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ES2243333T3 - Derivados de carbamato con actividad antagonista de receptor muscarinico. - Google Patents

Derivados de carbamato con actividad antagonista de receptor muscarinico.

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Publication number
ES2243333T3
ES2243333T3 ES00983991T ES00983991T ES2243333T3 ES 2243333 T3 ES2243333 T3 ES 2243333T3 ES 00983991 T ES00983991 T ES 00983991T ES 00983991 T ES00983991 T ES 00983991T ES 2243333 T3 ES2243333 T3 ES 2243333T3
Authority
ES
Spain
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substituted
alkyl
cycloalkyl
group
compound
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES00983991T
Other languages
English (en)
Inventor
Mathai Mammen
David Oare
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Innoviva Inc
Original Assignee
Theravance Inc
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Filing date
Publication date
Application filed by Theravance Inc filed Critical Theravance Inc
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** en la que A es fenilo o piridilo; Rx es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, acilo, acilamino, aminoaciloxi, arilo, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilsulfonilo, o alquilsulfinilo; R2 es pirrolilo, piridinilo, imidazolilo o fenilo; K es un enlace o un grupo metileno; B es pirrolidina, piperidina o hexahidroazepina; R46 es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, o heterociclo; R47 es alquilo, alquilo sustituido, arilo, acilo, heterociclo, o ¿COOR50 en la que R50 es alquilo; o R46 y R47 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo, que está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxilalquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2- alquilo sustituido, -SO2-arilo, -SO2-heteroarilo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, y alquinilo sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de carbamato con actividad antagonista de receptor muscarínico.
Antecedentes de la invención
Un receptor es una estructura biológica con uno o más dominios de unión que forma complejos de forma reversible con uno o más ligandos, donde esa complejación tiene consecuencias biológicas. Los receptores pueden existir enteramente fuera de la célula (receptores extracelulares), dentro de la membrana de la célula (pero presentando secciones del receptor hacia el medio extracelular y citosol), o enteramente dentro de la célula (receptores intracelulares). Pueden también funcionar independientemente de una célula (por ejemplo, formación de coágulo). Los receptores dentro de la membrana celular permiten a la célula comunicarse con el espacio que se encuentra fuera de sus límites (es decir, señalización) así como funcionar en el transporte de moléculas e iones dentro y fuera de la célula.
Un ligando es una pareja de unión para un receptor o familia de receptores específicos. Un ligando puede ser el ligando endógeno para el receptor o alternativamente puede ser un ligando sintético para el receptor tal como un fármaco, un candidato a fármaco o una herramienta farmacológica.
La super familia de siete proteínas transmembrana (7-TM), también denominada receptores acoplados a proteína G (GPCR), representa una de las clases más significativas de receptores unidos a membrana que comunican cambios que tienen lugar fuera de los límites de la célula a su interior, desencadenando una respuesta celular cuando sea apropiado. Las proteínas G, cuando se activan, afectan a un amplio intervalo de sistemas efectores aguas abajo tanto positiva como negativamente (por ejemplo, canales iónicos, cascadas de proteína quinasa, transcripción, transmigración de proteínas de adhesión, y similares).
Los receptores muscarínicos son miembros de los receptores acoplados a proteína G que están compuestos de una familia de cinco subtipos de receptores (M_{1}, M_{2}, M_{3}, M_{4} y M_{5}) y se activan mediante el neurotransmisor acetilcolina. Estos receptores están ampliamente distribuidos en múltiples órganos y tejidos y son críticos para el mantenimiento de neurotransmisión colinérgica central y periférica. Se ha documentado la distribución regional de estos subtipos de receptores en el cerebro y otros órganos (Bonner, T. I. y col., Science (Washington D.C.) 1987, 237, 527-532; Goyal, R. K., J. Med., 1989, 321, 1022; Hulme, E. C., y col., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1990, 30, 633; y Eglen, R. M. y Hedge, S. S., Drug News Perspect. 1997, 10(8), 462-469).
Por ejemplo, el músculo liso está compuesto en gran medida de receptores M_{2} y M_{3}, el músculo cardiaco está compuesto en gran medida de receptores M_{2}, y las glándulas salivares están compuestas en gran medida de receptores M_{3}.
Se ha establecido que los receptores muscarínicos están implicados en enfermedades tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, síndrome del intestino irritable, incontinencia urinaria, rinitis, colitis espasmódica, cistitis crónica, trastornos cognitivos (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer), demencia senil, glaucoma, esquizofrenia, enfermedad de reflujo gastroesofágico, arritmia cardiaca, visión borrosa, y síndromes de hipersalivación (Fisher, A., Invest. Drugs, 1997, 6(10), 1395-1411; Martel, A. M., y col., Drugs Future, 1997, 22(2), 135-137; Graul, A. y Castaner, J., Drugs Future, 1996, 21(11), 1105-1108; y Graul, A., y col., Drugs Future, 1997, 22(7), 733-737).
Se están usando varios compuestos que presentan actividades antagonistas de los receptores muscarínicos para tratar estas enfermedades. Por ejemplo, se está usando la oxibutinina para el tratamiento de incontinencia urinaria de urgencia y se está usando la diciclomina para el tratamiento del síndrome del intestino irritable. Sin embargo, estos fármacos tiene una utilidad limitada ya que producen efectos secundarios tales como boca seca, visión borrosa, y midriasis.
La solicitud de patente europea EP-A-747355 describe ciertos compuestos que presentan actividad antagonista del receptor muscarínico.
Existe actualmente una necesidad de nuevos antagonistas del receptor muscarínico.
Sumario de la invención
La invención se refiere a derivados de carbamato que son antagonistas y agonistas del receptor muscarínico y que son útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades mediadas por receptores muscarínicos (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis crónica, síndrome del intestino irritable, incontinencia urinaria, y similares).
Por consiguiente, la invención proporciona un compuesto de la invención que es un compuesto de fórmula (I):
L_{1}-X-L_{2}
en la que:
L_{1} es un grupo de fórmula (a):
1
en la que:
A es fenilo o piridilo;
R^{x} es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, acilo, acilamino, aminoaciloxi, arilo, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilsulfonilo, o alquilsulfinilo;
R^{2} es pirrolilo, piridinilo, imidazolilo o fenilo;
K es un enlace o un grupo metileno;
B es pirrolidina, piperidina o hexahidroazipina;
L_{2} es un grupo de fórmula (d)
en la que:
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{46} es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, o heterociclo;
R^{47} es alquilo, alquilo sustituido, arilo, acilo, heterociclo, o -COOR^{50} en la que R^{50} es alquilo; o
R^{46} y R^{47} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo, dicho heterociclo, además de portar opcionalmente los sustituyentes opcionales definidos a continuación en el presente documento para un heterociclo, puede también estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, o 4) alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, o alquinilo sustituido: y
R^{48} es un enlace covalente que une el átomo de nitrógeno de (d) a X;
X es un grupo de fórmula:
-X^{a}-Z-(Y^{a}-Z)_{m}-Y^{b}-Z-X^{a}-
en la que
m es un número entero desde 0 hasta 20;
X^{a} en cada aparición separada se selecciona a partir de un grupo constituido por -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR-, -C(S)-, -C(S)O-, -C(S)NR-, o un enlace covalente en el que R es tal y como se define más adelante;
Z en cada aparición separada se selecciona a partir del grupo constituido por alquileno, alquileno sustituido, cicloalquileno, cicloalquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, alquinileno, alquinileno sustituido, cicloalquenileno, cicloalquenileno sustituido, arileno, heteroarileno, heterocicleno, o un enlace covalente;
Y^{a} e Y^{b} en cada aparición separada se seleccionan a partir del grupo constituido por -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR-, -S(O)_{n}-, -C(O)NR'-, -NR'C(O)-, -NR'C(O)NR'-, -NR'C(S)NR'-, -C(=NR')-NR'-, -NR'-C(=NR')-, -OC(O)-NR'-, -NR'-C(O)-O-, -N=C(R'')-NR'-, -NR'-C(R'')=N-, -P(O)(OR')-O-, -O-P(O)(OR')-, -S(O)_{n}CR'R''-, -S(O)_{n}-NR'-, -NR'-S(O)_{n}-, -S-S-, y un enlace covalente; donde n es 0, 1 o 2; y R, R' y R'' en cada aparición separada se seleccionan entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterociclilo (preferiblemente, al menos uno de X^{a}, Y^{a}, Y^{b} o Z no es un enlace covalente);
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Por consiguiente, la invención proporciona un compuesto de fórmula (Ia):
3
en la que R^{2}, A, K, R^{x}, B, X, R^{46} y R^{47} tienen cualquiera de los valores definidos en el presente documento; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto preferido de la invención que es un compuesto de fórmula (IV) es un compuesto de fórmula (IVa):
4
La invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también proporciona un intermedio sintético descrito en el presente documento.
La invención también proporciona un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en terapia médica, así como el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por un receptor muscarínico en un mamífero.
El solicitante ha descubierto que los compuestos de carbamato impedidos de la presente invención, en concreto los compuestos que presentan un átomo tetrasustituido unido al oxígeno del carbamato, son metabólicamente más estables que los compuestos que carecen de dicho átomo tetrasustituido. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención tienen semividas metabólicas más largas y/o una duración de acción mayor in vivo, que puede reducir la dosis requerida para la administración o puede reducir la probabilidad de la generación de metabolitos no deseados.
Descripción detallada de la invención
Los siguientes términos tienen los siguientes significados a menos que se indique lo contrario. Cualquier término no definido tiene su significado reconocido en la técnica.
El término "alquilo" se refiere a un monorradical de cadena de hidrocarburo saturada ramificada o no ramificada que presenta preferiblemente entre 1 y 40 átomos de carbono, más preferiblemente entre 1 y 10 átomos de carbono, e incluso más preferiblemente entre 1 y 6 átomos de carbono. Este término está ejemplificado mediante grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo, y similares.
El término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo tal y como se define anteriormente en el que uno o más átomos de carbono en la cadena alquilo han sido opcionalmente reemplazados por un heteroátomo tal como -O-, -S(O)_{n}- (donde n es de 0 a 2), -NR- (donde R es hidrógeno o alquilo) y que presenta entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxilalquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-heteroarilo, y -NR^{a}R^{b}, en la que R^{a} y R^{b} pueden ser iguales o diferentes y se eligen entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo. Este término se ejemplifica mediante grupos tales como hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 2-sulfonamidoetilo, 2-carboxietilo, y similares.
