-(4-nitrofenil)-[1,3]-dioxolano (38,7 g, 127 mmol) en 190 ml de metanol (MeOH) bajo una atmósfera de nitrógeno seco. Se añadió a esta solución (3-yodofenil)acetonitrilo (46,3 g, 190 mmol) y 25,4 g (625 mmol) de hidróxido sódico (NaOH). Después se calentó la solución a reflujo y se mantuvo la reacción a esta temperatura durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de la reacción hasta la temperatura ambiente y se separó el MeOH en vacío. El aceite rojo resultante se repartió entre diclorometano (DCM) y NaOH acuoso 0,1 N. La capa de DCM se lavó sucesivamente con NaOH acuoso 0,1 N y después con salmuera. La capa de DCM se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró en vacío dando un aceite de color rojo oscuro. El aceite se agitó en MeOH y el compuesto del título precipitó en forma de sólido amarillo. El sólido amarillo se lavó con MeOH y se secó en vacío dando 52,4 g del compuesto del título que se usó sin ninguna purificación.

1B. [6-Amino-3-(4-clorobenzoil)ciclohexa-2,4-dienil]-(3-yodofenil)metanona

Se disolvió 5-[2-(4-clorofenil)-[1,3]dioxolan-2-il]-3-(3-yodofenil)benzo[c]isoxazol (65,4 g, 130 mmol) en una solución de tetrahidrofurano (THF) (500 ml) y DCM (100 ml). Se añadieron a esta solución 500 ml de cloruro de titanio (III) [solución del 10% en peso en ácido clorhídrico (HCl) de 20-30% en peso] y se agitó la mezcla de la reacción durante 1 hora. Se añadieron a la mezcla de la reacción 100 ml adicionales de cloruro de titanio (III) (solución del 10% en peso en HCl de 20-30% en peso) y se agitó la mezcla de la reacción durante 2,5 horas. Después la mezcla de la reacción se vertió en agua helada y la solución heterogénea resultante se extrajo con DCM. La capa de DCM se lavó sucesivamente con NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera. La capa de DCM se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró en vacío dando el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja (60 g). El aceite se usó sin ninguna purificación.

1C. 6-(4-Clorobenzoil)-4-(3-yodofenil)-1H-quinolin-2-ona

Se disolvió [6-amino-3-(4-clorobenzoil)ciclohexa-2,4-dienil]-3(3-yodofenil)metanona (60 g, 130 mmol) en tolueno anhidro (450 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno seco. Se añadieron a esta solución 180 ml de trietilamina (NEt_{3}), 50 ml de anhídrido acético (Ac_{2}O) y 1,60 g (13,0 mmol) de 4-dimetilaminopiridina (DMAP). Después la mezcla de la reacción se calentó a reflujo y se agitó a esta temperatura durante 20 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se recogió mediante filtración por succión. El sólido se lavó con éter etílico (Et_{2}O) y se secó en vacío dando el compuesto del título (63 g) que se usó sin ninguna purificación.

1D. 6-(4-Clorobenzoil)-4-(3-yodofenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona

Se disolvió 6-(4-clorobenzoil)-4-(3-yodofenil)-1H-quinolin-2-ona (63 g, 130 mmol) en THF (500 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno seco. Se añadieron a esta solución NaOH acuoso 10 N (550 ml), cloruro de benciltrietilamonio (13,8 g, 60,5 mmol) y yoduro de metilo (13,5 ml, 212,0 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, después de lo cual se repartió entre DCM y agua. La capa de DCM se lavó sucesivamente con agua (4 veces) y después con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró en vacío dando 51,2 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo que se usó sin ninguna purificación.

1E. 6-(4-Clorobenzoil)-1-metil-4-(3-trimetilsilaniletinilfenil)-1H-quinolin-2-ona

Se suspendió 6-(4-clorobenzoil)-4-(3-yodofenil)-1-metil-1H-quinolina-2-ona (9,98 g, 20,0 mmol) en dietilamina (300 ml). Se añadieron a esta solución 50 ml de N,N-dimetilformamida (DMF) anhidra, (trimetilsilil)acetileno (8,5 ml) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (1,40 g, 2,00 mmol). Se cubrió el matraz con papel de aluminio y se añadió después yoduro de cobre (I) (780 mg, 4,09 mmol), causando exotermia en la reacción. Después de agitar durante una noche bajo una atmósfera de nitrógeno seco a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se concentró en vacío y el residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de DCM a MeOH/DCM (2:98), dando 8,55 g del producto del título en forma de un sólido.

