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ES2241675T3 - Compuestos de 3,4-dihidro-(1h)quinazolin-2-ona como inhibidores de cspb/p38 quinasa. - Google Patents

Compuestos de 3,4-dihidro-(1h)quinazolin-2-ona como inhibidores de cspb/p38 quinasa.

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Publication number
ES2241675T3
ES2241675T3 ES00980587T ES00980587T ES2241675T3 ES 2241675 T3 ES2241675 T3 ES 2241675T3 ES 00980587 T ES00980587 T ES 00980587T ES 00980587 T ES00980587 T ES 00980587T ES 2241675 T3 ES2241675 T3 ES 2241675T3
Authority
ES
Spain
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treatment
dihydro
oxo
phenylthioquinazoline
phenyl
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES00980587T
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English (en)
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Jerry L. Adams
Michael J. Bower
Jeffrey Charles Boehm
Don E. Griswold
David C. Underwood
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SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
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Publication date
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Abstract

Esta invención se refiere a 1-fenil-2-oxo-3, 4-dihidro-6-feniltioquinazolina, procedimientos para la preparación de la misma, su uso en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de enfermedades mediadas por la CSBP/p38 quinasa y composiciones farmacéuticas para usar en tal terapia. La transducción de señal intracelular es el medio por el cual las células responden a estímulos extracelulares. Con independencia de la naturaleza del receptor de la superficie celular (por ejemplo, proteína tirosina quinasa o siete dominios transmembrana acoplados a proteína G), las proteína quinasas y las fosfatasas junto con las fosfolipasas son la maquinaria esencial por la cual la señal se transmite posteriormente en la célula.

Description

Compuestos de 3,4-dihidro-(1H)quinazolin-2-ona como inhibidores de CSPB/p38 quinasa.
Esta invención se refiere a 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina, procedimientos para la preparación de la misma, su uso en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de enfermedades mediadas por la CSBP/p38 quinasa y composiciones farmacéuticas para usar en tal terapia.
La transducción de señal intracelular es el medio por el cual las células responden a estímulos extracelulares. Con independencia de la naturaleza del receptor de la superficie celular (por ejemplo, proteína tirosina quinasa o siete dominios transmembrana acoplados a proteína G), las proteína quinasas y las fosfatasas junto con las fosfolipasas son la maquinaria esencial por la cual la señal se transmite posteriormente en la célula [Marshall, J. C. Cell, 80, 179-278 (1995)].
Las proteína quinasas se pueden clasificar en cinco clases, siendo las dos clases principales las tirosina quinasas y las serina/treonina quinasas dependiendo de si la enzima fosforila su(s) sustrato(s) en restos específicos de tirosina o de serina/treonina [Hunter, T., Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification), página 3, Hunter, T.; Sefton, B. M.; eds. Vol. 200, Academia Press; San Diego, 1991].
Para la mayoría de las respuestas biológicas, están implicadas varias quinasas intracelulares y una quinasa individual puede participar en más de un episodio de señalización. Estas quinasas a menudo son citosólicas y se pueden translocar al núcleo o a los ribosomas, donde pueden afectar a los acontecimientos de transcripción y de traducción, respectivamente. En la actualidad se entiende mucho mejor la implicación de las quinasas en el control de la transcripción que su efecto sobre la traducción, como queda ilustrado por los estudios acerca del la transducción de señal inducida por el factor de crecimiento en la que participa la MAP/ERK quinasa [Marshall, C. J. Cell, 80, 179 (1995); Herskowtiz, I. Cell, 80, 187 (1995); Hunter, T. Cell, 80, 225 (1995); Seger, R., y Krebs, E. G. FASEB J., 726-735 (1995)].