El término "alquileno" se refiere a un dirradical de una cadena de hidrocarburo saturada ramificada o no ramificada, que presenta preferiblemente de 1 a 40 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono e incluso más preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono.
Este término se ejemplifica mediante grupos tales como metileno (-CH_{2}-), etileno (-CH_{2}-CH_{2}-), los isómeros propileno (por ejemplo, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH(CH_{3})CH_{2}-) y similares.
El término "alquileno sustituido" se refiere a un grupo alquileno, tal y como se define anteriormente, que presenta de 1 a 5 sustituyentes, y preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxilalquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. De forma adicional, dichos grupos alquileno sustituidos incluyen aquellos en los que 2 sustituyentes sobre el grupo alquileno están condensados para formar uno o más grupos cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heterociclilo o heteroarilo condensados al grupo alquileno. De forma preferible dichos grupos condensados contienen de 1 a 3 estructuras de anillo condensadas.
Los términos "alquilaminoalquilo", "alquilaminoalquenilo" y "alquilaminoalquinilo" se refieren a los grupos
R^{a}NHR^{b}- donde R^{a} es un grupo alquilo tal y como se define anteriormente y R^{b} es un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno tal y como se definen anteriormente. Dichos grupos están ejemplificados por 3-metilaminobutilo, 4-etilamino-1,1-dimetilbutin-1-ilo, 4-etilaminobutin-1-ilo, y similares.
El término "alcarilo" o "aralquilo" se refiere a grupos -alquileno-arilo y -alquileno sustituido-arilo donde alquileno, alquileno sustituido y arilo están definidos en el presente documento. Dichos grupos alcarilo están ejemplificados por bencilo, fenetilo y similares.
El término "alcoxi" se refiere a los grupos alquil-O-, alquenil-O-, cicloalquil-O-, cicloalquenil-O-, y alquinil-O-, donde alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, y alquinilo son tal y como se han definido en la presente memoria. Los grupos alcoxi preferidos son alquil-O- e incluyen, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, 1,2-dimetilbutoxi, y similares.
El término "alcoxi sustituido" se refiere a los grupos alquil sustituido-O-, alquenil sustituido-O-, cicloalquil sustituido-O-, cicloalquenil sustituido-O-, y alquinil sustituido-O-, donde alquilo sustituido, alquenilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido y alquinilo sustituido son tal y como se han definido en la presente memoria.
El término "haloalcoxi" se refiere a los grupos alquil-O- en los que uno o más átomos de hidrógeno en el grupo alquilo han sido sustituidos por un grupo halo e incluyen, a modo de ejemplo, grupos tales como trifluorometoxi, y similares.
El término "alquilalcoxi" se refiere a los grupos -alquileno-O-alquilo, alquileno-O-alquilo sustituido, alquileno sustituido-O-alquilo, y alquileno sustituido-O-alquilo sustituido en los que alquilo, alquilo sustituido, alquileno y alquileno sustituido son tal y como se han definido en la presente memoria. Los grupos alquilalcoxi preferidos son alquileno-O-alquilo e incluyen, a modo de ejemplo, metilenometoxi (-CH_{2}OCH_{3}), etilenometoxi (-CH_{2}CH_{2}OCH_{3}), n-propileno-iso-propoxi (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}OCH(CH_{3})_{2}), metileno-t-butoxi (-CH_{2}-O-C(CH_{3})_{3}), y similares.
El término "alquiltioalcoxi" se refiere al grupo -alquileno-S-alquilo, alquileno-S-alquilo sustituido, alquileno sustituido-S-alquilo y alquileno sustituido-S-alquilo sustituido en los que alquilo, alquilo sustituido, alquileno y alquileno sustituido son tal y como se han definido en la presente memoria. Los grupos alquiltioalcoxi preferidos son alquileno-S-alquilo e incluyen, a modo de ejemplo, metilenotiometoxi (-CH_{2}SCH_{3}), etilenotiometoxi (-CH_{2}CH_{2}SCH_{3}), n-propileno-iso-tiopropoxi (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}SCH(CH_{3})_{2}), metileno-t-tiobutoxi (-CH_{2}SC(CH_{3})_{3}), y similares.
El término "alquenilo" se refiere a un monorradical de un grupo hidrocarburo insaturado ramificado o no ramificado que presenta preferiblemente de 2 a 40 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 10 átomos de carbono e incluso más preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y que presenta al menos 1 y preferiblemente de 1 a 6 sitios de insaturación vinilo. Los grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo (-CH=CH_{2}), n-propenilo (-CH_{2}CH=CH_{2}), iso-propenilo (-C(CH_{3})=CH_{2}), y similares.
El término "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo tal y como se ha definido anteriormente que presenta de 1 a 5 sustituyentes, y preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxilalquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo.
El término "alquenileno" se refiere a un dirradical de un grupo hidrocarburo insaturado ramificado o no ramificado que presenta preferiblemente de 2 a 40 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 10 átomos de carbono e incluso más preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y que presenta al menos 1 y preferiblemente de 1 a 6 sitios de insaturación vinilo. Este término está ejemplificado mediante grupos tales como etenileno (-CH=CH-), los isómeros propenileno (por ejemplo, -CH_{2}CH=CH- o -C(CH_{3})=CH-), y similares.
El término "alquenileno sustituido" se refiere a un grupo alquenileno tal y como se ha definido anteriormente que presenta de 1 a 5 sustituyentes, y preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxilalquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. De forma adicional, dichos grupos alquenileno sustituidos incluyen aquellos en los que 2 sustituyentes sobre el grupo alquenileno están condensados para formar uno o más grupos cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heterociclilo o heteroarilo condensados al grupo alque-
nileno.
El término "alquinilo" se refiere a un monorradical de un grupo hidrocarburo insaturado que presenta preferiblemente de 2 a 40 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 20 átomos de carbono e incluso más preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y que presenta al menos 1 y preferiblemente de 1 a 6 sitios de insaturación acetileno (triple enlace). Los grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo (-C\equivCH), propargilo (-CH_{2}C\equivCH), y similares.
El término "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo tal y como se ha definido anteriormente que presenta de 1 a 5 sustituyentes, y preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxilalquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo.
El término "alquinileno" se refiere a un dirradical de un grupo hidrocarburo insaturado que presenta preferiblemente de 2 a 40 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 10 átomos de carbono e incluso más preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y que presenta al menos 1 y preferiblemente de 1 a 6 sitios de insaturación acetileno (triple enlace). Los grupos alquinileno preferidos incluyen etinileno (-C\equivC-), propargileno (-CH_{2}C\equivC-), y similares.
El término "alquinileno sustituido" se refiere a un grupo alquinileno tal y como se ha definido anteriormente que presenta de 1 a 5 sustituyentes, y preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxilalquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo.
El término "acilo" se refiere a los grupos HC(O)-, alquil-C(O)-, alquil sustituido-C(O)-, cicloalquil-C(O)-, cicloalquil sustituido-C(O)-, cicloalquenil-C(O)-, cicloalquenil sustituido-C(O)-, aril-C(O)-, heteroaril-C(O)-, y heterociclil-C(O)-, en los que alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterociclilo son tal y como se han definido en la presente memoria.
El término "acilamino" o "aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)NRR en el que cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterociclilo o donde ambos grupos R están unidos para formar un grupo heterocíclico (por ejemplo, morfolino) donde alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterociclilo son tal y como se han definido en la presente memoria.
El término "aminoacilo" se refiere al grupo -NRC(O)R en el que cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, o heterociclilo donde alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, y heterociclilo son tal y como se han definido en la presente memoria.
El término "aminoaciloxi" o "alcoxicarbonilamino" se refiere al grupo -NRC(O)OR en el que cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, o heterociclilo donde alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, y heterociclilo son tal y como se han definido en la presente memoria.
El término "aciloxi" se refiere a los grupos alquil-C(O)O-, alquil sustituido-C(O)O-, cicloalquil-C(O)O-, cicloalquil sustituido-C(O)O-, aril-C(O)O-, heteroaril-C(O)O-, y heterociclil-C(O)O-, en los que alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterociclilo son tal y como se han definido en la presente memoria.
El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 20 átomos de carbono que presenta un único anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo). Los arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo, y similares. A menos que se restrinja de otro modo mediante la definición del sustituyente arilo, dichos grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes, preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados entre el grupo constituido por aciloxi, hidroxi, tiol, acilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo sustituido, alcoxi sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido, amino, amino sustituido, aminoacilo, acilamino, alcarilo, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, carboxilalquilo, ciano, halo, nitro, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, aminoaciloxi, oxiacilamino, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioheteroariloxi, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-heteroarilo y trihalometilo. Entre los sustituyentes arilo preferidos se incluyen alquilo, alcoxi, halo, ciano, nitro, trihalometilo, y tioal-
coxi.
El término "ariloxi" se refiere al grupo aril-O- en el que el grupo arilo es tal y como se define anteriormente incluyendo grupos arilo opcionalmente sustituidos tal y como también se han definido anteriormente.
El término "arileno" se refiere al dirradical derivado de arilo (incluyendo arilo sustituido) tal y como se ha definido anteriormente y está ejemplificado por 1,2-fenileno, 1,3-fenileno, 1,4-fenileno, 1,2-naftileno y similares.
El término "amino" se refiere al grupo -NH_{2}.
El término "amino sustituido" se refiere al grupo -NRR en el que cada R se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, heteroarilo, y heterociclilo con la condición de que ambos R no sean hidrógeno.
El término "carboxialquilo" o "alcoxicarbonilo" se refiere a los grupos "-C(O)O-alquilo", "-C(O)O-alquilo sustituido", "-C(O)O-cicloalquilo", "-C(O)O-cicloalquilo sustituido", "-C(O)O-alquenilo", "-C(O)O-alquenilo sustituido", "-C(O)O-alquinilo" y "-C(O)O-alquinilo sustituido" en los que alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y alquinilo sustituido son tal y como se han definido en la presente memoria.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos de entre 3 y 20 átomos de carbono que presentan un único anillo cíclico o múltiples anillos condensados. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de un único anillo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo, y similares, o estructuras de múltiples anillos tales como adamantanilo, y similares.
El término "cicloalquilo sustituido" se refiere a grupos cicloalquilo que presentan de 1 a 5 sustituyentes, y preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxilalquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo.
El término "cicloalquenilo" se refiere a grupos alquenilo cíclicos de entre 4 y 20 átomos de carbono que presentan un único anillo cíclico y al menos un punto de insaturación interna. Entre los ejemplos de grupos cicloalquenilo adecuados se incluyen, por ejemplo, ciclobut-2-enilo, ciclopent-3-enilo, ciclooct-3-enilo, y similares.
