ES2244048T3 - Uso de compuestos (n)-sustituidos-1,5-didesoxi-1,5-imino-d-glucitol en terapia de combinacion para el tratamiento de infecciones con virus de hepatitis. - Google Patents
Uso de compuestos (n)-sustituidos-1,5-didesoxi-1,5-imino-d-glucitol en terapia de combinacion para el tratamiento de infecciones con virus de hepatitis.Info
- Publication number
- ES2244048T3 ES2244048T3 ES98906475T ES98906475T ES2244048T3 ES 2244048 T3 ES2244048 T3 ES 2244048T3 ES 98906475 T ES98906475 T ES 98906475T ES 98906475 T ES98906475 T ES 98906475T ES 2244048 T3 ES2244048 T3 ES 2244048T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- imino
- glucitol
- dideoxy
- hepatitis
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Una composición farmacéutica para el tratamiento de la infección con el virus de la hepatitis, que comprende una primera cantidad de un compuesto del N- sustituido-1, 5-didesoxi-1, 5-imino-D-glucitol de Fórmula (I): En donde: R es seleccionado del grupo consistente de alquilo de cadena recta teniendo una longitud de cadena de C6 a C12, y W, X, Y, y Z son cada uno independientemente seleccionado del grupo consistiendo de hidrógeno y butanoil; y Una segunda cantidad de compuesto antiviral seleccionado del grupo consistiendo de 2'', 3''- didesoxicitidina, (-)-2'', 3''-didesoxi-3''-tiacitidina, (-)- 2''-desoxi-3''-tiocitidina-5''-trifosfato, y mezclas de los mismos; y Un transportador aceptable farmacéuticamente, diluyente, excipiente; y Donde dicha primera y segunda cantidades de dichos compuestos juntos comprenden una cantidad efectiva de anti-virus de hepatitis de dichos compuestos.
Description
Uso de compuestos
(N)-sustituidos-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
en terapia de combinación para el tratamiento de infecciones con
virus de hepatitis.
La presente invención se relaciona con
composiciones para el tratamiento de infecciones víricas de
hepatitis, especialmente infecciones víricas de hepatitis B, en
mamíferos, especialmente en humanos. Las composiciones comprenden
compuestos de
N-sustituido-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
en combinación con agentes antivirales nucleósido. Tales
combinaciones de agentes virales anti-hepatitis
muestran eficacia inesperada en la inhibición de la replicación y
secreción de los virus de hepatitis en células de mamíferos
infectados con este virus.
Los virus de la hepatitis B (HBV, HepB) son un
agente causante de enfermedad crónica y aguda del hígado incluyendo
fibrosis del hígado, cirrosis, enfermedad inflamatoria del hígado, y
cáncer hepático que pueden conducir a la muerte en algunos pacientes
(Joklik, Wolfgang K.,Virology, Third Edition, Appleton & Lange,
Norwalk, Connecticut, 1988 (ISBN
0-8385-9462-X)).
Aunque están disponibles vacunas efectivas, hay sin embargo más de
300 millones de personas en el mundo, i.e. 5% de la población
mundial, crónicamente infectada con el virus (Locarnini, S. A.,
et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy (1996)
7(2):53-64). Tales vacunas no tienen valor
terapéutico para aquellos ya infectados con el virus. En Europa y
Norteamérica, entre el 0.1% y el 1% de la población está infectada.
Se estima que entre el 15% y 20% de los individuos que adquieren la
infección desarrollan cirrosis u otra incapacidad crónica de la
infección HBV. Una vez que se establece la cirrosis del hígado, la
morbosidad y la mortalidad son sustanciales, con un periodo de
supervivencia de los pacientes de 5 años (Blume, H., E., et
al., Advanced Drug Delivery Reviews (1995)
17:321-331). Es por lo tanto necesario y de alta
prioridad hallar terapias mejoradas y efectivas
anti-hepatitis anti-HBV (Locarnini,
S. A., et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy (1996)
7 (2): 53-64).
Otros virus de hepatitis significativos como
agentes de enfermedad humana incluyen Hepatitis A, Hepatitis B,
Hepatitis C, Hepatitis Delta, Hepatitis E, Hepatitis F, y Hepatitis
G (Coates, J. A. V., et al., Exp. Opin. Ther. Patents (1995)
5(8):747-756). Además, hay virus de hepatitis
animal que son específicos por especie. Estos incluyen, por ejemplo,
aquellos que infectan patos, marmotas y ratones.
El
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
(también conocido como 1-desoxinojirimicina, DNJ) y
sus derivados N-alquil son conocidos inhibidores de
las enzimas del proceso de oligosacárido N-enlazado
alfa glucosidasa I y II (Saunier et al., J. Biol. Chem.
(1982) 257:14155-14161 (1982); Elbein, Ann. Rev.
Biochem. (1987) 56:497-534). Como análogos de la
glucosa, ellos también tienen potencial para inhibir el transporte
de glucosa, glucosil-transferasas, y/o síntesis de
glicolípidos (Newbrun et al., Arch. Oral Biol. (1983) 28:
516-536; Wang et al., Tetrahedron Lett.
(1993) 34:403-406). Su actividad inhibitoria contra
glucosidasas ha conducido al desarrollo de estos compuestos como
agentes antihiperglicémicos y agentes antivirales. Ver por ejemplo
PCT International Publication WO 87/03903 and U.S. Patents
4,065,562; 4,182,767; 4,533,668; 4,639,436; 4,849,430; 4,957,926;
5,011,829; y 5,030,638.
Los inhibidores de glucosidasa tales como
N-alquil-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
en donde el grupo alquilo contiene entre tres y seis átomos de
carbono han mostrado ser efectivos en el tratamiento de la infección
de Hepatitis B (PCT International Publication WO 95/19172). Por
ejemplo, el
n-butil-desoxinojirimicina
(n-butil-DNJ;
N-butil-1-5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol)
es efectivo para este propósito (Block, T. M., Proc. Natl. Acad.
Sci. USA (1994) 91:2235-2239; Ganem, B. Chemtracts:
Organic Chemistry (1994) 7(2), 106-107). El
N-butil-DNJ también ha sido ensayado
como un agente anti-HIV-1 en
pacientes infectados con HIV, y se conoce ser bien tolerado. Otro
inhibidor alfa glucosidasa, desoxinojirimicina (DNJ), ha sido
sugerido como un agente antiviral para uso en combinación con el
ácido N-(fosfonoacetil)-L-aspártico
PALA) (WO 93/18763). Sin embargo, las combinaciones de derivados del
N-sustituido-imino-D-glucitol
y otros agentes antivirales para el tratamiento de las infecciones
con virus de hepatitis no han sido previamente descritas o
sugeridas.
Los inhibidores de transcriptasa reversa,
incluyendo la clase de análogos de nucleósido y nucleótido, fueron
desarrollados primero como fármacos para el tratamiento de los
retrovirus tal como el virus de inmunodeficiencia humana (HIV), el
agente causante del SIDA. Cada vez más, estos compuesto han
encontrado uso contra otros virus, incluyendo virus ARN y ADN, vía
cotejo viral (pag 2-58) y estrategias de
modificación química. Los análogos de nucleótido y nucleósido
ejercen sus actividades antivirales mediante la inhibición de las
correspondientes ADN y ARN polimerasas responsables de la síntesis
de ADN y ARN viral, respectivamente. Puesto que los virus contienen
diferentes formas de polimerasas, el mismo compuesto
nucleósido/nucleótido puede tener un efecto dramáticamente diferente
contra diferentes virus. Por ejemplo, la lamivudina (3TC^{TM})
parece ser útil contra la infección HBV, mientras que la zidovudina
(AZT^{TM}) parece tener poco uso contra el mismo virus (Gish,
R.G., et al., Exp. Opin. Invest. Drugs (1995) 4
(2):95-115).
