ES2243978T3 - Composiciones que comprenden un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 y un antagonista del receptor de leucotrieno b4. - Google Patents
Composiciones que comprenden un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 y un antagonista del receptor de leucotrieno b4.Info
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Abstract
SE DESCRIBE UN TRATAMIENTO CON UN INHIBIDOR DE LA CICLOOXIGENASA 2 Y UN ANTAGONISTA DE LOS RECEPTORES DEL LEUCOTRIENO B4 QUE ES UTIL PARA REDUCIR EL RECHAZO DE ORGANOS TRASPLA NTADOS EN EL RECEPTOR Y PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES AUTOINMUNES.
Description
Composiciones que comprenden un inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 y un antagonista del receptor de
leucotrieno B_{4}.
Esta invención pertenece al campo de la
inmunología clínica y está relacionada con composiciones que tiene
propiedades inmunosupresoras. De particular interés es su
utilización en un método para reducir el rechazo agudo o crónico del
receptor de células u órganos transplantados y para el tratamiento
de las enfermedades autoinmunes, reacciones de hipersensibilidad de
tipo agudo o retardado, trastornos alérgicos, granulomas,
meningitis y shock séptico, mediante la administración de un
inhibidor de la ciclooxigenasa-2 y un antagonista
del receptor de leucotrieno B_{4}(LTB_{4}).
El transplante exitoso de órganos requiere una
intervención fisiológica y farmacológica efectiva del sistema
inmune del receptor de un órgano. Los mecanismos inmunológicos son
universales dentro de la especie humana, pero algunas diferencias
en la histocompatibilidad entre el donante y el receptor del órgano
pueden conducir al rechazo del tejido del donante al estimular el
sistema inmune del receptor excepto, tal vez, en emparejamientos
donante-receptor de tipo monocigótico. Una
aproximación a la intervención de la respuesta inmune en el
receptor de un transplante de órganos, especialmente un receptor
elegido para un injerto alogénico, consiste en la utilización de
drogas inmunosupresoras. Estas drogas se utilizan para prolongar la
supervivencia de los órganos transplantados en los receptores, en
casos que implican, por ejemplo, transplantes de riñón, hígado,
corazón, pulmón, médula ósea y páncreas.
Hay disponibles diversos tipos de drogas
inmunosupresoras que se utilizan para reducir el rechazo del órgano
en el transplante. Tales drogas pertenecen a tres clases
principales, que son: agentes antiproliferación, compuestos que
actúan como antiinflamatorios e inhibidores de la activación de los
linfocitos.
Ejemplos de la clase de agentes citotóxicos o
antiproliferación son la azatioprina, la ciclofosfamida y el
metotrexato. El compuesto azatioprina actúa interrumpiendo la
síntesis del ADN mediante la inhibición del metabolismo de la
purina. El compuesto ciclofosfamida es un agente alquilante que
interfiere en la acción de las enzimas y la proliferación de
células e interrumpe la síntesis del ADN uniéndose al ADN, al ARN y
a las proteínas celulares. El compuesto metotrexato es un
antagonista del ácido fólico que interfiere la síntesis de
nucleótidos y proteínas. Las drogas del tipo antiproliferación
pueden ser inmunosupresores efectivos en pacientes con trastornos
inflamatorios crónicos y en receptores de transplantes de órganos,
limitando la proliferación celular. Estas drogas que impiden la
mitosis y la división celular tienen efectos secundarios
citotóxicos graves sobre las poblaciones de células normales que
tienen una tasa de renovación alta, como, por ejemplo, las células
de la médula ósea y las células de la pared del tracto
gastrointestinal (GI). De acuerdo con esto, tales drogas tienen con
frecuencia graves efectos secundarios, en particular, linfopenia,
neutropenia, decaimiento de la médula ósea, cistitis hemorrágica,
daños hepáticos, incidencia creciente de la malignidad, pérdida del
cabello, alteraciones del tracto GI e infertilidad.
Una segunda clase de drogas inmunosupresoras que
se pueden utilizar en transplantes la proporcionan los compuestos
que tiene una acción antiinflamatoria. Los representantes de esta
clase de drogas se conocen generalmente como corticosteroides
adrenales y tienen la ventaja de no producir efectos citotóxicos
sistémicos globales. Estos compuestos actúan generalmente
impidiendo o inhibiendo las respuestas inflamatorias o reduciendo
la producción de citoquina, o reduciendo la quimiotaxis, o
reduciendo la activación de los neutrófilos, macrófagos o
linfocitos, o la función efectora. Ejemplos típicos de
corticosteroides adrenales son la prednisona y la prednisolona, que
afectan al metabolismo de los carbohidratos y de las proteínas, así
como a las funciones inmunes. En ocasiones, los compuestos de esta
clase se utilizan en combinación con agentes citotóxicos, como los
compuestos antiproliferación, porque los corticosteroides son
significativamente menos tóxicos. Sin embargo, a los
corticosteroides adrenales les falta especificidad de efecto y
pueden ejercer una amplia gama de efectos antiinflamatorios e
inmunes. Los efectos secundarios típicos de esta clase incluyen el
aumento de infecciones en el receptor de órganos y la interferencia
en la cicatrización de las heridas, así como la desestabilización
del equilibrio hemodinámico, del matabolismo de los carbohidratos y
de los huesos y de la regulación de las sales minerales.
Una tercera clase de drogas inmunosupresoras que
se pueden utilizar en transplantes de órganos la proporcionan los
compuestos que son inmunomoduladores y generalmente impiden o
inhiben la activación de los leucocitos. Tales compuestos actúan
generalmente bloqueando las funciones efectoras o la proliferación
de las células T activadas, o inhibiendo la producción de citoquina,
o impidiendo o inhibiendo la activación, la diferenciación o las
funciones efectoras de las plaquetas, los granulocitos, las células
B o las acciones de los macrófagos. La familia de compuestos de la
ciclosporina es el principal ejemplo de drogas de esta clase. Tales
compuestos son metabolitos micóticos polipéptidos que se ha
descubierto que son muy efectivos suprimiendo células T auxiliares
para reducir la respuesta tanto celular como humoral a antígenos de
nueva aparición. Las ciclosporinas alteran la actividad de los
macrófagos y linfocitos, reduciendo la producción o secreción de
citoquina y, en particular, interfiriendo en la activación de las
células CD4 específicas del antígeno, impidiendo la secreción de
IL-2 y la secreción de muchos productos de las
células T, así como interfiriendo en la expresión de los receptores
de esas linfoquinas sobre diversos tipos de células. La
ciclosporina A, en particular, ha sido ampliamente utilizada como
agente inmunosupresor en transplantes de órganos. Otros metabolitos
microbianos incluyen ciclosporinas como, por ejemplo, la
ciclosporina B y la ciclosporina G, y otro producto microbiano
conocido como FK-506. La ciclosporina A suprime la
inmunidad humoral así como las reacciones mediadas por las células.
La ciclosporina A está indicada para el rechazo de órganos en
transplantes de riñón, hígado, corazón, páncreas, médula ósea y
corazón-pulmón. La ciclosporina A también es útil en
el tratamiento de las enfermedades autoinmunes e inflamatorias,
incluida la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, la
enfermedad de Graves, la psoriasis aguda, la anemia aplástica, la
esclerosis múltiple, la alopecia areata, el pénfigo y el
penfigoide, la dermatomiositis, la polimiositis, la enfermedad de
Behçet, la uveitis, la sarcoidosis pulmonar, la cirrosis biliar, la
miastenia gravis y la dermatitis atópica.
Las ciclosporinas tienen varias desventajas
importantes. Aunque las ciclosporinas han aportado beneficios
importantes al transplante de órganos, las ciclosporinas son
inmunosupresores no específicos. Las reacciones inmunes deseables
pueden resultar reducidas frente a antígenos extraños. Las dosis
toleradas no proporcionan una supresión completa de la respuesta de
rechazo. De ese modo, no se impiden totalmente las reacciones
inmunológicas al tejido transplantado, requiriéndose un tratamiento
concomitante con prednisona, metilprednisolona y/u otros agentes
inmunosupresores, incluyendo anticuerpos monoclonales como, por
ejemplo, el anti-CD3 o el
anti-CD5/CD7. Las ciclosporinas pueden provocar
efectos secundarios graves en muchos receptores de órganos y, en
función del paciente, exhiben efectos variables sobre el hígado, el
riñón, el SNC y el tracto GI. De especial importancia entre los
efectos secundarios adversos son los daños al riñón y al hígado, la
hiperplasia del tejido de las encías, la hipertensión refractoria y
una mayor incidencia de infecciones y de malignidad.
En consecuencia, sigue existiendo la necesidad de
drogas inmunosupresoras eficaces y selectivas en los transplantes
de órganos, especialmente para injertos entre pares
donante-receptor no perfectamente emparejados.
Las prostaglandinas y los leucotrienos son
mediadores lípidos que se producen en una diversidad de estados de
las enfermedades inflamatorias. Los dos son productos del
metabolismo del ácido araquidónico. Las ciclooxigenasas
(COX-1 y COX-2) son las enzimas que
catalizan la conversión del ácido araquidónico en prostaglandinas.
La 5-lipoxigenasa (5-LO) cataliza la
conversión del ácido araquidónico en leucotrieno. Se han descrito
productos de ambas vías asociados al rechazo de los transplantes en
humanos y en modelos animales. La producción en exceso de estos
mediadores puede desempeñar un papel acelerando la pérdida de la
función del transplante, particularmente en el riñón. A pesar de
todo, se ha orientado muy poca investigación a la determinación de
los efectos directos de los eicosanoides sobre el rechazo de
tejidos.
Se han descrito compuestos que inhiben
selectivamente la ciclooxigenasa 2. La patente de Estados
Unidos
5.380.738 describe oxazoles que inhiben selectivamente la ciclooxigenasa-2. La patente de Estados Unidos 5.344.991 describe ciclopentenos que inhiben selectivamente la ciclooxigenasa-2. La patente de Estados Unidos 5.393.790 describe compuestos de espiro que inhiben selectivamente la ciclooxigenasa-2. WO94/15932 describe derivados del tiofeno y del furano que inhiben selectivamente la ciclooxigenasa-2. WO94/27980 describe oxazoles que inhiben selectivamente la ciclooxigenasa-2. WO95/00501 describe compuestos que inhiben selectivamente la ciclooxigenasa-2. WO94/13635 describe compuestos que inhiben selectivamente la ciclooxigenasa-2. WO94/20480 describe compuestos que inhiben selectivamente la ciclooxigenasa-2. WO94/26731 describe compuestos que inhiben selectivamente la ciclooxigenasa-2. WO95/15316 describe derivados de la pirazolil sulfonamida que inhiben selectivamente la ciclooxigenasa-2. WO96/41645, que forma parte de la técnica anterior en virtud del artículo 54(3) EPC, divulga una combinación de un inhibidor de ciclooxigenasa-2 y un antagonista del receptor de leucotrieno B_{4}.
5.380.738 describe oxazoles que inhiben selectivamente la ciclooxigenasa-2. La patente de Estados Unidos 5.344.991 describe ciclopentenos que inhiben selectivamente la ciclooxigenasa-2. La patente de Estados Unidos 5.393.790 describe compuestos de espiro que inhiben selectivamente la ciclooxigenasa-2. WO94/15932 describe derivados del tiofeno y del furano que inhiben selectivamente la ciclooxigenasa-2. WO94/27980 describe oxazoles que inhiben selectivamente la ciclooxigenasa-2. WO95/00501 describe compuestos que inhiben selectivamente la ciclooxigenasa-2. WO94/13635 describe compuestos que inhiben selectivamente la ciclooxigenasa-2. WO94/20480 describe compuestos que inhiben selectivamente la ciclooxigenasa-2. WO94/26731 describe compuestos que inhiben selectivamente la ciclooxigenasa-2. WO95/15316 describe derivados de la pirazolil sulfonamida que inhiben selectivamente la ciclooxigenasa-2. WO96/41645, que forma parte de la técnica anterior en virtud del artículo 54(3) EPC, divulga una combinación de un inhibidor de ciclooxigenasa-2 y un antagonista del receptor de leucotrieno B_{4}.
Se han descrito compuestos que afectan a los
receptores de leucotrieno B_{4}. La patente de Estados Unidos nº
5.384.318 describe sulfonamidas sustituidas para el tratamiento del
asma. La patente de Estados Unidos nº 5.246.965 describe aril
éteres como antagonistas del receptor de leucotrieno B_{4}.
En la técnica se conocen terapias combinadas de
NSAIDs y otros reactivos. Se han descrito analgésicos en
combinación (W. Beaver, Am. J. Med., 77, 38 (1984)),
aunque tales combinaciones no reducen sustancialmente los efectos
adversos. Se ha descrito la combinación de NSAIDs y esteroides. Se
ha descrito una combinación de indometacin, un esteroide y un
lipopolisacárido para el tratamiento de lesiones en la médula
espinal (L. Guth y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
91, 12308 (1994)). G. Hughes y otros, describen
combinaciones de corticosteroides con NSAIDs para el tratamiento de
las quemaduras solares (Dermatology, 184, 54 (1992)). C.