El término "cicloalquenilo sustituido" se refiere a grupos cicloalquenilo que presentan de 1 a 5 sustituyentes, y preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxilalquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo.
El término "halo" o "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático de entre 1 y 15 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre dentro de al menos un anillo (si hay más de un anillo). A menos que se restrinja de otra forma mediante la definición de sustituyente heteroarilo, dichos grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes, preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados entre el grupo constituido por aciloxi, hidroxi, tiol, acilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo sustituido, alcoxi sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido, amino, amino sustituido, aminoacilo, acilamino, alcarilo, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, carboxilalquilo, ciano, halo, nitro, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, aminoaciloxi, oxiacilamino, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioheteroariloxi, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-heteroarilo y trihalometilo. Entre los sustituyentes de arilo preferidos se incluyen alquilo, alcoxi, halo, ciano, nitro, trihalometilo, y tioalcoxi. Dichos grupos heteroarilo pueden presentar un único anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, indolizinilo o benzotienilo). Entre los heteroarilos preferidos se incluyen piridilo, pirrolilo y furilo.
El término "heteroaralquilo" se refiere a los grupos -alquileno-heteroarilo en los que alquileno y heteroarilo se han definido en la presente memoria. Dichos grupos heteroaralquilo están ejemplificados por piridilmetilo, piridiletilo, indolilmetilo, y similares.
El término "heteroariloxi" se refiere al grupo heteroaril-O-.
El término "heteroarileno" se refiere al grupo dirradical derivado de heteroarilo (incluyendo heteroarilo sustituido), tal y como se ha definido anteriormente, y está ejemplificado por los grupos 2,6-piridileno, 2,4-piridileno, 1,2-quinolinileno, 1,8-quinolinileno, 1,4-benzofuranileno, 2,5-piridinileno, 2,5-indolenilo, y similares.
El término "heterociclo" o "heterociclilo" o "heterocíclico" se refiere a un grupo monorradical saturado o insaturado que presenta un único anillo o múltiples anillos condensados, entre 1 y 40 átomos de carbono y entre 1 y 10 heteroátomos, preferiblemente entre 1 y 4 heteroátomos, seleccionados entre nitrógeno, azufre, fósforo, y/o oxígeno en el anillo. A menos que se restrinja de otra forma mediante la definición de sustituyente heterocíclico, dichos grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con de 1 a 5, y preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxilalquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. Dichos grupos heterocíclicos pueden presentar un único anillo o múltiples anillos condensados. Entre los grupos heterocíclicos preferidos se incluyen morfolino, piperidinilo, y similares.
Entre los ejemplos de heteroarilos y heterociclos de nitrógeno se incluyen, pero sin limitación, pirrol, tiofeno, furano, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, pirrolidina, piperidina, piperazina, indolina, morfolina, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofeno, y similares así como heterociclos que contienen N-alcoxi-nitrógeno.
El término "heterociclooxi" se refiere al grupo heterociclil-O-.
El término "tioheterociclooxi" se refiere al grupo heterociclil-S-.
El término "heterocicleno" se refiere al grupo dirradical formado a partir de un heterociclo, tal y como se ha definido en la presente memoria, y está ejemplificado por los grupos 2,6-morfolino, 2,5-morfolino, y similares.
"Heteroarilamino" significa un anillo aromático de 5 miembros en el que uno o dos átomos del anillo son N, siendo el resto de los átomos del anillo átomos de C. El anillo heteroarilamino puede estar condensado a un anillo cicloalquilo, arilo o heteroarilo, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente uno o dos sustituyentes, seleccionados entre alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, halo, ciano, acilo, amino, amino sustituido, acilamino, -OR (en el que R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, acilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo), o -S(O)_{n}R [en el que n es un número entero de 0 a 2 y R es hidrógeno (siempre que n sea cero), alquilo, alquenilo, cicloalquilo, amino, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo]. De forma más específica, el término heteroarilamino incluye, pero sin limitación, imidazol, pirazol, bencimidazol y benzopirazol.
"Heterocicloamino" significa un grupo cíclico monovalente saturado de 4 a 8 átomos en el anillo, en el que al menos un átomo del anillo es N y contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos de anillo adicionales seleccionados entre el grupo constituido por N, O, o S(O)_{n} (en el que n es un número entero de 0 a 2), siendo el resto de los átomos del anillo átomos de C, donde uno o dos átomos de C pueden estar opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo. El anillo heterocicloamino puede estar condensado a un anillo cicloalquilo, arilo o heteroarilo, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente uno o dos sustituyentes, seleccionados entre alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, halo, ciano, acilo, amino, amino sustituido, acilamino, -OR (en el que R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, acilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo), o -S(O)_{n}R [en el que n es un número entero de 0 a 2 y R es hidrógeno (con la condición de que n sea cero), alquilo, alquenilo, cicloalquilo, amino, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo]. De forma más específica, el término heterocicloamino incluye, pero sin limitación, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, indolino, o tiomorfolino. El término heterocicloamino incluye también, quinuclidina, 1-azabiciclo[2,2,1]heptilo, 1-azabiciclo[3,2,1]octilo y los derivados de los mismos.
El término "oxiacilamino" o "aminocarboniloxi" se refiere al grupo -OC(O)NRR en el que cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, o heterociclilo donde alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterociclilo son tal y como se han definido en la presente memoria.
El término "grupo cicloalquilo espiro-unido" se refiere a un grupo cicloalquilo unido a otro anillo mediante un átomo de carbono común a ambos anillos.
El término "tiol" se refiere al grupo -SH.
El término "tioalcoxi" o "alquiltio" se refiere al grupo -S-alquilo.
El término "tioalcoxi sustituido" se refiere al grupo -S-alquilo sustituido.
El término "tioariloxi" se refiere al grupo aril-S- en el que el grupo arilo es tal y como se ha definido anteriormente incluyendo grupos arilo opcionalmente sustituidos también definidos anteriormente.
El término "tioheteroariloxi" se refiere al grupo heteroaril-S- en el que el grupo heteroarilo es tal y como se ha definido anteriormente incluyendo grupos arilo opcionalmente sustituidos también definidos anteriormente.
Respecto a cualquiera de los grupos anteriores que contienen uno o más sustituyentes, se entiende, por supuesto, que dichos grupos no contienen cualquier sustitución o patrones de sustitución que sean estéricamente poco prácticos y/o sintéticamente no factibles. Además, los compuestos de esta invención incluyen todos los isómeros estereoquímicos que surgen de la sustitución de estos compuestos.
A menos que se especifique de otra forma, todos los intervalos a los que se hace referencia en la presente memoria incluyen los valores extremos establecidos.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que retienen la eficacia biológica y que no son biológicamente o de otra forma indeseables. En muchos casos, los compuestos de esta invención son capaces de formar sales de ácidos y/o bases en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos.
Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas, incluyen únicamente a modo de ejemplo, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero sin limitación, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como alquil aminas, dialquil aminas, trialquil aminas, alquil sustituido aminas, di(alquil sustituido) aminas, tri(alquil sustituido) aminas, alquenil aminas, dialquenil aminas, trialquenil aminas, alquenil sustituido aminas, di(alquenil sustituido) aminas, tri(alquenil sustituido) aminas, cicloalquil aminas, di(cicloalquil) aminas, tri(cicloalquil) aminas, cicloalquil aminas sustituidas, cicloalquil aminas disustituidas, cicloalquil aminas trisustituidas, cicloalquenil aminas, di(cicloalquenil) aminas, tri(cicloalquenil) aminas, cicloalquenil aminas sustituidas, cicloalquenil aminas disustituidas, cicloalquenil aminas trisustituidas, aril aminas, diaril aminas, triaril aminas, heteroaril aminas, diheteroaril aminas, triheteroaril aminas, aminas heterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas, diaminas y triaminas mixtas en las que al menos dos de los sustituyentes sobre la amina son diferentes y se seleccionan entre el grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y similares. También se incluyen aminas en las que los dos o tres sustituyentes, junto con el nitrógeno del amino, forman un grupo heterocíclico o heteroarilo. Entre los ejemplos de aminas adecuadas se incluyen, únicamente a modo de ejemplo, isopropilamina, trimetil amina, dietil amina, tri(iso-propil) amina, tri(n-propil) amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina, y similares. Debe entenderse también que otros derivados de ácido carboxílico serían de utilidad en la práctica de esta invención, por ejemplo, amidas de ácido carboxílico, incluyendo carboxamidas, carboxamidas de alquilo inferior, dialquil carboxamidas, y similares.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, y similares.
El término "catión farmacéuticamente aceptable" se refiere al catión de una sal farmacéuticamente aceptable.
El término "grupo protector" o "grupo de bloqueo" se refiere a cualquier grupo que cuando está unido a uno o más grupos hidroxilo, tiol, amino o carboxilo de los compuestos (incluyendo intermedios de los mismos) evita que tengan lugar reacciones en estos grupos y dicho grupo protector se puede retirar mediante etapas químicas o enzimáticas convencionales restableciendo así el grupo hidroxilo, tiol, amino o carboxilo. El grupo de bloqueo eliminable particular empleado no es crítico y entre los grupos de bloqueo de hidroxilo eliminables preferidos se incluyen sustituyentes convencionales tales como alilo, bencilo, acetilo, cloroacetilo, tiobencilo, bencilidina, fenacilo, t-butildifenilsililo y cualquier otro grupo que pueda introducirse químicamente sobre una funcionalidad hidroxilo y posteriormente retirarse selectivamente mediante o bien procedimientos químicos o enzimáticos en condiciones suaves compatibles con la naturaleza del producto. Entre los grupos de bloqueo de tiol eliminables preferidos se incluyen grupos disulfuro, grupos acilo, grupos bencilo, y similares. Entre los grupos de bloqueo de amino eliminables preferidos se incluyen sustituyentes convencionales tales como t-butoxicarbonilo (t-BOC), benciloxicarbonilo (CBZ), fluorenilmetoxi-carbonilo (FMOC), aliloxicarbonilo (ALOC), y similares que pueden retirarse mediante condiciones convencionales compatibles con la naturaleza del producto. Entre los grupos protectores de carboxilo preferidos se incluyen ésteres tales como éster metílico, etílico, propílico, t-butílico, etc. que pueden retirarse mediante condiciones suaves compatibles con la naturaleza del producto.
