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ES2248581T3 - Esteroides como agonistas de fxr. - Google Patents

Esteroides como agonistas de fxr.

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Publication number
ES2248581T3
ES2248581T3 ES02750526T ES02750526T ES2248581T3 ES 2248581 T3 ES2248581 T3 ES 2248581T3 ES 02750526 T ES02750526 T ES 02750526T ES 02750526 T ES02750526 T ES 02750526T ES 2248581 T3 ES2248581 T3 ES 2248581T3
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ES
Spain
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compound
formula
baselineskip
ethyl
compound according
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES02750526T
Other languages
English (en)
Inventor
Roberto Pellicciari
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Intercept Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Intercept Pharmaceuticals Inc
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Publication date
Family has litigation
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Application filed by Intercept Pharmaceuticals Inc filed Critical Intercept Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2248581T3 publication Critical patent/ES2248581T3/es
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Abstract

Un compuesto de fórmula I: en la que R es etilo y sales, solvatos o conjugados de aminoácidos farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

Esteroides como agonistas de FXR.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a receptores farnesoides X (FXR). Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos útiles como agonistas de los FXR, formulaciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y el uso terapéutico de los mismos.
El receptor farnesoide X (FXR) es un receptor nuclear huérfano, que inicialmente se identificó a partir de una genoteca de ADNc de rata (BM. Forman y col., Cell 81: 687-693 (1995)) que está más estrechamente relacionado con el receptor de ecdisona de insectos. El FXR es un miembro de la familia de receptores nucleares de factores de transcripción activados por ligando que incluye receptores para las hormonas esteroideas, retinoideas y tiroideas (D.J. Mangelsdorf, y col., Cell 83: 841-850 (1995)). Análisis in situ y realizados mediante la técnica Northern muestran que la expresión de FXR es más abundante en el hígado, el intestino, los riñones y la glándula suprarrenal (BM. Forman y col., Cell 81: 687-693 (1995) y W. Seol, y col., Mol. Endocrinnol. 9: 72-85 (1995)). El FXR se une al ADN como heterodímero con el receptor del ácido retinoico 9-cis (RXR). El heterodímero FXR/RXR se une preferentemente a elementos de respuesta compuestos por dos hemisitios del receptor nuclear de la secuencia consenso AG(G/T)TCA organizados como una repetición invertida y separados por un único nucleótido (motivo IR-1) (BM. Forman y col., Cell 81: 687-693 (1995)). Un primer informe mostró que el FXR de rata se activa mediante concentraciones micromolares de farnesoides tales como farnesol y la hormona juvenil (BM. Forman y col., Cell 81: 687-693 (1995)). Sin embargo, estos compuestos no pudieron activar los FXR de ratón y humano, lo que convierte e dudosa la naturaleza del ligando endógeno del FXR. Varios ácidos biliares naturales se unen y activan el FXR a concentraciones fisiológicas (documento PCT WO 00/37077, publicado el 29 de junio de 2000). Como se analiza en dicho documento, entre los ácidos biliares que sirven como ligandos de FXR se incluyen ácido quenodesoxicólico (CDCA), ácido desoxicólico (DCA), ácido litocólico (LCAD) y los conjugados de taurina y glicina de estos ácidos biliares.