Stewart y otros, (Clin. Pharmacol. Ther., 47,
540 (1990)) describen como segura la combinación de naproxeno y
metotrexato, aunque se ha informado de que la administración
concurrente de metotrexato con otras NAIDs es tóxica y en ocasiones
fatal. Se describe una combinación de un inhibidor dual de la
5-lipoxigenasa/ciclooxigenasa con un glucocorticoide
para el tratamiento de enfermedades de la piel (K. Tramposch,
Inflamation, 17, 531 (1993)). Las combinaciones de
NSAIDs y esteroides sólo deben utilizarse en el tratamiento de la
esclerosis si los pacientes no responden a ningún otro tratamiento
(S. Lightman y P. Watson, Am. J. Ophtalmol., 108, 95
(1989)). Se han utilizado combinaciones de inhibidores de la
ciclooxigenasa, inhibidores de la lipoxigenasa, inhibidores de la
colagenasa y agentes citotóxicos en el tratamiento del cáncer de
pulmón de células no pequeñas (B. Teicher y otros,
Cancer. Chemother. Pharmacol., 33, 515 (1994)). Se han
descrito combinaciones de naproxeno con otras NAIDs en el
tratamiento de la artritis. R. Willikens y E. Segre (Arthritis
Rheum., 19, 677 (1976)) describen la combinación de aspirina
y naproxeno como más efectiva que la aspirina sola para el
tratamiento de la artritis reumatoide. Se han descrito el naproxeno
y el acetaminofén juntos para el tratamiento del dolor asociado a
la artritis (P. Seideman y otros, Acta Orthop.
Scand., 64, 285 (1993)) Sin embargo, las combinaciones
de naproxeno con indometacin o ibuprofeno no ofrecen ninguna
ventaja en el tratamiento de la artritis (M. Seifert y C. Engler,
Curr. Med. Res. Opin., 7, 38 (1980)).
El tenidap se ha descrito como inhibidor de las
ciclooxigenasas y modificador de la citoquina [F. Breedveld, Scand.
J. Rheumatol., 23 (Supp. 100), 31 (1994)]. La
publicación de la patente WO94/02448, publicada el 3 de Febrero de
1994, describe derivados del ácido hidroxámico como inhibidores
duales de la lipoxigenasa y la ciclooxigenasa que tienen utilidad
inmunosupresora. La patente de Estados Unidos nº 4.595.699, de
Terada y otros, describe que algunos derivados del ácido fenil
alcanoico tienen una actividad reguladora analgésica,
antiinflamatoria e inmune. R. Bartlett y otros, describen las
tiazolo(3,2-b)(1,2,4)triacin-7-onas
como agentes antiinflamatorios con propiedades inmunomoduladoras
[Drugs Exptl. Clin. Res., 15, 521 (1989)]. J. Shaw y
R. Greatorex [Adv. Prostaglandin, Thromboxane, Leukotriene
Res., 13, 219 (1985)] describen que, mientras la
aspirina y el salicilato de sodio prolongan la supervivencia de los
injertos, un inhibidor de la ciclooxigenasa redujo el período de
supervivencia. V. Fimiani y otros, describen algunas NSAIDs que
pueden tener actividad en el tratamiento de las enfermedades
autoinmunes [EOS-Revista di Inmunologia and
Inmunofarmacologia, 13, 58 (1993)]. A. Badger y otros,
describen un incremento de la población de células supresoras
debido al indometacin [Immunopharm., 4, 149 (1982)].
J. Sheby y otros [Transplantation Proc., 19, 1435 (1987)] describen
que el indometacin invierte la prolongación de los injertos
inducida mediante transfusión. D. Latter y otros indican que el
indometacin resultó efectivo como inmunomodulador después de
quemaduras [J. Surg. Res., 43, 246 (1987)]. J. Tarayre
y otros, describen que el indometacin tiene un efecto en sus
modelos de hipersensibilidad retardada [Arzneim.-Forsch./Drug
Res., 40 1125 (1990)]. D. Braun y otros indican que un
inhibidor de la prostaglandina sintetasa puede ayudar a prevenir la
disminución inducida por la quimioterapia en la respuesta inmune
[Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 4, 21
Meeting, 223 (1985)]. La administración de tepoxalin
(inhibidor dual 5-LO y COX) y ciclosporina se ha
descrito [Fung-Leung y otros,
Transplantation, 60, 362 (1995)] en la supresión de la
reacción injerto versus receptor, aunque el efecto del tepoxalin no
pareció estar relacionado con la inhibición del metabolismo del
ácido araquidónico.
No ha habido combinaciones de un inhibidor
selectivo de la ciclooxigenasa-2 y un antagonista
del receptor de leucotrieno B_{4} de las que se haya informado que
aporten una prolongación significativa de la supervivencia del
injerto.
La reducción del rechazo por parte del receptor
de un órgano transplantado, o el tratamiento de una enfermedad
autoinmune o inflamatoria, o de una reacción de hipersensibilidad
de tipo agudo o retardado, de una reacción alérgica o un trastorno
asmático, o un tratamiento de dermatitis, artritis, meningitis,
granulomas, vasculitis, shock séptico o reacción injerto versus
receptor, puede conseguirse mediante un método para impedir o
suprimir las respuestas inmunes en un receptor o sujeto de
tratamiento, método que incluye tratar al sujeto con una cantidad
terapéuticamente efectiva de una combinación inmunosupresora de un
inhibidor de la ciclooxigenasa-2 y un antagonista
del receptor de leucotrieno B_{4}.
Así pues, la invención describe la utilización de
una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista del
receptor de leucotrieno B_{4} y un inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 elegido entre Dupont Dup 697,
Taisho NS-398, meloxicam, flosulida y compuestos de
Fórmula I
en donde A es un sustituyente del
anillo de 5 ó 6-miembros elegido entre anillos
heterocíclicos y carbocíclicos parcialmente no saturados o no
saturados;
en donde R^{1} es al menos un sustituyente
elegido entre heterociclo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo, en
donde R^{1} está opcionalmente sustituido en una posición
sustituible por uno o más radicales elegidos entre alquilo,
haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo,
hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro,
alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio;
en donde R^{2} es elegido entre alquilo y
amino; y
en donde R^{3} es un radical elegido entre
halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo,
cianoalquilo, heterociclooxi, alquiloxi, alquiltio,
alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclo,
cicloalquenilo, aralquilo, heterocicloalquilo, acilo,
alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo,
aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo,
ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo,
alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo,
aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo,
N-arilaminocarbonilo,
N-alquil-N-arilaminocarbonilo,
alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino,
N-arilamino, N-aralquilamino,
N-alquil-N-aralquilamino,
N-alquil-N-arilamino,
aminoalquilo, alquilaminoalquilo,
N-arilaminoalquilo,
N-aralquilaminoalquilo,
N-alquil-N-aralquilaminoalquilo,
N-alquil-N-arilaminoalquilo,
ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo,
N-arilamino-sulfonilo,
arilsulfonilo,
N-alquil-N-arilaminosulfonilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para preparar
un medicamento para suprimir la respuesta inmune, de
hipersensibilidad de tipo agudo o retardado en un sujeto.
La invención debería ser útil para, pero no
limitada a, los procedimientos de transplante de órganos y una
diversidad de estados de enfermedad. Por ejemplo, las combinaciones
de la invención deberían ser útiles para tratar a un receptor de un
injerto o de un órgano transplantado para reducir el rechazo del
receptor del injerto o para reducir una respuesta leucocitaria del
donante contra los tejidos del receptor. Tales combinaciones
deberían ser útiles, en particular, para transplantes de órganos,
como médula ósea, riñón, hígado, corazón,
corazón-pulmón, y páncreas. Las combinaciones de la
invención deberían ser también útiles para suprimir la respuesta
inmune en un sujeto humano o animal susceptible a, o aquejado por,
una enfermedad autoinmune o un estado con reacción o respuesta
autoinmune subyacente. Ejemplos de tales enfermedades tratables son
la reacción injerto versus receptor, la eritematosis lupus
sistémica, la esclerosis múltiple, la tiroiditis autoinmune, la
enfermedad de Graves, la anemia hemolítica autoinmune, la anemia
aplástica, la púrpura trombocitopénica autoinmune, la enfermedad
mixta del tejido conectivo, la enfermedad de Adison idiopática, el
síndrome de Sjogren, la diabetes mellitus insulino dependiente, la
artritis reumatoide, la osteoartritis, las enfermedades de la piel
y mucoepiteliales como, por ejemplo, la psoriasis (en todas sus
formas), el liquen, el eccema crónico y la pitiriasis, la
glomerulonefritis, la enfermedad intestinal inflamatoria, la
enfermedad de Crohn, la alopecia areata, el pénfigo y el penfigoide,
la dermatomiositis, la polimiositis, la enfermedad de Behçet, la
uveitis, la sarcoidosis pulmonar, la cirrosis biliar y la
dermatitis atópica. Las combinaciones de la invención deberían ser
también útiles en la supresión de la respuesta inmune en un sujeto
humano o animal susceptible a o aquejado por una alergia (que no
sea rinitis alérgica o asma), como, por ejemplo, urticaria o con
hipersensibilidad de las vías respiratorias. La invención debería
ser también útil en la supresión de la respuesta inmune en un
sujeto humano o animal aquejado por o susceptible al shock séptico.
Las combinaciones de la invención deberían ser también útiles para
impedir o suprimir las respuestas de hipersensibilidad de tipo
agudo o retardado, o estados resultantes de, o asociados a,
respuestas de hipersensibilidad como, por ejemplo, la dermatitis de
contacto, anemias hemolíticas, trombocitopenia inducida por
anticuerpos, síndrome de Goodpasture, neumonitis por
hipersensibilidad, glomerulonefritis, granulomas, encefalomielitis y
meningitis. La invención debería ser también útil en el tratamiento
del cáncer, incluidos la leucemia, el linfoma y los tumores sólidos,
incluidos los tumores pancreáticos, de mama, de colon, de pulmón,
los epiteliales y los melanomas.
Además de ser útil para el tratamiento de
humanos, estos compuestos son también útiles para el tratamiento
veterinario de mamíferos, incluyendo animales de compañía y de
granja tales como, pero no limitado a, caballos, perros, gatos,
vacas, ovejas y cerdos.
Las composiciones de la invención deberían ser
también útiles en el tratamiento de órganos antes del transplante.
Por ejemplo, un órgano extirpado a un donante podría ser almacenado
o transportado en un baño que contenga una composición
inmunosupresora de la invención. La composición inmunosupresora
actuaría para inhibir la reacción de los leucocitos del
donante.
Las composiciones de la invención deberían ser
también útiles en la terapia adjunta implicando, típicamente,
coadministración con un agente inmunosupresor adicional, como, por
ejemplo, un compuesto de ciclosporina o un compuesto Fujisawa
FK-506 (lactona macrólida), o rapamicin, o un
glucocorticoide, o un agente antiproliferación, o un anticuerpo
monoclonal como, por ejemplo, un agente anti-CD3
(anticuerpo anti-receptor de células T) o
anti-CD5/CD7 o un agente anti-CD4, o
un agente anti-receptor de IL-2
(anticuerpo anti-receptor de citoquina) o un
anti-IL-2 (anticuerpo
anti-citoquina), o Nippon NKT-01
(15-deoxiespergualina) o Syntex
RS-61443.
El término "inhibidor de la
ciclooxigenasa-2" incluye compuestos que inhiben
selectivamente la ciclooxigenasa-2 respecto a la
ciclooxigenasa-1. Preferiblemente, los compuestos
tienen ciclooxigenasa-2 con un IC_{50} de menos
de aproximadamente 0,5 \muM y también tienen un ratio de
selectividad para la inhibición de la
ciclooxigenasa-2 respecto a la
ciclooxigenasa-1 de al menos 50, y, más
preferiblemente, de al menos 100. Aún más preferiblemente, los
compuestos tienen ciclooxigenasa-1 con una IC_{50}
de más de aproximadamente 1 \muM, y, más preferiblemente, de más
de 20 \muM. Esta selectividad preferida puede indicar una
capacidad para reducir la incidencia de efectos secundarios comunes
inducidos por las NSAIDs.
El término "antagonista del receptor de
leucotrieno B_{4}" incluye compuestos que antagonizan
selectivamente un receptor de leucotrieno B_{4} con una IC_{50}
de menos de aproximadamente 10 \muM. Más preferiblemente, los
antagonistas del receptor de leucotrieno B_{4} tienen una
IC_{50} de menos de aproximadamente 1 \muM.
La expresión "terapia de combinación" (o
"coterapia"), al definir la utilización de un agente inhibidor
de la ciclooxigenasa-2 y un agente antagonista del
receptor de leucotrieno B_{4}, pretende incluir la administración
de cada agente de forma secuencial en un régimen que proporcionará
los efectos beneficiosos de la combinación de drogas. La expresión
también pretende incluir la coadministración de esos agentes de una
forma sustancialmente simultánea, como en una única cápsula que
contiene una proporción fija de dichos agentes activos, o en
múltiples cápsulas diferentes para cada agente.
La expresión "terapéuticamente efectiva"
pretende cualificar la cantidad de cada agente que se debe utilizar
en la terapia de combinación, que logrará el objetivo de mejora en
la gravedad y la frecuencia de la incidencia en relación con el
tratamiento de cada agente por separado, al tiempo que evita los
efectos secundarios adversos típicamente asociados a las terapias
alternativas.
Los antagonistas del receptor de leucotrieno
B_{4} preferidos incluyen calcitriol, ontazolast, Bayer
Bay-x-1005,
Ciba-Geigy CGS-25019C, ebselen, Leo
Denmark ETH-615, Lilly LY-293111,
Ono ONO-4057, Terumo TMK-688,
Boehringer Ingelheim BI-RM-270,
Lilly LY 213024, Lilly LY 264086, Lilly LY 292728, Ono ONO LB457,
Pfizer 105696, Perdue Frederick PF 10042,
Rhone-Poulenc Rorer RP 66153, SmithKline Beecham
SB-201146, SmithKline Beecham
SB-201993, SmithKline Beecham
SB-209247, Searle SC-53228, Sumitomo
SM 15178, American Home Products WAY 121006, Bayer
Bay-o-8276,
Warner-Lambert CI-987,
Warner-Lambert
CI-987BPC-15LY 223982, Lilly LY
233569, Lilly LY 255283, MacroNex MNX-160, Merck and
Co. MK-591, Merck and CO. MK-886,
Ono ONO-LB-448, Purdue Frederick
PF-5901, Rhone-Poulenc Rorer RG
14893, Rhone-Poulenc Rorer RP 66364,
Rhone-Poulenc Rorer RP 69698, Shionogi
S-2474, Searle SC-41930, Searle
SC-50505, Searle SC-51146, Searle
SC-52798, SmithKline Beecham
SK&F-104493, Leo Denmark
SR-2566, Tanabe T-757 y Teijin
TEI-1338.