La toxicidad ha sido significativa con algunos
antivirales análogos nucleósido. Por ejemplo, ensayos clínicos sobre
el uso del análogo nucleósido fialuridina (FIAU) para el tratamiento
de hepatitis B crónica fueron suspendidos recientemente debido a
falla del hígado relacionada con la fármaco, que condujo a la muerte
de algunos pacientes. Consecuentemente, hay todavía una necesidad
por regimenes de fármacos más seguras para el tratamiento de las
infecciones de hepatitis B y la hepatitis (Mutchnick, M. G., et
al., Antiviral Research (1994) 24:245-257).
Los Inmunomoduladores/Inmunoestimuladores tales
como el interferón alfa y otras citoquinas han sido usados para el
tratamiento de la infección HBV con resultados promisorios.
Desafortunadamente, las velocidades de respuesta son menores que las
deseadas. El tratamiento con interferón es corrientemente aprobado
por la FDA para el tratamiento de la Hepatitis B. Otras fármacos
candidatas que afectan el sistema inmune están siendo actualmente
investigadas. Estas incluyen péptidos tímicos para el uso en el
tratamiento de hepatitis B crónica (CHB), isoprinosina, esteroides,
derivados del salicilaldehído que forman bases de Shiff tales como
Tucaresol, levamisol, y similares (Gish, R. G., et al., Exp.
Opin. Invest. Drugs (1995) 4(2):95-115;
Coates, J.A.V., et al., Exp. Opin. Ther. Patents (1995)
5(8):747-765).
El uso de compuestos del
N-sustituidos-imino-D-glucitol
en combinación con agentes inmunomoduladores/inmu-
noestimuladores es nuevo.
noestimuladores es nuevo.
Como se anotó arriba, la combinación de
compuestos del
N-sustituido-imino-D-glucitol
y sus derivados con otros compuestos anti-virus de
hepatitis, hasta el conocimiento presente del inventor, nunca ha
sido sugerida ni descrita. El uso de dos o más agentes antivirales
para suministrar terapia mejorada para el tratamiento de infecciones
con el virus de la hepatitis B es deseable debido a la morbosidad y
mortalidad de la enfermedad. La terapia de combinación es también
deseable puesto que debe reducir la toxicidad en pacientes que
permiten al médico la administración de dosis menores de una o más
de las fármacos dadas a un paciente. La terapia de combinación puede
también ayudar a prevenir el desarrollo de resistencia al fármaco en
los pacientes (Wiltink, E. H. H., Pharmaceutish Weekblads Scientific
Edition (1992) 14(4A):268-274). El resultado
de una configuración de eficacia mejorada combinada con una carencia
relativa de toxicidad y desarrollo de resistencia proveerá un perfil
de tratamiento con un fármaco muy mejorado.
El presente inventor sorprendentemente ha
descubierto que el uso combinado de compuestos
N-sustituido-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
y compuestos antiviral nucleósido, o combinación de ellos, resulta
en una inesperada mayor efectividad de los compuestos
anti-virus de hepatitis comparado a las actividades
antiviral combinadas esperadas de los compuestos individuales por sí
mismos. Si esto es debido a los diferentes mecanismos de acción de
las diferentes clases de fármacos empleados o a algún otro fenómeno
biológico no esta aún claro.
Por consiguiente, en un primer aspecto, la
presente invención suministra una composición farmacéutica para el
tratamiento de una infección vírica de hepatitis en un mamífero, que
comprende una primera cantidad de un compuesto
N-sustituido-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
de la fórmula I:
En donde:
R es seleccionado del grupo consistente de una
cadena recta alquilo teniendo una longitud de cadena de C_{6} a
C_{12}, y W, X, Y, y Z son cada uno independientemente
seleccionados del grupo consistente de hidrógeno, y butanoilo; y una
segunda cantidad de un compuesto antiviral seleccionado del grupo
consistente de 2',3'-didesoxicitidina,
(-)-2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina, (-)-2'-desoxi-3'-tiocitidina-5'trifosfato y mezclas de los anteriores, y un transportador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable; y
(-)-2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina, (-)-2'-desoxi-3'-tiocitidina-5'trifosfato y mezclas de los anteriores, y un transportador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable; y
en donde dichas primera y segunda cantidades de
dichos compuestos juntos comprenden una cantidad efectiva de dichos
compuestos efectivos como anti-virus de la
hepatitis.
La presente invención también provee un método de
tratamiento de una infección vírica de hepatitis B en un mamífero,
comprendiendo la administración a dicho mamífero de cerca de 0.1
mg/Kg/día a cerca de 100 mg/Kg/día de un compuesto
N-sustituido-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
de la fórmula I, como se indica arriba, y de cerca de 0.1
mg/persona/día a cerca de 500 mg/persona/día de un compuesto
seleccionado del grupo que consiste de un nucleósido antiviral.
La presente invención también proporciona un
método de tratamiento de una infección vírica de hepatitis B en un
paciente humano, comprendiendo la administración a dicho paciente
humano de cerca de 0.1 mg/Kg/día a cerca de 100 mg/Kg/día de
N-(n-nonil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
y de cerca de 0.1 mg/persona/día a cerca de 500 mg/persona/día de
(-)-2'-desoxi-3'-tiocitidina-5'-trifosfato.
La invención además provee una composición
farmacéutica para el tratamiento de la infección vírica de hepatitis
B en un mamífero que comprende de cerca de 0.1 mg a cerca de 100 mg
de un compuesto
N-sustituido-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
de la fórmula I, como se indica arriba, y de cerca de 0.1 mg a cerca
de 500 mg de un compuesto seleccionado del grupo consistente de un
nucleósido antiviral.
También provee una composición farmacéutica para
el tratamiento de una infección vírica de hepatitis B en un paciente
humano, comprendiendo de cerca de 0.1 mg a cerca de 100 mg de
N-(n-nonil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol,
y de cerca de 0.1 mg a cerca de 500 mg de
(-)-2'-desoxi-3'-tiocitidina-5'-trifosfato.
Alcances adicionales de la aplicabilidad de la
presente invención serán evidentes a partir de la descripción
detallada y de los dibujos suministrados abajo. Sin embargo, se debe
comprender que la siguiente descripción detallada y ejemplos, aunque
indican modalidades preferidas de la invención, son dados a manera
de ilustración sólo dado que diversos cambios y modificaciones
dentro del espíritu y el ámbito de la invención comenzarán a ser
evidentes a partir de esta descripción detallada para los expertos
en el arte.
Los anteriores y otros objetivos, rasgos y
ventajas de la presente invención serán mejor comprendidos a partir
de la siguiente descripción detallada tomada en conjunto con los
dibujos que la acompañan, todos los cuales son dados sólo a manera
de ilustración, y no son limitación de la presente invención, en los
que:
La figura 1 muestra la actividad
anti-virus de hepatitis B del
(-)-2'-desoxi-3'-tiocitidina-5'-trifosfato
(3TC) solo y en una combinación con
N-nonil-DNJ, in vitro.
La figura 2 muestra la concentración en plasma de
N-nonil-DNJ versus dosis de
N-nonil-DNJ para cada animal en el
ejemplo 4, de muestras tomadas durante la dosificación. Los animales
están indicados con letras únicas, y ha sido adicionada una pequeña
cantidad de ruido al azar al valor de la dosis de tal manera que los
valores superpuestos puedan ser distinguidos.