El término "opcional" u "opcionalmente" significa que el hecho, circunstancia o sustituyente descrito posteriormente puede darse o no, y que la descripción incluye casos en los que dicho hecho o circunstancia tiene lugar y casos en los que no.
El término "disolvente orgánico inerte" significa un disolvente que es inerte en las condiciones de reacción descritas junto con el mismo incluyendo, únicamente a modo de ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno, éter dietílico, acetato de etilo, acetona, metil etil cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, t-butanol, dioxano, piridina, y similares. A menos que se especifique lo contrario, los disolventes usados en las reacciones descritas en el presente documento son disolventes inertes.
El término "tratamiento" se refiere a cualquier tratamiento de una afección patológica en un mamífero, particularmente un ser humano, e incluye:
(i)
evitar que tenga lugar la afección patológica en un sujeto que puede estar predispuesto a la afección pero al que todavía no se le ha diagnosticado la afección y, por consiguiente, el tratamiento constituye el tratamiento profiláctico de la afección patológica;
(ii)
inhibir la afección patológica, en concreto deteniendo su desarrollo;
(iii)
aliviar la afección patológica, en concreto provocando el retroceso de la afección patológica; o
(iv)
aliviar las condiciones mediadas por la afección patológica.
El término "afección patológica que está modulada mediante el tratamiento con un ligando" cubre todos los estados de enfermedad (en concreto, afecciones patológicas) que son conocidos generalmente en la técnica por tratarse de forma útil con un ligando para los receptores muscarínicos en general, y aquellos estados de enfermedad que se ha encontrado que se tratan de forma útil mediante un compuesto de la invención. Dichos estados de enfermedad incluyen, únicamente a modo de ejemplo, el tratamiento de un mamífero aquejado de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis crónica, síndrome del intestino irritable, incontinencia urinaria, y similares.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto que es suficiente para llevar a cabo el tratamiento, tal y como se ha definido anteriormente, cuando se administra a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento. La cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo del sujeto y la afección patológica que se estén tratando, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la afección patológica, el modo de administración y similares, que puede ser fácilmente determinada por un experto habitual en la técnica.
Aunque la definición más amplia de esta invención se muestra en el Sumario de la Invención, pueden preferirse ciertos compuestos de fórmula (I). Los valores específicos y preferidos enumerados en el presente documento para los radicales, sustituyentes, e intervalos, son únicamente para ilustración; no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de los intervalos definidos para los radicales y sustituyentes.
Un valor preferido para R^{x} es alquilo, alquenilo, o alquinilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con entre 1 y 5 sustituyentes alcoxi o fluoro.
Otro valor preferido para R^{x} es alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), cada uno de ellos opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes metoxi, etoxi o fluoro.
Otro valor preferido para R^{x} es alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes metoxi, etoxi, o fluoro.
Otro valor preferido para R^{x} es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o sec-butilo, opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes metoxi, etoxi, o fluoro.
Otro valor preferido para R^{x} es metilo, etilo, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoximetilo, formilo o acetilo.
Un valor más preferido para R^{x} es metilo, etilo, metoximetilo, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo.
Un valor más preferido para B es piperidin-4-ilo en el que el nitrógeno en la posición 1 une opcionalmente (a) con un engarce.
Preferiblemente, L_{2} es un grupo de fórmula (d) en la que: R^{46} es alquilo o alquilo sustituido; R^{47} es alquilo, alquilo sustituido, o heterociclo; o R^{46} y R^{47} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo.
Preferiblemente, L_{2} es un grupo de fórmula A1-A241 tal y como se muestran en la siguiente tabla. L_{2} está preferiblemente unido a X a través de un átomo de nitrógeno no aromático (por ejemplo un nitrógeno de grupo amino secundario) de L_{2}.
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Preferiblemente, L_{2} puede ser también un grupo de fórmula A301-A439 tal y como se muestran en la siguiente tabla. L_{2} está preferiblemente unido a X a través de un átomo de nitrógeno no aromático (por ejemplo un nitrógeno de grupo amino secundario) de L_{2}.
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Preferiblemente, L_{2} puede ser también un grupo de fórmula A501-A590 tal y como se muestran en la siguiente tabla. L_{2} está preferiblemente unido a X a través de un átomo de nitrógeno no aromático (por ejemplo un nitrógeno de grupo amino secundario) de L_{2}.
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Un valor preferido para L_{2} es A234, A363, A364, A153, A28, A324, A329, A562, A87, o A239.
Un valor preferido para X es alquileno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos hidroxi, alquileno en el que uno, dos o tres átomos de carbono han sido reemplazados por un átomo de oxígeno, -alquileno-fenileno-alquileno- en el que el anillo de fenileno está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos cloro o fluoro.
Otro valor preferido para X es un grupo alquileno que presenta entre 3 y 20 átomos de carbono; en el que uno o más átomos de carbono (por ejemplo 1, 2, 3, o 4) en el grupo alquileno están opcionalmente reemplazados por -O-; y en el que la cadena está opcionalmente sustituida sobre carbono con uno o más grupos hidroxilo (por ejemplo 1, 2, 3, o 4).
Otro valor preferido para X es un grupo alquileno que presenta entre 6 y 15 átomos de carbono; en el que uno o más átomos de carbono (por ejemplo 1, 2, 3, o 4) en el grupo alquileno están opcionalmente reemplazados por -O-; y en el que la cadena está opcionalmente sustituida sobre carbono con uno o más grupos hidroxilo (por ejemplo 1, 2, 3, o 4).
Otro valor preferido para X es nonano-1,9-diilo, octano-1,8-diilo, propano-1,3-diilo, 2-hidroxipropano-1,3-diilo, o 5-oxa-nonano-1,9-diilo.
\newpage
Otro valor preferido para X es un grupo de la siguiente fórmula:
49
en la que el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos fluoro.
Otro valor preferido para X es un grupo de una de las siguientes fórmulas:
50
Un grupo preferido de compuestos son compuestos de fórmula (I) en la que R^{46} es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, o heterociclo; R^{47} es alquilo, alquilo sustituido, arilo, acilo, heterociclo, o -COOR^{50} en el que R^{50} es alquilo; o R^{46} y R^{47} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo.
Un grupo preferido de compuestos son compuestos de fórmula (I) en la que L_{2} es un grupo de fórmula (d) en la que R^{46} y R^{47} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo que está sustituido con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxilalquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-heteroarilo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, y alquinilo sustituido.
Un grupo más preferido de compuestos son compuestos de fórmula (I) en la que L_{2} es un grupo de fórmula (d) en la que R^{46} y R^{47} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo que está sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxilalquilo, hidroxiamino, alcoxiamino, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, y alquinilo sustituido.
Un grupo preferido de compuestos son compuestos de fórmula (I) en la que L_{2} es un grupo de fórmula (d) en la que R^{46} y R^{47} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo que está sustituido con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, y alquinilo sustituido.
Un grupo preferido de compuestos son compuestos de fórmula (I) en la que L_{2} es un grupo de fórmula (d) en la que al menos uno de R^{46} y R^{47} individualmente, o R^{46} y R^{47} tomados conjuntamente, es un grupo que comprende un átomo de nitrógeno básico (por ejemplo un átomo de nitrógeno con un valor de pK_{a} de preferiblemente al menos aproximadamente 5, más preferiblemente al menos aproximadamente 6, o de forma más preferible al menos aproximadamente 7).
Un grupo preferido de compuestos son compuestos de fórmula (I) en la que L_{2} es un grupo de fórmula (d) en la que R^{46} es un heterociclo, opcionalmente sustituido con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, y alquinilo sustituido; y R^{47} es alquilo, alquilo sustituido, acilo, o -COOR^{50}.
Un grupo preferido de compuestos son compuestos de fórmula (I) en la que L_{2} es un grupo de fórmula (d) en la que R^{46} es alquilo que está sustituido con un grupo que comprende un átomo de nitrógeno básico (por ejemplo un átomo de nitrógeno con un pK_{a} de preferiblemente al menos aproximadamente 5, de forma más preferible al menos aproximadamente 6, o de la forma más preferible al menos aproximadamente 7).
Un grupo preferido de compuestos son compuestos de fórmula (I) en la que L_{2} es un grupo de fórmula (d) en la que R^{46} es alquilo que está opcionalmente sustituido con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilalquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, NR^{a}R^{b}, en la que R^{a} y R^{b} pueden ser iguales o diferentes y se eligen entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, y heterociclilo.
Un grupo preferido de compuestos son compuestos de fórmula (I) en la que L_{2} es un grupo de fórmula (d) en la que R^{46} es un heterociclo que está opcionalmente sustituido con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxilalquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-heteroarilo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, y alquinilo sustituido.
Un grupo preferido de compuestos son compuestos de fórmula (I) en la que L_{2} es un grupo de fórmula (d) en la que R^{46} es 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, o 3-pirrolidinilo, donde R^{46} está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilalquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, y alquinilo sustituido.
Un grupo preferido de compuestos son compuestos de fórmula (I) en la que R^{46} y R^{47} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de piperidina o pirrolidina, dicho anillo está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilalquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, y alquinilo sustituido.
Un grupo preferido de compuestos son compuestos de fórmula (I) en la que R^{46} y R^{47} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo que es un éter aza-corona (por ejemplo 1-aza-12-corona-4, 1-aza-15-corona-5, o 1-aza-18-corona-6).
Para un compuesto de fórmula (Ia) un grupo preferido de compuestos es aquel en el que A es fenilo o piridina; y K es un enlace.
Para un compuesto de fórmula (Ia) otro grupo preferido de compuestos es aquel en el que A es fenilo o piridina; R^{2} es fenilo; y K es un enlace.
Para un compuesto de fórmula (Ia) otro grupo preferido de compuestos es aquel en el que B tiene cualquiera de los valores preferidos identificados en el presente documento.
Esquemas sintéticos generales
Los compuestos de esta invención se pueden preparar mediante los procedimientos representados en los esquemas de reacción mostrados a continuación.
Los reactivos y materiales de partida usados para la preparación de estos compuestos o bien están disponibles a partir de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wisconsin, EE.UU.), Bachem (Torrance, California, EE.UU.), Emka-Chemie, o Sigma (St. Louis, Missouri, EE.UU.) o se preparan mediante procedimientos conocidos para los expertos en la técnica siguiendo los procedimientos mostrados en referencias tales como Reagents for Organic Synthesis de Fieser y Fieser, Volúmenes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991); Chemistry of Carbon Compounds de Rodd, Volúmenes 1-5 y Suplementarios (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Advanced Organic Chemistry de March, (John Wiley and Sons, 4ª Edición), y Comprehensive Organic Transformations de Larock (VCH Publishers Inc., 1989).