Aunque muchas vías de señalización son parte de la homeostasis celular, numerosas citoquinas (por ejemplo, la IL-1 y el TNF) y ciertos mediadores de inflamación (por ejemplo, la COX-2 y la iNOS) sólo se producen como respuesta a señales de estrés, tales como el lipopolisacárido bacteriano (LPS). Las primeras indicaciones sugestivas de que la vía de transducción de señal que conduce a la biosíntesis de citoquinas inducidas por LPS implicaba la participación de proteína quinasas procedieron de los estudios de Weinstein [Weinstein col., J. Immunol. 151, 3829 (1993)], aunque no se identificaban las proteína quinasas específicas implicadas. Desde una perspectiva similar, Han [Han y col., Science 265, 808 (1994)] identificó la p38 murina como una quinasa que se fosforila en su resto de tirosina como respuesta al LPS. La prueba definitiva de la implicación de la p36 quinasa en la vía de transducción de señal estimulada por LPS que conduce a la iniciación de la biosíntesis de citoquinas proinflamatorias fue proporcionada por el descubrimiento independiente de la p38 quinasa por Lee [Lee; y col., Nature, 372, 739 (1994)] como la diana molecular de una nueva clase de agentes antiinflamatorios. El descubrimiento de la p38 (denominada por Lee CSBP 1 y 2) proporcionó un mecanismo de acción de una clase de compuestos antiinflamatorios para los que el SK&F 86002 fue el ejemplo prototipo. Estos compuestos inhibieron la síntesis de IL-1 y de TNF en monocitos humanos a concentraciones en el nivel bajo \muM [Lee, y col., Int. J. Immunopharmac. 10(7), 835(1998)] y exhibieron actividad en modelos animales resistentes a los inhibidores de la ciclooxigenasa [Lee; y col., Annals N. Y. Acad. Sci., 696, 149 (1993)].
En estos momentos está firmemente establecido que la CSPB/p38 es una de varias quinasas implicadas en una vía de transducción de señal como respuesta a estrés que es paralela y en gran medida independiente de la análoga cascada de quinasas de proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAP) (figura 1). Las señales de estrés, incluido el LPS, citoquinas proinflamatorias, oxidantes, luz UV y estrés osmótico activan las quinasas por encima de la CSBP/p38, que a su vez fosforilan la CSBP/38 en la treonina en posición 180 y la tirosina en posición 182, lo que tiene como resultado la activación de la CSBP/p38. LA MAPKAP quinasa 2 y la MAPKAP quinasa 3 se han identificado cono sustratos en 3' de la CSBP/p38, que a su vez fosforila la proteína del shock térmico Hsp 27 (figura 1). Todavía no se conoce si la MAPKAP-2, MAPKAP-3, Mnk1 o Mnk2 están implicadas en la biosíntesis de proteínas o como alternativa que los inhibidores de la CSBP/p38 quinasa podrían regular la biosíntesis de citoquinas mediante el bloqueo de un sustrato en 3' todavía no identificado de la CSBP/p38 [Cohen, P. Trends Cell biol., 353-361 (1997)].
Sin embargo, lo que sí se sabe es que además de inhibir la IL-1 y el TNF, los inhibidores de la CSBP/p38 quinasa (SK&F 86002 y SB 203580) también disminuyen la síntesis de una amplia variedad de proteínas proinflamatorias, incluidas la IL-6, la IL-8, el GM-CSF y la COX-2. También se ha mostrado que os inhibidores de la CSBP/p38 quinasa suprimen la expresión inducida por TNF de VCAM-1 en células endoteliales, la fosforilación la activación inducidas por TNF y de PLA_{2} citosólica y la síntesis estimulada por IL-1 de colagenasa y estromelisina. Estos y otros datos demuestran que la CSBP/p38 no sólo está implicada en la síntesis de citoquinas, sino también lo está en la señalización de citoquinas [CSBP/p38 quinasa revisada en Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361 (1997).
La interleuquina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF) son sustancias biológicas producidas por una variedad de células, tales como monocitos o macrófagos. Se ha demostrado que la IL-1 media en una serie de actividades biológicas que se cree que son importantes en la inmunorregulación y otras afecciones fisiológicas tales como inflamación [véase, por ejemplo, Dinarello y col., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]. La miríada de actividades biológicas conocidas de la IL-1 incluye la activación de las células T cooperadoras, la inducción de fiebre, la estimulación de la producción de prostaglandina o de colagenasa, la quimiotaxis de neutrófilos, la inducción de proteínas de fase aguda y la supresión de los niveles plasmáticos de hierro.