Los antagonistas del receptor de leucotrieno
B_{4} más preferidos incluyen calcitriol, ontazolast, Bayer
Bay-x-1005,
Ciba-Geigy CGS-25019C, ebselen, Leo
Denmark ETH-615, Lilly LY-293111,
Ono ONO-4057, Terumo TMK-688,
Boehringer Ingelheim BI-RM-270,
Lilly LY 213024, Lilly LY 264086, Lilly LY 292728, Ono ONO LB457,
Pfizer 105696, Perdue Frederick PF 10042,
Rhone-Poulenc Rorer RP 66153, SmithKline Beecham
SB-201146, SmithKline Beecham
SB-201993, SmithKline Beecham
SB-209247, Searle SC-53228, Shionogi
S-2472, Searle SC-52798, Leo Denmark
SR-2566, Tanabe T-757, Sumitomo SM
15178 y American Home Products WAY 121006.
Los antagonistas del receptor de leucotrieno
B_{4} aún más preferidos incluyen calcitriol, ontazolast, Bayer
Bay-x-1005,
Ciba-Geigy CGS-25019C, ebselen, Leo
Denmark ETH-615, Lilly LY-293111,
Ono ONO-4057, SmithKline Beecham
SB-201993, SmithKline Beecham
SB-209247, Pfizer 105696 y Terumo
TMK-688.
Una clase preferida de compuestos que inhiben la
ciclooxigenasa-2 está constituida por compuestos de
Fórmula I, en donde A se elige entre oxazolilo, isoxazolilo,
tienilo, dihidrofurilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, isotiazolilo, ciclopentenilo, fenilo, y piridilo; en
donde R^{1} se elige entre heterociclos de 5- y
6-miembros, cicloalquilo inferior, cicloalquenilo
inferior y arilo elegido entre fenilo, bifenilo y naftilo, en donde
R^{1} está opcionalmente sustituido en una posición sustituible
por uno o más radicales elegidos entre alquilo inferior,
haloalquilo inferior, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior,
hidroxilo, hidroxialquilo inferior, haloalcoxi inferior, amino,
alquilamino inferior, fenilamino, nitro, alcoxialquilo inferior,
alquilsulfinilo inferior, halo, alcoxi inferior y alquiltio
inferior; en donde R^{2} es elegido entre alquilo inferior y
amino; y en donde R^{3} es un radical elegido entre halo, alquilo
inferior, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo inferior,
heteroariloxi, alquiloxi inferior, cicloalquilo inferior, fenilo,
haloalquilo inferior, heterociclo de 5- o
6-miembros, hidroxialquilo inferior, aralquilo
inferior, acilo, fenilcarbonilo, alcoxialquilo inferior,
heteroariloxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo,
ariloxi y aralcoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Una clase más preferida de compuestos que inhiben
la ciclooxigenasa-2 está constituida por compuestos
de Fórmula I, en donde A se elige entre oxazolilo, isoxazolilo,
dihidrofurilo, imidazolilo y pirazolilo; en donde R^{1} se elige
entre heterociclo de 5- y 6-miembros, cicloalquilo
inferior, cicloalquenilo inferior y arilo elegido entre fenilo,
bifenilo y naftilo, en donde R^{1} está opcionalmente sustituido
en una posición sustituible por uno o más radicales elegidos entre
alquilo inferior, haloalquilo inferior, ciano, carboxilo,
alcoxicarbonilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo inferior,
haloalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, fenilamino,
nitro, alcoxialquilo inferior, alquilsulfinilo inferior, halo,
alcoxi inferior y alquiltio inferior; en donde R^{2} es amino; y
en donde R^{3} es un radical elegido entre oxo, ciano, carboxilo,
alcoxicarbonilo inferior, carboxialquilo inferior, cianoalquilo
inferior, halo, alquilo inferior, alquiloxi inferior, cicloalquilo
inferior, fenilo, haloalquilo inferior, heterociclo de 5- o
6-miembros, hidroxialquilo inferior, aralquilo
inferior, acilo, fenilcarbonilo, alcoxialquilo inferior,
heteroariloxi de 5- o 6-miembros, aminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo inferior, alquilamino inferior, aminoalquilo
inferior, alquilaminoalquilo inferior, feniloxi y aralcoxi
inferior; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una clase aún más preferida de compuestos que
inhiben la ciclooxigenasa-2 está constituida por
compuestos de Fórmula I, en donde A se elige entre oxazolilo,
isoxazolilo, imidazolilo y pirazolilo; en donde R^{1} es fenilo
opcionalmente sustituido en una posición sustituible por uno o más
radicales elegidos entre metilo, etilo, isopropilo, butilo,
tert-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, fluorometilo,
difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo,
triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, fluoroetilo,
difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo, dicloropropilo, ciano,
carboxilo, metoxicarbonilo, hidroxilo, hidroximetilo,
trifluorometoxi, amino, N-metilamino,
N,N-dimetilamino, N-etilamino,
N,N-dipropilamino, N-butilamino,
N-metil-N-etilamino,
fenilamino, nitro, metoximetilo, metilsulfinilo, fluoro, cloro,
bromo, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi y
metiltio; en donde R^{2} es amino; y en donde R^{3} es un
radical elegido entre oxo, ciano, carboxilo, metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, carboxipropilo, carboximetilo, carboxietilo,
cianometilo, fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, isopropilo,
butilo, tert-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo,
fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo,
diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo,
heptafluoropropilo, fluoroetilo, difluoroetilo, difluoropropilo,
dicloroetilo, dicloropropilo, metoxi, etoxi, propoxi,
n-butoxi, pentoxi, ciclohexilo, fenilo, piridilo,
tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo, pirazinilo, hidroximetilo,
hidroxipropilo, bencilo, formilo, fenilcarbonilo, metoximetilo,
furilmetiloxi, aminocarbonilo,
N-metilaminocarbonilo,
N,N-dimetilaminocarbonilo,
N,N-dimetilamino, N-etilamino,
N,N-dipropilamino, N-butilamino,
N-metil-N-etilamino,
aminometilo, N,N-dimetilaminometilo,
N-metil-N-etilaminometilo,
benciloxi y feniloxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Una familia de compuestos específicos de
particular interés dentro de la Fórmula I está constituida por
compuestos, sus prodrogas y sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos como sigue:
3-(3,4-difluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-(5H)-furanona;
3-fenil-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-(5H)-furanona;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
2-metil-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina;
4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-hidroxietil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
[2-trifluorometil-5-(3,4-difluorofenil)-4-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[2-metil-4-fenil-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
y
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil-2-trifluorometil)-4-oxazolil]bencenosulfonamida.
El término "hidrido" denota un único átomo
de hidrógeno (H). Este radical hidrido puede estar unido, por
ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo, o
dos radicales hidrido pueden estar unidos a un átomo de carbono
para formar un radical metileno. Cuando se utilice, bien por sí
mismo o formando parte de otros términos como, por ejemplo,
"haloalquilo", "alquilsulfonilo", "alcoxialquilo" e
"hidroxialquilo", el término "alquilo" incluye radicales
lineales o ramificados que contienen desde uno hasta
aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, desde
uno hasta aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales
alquilo más preferidos son los radicales "alquilo inferiores",
que contienen desde uno hasta aproximadamente diez átomos de
carbono. Los aún más preferidos son los radicales alquilo
inferiores que contienen desde uno hasta aproximadamente seis átomos
de carbono. Los ejemplos de dichos radicales incluyen metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
tert-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo,
etc. El término "alquenilo" incluye radicales lineales o
ramificados que contienen al menos un doble enlace
carbono-carbono y contienen desde dos hasta
aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, desde
dos hasta aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales
alquenilo más preferidos son los radicales "alquenilo
inferiores" que contienen desde dos hasta aproximadamente seis
átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen
etenilo, propenilo, alilo, propenilo, butenilo, y
4-metilbutenilo. El término "alquinilo" denota
radicales lineales o ramificados que contienen al menos un triple
enlace carbono-carbono y contienen desde dos hasta
aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, desde
dos hasta aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales
alquinilo más preferidos son los radicales "alquinilo
inferiores" que contienen desde dos hasta aproximadamente diez
átomos de carbono. Los aún más preferidos son los radicales
alquinilo inferiores que contienen desde dos hasta aproximadamente
seis átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales incluyen
propargilo, butinilo, etc. Los términos "alquenilo" y
"alquenilo inferior" incluyen radicales que tiene
orientaciones "cis" y "trans", o, alternativamente,
orientaciones "E" y "Z". El término "cicloalquilo"
incluye radicales carbocíclicos saturados que contienen desde tres
hasta aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales
cicloalquilo más preferidos son los radicales "cicloalquilo
inferiores" que contienen desde tres hasta aproximadamente ocho
átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término
"cicloalquenilo" incluye radicales carbocíclicos parcialmente
no saturados que contienen desde tres hasta doce átomos de carbono.
Los radicales cicloalquenilo más preferidos son los radicales
"cicloalquenilo inferiores" que contienen desde cuatro hasta
aproximadamente ocho átomos de carbono. Los ejemplos de dichos
radicales incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo.
El término "halo" quiere decir halógenos como flúor, cloro,
bromo o yodo. El término "haloalquilo" incluye radicales en
los que cualquiera (uno o más) de los átomos de carbono del alquilo
ha sido sustituido por un halo, como se ha definido más arriba.
Específicamente, están comprendidos los radicales monohaloalquilo,
dihaloalquilo y polihaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por
poner un ejemplo, puede tener un átomo yodo, bromo, cloro o fluoro
dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden
tener dos o más de los mismos átomos halo, o una combinación de
radicales halo diferentes. "Haloalquilo inferior" incluye
radicales que contienen desde uno hasta seis átomos de carbono. Los
ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo,
difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo,
triclorometilo, tricloroetilo, pentafluoroetilo,
heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo,
difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. El
término "hidroxialquilo" incluye radicales alquilo lineales o
ramificados que contienen desde uno hasta aproximadamente diez
átomos de carbono, cualquiera de los cuales puede haber sido
sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Los radicales
hidroxialquilo más preferidos son los radicales "hidroxialquilo
inferiores" que contienen desde uno hasta seis átomos de carbono
y uno o más radicales hidroxilo. Los ejemplos de dichos radicales
incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo,
hidroxibutilo, y hidroxihexilo. Los términos "alcoxi" y
"alquiloxi" incluyen radicales que contienen oxi lineales o
ramificados, cada uno de los cuales tiene porciones alquilo desde
uno hasta aproximadamente diez átomos de carbono. Los radicales
alcoxi más preferidos son los radicales "alcoxi inferiores" que
contienen desde uno hasta seis átomos de carbono. Los ejemplos de
dichos radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, y
tert-butoxi. El término "alcoxialquilo" incluye
radicales alquilo que tienen uno o más radicales alcoxi unidos al
radical alquilo, esto es, para formar radicales monoalcoxialquilo y
dialcoxialquilo. Los radicales "alcoxi" pueden haber sido
sustituidos además con uno o más átomos halo, como, por ejemplo,
fluoro, cloro o bromo, para dar lugar a radicales haloalcoxi. Los
radicales haloalcoxi más preferidos son los radicales "haloalcoxi
inferiores" que contienen desde uno hasta seis átomos de carbono
y uno o más radicales halo. Ejemplos de dichos radicales incluyen
fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi,
fluoroetoxi, y fluoropropoxi. El término "arilo", sólo o en
combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que
contiene uno, dos o tres anillos en el que dichos anillos pueden
estar unidos entre sí por un enlace o pueden encontrarse
fusionados. El término "arilo" incluye radicales aromáticos
como, por ejemplo, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y
bifenilo. Las mitades del arilo también pueden estar sustituidas en
una posición sustituible por uno o más sustituyentes elegidos
independientemente entre alquilo, alcoxialquilo,
alquilaminoalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo,
aminocarbonilalquilo, alcoxi, aralcoxi, hidroxilo, amino, halo,
nitro, alquilamino, acilo, ciano, carboxi, aminocarbonilo,
alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo. El término "heterociclo"
incluye radicales en forma de anillo que contienen heteroátomos
saturados, parcialmente no saturados y no saturados, donde los
heteroátomos puede ser elegidos entre nitrógeno, azufre y oxígeno.
