ES2248144T3 - Medicamentos para tratar la esclerosis lateral amiotrofica (ela). - Google Patents
Medicamentos para tratar la esclerosis lateral amiotrofica (ela).Info
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Abstract
Utilización de 3-metil-1-fenil-2-pirazolín-5-on o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para la porción de un agente terapéutico para las enfermedades de las neuronas motoras.
Description
Medicamentos para tratar la esclerosis lateral
amiotrófica (ELA).
La presente invención se refiere a un agente
terapéutico para las enfermedades de las neuronas motoras y a un
agente potenciador de las neuronas motoras. Más específicamente, la
presente invención se refiere a la utilización de
3-metil-1-fenil-2-pirazolín-5-on
como agente terapéutico para las enfermedades de las neuronas
motoras y a un agente potenciador de las mismas, que comprende
3-metil-1-fenil-2-pirazolín-5-on
o las sales fisiológicamente aceptables del mismo como ingrediente
activo.
Entre las enfermedades de las neuronas motoras se
encuentra la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), en la que
resultan dañadas las neuronas motoras tanto primarias como
secundarias, y la atrofia muscular espinal (AME), en la que sólo
resultan dañadas las neuronas motoras secundarias, y son conocidas
otras enfermedades, tales como la parálisis bulbar progresiva, la
esclerosis lateral primaria (ELP) y la artrogriposis mútiple
congénita (AMC). De éstas, la ELA con frecuencia se inicia en la
edad mediana tardía y es una enfermedad letal intratable en la que
la condición del paciente se deteriora rápidamente debido a la
atrofia y debilidad musculares hasta que finalmente sobreviene la
muerte debido a insuficiencia respiratoria o similar en cuestión de
unos años. Todavía no se ha aclarado suficientemente la causa y
patología de la ELA.
Las principales hipótesis de causa de la ELA que
se han propuesto son: (1) autoinmunidad (la aparición de
autoanticuerpos contra los canales del Ca), (2) exceso/toxicidad de
los aminoácidos excitatorios (concentración extracelular
incrementada de ácido glutámico y bloqueo del transporte del ácido
glutámico), (3) trastornos de estrés oxidativo (neuronopatía debida
a anormalidad del gen y radical libre de la superóxido dismutasa
Cu/Zn (SOD), (4) trastornos citoesqueléticos (acumulación de
neurofilamentos en las células nerviosas motoras y aparición de
inclusiones), y (5) deficiencia en factores neurotróficos, y
similares.
Entre estas causas hipotéticas de ELA, la
hipótesis del trastorno de estrés oxidativo ha llevado a preguntarse
si los antioxidantes resultan o no efectivos contra la ELA. Por
ejemplo, se ha intentado una terapia de SOD con lecitina (Cranial
Nerves 50(7):615-624, 1998). Sin embargo, se
ha demostrado que incluso con la administración intramedular de
SOD Cu/Zn recombinante humano a pacientes de ELA, no se obtenían
efectos terapéuticos efectivos (Cranial Nerves
50(7):615-624, 1998).
Además, el riluzol (publicación de patente JP
(traducción PCT) nº 7-504655)(nombre comercial:
Rilutek (Rhone-poulenc Rorer)) es conocido
actualmente como agente terapéutico para la ELA. Este agente
terapéutico es un compuesto benzotiazol, que se ha demostrado que
suprime el transporte del ácido glutámico en los nervios
glutaminérgicos y que presenta un efecto neuroprotector frente a la
neurodegeneración. Se están llevando a cabo ensayos clínicos con
este agente terapéutico contra la ELA y dicho agente ha sido
aprobado como medicamento. Sin embargo, se han dado a conocer
algunos resultados experimentales en los que no ha podido
confirmarse la efectividad contra la ELA. Se requiere el desarrollo
de un agente terapéutico más efectivo contra la ELA.
Un objetivo de la presente invención es dar a
conocer una nueva utilización de
3-metil-1-fenil-2-pirazolín-5-on
en la producción de un medicamento con el que pueden tratarse las
enfermedades de las neuronas motoras. Más específicamente, un
objetivo de la presente invención es dar a conocer una nueva
utilización de
3-metil-1-fenil-2-pirazolín-5-on
en la producción de un medicamento, con el que puede retrasarse la
evolución o aliviar los síntomas de las enfermedades de las neuronas
motoras, tales como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la
atrofia muscular espinal (AME), la parálisis bulbar progresiva, la
esclerosis lateral primaria (ELP) o la artrogriposis múltiple
congénita (AMC).