Los ácidos biliares son metabolitos de colesterol que se forman en el hígado y se secretan al duodeno intestinal, donde desempeñan papeles importantes en la solubilización y absorción de los lípidos y las vitaminas de la dieta. La mayoría de los ácidos biliares (\sim95%) se reabsorben después en el íleon y regresan al hígado a través del sistema de circulación enterohepático. La conversión del colesterol en ácidos biliares en el hígado se regula mediante retroalimentación: los ácidos biliares regulan por disminución la transcripción del citocromo P450 7a (CYP7a), que codifica la enzima que cataliza la etapa limitante de la velocidad en la biosíntesis de los ácidos biliares. Estos datos sugieren que el FXR está implicado en la represión de la expresión del CYP7a por los ácidos biliares, aunque el mecanismo exacto sigue sin estar claro (D.W. Russell, Cell 97: 539-542 (1999)). En el íleon, los ácidos biliares inducen la expresión de la proteína de unión al ácido biliar intestinal (IBABP), una proteína citoplásmica que se une a los ácidos biliares con una afinidad elevada y que puede estar implicada en su captación y tráfico celular. En la actualidad, dos grupos han demostrado que los ácidos biliares median en sus efectos sobre la expresión de IBABP a través de la activación de FXR, que se une a un elemento de respuesta de tipo IR-1 que está conservado en los promotores de los genes de IBABP en seres humanos, ratas y ratones (14;17). Por tanto, el FXR está implicado en la estimulación (IBABP) y la represión (CYP7a) de los genes diana implicados en la homeostasis de los ácidos biliares y del colesterol.
La patente europea nº 0312867, publicada el 5 de mayo de 1992 concedida a Giuliana S.p.A. describe derivados 6-metilo de ácidos biliares naturales, tales como el ácido ursodesoxicólico, el ácido ursocólico, el ácido quenodesoxicólico y el ácido cólico.
Breve resumen de la invención
Según un primer aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I:
1
en la que R es etilo, y sus sales, solvatos o conjugados de aminoácidos farmacéuticamente aceptables. En una forma de realización preferida, el compuesto de fórmula (I) se encuentra en forma del conjugado de glicina o de taurina.
En otro aspecto, la presente invención proporciona ácido 3\alpha,7\alpha-dihidroxi-6\alpha-etil-5\beta-colan-24-oico y sus sales, solvatos o conjugados de aminoácidos farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos que son agonistas de FXR.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por FXR. El procedimiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I). La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por FXR.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad cardiovascular. El procedimiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I). La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad cardiovascular. En una forma de realización, la enfermedad cardiovascular es aterosclerosis.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para aumentar el colesterol HDL. El procedimiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I). La presente invención también proporciona el uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para aumentar el colesterol HDL.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para disminuir los triglicéridos. El procedimiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I). La presente invención también proporciona el uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para disminuir los triglicéridos.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad hepática colestásica. El procedimiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I). La presente invención también proporciona el uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades hepáticas colestá-
sicas.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto radiomarcado de fórmula (I). En una forma de realización el compuesto de fórmula (I) está tritiado.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) y sus sales, solvatos o conjugados de aminoácidos farmacéuticamente aceptables. El procedimiento comprende las etapas de:
a)
la reacción de ácido 3\alpha-hidroxi-7-ceto-5\beta-colan-24-oico con 3,4-dihidropirano para preparar ácido 3\alpha-tetrahidropiraniloxi-7-ceto-5\beta-colan-24-oico;
b)
la reacción de ácido 3\alpha-tetrahidropiraniloxi-7-ceto-5\beta-colan-24-oico con bromuro de etilo para preparar un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es etilo;
\newpage
c)
la reacción del compuesto de fórmula (II) con borohidruro de sodio para preparar un compuesto de fórmula (III)
3
y
d)
la reacción del compuesto de fórmula (III) con hidróxido de sodio para preparar un compuesto de fórmula (I).
En la descripción detallada de la invención, ejemplos y las reivindicaciones que le siguen se describen otros aspectos de la presente invención.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona compuestos de fórmula I:
4
en la que R es etilo, propilo o alilo, y sus sales, solvatos o conjugados de aminoácidos farmacéuticamente aceptables.
Un experto en la técnica determinará con facilidad las sales farmacéuticamente aceptables según la presente invención e incluirán, por ejemplo, sales básicas tales como sales metálicas preparadas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc, o sales orgánicas preparadas a partir de N,N'-dibenciletilendiamina, clorprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Tales sales de los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse, usando técnicas convencionales, a partir del compuesto de fórmula (I) mediante la reacción de, por ejemplo, la base adecuada con el compuesto de fórmula (I).