1F. 6-[(4-Clorofenil)hidroxi-(2-mercapto-3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-1-metil-4-(3-rimetilsilaniletinilfenil)- 1H-quinolin-2-ona

Se disolvió 2-mercapto-1-metilimidazol (2,08 g, 18,2 mmol) en THF anhidro (200 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno seco. Se enfrió la solución hasta -78ºC y se añadió una solución de terc-butil-litio (1,7 M en pentano, 22 ml, 37 mmol). La solución se calentó entonces a 0ºC. Después de formarse un precipitado amarillo, se enfrió la solución hasta -78ºC y se añadió una solución de 6-(4-clorobenzoil)-1-metil-4-(3-trimetilsilaniletinilfenil)-1H-quinolin-2-ona (8,55 g, 18,2 mmol) en THF anhidro (25 ml). Después de 30 minutos, la solución se calentó hasta 0ºC y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Después, la mezcla de la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La reacción se cortó con 20 ml de cloruro amónico (NH_{4}Cl) acuoso saturado y después se repartió entre DCM y agua. La capa de DCM se secó sobre sulfato sódico (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró en vacío. El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de DCM a MeOH/DCM (3:97), dando 5,0 g del compuesto del título en forma de un sólido.

1G. 6-[(4-Clorofenil)hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-1-metil-4-(3-trimetilsilaniletinilfenil)-1H-quinolin-2-ona

Se disolvió 6-[(4-clorofenil)hidroxi-(2-mercapto-3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-1-metil-4-(3-trimetilsilaniletinilfenil)-1H-quinolin-2-ona (5,0 g, 8,6 mmol) en etanol (40 ml), se añadió a esta solución níquel Raney® (aproximadamente 10 g) y se calentó la reacción a reflujo. Se añadió más níquel Raney® cada 20 minutos hasta que el análisis del espectro de masas de la reacción indicó que se había consumido todo el material de partida. La mezcla de la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró a través de Celite® (tierra de diatomeas). El Celite® se lavó con cantidades copiosas de etanol. Los filtrados se combinaron y se concentraron en vacío dando 3,88 g del compuesto del título.

C.I. m/z: 552 (M+1).

RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta: 7,64-7,75 (m, 3H), 7,17-7,48 (m, 9H), 6,59 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 0,23 (s, 9H).

Ejemplo 2 6-[(4-Clorofenil)hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-4-(3-etinilfenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona

Se disolvió 6-[(4-clorofenil)hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-1-metil-4-(3-trimetilsilaniletinilfenil)-1H-
quinolin-2-ona (3,88 g, 7,03 mmol) en THF (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno seco. Se añadió a esta solución una solución 1,0 N de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (20 ml, 20 mmol). La mezcla de la reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se concentró en vacío. El residuo se repartió entre 4-(dicianometilen)-2-metil-6-(4-dimetilaminoesterilo)-4H-pirano (DCM) y agua. La capa de DCM se recogió y se lavó 3 veces más con agua y después con salmuera. La capa de DCM se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de DCM a MeOH/DCM (4:96), dando 3,01 g del compuesto del título.

C.I. m/z: 480 (M+1).

RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta: 7,75 (dd, J=2,1, 8,9 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,66 (d, 8,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,41 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,23 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,60 (s, 1H), 3,42 (s, 3H).

Separación de enantiómeros de 6-[(4-clorofenil)hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil-4-(3-etinilfenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona

Se separó la 6-[(4-clorofenil)hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-4-(3-etinilfenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona (4,96 g) en sus enantiómeros y se purificó por cromatografía líquida de alta resolución sobre CHIRALPAK® AD (fabricado por Daicel Chemical Industries Ltd., Osaka, Japón) (20 \mum; eluyente: hexano/isopropanol/dietilamina 85/15/0,1; 30ºC). En estas condiciones, se obtuvieron 1,73 g del enantiómero A de elución más rápida {[\alpha]_{D}^{20} = -25,1º (c = 50,0 mg/5 ml)} y 2,07 g del enantiómero B de elución más lenta {[\alpha]_{D}^{20} = +24,2º (c = 27,7 mg/5 ml)}. Los dos enantiómeros tenían una pureza óptica superior a 97%.

Ejemplo 3 6-[Amino-(4-clorofenil)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-4-(3-etinilfenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona

Se disolvió 6-[(4-clorofenil)hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-4-(3-etinilfenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona (1,75 mg, 3,65 mmol) en 5,0 ml de cloruro de tionilo (SOCl_{2}) y se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno seco durante 2 horas. Después la mezcla de la reacción se concentró a presión reducida y el sólido resultante se suspendió en tolueno y se concentró en vacío. El sólido resultante se disolvió en THF (15 ml) y se añadió a esta mezcla hidróxido amónico concentrado (20 ml). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se repartió entre DCM y NaOH acuoso 1,0 N. La capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM y después las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron en vacío dando un sólido marrón. El residuo se sometió a cromatografía isntantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH/acetato de etilo (EtOAc)/hidróxido amónico (NH_{4}OH) (5:95:0,1) a MeOH/EtOAc/NH_{4}OH (10:90:0,1), dando 643 mg del compuesto del título.

C.I. m/z: 479 (M+1).

RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta: 7,84 (dd, J=2,3, 9,1 Hz, 1H), 7,70 (d, 8,9 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,37 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,21 (dd, J=1,0, 7,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,96 (d, J=1,3 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,60 (s, 1H), 3,41 (s, 3H).