Como resultado de los esfuerzos concentrados para
resolver los problemas anteriormente indicados, el presente inventor
ha descubierto que cuando se administra
3-metil-1-fenil-2-pirazolín-5-on
a modelos animales de enfermedad de las neuronas motoras [ratón
Wobbler (Ikeda K. et al., Ann. Neurol., vol. 34, página 304,
1993; Mitsumoto H. et al., Ann. Neurol. vol. 36, páginas
142-148, 1994; Mitsumoto H. et al., Science,
vol. 256, páginas 1107-1110, 1994)], se retrasa la
evolución de la contractura y debilidad de los músculos del
antebrazo y se incrementa el peso de músculo bíceps braquial, el
diámetro medio de las fibras musculares y el número de neuronas
motoras, en comparación con un grupo de control. La presente
invención se ha completado basándose en estos resultados.
Es decir, de acuerdo con la presente invención,
se da a conocer una utilización de
3-metil-1-fenil-2-pirazolín-5-on
en la producción de un agente terapéutico para las enfermedades de
las neuronas motoras, que comprende 3
metil-1-fenil-2-pirazolín-5-on
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo como ingrediente
activo. En una realización preferente de la presente invención, la
utilización de la presente invención está destinada a retrasar la
evolución de las enfermedades de las neuronas motoras.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención se da a conocer la utilización de
3-metil-1-fenil-2-pirazolín-5-on
en la producción de un agente potenciador para las neuronas
motoras, que comprende
3-metil-1-fenil-2-pirazolín-5-on
o sales fisiológicamente aceptables del mismo como ingrediente
activo.
De acuerdo con otro aspecto adicional de la
presente invención, se proporciona un medicamento de
3-metil-1-fenil-2-pirazolín-5-on
para el tratamiento de las enfermedades de las neuronas motoras. En
una realización preferente de la presente invención, la utilización
de la presente invención retrasa la evolución de las enfermedades de
las neuronas motoras.
De acuerdo con otro aspecto adicional de la
presente invención, se proporciona un medicamento de
3-metil-1-fenil-2-pirazolín-5-on
en la producción de un medicamento para potenciar las neuronas
motoras.
De acuerdo con otro aspecto adicional de la
presente invención, se proporciona una utilización de
3-metil-1-fenil-2-pirazolín-5-on
o sales fisiológicamente aceptables del mismo para la producción de
un agente terapéutico para las enfermedades de las neuronas motoras.
En una realización preferente de la presente invención, el agente
terapéutico para las enfermedades de las neuronas motoras es un
agente terapéutico que retrasa las enfermedades de las neuronas
motoras.
De acuerdo con otro aspecto adicional de la
presente invención, se proporciona la utilización de
3-metil-1-fenil-2-pirazolín-5-on
o sales fisiológicamente aceptables del mismo en la producción de
un medicamento para potenciar las neuronas motoras.
En la presente invención, la enfermedad de las
neuronas motoras preferentemente es la esclerosis lateral
amiotrófica (ELA), la atrofia muscular espinal (AME), la parálisis
bulbar progresiva, la esclerosis lateral primaria (ELP) o la
artrogriposis múltiple congénita (AMC) y con particular preferencia
es la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
La Figura 1 muestra los resultados de evaluación
de los grados de contractura de los músculos del antebrazo,
clasificados en los Grados 1 a 4. El gráfico superior muestra los
resultados de un grupo al que se le había administrado el
medicamento de la presente invención y los tres gráficos inferiores
muestran los resultados en los grupos de control.
La Figura 2 muestra los resultados de las
mediciones de fuerza de los músculos del antebrazo.
La Figura 3 muestra los resultados de las
mediciones del peso del músculo bíceps braquial derecho.
La Figura 4 muestra los resultados del conteo del
número de neuronas motoras espinales.
La utilización de la presente invención se
caracteriza porque comprende
3-metil-1-fenil-2-pirazolín-5-on
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo como ingrediente
activo, y porque se utiliza como agente terapéutico para las
enfermedades de las neuronas motoras o como agente potenciador para
las neuronas motoras.