Cuando se usan en medicina, las sales de un compuesto de fórmula (I) deberán ser farmacéuticamente aceptables, pero se pueden usar de forma conveniente sales farmacéuticamente inaceptables para preparar la correspondiente base libre o sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "solvato" es una forma cristalina que contiene el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un disolvente. Entre los disolventes se incluyen, a modo de ejemplo, agua, metanol, etanol o ácido acético. En adelante, se hace referencia a un compuesto de fórmula (I) como cualquier forma física de ese compuesto, a menos que se especifique una forma, sal o solvato concreto del mismo.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "conjugados de aminoácidos" se refiere a conjugados de los compuestos de fórmula (I) con cualquier aminoácido adecuado. Preferentemente, tales conjugados de aminoácidos adecuados de los compuestos de fórmula (I) poseerán la ventaja añadida de una mayor integridad en los fluidos biliares o intestinales. Entre los aminoácidos adecuados se incluyen, entre otros, glicina y taurina. Por tanto, la presente invención abarca los conjugados de glicina y de taurina de cualquiera de los compuestos de fórmula (I).
En adelante, todas las referencias a "compuestos de fórmula (I)" se hacen a los compuestos de fórmula (I) como se han descrito antes junto con sus sales, solvatos o conjugados de aminoácidos farmacéuticamente aceptables.
Preferentemente, los compuestos de fórmula (I) son agonistas de FXR. Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "agonista" se refiere a compuestos que alcanzan al menos una activación del 50% de FXR en relación con CDCA, el control positivo adecuado en los procedimientos de análisis descritos en la publicación PCT nº WO 00/37077, publicado el 29 de junio de 2000 concedida a Glaxo Group Limited, la materia sujeto de la cual se incorpora en su totalidad en la presente memoria descriptiva como referencia. Más preferentemente, los compuestos de esta invención alcanzan una activación del 100% de FXR en el ensayo de centelleo por proximidad o el ensayo HTRF, como se describe en la publicación PCT nº WO 00/37077.
Los compuestos de la fórmula (I) son útiles para una variedad de fines médicos. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden usar en procedimientos para la prevención o el tratamiento de enfermedades y trastornos mediados por FXR. Entre las enfermedades y trastornos mediados por FXR se incluyen enfermedades cardiovasculares, incluidas la aterosclerosis, la arterioesclerosis, la hipercolesterolemia y la hiperlipidemia. En particular, los compuestos de la fórmula (I) son útiles en el tratamiento y la prevención de una enfermedad cardiovascular, incluidas la aterosclerosis y la hipercolesterolemia. Los compuestos de la fórmula (I) también son útiles para aumentar el colesterol-HDL y disminuir los triglicéridos.
Además, los compuestos de la presente invención son útiles para la prevención y el tratamiento de enfermedades hepáticas colestásicas. Los compuestos de la presente invención aumentan el flujo de ácido biliar. El mayor flujo de los ácidos biliares mejora el flujo de los ácidos biliares desde el hígado hacia el intestino. Véase, C. Sinal, Cell 102: 731-744 (2000). Esencialmente, en ratones defectivos para FXR se demuestra que el FXR desempeña un papel fundamental en la homeostasis de los ácidos biliares y, por tanto, es crucial para la homeostasis de los lípidos en virtud de la regulación de enzimas y transportadores que son fundamentales para el catabolismo y la excreción de lípidos. Por tanto, el FXR es un objetivo importante para el tratamiento de una serie de enfermedades hepáticas colestásicas y otras enfermedades y trastornos relacionados con los lípidos.
Los procedimientos de la presente invención son útiles para el tratamiento de mamíferos en general y de seres humanos en particular.
Los procedimientos de la presente invención comprenden la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I). Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad del compuesto de fórmula (I) que es suficiente para alcanzar el efecto indicado. En consecuencia, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) usado en el procedimiento para la prevención o el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por FXR será una cantidad suficiente para prevenir o tratar la enfermedad o el trastorno mediado por FXR. De igual forma, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) para usar en el procedimiento para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades hepáticas colestásicas o aumentar el flujo biliar será una cantidad suficiente para aumentar el flujo biliar hacia el
intestino.