Separación de enantiómeros de 6-[amino-(4-clorofenil)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-4-(3-etinilfenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona

Se separó la 6-[amino-(4-clorofenil)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-4-(3-etinilfenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona (5,25 g) en sus enantiómeros y se purificó por cromatografía líquida de alta resolución sobre CHIRALCEL® OD (fabricado por Daicel Chemical Industries Ltd., Osaka, Japón) (20 \mum; eluyente: hexano/isopropanol/dietilamina 67/33/0,1; 25ºC). En estas condiciones, se obtuvieron 2,29 g del enantiómero A de elución más rápida y 1,60 g del enantiómero B de elución más lenta. Los dos enantiómeros tenína un pureza óptica superior a 97%.

Ejemplo 4 6-[(4-Clorofenil)hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-1-metil-4-[3-(3-metilbut-1-inil)fenil]-1H-quinolin-2-ona

Se usó el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1, excepto que se usó 3-metil-1-butino en lugar de (trimetilsilil)acetileno en la etapa 1E, dando el compuesto del título.

C.I. m/z: 522 (M+1).

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,60 (m, 2H), 7,42 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J=7,9 Hz, 1H),7,25-7,29 (m, 5H), 7,17 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,03 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,31 (sa, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,79 (m, J=6,9 Hz, 1H), 1,26 (d, J=6,9 Hz, 6H).

Ejemplo 5 6-[(4-Clorofenil)hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-4-[3-(3,3-dimetilbut-1-inil)fenil]-1-metil-1H-quinolin-2-ona

Se usó el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1, excepto que se usó 3,3-dimetil-1-butino en lugar de (trimetilsil)acetileno en la etapa 1E, dando el compuesto del título.

C.I. m/z: 536 (M+1).

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,84 (sa, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,21-7,27 (m, 4H), 7,15 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,02 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,34 (sa, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 1,30 (s, 9H).

Ejemplo 6 6-[(4-clorofenil)hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-1-metil-4-[3-(4-metilpent-1-inil)fenil]-1H-quinolin-2-ona

Se usó el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1, excepto que se usó 4-metil-1-pentino en lugar de (trimetilsilil)acetileno en la etapa 1E, dando el compuesto del título.

C.I. m/z: 536 (M+1).

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,84 (sa, 1H), 7,62 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,39-7,44 (m, 2H), 7,25-7,30 (m, 5H), 7,17 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,05 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,36 (sa, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,31 (d, J=6,4 Hz, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,03 (d, J=6,6 Hz, 6H).

Ejemplo 7 6-[(4-Clorofenil)hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-4-[3-(3,3-dimetilbut-1-inil)fenil]-1-metil-1H-quinolin-2- ona

Se disolvió 6-[(4-clorofenil)hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-4-[3-(3,3-dimetilbut-1-inil)fenil]-1-metil-
1H-quinolin-2-ona (330 mg, 0,633 mmol) en 4 ml de cloruro de tionilo y se agitó a temperatura ambiente bajo una corriente de nitrógeno seco durante 2 horas. Después la mezcla de la reacción se concentró en vacío y se añadió tolueno (5 ml) a la mezcla de la reacción, que posteriormente se concentró en vacío dando un sólido amarillo. Se disolvieron 210 mg del sólido amarillo en 5,0 ml de DMF anhidra bajo una atmósfera de nitrógeno seco. Se añadieron a esta solución 800 mg de carbonato potásico y 300 mg de 1,2,4-triazol y posteriormente la mezcla de la reacción se calentó hasta 80ºC y se agitó a esta temperatura durante una noche. Después la mezcla de la reacción se concentró en vacío y se repartió entre EtOAc y agua. La capa de EtOAc se lavó 3 veces más con agua y después con salmuera. Después la capa de EtOAc se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró en vacío dando un sólido amarillo. El sólido se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM/NH_{4}OH (2/98/0,1) a MeOH/DCM/NH_{4}OH (7/93/0,1), dando 150 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,06 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,59 (sa, 1H), 7,41 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,22-7,27 (m, 5H), 7,00-7,05 (m, 2H), 6,89 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,54 (sa, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 1,31 (s, 9H).

Ejemplo 8 6-[(4-clorofenil)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,4]-triazol-1-ilmetil]-1-metil-4-[3-(3-metilbut-1-inil)fenil]-1H-quinolin-2-ona

Se usó el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 7, excepto que se usó 6-[(4-clorofenil)hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-1-metil-4-[3-(3-metilbut-1-inil)fenil]-1H-quinolin-2-ona en lugar de 6-[(4-clorofenil)hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-4-[3-(3,3-dimetilbut-1-inil)fenil]-1-metil-1H-quinolin-2-ona, dando el compuesto del título.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,06 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,43-7,48 (m, 2H), 7,20-7,34 (m, 6H), 7,01 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,79 (m, 3H), 6,70 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 1,26 (d, J=6,9 Hz, 6H).