Los ejemplos de radicales heterociclo saturados incluyen grupos
heteromonocíclicos de 3 a 6-miembros que contienen
de 1 a 4 átomos de nitrógeno (por ejemplo, pirrolidinilo,
imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo, etc.); grupos
heteromonocíclicos saturados de 3 a 6-miembros que
contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno
(por ejemplo, morfolinilo, etc.); grupos heteromonocíclicos
saturados de 3 a 6-miembros que contienen de 1 a 2
átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo,
tiazolidinilo, etc.). Los ejemplos de radicales heterociclo
parcialmente no saturados incluyen dihidrotiofeno, dihidropirano,
dihidrofurano y dihidrotiazol. El término "heteroarilo" incluye
radicales heterociclo no saturados. Los ejemplos de radicales
heteroarilo incluyen grupos heteromonocíclicos no saturados de 3 a 6
miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo,
pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo,
pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemplo,
4H-1,2,4-triazolilo,
1H-1,2,3-triazolilo,
2H-1,2,3-triazolilo, etc.)
tetrazolilo (por ejemplo, 1H-tetrazolilo,
2H-tetrazolilo, etc.), etc.; grupos heterociclo
condensados no saturados que contienen de 1 a 5 átomos de nitrógeno,
por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo,
quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo,
tatrazolopiridazinilo (por ejemplo,
tetrazolo[1,5-b]piridazinilo, etc.),
etc.; grupos heteromonocíclicos no saturados de 3 a
6-miembros que contienen 1 átomo de oxígeno, por
ejemplo, piranilo, furilo, etc.; grupos heteromonocíclicos no
saturados de 3 a 6-miembros que contienen 1 átomo
de azufre, por ejemplo, tienilo, etc.; grupos heteromonocíclicos no
saturados de 3 a 6-miembros que contienen de 1 a 2
átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo,
oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo, etc.) etc.; grupos heterociclo
condensados no saturados que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y
de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, benzoxazolilo,
benzoxadiazolilo, etc.); grupos heteromonocíclicos no saturados de
3 a 6-miembros que contienen de 1 a 2 átomos de
azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo,
tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo, etc.) etc.; grupos heterociclo
condensados no saturados que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y
de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, benzotiazolilo,
benzotiadiazolilo, etc.) etc. El término "heteroarilo" también
incluye radicales en los que los radicales heterociclo están
fusionados con radicales arilo. Los ejemplos de dichos radicales
bicíclicos fusionados incluyen benzofurano, benzotiofeno, etc. Los
"grupos heterociclo" indicados pueden tener de 1 a 3
sustituyentes como, por ejemplo, alquilo, hidroxilo, halo, alcoxi,
oxo, amino y alquilamino. El término "alquiltio" incluye
radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado,
desde uno hasta aproximadamente diez átomos de carbono unidos a un
átomo de azufre divalente. Los radicales alquiltio más preferidos
son los radicales "alquiltio inferiores" que contienen
radicales alquilo desde uno hasta seis átomos de carbono. Los
ejemplos de dichos radicales alquiltio inferiores incluyen
metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y hexiltio. El término
"alquiltioalquilo" incluye radicales que contienen un radical
alquiltio unido a través del átomo de azufre divalente a un radical
alquilo que contiene desde uno hasta aproximadamente diez átomos de
carbono. Los radicales alquiltioalquilo más preferidos son los
radicales "alquiltioalquilo inferiores" que contienen
radicales alquilo desde uno hasta seis átomos de carbono. Los
ejemplos de dichos radicales alquiltioalquilo inferiores incluyen
metiltiometilo. El término "alquilsulfinilo" incluye radicales
que contienen un radical alquilo lineal o ramificado que contiene
desde uno hasta aproximadamente diez átomos de carbono, unido a un
radical -S(=O)- divalente. Los radicales alquilsulfinilo más
preferidos son los radicales "alquilsulfinilo inferiores" que
contienen radicales alquilo desde uno hasta seis átomos de carbono.
Los ejemplos de dichos radicales alquilsulfinilo inferiores
incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, butilsulfinilo y
hexilsulfinilo. El término "sulfonilo", tanto si se utiliza
solo como unido a otros términos como, por ejemplo,
"alquilsulfonilo", denota un radical divalente, -SO_{2}-.
"Alquilsulfonilo" incluye radicales alquilo unidos a un radical
sulfonil, donde alquilo se define como más arriba. Los radicales
alquilsulfonilo más preferidos son los radicales "alquilsulfonilo
inferiores" que contienen desde uno hasta seis átomos de carbono.
Los ejemplos de dichos radicales alquilsulfonilo inferiores
incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo. Los
radicales "alquilsulfonilo" pueden haber sido sustituidos
además con uno o más átomos halo, como, por ejemplo, fluoro, cloro
o bromo para dar lugar a radicales haloalquilsulfonilo. Los términos
"sulfamilo", "aminosulfonilo" y "sulfonamidilo"
denotan NH_{2}O_{2}S-. El término "acilo" denota un
radical que procede del residuo tras la eliminación del hidroxilo
de un ácido orgánico. Los ejemplos de dichos radicales acilo
incluyen radicales alcanoilo y aroilo. Los ejemplos de dichos
radicales alcanoilo inferiores incluyen formilo, acetilo,
propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo,
pivaloilo, hexanoilo, trifluoroacetilo. El término
"carbonilo", tanto si se utiliza solo como con otros términos,
como "alcoxicarbonilo", denota -(C=O)-. El término
"aroilo" incluye radicales arilo con un radical carbonilo como
se define más arriba. Los ejemplos de aroilo incluyen benzoilo,
naftoilo, etc. y el arilo en dicho aroilo puede, además, haber sido
sustituido. Los términos "carboxi" o "carboxilo", tanto si
se utilizan solos como con otros términos, como, por ejemplo,
"carboxialquilo", denotan -CO_{2}H. El término
"carboxialquilo" incluye radicales alquilo sustituidos con un
radical carboxi. Los "carboxialquilos inferiores" más
preferidos son los que incluyen radicales alquilo inferiores, como
se ha definido más arriba y pueden haber sido sustituidos además en
el radical alquilo con un halo. Los ejemplos de dichos radicales
carboxialquilo inferiores incluyen carboximetilo, carboxietilo y
carboxipropilo. El término "alcoxicarbonilo" indica un radical
que contiene un radical alcoxi, como se ha definido más arriba,
unido a un radical carbonilo a través de un átomo de oxígeno. Más
preferidos son los radicales "alcoxicarbonilo inferiores" con
porciones de alquilo que tienen desde uno hasta seis carbonos. Los
ejemplos de dichos radicales alcoxicarbonilo inferiores (ésteres)
incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
butoxicarbonilo y hexiloxicarbonilo sustituidos o no sustituidos.
Los términos "alquilcarbonilo", "arilcarbonilo" y
"aralquilcarbonilo" incluyen radicales que tienen radicales
alquilo, arilo y aralquilo, como se han definido en la presente
solicitud, unidos a un radical carbonilo. Los ejemplos de dichos
radicales incluyen metilcarbonilo, etilcarbonilo, fenilcarbonilo y
bencilcarbonilo, sustituidos o no sustituidos. El término
"aralquilo" incluye radicales alquilo con arilos sustituidos,
como, por ejemplo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo,
feniletilo y difeniletilo. El arilo en dicho aralquilo puede haber
sido sustituido además con halo, alquilo, alcoxi, halcoalquilo y
haloalcoxi. Los términos bencilo y fenilmetilo son intercambiables.
El término "heterocicloalquilo" incluye radicales alquilo
saturados y parcialmente no saturados con heterociclos sustituidos,
como, por ejemplo, pirrolidinilmetilo, y radicales alquilo con
heteroarilos sustituidos, como, por ejemplo, piridilmetilo,
quinolilmetilo, tienilmetilo, furiletilo y quinoliletilo. El
heteroarilo en el mencionado heteroaralquilo puede haber sido
sustituido además con halo, alquilo, alcoxi, halcoalquilo y
haloalcoxi. El término "aralcoxi" incluye radicales aralquilo
unidos a otros radicales a través de un átomo de oxígeno. El término
"aralcoxialquilo" incluye radicales aralcoxi unidos a un
radical alquilo a través de un átomo de oxígeno. El término
"aralquiltio" incluye radicales aralquilo unidos a un átomo de
azufre. El término "aralquiltioalquilo" incluye radicales
aralquiltio unidos a un radical alquilo a través de un átomo de
azufre. El término "aminoalquilo" incluye radicales alquilo
sustituidos con radicales amino. Más preferidos son los radicales
"aminoalquilo inferiores". Los ejemplos de dichos radicales
incluyen aminometilo y aminoetilo. El término "alquilamino"
denota grupos amino que han sido sustituidos con uno o dos radicales
alquilo. Los preferidos son los radicales "alquilamino
inferiores" que tiene porciones alquilo que contienen desde uno
hasta seis átomos de carbono. Alquilamino inferiores apropiados
pueden ser N-alquilamino monosustituido o
N,N-alquilamino disustituido, como, por ejemplo,
N-metilamino, N-etilamino,
N,N-dimetilamino y N,N-dietilamino.
El término "arilamino" denota grupos amino que han sido
sustituidos con uno o dos radicales arilo, como, por ejemplo,
N-fenilamino. Los radicales "arilamino" pueden
haber sido sustituidos además en la porción del anillo de arilo del
radical. El término "aralquilamino" incluye grupos amino que
han sido sustituidos con uno o dos radicales aralquilo. Los términos
"N-arilaminoalquilo" y
"N-aril-N-alquil-aminoalquilo"
denotan grupos aminoalquilo que son sustituidos con un radical
arilo o un radical arilo y un radical alquilo, respectivamente. Los
ejemplos de dichos radicales incluyen
N-fenilaminometilo, y
N-fenil-N-metilaminometilo.
El término "aminocarbonilo" denota un grupo amida de fórmula
-C(=O)NH_{2}. El término "alquilaminocarbonilo"
denota un grupo aminocarbonilo que ha sido sustituido con uno o dos
radicales alquilo en un átomo de nitrógeno del amino. Los radicales
preferidos son "N-alquilaminocarbonilo" y
"N,N-dialquilaminocarbonilo". Más preferidos
son los radicales "N-alquilaminocarbonilo
inferiores" y "N,N-dialquilaminocarbonilo
inferiores" con porciones alquilo inferior, como se han definido
más arriba. El término "alquilaminoalquilo" incluye radicales
que contienen uno o más radicales alquilo unidos a un radical
aminoalquilo. El término "ariloxialquilo" incluye radicales
que contienen un radical arilo unidos a un radical alquilo a través
de un átomo de oxígeno divalente. El término "ariltioalquilo"
incluye radicales que contienen un radical arilo unido a un radical
alquilo a través de un átomo de azufre divalente.
En la práctica de la presente invención, puede
prepararse una composición farmacéutica que contenga una cantidad
terapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor de
leucotrieno B_{4} y un compuesto inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 en asociación con al menos un
portador, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también permite el
tratamiento de los trastornos asociados con la inmunidad en un
sujeto mediante un método que incluye tratar al sujeto aquejado de,
o susceptible a, dicho trastorno con una cantidad terapéuticamente
efectiva de un antagonista del receptor de leucotrieno B_{4} y un
compuesto inhibidor de la ciclooxigenasa-2. Dicho
método, también incluye un tratamiento profiláctico.
También están incluidas en la familia de
compuestos de Fórmula I las sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos. El término "sales farmacéuticamente aceptables"
incluye las sales comúnmente utilizadas para formar sales de metales
alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o bases
libres. La naturaleza de la sal no es crítica, siempre que sea
farmacéuticamente aceptable. Se pueden preparar sales de adición
ácidas de compuestos de Fórmula I farmacéuticamente aceptables
apropiadas a partir de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico.
Ejemplos de dichos ácidos inorgánicos son los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, iodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico.
Los ácidos orgánicos apropiados pueden eligerse entre las siguientes
clases de ácidos orgánicos: alifáticos, cicloalifáticos,
aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y
sulfónicos, ejemplos de los cuales son los ácidos fórmico, acético,
propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico,
tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico,
pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico,
salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético,
mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico,
bencenosulfónico, pantoténico, toluenosulfónico,
2-hidroxietanosulfónico, sulfanílico, esteárico,
ciclohexilaminosulfónico, algénico,
\beta-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y
galacturónico. Sales de adición básicas de compuestos de Fórmula I
farmacéuticamente aceptables apropiadas incluyen sales metálicas
obtenidas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio,
sodio y zinc, o sales orgánicas obtenidas a partir de
N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaina, colina,
dietanolamina, etilendiamina, meglumina
(N-metilglucamina) y procaina. Todas estas sales se
pueden preparar por medios convencionales a partir del compuesto de
Fórmula I correspondiente haciendo reaccionar, por ejemplo, el
ácido o la base apropiados con el compuesto de Fórmula I.
Según otro aspecto de la presente invención, se
proporciona una combinación que contiene una cantidad
terapéuticamente efectiva de un inhibidor de la
ciclooxigenasa-2, un antagonista del receptor de
leucotrieno B_{4} y una droga inmunosupresora elegida entre
agentes antiproliferación, compuestos que actúan como
antiinflamatorios e inhibidores de la activación de los
leucocitos.
Preferiblemente, en una combinación como la
anterior el antagonista del receptor de leucotrieno B_{4} se
elige entre calcitrol, ontazolast, Bayer
Bay-x-1005,
Ciba-Geigy CGS-25019C, ebselen, Leo
Denmark ETH-615, Lilly LY-293111,
Ono ONO-4057, Terumo TKM-688,
Boehringer Ingelheim BI-RM-270,
Lilly LY 213024, Lilly LY 264086, Lilly LY 292728, Ono ONO LB457,
Pfizer 105696, Perdue Frederick PF 10042,
Rhone-Poulenc Rorer RP 66153, SmithKline Beecham
SB-201146, SmithKline Beecham
SB-201993, SmithKline Beecham
SB-209247, Searle SC-53228, Shionogi
S-2474, Searle SC-52798, Leo
Denmark SR-2566, Tanabe T-757,
Sumitomo SM 15178 y American Home Products WAY 121006.