La cantidad de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, que se requiere para conseguir el efecto biológico deseado dependerá de una serie de factores, tales como el uso para el cual está destinado, los medios de administración y el receptor, y, en última instancia, será a voluntad del médico o veterinario. En general, una dosis diaria típica para el tratamiento de enfermedades y trastornos mediados por FXR, por ejemplo, cabe esperar que entre dentro del intervalo de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg. Esta dosis se puede administrar como una única dosis unitaria o como varias dosis unitarias por separado o en forma de una infusión continua. Serían aplicables posologías similares para el tratamiento de otras enfermedades, trastornos y tratamientos, incluyendo la profilaxis y el tratamiento de enfermedades hepáticas colestásicas.
Por tanto, en otro aspecto de la presente invención se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, junto con al menos un vehículo o diluyente farmacéutico. Estas composiciones farmacéuticas se pueden usar en la profilaxis de las enfermedades o trastornos anteriores y en los tratamientos cardiovasculares como se ha mencionado anteriormente.
El vehículo debe ser farmacéuticamente aceptable y debe ser compatible, es decir que no tenga efectos perjudiciales, con los otros ingredientes de la composición. El vehículo puede ser un sólido o un líquido, y preferiblemente está formulado como una formulación de dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido que puede contener del 0,05 al 95% en peso del ingrediente activo. Si se desea, en las composiciones farmacéuticas de la invención también se pueden incorporar otros ingredientes fisiológicamente activos.
Entre las posibles formulaciones se incluyen aquéllas adecuadas para administración oral, sublingual, parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular o intravenosa), rectal, tópica, incluida transdérmica, intranasal y por inhalación. La mayoría de los medios de administración adecuados para un paciente concreto dependerá de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad o trastorno que se esté tratando o de la naturaleza del tratamiento que se esté usando y de la naturaleza del compuesto activo, pero, cuando sea posible, se prefiere la administración oral para la prevención y el tratamiento de enfermedades y trastornos mediados por FXR.
Las formulaciones adecuadas para administración oral se pueden proporcionar en unidades pequeñas, como comprimidos, cápsulas, obleas, pastillas, donde cada uno de ellos contiene una cantidad predeterminada del compuesto activo; como polvos o gránulos; como soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; o como emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite.
Las formulaciones adecuadas para administración sublingual o bucal incluyen pastillas que comprenden el compuesto activo y, típicamente, una base aromatizada, tal como azúcar y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina o goma arábiga de sacarosa.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral normalmente comprenden soluciones acuosas estériles que contienen una concentración predeterminada del compuesto activo; preferentemente, la solución es isotónica con la sangre del receptor al que se va a destinar. Entre otras formulaciones adecuadas para administración parenteral se incluyen formulaciones que contienen codisolventes fisiológicamente adecuados y/o agentes de formación de complejos tales como tensioactivos y ciclodextrinas. Las emulsiones de aceite en agua también son formulaciones adecuadas para formulaciones parenterales, Aunque es preferible que tales soluciones se administren por vía intravenosa, también se pueden administrar mediante inyección subcutánea o intramuscular.
Preferentemente, las formulaciones adecuadas para administración rectal se proporcionan como supositorios monodosis, que comprenden el ingrediente activo en uno o más vehículos sólidos formando la base del supositorio, por ejemplo manteca de cacao.
Entre las formulaciones adecuadas para administración tópica o intranasal se incluyen ungüentos, cremas, lociones, pastas, geles, nebulizadores, aerosoles y aceites. Entre los vehículos adecuados para tales formulaciones se incluyen vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de los mismos.
Las formulaciones de la invención se pueden preparar mediante cualquier procedimiento adecuado, por lo general mezclando uniforme y estrechamente el compuesto activo con vehículos líquidos o sólidos finamente divididos, o con ambos, en las proporciones requeridas y después, si es necesario, dando forma adecuada a la mezcla resultante.