El
3-metil-1-fenil-2-pirazolín-5-on,
que se utiliza como ingrediente activo en el medicamento de la
presente invención, es un tipo de secuestrador de radicales libres
que suprime la hiperoxidación de los lípidos. El
3-metil-1-fenil-2-pirazolín-5-on
puede ser producido, por ejemplo, mediante un procedimiento de
síntesis tal como se describe en la Sección 7 de la publicación de
patente JP (solicitud examinada) nº 5-31523. Entre
las aplicaciones conocidas del compuesto anteriormente indicado como
medicamento se encuentra la acción normalizadora de la función
cerebral (publicación de patente JP (solicitud examinada) nº
5-31523), la acción supresora de la producción de
peroxidatos lipídicos (publicación de patente JP (solicitud
examinada) nº 5-35128, compuesto en el Ejemplo 1),
acción antiulcerosa (publicación de patente JP (solicitud no
examinada) nº 3-215425), acción supresora de la
actividad hiperglucémica (publicación de patente JP (solicitud no
examinada) nº 3-215426), acción supresora de las
enfermedades oculares (publicación de patente JP (solicitud no
examinada) nº 7-25765), acción terapéutica y
profiláctica sobre la insuficiencia renal aguda (publicación de
patente JP (solicitud no examinada) nº 9-52831),
acción conservadora de los órganos trasplantados (publicación de
patente JP (solicitud no examinada) nº 9-52801),
acción profiláctica y terapéutica sobre el tejido dérmico dañado
(publicación de patente JP (solicitud no examinada) nº
10-279480) y acción profiláctica sobre la necrosis
de la piel trasplantada o de los tejidos trasplantados (publicación
de patente JP (solicitud no examinada) nº
11-79991). Sin embargo, cada una de estas
publicaciones ni sugiere ni da a conocer la acción de los compuestos
anteriormente indicados contra las enfermedades de las neuronas
motoras.
Además de los compuestos anteriormente indicados
en formas libres, también pueden utilizarse sales fisiológicamente
aceptables de los mismos como ingrediente activo del medicamento de
la presente invención. Además, también puede utilizarse cualquier
hidrato o cualquier solvato de los mismos. Además, para el compuesto
anteriormente indicado, existen tautómeros, tal como se muestra en
la fórmula química estructural en la parte superior de la Sección 5
de la publicación de patente JP (solicitud examinada) nº
5-31523. Evidentemente todos estos tautómeros puede
incluirse como ingrediente activos del medicamento de la presente
invención.
Como sales del compuesto anteriormente indicado
pueden utilizarse sales de adición de ácido o sales de adición de
base. Por ejemplo, pueden utilizarse sales de adición de ácido
mineral, tal como el hidrocloruro, sulfato, hidrobromato o fosfato;
sales de adición de ácido orgánico, tales como metanosulfonato,
paratoluenosulfonato, acetato, oxalato, citrato, malato o fumarato;
sales metálicas, tales como la sal sódica, sal potásica o sal
magnésica; sal amónica; o sales de amina orgánica, tales como
etanolamina o
2-amino-2-metil-1-propanol.
Los tipos de sales no se encuentran particularmente limitados, con
la condición de que sean fisiológicamente aceptables.
El medicamento de la presente invención puede
administrarse a cualquier animal, incluyendo al ser humano, que
sufra de enfermedades de las neuronas motoras y preferentemente se
administra en el ser humano.
El término "tratamiento de las enfermedades de
las neuronas motoras" utilizado en la presente especificación se
refiere no sólo al tratamiento para curar la enfermedad, sino que
se refiere ampliamente a todos los tipos de tratamiento, incluyendo
el tratamiento para retrasar la evolución de la enfermedad y el
tratamiento para aliviar y mitigar los síntomas de la
enfermedad.
El término "enfermedades de las neuronas
motoras" utilizado en la presente invención presenta el
significado más amplio y abarca los trastornos de las neuronas
motoras (neuropatías motoras).