La figura 3 muestra la pendiente de
Log(IPDNA+10) para semanas versus dosis. Una letra
distinta es usada para cada animal. La línea rellena es de un modelo
logístico de cuatro parámetros. Los parámetros de la curva rellena y
sus errores estándar aproximados son mostrados en el gráfico.
La siguiente descripción detallada es
proporcionada para ayudar a aquellos expertos en el arte en la
práctica de la presente invención. Aun así, esta descripción
detallada no puede ser constreñida para limitar indebidamente la
presente invención puesto que las modificaciones y variaciones en
las modalidades discutidas aquí pueden ser hechas por aquellos con
habilidades corrientes en el arte sin apartarse del espíritu o
alcance del presente descubrimiento inventivo.
El presente inventor ha descubierto que
combinaciones de compuestos del
N-sustituido-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
con análogos nucleósidos del anti-virus de hepatitis
son más efectivas en la inhibición de la replicación del virus de
la hepatitis que lo que se puede esperar a través del uso combinado
de los compuestos individuales.
La presente invención provee composiciones
farmacéuticas y métodos de tratamiento de las infecciones con el
virus de la hepatitis, especialmente infecciones del virus de
hepatitis B, en humanos, otros mamíferos, y células usando una
combinación de un
N-sustituido-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
con un nucleósido antiviral. Los compuestos del
N-sustituido-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
tienen átomos de nitrógeno básicos y pueden ser usados en la forma
de una sal aceptable farmacéuticamente. Las combinaciones de
fármacos de esta invención pueden ser proporcionadas a una célula o
células, o a un paciente humano u otros mamíferos, ya sea en
formulaciones separadas aceptables farmacéuticamente, en
formulaciones que contienen más de un agente terapéutico, o mediante
un surtido de agentes simples y formulaciones de agentes múltiples.
Administradas, sin embargo, estas combinaciones de fármacos forman
una cantidad efectiva de componentes anti-virus de
hepatitis.
Como es usado aquí, el término "cantidad
efectiva de anti-virus de hepatitis" se refiere a
una cantidad combinada de (1)
N-sustituido-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
con un nucleósido antiviral, efectivo en el tratamiento de la
infección con el virus de la hepatitis. La efectividad antiviral de
las combinaciones antes mencionadas puede involucrar una variedad de
diferentes fenómenos asociados con el ensamblaje y replicación
viral. Estos pueden incluir, por ejemplo, bloqueo de la síntesis del
ADN viral de la hepatitis; bloqueo de la transcripción viral,
bloqueo la liberación del virión; bloqueo de la liberación vírica o
secreción de las células infectadas; bloqueo o alteración de la
función de la proteína viral, incluyendo la función de la(s)
proteínas envolvente(s); y/o la producción de otros viriones
inmaduros o no-funcionales. El efecto global es una
inhibición de la replicación viral de células adicionales, y por lo
tanto la inhibición del progreso de la infección en el paciente.
Los compuestos del
N-sustituido-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
útiles en la presente invención están representados por la
estructura I de abajo:
En donde R es seleccionado de una cadena alquilo
recta que tiene una longitud de cadena de C_{6} a C_{12}. W, X,
Y y Z son independientemente seleccionados del hidrógeno y el
butanoilo.
Los compuestos representativos
N-sustituido-imino-D-glucitol
útiles en la presente invención, pero no están limitados a:
N-(n-hexil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol;
N-(n-heptil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol;
N-(n-octil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol;
N-(n-octil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol,
tetrabutirato;
N-(n-nonil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol,
tetrabutirato;
N-(n-decil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol,
tetrabutirato;
N-(n-undecil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol,
tetrabutirato;
N-(n-nonil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol;
N-(n-decil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol;
N-(n-undecil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol;
N-(n-dodecil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol;
N-(n-nonil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol,
tetrabutirato;
N-(n-decil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol,
tetrabutirato;
N-(n-undecil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol,
tetrabutirato;
N-(n-dodecil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol,
tetrabutirato;
Compuestos preferidos son
N-(n-nonil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
y
N-(n-nonil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol,
tetrabutirato.
Los compuestos de
N-sustituido-imino-D-glucitol
útiles en la presente invención pueden ser dibujos por los métodos
bien conocidos en el arte tal como están descritos en, por ejemplo,
las Patentes U.S. Nos. 4,182,767, 4,639,436, y 5,003,072, como
también en la PCT International Publication WO 95/19172 y las
referencias citadas aquí. Los métodos para la introducción de
oxigeno dentro de cadenas alquilo laterales están descritos en Tan
et al., (1994) Glycobiology
4(2):141-149. Preparaciones ilustrativas no
limitantes están descritas abajo en los ejemplos 1 y 2.
En el tratamiento de las infecciones con el virus
de la hepatitis, se pueden usar las combinaciones de compuestos del
anti-virus de hepatitis o compuestos individuales de
esta invención en la forma de sales derivadas de ácidos orgánicos o
inorgánicos. Estas sales incluyen pero no están limitadas a los
siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato,
benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, camforato,
camforsulfonato, digluconato, ciclopentanepropionato,
dodecilsulfato, etanesulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato,
hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato,
bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanesulfonato,
lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato,
2-naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato,
persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato,
propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, mesilato, y
undecanoato.
Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden
ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo, tales
como metilo, etilo, propilo, y butil cloruros, bromuros, y yoduros;
dialquil sulfatos tales como sulfatos de dimetilo, dietilo,
dibutilo, y diamilo; haluros de cadena larga tales como decil,
lauril, miristil, y estearil cloruros, bromuros, y yoduros; aralquil
haluros tales como bencil y fenetil bromuros, y otros. Por lo tanto,
productos solubles o dispersables en agua o aceite son obtenibles
según se desee. Las sales son formadas por la combinación de los
compuestos básicos con el ácido deseado.
Otros compuestos de las combinaciones de esta
invención que son ácidos pueden también formar sales. Ejemplos de
ellos incluyen sales con metales alcalinotérreos, tales como sodio,
potasio, calcio o magnesio, o con bases orgánicas o sales de amonio
cuaternarias.
Los compuestos de las combinaciones de esta
invención pueden ser ácidos o bases. Como tales, pueden ser usados
para formar sales con uno u otro. Por ejemplo, la forma ácido
fosfórica de
(-)-2'-desoxi-3'-tiocitidina-5'-trifosfato
formará una sal con la forma básica de
N-(n-nonil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o
N-(n-nonil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol,
tetrabutirato. Este tipo de sales puede entonces ser suministrada al
paciente en una formulación aceptable farmacéuticamente o como una
sal simple pura.
En algunos casos, las sales pueden ser también
usadas como una ayuda en el aislamiento, purificación, o resolución
de los compuestos de esta invención.
Los nucleósidos útiles en la presente invención
son
(-)-2'-desoxi-3'-tiocitidina-5'-trifosfato
(3TC); (-)2',3',
didesoxi-3'-tiacitidina
[(-)-SddC]; didesoxi-citidina;
Un compuesto preferido es el
(-)-2'-desoxi-3'-tiocitidina-5'-trifosfato
(3TC).
Métodos sintéticos para la preparación de los
nucleósidos y nucleótidos útiles en la presente invención son bien
conocidos en el arte tal como están descritos en Acta Biochim. Pol.,
43, 25-36 (1996); Swed. Nucleosides Nucleotides 15,
361-378 (1996), Synthesis 12,
1465-1479 (1995), Carbohyd. Chem. 27,
242-276 (1995), Chem. Nucleosides Nucleotides 3,
421-535 (1994), Ann. Reports in Med. Chem., Academic
Press; y Exp. Opin. Invest. Drugs 4, 95-115
(1995).