Existen muchas enfermedades en los que la producción excesiva o con una regulación alterada de la IL-1 está implicada en exacerbar y/o causar la enfermedad. Entre estas se incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, endotoxemia y/o síndrome del shock tóxico, otras afecciones inflamatorias agudas o crónicas tales como la reacción inflamatoria inducida por endotoxina o la enfermedad intestinal inflamatoria; tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis por rubéola y sinovitis aguda. Asimismo, las pruebas recientes ligan la actividad de la IL-1 con la diabetes y las células \beta pancreáticas [revisión de las actividades biológicas que se han atribuido a la IL-1, Dinarello, J. Clinical Immunology, 5 (5), 287-297 (1985)].
La producción excesiva o no regulada de TNF se ha implicado en la mediación o la exacerbación de una serie de enfermedades, incluidas artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras afecciones artríticas; sepsis, shock séptico, shock endotóxico, sepsis por gramnegativos, síndrome del shock tóxico, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, paludismo cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoisosis pulmonar, enfermedades de la reabsorción ósea, lesión por reperfusión, reacción del injerto contra el huésped, rechazos de aloinjertos, fiebre y mialgias por infección, tales como gripe, caquexia secundaria a una infección o a una neoplasia maligna, caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA, CRS (complejo relacionado con el SIDA), formación de queloides, formación de tejido cicatricial, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, o
piresia.
La interleuquina-8 (IL-8) es un factor quimiotáctico producido por varios tipos de células, incluidas las células mononucleares, fibroblastos, células endoteliales y queratinocitos. Su producción por las células endoteliales está inducida por la IL-1, el TNF o el lipopolisacárido (LPS). La IL-8 estimula numerosas funciones in vitro. Se ha mostrado que posee propiedades quimiotácticas para neutrófilos, linfocitos T y basófilos. Además, induce la liberación de histamina desde los basófilos de individuos tanto normales como atópicos, así como liberación de enzima lisosómica y oxidación respiratoria por los neutrófilos. También se ha mostrado que la IL-8 aumenta la expresión en la superficie de Mac-1 (CD11B/Cd18) en neutrófilos son síntesis proteica de novo, esto puede contribuir a un incremento de la adhesión de los neutrófilos a las células endoteliales vasculares. Muchas enfermedades se caracterizan por una infiltración masiva de neutrófilos. Las afecciones asociadas con un incremento en la producción de IL-8 (que es responsable de la quimiotaxis de los neutrófilos en la zona de inflamación) podrían mejorar con los compuestos, que son supresores de la producción de IL-8.
La IL-1 y el TNF afectan a una amplia variedad de células y tejidos, y estar citoquinas, así como otras citoquinas derivadas de leucocitos, son mediadores inflamatorios importantes y cruciales de una amplia variedad de enfermedades y afecciones. LA inhibición de estas citoquinas es beneficiosa en el control, la reducción y el alivio de muchas de estas enfermedades.
Cabe esperar que la inhibición de la transducción de la señal a través de la CSBP/p38, que además de la IL-1, el TNF y la IL-8 descritos antes también es necesaria para la síntesis y/o la acción de varias proteínas proinflamatorias adicionales (es decir, la IL-6, el GM-CSF, la COX-2, la colagenasa y la estromelisina) sea un mecanismo altamente eficaz para regular la activación excesiva y destructiva del sistema inmunitario. Esta expectativa viene avalada por las potentes y diversas actividades antiinflamatorias descritas para los inhibidores de la CSBP/p38 quinasa [Badger, y col., J. Pharm. Exp. Thera. 279 (3): 1453-1461 (1996); Griswold y col., Pharmacol. Comm. 7, 323-229 (1996)].
En los documentos WO 99/64400 y WO 98/27098 se describe un amplio abanico de compuestos heterocíclicos que son inhibidores de la p38, procedimientos para producir los inhibidores y composiciones farmacéuticas que comprenden los inhibidores y su uso en el tratamiento y prevención de diversos trastornos.
Todavía existe una necesidad de un tratamiento, en este campo, de compuestos que sean fármacos antiinflamatorios supresores de citoquinas, es decir, compuestos que sean capaces de inhibir la CSBP/p38/RK quinasa.
La Figura 1 demuestra la cascada de la p38 quinasa.