Ejemplo 9 6-[(4-Clorofenil)hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-4-(3-etinil-4-fluorofenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona 9A. 4-Bromometil-1-fluoro-2-yodobenceno

Se disolvieron 4-fluoro-3-yodotolueno (50 g, 210 mmol), N-bromosuccinimida (37,7 g, 212 mmol) y 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (348 mg, 2,12 mmol) en tetracloruro de carbono (300 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno seco. La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se concentró en vacío y se trituró con Et_{2}O. El filtrado se lavó sucesivamente con agua, NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera. La capa etérea se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró en vacío dando un aceite rojo. El aceite se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexanos, dando 33,8 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco.

9B. (4-Fluoro-3-yodofenil)acetonitrilo

Se añadió 4-bromometil-1-fluoro-2-yodobenceno (33,8 g, 107 mmol) a 240 ml de solución 0,5 M de cianuro de litio en DMF. La mezcla de la reacción se calentó hasta 80ºC bajo una atmósfera de nitrógeno seco y se agitó durante una noche a esta temperatura. Después la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se repartió entre Et_{2}O y NaOH acuoso 0,1 N. La capa de Et_{2}O se lavó después 4 veces más con NaOH acuoso 0,1 N. Después la capa de Et_{2}O se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró en vacío dando 24,7 g del compuesto del título en forma de un sólido rojo que se usó sin ninguna purificación.

9C. 6-[(4-Clorofenil)hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-4-(3-etinil-4-fluorofenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona

Se usó el procedimiento descrito en los Ejemplos 1 y 2, excepto que se usó (4-fluoro-3-yodofenil)acetonitrilo en lugar de (3-yodofenil)acetonitrilo en la etapa 1A, dando el compuesto del título.

C.I. m/z 498 (M+1).

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,61 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,53 (sa, 1H), 7,36 (d, 9,0 Hz, 1H), 7,04-7,33 (m, 8H), 6,52 (s, 1H), 6,21 (sa, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,36 (s, 1H).

Ejemplo 10 6-[(4-Clorofenil)hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-1-metil-4-(3-feniletinilfenil)-1H-quinolin-2-ona

Se usó el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, excepto que se usó fenilacetileno en lugar de (trimetilsilil)acetileno en la etapa 1E, dando el compuesto del título.

C.I. m/z: 556 (M+1).

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,60 (dd, J=2,1, 8,8 Hz, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,43 (sa, 1H), 7,21-7,37 (m, 9H), 7,17 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,08 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,26 (sa, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,38 (s, 3H).

Ejemplo 11 6-[(4-Clorofenil)hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-4-[3-(4-hidroxibut-1-inil)fenil]-1-metil-1H-quinolin-2-ona 11A. 6-(4-Clorobenzoil)-1-metil-4-[3-(4-tritiloxibut-1-inil)fenil]-1H-quinolin-2-ona

Se disolvieron 6-(4-clorobenzoil)-4-[3-(4-hidroxibut-1-inil)fenil]-1-metil-1H-quinolin-2-ona (1,41 g, 3,20 mmol), que se había preparado sustituyendo (trimetilsilil)acetileno por 3-butin-1-ol en la etapa 1E del Ejemplo 1, y trietilamina (900 ml, 6,40 mmol) en DCM (15 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno seco. Se añadió a esta solución cloruro de trifenilmetilo (980 mg, 3,50 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después la mezcla de la reacción se repartió entre Et_{2}O/EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó de nuevo con agua y después con NaHCO_{3} acuoso saturado, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró en vacío dando el compuesto del título en forma de una espuma blanca que se usó sin ninguna purificación.

11B. 6-[(4-Clorofenil)hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-4-[3-(4-hidroxibut-1-inil)fenil]-1-metil-1H-quinolin-2-ona

Se disolvió 2-mercapto-1-metilimidazol (400 mg, 3,50 mmol) en THF anhidro (7,0 ml) bajo una corriente de nitrógeno seco. Después se enfrió la solución hasta -78ºC y se añadieron 2,8 ml de una solución 2,5 M de n-butil-litio en hexanos. Después de haber completado la adición, la mezcla de la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Después se enfrió la mezcla de la reacción hasta -78ºC y se añadió a la mezcla una solución de (4-clorobenzoil)-1-metil-4-[3-(4-tritiloxibut-1-inil)fenil]-1H-quinolin-2-ona en THF (7,0 ml). La reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La reacción se cortó con NH_{4}Cl acuoso saturado (25 ml) y la mezcla de la reacción se repartió entre DCM y agua. La capa de DCM se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró en vacío dando un sólido verde. El sólido verde se disolvió en 30 ml de ácido acético (AcOH) y la solución se enfrió hasta aproximadamente 5ºC. A esta solución se añadieron gota a gota 2,0 ml de peróxido de hidrógeno (H_{2}O_{2}) acuoso del 30%. Después de la conclusión de la adición la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, se enfrió la mezcla de la reacción hasta 0ºC, se añadieron 200 ml de agua y se basificó la reacción hasta pH=10 mediante adición lenta de NaOH. Se añadió sulfito sódico en porciones hasta que el ensayo con papel de almidón-yodo indicó que no quedaba H_{2}O_{2}. La mezcla de la reacción se repartió entre DCM y agua. La capa de DCM se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró en vacío dando un sólido verde. El sólido verde se disolvió en una solución de MeOH/DCM (25:3) a la que se añadió HCl acuoso 3 N (3,0 ml). Después la solución se calentó hasta 68ºC y se mantuvo la reacción a esta temperatura durante 2 horas. La solución se concentró en vacío dando un lodo espeso y después se repartió entre DCM y NaOH acuoso 0,01 N. La capa de DCM se concentró en vacío y se sometió a cromatografía instantánea eluyendo con un gradiente de MeOH/EtOAc/NH_{4}OH (5:95:0,1) a MeOH/EtOAc/NH_{4}OH (10:90:0,1), dando el compuesto del título.