También es preferido para ser utilizado en una
combinación como la anterior un antagonista del receptor de
leucotrieno B_{4} que se elige entre calcitrol, ontazolast, Bayer
Bay-x-1005,
Ciba-Geigy CGS-25019C, ebselen, Leo
Denmark ETH-615, Lilly LY-293111,
Ono ONO-4057, SmithKline Beecham
SB-201993, SmithKline Beecham
SB-209247, Warner-Lambert
BPC-15, Pfizer 105696, Shionogi
S-2474, Searle SC-52798, Leo
Denmark SR-2566, Tanabe T-757 y
Terumo TMK-688.
En una composición como la anterior, el inhibidor
de la ciclooxigenasa-2 puede ser un compuesto de
Fórmula I en el que A se elige preferiblemente entre oxazolilo,
isoxazolilo, tienilo, dihidrofurilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, ciclopentenilo, fenilo y
piridilo; en donde R^{1} se elige preferiblemente entre
heterociclos de 5- y 6-miembros, cicloalquilo
inferior, cicloalquenilo inferior y arilo elegido entre fenilo,
bifenilo y naftilo, en donde R^{1} está opcionalmente sustituido
en una posición sustituible por uno o más radicales elegidos entre
alquilo inferior, haloalquilo inferior, ciano, carboxilo,
alcoxicarbonilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo inferior,
haloalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, fenilamino,
nitro, alcoxialquilo inferior, alquilsulfinilo inferior, halo,
alcoxi inferior y alquiltio inferior; en donde R^{2} se elige
preferiblemente entre alquilo inferior y amino; y en donde R^{3}
es un radical elegido entre halo, alquilo inferior, oxo, ciano,
carboxilo, cianoalquilo inferior, heteroariloxi, alquiloxi
inferior, cicloalquilo inferior, fenilo, haloalquilo inferior,
heterociclo de 5- o 6-miembros, hidroxialquilo
inferior, aralquilo inferior, acilo, fenilcarbonilo, alcoxialquilo
inferior, heteroariloxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo, alquilamino, aminoalquilo,
alquilaminoalquilo, ariloxi y aralcoxi.
Más preferiblemente, en una combinación como la
anterior el compuesto de Fórmula I es uno en el que A se elige
entre oxazolilo, isoxazolilo, dihidrofurilo, imidazolilo y
pirazolilo; en donde R^{1} se elige entre heterociclo de 5- y
6-miembros, cicloalquilo inferior, cicloalquenilo
inferior y arilo elegido entre fenilo, bifenilo y naftilo, en donde
R^{1} está opcionalmente sustituido en una posición sustituible
por uno o más radicales elegidos entre alquilo inferior,
haloalquilo inferior, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior,
hidroxilo, hidroxialquilo inferior, haloalcoxi inferior, amino,
alquilamino inferior, fenilamino, nitro, alcoxialquilo inferior,
alquilsulfinilo inferior, halo, alcoxi inferior y alquiltio
inferior; en donde R^{2} es amino; y en donde R^{3} es un
radical elegido entre oxo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo
inferior, carboxialquilo inferior, cianoalquilo inferior, halo,
alquilo inferior, alquiloxi inferior, cicloalquilo inferior,
fenilo, haloalquilo inferior, heterociclo de 5- o
6-miembros, hidroxialquilo inferior, aralquilo
inferior, acilo, fenilcarbonilo, alcoxialquilo inferior,
heteroariloxi de 5- o 6-miembros, aminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo inferior, alquilamino inferior, aminoalquilo
inferior, alquilaminoalquilo inferior, feniloxi y aralcoxi
inferior.
Es especialmente preferido que en una combinación
como la anterior, el compuesto de fórmula I sea uno en el que A se
elige entre oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo y pirazolilo; en
donde R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido en una posición
sustituible por uno o más radicales elegidos entre metilo, etilo,
isopropilo, butilo, tertbutilo, isobutilo, pentilo, hexilo,
fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo,
diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo,
heptafluoropropilo, fluoroetilo, difluoroetilo, difluoropropilo,
dicloroetilo, dicloropropilo, ciano, carboxilo, metoxicarbonilo,
hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometoxi, amino,
N-metilamino, N,N-dimetilamino,
N-etilamino, N,N-dipropilamino,
N-butilamino,
N-metil-N-etilamino,
nitro, metoximetilo, metilsulfinilo, fluoro, cloro, bromo, metoxi,
etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi y metiltio; en
donde R^{2} es amino; y en donde R^{3} es un radical elegido
entre oxo, ciano, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
carboxilpropilo, carboximetilo, carboxietilo, cianometilo, fluoro,
cloro, bromo, metilo, etilo, isopropilo, butilo, tertbutilo,
isobutilo, pentilo, hexilo, fluorometilo, difluorometilo,
trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo,
pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, fluorometilo, difluoroetilo,
difluoropropilo, dicloroetilo, dicloropropilo, metoxi, etoxi,
propoxi, n-butoxi, pentoxi, ciclohexilo, fenilo,
piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo, pirazinilo,
hidroximetilo, hidroxipropilo, bencilo, formilo, fenilcarbonilo,
metoximetilo, furilmetiloxi, aminocarbonilo,
N-metilaminocarbonilo,
N,N-dimetilaminocarbonilo,
N,N-dimetilamino, N-etilamino,
N,N-dipropilamino, N-butilamino,
N-metil-N-etilamino,
aminometilo, N,N-dimetilaminometilo,
N-metil-N-etilaminometilo,
benciloxi y feniloxi.
La invención proporciona, además, una composición
farmacéutica que contiene un portador farmacéuticamente aceptable y
una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista del
receptor de leucotrieno B_{4}, una ciclosporina y un inhibidor de
la ciclooxigenasa-2 elegido entre Dupont Dup 697,
Taisho NS-398, meloxicam, flosulida y compuestos de
Fórmula I
en donde A es un sustituyente del
anillo de 5- o 6-miembros elegido entre anillos
heterocíclicos y carbocíclicos parcialmente no saturados o no
saturados;
en donde R^{1} es al menos un sustituyente
elegido entre heterociclo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo, en
donde R1 está opcionalmente sustituido en una posición sustituible
por uno o más radicales elegidos entre alquilo, haloalquilo, ciano,
carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi,
amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo,
alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio;
en donde R^{2} se elige entre alquilo y amino;
y
en donde R^{3} es un radical elegido entre
halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo,
cianoalquilo, heterociclooxi, alquiloxi, alquiltio,
alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclo,
cicloalquenilo, aralquilo, heterocicloalquilo, acilo,
alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo,
aralquilo, carbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo,
ariloxialquilo, araquiltioalquilo, aralcoxialquilo
alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo,
aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo,
N-arilaminocarbonilo,
N-alquil-N-arilaminocarbonilo,
alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino,
N-aril-amino,
N-aralquilamino,
N-alquil-N-aralquilamino,
N-alquil-N-arilamino,
aminoalquilo, alquilaminoalquilo,
N-arilamino-alquilo,
N-aralquilaminoalquilo,
N-alquil-N-aralquilamino-alquilo,
N-alquil-N-arilaminoalquilo,
ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo,
N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo,
N-alquil-N-arilaminosulfonilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de
estos.
Los compuestos inhibidores de la
ciclooxigenasa-2 de la invención pueden
sintetizarse de acuerdo con los siguientes procedimientos, de
Esquemas I-X, en donde los sustituyentes de
R^{1}-R^{3} son como se ha definido más arriba
para la Fórmula I, excepto donde se indique otra cosa.
Esquema
I
El Esquema de síntesis I muestra la preparación
de compuestos inhibidores de la ciclooxigenasa-2,
como se describe en el documento WO95/15316, comprendidos en la
Fórmula I. En la etapa 1, la cetona 1 se trata con una base,
preferiblemente NaOMe o NaH, y un éster, o un equivalente de éster,
para formar la dicetona intermedia 2 (en forma enol) que se usa sin
más purificación. En la etapa 2, la dicetona 2 en un disolvente
prótico anhidro, tal como etanol absoluto o ácido acético, se trata
con el clorhidrato o la base libre de una hidracina sustituida
sometida a reflujo para dar una mezcla de los pirazoles 3 y 4. La
recristalización o la cromatografía dan el 3 usualmente en forma de
sólido. Se pueden preparar pirazoles similares según métodos
descritos en las patentes de Estados Unidos números 4.146.721,
5.051.518, 5.134.142 y 4.914.121.
Esquema
II
El Esquema II muestra el procedimiento de cuatro
etapas para formar los pirazoles 8 inhibidores de la
ciclooxigenasa-2 como se describe en WO96/03385 (en
donde R^{a} es un hidrido o un alquilo) a partir de las cetonas 5.
En la etapa 1, la cetona 5 se hace reaccionar con una base, como,
por ejemplo, bis(trimetilsilil)amida de litio o
diisopropilamida de litio (LDA) para formar el anión. En la etapa 2
se hace reaccionar el anión con un reactivo acetilante para dar la
dicetona 6. En la etapa 3, la reacción de la dicetona 6 con
hidracina o una hidracina sustituida, da el pirazol 7. En la etapa
4, el pirazol 7 se oxida con un reactivo oxidante, como, por
ejemplo, Oxone® (peroximonosulfato de potasio), ácido
3-cloroperbenzoico (MCPBA), o peróxido de
hidrógeno, para dar una mezcla del
3-(alquilsulfonil)fenil-pirazol 8 deseado y
el isómero 5-(alquilsulfonil)fenil-pirazol.
El pirazol 8 deseado, habitualmente un sólido blanco o amarillo
pálido, se obtiene en forma pura, bien mediante cromatografía o por
recristalización.
Alternativamente, la dicetona 6 puede formarse a
partir del tratamiento de la cetona 5 con una base, como, por
ejemplo, el hidruro de sodio, en un disolvente, como, por ejemplo,
dimetilformamida, haciéndolo reaccionar a continuación con un
nitrilo para formar una aminocetona. El tratamiento de la
aminocetona con ácido forma la dicetona 6. Se pueden preparar
pirazoles similares según métodos descritos en la patente de
Estados Unidos número
3.984.431.
3.984.431.
\newpage
Esquema
III
Se pueden preparar diaril/heteroaril tiofenos (en
los que T es S y R^{b} es un alquilo) inhibidores de la
ciclooxigenasa-2 según los métodos descritos en las
patentes de Estados Unidos números 4.427.693, 4.302.461, 4,381.311,
4.590.205 y 4.820.827, y en los documentos PCT WO95/00501 y
WO94/15932. se pueden preparar pirroles (en los que T es N),
furanonas y furanos (en los que T es O) similares según métodos
descritos en los documentos PCT WO95/00501 y WO94/15932.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
IV
Se pueden preparar diaril/heteroaril oxazoles
inhibidores de la ciclooxigenasa-2 según los
métodos descritos en las patentes de Estados Unidos números
3.743.656, 3.644.499 y 3.647.858, y en los documentos PCT
WO95/00501 y WO94/27980.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
V
Se pueden preparar diaril/heteroaril isoxazoles
inhibidores de la ciclooxigenasa-2 según los
métodos descritos en las solicitudes de patente de Estados Unidos
números de serie 08/387.680, en los documentos PCT WO92/05162 y
WO92/19604, y en la Patente Europea Publicada EP 26928. Las
sulfonamidas 24 se pueden formar a partir del isoxazol 23 hidratado
según un procedimiento de dos etapas. En primer lugar, el isoxazol
23 hidratado es tratado a aproximadamente 0ºC con dos o tres
equivalentes de ácido clorosulfónico para dar lugar al
correspondiente cloruro de sulfonilo. En la etapa dos, el cloruro de
sulfonilo así formado es tratado con amoníaco concentrado para dar
el derivado de sulfonamida 24.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
VI
El Esquema 6 muestra la preparación en tres
etapas de los imidazoles 29 inhibidores de la
ciclooxigenasa-2 de la presente invención. En la
etapa 1, la reacción de los nitrilos (R^{1}CN) sustituidos 25 con
las fenilaminas primarias 26 en presencia de reactivos de
alquilaluminio, como, por ejemplo, trimetilaluminio,
trietilaluminio, cloruro de dimetilaluminio, cloruro de
dietilaluminio en presencia de disolventes inertes como, por
ejemplo, tolueno, benceno y xileno, da lugar a las amidinas 27. En
la etapa 2, la reacción de la amidina 27 con
2-halocetonas (en las que X es Br o Cl) en presencia
de bases, como, por ejemplo, bicarbonato de sodio, carbonato de
potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio o aminas
terciarias impedidas como, por ejemplo, la
N,N'-diisopropiletilnamina, da los
4,5-dihidroimidazoles 28 (en los que R^{b} es un
alquilo). Algunos de los disolventes apropiados para esta reacción
son isopropanol, acetona y dimetilformamida. La reacción puede
llevarse a cabo a temperaturas desde aproximadamente 20ºC hasta
aproximadamente 90ºC. En la etapas 3, los
4,5-dihidroimidazoles 28 pueden ser deshidratados en
presencia de un catalizador ácido como, por ejemplo, el ácido
4-toluensulfónico o ácidos minerales, para formar
los imidazoles 1,2-disustituidos 29 de la invención.
Los disolventes apropiados para esta etapa de deshidratación son,
por ejemplo, tolueno, xileno y benceno. Para esta etapa de
deshidratación se puede utilizar como disolvente y catalizador el
ácido
trifluoroacético.
trifluoroacético.
En algunos casos (por ejemplo, donde R^{3} =
metilo o fenilo), el intermedio 28 puede no ser fácilmente
aislable. La reacción, en las condiciones descritas más arriba,
continúa para dar directamente los imidazoles buscados.
De modo análogo, se pueden preparar imidazoles
que tengan la mitad sulfonilfenilo unida a la posición 2 y R^{1}
unido al átomo de nitrógeno en la posición 1.
Se pueden preparar diaril/heteroaril imidazoles
según los métodos descritos en la patente de Estados Unidos número
4.822.805, y en los documentos PCT WO96/03388 y 93/14082.