La Figura 2 demuestra un modelo de tos inducida por ácido cítrico.
La Figura 3 demuestra un modelo hipertusígeno inducido por antígeno o por LTD4 en cobayas.
La figura 4 demuestra los efectos del dextrometorfano o la codeína sobre la tos inducida por ácido cítrico en cobayas.
Esta invención se refiere a 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina y composiciones farmacéuticas que comprenden 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere al uso de 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de una enfermedad mediada por la CSBP/RK/p38 quinasa en un mamífero.
Esta invención también se refiere al uso de 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de una enfermedad mediada por una citoquina en un mamífero.
Esta invención se refiere más específicamente al uso de 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina en la fabricación de un medicamento para usar en la inhibición de la producción de IL-1 en un mamífero.
Esta invención se refiere más específicamente al uso de 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina en la fabricación de un medicamento para usar en la inhibición de la producción de IL-6 en un mamífero.
Esta invención se refiere más específicamente al uso de 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina en la fabricación de un medicamento para usar en la inhibición de la producción de IL-8 en un mamífero.
Esta invención se refiere más específicamente al uso de 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina en la fabricación de un medicamento para usar en la inhibición de la producción de TNF en un mamífero.
De acuerdo con esto, la presente invención proporciona 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina, o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable.
Los expertos en la técnica conocerán bien sales farmacéuticamente aceptables adecuadas e incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metano sulfónico, ácido etanosulfónico, ácido acético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético y ácido mandélico.
La 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina puede obtenerse aplicando procedimientos sintéticos, que se describen en la presente memoria descriptiva.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina se pueden obtener de forma conocida, por ejemplo mediante tratamiento de la misma con una santidad adecuada de ácido en presencia de un disolvente adecuado.
Esquema I
1
El esquema indicado anteriormente representa la síntesis de 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina. Por tanto, en el esquema indicado anteriormente, puede inducirse la reacción del compuesto 2-cloro-5-nitrobenzonitrilo a 120ºC con anilina en N-metilpirrolidina en presencia de un exceso de amina terciaria durante aproximadamente 18 horas, dando los 2-anilino-5-nitrobenzonitrilos con un buen rendimiento.
La reducción del nitro por cualquiera de los muchos bien conocidos procedimientos, tales como hidrogenación a 1 atmósfera con 5% de Pt sobre sulfuros de carbono, proporciona rendimientos elevados de anilina 2. La arilamina primaria puede someterse a diazotización usando uno de los muchos procedimientos convencionales bien conocidos, como con ácido fluorobórico y nitrato sódico. El ion diazonio se desplaza a continuación con ariltiolato sódico o alquiltiolato para dar el sulfuro 3. La dihidro quinazolinona (4) se preparó mediante reducción con hidruro de litio aluminio (LAH) del nitrilo y ciclación de la diamina con carbonildiimidazol, fosgeno, un equivalente al fosgeno (trifosgeno) u otros derivados activados adecuadamente de ácido carbónico, (es decir, derivados de cloroformiato) usando catálisis básica o ácida [piridina como base, ácido toluensulfónico] y calentando [condiciones de temperatura ambiente, de reflujo del disolvente] en una variedad de disolventes orgánicos según se requiera para efectuar el cierre del anillo. Los disolventes orgánicos adecuados son disolventes halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo; dietiléter, THF, piridina, tolueno o benceno.
Otro aspecto de la presente invención es el nuevo procedimiento para preparar 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina mediante la reacción de un compuesto de fórmula:
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2 
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con un agente reductor adecuado y un agente de ciclación, dando el compuesto de la invención.
La 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable se pueden usar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier enfermedad en un ser humano, u otro mamífero, que se ha exacerbado o ha sido causado por una producción excesiva o no regulada de citoquinas en las células de dicho mamífero, como por ejemplo, aunque no limitados a ellos, monocitos y/o macrófagos.