Las reacciones químicas descritas en las
referencias citadas arriba están generalmente descritas en términos
de su más amplia aplicación a la preparación de los compuestos de
esta invención. Ocasionalmente, las reacciones pueden no ser
aplicables como está descrito para cada compuesto incluido dentro
del alcance de los compuestos descritos aquí. Los compuestos para
los que esto ocurre serán fácilmente reconocidos por los expertos en
el arte. En tales casos, dichas reacciones pueden ser exitosamente
desarrolladas mediante modificaciones convencionales conocidas por
los expertos en el arte, e.g., mediante protección apropiada de los
grupos que interfieren, mediante el cambio a reactivos
convencionales alternativos, mediante modificación de las
condiciones de la reacción de rutina, y similares, u otras
reacciones descritas aquí u otras convencionales serán aplicables a
la preparación de los compuestos correspondientes de esta invención.
En todos los métodos preparativos, todos los materiales de arranque
son conocidos o fácilmente preparables a partir de materiales de
arranque conocidos.
Mientras que los nucleósidos análogos son
generalmente empleados como agentes antivirales como tales, los
nucleótidos (nucleósido fosfatos) pueden algunas veces ser
convertidos a nucleósidos con el fin de facilitar su transporte a
través de las membranas celulares. Un ejemplo de un nucleótido
modificado químicamente capaz de penetrar las células es el
S-1-3-hidroxi-2-fosfonilmetoxipropil
citosina (HPMPC, Gilead Sciences).
Los compuestos del
N-sustituido-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
útiles en la presente invención pueden ser administrados a humanos
en una cantidad en el rango desde cerca de 0.1 mg/Kg/día hasta cerca
de 100 mg/Kg/día, más preferiblemente desde cerca de 1 mg/Kg/día
hasta cerca de 75 mg/Kg/día, y más preferiblemente desde cerca de 5
mg/Kg/día hasta cerca de 50 mg/Kg/día.
El compuesto antiviral nucleósido puede ser
administrado a humanos en una cantidad en el rango desde cerca de
0.1 mg/persona/día hasta cerca de 500 mg/persona/día,
preferiblemente desde cerca de 10 mg/persona/día hasta cerca de 300
mg/persona/día, más preferiblemente desde cerca de 25 mg/persona/día
hasta cerca de 200 mg/persona/día, aun más preferiblemente desde
cerca de 50 mg/persona/día hasta cerca de 150 mg/persona/día y mucho
más preferiblemente en el rango de cerca de 1 mg/persona/día hasta
cerca de 50 mg/persona/día.
Los pacientes pueden ser monitoreados durante la
terapia de combinación empleando compuestos del
N-sustituido-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
y agentes antivirales nucleósido para determinar la menor dosis
efectiva en cada uno de ellos.
Las dosis descritas arriba pueden ser
administradas a un paciente en una dosis simple o en subdosis
múltiples proporcionales. En este último caso, las composiciones
unitarias de la dosis pueden contener tales cantidades de
submúltiplos del mismo para lograr la dosis diaria. Dosis múltiples
por día pueden también incrementar la dosis diaria total si así es
deseado para la persona a la que se le prescribe el fármaco.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser formulados como composiciones farmacéuticas. Tales composiciones
pueden ser administradas oralmente, parenteralmente, por inhalación
en pulverización, rectalmente, intradérmicamente, transdérmicamente,
o tópicamente en formulaciones de dosis unitarias que contienen
transportadores, adyuvantes, y vehículos no tóxicos convencionales
aceptables farmacéuticamente según como sea deseado. La
administración tópica también puede involucrar el uso de
administración transdérmica tal como parches transdérmicos o
dispositivos de iontoforesis. El término parenteral como es usado
aquí incluye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o
intrasternal, o técnicas de infusión. La fórmulación de fármacos es
discutida en, por ejemplo, Hoover, John E., Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania
(1975), y Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical
Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y. (1980).
Preparaciones inyectables, por ejemplo,
suspensiones acuosas u oleaginosas estériles inyectables, pueden ser
formuladas de acuerdo al conocimiento del arte usando agentes
humidificantes o dispersantes apropiados y agentes en suspensión. La
preparación inyectable estéril puede también ser una solución
inyectable estéril o una suspensión en un diluyente o solvente
aceptable parenteralmente no tóxico, por ejemplo, una solución de
1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes
aceptables que pueden ser empleados están el agua, la solución de
Ringer, la solución de cloruro de sodio isotónico. Además, aceites
fijos, estériles, son convencionalmente empleados como solvente o
medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo
suave puede ser empleado, incluyendo mono- o diglicéridos
sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico son
útiles en la preparación de inyectables. La dimetilsulfamida, los
surfactantes incluyendo detergentes iónicos y no iónicos, y los
polietilenglicoles pueden ser usados. Mezclas de solventes y agentes
humidificantes tales como los discutidos arriba también son
útiles.
Supositorios para administración rectal de los
compuestos discutidos aquí pueden ser preparados mezclando el agente
activo con un excipiente no irritante apropiado tal como manteca de
cacao, mono-, di-, o triglicéridos sintéticos, ácidos grasos, o
polietilen glicoles que son sólidos a temperaturas ordinarias pero
líquidos a la temperatura rectal, y que por tanto fundirán en el
recto y liberaran el fármaco.
Formas de dosis sólidas para la administración
oral pueden incluir cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y gránulos.
En tales formas de dosis, los compuestos de esta invención son
ordinariamente combinados con uno o más adyuvantes apropiados para
la ruta indicada de administración. Si es administrado per
os, los compuestos pueden ser mezclados con lactosa, sacarosa,
polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres
de alquil celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio,
óxido de magnesio, sales de calcio y sodio de los ácidos fosfórico y
sulfúrico, gelatina, goma de acacia, alginato de sodio,
polivinilpirrolidona, y/o alcohol polivinílico, y luego tableteados
o encapsulados para la administración conveniente. Tales cápsulas o
tabletas pueden contener una formulación de liberación controlada
tal como puede ser proporcionada en una dispersión de un compuesto
activo en hidroxipropilmetilcelulosa. En el caso de cápsulas,
tabletas y píldoras, las formas de dosis pueden comprender también
agentes amortiguadores del pH tales como citrato de sodio, o
carbonato o bicarbonato de magnesio o calcio. Las tabletas y
píldoras pueden ser preparadas adicionalmente con recubrimientos
entéricos.
Para propósitos terapéuticos. Las formulaciones
para administración parenteral pueden estar en la forma de
soluciones o suspensiones estériles isotónicas acuosas o no acuosas.
Estas soluciones o suspensiones pueden ser preparadas a partir de
polvos estériles o gránulos teniendo uno o más de los
transportadores o diluyentes mencionados para el uso en las
formulaciones para administración oral. Los compuestos pueden ser
disueltos en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite
de maíz, aceite de algodón, aceite de maní, aceite de ajonjolí,
alcohol bencílico, cloruro de sodio, y/o varios amortiguadores del
pH. Otros adyuvantes y modos de administración son bien y
ampliamente conocidos en el arte farmacéutico. Las formas en dosis
líquida para administración oral pueden incluir emulsiones,
soluciones, suspensiones, siropes, y elixires aceptables
farmacéuticamente que contienen diluyentes inertes comúnmente usados
en el arte, tal como agua. Tales composiciones también pueden
comprender adyuvantes, tales como agentes humidificantes,
emulsificantes y agentes de suspensión, y agentes endulzantes,
saborizantes, y perfumantes.