\newpage
Esquema
VII
Los compuestos de imidazol inhibidores de la
ciclooxigenasa-2 objeto de esta invención se pueden
sintetizar de acuerdo con la secuencia esbozada en el Esquema VII.
El aldehido 30 se puede convertir en la cianohidrina protegida 31
mediante reacción con cianuro de un trialquilsililo, como, por
ejemplo, cianuro de trimetilsililo (TMSCN) en presencia de un
catalizador como, por ejemplo, ioduro de zinc (ZnI_{2}) o cianuro
de potasio (KCN). La reacción de la cianohidrina 31 con una base
fuerte seguida por el tratamiento con el benzaldehido 32 (en el que
R^{2} es un alquilo) y aplicando tratamientos con ácido y con
base, en este orden, da finalmente como resultado la benzoina 33.
Ejemplos de bases fuertes apropiadas para esta reacción son la
diisopropilamida de litio (LDA) y la hexametildisilazano de litio.
La benzoina 33 puede convertirse en el bencilo 34 mediante reacción
con un agente oxidante apropiado como, por ejemplo, el óxido de
bismuto o el dióxido de manganeso, o mediante una oxidación de
Swern utilizando sulfóxido de dimetilo (DMSO) y anhídrido
trifluoroacético. El bencilo 34 se puede obtener directamente
mediante reacción del anión de la cianohidrina 31 con un haluro de
ácido benzoico sustituido. Cualquiera de los compuestos 33 y 34 se
puede utilizar como intermedios para convertirse en los imidazoles
35 (en los que R^{2} es un alquilo) de acuerdo con procedimientos
químicos conocidos para aquellos experimentados en la técnica y
descritos por M. R. Grimmett, "Advances in Imidazole
Chemistry" en Advances in heterocyclic Chemistry,
12, 104 (1970). La conversión de 34 en los imidazoles 35 se
realiza mediante reacción con acetato de amonio y un aldehido
apropiado (R^{3}CHO) en ácido acético. La benzoina 36 se puede
convertir en los imidazoles 38 mediante reacción con formamida.
Además, la benzoina 36 se puede convertir en imidazoles, acilándola
primero con un grupo acilo apropiado (R^{3}CO-) y tratándola
después con hidróxido de amonio. Los conocedores de la técnica
reconocerán que la oxidación del sulfuro (en el que R^{2} es un
metilo) a la sulfona puede realizarse en cualquier punto del proceso
empezando con los compuestos 35, e incluyendo la oxidación de los
imidazoles 38, utilizando, por ejemplo, reactivos como el peróxido
de hidrogeno en ácido acético, el ácido m-cloroperoxibenzoico
(MCPBA) y el peroximonosulfato de potasio (OXONE®).
Se pueden preparar diaril/heteroaril imidazoles
según los métodos descritos en las patentes de Estados Unidos
números 3.707.475, 4.686.231, 4.503.065, 4.472.422, 4.372.964,
4.576.958 y 3.901.908, en la patente Europea publicada EP 372.445 y
en los documentos PCT WO95/00501 y WO96/03387.
Esquema
VIII
Se pueden preparar inhibidores de la
ciclooxigenasa-2 de diaril/heteroaril ciclopenteno
según los métodos descritos en la patente de Estados Unidos número
5.344.991 y en el documento PCT WO95/00501.
Esquema
IX
De modo análogo, el Esquema de Síntesis IX
muestra el procedimiento para la preparación de los agentes
inhibidores de la ciclooxigenasa-2 de
1,2-diarilbenzeno 44 a partir de los intermedios de
2-bromo-bifenilo 43 (preparados de
forma similar a la descrita en el Esquema de Síntesis VIII) y los
ácidos fenilborónicos sustituidos apropiados. Utilizando un
procedimiento de acoplamiento similar al desarrollado por Suzuki y
otros [Synth. Commun., 11, 513 (1981)], los
intermedios 43 se hacen reaccionar con los ácidos borónicos en
tolueno/etanol sometido a reflujo en presencia de un Pdº
catalizador, por ejemplo,
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y
carbonato de sodio 2M para dar los agentes antiinflamatorios 44 de
1,2-diarilbenceno correspondientes de esta
invención. Estos compuestos de terfenilo se pueden preparar según
los métodos descritos en la Solicitud de Patente Internacional en
trámite número PCT/US95/14943 presentada el 29 de Noviembre de 1995
(WO96/16934).
Esquema
X
Se pueden preparar inhibidores de la
ciclooxigenasa-2 de diaril/heteroaril tiazol según
los métodos descritos en las patentes de Estados Unidos números
4.051.250 y 4.632.930, en la Solicitud de Patente Europea EP 592.664
y en los documentos PCT WO95/00501 y WO96/03392. Se pueden preparar
isotiazoles como se describe en el documento PCT WO95/00501.
Se pueden preparar inhibidores de la
ciclooxigenasa-2 de diaril/heteroaril piridina
según los métodos descritos en las patentes de Estados Unidos
números 5.169.857, 4.011.328 y 4.533.666, y en las Solicitudes de
Patentes Internacionales en trámite números PCT/US96/01110
(WO96/24585) y PCT/US96/01111 (WO96/24584), presentadas ambas el 8
de Febrero de 1996.
Los ejemplos siguientes contienen descripciones
detalladas de los métodos de preparación de combinaciones con
compuestos según la Fórmula I. Estas descripciones detalladas
pertenecen al ámbito de, y sirven para ilustrar, los Procedimientos
de Síntesis Generales descritos más arriba que forman parte de la
invención. Estas descripciones detalladas se presentan únicamente
con propósito ilustrativo y no deben interpretarse como una
restricción en relación con el alcance de la invención. Todas las
cantidades se dan en peso y las temperaturas en grados centígrados,
a menos que se indique otra cosa. Todos los compuestos mostraron
espectros RMN consistentes con sus estructuras asignadas.
Ejemplo
I
Etapa
1
Se disolvió trifluoroacetato de etilo (23,52 g,
166 mmol) en metil tert-butil éter (75 mL). A la solución,
una vez agitada, se le añadió un 25% en peso de metóxido de sodio
(40 mL, 177 mmol). Se disolvió 4'-cloroacetofenona
(23,21 g, 150 mmol) en metil tert-butil éter (20 mL) y se le
añadió en gotas a la reacción. Después de agitarla durante la noche
(15,75 horas), se le añadió HCL 3N (70 mL). La capa orgánica fue
extraída, lavada con agua salada (75 mL), secada sobre MgSO_{4},
filtrada y concentrada al vacío para dar un sólido
amarillo-anaranjado. El sólido fue recristalizado
desde isooctano para dar la diona (31,96 g, 85%): pf
66-67ºC.
Etapa
2
A una solución de la
4,4,4,trifluoro-1-[4-(cloro)fenil]-butano-1,3-diona
de la etapa 1 (1,00 g, 4,0 mmol) removida en etanol (50 mL) se le
añadió clorhidrato de 4-sulfonamidofenil hidracina
(982 mg, 4,4 mmol, 1,1 equiv.). La reacción se calentó a reflujo y
se agitó durante 20 horas. Después de dejarla enfriar a la
temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se concentró al
vacío. El residuo se introdujo en acetato de etilo y lavado con
agua y salmuera. El residuo fue secado sobre MgSO_{4}, filtrado y
concentrado al vacío para dar un sólido marrón claro. El sólido fue
recristalizado desde acetato de etilo e isooctano para dar el
pirazol (1,28g, 80%): pf 143-145ºC; EI
GC-MS M+ = 401.
Etapa
1
A una solución agitada de cloruro de aluminio
(80,0 g, 0,6 mol) y cloroformo (750 mL) se le añadió cloruro de
acetilo (51,0 g, 0,65 mol) en gotas, manteniendo la temperatura
entre 5 y 10ºC. La mezcla se agitó durante 10 minutos a 5ºC antes
de añadirle 2-fluoroanisol (62,6 g, 0,5 mol) en
gotas. La mezcla fue agitada a 0-10ºC durante una
hora y vertida en hielo (1 L). Se apartaron las capas resultantes y
la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2x250 mL). Las capas
orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (2x150 mL), secadas
sobre MgSO_{4} anhidro, filtradas y concentradas al vacío hasta
un volumen de 300 mL. Se le añadieron hexanos y se formó un sólido
blanco que se aisló mediante filtración y secó al aire. Este
material fue recristalizado desde una mezcla de diclorometano y
hexanos para producir un material adecuado para ser utilizado en le
siguiente etapa (77,2 g, 92%): pf 92-94ºC.
Etapa
2
Se disolvió difluoroacetato de etilo (4,06 g,
32,7 mmol) en metil tert-butil éter (50 mL). A la solución
agitada se le añadió un 25% en peso de metóxido de sodio (7,07 g,
32,7 mmol) y, a continuación, la
3'-fluoro-4'-metoxiacetofenona
de la etapa 1 (5,0 g, 29,7 mmol). Tras agitar durante 16 horas se
añadió HCL 1N (50 mL). Se recogió la capa orgánica, se lavó con
agua (2x50 mL), se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se
añadió a los hexanos para precipitar un sólido marrón claro (7,0 g,
96%): pf 70-72ºC.
Etapa
3
Se disolvió la
4,4-difluoro-1-(3-fluor-4-metoxifenil)-butano-1,3-diona
de la etapa 2 (7,0 g, 28,4 mmol) en etanol (150 mL). A la mezcla
agitada se le añadió clorhidrato de
4-sulfonamidofenil hidracina (7,4 g, 33 mmol) y se
agitó a reflujo durante la noche (16 horas). La mezcla se enfrió y
se le añadió agua hasta que, lentamente, fueron apareciendo
cristales. El producto fue aislado mediante filtración y secado al
aire para dar el producto deseado en forma de un sólido marrón claro
(9,8 g, 87%): pf 159-161ºC. Anal. Calc. para
C_{17}H_{14}N_{3}SO_{3}F_{3}: C, 51,38; H, 3,55; N, 10,57.
Obtenido: C, 51,46; H, 3,52; N, 10,63.
Se prepara ácido
7-[3-[2-(ciclopropilmetil)-3-metoxi-4-[(metilamino)carbonil]fenoxi]propoxi]-3,4-dihidro-8-propil-2H-1-benzopiran-2-propanoico
como en la Patente de Estados Unidos número 5.310.951.
Se evalúa una combinación de un inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 y un antagonista del receptor de
leucotrieno B_{4} como se describe en las siguientes pruebas.
El método utilizado para el injerto de piel ha
sido descrito con anterioridad [D. Steinmuller, Skin Grafting.
Surgical Techniques in Immunology, Methods Enzymol. 108, 20
(1984)]. Brevemente, se toma la piel de la cola de un ratón B10.Br
macho de 8-12 semanas de edad y se introduce en
suero fisiológico enfriado. Unos ratones C57BL/10 son anestesiados
y se les afeita el dorso. Los dorsos se frotan con alcohol y se les
extirpa 1 cm^{2} de piel. Se corta un trozo de piel de un tamaño
similar de la piel de la cola del ratón B10.Br y se coloca en el
área extirpada sobre el dorso del animal C57BL/10. Se coloca un
apósito recubierto con parafina sobre el injerto y se mantiene en su
sitio mediante un vendaje. Los compuestos se preparan en forma de
suspensión en 0,5% de metilcelulosa (Sigma, St. Louis, MO) y 0,025%
de Tween® 20 (Sigma). Los compuestos se administran mediante
inyección i.p. en un volumen de 0,1 ml comenzando el día del
injerto de piel y continuando hasta el rechazo del transplante. La
ciclosporina A (csa) se compra bajo la forma de "Inyección
Sandimmune" en una farmacia. Los compuestos se administran solos
o como combinaciones de una COX-2 y un antagonista
del receptor de leucotrieno B_{4}. Los vendajes se mantienen en
su sitio hasta 8 días tras el injerto. En ese momento, se levantan
y se observan diariamente los injertos en busca de signos de
rechazo. El rechazo se determina por el ennegrecimiento completo o
la formación de costra en la piel injertada. A los animales se les
suministran dosis de uno de los siguientes rangos:
- Ejemplo 1 @ L, M, V @ 10 mpk/día
- Ejemplo 2 @ 30 mpk/día, q.d.:
- Ejemplo 3 @ 10 mpk/día, q.d.;
- csa @ 5 mpk/día, b.d.
Las combinaciones de un inhibidor de la
COX-2 o el antagonista del receptor de leucotrieno
B_{4} deben ser activas retrasando el rechazo del injerto a una
dosis de aproximadamente 10-20 mg por kilo de peso
corporal. La administración conjunta de un inhibidor de la
COX-2 o el antagonista del receptor de leucotrieno
B_{4} con una dosis baja de la Ciclosporina A inmunosupresora debe
favorecer la prolongación de la supervivencia del injerto y puede
tener efectos aditivos o sinérgicos cuando se combina con la
ciclosporina.
Se prepara una formulación que tiene los
siguientes componentes:
700 mg de un inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 y 700 mg de un antagonista del
receptor de leucotrieno B_{4}.
Se prepara una formulación que tiene los
siguientes componentes: 350 mg de
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
y 700 mg de ácido
7-[3-[2-(ciclopropilmetil)-3-metoxi-4-[(me-
tilamino)carbonil]fenoxi]propoxi-3,4-dihidro-8-propil-2H-1-benzopiran-2-propanoico.
tilamino)carbonil]fenoxi]propoxi-3,4-dihidro-8-propil-2H-1-benzopiran-2-propanoico.