La 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina es capaz de inhibir las citoquinas proinflamatorias, tales como IL-1, IL-6, IL-8 y TNF, y, por tanto, se puede usar en terapia. Las citoquinas IL-1, IL-6, IL-8 y TNF afectan a una amplia variedad de células y tejidos y estas citoquinas, así como otras citoquinas derivadas de leucocitos, son mediadores inflamatorios importantes y cruciales de una amplia variedad de enfermedades y afecciones. La inhibición de estas citoquinas proinflamatorias es beneficiosa para controlar, reducir y aliviar muchas de estas enfermedades.
De acuerdo con esto, la presente invención proporciona el uso de 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de una enfermedad mediada por citoquinas.
La 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina es capaz de inhibir proteínas proinflamatorias inducibles tales como COX-2, también denominadas con muchos otros nombres tales como prostaglandina endoperóxido sintasa-2 (PGHS-2) y, por tanto, se puede usar en terapia. Estos mediadores lipídicos proinflamatorios de la vía de la ciclooxigenasa (CO) se producen mediante la enzima inducible COX-2. Por tanto, la regulación de la COX-2, que es responsable de estos productos derivados del ácido araquidónico, tales como las prostaglandinas afectan a una amplia variedad de células y tejidos, son mediadores inflamatorios importantes y cruciales de una amplia variedad de enfermedades y afecciones.
La expresión de COX-1 no se efectúa por la acción de la 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina . Esta inhibición selectiva de la COX.2 puede aliviar o SPARE la responsabilidad ulcerogénica asociada con la inhibición de la COX-1, lo que inhibe de este modo las prostaglandinas esenciales para los efectos citoprotectores. Por tanto, la inhibición de estos mediadores proinflamatorios es beneficiosa en el control, la reducción y el alivio de muchas de estas enfermedades. Es de destacar el hecho de que se ha implicado a estos mediadores inflamatorios, en particular las prostaglandinas, en el dolor, como en la sensibilización de los receptores del dolor, o edema. Por tanto, este aspecto del tratamiento del dolor incluye el tratamiento del dolor neuromuscular, las cefaleas, el dolor por cáncer y el dolor producido por artritis. La 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, se puede usar en profilaxis o terapia en un ser humano, u otro mamífero, mediante inhibición de la síntesis de la enzima COX-2.
De acuerdo con esto, la presente invención proporciona el uso de 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para usar en la inhibición de la síntesis de COX-2. La presente invención también proporciona el uso de 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina o de una sal de la misma farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento profiláctico en un ser humano, u otro mamífero, mediante la inhibición de la síntesis de la enzima COX-2.
En particular, la 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina o de una sal de la misma farmacéuticamente aceptable se puede usar en la profilaxis o la terapia de cualquier enfermedad en un ser humano, u otro mamífero, que se exacerba o se debe a una producción excesiva o no regulada de la IL-1, IL-6, IL-8 o TNF por parte de las células de dicho mamífero tales como, aunque no se limita a ellas, monocitos y/o macrófagos.
De acuerdo con esto, en otro aspecto, esta invención se refiere al uso de 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina o de una sal de la misma farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para usar en la inhibición de la producción de la IL-1 en un mamífero que lo necesite.
Existen muchas enfermedades en las que está implicada la producción excesiva o no regulada de la IL-1 en la exacerbación o la causa de la enfermedad. Entre estas se incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, meningitis, ictus isquémico y hemorrágico, neurotraumatismo/lesión craneal cerrada, ictus, endotoxemia y/o síndrome del shock tóxico, otras enfermedades inflamatorias agudas o crónicas tales como la reacción inflamatoria inducida por endotoxina o enfermedad intestinal inflamatoria, tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, esclerosis múltiple. Caquexia, reabsorción ósea, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola y sinovitis aguda. Las pruebas recientes también ligan la actividad de la IL-1 con la diabetes, enfermedades de las células \beta pancreáticas y enfermedad de Alzheimer.
El uso de un CSAID para el tratamiento de enfermedades mediadas por CSBP puede incluir, aunque no limitarse a enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer (como se ha indicado anteriormente), la enfermedad de Parkinson y la esclerosis múltiple, etc.
En otro aspecto, esta invención se refiere al uso de 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina o de una sal de la misma farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para usar en la inhibición de la producción de TNF en un mamífero.