La cantidad de ingrediente activo que puede ser
combinado con los materiales transportadores para producir una forma
de dosis simple variará dependiendo del paciente y el modo
particular de administración.
Hay certeza de que los compuestos farmacéuticos
de esta invención que son administrados de acuerdo con los métodos
de la invención que pueden servir como profármacos para otros
compuestos de esta invención. Los profármacos son administrados en
esencialmente la misma forma que otros compuestos farmacéuticos de
la invención. Ejemplos no limitantes son los ésteres del
N-sustituido-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
de esta invención.
El régimen para el tratamiento de un paciente que
sufre de una infección del virus de la hepatitis con el compuesto
y/o composiciones de la presente invención es seleccionado de
acuerdo con una variedad de factores, incluyendo la edad, peso,
sexo, dieta, y condición médica del paciente, la severidad de la
infección, la ruta de administración, consideraciones farmacológicas
tales como la actividad, eficacia, farmacocinética, y perfiles
toxicológicos de los compuestos particulares empleados, y si es
utilizado un sistema de transporte del fármaco.
La administración de las combinaciones del
fármaco descrita aquí será continuada a través de un periodo de
varias semanas a varios meses o años hasta que los títulos del virus
alcancen niveles aceptables, indicando que la infección ha sido
controlada o erradicada. Como se anota arriba, los pacientes que
experimenten el tratamiento con las combinaciones de fármacos
descritas aquí pueden ser rutinariamente monitoreados mediante la
medición del ADN viral de la hepatitis en el suero de los pacientes
por técnicas de hendidura-mancha,
punto-mancha, o técnicas de PCR, o mediante medición
de los antígenos de la hepatitis, tales como el antígeno de
superficie de la hepatitis B (HBsAg) y el antígeno e de la hepatitis
B (HBeAg), en suero para determinar la efectividad de la terapia. En
hepatitis crónica B, por ejemplo, las remisiones están
caracterizadas por la desaparición del ADN viral de la hepatitis B.
i.e. reducción a niveles indetectables como se mide con ensayos de
hibridización capaces de detectar niveles > o = 10^{5} genomas
por ml de suero, y HBeAg de suero no obstante la presencia
continuada de HBsAg. Estos eventos serológicos son seguidos por
mejoramiento en los hechos biológicos e histológicos de la
enfermedad. El punto final del tratamiento exitoso en muchos ensayos
de la terapia antiviral es la desaparición del HBeAg y del ADN viral
del suero. En pacientes en quienes el antígeno e desaparece, la
remisión es usualmente sostenida, y resulta en un estado inactivo
del transportador HBsAg. Muchos pacientes eventualmente comienzan a
dar HBsAg negativo (ver Hoofnagle et al., (1997) New Engl.
Jour. Med. 336(5):347-356 para una revisión
de la literatura).
El análisis continuo de los datos obtenidos por
estos métodos permite la modificación del régimen de tratamiento
durante la terapia, así que se administran cantidades óptimas de
cada componente en la combinación, y así la duración del tratamiento
también puede ser determinada. Así, el calendario del tratamiento
régimen/dosificación puede ser racionalmente modificado a través del
curso de la terapia de tal manera que se administran cantidades
menores de cada uno de los compuestos antivirales usados en
combinación, los cuales, juntos, exhiben efectividad anti virus de
la hepatitis, tales que la administración de tales compuestos
antivirales en combinación es continuada sólo durante el tiempo que
sea necesario para el tratamiento exitoso de la infección.
El siguiente ejemplo no limitante sirve para
ilustrar varios aspectos de la presente invención:
Una solución de
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
(5.14 g, 0.0315 molar), butiraldehído (3.35 ml, 0.0380 molar) y
Negro de Pd (1 g) en 200 ml de metanol fue hidrogenada (60
psi/29ºC/21 hrs.). Después de filtrar la mezcla resultante, el
filtrado fue concentrado en vacío para dar un aceite. El compuesto
del título fue cristalizado desde acetona, y recristalizado desde
metanol/acetona, m.p. ca. 132ºC. La asignación de la estructura fue
soportada por RMN, espectro infrarrojo y análisis elemental.
Análisis calcd. para C_{10}H_{21}NO_{4}: C,
54.78; H, 9.65;
N, 6.39. Hallado: C, 54.46; H, 9.33; N, 6.46.
Anhídrido acético (1.08 g, 0.0106 molar) fue
adicionado al compuesto del título del ejemplo 1 (0.50 g, 0.0023
molar) en 5 ml de piridina y agitado por 17 días a temperatura
ambiente. El producto fue evaporado bajo gas nitrógeno. El compuesto
resultante del título fue purificado mediante cromatografía en
sílica gel. La asignación de la estructura fue soportada mediante
RMN, espectro infrarrojo y análisis elemental.
Análisis calcd. para C_{18}H_{29}NO_{8}: C,
55.80; H, 7.54;
N, 3.62. Hallado: C, 55.42; H, 7.50; N, 3.72.
El efecto del anti-virus de
hepatitis B del
(-)-2'-desoxi-3'-tiocitidina-5'-trifosfato
(3TC) solo y en combinación con
N-nonil-DNJ fue determinado de
acuerdo a Korba ((1996) Antiviral Research
29(1):49-51), usando la estrategia
"combostat" (Comstat Program, Combostat Corp., Duluth, MN). El
método combostat involucra dilución serial del IC-90
de cada compuesto. El IC-90 del
N-nonil-DNJ ha sido determinado para
estar entre 4 y 10 \mug/ml (T. Block and G. Jacob, observación sin
publicar). El IC-90 aceptado para 3TC en células EGP
2.2.15(2.2.15) es 300 nM a 500 nM (Doong et al. (1991)
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:8495-8499).
Células 2.2.15, descritas en Sells et al.
(1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:1005-1009,
fueron mantenidas en medio RPMI 1640 (Gibco BRL,
#31800-22) suplementado con suero bovino fetal, 200
\mug/ml G418 (Gibco BRL 066-1811). Las células
fueron sembradas en matraces de 25 cm^{2} a 80% de confluencia.
Cinco días más tarde, en los matraces en triplicado que bien no
recibieron compuesto, diluciones seriales de 3TC más
N-nonil-DNJ. A 2, 4, y 6 días
después de la adición del compuesto (con reposición del medio en
estos días), fue determinada la cantidad de ADN del virus hepatitis
B (HBV) en el medio de cultivo mediante análisis PCR de partículas
de polietilenglicol-sedimentado. Así, en estos
experimentos, las partículas envueltas no fueron distinguidas de los
nucleocápsidos. Los productos PCR-amplificados
fueron resueltos mediante electrofóresis en gel de agarosa (1.5% de
agarosa), y el fragmento nucleótido 538 fue cuantificado mediante
escaneo de banda (HP Jet imagen). La cantidad de HBV recuperado a
partir de células sin tratar se asume como 100%. Los datos del punto
a 6-días se presentan en la figura 1 como los
valores promedio de al menos 3 matraces separados, y el error
estándar nunca fue mayor que 20% con un error promedio del 12%.