Esta invención también comprende una clase de
composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos activos de
esta terapia de combinación en asociación con uno o más portadores
y/o diluyentes y/o adyuvantes (colectivamente designados en la
presente solicitud como materiales "portadores") no tóxicos,
farmacéuticamente aceptables, y, si se desea, otros ingredientes
activos. Los compuestos activos de la presente invención, pueden
ser administrados a través de cualquier vía apropiada,
preferiblemente en forma de composición farmacéutica adaptada a
dicha vía, y en una dosis efectiva para el tratamiento que se
pretende. Los compuestos activos y las composiciones pueden, por
ejemplo, ser administrados por vía oral, intravascular,
intraperitoneal, subcutánea, intramuscular o tópica.
Para la administración por vía oral, la
composición farmacéutica debe encontrarse en forma de, por ejemplo,
tableta, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica
se prepara preferiblemente en forma de dosis de administración que
contiene una cantidad determinada del ingrediente activo. Ejemplos
de tales dosis de administración son tabletas o cápsulas. El
ingrediente activo puede también ser administrado mediante inyección
como una composición en la que, como portador apropiado, pueden
utilizarse, por ejemplo, suero fisiológico, dextrosa o agua.
La cantidad de compuestos terapéuticamente
activos que se administran y el régimen de dosificación para tratar
un estado de enfermedad mediante los compuestos y /o composiciones
de esta invención depende de una serie de factores, que incluyen la
edad, el peso, el sexo y la situación médica del sujeto, la
gravedad de la enfermedad, la vía y la frecuencia de administración
y el compuesto concreto utilizado, por lo que puede variar
ampliamente. Las composiciones farmacéuticas pueden contener
ingredientes activos en el rango desde aproximadamente 0,1 hasta
2000 mg, preferiblemente en el rango desde aproximadamente 0,5
hasta 500 mg y, lo más preferible, desde aproximadamente 1 hasta
100 mg. Una dosis diaria puede ser apropiada desde aproximadamente
0,01 a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre
aproximadamente 0,05 y aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal y,
lo más preferible, entre aproximadamente 0,1 y 10 mg/kg de peso
corporal. La dosis diaria se puede administrar repartida desde una
hasta cuatro dosis por día.
En el caso de la psoriasis y de otras
enfermedades de la piel, puede resultar preferible aplicar al área
afectada una preparación tópica de compuestos de esta invención, de
dos a cuatro veces por día.
Para trastornos oculares o de otros tejidos
externos, por ejemplo, la boca o la piel, las preparaciones se
aplican preferiblemente como un ungüento tópico o crema, o como
supositorio, que contienen los ingredientes activos en una cantidad
total de, por ejemplo, 0,075 a 30% en peso/peso, preferiblemente 0,2
a 20% en peso/peso y, más preferiblemente, 0,4 a 15% en peso/peso.
Cuando se prepara como ungüento, los ingredientes activos pueden
emplearse con una base de ungüento de parafina o miscible en agua.
Alternativamente, los ingredientes activos pueden prepararse en
forma de crema sobre una base cremosa de emulsión de aceite en
agua. Si se desea, la fase acuosa de la base cremosa puede incluir,
por ejemplo, al menos un 30% en peso/peso de un alcohol
polihídrico, como, por ejemplo, propilen glicol,
butano-1,3-diol, manitol, sorbitol,
glicerol, polietilen glicol y mezclas de los mismos. La preparación
tópica puede incluir un compuesto que favorezca la absorción o
penetración del ingrediente activo través de la piel u otras áreas
afectadas. Ejemplos de tales favorecedores de la penetración a
través de la piel incluyen el dimetilsulfóxido y otros análogos
relacionados. Los compuestos de esta invención también pueden
administrarse mediante un dispositivo transdérmico. La
administración tópica se llevará a cabo, preferiblemente,
utilizando un parche del tipo de depósito y membrana porosa o de
una variedad de matriz sólida. En cualquier caso, el agente activo
fluye de forma continua desde el depósito o las microcápsulas, a
través de una membrana, hasta el adhesivo permeable al agente
activo, que está en contacto con la piel o la mucosa del receptor.
Si el agente activo se absorbe a través de la piel, al receptor se
le administra un flujo controlado y predeterminado del agente
activo. En el caso de las microcápsulas, el agente encapsulador
puede actuar también como membrana.
La fase oleosa de las emulsiones de esta
invención puede estar constituida por ingredientes conocidos, de una
forma conocida. Aunque la fase puede contener tan solo un
emulgente, puede contener una mezcla de al menos un emulgente con
una grasa o un aceite, o con ambos una grasa y un aceite.
Preferiblemente, se incluye un emulgente hidrofílico junto con un
emulgente lipofílico que actúa como estabilizador. También se
prefiere que incluya un aceite y una grasa. Conjuntamente, el/los
emulgente(s) con o sin estabilizador(es) constituyen
la denominada cera emulgente, y la cera, junto con el aceite y la
grasa, constituye la denominado base del ungüento emulgente que
forma la fase dispersa oleosa de las preparaciones de la crema. Los
emulgentes y los estabilizadores de la emulsión apropiados para ser
utilizados en la preparación de la presente invención incluyen Tween
60, Span 80, alcohol de cetostearilo, alcohol de miristilo,
monoestearato de glicerilo y lauril sulfato de sodio, entre
otros.
La elección de los aceites y grasas apropiados
para la preparación se basa en la obtención de las propiedades
cosméticas deseadas, puesto que la solubilidad del compuesto activo
en la mayoría de los aceites que probablemente se utilizarán en la
preparación de las emulsiones farmacéuticas es muy baja. Así, la
crema debe ser un producto preferiblemente no grasiento, que no
manche y lavable, con una consistencia apropiada para evitar que se
derrame de los tubos u otros envases. Se pueden utilizar alquil
ésteres lineales o ramificados, mono- o dibásicos, como, por
ejemplo, di-isoadipato, estearato de isocetilo,
propilen glicol diéster de ácidos grasos del coco, miristato de
isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, esterato de
butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de
ésteres de cadenas ramificadas. Estos pueden utilizarse solos o en
combinación, en función de las propiedades requeridas.
Alternativamente, pueden utilizarse lípidos con un punto de fusión
alto, como, por ejemplo, parafina blanda blanca y/o parafina
líquida u otros aceites minerales.
Las preparaciones apropiadas para administración
tópica en los ojos también incluyen gotas oftálmicas en las que los
ingredientes activos están disueltos o en suspensión en un portador
apropiado, especialmente un disolvente acuoso para los ingredientes
activos. Los ingredientes activos antiinflamatorios se encuentran
presentes en dichas preparaciones preferiblemente en una
concentración de 0,5 a 20%, favorablemente 0,5 a 10% y,
particularmente, aproximadamente de 1,5% en peso/peso.
Para fines terapéuticos, los compuestos activos
de esta invención de combinación, se combinan ordinariamente con
uno o más adyuvantes apropiados para la vía de administración
indicada. Si se administran por boca, los compuestos pueden estar
mezclados con lactosa, sucrosa, polvo de almidón, ésteres de
celulosa de ácidos alcanoicos, alquil ésteres de celulosa, talco,
ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de
sodio y calcio de los ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma
de acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol de
polivinilo, y después convertidos en tabletas o encapsulados para
su administración. Estas cápsulas o tabletas pueden contener una
preparación de liberación controlada como puede darse en una
dispersión de un compuesto activo en hidroxipropilmetil celulosa.
Las preparaciones para administración parenteral pueden estar en
forma de soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas, estériles
e isotónicas para inyección. Estas soluciones y suspensiones se
pueden preparar a partir de polvos o gránulos estériles que tengan
uno o más de los portadores o diluyentes mencionados para ser
utilizados en las preparaciones de administración oral. Los
compuestos se pueden disolver en agua, polietilen glicol, propilen
glicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón,
aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol de bencilo, cloruro
de sodio, y/o varios tampones. En la técnica farmacéutica son bien
y ampliamente conocidos otros adyuvantes y modos de
administración.
Claims (21)
1. Utilización de un antagonista del receptor de
leucotrieno B_{4} y un inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 elegidos entre Dupont Dup 697,
Taisho NS-398, meloxicam, flosulida y compuestos de
Fórmula I
en donde A es un sustituyente del
anillo de 5- o 6-miembros elegido entre anillos
heterocíclicos y carbocíclicos parcialmente no saturados o no
saturados;
en donde R^{1} es al menos un sustituyente
elegido entre heterociclo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo, en
donde R^{1} está opcionalmente sustituido en una posición
sustituible por uno o más radicales elegidos entre alquilo,
haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo,
hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro,
alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio;
en donde R^{2} se elige entre alquilo y amino;
y
en donde R^{3} es un radical elegido entre
halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo,
cianoalquilo, heterociclooxi, alquiloxi, alquiltio,
alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclo,
cicloalquenilo, aralquilo, heterocicloalquilo, acilo,
alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo,
aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo,
ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo,
alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo,
aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo,
N-arilaminocarbonilo,
N-alquil-N-arilaminocarbonilo,
alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino,
N-arilamino, N-aralquilamino,
N-alquil-N-aralquilamino,
N-alquil-N-arilamino,
aminoalquilo, alquilaminoalquilo,
N-arilaminoalquilo,
N-aralquilaminoalquilo,
N-alquil-N-aralquilaminoalquilo,
N-alquil-N-arilaminoalquilo,
ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo,
N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo,
N-alquil-N-arilaminosulfonilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos,
para preparar un medicamento para suprimir la respuesta inmune o de
hipersensibilidad aguda o de tipo retardado en un sujeto.
2. Utilización según la reivindicación 1, en
donde el antagonista del receptor de leucotrieno B_{4} y el
inhibidor de la ciclooxigenasa-2 citados son
administrados de forma secuencial.
3. Utilización según la reivindicación 1, en
donde el antagonista del receptor de leucotrieno B_{4} y el
inhibidor de la ciclooxigenasa-2 citados son
administrados de una forma sustancialmente simultánea.
4. Utilización según la reivindicación 1, en
donde el antagonista del receptor de leucotrieno B_{4} es elegido
entre calcitriol, ontazolast, Bayer
Bay-x-1005,
Ciba-Geigy CGS-25019C, ebselen, Leo
Denmark ETH-615, Lilly LY-293111,
Ono ONO-4057, Terumo TMK-688,
Boehringer Ingelheim BI-RM-270,
Lilly LY 213024, Lilly LY 264086, Lilly LY 292728, Ono ONO LB457,
Pfizer 105696, Perdue Frederick PF 10042,
Rhone-Poulenc Rorer RP 66153, SmithKline Beecham
SB-201146, SmithKline Beecham
SB-201993, SmithKline Beecham
SB-209247, Searle SC-53228, Sumitomo
SM 15178, American Home Products WAY 121006, Bayer
Bay-o-8276,
Warner-Lambert CI-987,
Warner-Lambert
CI-987BPC-15LY 223982, Lilly LY
233569, Lilly LY 255283, MacroNex MNX-160, Merck
and Co. MK-591, Merck and CO.
MK-886, Ono
ONO-LB-448, Purdue Frederick
PF-5901, Rhone-Poulenc Rorer RG
14893, Rhone-Poulenc Rorer RP 66364,
Rhone-Poulenc Rorer RP 69698, Shionogi
S-2474, Searle SC-41930, Searle
SC-50505, Searle SC-51146, Searle
SC-52798, SmithKline Beecham
SK&F-104493, Leo Denmark
SR-2566, Tanabe T-757 y Teijin
TEI-1338.
5. Utilización según la reivindicación 4 en donde
el antagonista del receptor de leucotrieno B_{4} es elegido entre
calcitriol, ontazolast, Bayer
Bay-x-1005,
Ciba-Geigy CGS-25019C, ebselen, Leo
Denmark ETH-615, Lilly LY-293111,
Ono ONO-4057, Terumo TMK-688,
Boehringer Ingelheim BI-RM-270,
Lilly LY 213024, Lilly LY 264086, Lilly LY 292728, Ono ONO LB457,
Pfizer 105696, Perdue Frederick PF 10042,
Rhone-Poulenc Rorer RP 66153, SmithKline Beecham
SB-201146, SmithKline Beecham
SB-201993, SmithKline Beecham
SB-209247, Searle SC-53228, Shionogi
S-2472, Searle SC-52798, Leo
Denmark SR-2566, Tanabe T-757,
Sumitomo SM 15178 y American Home Products WAY 121006.
6. Utilización según la reivindicación 5 en donde
el antagonista del receptor de leucotrieno B_{4} es elegido entre
calcitriol, ontazolast, Bayer
Bay-x-1005,
Ciba-Geigy CGS-25019C, ebselen, Leo
Denmark ETH-615, Lilly LY-293111,
Ono ONO-4057, SmithKline Beecham
SB-201993, SmithKline Beecham
SB-209247, Pfizer 105696 y Terumo
TMK-688.