Por ejemplo, se puede preparar un comprimido mediante la compresión de una mezcla profunda que comprenda un polvo o gránulos del ingrediente activo y uno o más ingredientes opcionales, tal como un aglutinante, un lubricante, un diluyente inerte o un agente de dispersión de superficie activa, o mediante el moldeo de una mezcla profunda del ingrediente activo en polvo y el diluyente líquido inerte.
Entre las formulaciones adecuadas para administración por inhalación se incluyen polvos o vapores de partículas finas, que se pueden general por medio de varios tipos de aerosoles presurizados con dosis medidas, nebulizadores o insufladores.
Para la administración pulmonar a través de la boca, el tamaño de partícula del polvo o las gotitas normalmente está dentro del intervalo de 0,5-10 \mum, preferentemente de 1-5 \mum, para garantizar la liberación en el árbol bronquial. Para la administración nasal se prefiere un tamaño de partícula en el intervalo de 10-500 \mum, para garantizar la retención en la cavidad nasal.
Los inhaladores de dosis medida son dispensadores de aerosol presurizados, que por lo general contienen una formulación en suspensión o solución del ingrediente activo en un propelente licuado. Durante el uso, estos dispositivos descargan la formulación a través de una válvula adaptada para liberar un volumen medido, por lo general de 10 a 150 \mul, para producir una nebulización de partículas finas que contienen el ingrediente activo. Entre los propelentes adecuados se incluyen ciertos compuestos de clorofluorocarbono, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorodifluorometano, diclorotetrafluoroetano y mezclas de los mismos. La formulación puede además contener uno o más codisolventes, por ejemplo tensioactivos de etanol, tal como ácido oleico o trioleato de sorbitano, antioxidantes y aromatizantes adecuados.
Los nebulizadores son dispositivos disponibles comercialmente que transforman las soluciones o suspensiones del ingrediente activo en un vapor de aerosol terapéutico bien mediante aceleración de un gas comprimido, por lo general aire u oxígeno, a través de un orificio de venturi estrecho, o mediante agitación por ultrasonidos. Las formulaciones adecuadas para usar en nebulizadores consisten en el ingrediente activo en un vehículo líquido y que comprende hasta el 40% p/p de la formulación, preferentemente menos del 20% p/p. Normalmente, el vehículo es agua o una solución alcohólica acuosa diluida, preferentemente isotónica con los fluidos corporales mediante la adición de, por ejemplo, cloruro de sodio. Entre los aditivos opcionales se incluyen conservantes si la formulación no se ha preparado estéril, por ejemplo, hidroxi benzoato de metilo, antioxidantes, aromatizantes, aceites volátiles, agentes tampón y tensioactivos.
Entre las formulaciones adecuadas para administración mediante insuflación se incluyen polvos finamente divididos, que se pueden liberar por medio de un insuflador o introducir en la cavidad nasal a través de una inhalación. En el insuflador, el polvo está contenido en cápsulas o cartuchos, por lo general hechos de gelatina o de plástico, que se perforan o abren in situ y el polvo se libera mediante el paso de aire a través del dispositivo con la inhalación o por medio de una bomba de funcionamiento manual. El polvo empleado en el insuflador está compuesto únicamente por el ingrediente activo o por una mezcla de polvo que comprende el ingrediente activo, un diluyente del polvo adecuado, tal como lactosa, y un tensioactivo opcional. El ingrediente activo normalmente comprende del 0,1 al 100 p/p de la formulación.
Además de los ingredientes que se han mencionado específicamente antes, las formulaciones de la presente invención pueden incluir otros agentes conocidos para los expertos en la técnica de la farmacia, respetando el tipo de formulación tratada. Por ejemplo, las formulaciones adecuadas para administración oral pueden incluir aromatizantes, y las formulaciones adecuadas para administración intranasal pueden incluir perfumes.
Por tanto, de acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por FXR.
Los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con cualquier procedimiento adecuado de química orgánica. De acuerdo con un procedimiento, los compuestos de fórmula (I) se preparar usando los procedimientos de síntesis representados en el Esquema 1:
Esquema
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5 
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en el que R es etilo.