C.I. m/z: 524 (M+1).

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,53 (m, 1H), 7,43 (sa, 1H), 7,34 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,16-7,26 (m, 8H), 7,03 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,61 (m, 2H).

Ejemplo 12 6-[(4-Clorofenil)hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-1-ciclopropilmetil-4-(3-etinilfenil)-1H-quinolin-2-ona 12A. 6-(4-Clorobenzoil)-1-ciclopropilmetil-4-(3-yodofenil)-1H-quinolin-2-ona

Una solución de 6-(4-clorobenzoil)-4-(3-yodofenil)-1H-quinolin-2-ona (9,68 g, 19,9 mmol) (preparada como se describe en la publicación de la solicitud de la patente internacional PCT número WO 97/21701, publicada el 19 de junio de 1997) (3,10 g, 7,87 mmol) en DMF (70 ml) se trató con carbonato de cesio (23,1 g, 19,9 mmol) y (bromometil)ciclopropano (5,37 g, 39,8 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se diluyó con diclorometano (75 ml) y se lavó con HCl 1 N (2 x 50 ml) y salmuera (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío dando un residuo negro. La purificación por cromatografía instantánea en columna (sílice, acetato de etilo:éter de petróleo 1:9-3:7) dió 6-(4-clorobenzoil)-1-ciclopropilmetil-4-(3-yodofenil)-1H-quinolin-2-ona (6,79 g, 63%) en forma de un sólido amarillo.

C.I. m/z: 540 (M+1).

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,05 (dd, J=9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,80-7,77 (m, 2H), 7,71-7,64 (m, 3H), 7,50-7,46 (m, 2H), 7,37 (dd, J=7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,22-7,17 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,32 (d, J=6,8 Hz, 2H), 1,34-1,23 (m, 1H), 0,64-0,56 (m, 4H).

12B. 6-(4-Clorobenzoil)-1-ciclopropilmetil-4-(3-trimetilsilaniletinilfenil)-1H-quinolin-2-ona

Una solución de 6-(4-clorobenzoil)-1-ciclopropil-4-(3-yodofenil)-1H-quinolin-2-ona (4,0 g, 7,41 mmol) en DMF/ dietilamina (1:1, 80 ml) se trató con cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,26 g, 0,37 mmol), (trimetilsilil)acetileno (1,09 g, 11,1 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,21 g, 1,09 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se concentró al vacío, se vertió en agua (450 ml) y se filtró dando una espuma bruta de color marrón. La purificación por cromatografía instantánea en columna (sílice, éter:éter de petróleo 1:1) dió 6-(4-clorobenzoil)-1-ciclopropilmetil-4-(3-trimetilsilaniletinilfenil)-1H-quinolin-2-ona (3,47 g, 92%) en forma de un sólido amarillo.

C.I. m/z: 510 (M+1).

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,08 (dd, J=8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,72-7,65 (m, 3H), 7,58-7,29 (m, 6H), 6,69 (s, 1H), 4,33 (d, J=7,1 Hz, 2H), 1,34-1,25 (m, 1H), 0,63-0,55 (m, 4H), 0,26 (s, 9H).

12C. 6-[(4-Clorofenil)hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-1-ciclopropilmetil-4-(3-etinilfenil)-1H-quinolin-2-ona

Una solución de 2-(terc-butildimetilsilanil)-1-metil-1-imidazol (1,71 g, 8,7 mmol) en THF (40 ml) a -78ºC se trató con sec-butil-litio (1,3 M en ciclohexano, 8,4 ml, 10,9 mmol). La mezcla de la reacción se calentó hasta 0ºC, se agitó durante 3 horas y se enfrió hasta -78ºC. Una solución de 6-(4-clorobenzoil)-1-ciclopropilmetil-4-(3-trimetilsilaniletinilfenil)-1H-quinolin-2-ona (3,47 g, 6,8 mmol) en THF (20 ml) se canuló en la mezcla de la reacción, se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La reacción se cortó con cloruro amónico (12 ml) y la mezcla de la reacción se diluyó con éter (200 ml) y se lavó con agua (200 ml) y salmuera (200 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró in vacuo dando 6-{[2-(terc-butildimetilsilanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-(4-clorofenil)hidroximetil}-1-ciclopropilmetil-4-(3-trimetilsilaniletinilfenil)-1H-quinolin-2-ona (4,50 g) en forma de una espuma amarilla. El material bruto se usó en la siguiente etapa sin ninguna puri-
ficación.