Los materiales de partida y los intermedios de la reacción se pueden aislar y purificar si se desea usando técnicas convencionales incluyendo, pero sin limitación, filtración, destilación, cristalización, cromatografía, y similares. Dichos materiales se pueden caracterizar usando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales.
Además, se apreciará que cuando se dan las condiciones de los procedimientos típicas o preferidas (en concreto, temperaturas de reacción, tiempos, fracciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), a menos que se establezca lo contrario, pueden usarse también otras condiciones de procedimiento. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o disolvente particulares usados, pero dichas condiciones las puede determinar un experto en la técnica mediante procedimientos de optimización rutinarios.
De forma adicional, como será evidente para los expertos en la técnica, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para evitar que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular así como las condiciones adecuadas para la protección y desprotección son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, en T. W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Segunda Edición, Wiley, Nueva York, 1991, y las referencias citadas en la misma, se describen numerosos grupos protectores, y su introducción y retirada.
Estos esquemas son meramente ilustrativos de algunos procedimientos mediante los cuales se pueden sintetizar los compuestos de esta invención, y se pueden realizar diversas modificaciones a estos esquemas y serán sugeridas por un experto en la técnica haciendo referencia a esta descripción.
Preparación de un compuesto de fórmula (I)
En general, se pueden preparar compuestos de fórmula (I) tal y como se ilustra y describe en el esquema A.
Esquema A
51 
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Un compuesto de fórmula (I) se prepara enlazando covalentemente un equivalente de un compuesto de fórmula 1 con un compuesto de fórmula 2 en la que X es un engarce tal y como se define en el presente documento, FG^{1} es un grupo funcional, FG^{2} es un grupo funcional que es complementario a FG^{1}, PG es un grupo protector y FG^{2}PG es un grupo funcional protegido dando lugar a un intermedio de fórmula (II). La desprotección del grupo funcional sobre el engarce, seguido de la reacción del compuesto resultante 3 con un equivalente del compuesto 4, proporciona entonces un compuesto de fórmula (I). Las condiciones de reacción usadas para enlazar los compuestos 1 y 4 al compuesto 2 y 3 dependen de la naturaleza de los grupos funcionales sobre los compuestos 1, 2, 3 y 4 que a su vez depende del tipo de enlace deseado. A continuación se describen ejemplos de los grupos funcionales y las condiciones de reacción que pueden usarse para generar un enlace específico.
TABLA I Químicas de unión complementaria representativas
Primer grupo reactivo Segundo grupo reactivo Enlace
Carboxilo Amina Amida
Sulfonilo Haluro amina Sulfonamida
Hidroxilo Haluro de alquilo/arilo Éter
Hidroxilo Isocianato Uretano
Amina Epóxido \beta-hidroxiamina
Amina Haluro de alquilo/arilo Alquilamina
Hidroxilo Carboxilo Éster
La reacción entre un ácido carboxílico de o bien el engarce o bien el ligando y una amina primaria o secundaria del ligando o el engarce en presencia de agentes activantes bien conocidos y adecuados tales como diciclohexilcarbodiimida, da como resultado la formación de un enlace amida que une covalentemente el ligando al engarce; la reacción entre un grupo amina de o bien el engarce o el ligando y un haluro de sulfonilo del ligando o el engarce, en presencia de una base tal como trietilamina, piridina, y similares, da como resultado la formación de un enlace sulfonamida que une covalentemente el ligando al engarce; y la reacción entre un grupo alcohol o fenol de o bien el engarce o el ligando y un haluro de alquilo o arilo del ligando o el engarce en presencia de una base tal como trietilamina, piridina, y similares, da como resultado la formación de un enlace éter que une covalentemente el ligando al engarce.
En la siguiente tabla se muestran materiales de partida dihidroxilo y dihalo adecuados útiles para incorporar un grupo X en un compuesto de la invención.
De forma preferible, se hace reaccionar un alcohol con un ligando que porta un grupo saliente proporcionando un enlace éter, mientras que un compuesto dihalo se hace reaccionar preferiblemente con una amina del ligando formando una amina sustituida.
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De forma típica, un compuesto seleccionado para uso como un ligando tendrá al menos un grupo funcional, tal como un grupo amino, hidroxilo, tiol o carboxilo y similares, que permite que el compuesto se acople fácilmente al engarce. Los compuestos que presentan dicha funcionalidad son conocidos en la técnica o se pueden preparar mediante modificación rutinaria de compuestos conocidos usando reactivos y procedimientos convencionales.
Un compuesto de fórmula (a) en la que A es fenilo, piridilo, y similares puede prepararse tal y como se describe en el documento EP 747 355 y tal y como se describe por Naito, R. y col., Chem. Pharm. Bull., 1998, 46(8),
1286.
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Esquema B
(I)L_{1}-H + R_{a}-X-L_{2} \rightarrow
Un compuesto de fórmula (I) en la que L_{1} comprende un nitrógeno que está enlazado a X, se puede preparar alquilando un compuesto correspondiente de fórmula L_{1}-H en la que -H está enlazado al nitrógeno, con un compuesto correspondiente de fórmula R_{a}-X-L_{2} en la que X y L_{2} presentan cualquiera de los valores definidos en el presente documento y R_{a} es un grupo saliente adecuado. En la técnica se conocen los grupos salientes y las condiciones adecuados para la alquilación de una amina (por ejemplo, véase Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanisms and Structure, cuarta edición, 1992, Jerry March, John Wiley & Sons, Nueva York. Por ejemplo, R_{a} puede ser halo (por ejemplo, cloro, bromo o yodo), metilsulfonilo, 4-tolilsulfonilo, mesilo, o trifluorometilsulfonilo.
La invención proporciona también un compuesto de fórmula L_{1}-H que es el compuesto de fórmula L_{1}-H:
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Los compuestos de fórmula L_{1}-H pueden también alquilarse mediante tratamiento con un aldehído de fórmula L_{2}-V-CHO (en el que -V-CH_{2}- es equivalente a -X-), bajo condiciones de alquilación reductora. En la técnica se conocen los reactivos y las condiciones adecuados para llevar a cabo la alquilación reductora de una amina (por ejemplo, véase Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanisms and Structure, 4ª ed., 1992, Jerry March, John Wiley & Sons, Nueva York).
Esquema C
(I)L_{1}-X-R_{a} + H-L_{2} \rightarrow
Un compuesto de fórmula (I) en la que L_{2} comprende un nitrógeno que está enlazado a X, puede prepararse mediante alquilación de un compuesto correspondiente de fórmula L_{2}-H en la que -H está enlazado al nitrógeno, con un compuesto correspondiente de L_{1}-X-R_{a} en la que X y L_{1} tienen cualquiera de los valores definidos en el presente documento y R_{a} es un grupo saliente adecuado. En la técnica se conocen grupos salientes y condiciones adecuados para la alquilación de una amina (por ejemplo, véase Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanisms and Structure, 4ª ed., 1992, Jerry March, John Wiley & Sons, Nueva York. Por ejemplo, R_{a} puede ser halo (por ejemplo, cloro, bromo, o yodo), metilsulfonilo, 4-tolilsulfonilo, mesilo, o trifluorometilsulfonilo.
El compuesto de fórmula L_{2}-H puede alquilarse también mediante tratamiento con un aldehído de fórmula L_{1}-V-CHO (en la que -V-CH_{2}- es equivalente a -X-), en condiciones de alquilación reductora. En la técnica se conocen los reactivos y las condiciones adecuados para llevar a cabo la alquilación reductora de una amina (por ejemplo, véase Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanisms and Structure, 4ª ed., 1992, Jerry March, John Wiley & Sons, Nueva York).
Se entenderá que las reacciones de alquilación en los esquemas B y C pueden llevarse a cabo opcionalmente usando derivados adecuadamente protegidos de L_{1}-H, L_{2}-H, L_{1}-X-R_{a}, R_{a}-X-L_{2}, L_{1}-V-CHO, y L_{2}-V-CHO. En la técnica se conocen grupos protectores adecuados así como condiciones para su incorporación y retirada (por ejemplo, véase Greene, T.W.; Wutz, P.G.M. "Protecting Groups in Organic Synthesis" segunda edición, 1991, Nueva York, John Wiley & Sons, Inc.). De esta forma, un compuesto de fórmula (I) puede prepararse también desprotegiendo un compuesto correspondiente de fórmula (I) que porta uno o más grupos protectores.
Síntesis combinatoria
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse convenientemente usando procedimientos de síntesis combinatoria (por ejemplo procedimientos de síntesis combinatoria en fase de solución y fase sólida) que se conocen en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar usando procedimientos combinatorios como aquellos descritos en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional nº WO 99/64043.
Utilidad, Ensayo y Administración Utilidad
Los compuestos de la presente invención son antagonistas o agonistas de receptor muscarínico. Un subgrupo preferido son antagonistas de receptor muscarínico M_{2}. Por consiguiente, los compuestos y composiciones farmacéuticas de esta invención son útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades mediadas por estos receptores tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, síndrome del intestino irritable, incontinencia urinaria, rinitis, colitis espasmódica, cistitis crónica, y enfermedad de Alzheimer, demencia senil, glaucoma, esquizofrenia, enfermedad por reflujo gastroesofágico, arritmia cardiaca, síndromes de hipersalivación, y similares.
Ensayo
La capacidad de los compuestos de fórmula (I) para inhibir un receptor muscarínico (por ejemplo el subtipo M_{2} o M_{3}) puede demostrarse usando una diversidad de ensayos in vitro y ensayos in vivo conocidos en el campo, o puede demostrarse usando un ensayo descrito en los ejemplos biológicos 1-6, más adelante.
Formulaciones Farmacéuticas
Cuando se emplean como agentes farmacéuticos, los compuestos de esta invención se administran normalmente en la forma de composiciones farmacéuticas. Estos compuestos se pueden administrar mediante una diversidad de vías, incluyendo las vías oral, rectal transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intravesicular, e intranasal. Estos compuestos son eficaces tanto como composiciones inyectables como composiciones orales. Dichas composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto
activo.
Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, uno o más de los compuestos descritos en el presente documento asociados con vehículos farmacéuticamente aceptables. En la preparación de las composiciones de esta invención, el ingrediente activo se encuentra normalmente mezclado con un excipiente, diluido por un excipiente o incluido dentro de dicho vehículo que puede estar en la forma de una cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como un diluyente, puede ser un material sólido, semisólido, o líquido, que actúa como un vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. De esta forma, las composiciones pueden estar en la forma de comprimidos, píldoras, polvos, grageas, bolsitas, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma de un sólido o en un medio líquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta un 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blandas y duras, supositorios, soluciones inyectables estériles, y polvos envasados estériles.