En general, los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante el procedimiento que comprende a) la reacción de ácido 3\alpha-hidroxi-7-ceto-5\beta-colan-24-oico con 3,4-dihidropirano para preparar ácido 3\alpha-tetrahidropiraniloxi-7-ceto-5\beta-colan-24-oico; b) la reacción de ácido 3\alpha-tetrahidropiraniloxi-7-ceto-5\beta-colan-24-oico con bromuro de etilo para preparar un compuesto de fórmula (II); c) la reacción del compuesto de fórmula (II) con borohidruro de sodio para preparar un compuesto de fórmula (III); d) la reacción del compuesto de fórmula (III) con hidróxido de sodio para preparar un compuesto de fórmula (I).
Más particularmente, los compuestos de fórmula (I) se preparan de forma conveniente mediante la reacción de los compuestos de fórmula (III) con hidróxido de sodio en un disolvente adecuado a temperatura ambiente. Entre los disolventes adecuados se incluyen alcoholes inferiores, tales como etanol. La mezcla de reacción puede acidificarse opcionalmente con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico.
Los compuestos de fórmula (III) se preparan de forma conveniente mediante la reacción de compuestos de fórmula (II) con borohidruro de sodio en un disolvente adecuado a temperatura ambiente. Entre los disolventes adecuados se incluyen alcoholes inferiores, tales como etanol.
Los compuestos de fórmula (II) se preparan de forma conveniente mediante la reacción de ácido 3\alpha-tetrahidropiraniloxi-7-ceto-5\beta-colan-24-oico con bromuro de etilo en un disolvente adecuado y en presencia de n-butil litio y HMPA en diisopropilamina. Los disolventes polares, tales como tetrahidrofurano, son útiles para llevar a cabo la reacción. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo a temperaturas frías, como a aproximadamente -70ºC a -80ºC.
El ácido 3\alpha-tetrahidropiraniloxi-7-ceto-5\beta-colan-24-oico puede prepararse de forma conveniente a partir de 3\alpha-hidroxi-7-ceto-5\beta-colan-24-oico mediante la reacción con 3,4-dihidropirano en ácido p-toluensulfónico.
Las sales, solvatos y conjugados de aminoácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de la base libre usando procedimientos conocidos para los expertos en la técnica.
La presente invención también proporciona compuestos radiomarcados de fórmula (I). Los compuestos radiomarcados de fórmula (I) se pueden preparar usando técnicas convencionales. Por ejemplo, los compuestos radiomarcados de fórmula (I) se pueden preparar mediante la reacción del compuesto de fórmula (I) con gas tritio en presencia de un catalizador adecuado para producir compuestos radiomarcados de fórmula (I). En una forma de realización preferida, los compuestos de fórmula (I) están tritiados.
Los compuestos radiomarcados de fórmula (I) son útiles en ensayos para la identificación de compuestos que interaccionan con FXR, tales como los descritos en la publicación PCT nº WO 00/37077 ya incorporada en la presente memoria descriptiva.
Con los siguientes ejemplos sólo se pretende ilustrar y no se pretende limitar el alcance de la invención de ningún modo, estando la presente invención definida por las reivindicaciones.
Ejemplo Síntesis de ácido 3\alpha7\alpha-dihidroxi-6\alpha-etil-5\beta-colan-24-oico (6\alphaEt-CDCA) Ácido 3\alpha-tetrahidropiraniloxi-7-ceto-5\beta-colan-24-oico
A una solución de 3\alpha-hidroxi-7-ceto-5\beta-colan-24-oico (1) (6,0 g, 14,4 mmol) en 120 ml de dioxano se añadieron ácido p-toluensulfónico (6,0 g, 3,2 mmol) y 3,4-dihidro-2H-pirano (4,6 g, 54 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y después se trató con metanol saturado con amoniaco hasta que alcanzó un pH de alrededor de 8-9. Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se extrajo con cloroformo (200 ml) y se lavó con una solución de NaHCO_{3} saturado (2 x 50 ml). Después de secar sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y evaporar al vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice. La elución mediante CHCl_{3}:MeOH (90:10) dio 5,4 g (10,4 mmol, rendimiento del 74%) del compuesto 2 en forma de un sólido blanco (p.f.: 157-159ºC).