Una solución de 6-{[2-(terc-butildimetilsilanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-(4-clorofenil)hidroximetil}-1-ciclopropilmetil-4-(3-trimetilsilaniletinilfenil)-1H-quinolin-2-ona bruta (4,50 g) en THF (100 ml) se trató con cloruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 10,0 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl 1 N (100 ml), NaHCO_{3} acuoso (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío dando una espuma de color verde claro. La purificación por cromatografía instantánea en columna (sílice, EtOAc:éter de petróleo:NH_{4}OH 1:1:0,01) dió 6-[(4-clorofenil)hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-1-ciclopropilmetil-4-(3-etinilfenil)-1H-quinolin-2-ona (1,82 g, 51%) en forma de un polvo amarillo.

C.I. m/z: 520 (M+1).

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,59 (dd, J=9,1, 2,1 Hz, 1H), 7,53-7,51 (m, 2H), 7,35-7,25 (m, 6H), 7,18-7,15 (m, 3H), 6,60 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,25 (d, J=7,1 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,13 (s, 1H), 1,76 (sa, 1H), 1,39-1,25 (m, 1H), 0,59-0,51 (m, 4H).

Separación de los enantiómeros de 6-[(4-clorofenil)hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-1-ciclopropilmetil-4-(3-etinilfenil)-1H-quinolin-2-ona

La 6-[(4-clorofenil)hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-1-ciclopropilmetil-4-(3-etinilfenil)-1H-quinolin-2-
ona (1,02 g) se separó en sus enantiómeros y se purificó por cromatografía líquida de alta resolución sobre CHIRAL-
CEL® OD (fabricado por Daicel Chemical Industries Ltd., Osaka, Japón) (20 \mum; eluyente: hexano/isopropanol/dietil-amina 65/35/0,1; 25ºC). En estas condiciones, se obtuvieron 0,42 g del enantiómero A de elución más rápida y 0,43 g del enantiómero B de elución más lenta. Los dos enantiómeros tenían una pureza óptica superior a 97%.

Ejemplo 13 6-[Amino-(4-clorofenil)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-1-ciclopropilmetil-4-(3-etinilfenil)-1H-quinolin-2-ona

Se siguió el mismo procedimiento usado en el Ejemplo 3, excepto que se usó 6-[(4-clorofenil)hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-1-ciclopropilmetil-4-(3-etinilfenil)-1H-quinolin-2-ona (1,80 g, 3,5 mmol) en lugar de 6-[(4-clorofenil)hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-4-(3-etinilfenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona, dando 6-[amino-(4-clorofenil)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-1-ciclopropilmetil-4-(3-etinilfenil)-1H-quinolin-2-ona (1,12 g, 62%) en forma de una espuma amarilla.

C.I. m/z: 519 (M+1).

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,57-7,51 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,26-7,22 (m, 2H), 7,18 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,09-7,05 (m, 3H), 6,63 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,28 (d, J=7,1 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,13 (s, 1H), 2,11 (sa, 2H), 1,31-1,27 (m, 1H), 0,61-0,52 (m, 4H).

Ejemplo 14 6-[(4-Clorofenil)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,4]triazol-1-ilmetil]-1-ciclopropilmetil-4-(3-etinilfenil)-1H-quinolin-2-ona

Se siguió el mismo procedimiento usado en el Ejemplo 7, excepto que se usó 6-[(4-clorofenil)hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-1-ciclopropilmetil-4-(3-etinilfenil)-1H-quinolin-2-ona en lugar de 6-[(4-clorofenil)hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-4-[3-(3,3-dimetilbut-1-inil)fenil]-1-metil-1H-quinolin-2-ona, dando 6-[(4-cloro-
fenil)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,4]triazol-1-ilmetil]-1-ciclopropil-4-(3-etinilfenil)-1H-quinolin-2-ona (21,0 mg, 55%) en forma de una película amarilla.

C.I. m/z: 571 (M+1).

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,06 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,56-7,52 (m, 3H), 7,34-7,25 (m, 5H), 7,14 (dd, J=7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J=2,1 Hz, 1H), 6,95-6,91 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,26 (d, J=6,9 Hz, 2H), 3,14 (s, 1H), 3,06 (s, 3H), 1,30-1,23 (m, 1H), 0,61-0,52 (m, 4H).

IR v_{max}: 3.500, 1.650, 1.500, 1.325, 1.275, 1.125, 1.100, 1.025 cm^{-1}.