"Enfermedad de las neuronas motoras" es una
expresión genérica para un grupo de enfermedades en el que el
sistema de nervios motores voluntarios queda selectivamente
afectado. Las enfermedades de las neuronas motoras son
neurológicamente regresivas y presentan una fuerte tendencia a la
exacerbación, aunque el grado de evolución de la enfermedad difiere
dependiendo de los tipos específicos de enfermedad. Entre los
ejemplos específicos de enfermedad de las neuronas motoras se
encuentran, pero sin limitación, la esclerosis lateral amiotrófica
(ELA), la atrofia muscular espinal (AME), la parálisis bulbar
progresiva, la esclerosis lateral primaria (ELP) o la artrogriposis
múltiple congénita (AMC).
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) se inicia
en la mediana edad y más tarde y es una enfermedad criptogénica
caracterizada principalmente por la atrofia y fasciculación
musculares. Entre los resultados patológicos se encuentran la
degeneración de las células del cuerno anterior de la médula
espinal, del núcleo motor medular y del tracto piramidal. Entre los
síntomas iniciales se incluyen principalmente la debilidad de las
manos, la disquinesia en los dedos de la mano y la fasciculación en
las extremidades superiores, y la ELA puede clasificarse en el tipo
de extremidades superiores, el tipo bulbar, el tipo de extremidades
inferiores y el tipo mixto, según el sitio de aparición. En
cualquiera de los tipos de la enfermedad, a medida que progresan
los síntomas se ven afectados grupos musculares de todo el
cuerpo.
La atrofia muscular espinal (AME) es un trastorno
autosómico recesivo post-quístico (uno de cada 6.000
nacimientos) caracterizada por la degeneración de las células del
cuerno anterior de la médula espinal que conduce a la insensibilidad
progresiva en las extremidades simétricas y el tronco asociada con
la atrofia muscular. La AME en niños de manera general se clasifica
en tres grupos clínicos según la edad de aparición y la evolución
clínica. La enfermedad aguda de Werdnig-Hoffmann
(tipo I) se caracteriza por la debilidad e hipotonía muscular
generalizada severa en el nacimiento y en los 3 primeros meses.
Habitualmente sobreviene la muerte dentro de los dos primeros años
de vida debido a la disnea. Los dos otros grupos son el tipo
Intermedio (tipo II) y el tipo Juvenil (tipo III, enfermedad de
Kugelberg-Welander).
La parálisis bulbar progresiva está causada por
la atrofia progresiva del núcleo motor del bulbo raquídeo y está
íntimamente relacionada con la esclerosis lateral amiotrófica (ELA)
y la atrofia muscular espinal (AME). La parálisis bulbar progresiva
en el varón con frecuencia se inicia en la mediana edad y más tarde
y en ocasiones ocurre en forma hereditaria. La enfermedad se ve
complicada por la degeneración de las neuronas motoras superiores e
inferiores a medida que progresa y finalmente desarrolla los
síntomas clínicos de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
La esclerosis lateral primaria (ELP) es una
variante de la ELA y se reconoce como una enfermedad esporádica en
ancianos. Neuropatológicamente la ELP implica la degeneración del
tracto corticoespinal (piramidal), que es casi normal a nivel del
tallo cerebral pero su contractura se incrementa a medida que avanza
la degeneración por la médula espinal. Las extremidades inferiores
se ven más severamente afectadas en el estadio inicial.
La artrogriposis múltiple congénita (AMC) se
caracteriza por la contractura congénita (1 en 3.000 nacimientos) de
las articulaciones y presenta síntomas derivados de la aquinesia
fetal intrauterina. La AMC está causada por cualquiera de entre
oligoamnios o diversos trastornos relacionados con el sistema
nervioso central, músculos esqueléticos o médula espinal. La
degeneración de los nervios y la neuronofagia se producen en el
cuerno anterior. De esta manera, se supone que la AMC neurogénica
podría estar implicada en la atrofia muscular espinal, es decir, en
el trastorno AMS tipo I de Werdnig-Hoffmann.
La vía de administración del medicamento de la
presente invención no está particularmente limitada y puede
administrarse oralmente o parenteralmente (por ejemplo mediante
inyección intravenosa, intramuscular, hipodérmica o intradérmica, o
mediante inhalación).