En la preparación de una formulación, puede ser necesario triturar el compuesto activo para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinarlo con los demás ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, se tritura normalmente hasta un tamaño de partícula de menos de malla 200. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula se ajusta normalmente triturando para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo aproximadamente malla 40.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, mannitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe, y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes tales como metil- y propilhidroxi-benzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención se pueden formular de forma que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retrasada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica.
Las composiciones se formulan de forma preferible en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 1 g, usualmente entre aproximadamente 0,1 y 500 mg, más usualmente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 30 mg del ingrediente activo. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. De forma preferible, el compuesto de fórmula (I) anterior se emplea a no más de aproximadamente un 20% en peso de la composición farmacéutica, de forma más preferible no más de aproximadamente un 15% en peso, siendo el resto vehículo(s) farmacéuticamente inerte(s).
El compuesto activo es eficaz a lo largo de un amplio intervalo de dosificación y se administra generalmente en una cantidad farmacéuticamente eficaz. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto administrada realmente será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado y su actividad relativa, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente, y similares.
Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo se dispersa de forma uniforme a través de la composición de forma que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida posteriormente se subdivide en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen entre, por ejemplo, 0,1 y aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención.
Los comprimidos o píldoras de la presente invención pueden estar revestidos o combinados de otra forma para proporcionar una forma de dosificación que proporciona la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interno y un componente de dosificación externo, estando el último en la forma de una envoltura por encima del primero. Los dos componentes pueden estar separados mediante una capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permite al componente interno pasar intacto dentro del duodeno o retrasarse en su liberación. Puede usarse una variedad de materiales para dichas capas o revestimientos entéricos, incluyendo dichos materiales un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como laca, alcohol cetílico, y celulosa acetato.
Las formas líquidas en las que las composiciones novedosas de la presente invención pueden incorporarse para administración oral o mediante inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco, o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos, farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados tal y como se describe anteriormente. De forma preferible las composiciones se administran mediante la vía respiratoria nasal o la vía oral para un efecto local o sistémico. Las composiciones en preferiblemente disolventes farmacéuticamente aceptables pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden inhalarse directamente desde el dispositivo nebulizante o el dispositivo nebulizante puede estar acoplado a una mascarilla facial, o máquina de respiración a presión positiva intermitente. Pueden administrarse composiciones en solución, suspensión o polvo, preferiblemente por vía oral o nasal, desde dispositivos que liberan la formulación de una manera apropiada.
Ejemplos
Las siguientes preparaciones y ejemplos se proporcionan para permitir a los expertos en la técnica comprender de manera más clara y poner en práctica la presente invención. No deben considerarse como limitantes del alcance de la invención, sino simplemente como ilustrativos y representativos de la misma.
En los ejemplos que se muestran más adelante, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados. A menos que se establezca de otra manera, todas las temperaturas están en grados Celsius. Si una abreviatura no está definida, ésta tiene su significado generalmente aceptado.
g = gramo
mg = miligramo
min = minuto
ml = mililitro
mmol = milimol
Ejemplos sintéticos Ejemplo 1 Síntesis de 4-metilpiperidin-4-il-N-(2-bifenilil)carbamato
Etapa 1
Se disolvió N-bencil-4-piperidona (2 g, 10,6 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) y la solución se desgasificó. Después del enfriamiento de la mezcla de reacción a -78ºC, se añadió una solución de bromuro de metilmagnesio (7 ml de una solución 3M en tetrahidrofurano, 21,2 mmoles) mediante una jeringa durante 5 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta 0ºC y después se agitó durante dos horas. Se añadió lentamente cloruro de amonio (60 ml, 0,2 M) inactivando la reacción. La solución se basificó a pH 12 y después se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró proporcionando N-bencil-4-hidroxi-4-metilpiperina con rendimiento cuantitativo.
Etapa 2
Se combinó N-bencil-4-hidroxi-4-metilpiperina (7,14 g, 34,8 mmoles) con bifenil-2-isocianato en un tubo de 40 ml de alta presión sin disolvente. El tubo se tapó y se colocó un blindaje contra explosiones. La mezcla de reacción se calentó con agitación en un baño de aceite a 70ºC durante 12 horas. Se añadió acetato de etilo después de la refrigeración y la fase orgánica se lavó con bicarbonato saturado, salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se retiró a vacío proporcionando 4-hidroxi-4-metilpiperina (10 g, 36%).
Etapa 3
Se disolvió 4-hidroxi-4-metilpiperina (0,2 g, 0,5 mmoles) en metanol anhidro (5 ml) y se burbujeó enérgicamente nitrógeno gas a través de la solución durante 10 minutos. Se añadieron hidróxido de paladio (catalizador de Pearlman, 50 mg) y ácido clorhídrico (50 \mul, 37%) bajo una corriente de nitrógeno. Se colocó un globo que contenía hidrógeno gas y la solución se dejó en agitación durante 12 horas. La solución se concentró a vacío y después se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 0,1 N. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron proporcionando 4-metilpiperidin-4-il-N-(2-bifenilil)carbamato con rendimiento cuantitativo.
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente pero sustituyendo por los materiales de partida apropiados, se prepararon los compuestos de la invención (fórmula (VI)) enumerados a continuación en la Tabla A. En las siguientes Tablas A y B, L_{2} está ligado a X a través de la amina no aromática secundaria de L_{2}, a menos que se indique de otra forma.
TABLA A
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Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente pero sustituyendo por los materiales de partida apropiados, se prepararon los compuestos de la invención (fórmula (VII)) enumerados a continuación en la Tabla B.
TABLA B 
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Ejemplos de formulación Ejemplo 1
Se preparan cápsulas de gelatina duras que contienen los siguientes ingredientes:
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 30,0
Almidón 305,0
Estearato de magnesio 5,0
Los anteriores ingredientes se mezclan y se introducen en cápsulas de gelatina duras en cantidades de 340 mg.
Ejemplo 2
Se prepara una fórmula de comprimido usando los siguientes ingredientes:
Ingrediente Cantidad (mg/comprimido)
Ingrediente activo 25,0
Celulosa microcristalina 200,0
Dióxido de silicio coloidal 10,0
Ácido esteárico 5,0
Los componentes se combinan y se comprimen para formar comprimidos, de 240 mg de masa cada uno.
Ejemplo 3
Se prepara una formulación de inhalador en polvo seco que contiene los siguientes componentes:
Ingrediente Peso %
Ingrediente activo 5
Lactosa 95
El ingrediente activo se mezcla con la lactosa y la mezcla se añade a un dispositivo de inhalación de polvo seco.
Ejemplo 4
Se preparan comprimidos, conteniendo cada uno 30 mg de ingrediente activo, tal y como sigue:
Ingrediente Cantidad (mg/comprimido)
Ingrediente activo 30,0 mg
Almidón 45,0 mg
Celulosa microcristalina 35,0 mg
Polivinilpirrolidona (como una solución al 10% en agua estéril) 4,0 mg
Carboximetil almidón sódico 4,5 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
Talco 1,0 mg
Total 120,0 mg
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se hacen pasar a través de un tamiz de EE.UU. de malla nº 20 y se mezclan concienzudamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes, que posteriormente se hacen pasar a través de un tamiz de EE.UU. de malla nº 16. Los gránulos así producidos se secan a entre 50ºC y 60ºC y se hacen pasar a través de un tamiz de EE.UU. de malla nº 16. El carboximetil almidón sódico, el estearato de magnesio, y el talco, los cuales han pasado previamente a través de un tamiz de EE.UU. de malla nº 30, se añaden después a los gránulos que, después de la mezcla, se comprimen en una máquina de formación de comprimidos dando lugar a comprimidos de 120 mg de masa cada uno.
Ejemplo 5
Se preparan cápsulas, conteniendo cada una 40 mg de medicamento, como sigue:
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 40,0 mg
Almidón 109,0 mg
Estearato de magnesio 1,0 mg
Total 150,0 mg
El ingrediente activo, el almidón y el estearato de magnesio se combinan, se hacen pasar a través de un tamiz de EE.UU. de malla nº 20, y se introducen en cápsulas de gelatina duras en cantidades de 150 mg.
Ejemplo 6
Se preparan supositorios, conteniendo cada uno 25 mg de ingrediente activo, como sigue:
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo 25 mg
Glicéridos de ácidos grasos saturados hasta 2.000 mg
El ingrediente activo se hace pasar a través de un tamiz de EE.UU. de malla nº 60 y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados que previamente se habían fundido usando el calor mínimo necesario. La mezcla se vierte después en un molde de supositorio de 2,0 g de capacidad nominal y se deja enfriar.
Ejemplo 7
Se preparan suspensiones, conteniendo cada una 50 mg de medicamento por 5,0 ml de dosis, como sigue:
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo 50,0 mg
Goma xantana 4,0 mg
Carboximetil celulosa sódica (11%)
Celulosa microcristalina (89%) 50,0 mg
Sacarosa 1,75 g
Benzoato sódico 10,0 mg
Aroma y color c.s.
Agua purificada hasta 5,0 ml
El ingrediente activo, la sacarosa y la goma xantana se combinan, se hacen pasar a través de un tamiz de EE.UU. de malla nº 10, y después se mezclan con una solución previamente preparada de la celulosa microcristalina y carboximetil celulosa sódica en agua. El benzoato sódico, el aroma, y el color se diluyen son una parte del agua y se añaden con agitación. Posteriormente se añade agua suficiente para producir el volumen requerido.
Ejemplo 8
Se puede preparar una formulación como sigue:
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 15,0 mg
Almidón 407,0 mg
Estearato de magnesio 3,0 mg
Total 425,0 mg
El ingrediente activo, el almidón, y el estearato de magnesio se combinan, se hacen pasar a través de un tamiz de EE.UU. de malla nº 20, y se introducen en cápsulas de gelatina duras en cantidades de 425,0 mg.
Ejemplo 9
Se puede preparar una formulación como sigue:
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo 5,0 mg
Aceite de maíz 1,0 ml
Otra formulación preferida empleada en los procedimientos de la presente invención emplea dispositivos de liberación transdérmica ("parches"). Dichos parches transdérmicos pueden usarse para proporcionar infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. En la técnica se conoce bien la construcción y uso de los parches transdérmicos para la liberación de agentes farmacéuticos. Véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. 5.023.252, expedida el 11 de Junio, 1991, incorporada en el presente documento como referencia en su totalidad. Dichos parches pueden construirse para una liberación de los agentes farmacéuticos continua, por pulsos, o bajo demanda.