Claims

1. Un compuesto de fórmula 1

18

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, fórmula en la que:

R^{1} se selecciona de H, alquilo C_{1}-C_{10}, -(CR^{13}R^{14})_{q}C(O)R^{12}, -(CR^{13}R^{14})_{q}C(O)OR^{15}, -(CR^{13}R^{14})_{q}OR^{12}, -(CR^{13}R^{14})_{q}
SO_{2}R^{15}, -(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo C_{3}-C_{10}), -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclilo de 4-10 eslabones), en los que t es un número entero de 0 a 5 y q es un número entero de 1 a 5, estando los citados grupos cicloalquilo, arilo y heterocíclico de R^{1} condensados opcionalmente a un grupo arilo C_{6}-C_{10}, a un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8} o a un grupo heterocíclico de 4-10 eslabones, y los grupos R^{1} antes citados, excepto H pero incluidos cualquiera de los anillos condensados opcionales citados anteriormente, están sustituidos opcionalmente por 1 a 4 grupos R^{6};

cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{12}, -C(O)R^{12}, -C(O)OR^{12}, -NR^{13}C(O)OR^{15}, -OC(O)R^{12},
-NR^{13}SO_{2}R^{15}, -SO_{2}NR^{12}R^{13}, -NR^{13}C(O)R^{12}, -C(O)NR^{12}R^{13}, -NR^{12}R^{13}, -CH=NOR^{12}, -S(O)_{j}R^{12} en el que j es un número entero de 0 a 2, -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclilo de 4-10 eslabones), -(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo C_{3}-C_{10}) y -(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCR^{16}, y en los que, en los grupos R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} antes citados, t es un número entero de 0 a 5; los radicales cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos antes citados están condensados opcionalmente a un grupo arilo C_{6}-C_{10}, a un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8} o a un grupo heterocíclico de 4-10 eslabones; y los citados grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico están sustituidos opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR^{13}SO_{2}R^{15}, -SO_{2}NR^{12}R^{13}, -C(O)R^{12}, -C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{12}, -NR^{13}C(O)OR^{15}, -NR^{13}C(O)R^{12}, -C(O)NR^{12}R^{13}, -NR^{12}R^{13}, -OR^{12}, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquiniloC_{2}-C_{10}, -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclilo de 4-10 eslabones), en los que t es un número entero de 0 a 5;

R^{8} es H, -OR^{12}, -NR^{12}R^{13}, -NR^{12}C(O)R^{13}, ciano, -C(O)OR^{13}, -SR^{12}, -(CR^{13}R^{14})_{t}(heterocicliclo de 4-10 eslabones), en los que t es un número entero de 0 a 5, o alquilo C_{1}-C_{6}, en los que los citados radicales alquilo y heterocíclico están sustituidos opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes R^{6};

R^{9} es -(CR^{13}R^{14})_{t}(imidazolilo), en el que t es un número entero de 0 a 5 y el citado radicales imidazolilo está sustituido opcionalmente con 1 a 2 sustituyentes R^{6};

cada R^{12} se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{10}, -(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo C_{3}-C_{10}), -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclilo de 4-10 eslabones), en los que t es un número entero de 0 a 5; los citados grupos cicloalquilo, arilo y heterocíclico de R^{12} están condensados opcionalmente a un grupo arilo C_{6}-C_{10}, a un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8} o a un grupo heterocíclico de 4-10 eslabones; y los sustituyentes R^{12} antes citados, excepto H, están sustituidos opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(O)R^{13}, -C(O)OR^{13}, -OC(O)R^{13}, -NR^{13}C(O)R^{14}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -NR^{13}R^{14}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxi C_{1}-C_{6};

cada uno de R^{13} y R^{14} se selecciona independientemente de H o alquilo C_{1}-C_{6} y, cuando R^{13} y R^{14} forman parte de -(CR^{13}R^{14})_{q} o -(CR^{13}R^{14})_{t}, cada uno de ellos se define independientemente por cada iteración de q o t superior a 1;

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es H, alquilo C_{1}-C_{6} o ciclopropilmetilo, R^{2} es H, R^{3} es -C\equivCR^{16} y R^{8} es -NR^{12}R^{13}, -OR^{12} o un grupo heterocíclico seleccionado de triazolilo, imidazolilo, pirazolilo y piperidinilo, en el que el citado grupo heterocíclico está sustituido opcionalmente con un grupo R^{6}.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R^{9} es imidazolilo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{6}, R^{8} es hidroxi, amino o triazolilo y cada uno de R^{4}, R^{5}, R^{10} y R^{11} se selecciona independientemente de H y halo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es -(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo C_{3}-C_{10}) en el que t es un número entero de 0 a 3, R^{2} es H y R^{8} es -NR^{12}R^{13}, -OR^{12} o un grupo heterocíclico seleccionado de triazolilo, imidazolilo, pirazolilo y piperidinilo, en el que el citado grupo heterocíclico está sustituido opcionalmente con un grupo R^{6}.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R^{9} es imidazolilo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{6}, R^{8} es hidroxi, amino o triazolilo, R^{3} es -C\equivCR^{16}, cada uno de R^{4}, R^{5}, R^{10} y R^{11} se selecciona independientemente de H y halo, y R^{1} es ciclopropilmetilo.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R^{3} es etinilo.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R^{3} es etinilo.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el citado compuesto se selecciona del grupo formado por:

6-[(4-clorofenil)hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-4-(3-etinilfenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona (enantiómero A),

6-[(4-clorofenil)hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-4-(3-etinilfenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona (enantiómero B),

6-(amino-(4-clorofenil)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-4-(3-etinilfenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona (enantiómero B),

y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes citados.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso como medicamento.

11. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 que es efectivo para inhibir la farnesil proteína transferasa para la elaboración de un medicamento para el tratamiento del desarrollo anormal decélulas. En un mamífero.

12. el uso de la reivindicación 11, en la que el citado desarrollo anormal de células es un cáncer.

13. El uso de la reivindicación 12, en la que el citado cáncer comprende cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o garganta, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovarios, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cérvix, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula adrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia aguda o crónica, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central, linfoma primario del sistema nervioso central, tumores de la columna vertebral, glioma del pedúnculo del cerebro, adenoma de la pituitaria o una combinación de dos o más de los cánceres antes mencionados.

14. El uso de la reivindicación 11, en la que el citado desarrollo anormal de células es una enfermedad proliferativa benigna.

15. El uso de la reivindicación 14 en el que dicha enfermedad proliferativa benigna comprende psoriasis, hipertrofia prostática benigna o restinosis.

16. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 en combinación con agente antitumoral seleccionado del grupo formado por inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasas, modificadores de respuestas biológicas, antihormonas y antiandrógenos para la elaboración de un medicamento para el tratamiento del desarrollo anormal de células en un mamífero.

17. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento del desarrollo anormal de células en un mamífero.

18. El uso de un compuesto de reivindicación 1 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una infección en un mamífero, en el que la citada infección está facilitada por la farnesil proteína transferasa.

19. El uso de la reivindicación 18 en la cual la citada infección es hepatitis D (causada por el virus delta) o malaria.

20. Un compuesto de fórmula 28

19

en la que:

R^{1} se selecciona de H, alquilo C_{1}-C_{10}, -(CR^{13}R^{14})_{q}C(O)R^{12}, -(CR^{13}R^{14})_{q}C(O)OR^{15}, -(CR^{13}R^{14})_{q}OR^{12}, -(CR^{13}R^{14})_{q}
SO_{2}R^{15}, -(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo C_{3}-C_{10}), -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclilo de 4-10 eslabones), en los que t es un número entero de 0 a 5 y q es un número entero de 1 a 5, estando los citados grupos cicloalquilo, arilo y heterociclico de R^{1} condensados opcionalmente a un grupo arilo C_{6}-C_{10}, a un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8} o a un grupo heterocíclico de 4-10 eslabones, y los grupos R^{1} antes citados, excepto H pero incluidos cualquiera de los anillos condensados opcionales citados anteriormente, están sustituidos opcionalmente por 1 a 4 grupos R^{6};

cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{12}, -C(O)R^{12}, -C(O)OR^{12}, -NR^{13}C(O)OR^{15}, -OC(O)R^{12}, -NR^{13}SO_{2}R^{15}, -SO_{2}NR^{12}R^{13}, -NR^{13}C(O)R^{12}, -C(O)NR^{12}R^{13}, -NR^{12}R^{13},-CH=NOR^{12}, -S(O)_{j}R^{12} en el que j es un número entero de 0 a 2, -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclilo de 4-10 eslabones), -(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo C_{3}-C_{10}) y -(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCR^{16}, y en los que, en los grupos R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} antes citados, t es un número entero de 0 a 5; los radicales cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos antes citados están condensados opcionalmente a un grupo arilo C_{6}-C_{10}, a un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8} o a un grupo heterocíclico de 4-10 eslabones; y los citados grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico están sustituidos opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR^{13}SO_{2}R^{15}, -SO_{2}NR^{12}R^{13}, -C(O)R^{12}, -C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{12}, -NR^{13}C(O)OR^{15}, -NR^{13}C(O)R^{12}, -C(O)NR^{12}R^{13}, -NR^{12}R^{13}, -OR^{12}, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclilo de 4-10 eslabones), en los que t es un número entero de 0 a 5;

21. Un compuesto seleccionado del grupo formado por:

6-(4-clorobenzoil)-1-metil-4-(3-trimetilsilaniletinilfenil)-1H-quinolin-2-ona,

6-(4-clorobenzoil)-1-metil-4-[3-(4-tritiloxibut-1-inil)fenil]-1H-quinolin-2-ona y

6-(4-clorobenzoil)-1-ciclopropilmetil-4-[3-trimetilsilaniletinilfenil)-1H-quinolin-2-ona.

22. Un procedimiento de preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R^{3} es etinilo, procedimiento que comprende tratar un compuesto de fórmula 29

20

en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} son como se han definido en la reivindicación 1, con fluoruro de etrabutilamonio.