Como medicamento de la presente invención, el
compuesto anteriormente indicado o sales del mismo, que son un
ingrediente activo, pueden administrarse directamente en el paciente
y preferentemente deben administrarse como preparación en la forma
de una composición farmacéutica que contiene el ingrediente activo y
aditivos farmacológica y farmacéuticamente aceptables. Entre los
ejemplos de aditivos farmacológica y farmacéuticamente aceptables
que pueden utilizarse en la presente invención se incluyen los
excipientes, desintegrantes o adyuvantes para los desintegrantes,
ligantes, lubricantes, agentes de recubrimiento, pigmentos,
diluyentes, bases, resolventes o solubilizantes, agentes
isotonizantes, modificadores del pH, estabilizantes, propelentes y
adhesivos. Entre los ejemplos de preparaciones que resultan
apropiados para la administración oral pueden mencionarse las
tabletas, cápsulas, polvos, gránulos finos, gránulos, soluciones y
jarabes. Entre los ejemplos de preparaciones que resultan
apropiados para la administración parenteral pueden mencionarse las
inyecciones, gotas o supositorios.
Entre los ejemplos de aditivos para las
preparaciones que resultan apropiadas para su administración oral
que pueden utilizarse en la presente invención se incluyen:
excipientes, tales como glucosa, lactosa, D-manitol,
almidón o celulosa cristalina; desintegrantes o adyuvantes para
desintegrantes, tales como carboximetilcelulosa, almidón o
carboximetilcelulosa calcio; ligantes, tales como
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
polivinilpirrolidona o gelatina; lubricantes, tales como estearato
magnésico o talco; agentes de recubrimiento, tales como
hidroxipropilmetilcelulosa, sacarosa, polietilenglicol u óxido de
titanio; y bases, tales como petrolatum, parafina líquida,
polietilenglicol, gelatina, caolín, glicerina, agua purificada o
grasa dura. Entre los ejemplos de aditivos para las preparaciones
que pueden utilizarse de manera apropiada para inyección o infusión
gota a gota se incluyen un resolvente o un solubilizante que pueda
componer una inyección acuosa o una inyección a disolver previamente
a su utilización, tal como agua destilada para inyección, solución
salina fisiológica y propilenglicol; agentes isotonizantes, tales
como glucosa, cloruro sódico, D-manitol y
glicerina; y modificadores del pH, tales como ácidos inorgánicos,
ácidos orgánicos, bases inorgánicas o bases orgánicas.
La dosis del medicamento de la presente invención
puede seleccionarse de manera apropiada de acuerdo a diversas
condiciones, incluyendo el tipo de enfermedad a tratar, la
evolución de la enfermedad o la severidad de los síntomas, y la
edad y peso del paciente. En general, se administra mediante
inyección o infusión gota a gota aproximadamente entre 0,01
\mug/kg y 10 mg/kg, y preferentemente entre 0,1 \mug/kg y 100
\mug/kg del medicamento por día para un adulto. Como inyección, es
preferente la descrita en la publicación de patente JP (solicitud
no examinada) nº 63-132833.
Además, el compuesto anteriormente indicado, que
es el ingrediente activo del medicamento de la presente invención,
se ha demostrado que es altamente seguro (en la administración
intraabdominal en ratones la LD_{50} es de 2.012 mg/kg; en la
administración oral en ratas, la LD_{50} es de 3.500 mg/kg:
Registry of Toxic Effects of Chemical Substances,
1981-1982) y que no es carcinogénico (National
Cancer Institute Report 89, 1978).
A continuación se describe la presente invención
en detalle mediante Ejemplos.
Se utilizaron ratones Wobbler (Ikeda K. et
al., Ann. Neurol. vol. 34, página 304, 1993; Mitsumoto H. et
al., Ann. Neurol. vol. 36, páginas 142 a 148, 1994; Mitsumoto
H. et al., Science, vol. 265, páginas 1107 a 1110, 1994).
A las 3 a 4 semanas de edad, con el desarrollo
del síntoma de temblores en el cuerpo, se diagnosticó que los
ratones Wobbler presentaban el estadio inicial de la enfermedad.
Inmediatamente después de alcanzar este diagnóstico, se les
administró oralmente el fármaco de la presente invención
(3-metil-1-fenil-2-pirazolín-5-on;
también llamado MCI-186 en los dibujos) (10 mg/kg)
mientras que a los ratones de un grupo de control se les administró
vehículos en un ensayo ciego de manera continua durante 4 semanas.
Se completó la administración del fármaco a las 7 a 8 semanas de
edad posterior al nacimiento y el ensayo se llevó a cabo con n = 10
para cada grupo de ensayo.