Otras formulaciones adecuadas para uso en la presente invención pueden encontrarse en Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18ª edición, 1990).
Ejemplos biológicos Ejemplo 1 Ensayo de unión in vitro al receptor muscarínico M_{2}
La actividad de unión al receptor muscarínico M_{2} de los compuestos de la invención fue ensayada como sigue.
Se obtuvieron a partir de NEN (Boston, MA) membranas de células SF9 que contenían el receptor muscarínico M_{2} humano. En placas de microensayo de 96 pocillos, se prepararon ocho diluciones en serie 5x con el compuesto a ensayar; la concentración más alta fue típicamente 4 \muM (4x la concentración final). A 100 \mul de la dilución del compuesto se le añadieron 150 \mul de preparación de membrana del receptor M_{3} en PBS / MgCl_{2} 1,0 mM / pH 7,4. Se añadieron 50 \mul de radioligando 3H-N-metilescopolamina 3,2 nM. El volumen total en cada pocillo era entonces de 300 \mul. La placa de filtro había sido bloqueada previamente usando PEI al 0,3% durante al menos 15 minutos, y posteriormente se lavó dos veces con 200 \mul de PBS. La placa de ensayo se incubó durante una hora a temperatura ambiente con agitación suave. Los contenidos de la placa de ensayo se transfirieron posteriormente a la placa de filtro, y se lavaron tres veces usando 200 \mul de PBS. Se añadieron aproximadamente 40 \mul de líquido de centelleo a cada pocillo y después la placa se dejó asentar a temperatura ambiente durante dos horas, y después se realizó el recuento usando un contador Packard Topcount NXT. El recuento se llevó a cabo típicamente durante un minuto por pocillo usando un protocolo estándar en un contador Packard Top counter. Los datos originales se ajustaron a una ecuación estándar de cuatro parámetros mostrada a continuación y se obtuvo un valor de CI_{50}.
Y = (a-d) / (1+(x/c)^{b}) + d
en la que
Y = cpm a = unión total b = pendiente
c = CI_{50} x = [compuesto] d = unión no específica
Se encontró que los compuestos representativos de la invención presentaban unos valores de pK_{b} mayores de 6, y unos valores de CI_{50} de menos de aproximadamente 50 \muM.
Se usó un protocolo similar para medir la actividad del receptor muscarínico humano M1, M3, M4 y M5.
Ejemplo 2 Ensayo de unión in vitro al receptor muscarínico de corazón de rata
Se ensayó la actividad de unión al receptor muscarínico tisular (corazón de rata) de los compuestos de la invención de la siguiente manera.
Se aislaron membranas enriquecidas con receptor muscarínico a partir de corazones completos (Pelfreeze Laboratories). Se preparó de forma típica el tejido de corazón de rata tal y como sigue. Se añadieron 25 \mul de tampón enfriado con hielo (HEPES 20 mM, NaCl 100 mM / MgCl_{2} 10 mM a pH 7,5 con cóctel inhibidor de proteasa "Complete"
adquirido de Boehringer Mannheim) en un tubo oakridge. Al tubo se le añadieron posteriormente 2 gramos de corazón de rata (adquirido de Harlan). Los contenidos del tubo se transfirieron posteriormente a un cilindro de vidrio wheaton y se homogeneizaron usando un homogeneizador Polytron (posición 22, 15 segundos x 2) y después se volvió a transferir de nuevo al tubo oakridge, y se centrifugó durante 10 minutos a 1500 g. El sobrenadante se retiró y después se centrifugó durante 20 minutos a 45000 g. El sobrenadante se retiró y el sedimento se volvió a suspender en 5 ml de tampón y se transfirió a un cilindro de vidrio wheaton. Este material se homogeneizó posteriormente usando un homogeneizador de vidrio tipo Potter con émbolo de teflón con 7-8 pases. El material se transfirió luego a un tubo oakridge y el volumen total se llevó hasta 25 ml. Este material se centrifugó posteriormente durante 20 minutos a 45000 g, y el sedimento se volvió a suspender en 2 ml de tampón usando 2 pases de un homogeneizador de teflón, y se almacenó a -80ºC hasta su uso.
Se usó un protocolo similar al usado para la unión al receptor clonado: Se prepararon ocho diluciones en serie 5x con el compuesto a ensayar; la concentración más alta fue típicamente 4 \muM (4x la concentración final). A 50 \mul de la dilución del compuesto en una placa de ensayo de 96 pocillos se le añadió una cantidad apropiada de membrana de corazón de rata (normalmente 12,5 \mul de preparación de membrana en 87,5 \mul de HEPES 20 mM, NaCl 100 mM / MgCl_{2} 10 mM a pH 7,5). La cantidad de membrana añadida depende en general de los resultados de la optimización de señal, y varía entre 6,25-12,5 \mul. Por último, se añadieron 50 \mul de radioligando 3H-N-metilescopolamina 2,12 nM. El volumen total en cada pocillo era de 200 \mul. La placa de filtro había sido bloqueada previamente usando PEI al 0,3% durante al menos 15 minutos, y posteriormente se lavó dos veces con 200 \mul de PBS. La placa de ensayo se incubó durante una hora a temperatura ambiente con agitación suave. Los contenidos de la placa de ensayo se transfirieron posteriormente a la placa de filtro, y se lavaron tres veces usando 200 \mul de PBS. Se añadieron aproximadamente 40 \mul de líquido de centelleo a cada pocillo y después la placa se dejó asentar a temperatura ambiente durante 18 horas, y después se realizó el recuento usando un contador Packard Topcount NXT. El recuento se llevó a cabo típicamente durante un minuto por pocillo usando un protocolo estándar en el contador Packard. Los datos se ajustaron a isotermas normales y se extrajeron valores para las constantes de inhibición. Se encontró que los compuestos representativos de la invención presentaban valores de pK_{b} mayores de 6, y valores de CI_{50} menores que aproximadamente
50 \muM.
Se usó un procedimiento similar para medir la unión a receptor muscarínico en la glándula submaxilar de rata, la vejiga de rata, la glándula submandibular de rata, corazón de cobaya, glándula submaxilar de cobaya, vejiga de cobaya, y glándula submandibular de cobaya, así como en tejidos humanos similares.
Ejemplo 3 Ensayo de unión in vitro a M_{3} en vejiga de rata
La vejiga estaba comprendida de receptores muscarínicos tanto M_{2} como M_{3}. La proporción era típicamente 4:1 de M_{2}:M_{3}. Para medir la unión de los compuestos de ensayo a uno de M_{2} o M_{3}, el otro fue bloqueado con un ligando reversible que se une de forma selectiva a ese receptor. El siguiente ejemplo ilustra el procedimiento para la unión a M_{3} en vejiga.
Las membranas procedentes de vejiga de rata se prepararon de modo similar al usado para aislar la membrana del corazón anterior. Se prepararon ocho diluciones en serie 5x con el compuesto a ensayar en tampón de dilución del compuesto (HEPES 20 mM / NaCl 100 mM / MgCl_{2} 10 mM / Metoctramina 4 \muM); la concentración más alta fue típicamente 4 \muM (4x la concentración final). La concentración de metoctramina fue suficiente para bloquear > 99% del receptor M_{2} en la vejiga, pero menos del 40% del receptor M_{3} en la vejiga. A 50 \mul de la dilución del compuesto en una placa de ensayo de 96 pocillos se le añadió una cantidad apropiada de membrana de corazón de rata (normalmente 25 \mul de preparación de membrana en 75 \mul de HEPES 20 mM, NaCl 100 mM / MgCl_{2} 10 mM a pH 7,5). La cantidad de membrana añadida depende en general de los resultados de la optimización de señal, y varía entre 12,5-25. Por último, se añaden 50 \mul de radioligando 3H-N-metilescopolamina 2,12 nM en tampón de dilución del compuesto. El volumen total en cada pocillo era de 200 \mul. La concentración final de metoctramina era de 2 \muM. La placa de filtro había sido bloqueada previamente usando PEI al 0,3% durante al menos 15 minutos, y posteriormente se lavó dos veces con 200 \mul de PBS. La placa de ensayo se incubó durante una hora a temperatura ambiente con agitación suave. Los contenidos de la placa de ensayo se transfirieron posteriormente a la placa de filtro, y se lavaron tres veces usando 200 \mul de PBS. Se añadieron aproximadamente 40 \mul de líquido de centelleo a cada pocillo, la placa se dejó asentar a temperatura ambiente durante 18 horas, y después se realizó el recuento usando un contador Packard Topcount NXT. El recuento se llevó a cabo típicamente durante un minuto por pocillo usando un protocolo estándar en el contador Packard. Los datos se ajustaron a isotermas normales y se extrajeron los valores para las constantes de inhibición. Se encontró que los compuestos representativos de la invención presentaban valores de CI_{50} menores que aproximadamente 500 \muM.
Se usó un procedimiento similar para medir la unión a M_{2} en vejiga, pero en este caso, se usó Darifenacina 2 \muM para bloquear > 99% del receptor M_{2}, pero una mínima cantidad del receptor M_{3}.
Ejemplo 4 Ensayo de Contracción de Vejiga en rata ex vivo
Se ensayó la capacidad del compuesto de ensayo para inhibir la contracción de vejiga estimulada colinérgicamente de la siguiente manera.
Ratas Sprague-Dawley macho de 250-300 g cada una se sacrifican por sobredosis de CO_{2}. Se extirpó la vejiga y se colocó en una placa petri que contenía solución de Krebs-Henseleit a temperatura ambiente. Se desecharon las áreas vértice y redondeada de la vejiga y el tejido restante se cortó en tiras longitudinales (4 de cada rata). Las tiras se montaron en un baño de órgano que contenía solución de Krebs-Henseleit a 37ºC, bajo una tensión en reposo de 0,5 g. Los tejidos se dejaron equilibrar durante 60 minutos (lavados a 0, 30 y 60 minutos). La tensión se reajustó a 1 g si era necesario. Se construyó en cada tejido una curva de respuesta a la concentración acumulada respecto a carbacol (10^{-8} M a 10^{-5} M (por ejemplo) en incrementos de 3x). Los tejidos se lavaron posteriormente cada 5 minutos, durante 30 minutos, y se reajustó la tensión a 1 g. Después de 30 minutos más, se añadió el antagonista muscarínico (típicamente 1 x 10^{-7} M) o el vehículo. Treinta minutos después de la adición del antagonista o del vehículo, se construyó una curva de respuesta a la concentración acumulada respecto a carbacol (10^{-8} M a 10^{-3} M (por ejemplo)). Los datos de cada curva de respuesta a la concentración se expresaron como un porcentaje de la contracción máxima respecto al carbacol. Se calcularon los valores de CE_{50}. Se calcularon las proporciones de concentración teniendo en cuenta cualquier variación espontánea en el tejido de control. Para los antagonistas competitivos, el valor de pK_{b} se calculó usando la siguiente ecuación:
pK_{b} = -log \ \frac{\text{[concentración de antagonista]}}{CR-1}
Se encontró que los compuestos representativos de la invención presentaban valores de pK_{b} mayores de 5.