Se ha implicado a la producción excesiva o no regulada de TNF en la mediación o la exacerbación de una serie de enfermedades entre las que se incluyen artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, sepsis, shock séptico, shock endotóxico, sepsis por gramnegativos, síndrome del shock tóxico, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, silicosis, sarcoisosis pulmonar, enfermedades de reabsorción ósea, como osteoporosis, lesión por reperfusión cardíaca, cerebral y renal, enfermedad del injerto contra el huésped, rechazos de aloinjerto, fiebre y mialgias causadas por infecciones, tales como gripe, infecciones cerebrales, incluida encefalitis (incluyendo formas inducidas por VIH), paludismo cerebral, meningitis, ictus isquémico y hemorrágico, caquexia secundara a infección o neoplasia maligna, caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA, CRS (complejo relacionado con el SIDA), formación de queloides, formación de tejido cicatricial, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulceroso y piresia.
La 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina es también útil en el tratamiento de la inflamación asociada con infecciones virales, en la que tales virus son sensibles a la regulación por aumento por TNF o provocarán producción de TNF in vivo. Los virus contemplados para el tratamiento de la presente memoria descriptiva son aquéllos que producen TNF como resultado de infección o aquéllos que son sensibles a la inhibición, como mediante la disminución de la replicación, directa o indirectamente, por el compuesto inhibidor de TNF, 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina. Entre tales virus se incluyen, aunque no se limita a ellos, el VIH-1, el VIH-2 y el VIH-3, citomegalovirus (CMV), el virus de la gripe, adenovirus y el grupo de virus de Herpes, tales como, aunque no limitados a ellos, Herpes Zoster y Herpes Simplex. En consecuencia, en otro aspecto, esta invención se refiere al uso de 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina o de una sal de la misma farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de un mamífero afectado con un virus de inmunodeficiencia humana
(VIH).
También se reconoce que tanto la IL-6 como la IL-8 producidas durante infecciones por rhinovirus (HRV) y contribuyen a la patogenia del resfriado común y la exacerbación del asma asociada con la infección por HRV (Turner y col. (1998), Clin. Infec. Dis., Vol 26, página 840; Teren y col. (1997), Am J Respir Crit Care Med vol 155, página 1362; Grungberg y col. (1997), Am J Respir Crit Care Med 156: 609 y Zhu y col., J Clin Invest (1996), 97: 421). También se ha demostrado in vitro que la infección de células epiteliales pulmonares con resultados de HRV en la producción de IL-6 e IL-8 (Subauste y col., J. Clin. Invest. 1995, 96: 549). Las células epiteliales representan el principal punto de infección de HRV.
Por tanto, otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento, incluida la profilaxis, del resfriado común o de infecciones respiratorias virales causadas por infección por rhinovirus humano (HRV), otros enterovirus, coronavirus, el virus de la gripe, virus parainfluenza, el virus sincitial respiratorio o infección por adenovirus en un ser humano.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento, incluida la profilaxis, de la inflamación asociada con una infección viral producida por un rhinovirus humano (HRV), otros enterovirus, coronavirus, el virus de la gripe, virus parainfluenza, el virus sincitial respiratorio o adenovirus.
En particular, la presente invención está dirigida al tratamiento de una infección viral en un ser humano, que está causada por el rhinovirus humano (HRV), otros enterovirus, coronavirus, el virus de la gripe, virus parainfluenza, el virus sincitial respiratorio o un adenovirus. En particular, la invención está dirigida a infecciones respiratorias virales que exacerban el asma (inducida por tales infecciones), bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, otitis media y sinusitis. Aunque se puede saber que la inhibición de la IL-8 o de otras citoquinas puede ser beneficiosa en el tratamiento de un rhinovirus, el uso de un inhibidor de la p38 quinasa para tratar el HRV u otras infeccionas respiratorias virales causantes del resfriado común es nuevo.
Debe destacarse que la infección respiratoria viral tratada en la presente memoria descriptiva también puede estar asociada con una infección bacteriana secundaria, tal como otitis media, sinusitis o neumonía.
De uso en la presente memoria descriptiva, el tratamiento puede incluir la profilaxis para usar en un grupo de tratamiento susceptible de sufrir tales infecciones. También puede incluir reducir los síntomas, atenuar los síntomas, reducir la gravedad, reducir la incidencia o cualquier otro cambio, de la afección del paciente, lo que mejora el resultado terapéutico.