Para cada una de las series de 3 puntos ensayadas
en el tiempo, la combinación de 3TC más
N-nonil-DNJ fue significativamente
más efectiva en la inhibición de la secreción HBV que cualquier
compuesto solo. Conclusiones basadas sobre análisis PCR sólo hacen
difícil asignar valores IC-50 precisos. La
sensibilidad extrema y la naturaleza delicada del PCR, por ejemplo,
pueden explicar la inhabilidad para lograr inhibición mayor del 90%
de HBV mediante 3TC solo, aun a 300 nM. Cada experimento incluyó
controles para asegurar que el PCR fuera realizado en un rango de
concentraciones de ADN en que la reacción produce resultados
proporcionales a la cantidad de ADN en la muestra. La resolución es
aproximadamente 3 veces, i.e., pueden ser detectadas 3 veces las
diferencias en concentraciones de ADN. La incapacidad para detectar
consistentemente diferencias de menos de 3 veces probablemente
explica la falla del 3TC solo para lograr inhibición del 90%. Esto
sugiere que un muy alto estándar de inhibición puede ser encontrado
para el PCR para detectar la inhibición. Consecuentemente, la
tendencia, a través de los tres puntos separados en el tiempo, es
clara: el efecto combinado del 3TC más
N-nonil-DNJ es mayor que el de cada
compuesto solo, o los efectos individuales aditivos de cada
compuesto. Estos datos sugieren que el IC-50 del 3TC
ha sido movido de cerca de 60 nM a cerca de 0.48 nM cuando están
presentes 0.016 \mug/ml de
N-nonil-DNJ.
Con el objetivo de evaluar la eficacia del
N-nonil-DNJ en combinación con el
3TC (u otro nucleósido o nucleótido análogo) contra el virus de la
hepatitis B en un modelo animal usando una marmota, fue realizado
primero un experimento de monoterapia usando
N-nonil-DNJ solo. Fue necesario
determinar si el N-nonil-DNJ tiene
cualquier efecto anti-HBV en la marmota y, si el
N-nonil-DNJ tiene un efecto
benéfico, para diseñar un estudio de combinación basado en la
relación dosis-respuesta de este fármaco solo.
Por lo tanto, cinco grupos de cuatro animales
cada uno (todos los grupos tienen ambos sexos, pero el control tiene
2 de cada sexo) fueron asignados a dosis BID orales de 0, 12.5, 25,
50, y 100 mg/Kg/día. Estos eran animales salvajes criados en el
Laboratorio. Todos los animales fueron infectados con el virus de la
hepatitis de la marmota (WHV) cuando eran neonatos, y han sido
probados positivos en pruebas serológicas para el antígeno de
superficie WHV. Fueron tomadas muestras de sangre una semana antes
de la dosis (-1 semana), inmediatamente antes de la dosis (0
semanas), semanalmente durante la dosis (1, 2, 3, y 4 semanas) y
después del final de la dosis (5, 6, 8, y 10 semanas).
Hay 2 mediciones de la eficacia del fármaco:
reducción total en el ADN HBV (medido mediante PCR cuantitativo), y
reducción en el ADN HBV de cápsidos con las glicoproteínas de
superficie intactas, que es la forma activa del virus (medido
mediante una prueba de precipitación inmune tipo ELISA seguido por
PCR cuantitativo. Los experimentos de cultivo de células con
N-nonil-DNJ demostraron poco o
ningún efecto de este compuesto sobre el ADN HBV total, pero si un
efecto marcado sobre el ADN precipitado inmune (IPDNA). No es
sorprendente que el ensayo del IPDNA sea totalmente variable; como
una compensación parcial por esto, fueron conducidas cuatro pruebas
de ensayo, cada una conteniendo muestras de todos los animales, pero
diferentes subgrupos de las semanas de estudio.
Para resumir los resultados, El
N-nonil-DNJ no tiene efecto sobre
las mediciones del ADN HBV total, que fueron esencialmente
constantes para todos los niveles de dosis sobre las porciones
pre-dosificadas y dosificadas del estudio. Del otro
lado, los niveles de IPDNA no fueron constantes a través del periodo
de tiempo del estudio. Las dosis bajas en los animales tienden a
incrementar los niveles de IPDNA a través del periodo de
dosificación (semanas 0-4), mientras que las dosis
altas tienden a disminuir los niveles de IPDNA durante el mismo
periodo de tiempo. Trazando una línea recta para las respuestas de
cada animal, hay una diferencia significativa en las pendientes de
estas líneas debido a cada dosis o nivel en el plasma del fármaco.
Los niveles del fármaco en el plasma fueron también totalmente
variables: los animales con los niveles en el plasma más bajos en su
grupo de dosis, tienen menores niveles en el plasma que los animales
con los más altos niveles en el plasma del siguiente grupo de dosis
menor. No hubo diferencias entre respuestas de machos y hembras en
cualquiera de las mediciones.
No hubo patrones claros en los cambios en los
niveles en el plasma del N-nonil-DNJ
que puedan ser relacionados a la semana de dosificación o al tiempo
previo a la dosis. Puesto que los niveles en el plasma dentro de un
animal se mostraron razonablemente consistentes durante la
dosificación, el nivel medio en el plasma para cada animal fue usado
para modelado subsiguiente. Los niveles en el plasma para cada
semana del periodo de dosificación son graficados para cada animal
vs. dosis (una pequeña cantidad de ruido al azar es adicionado al
nivel de dosis para de esta manera poder distinguir los puntos que
tienden a estar en la cima de la gráfica) (figura 2).
Los niveles totales de ADN HBV fueron
esencialmente constantes a través del tiempo en cada animal (datos
no mostrados). Fue una insinuación ligera de una relación
dosis-respuesta con niveles de disminución de los
virus con los niveles de aumento del fármaco, excepto que tres
animales en la dosis más alta tuvieron muy altos niveles de virus.
No es posible concluir que hay cualquier relación entre la dosis de
N-nonil-DNJ y el ADN HBV total. Es
posible que hayan dos poblaciones de animales, respondedores (tal
como animal r) y no respondedores (animales i, m, y d), pero se
requerirán mas datos para permitir una conclusión firme en este
punto.
Existió variación sustancial en el ensayo del
IPDNA (ambos entre corrida de ensayo y corrida de ensayo) (datos no
mostrados). Aun así, fue posible observar y modelar una pendiente
entre las semanas 0-4 que esta generalmente
aumentando para animales con dosis baja y disminuyendo para animales
con dosis alta. Este cambio en pendiente fue estadísticamente
significativo (p<0.005).
Antes que los modelos estén encajados en los
datos, se aplico una transformación logarítmica porque: 1) la
variación en el IPDNA aumenta con el incremento de los valores del
IPDNA; la transformación logarítmica dan valores con una variación
casi constante, y 2) Se espera que los efectos de la fármaco
aparezcan como un multiplicador constante del nivel de IPDNA. Puesto
que hay valores cero del IPDNA, se adicionó un pequeño valor (cerca
de ½ del valor no cero mas pequeño), a todos los valores antes de la
transformación logarítmica.
Dos aproximaciones fueron usadas para modelar los
cambios en la pendiente para las semanas con dosis de
N-nonil-DNJ: una aproximación de
modelo lineal y un modelo no lineal. Ambas aproximaciones asumen que
la velocidad (lineal) de cambio del Log(IPDNA) medida sobre
el periodo de dosificación es la medida "correcta" para
reflejar el efecto de la fármaco sobre el virus. Ambas
aproximaciones están ajustadas en etapas, y la primera etapa es
común para ambas aproximaciones. Primero, es hecho un modelo de
regresión de línea recta usando las semanas 0-4 para
predecir log(IPDNA+10) separadamente para cada animal por
combinación corrida. En la segunda etapa , la variable respuesta es
la pendiente llena en la primera etapa.