RNM-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,58 (s, 3H, CH_{3}-18); 0,88 (d, J= 6,1 Hz, 3H, CH_{3}-21); 1,14 (s, 3H, CH_{3}-19); 3,3-3,7 (m, 3H, pyr); 3,75-3,95 (m, 1H, pyr); 4,64-4,71 (m, 1H, CH-3).
3\alpha-hidroxi-6\alpha-etil-7-ceto-5\beta-colan-24-oato de etilo
A una solución de diisopropilamina (4,1 ml, 33,7 mmol) en 250 ml de THF seco se añadieron gota a gota a -78ºC n-butil litio (21,1 ml, solución 1,6M en hexano) y HMPA (4,3 ml). El sistema se mantuvo a -78ºC durante 30 minutos adicionales y, después, el ácido 3\alpha-tetrahidropiraniloxi-7-ceto-5\beta-colan-24-oico (2) (5 g, 10, 5 mmol) disuelto en 50 ml de THF seco se enfrió hasta -78ºC y se añadió gota a gota a la mezcla. Tras 20 minutos, lentamente se añadió bromuro de etilo (7,8 ml, 105 mmol) disuelto en THF (20 ml) y la mezcla se dejó que alcanzara la temperatura ambiente durante la noche. Los disolventes se eliminaron al vacío, se acidificaron mediante HCl al 10% y se extrajeron con acetato de etilo (5 x 200 ml), y se lavaron con una solución saturada de NaCl (1 x 200 ml). Después de secar sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y evaporar al vacío, el residuo bruto se sometió a reflujo con una solución de HCl 2N en EtOH (50 ml) durante 12 horas. El residuo se evaporó al vacío y se extrajo con acetato de etilo (300 ml), se lavó con una solución de NaHCO_{3} saturado (2 x 100 ml), se secó con Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice; la elución con petróleo ligero: acetato de etilo (70:30) dio 0,57 g (1,27 mmol; rendimiento del 12%) de 3\alpha-hidroxi-6\alpha-etil-7-ceto-5\beta-colan-24-oato de etilo (3) en forma de un sólido amorfo.
RNM-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,50 (s, 3H, CH_{3}-18); 0,69 (t, J= 7,3 Hz, 3H, CH_{2}-CH_{3}); 0,82 (d, J= 6,2 Hz, 3H, CH_{2}-21); 1,06-1,18 (m, 8H, CO_{2} CH_{2}-\underline{CH_{3}} + \underline{CH_{2}}-CH_{2} + CH_{3}-19); 3,36-3,42 (m, 1H, CH-OH); 4,01 (c, J= 7,2 Hz 2H, CO_{2} \underline{CH_{2}}CH_{3}).
3\alpha,7\alpha-dihidroxi-6\alpha-etil-5\beta-colan-24-oato de etilo
El compuesto 3\alpha-hidroxi-6\alpha-etil-7-ceto-5\beta-colan-24-oato de etilo (3) (0,185 g, 0,4 mmol) se disolvió en 30 ml de EtOH al 96% y se trató con NaBH_{4} (30 mg, 0,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación se añadió agua (10 ml) y la mezcla se concentró parcialmente al vacío y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con una solución de NaCl saturado (1 x 50 ml), se secaron con Na_{2}SO_{4} y se evaporaron al vacío. Para dar 3\alpha,7\alpha-dihidroxi-6\alpha-etil-5\beta-colan-24-oato de etilo (4) (0,15 g, 0,33 mmol, rendimiento al 81%) en forma de un sólido blanco (p.f.: 55-57ºC).