Ejemplo 5 Ensayo de Salivación de rata in vivo
Ratas Sprague-Dawley macho de 250-300 g cada una se anestesiaron con pentobarbital (60 mg/kg i.p.). Las ratas se colocaron en una manta calefactora con una inclinación de 20 grados. Se colocó un hisopo en la boca de la rata. Se administró el antagonista muscarínico o el vehículo por vía intravenosa mediante la vena de la cola. Después de 5 minutos, se administró oxotremorina (0,3 mg/kg) por vía subcutánea. El hisopo se desechó y fue reemplazado por un hisopo pesado previamente. Después se recogió saliva durante 15 minutos. Después de 15 minutos, el hisopo se pesó y la diferencia en su peso se usó para calcular la potencia antisecretora de los antagonistas. Los datos se ajustaron a isotermas normales y se extrajeron valores de DI_{50}.
Ejemplo 6 Ensayo de vejiga in vivo
Ratas Sprague-Dawley macho de 250-300 g cada una se anestesiaron con uretano (1,3 g/kg, i.p.), inactina (25 mg/kg, i.p.) y xilazina (4 mg, i.p.). La vena yugular (o femoral) se aisló y se ligó y se realizó una pequeña incisión en la vena distal al ligamiento. Se insertó en la vena un catéter (entubado micro-Renathane (0,014 mm de d.i. x 0,033 mm de d.e.) rellenado con solución salina y se aseguró al sitio con un hilo de sutura. Se aisló la tráquea y se colocó en un pequeño agujero entre dos de los anillos. Se insertó entubado (1,57 mm de d.i. x 2,08 mm de d.e.) dentro de la tráquea y se ató al lugar con hilo de sutura. La incisión se cerró dejando el entubado expuesto. La traqueotomía se realizó para evitar que el animal se asfixiara en su propia saliva después de la administración de oxotremorina. El estómago se afeitó y después se limpió con etanol. Se realizó una incisión sagital en la línea media en las capas de la piel y músculo del estómago inferior. La vejiga se expuso y se insertó la cánula rellenada con solución salina (aguja de calibre 22 acoplada a un transductor de presión con entubado PE 90) en el vértice de la vejiga a la parte más distal de la vejiga. La vejiga se colocó de nuevo en la cavidad peritoneal. La vejiga se vació manualmente desconectando la cánula y permitiendo que los contenidos fluyeran hacia fuera hasta que la vejiga tuviera un diámetro de aproximadamente 1 cm. La incisión se cerró con hilo de sutura, primero la capa muscular, después la piel con el fin de mantener la vejiga húmeda y caliente. La parte expuesta de la cánula hacia la superficie de la piel se suturó para mantenerla en su lugar. Después de 15 minutos se inyectó oxotremorina (0,3 mg/kg, s.c, peso base). Después de 10 minutos, (o hasta que la línea base se estabilizó) se inyectó un compuesto de ensayo o un patrón de referencia con una dosis equivalente a 0,005 -
0,01 mg/kg, i.v., peso base de atropina que produjo una reducción del 30-70% en la presión intraluminal. Después de 5 minutos, se inyectó una dosis alta de atropina 0,1 mg/kg, por vía intravenosa, para establecer el verdadero punto del 100% de inhibición.
Para el análisis de los datos, se determinó la respuesta a oxotremorina (inhibición cero) midiendo la presión media 1 minuto antes de la inyección del antagonista. Posteriormente, para evaluar la inhibición por parte del antagonista, se midió la presión media empezando 1 minuto y terminando 2 minutos después de la administración del antagonista. Si la presión no se había estabilizado después de 1 minuto, se inició un periodo de espera hasta que fuera estable y después se tomó una muestra de 1 minuto de la media. Por último, para determinar el verdadero punto del 100% de inhibición, se midió la presión media empezando 1 minuto y terminando 2 minutos después de la exposición con una dosis alta de atropina. El porcentaje de inhibición por parte del antagonista se puede determinar mediante la proporción de la reducción entre los valores de cero y 100%.
La fórmula es:
media de oxotremorina - media de tratamiento * 100
media de oxotremorina - media de atropina.
De forma adicional, la actividad de un compuesto de la invención sobre otros tejidos puede determinarse usando protocolos de cribado que son conocidos en la técnica. Por ejemplo, puede llevarse a cabo una evaluación de la actividad locomotora incrementada (ensayo de la penetración en SNC) tal y como se describe en Sipos M.L., y col., (1999) Psychopharmacology 147 (3):250-256; puede llevarse a cabo una evaluación de los efectos de un compuesto sobre la motilidad gastrointestinal tal y como se describe en Macht D.I., y Barba-Gose J. (1931) J. Am. Pharm. Assoc. 20:558-564; puede llevarse a cabo una evaluación de los efectos de un compuesto sobre el diámetro de la pupila (midriasis) tal y como se describe en Parry M., Heathcote B.V. (1982) Life Sci. 31:1465-1471; y puede llevarse a cabo una evaluación de los efectos de un compuesto sobre la vejiga urinaria en un perro tal y como se describe en Newgreen D.T., y col., (1996) J. Urol. 155:600A.
Los compuestos preferidos de la invención pueden mostrar selectividad por uno o más tejidos con respecto a otros tejidos. Por ejemplo, compuestos de la invención que son útiles para el tratamiento de la incontinencia urinaria pueden mostrar una actividad superior en el ensayo del ejemplo 6 que en el ensayo del ejemplo 5.
Los compuestos preferidos útiles para el tratamiento de la incontinencia urinaria y el síndrome del intestino irritable presentan una actividad antagonista superior en el receptor M_{2} que en el receptor M_{3} o en los demás receptores muscarínicos.
Los compuestos preferidos útiles para el tratamiento de salivación no deseada presentan una actividad antagonista superior en el receptor M_{3} que en el receptor M_{2} o en los demás receptores muscarínicos.

Claims (15)

1. Un compuesto de fórmula (Ia):
69
en la que
A es fenilo o piridilo;
R^{x} es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, acilo, acilamino, aminoaciloxi, arilo, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilsulfonilo, o alquilsulfinilo;
R^{2} es pirrolilo, piridinilo, imidazolilo o fenilo;
K es un enlace o un grupo metileno;
B es pirrolidina, piperidina o hexahidroazepina;
R^{46} es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, o heterociclo;
R^{47} es alquilo, alquilo sustituido, arilo, acilo, heterociclo, o -COOR^{50} en la que R^{50} es alquilo; o
R^{46} y R^{47} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo, que está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxilalquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-heteroarilo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, y alquinilo sustituido;
X es un grupo de fórmula:
-X^{a}-Z-(Y^{a}-Z)_{m}-Y^{b}-Z-X^{a}-
en la que
m es un número entero desde 0 hasta 20;
X^{a} en cada aparición separada se selecciona a partir del grupo constituido por -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR-, -C(S)-, -C(S)O-, -C(S)NR-, o un enlace covalente;
Z en cada aparición separada se selecciona a partir del grupo constituido por alquileno, alquileno sustituido, cicloalquileno, cicloalquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, alquinileno, alquinileno sustituido, cicloalquenileno, cicloalquenileno sustituido, arileno, heteroarileno, heterocicleno, o un enlace covalente;
Y^{a} e Y^{b} en cada aparición separada se seleccionan de entre el grupo constituido por -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR-, -S(O)_{n}-, -C(O)NR'-, -NR'C(O)-, -NR'C(O)NR'-, -NR'C(S)NR'-, -C(=NR')-NR'-, -NR'-C(=NR')-, -OC(O)-NR'-, -NR'-C(O)-O-, -N=C(R'')-NR'-, -NR'-C(R'')=N-, -P(O)(OR')-O-, -O-P(O)(OR')-, -S(O)_{n}CR'R''-, -S(O)_{n}-NR'-, -NR'-S(O)_{n}-, -S-S-, y un enlace covalente; en los que n es 0, 1 o 2; y
R, R' y R'' en cada aparición separada se seleccionan entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterociclilo; con la condición de que al menos uno de X^{a}, Y^{a}, Y^{b} o Z no sea un enlace covalente;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:
A es fenilo.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto presenta la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
70 
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, en el que R^{x} es alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes metoxi, etoxi, o fluoro.
5. El compuesto de las reivindicaciones 1-3, en el que X es alquileno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos hidroxi; alquileno en el que uno, dos o tres átomos de carbono han sido reemplazados por un átomo de oxígeno; -alquileno-fenileno-alquileno- donde el anillo fenileno está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos cloro o fluoro.
6. El compuesto de las reivindicaciones 1-3, en el que X es nonano-1,9-diilo, octano-1,8-diilo, propano-1,3-diilo, 2-hidroxipropano-1,3-diilo, o 5-oxa-nonano-1,9-diilo.
7. El compuesto de las reivindicaciones 1-6, en el que R^{46} es 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, o 3-pirrolidinilo, donde R^{46} está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilalquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, y alquinilo sustituido.
8. El compuesto de las reivindicaciones 1-6, en el que R^{46} y R^{47} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de piperidina o pirrolidina, dicho anillo está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilalquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, y alquinilo sustituido.
9. El compuesto de las reivindicaciones 1-6, en el que R^{46} y R^{47} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un éter aza-corona.
10. El compuesto de las reivindicaciones 1-6, en el que R^{46} y R^{47} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo de la fórmula:
71 
\vskip1.000000\baselineskip
11. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10.
12. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para uso en terapia médica.
13. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por un receptor muscarínico en un mamífero.
14. El uso de la reivindicación 13, en el que la enfermedad es incontinencia urinaria, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, hipersalivación, un trastorno cognitivo, visión borrosa o síndrome del intestino irritable.
15. Un compuesto de la fórmula:
72
o una sal del mismo.
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