Se clasificó el grado de deformidad de los
antebrazos en cuatro grados: 1 (atrofia de la pata), 2 (dedos en
garra), 3 (muñecas dobladas) y 4 (flexión de los antebrazos hacia
el pecho) y después se evaluaron. La evolución de 1 hasta 4
significaba que los síntomas habían empeorado.
Se midió la fuerza prénsil de los antebrazos
(Ikeda et al., Neuromusc. Disord. 5:383-390,
1995; K. Ikeda et al., J. Neurol. Sci.
160:9-15, 1998; K. Ikeda et al., Neurosci.
Lett. 250:9-12, 1998; K. Ikeda et al., Muscle
Nerve 18:1344-1347, 1995; K. Ikeda et al.,
Neurol. Res. 17:445-448, 1995; K. Ikeda et
al., Ann. Neurol. 37:505-511, 1995; K. Ikeda
et al., Brain Res. 726:91-97, 1996; H.
Mitsumoto et al., Ann. Neurol. 36:142-148,
1994 y H. Mitsumoto et al., Science
265:1107-1110, 1994). Estas evaluaciones se
llevaron a cabo cada semana desde el principio (antes de la
administración) hasta el final de la administración del
fármaco.
Tras el final de la administración del fármaco,
se anestesiaron con éter los ratones Wobbler (n = 10 por grupo) y
después se extirparon los músculos bíceps braquiales derechos bajo
el microscopio de disección. Los músculos bíceps extirpados se
midieron de manera correcta y después se congelaron. Se prepararon
secciones seriadas (10 \mum) y después se tiñeron con ATPasa o con
NADH. Se midió el diámetro medio de las fibras musculares, tal como
se ha descrito en artículos anteriores (Ikeda et al.,
Neuromusc. Disord 5:383-390, 1995; K. Ikeda et
al., J. Neurol. Sci. 160:9-15, 1998; K. Ikeda
et al., Neurosci. Lett. 250:9-12, 1998; Ikeda
et al., Muscle Nerve 18:1344-1347, 1995; K.
Ikeda et al., Neurol. Res. 17:445-448, 1995;
K. Ikeda et al., Ann. Neurol. 37:505-511,
1995; K. Ikeda et al., Brain Res. 726:91-97,
1996; y H. Mitsumoto et al., Ann. Neurol.
36:142-148, 1994).
Los ratones Wobbler (n = 10 por grupo) que habían
sido utilizados para el estudio morfológico de los músculos de
bíceps braquial derecho se perfundieron mediante un catéter
intracardíaco con solución salina tamponada con fosfato y después
con paraformaldehído al 4%/glutaraldehído al 1%/tampón fosfato
sódico 0,1 M (pH 7,4). Se extirparon los arcos vertebrales y
después se extrajeron las médulas espinales cervicales bajo el
microscopio de disección. Se extirparon los niveles
C_{5-6} de la médula espinal cervical de
estimulación del bíceps para el análisis de las neuronas motoras y
después se incluyeron en parafina. Se cortó de manera continua una
sección transversal de 8 \mum y se tiñó con violeta de cresilo y
después se contó el número de neuronas espinales motoras grandes,
tal como se ha descrito en artículos anteriores (Ikeda et
al., Neuromusc. Disord 5:383-390, 1995; K. Ikeda
et al., J. Neurol. Sci. 160:9-15, 1998; K.
Ikeda et al., Neurosci. Lett. 250:9-12, 1998;
Ikeda et al., Muscle Nerve 18:1344-1347,
1995; K. Ikeda et al., Neurol. Res.
17:445-448, 1995; K. Ikeda et al., Ann.
Neurol. 37:505-511, 1995; K. Ikeda et al.,
Brain Res. 726:91-97, 1996).
Se analizó la escala de severidad de las
deformidades de los antebrazos mediante la prueba no paramétrica de
Wilcoxon de suma de rangos con signo. Se analizó estadísticamente la
fuerza muscular, el peso del músculo bíceps, el diámetro medio de
las fibras musculares y el número de neuronas motoras mediante una
prueba t de Student no apareada. En todas las pruebas se fijó el
nivel de significancia para ambos lados en el 5%.