RNM-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,62 (s, 3H, CH_{3}-18); 0,84-0,92 (m, 9H, CH_{2}-\underline{CH_{3}} + CH_{3}-19 + CH_{3}-21); 1,22 (t, J= 7,2 Hz, 3H, CO_{2} CH_{2}\underline{CH_{3}}); 3,30-3,47 (m, 1H, CH-3), 3,66 (sa, 1H, CH-7); 4,08 (c, J= 7,2 Hz, CO_{2}\underline{CH_{2}}CH_{3}).
Ácido 3\alpha,7\alpha-dihidroxi-6\alpha-etil-5\beta-colan-24-oico
El compuesto 3\alpha,7\alpha-dihidroxi-6\alpha-etil-5\beta-colan-24-oato de etilo (4) (0,10 g, 0,22 mmol) se disolvió en 15 ml de EtOH al 96% y se añadió a NaOH al 10% en EtOH al 96% (2 ml, 5 mmol). La mezcla se sometió a reflujo durante 4 horas, La mezcla se acidificó con HCl 3N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con una solución de NaCl saturado (1 x 50 ml), se secaron con Na_{2}SO_{4} y se evaporaron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice; la elución mediante CHCl_{3}:MeOH (95:5) dio ácido 3\alpha,7\alpha-dihidroxi-6\alpha-metil-5\beta-colan-24-oico (6) (0,04 g, 0,095 mmol; rendimiento del 43%).
RNM-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,67 (s, 3H, CH_{3}-18); 0,90-0,96 (m, 9H, CH_{2}-\underline{CH_{3}} + CH_{3}-19 + CH_{3}-21); 2,22-2,46 (2m, 2H, CH_{2}-23); 3,39-3,47 (m, 1H, CH-3), 3,72 (sa, 1H, CH-7).
RNM-^{13}C (CDCl_{3}) \delta: 11,65 CH_{2}-\underline{CH_{3}}-6; 11,80, C-18; 18,25, C-21, 20,76; C-11; 22,23, \underline{CH_{2}}-CH_{3}-6; 23,14, C-19; 23,69, C-15; 28,17, C-16; 30,53, C-2; 30,81, C-22; 30,95, C-23; 33,23, C-9; 33,90, C-10; 35-38, C-20; 35,52, C-1; 35,70, C-4; 39,60, C-12; 40,03, C-5; 41,19, C-6; 42,77, C-13; 45,19, C-8; 50,49, C-14; 55,80, C-17; 70,97, C-7; 72,38, C-3; 179,19, C-24.

Claims (14)

1. Un compuesto de fórmula I:
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6 
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en la que R es etilo y sales, solvatos o conjugados de aminoácidos farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. El conjugado de glicina de un compuesto de fórmula (I):
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7 
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en la que R es etilo.
3. El conjugado de taurina de un compuesto de fórmula (I):
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8 
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en la que R es etilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es un agonista de FXR.
5. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto radiomarcado según la reivindicación 1.
7. El compuesto de la reivindicación 6, estando dicho compuesto tritiado.
8. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por FXR.
9. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad cardiovascular.
10. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de aterosclerosis.
11. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para aumentar el colesterol HDL.
12. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para disminuir los triglicéridos.
13. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades hepáticas colestásicas.
14. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I:
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9 
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en la que R es etilo y sales, solvatos o conjugados de aminoácidos del mismo farmacéuticamente aceptables, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
a)
la reacción de ácido 3\alpha-hidroxi-7-ceto-5\beta-colan-24-oico con 3,4-dihidropirano para preparar ácido 3\alpha-tetrahidropiraniloxi-7-ceto-5\beta-colan-24-oico;
b)
la reacción de ácido 3\alpha-tetrahidropiraniloxi-7-ceto-5\beta-colan-24-oico con bromuro de etilo para preparar un compuesto de fórmula (II)
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10 
\newpage
c)
la reacción del compuesto de fórmula (II) con borohidruro de sodio para preparar un compuesto de fórmula (III)
11
y
d)
la reacción del compuesto de fórmula (III) con hidróxido de sodio para preparar un compuesto de fórmula (I).
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