Para la aproximación lineal, un modelo se ajusta
con la pendiente a la semana a medida que la dosis que corre se
considera como un bloqueo, la dosis tiene un efecto significativo
(casi todo este efecto es debido a una pendiente para dosificar) , y
el error relevante para ensayar efecto de la dosis es la variación
entre animales tratados igualmente (después de los ajustes para las
corridas como bloques). Este es similar para el uso de los datos de
calibración dentro de cada corrida para primero ajustar cada dato de
corrida a una concentración de ADN de virus común; la diferencia es
que aquí los datos de las marmotas son usados para el ajuste de
corrida antes que solo los datos de calibración.
Para la aproximación no lineal, una logística de
parámetro cuatro es ajustada con la pendiente a la semana como la
respuesta y la dosis como el predictor. De nuevo, la corrida es
considerada un bloque, pero puesto que todas las corridas no tienen
semana, no es posible reflejar totalmente el bloqueo en la
aproximación no lineal Aun así, el modelo no lineal produce un EC50
de 7.88 mg/Kg/dosis BID. La pendiente máxima promedio observada fue
2.71 adicional Log(IPDNA \mug/mL)/semana, o un incremento
de cerca de 150%. La pendiente mínima promedio observada con
N-nonil-DNJ es 0.31 menos
Log(IPDNA \mug/mL)/semana), o cerca de una disminución del
cerca de 25%/semana. Las pendientes, los modelos llenos, los
estimados de los parámetros de este modelo, y los errores estándar
aproximados para estos parámetros son mostrados en la Figura 3. Los
datos indican una dosis de monoterapia efectiva aproximada del
N-nonil-DNJ en marmotas de
Norteamérica de cerca de 16 mg/Kg/día. Ya sea en marmotas o humanos,
la dosis efectiva de ambos el
N-nonil-DNJ y el agente antiviral
nucleósido o nucleótido administrado en combinación pueden ser
administrado en 2 subdosis iguales diarias (i.e. B.I.D.).
Las Figuras 2 y 3 muestran letras para indicar
los animales. La tabla 2 muestra los códigos de los animales, el
sexo y la dosis.
| Códigos de animales, Sexo, y Dosis | |||
| Numero del animal | Letra Código | Sexo | Dosis |
| F95343 | b | F | 0 |
| M96364 | n | M | 0 |
| F96304 | k | F | 0 |
| F96301 | j | F | 0 |
| M96285 | h | M | 6.25 |
| F96283 | g | F | 6.25 |
| F96391 | o | F | 6.25 |
| M96305 | l | M | 6.25 |
| F96271 | f | F | 12.5 |
| M96256 | e | M | 12.5 |
| M96404 | s | M | 12.5 |
| F96392 | p | F | 12.5 |
| F96163 | c | F | 25 |
| M96414 | t | M | 25 |
| F96393 | q | F | 25 |
| M95322 | a | M | 25 |
| M96286 | i | M | 50 |
| F96231 | d | F | 50 |
| F96402 | r | F | 50 |
| M96363 | m | M | 50 |
La actividad combinada del
N-nonil-DNJ y el nucleósido análogo
3TC pueden ser evaluados usando el modelo de infección con el virus
de la hepatitis B en la marmota de Norteamérica. Veintiocho marmotas
con infección persistente del virus de la hepatitis B (WHV) pueden
ser utilizados. Grupos de marmotas pueden ser tratados oralmente con
3TC solo (s.i.d.), con N-nonil-DNJ
solo (b.i.d.), o con combinaciones de los dos fármacos. La actividad
antiviral de las fármacos individuales y las combinaciones pueden
ser evaluadas mediante la medición del ADN WHV en el suero durante
el tratamiento, y comparando los resultados de los grupos tratados a
los controles placebo tratados.
Veintiocho marmotas con infección WHV persistente
establecida pueden ser usadas, todas las que fueron
experimentalmente infectadas con WHV durante la primera semana de
vida. Todas pueden estar WHsAg positivo en el momento de iniciar el
estudio.
Un total de ocho grupos experimentales pueden ser
usados. Las marmotas en cada grupo pueden ser estratificadas con
base en el sexo, peso corporal, y edad. El 3TC puede ser
administrado oralmente como una suspensión acuosa de tabletas Epivir
(Glaxo-Wellcome) una vez por día. El
N-nonil-DNJ puede también ser
administrado oralmente en solución acuosa, en dos dosis divididas.
El tratamiento con ambas fármacos puede ser seguido mediante la
administración de 4 a 5 mls de dieta de marmota liquida
semisintética para asegurar la completa ingestión de las
fármacos.
Los grupos experimentales pueden ser como
sigue:
\newpage
| Grupo ID | No. (mg/kg/día) | 3TC | N- nonil-DNJ (mg/kg/día) |
| 1 | 4 | 0.0 | 0.0 |
| 2 | 3 | 3.0 | 0.0 |
| 3 | 3 | 9.0 | 0.0 |
| 4 | 3 | 0.0 | 4.0 |
| 5 | 3 | 0.0 | 12.0 |
| 6 | 4 | 1.5 | 2.0 |
| 7 | 4 | 4.5 | 6.0 |
| 8 | 4 | 9.0 | 12.0 |
Las marmotas pueden ser anestesiadas (50 mg/Kg de
ketamina, 5 mg/Kg, 5 mg/Kg de zilazina), pesados, y tomadas muestras
de sangre antes del tratamiento inicial, a intervalos semanales
durante el periodo de seis semanas de tratamiento, y a 1, 2, y 4
semanas de seguido el tratamiento. El suero puede ser cosechado y
dividido en alícuotas. Una alícuota puede ser usada para análisis de
ADN WHV mediante técnica de punto-mancha
12-4 hibridación y por WHsAg mediante ELISA. Los
CBCs y los perfiles bioquímicos clínicos pueden ser obtenidos antes
del tratamiento y al final del tratamiento. Una segunda alícuota
puede ser mantenida como una muestra de archivo. Otras alícuotas de
suero pueden ser usadas para análisis de fármaco y análisis especial
de ADN WHV.
La invención que esta siendo aquí descrita,, será
obvio que la misma puede ser variada de muchas maneras.
Claims (11)
1. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de la infección con el virus de la hepatitis, que
comprende una primera cantidad de un compuesto del
N-sustituido-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
de Fórmula (I):
En donde:
R es seleccionado del grupo consistente de
alquilo de cadena recta teniendo una longitud de cadena de C_{6} a
C_{12}, y
W, X, Y, y Z son cada uno independientemente
seleccionado del grupo consistiendo de hidrógeno y butanoil; y
Una segunda cantidad de compuesto antiviral
seleccionado del grupo consistiendo de
2',3'-didesoxicitidina,
(-)-2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina, (-)-2'-desoxi-3'-tiocitidina-5'-trifosfato, y mezclas de los mismos; y
(-)-2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina, (-)-2'-desoxi-3'-tiocitidina-5'-trifosfato, y mezclas de los mismos; y
Un transportador aceptable farmacéuticamente,
diluyente, excipiente; y
Donde dicha primera y segunda cantidades de
dichos compuestos juntos comprenden una cantidad efectiva de
anti-virus de hepatitis de dichos compuestos.
2. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en donde W, X, Y, y Z son cada uno hidrógeno.
3. La composición farmacéutica de la
reivindicación 2 en donde R es nonil.
4. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en donde W, X, Y, y Z son cada uno butanoil.
5. La composición farmacéutica de la
reivindicación 4, en donde R es nonil.
6. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en donde dicho compuesto del
N-sustituido-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
es seleccionado del grupo consistente de
N-(n-nonil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
y
N-(n-nonil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol,
tetrabutirato, y dicho compuesto antiviral es
(-)-2'-desoxi-3'-tiocitidina-5'-trifosfato.
7. La composición farmacéutica de la
reivindicación 6, en donde dicho compuesto
N-sustituido-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
es
N-(n-nonil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol.
8. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en donde dicha primera cantidad de dicho compuesto
N-sustituido-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
esta en el rango de 0.1 mg a 100 mg.
9. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en donde dicha segunda cantidad de dicho compuesto
antiviral, o mezcla del mismo, esta en el rango de 0.1 mg a 500
mg.
10. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1 para el tratamiento de la infección con el virus de
la hepatitis B en un paciente humano, comprendiendo de 0.1 mg a 100
mg de
N-(n-nonil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
y de 0.1 mg a 500 mg de
(-)-2'-desoxi-3'-tiocitidina-5'-trifosfato.
11. Un uso de la composición farmacéutica de
acuerdo a las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de la infección con el virus de la
hepatitis.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4122197P | 1997-02-14 | 1997-02-14 | |
| US41221P | 1997-02-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2244048T3 true ES2244048T3 (es) | 2005-12-01 |
Family
ID=21915395
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98906475T Expired - Lifetime ES2244048T3 (es) | 1997-02-14 | 1998-02-12 | Uso de compuestos (n)-sustituidos-1,5-didesoxi-1,5-imino-d-glucitol en terapia de combinacion para el tratamiento de infecciones con virus de hepatitis. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1007058B1 (es) |
| JP (1) | JP2001512462A (es) |
| CN (1) | CN100382804C (es) |
| AT (1) | ATE295732T1 (es) |
| AU (1) | AU6169298A (es) |
| DE (1) | DE69830241T2 (es) |
| ES (1) | ES2244048T3 (es) |
| HK (1) | HK1027509A1 (es) |
| WO (1) | WO1998035685A1 (es) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030100532A1 (en) | 1997-02-14 | 2003-05-29 | Gary S. Jacob | Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy for treating hepatitis virus infections |
| CA2309321A1 (en) | 1997-11-10 | 1999-05-20 | G.D. Searle & Co. | Use of alkylated iminosugars to treat multidrug resistance |
| US6465488B1 (en) | 1997-12-11 | 2002-10-15 | Chancellor, Masters & Scholars Of The University Of Oxford | Inhibition of glycolipid biosynthesis |
| BR9813508A (pt) * | 1997-12-11 | 2000-10-03 | Univ Oxford | Inibição de replicação viral associada com membrana |
| EP1061922B9 (en) | 1998-02-12 | 2007-03-07 | United Therapeutics Corporation | Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections |
| US6689759B1 (en) | 1998-02-12 | 2004-02-10 | G. D. Searle & Co. | Methods of Treating hepatitis virus infections with N-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy |
| EP1714676A3 (en) * | 1998-02-12 | 2006-11-15 | G.D. Searle LLC. | Use of N-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections |
| WO2001008672A2 (en) * | 1999-02-12 | 2001-02-08 | G.D. Searle & Co. | Glucamine compounds for treating hepatitis virus infections |
| EP1658846B1 (en) * | 1999-02-12 | 2008-07-30 | United Therapeutics Corporation | N-(8,8,8-trifluorooctyl)-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol for treating hepatitis virus infections |
| AU3595500A (en) * | 1999-02-12 | 2000-08-29 | G.D. Searle & Co. | Use of substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections |
| US7256005B2 (en) | 1999-08-10 | 2007-08-14 | The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford | Methods for identifying iminosugar derivatives that inhibit HCV p7 ion channel activity |
| EP1210082B1 (en) | 1999-08-10 | 2008-01-02 | The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford | Long chain n-alkyl compounds and oxa-derivatives thereof and use as antiviral compositions |
| WO2001060366A1 (en) * | 2000-02-14 | 2001-08-23 | Pharmacia Corporation | Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections |
| AU2003302370A1 (en) * | 2002-09-23 | 2004-06-18 | The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford | Use of iminosugar derivatives to inhibit ion channel activity |
| KR102672512B1 (ko) | 2018-09-12 | 2024-06-10 | 노파르티스 아게 | 항바이러스 피리도피라진디온 화합물 |
| CN114667285A (zh) | 2019-09-26 | 2022-06-24 | 诺华股份有限公司 | 抗病毒吡唑并吡啶酮化合物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995006061A1 (en) * | 1993-08-20 | 1995-03-02 | G.D. Searle & Co. | Retroviral protease inhibitors and combinations thereof |
-
1998
- 1998-02-12 AT AT98906475T patent/ATE295732T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 CN CNB988039427A patent/CN100382804C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-12 WO PCT/US1998/003004 patent/WO1998035685A1/en active IP Right Grant
- 1998-02-12 ES ES98906475T patent/ES2244048T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 JP JP53598798A patent/JP2001512462A/ja active Pending
- 1998-02-12 DE DE69830241T patent/DE69830241T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 AU AU61692/98A patent/AU6169298A/en not_active Abandoned
- 1998-02-12 EP EP98906475A patent/EP1007058B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-10-24 HK HK00106758A patent/HK1027509A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1251993A (zh) | 2000-05-03 |
| HK1027509A1 (en) | 2001-01-19 |
| ATE295732T1 (de) | 2005-06-15 |
| WO1998035685A1 (en) | 1998-08-20 |
| DE69830241T2 (de) | 2006-01-26 |
| CN100382804C (zh) | 2008-04-23 |
| DE69830241D1 (de) | 2005-06-23 |
| EP1007058A1 (en) | 2000-06-14 |
| EP1007058B1 (en) | 2005-05-18 |
| AU6169298A (en) | 1998-09-08 |
| JP2001512462A (ja) | 2001-08-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2272054T3 (es) | Uso de compuestos de n-sustituido-1,5-didesoxi-1,5-imino-d-glucitol para tratar infecciones por el virus de la hepatitis. | |
| ES2244048T3 (es) | Uso de compuestos (n)-sustituidos-1,5-didesoxi-1,5-imino-d-glucitol en terapia de combinacion para el tratamiento de infecciones con virus de hepatitis. | |
| ES2649410T3 (es) | Agentes antivirales para la hepatitis B | |
| US7816560B1 (en) | Long chain n-alkyl compounds and oxa-derivatives thereof | |
| US6689759B1 (en) | Methods of Treating hepatitis virus infections with N-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy | |
| ES2311921T3 (es) | N-(8,8,8-trifluorooctil)1-5,-didesoxi-1,5-imino-d-glucitol para tratar infecciones por el virus de la hepatitis. | |
| US20110171174A1 (en) | Synergistic Combinations of a Macrocyclic Inhibitor of HCV and a Nucleoside | |
| JP2021531344A (ja) | Ｂ型肝炎ウイルス阻害剤 | |
| ES2325088T3 (es) | Compuestos utiles en el tratamiento de hiv. | |
| US20050119310A1 (en) | Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections | |
| US7612093B2 (en) | Compositions of treating hepatitis virus infections with N-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol compounds in combination therapy | |
| JP4887305B2 (ja) | Ｈｉｖの治療に有用な化合物 | |
| JP2008526713A5 (es) | ||
| Uckun et al. | Therapeutic innovations against HIV | |
| CA2167841A1 (en) | Method of inhibiting the production of human immunodeficiency viruses with substituted azaspiranes | |
| EP1714676A2 (en) | Use of N-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections | |
| WO2010151672A2 (en) | Amino acid derived ureas |