La Figura 1 muestra los resultados de la
evaluación de clasificación de la severidad de las deformidades de
los antebrazos en los grados 1 a 4. La evaluación de la línea de
base (3 a 4 semanas de edad posteriores al nacimiento) no difirió
entre grupos. La deformidad de los antebrazos empeoró
progresivamente entre los ratones del grupo de control, mientras
que la administración del medicamento de la presente invención
retrasó la evolución de las deformidades musculares (Figura 1).
La Figura 2 muestra los resultados de la medición
de la fuerza muscular del antebrazo. La fuerza muscular en el grupo
de control se redujo gradualmente, mientras que la administración
del medicamento de la presente invención retrasó la reducción de la
fuerza muscular (Figura 2).
La Figura 3 muestra los resultados de la medición
de los pesos de los músculos bíceps braquiales derechos. El
tratamiento con el medicamento de la presente invención incrementó
de manera significativa el peso de los bíceps en comparación con el
grupo de control (Figura 3).
El diámetro medio de las fibras musculares se
incrementó de manera significativa en el grupo tratado con el
medicamento de la presente invención (media \pm SEM: 20,3 \pm
0,8 \mum, P<0,01) en comparación con el grupo de control (media
\pm SEM: 16,8 \pm 0,6 \mum; P<0,01).
La Figura 4 muestra los resultados del conteo del
número de neuronas motoras. En comparación con el grupo de control,
el medicamento de la presente invención incrementó el número de
neuronas motoras en el grupo tratado (Figura 4).
Los ratones Wobbler son modelos animales de
enfermedad de las neuronas motoras que desarrollan un patrón de
heredabilidad autosómica recesiva. En estos animales la enfermedad
se inicia con temblores corporales en las 3 ó 4 semanas posteriores
al nacimiento y progresa hacia debilidad muscular y deformidades
musculares principalmente en el antebrazo de manera rápida a las 7 a
8 semanas del nacimiento. Después, los síntomas neuromusculares
progresan lentamente y la esperanza de vida es de aproximadamente 1
a 1,5 años. Las características patológicas neuromusculares de los
ratones son la degeneración vacuolar de las neuronas motoras
concentrándose en la médula espinal cervical, la degeneración axonal
de los nervios motores y los cambios neurogénicos en el músculo
esquelético (H. Mitsumoto et al., Brain
105:811-834, 1982). Por lo tanto, la evaluación de
la acción neuroprotectora del agente terapéutico en los ratones a
las 3 a 4 semanas de edad y a las 7 a 8 semanas de edad resulta
útil para evaluar el efecto del agente terapéutico contra las
enfermedades de las neuronas motoras.
En el presente Ejemplo, se ha demostrado que en
ratones Wobbler tratados con
3-metil-1-fenil-2-pirazolín-5-on,
se aliviaron las deformidades de los antebrazos y la debilidad
muscular y que el músculo bíceps braquial incrementó su peso. De
esta manera, el medicamento de la presente invención resulta útil
como agente terapéutico contra las enfermedades de las neuronas
motoras.
El medicamento de la presente invención, que
comprende
3-metil-1-fenil-2-pirazolín-5-on
o sales fisiológicamente aceptables del mismo como ingrediente
activo, resulta útil como agente terapéutico contra las enfermedades
de las neuronas motoras. Además, el medicamento de la presente
invención resulta ventajoso en el aspecto de que la migración hasta
el cerebro es relativamente buena debido a que se utiliza como
ingrediente activo un compuesto de bajo peso molecular.
Claims (5)
1. Utilización de
3-metil-1-fenil-2-pirazolín-5-on
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para la producción de
un agente terapéutico para las enfermedades de las neuronas
motoras.
2. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque el agente terapéutico para las
enfermedades de las neuronas motoras es un agente terapéutico que
retrasa la evolución de las enfermedades de las neuronas
motoras.
3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizada porque la enfermedad de las neuronas motoras
es la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la atrofia muscular
espinal (AME), la parálisis bulbar progresiva, la esclerosis lateral
primaria (ELP) o la artrogriposis múltiple congénita (AMC).
4. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la enfermedad
de las neuronas motoras es la esclerosis lateral amiotrófica
(ELA).
5. Utilización de
3-metil-1-fenil-2-pirazolín-5-on
o sales fisiológicamente aceptables del mismo para la producción de
un agente potenciador para las neuronas motoras.
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