7. Utilización según la reivindicación 1 en donde
A es elegido entre oxazolilo, isoxazolilo, dihidrofurilo,
imidazolilo, y pirazolilo; en donde R^{1} se elige entre
heterociclo de 5- y 6-miembros, cicloalquilo
inferior, cicloalquenilo inferior y arilo elegido entre fenilo,
bifenilo y naftilo, en donde R^{1} está opcionalmente sustituido
en una posición sustituible por uno o más radicales elegidos entre
alquilo inferior, haloalquilo inferior, ciano, carboxilo,
alcoxicarbonilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo inferior,
haloalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, fenilamino,
nitro, alcoxialquilo inferior, alquilsulfinilo inferior, halo,
alcoxi inferior y alquiltio inferior; en donde R^{2} es amino; y
en donde R^{3} es un radical elegido entre oxo, ciano, carboxilo,
alcoxicarbonilo inferior, carboxialquilo inferior, cianoalquilo
inferior, halo, alquilo inferior, alquiloxi inferior, cicloalquilo
inferior, fenilo, haloalquilo inferior, heterociclo de 5- o
6-miembros, hidroxialquilo inferior, aralquilo
inferior, acilo, fenilcarbonilo, alcoxialquilo inferior,
heteroariloxi de 5- o 6-miembros, aminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo inferior, alquilamino inferior, aminoalquilo
inferior, alquilaminoalquilo inferior, feniloxi y aralcoxi
inferior; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
8. Utilización según la reivindicación 7 en donde
A es elegido entre oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo y pirazolilo;
en donde R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido en una posición
sustituible por uno o más radicales elegidos entre metilo, etilo,
isopropilo, butilo, tert-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo,
fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo,
diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo,
heptafluoropropilo, fluoroetilo, difluoroetilo, difluoropropilo,
dicloroetilo, dicloropropilo, ciano, carboxilo, metoxicarbonilo,
hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometoxi, amino,
N-metilamino, N,N-dimetilamino,
N-etilamino, N,N-dipropilamino,
N-butilamino,
N-metil-N-etilamino,
nitro, metoximetilo, metilsulfinilo, fluoro, cloro, bromo, metoxi,
etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi y metiltio; en
donde R^{2} es amino; y en donde R^{3} es un radical elegido
entre oxo, ciano, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
carboxipropilo, carboximetilo, carboxietilo, cianometilo, fluoro,
cloro, bromo, metilo, etilo, isopropilo, butilo,
tert-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, fluorometilo,
difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo,
triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, fluoroetilo,
difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo, dicloropropilo,
metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi,
ciclohexilo, fenilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo,
furilo, pirazinilo, hidroximetilo, hidroxipropilo, bencilo,
formilo, fenilcarbonilo, metoximetilo, furilmetiloxi,
aminocarbonilo, N-metilaminocarbonilo,
N,N-dimetilaminocarbonilo,
N,N-dimetilamino, N-etilamino,
N,N-dipropilamino, N-butilamino,
N-metil-N-etilamino,
aminometilo, N,N-dimetilaminometilo,
N-metil-N-etilaminometilo,
benciloxi y feniloxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
9. Utilización según la reivindicación 8 en donde
el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 es elegido
entre compuestos, sus prodrogas y sus sales farmacéuticamente
aceptables, del grupo constituido por:
3-(3,4-difluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-(5H)-furanona;
3-fenil-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-(5H)-furanona;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
2-metil-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina;
4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-hidroxietil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
[2-trifluorometil-5-(3,4-difluorofenil)-4-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[2-metil-4-fenil-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
y
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil-2-trifluorometil)-4-oxazolil]bencenosulfonamida.
10. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada además por suprimir la respuesta inmune en un
sujeto susceptible al, o aquejado de, rechazo de un órgano
transplantado a dicho sujeto; una enfermedad autoinmune o un estado
con reacciones o respuestas inmunes subyacentes; una reacción
injerto versus receptor; una alergia que no sea rinitis alérgica;
hipersensibilidad de las vías respiratorias; shock séptico;
tiroiditis autoinmune; enfermedad de Graves; anemia hemolítica
autoinmune; púrpura trombocitopénica autoinmune; enfermedad mixta
del tejido conectivo; enfermedad de Addison idiopática; síndrome de
Sjogren; urticaria; una respuesta de hipersensibilidad aguda o una
respuesta de hipersensibilidad retardada; síndrome de Goodpasture;
anemia hemolítica; dermatitis de contacto; granuloma;
trombocitopenia inducida por anticuerpos; neumonitis por
hipersensibilidad; glomerulonefritis; encefalomielitis; o
meningitis.
11. Una combinación que contiene una cantidad
terapéuticamente efectiva de un inhibidor de la
ciclooxigenasa-2, un antagonista del receptor de
leucotrieno B_{4} y una droga inmunosupresora elegida entre
agentes antiproliferación, compuestos que actúan como
antiinflamatorios e inhibidores de la activación de los
leucocitos.
12. La combinación de la reivindicación 11, en
donde el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 se elige
entre Dupont Dup-697, Taisho NS-398,
meloxicam, flosulida y compuestos de Fórmula I
en donde A es un sustituyente del
anillo de 5- o 6-miembros elegido entre anillos
heterocíclicos y carbocíclicos parcialmente no saturados o no
saturados;
en donde R^{1} es al menos un sustituyente
elegido entre heterociclo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo, en
donde R^{1} está opcionalmente sustituido en una posición
sustituible por uno o más radicales elegidos entre alquilo,
haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo,
hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro,
alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio;
en donde R^{2} se elige entre alquilo y amino;
y
en donde R^{3} es un radical elegido entre
halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo,
cianoalquilo, heterociclooxi, alquiloxi, alquiltio,
alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclo,
cicloalquenilo, aralquilo, heterocicloalquilo, acilo,
alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo,
aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo,
ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo,
alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo,
aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo,
N-arilaminocarbonilo,
N-alquil-N-arilaminocarbonilo,
alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino,
N-arilamino, N-aralquilamino,
N-alquil-N-aralquilamino,
N-alquil-N-arilamino,
aminoalquilo, alquilaminoalquilo,
N-arilaminoalquilo,
N-aralquilaminoalquilo,
N-alquil-N-aralquilaminoalquilo,
N-alquil-N-arilaminoalquilo,
ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo,
N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo,
N-alquil-N-arilaminosulfonilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de
estos.
13. La combinación de la reivindicación 11, en
donde el antagonista del receptor de leucotrieno B_{4} es elegido
entre calcitriol, ontazolast, Bayer
Bay-x-1005,
Ciba-Geigy CGS-25019C, ebselen, Leo
Denmark ETH-615, Lilly LY-293111,
Ono ONO-4057, Terumo TMK-688,
Boehringer Ingelheim BI-RM-270,
Lilly LY 213024, Lilly LY 264086, Lilly LY 292728, Ono ONO LB457,
Pfizer 105696, Perdue Frederick PF 10042,
Rhone-Poulenc Rorer RP 66153, SmithKline Beecham
SB-201146, SmithKline Beecham
SB-201993, SmithKline Beecham
SB-209247, Searle SC-53228,
Shionogi S-2474, Searle SC-52798,
Leo Denmark SR-2566, Tanabe T-757,
Sumitomo SM 15178 y American Home Products WAY 121006.
14. La combinación de la reivindicación 13, en
donde el antagonista del receptor de leucotrieno B_{4} es elegido
entre calcitriol, ontazolast, Bayer
Bay-x-1005,
Ciba-Geigy CGS-25019C, ebselen, Leo
Denmark ETH-615, Lilly LY-293111,
Ono ONO-4057, SmithKline Beecham
SB-201993, SmithKline Beecham
SB-209247, Warner-Lambert
BPC-15, Pfizer 105696, Shionogi
S-2474, Searle SC-52798, Leo
Denmark SR-2566, Tanabe T-757 y
Terumo TMK-688.
15. La combinación de la reivindicación 12, en
donde A es elegido entre oxazolilo, isoxazolilo, tienilo,
dihidrofurilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, isotiazolilo, ciclopentenilo, fenilo, y piridilo; en
donde R^{1} se elige entre heterociclos de 5- y
6-miembros, cicloalquilo inferior, cicloalquenilo
inferior y arilo elegido entre fenilo, bifenilo y naftilo, en donde
R^{1} está opcionalmente sustituido en una posición sustituible
con uno o más radicales elegidos entre alquilo inferior, haloalquilo
inferior, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, hidroxilo,
hidroxialquilo inferior, haloalcoxi inferior, amino, alquilamino
inferior, fenilamino, nitro, alcoxialquilo inferior, alquilsulfinilo
inferior, halo, alcoxi inferior y alquiltio inferior; en donde
R^{2} es elegido entre alquilo inferior y amino; y en donde
R^{3} es un radical elegido entre halo, alquilo inferior, oxo,
ciano, carboxilo, cianoalquilo inferior, heteroariloxi, alquiloxi
inferior, cicloalquilo inferior, fenilo, haloalquilo inferior,
heterociclo de 5- o 6-miembros, hidroxialquilo
inferior, aralquilo inferior, acilo, fenilcarbonilo, alcoxialquilo
inferior, heteroariloxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo,
ariloxi y aralcoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
16. La combinación de la reivindicación 15, en
donde A es elegido entre oxazolilo, isoxazolilo, dihidrofurilo,
imidazolilo y pirazolilo; en donde R^{1} se elige entre
heterociclo de 5- y 6-miembros, cicloalquilo
inferior, cicloalquenilo inferior y arilo elegido entre fenilo,
bifenilo y naftilo, en donde R^{1} está opcionalmente sustituido
en una posición sustituible por uno o más radicales elegidos entre
alquilo inferior, haloalquilo inferior, ciano, carboxilo,
alcoxicarbonilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo inferior,
haloalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, fenilamino, nitro,
alcoxialquilo inferior, alquilsulfinilo inferior, halo, alcoxi
inferior y alquiltio inferior; en donde R^{2} es amino; y en
donde R^{3} es un radical elegido entre oxo, ciano, carboxilo,
alcoxicarbonilo inferior, carboxialquilo inferior, cianoalquilo
inferior, halo, alquilo inferior, alquiloxi inferior, cicloalquilo
inferior, fenilo, haloalquilo inferior, heterociclo de 5- o
6-miembros, hidroxialquilo inferior, aralquilo
inferior, acilo, fenilcarbonilo, alcoxialquilo inferior,
heteroariloxi de 5- o 6-miembros, aminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo inferior, alquilamino inferior, aminoalquilo
inferior, alquilaminoalquilo inferior, feniloxi y aralcoxi
inferior; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
17. La combinación de la reivindicación 16, en
donde A es elegido entre oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo y
pirazolilo; en donde R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido en
una posición sustituible por uno o más radicales elegidos entre
metilo, etilo, isopropilo, butilo, tert-butilo, isobutilo,
pentilo, hexilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo,
clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo,
heptafluoropropilo, fluoroetilo, difluoroetilo, difluoropropilo,
dicloroetilo, dicloropropilo, ciano, carboxilo, metoxicarbonilo,
hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometoxi, amino,
N-metilamino, N,N-dimetilamino,
N-etilamino, N,N-dipropilamino,
N-butilamino,
N-metil-N-etilamino,
nitro, metoximetilo, metilsulfinilo, fluoro, cloro, bromo, metoxi,
etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi y metiltio; en
donde R^{2} es amino; y en donde R^{3} es un radical elegido
entre oxo, ciano, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
carboxipropilo, carboximetilo, carboxietilo, cianometilo, fluoro,
cloro, bromo, metilo, etilo, isopropilo, butilo,
tert-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, fluorometilo,
difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo,
triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, fluoroetilo,
difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo, dicloropropilo,
metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi,
ciclohexilo, fenilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo,
furilo, pirazinilo, hidroximetilo, hidroxipropilo, bencilo,
formilo, fenilcarbonilo, metoximetilo, furilmetiloxi,
aminocarbonilo, N-metilaminocarbonilo,
N,N-dimetilaminocarbonilo,
N,N-dimetilamino, N-etilamino,
N,N-dipropilamino, N-butilamino,
N-metil-N-etilamino,
aminometilo, N,N-dimetilaminometilo,
N-metil-N-etilaminometilo,
benciloxi y feniloxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
18. La combinación de la reivindicación 17, en
donde el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 es
elegido entre compuestos, sus prodrogas y sus sales
farmacéuticamente aceptables, del grupo constituido por:
3-(3,4-difluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-(5H)-furanona;
3-fenil-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-(5H)-furanona;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina;
2-metil-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina;
4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-hidroxietil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
[2-trifluorometil-5-(3,4-difluorofenil)-4-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[2-metil-4-fenil-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
y
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil-2-trifluorometil)-4-oxazolil]bencenosulfonamida.
19. La composición de la reivindicación 11, en
donde el inhibidor de la activación de los leucocitos es una
ciclosporina.
20. La composición de la reivindicación 19, en
donde la ciclosporina es ciclosporina A.
21. Una composición farmacéutica que contiene un
portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad
farmacéuticamente efectiva de un antagonista del receptor de
leucotrieno B_{4}, una ciclosporina y un inhibidor de la
ciclooxigenasa-2 elegido entre Dupont Dup 697,
Taisho NS-398, meloxicam, flosulida y compuestos de
Fórmula I
en donde A es un sustituyente del
anillo de 5 ó 6-miembros elegido entre anillos
heterocíclicos y carbocíclicos parcialmente no saturados o no
saturados;
en donde R^{1} es al menos un sustituyente
elegido entre heterociclo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo, en
donde R^{1} está opcionalmente sustituido en una posición
sustituible por uno o más radicales elegidos entre alquilo,
haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo,
hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro,
alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio;
en donde R^{2} es elegido entre alquilo y
amino; y
en donde R^{3} es un radical elegido entre
halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo,
cianoalquilo, heterociclooxi, alquiloxi, alquiltio,
alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclo,
cicloalquenilo, aralquilo, heterocicloalquilo, acilo,
alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo,
aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo,
ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo,
alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo,
aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo,
N-arilaminocarbonilo,
N-alquil-N-arilaminocarbonilo,
alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino,
N-arilamino, N-aralquilamino,
N-alquil-N-aralquilamino,
N-alquil-N-arilamino,
aminoalquilo, alquilaminoalquilo,
N-arilaminoalquilo,
N-aralquilaminoalquilo,
N-alquil-N-aralquilaminoalquilo,
N-alquil-N-arilaminoalquilo,
ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo,
N-arilamino-sulfonilo,
arilsulfonilo,
N-alquil-N-arilaminosulfonilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
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