Debe destacarse que el tratamiento en la presente memoria descriptiva no está dirigido a la eliminación o tratamiento del propio microorganismo viral, peri sí está dirigida al tratamiento de la infección respiratoria viral que exacerba otras enfermedades o síntomas de enfermedad, tal como asma (inducido por tales infecciones), bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, otitis media y sinusitis. Es un procedimiento de tratamiento, incluida la profilaxis, para reducir la inflamación asociada con una infección por rhinovirus, y no necesariamente un efecto directo sobre el propio virus.
El inhibidor CSAID 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina es útil en el tratamiento de los síntomas asociados con el HRV, incluyendo las exacerbaciones de afecciones subyacentes tales como, entre otros, asma, EPOC, sinusitis y otitis media.
Un virus preferido para tratar en la presente memoria descriptiva es la infección por rhinovirus humano (HRV) o el virus sincitial respiratorio (RSV).
Para usar en el resfriado común o en las infecciones respiratorias virales, o en la gripe, la 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina también se puede administrar con un segundo agente terapéutico. El segundo agente terapéutico puede ser un agente antiviral tal como ribavirina, amantidina, rimantidina, Pleconaril, AG 7088 o BTA-188; también puede ser un agente antiviral tal como un inhibidor de la neuraminidasa de la gripe, tal como zamanivar (Relenza), oseltamivir (Tamiflu) o RWJ-270201; puede ser un antihistamínico, tal como Benadryl®, clorfeneramina y sus sales, bromfeneramina o sus sales, y los antihistamínicos no sedantes normalmente aceptados, tales como loratadina (Claritin®), descarboetoxiloratadina (DCL), fexofenadina (Allegra®) y cetirizina clorhidrato (Zyrtec®) etc., un descongestivo, tal como fenilpropanolamina y sus sales, seudoefedrina o sus sales; esteroides tal como dexametasona, prednisona o prednisolona, etc.; diversos antibióticos, tales como las quinolonas, cefalosporinas, inhibidores de la \beta-lactamasa, etc.; agentes antiinflamatorios, tales como AINE, un inhibidor de la COX-1 o la COX-2, AAS o indometacina, etc. Se reconoce que los agentes indicados anteriormente pueden administrarse como formas de dosificación de liberación inmediata o de liberación prolongada, bien junto con un compuesto CSAID adecuado, o por separado. Las composiciones pueden administrarse secuencialmente, en combinación o de forma simultánea con un agente CSAID. La vía de administración del segundo agente también puede diferir de la del agente CSAID y, de este modo, el calendario de dosificación puede variar en consecuencia.
La 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina también se puede usar en asociación con el tratamiento veterinario de mamíferos, distintos a los seres humanos, que necesiten la inhibición de la producción de TNF. Entre las enfermedades mediadas por TNF para tratamiento, terapéutica o profilácticamente, en animales se incluyen enfermedades tales como las indicadas anteriormente, aunque en particular enfermedades virales. Entre los ejemplos de tales virus se incluyen, aunque no están limitados a ellos, infecciones por lentivirus tales como el virus de la anemia infecciosa equina, el virus de la artritis caprina, el virus Visna, o el virus Maedi o infecciones causadas por retrovirus tales como, aunque no limitados a ellos, el virus de la inmunodeficiencia felina (FIV), el virus de la inmunodeficiencia bovina o el virus de la inmunodeficiencia canina u otras infecciones retrovirales.
La 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina también se puede usar tópicamente en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades tópicas mediadas o exacerbadas por una producción excesiva de citoquinas, tales como la IL-1 o el TNF, respectivamente, como, por ejemplo, articulaciones inflamadas, eczema, psoriasis y otras afecciones cutáneas inflamatorias tales como quemaduras solares; afecciones oculares inflamatorias, incluyendo conjuntivitis; piresia, dolor y otras afecciones asociadas con inflamación. La enfermedad periodontal también se ha implementado en la producción de citoquinas, tanto tópica como sistémicamente. Por tanto, el uso de 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina en la fabricación de un medicamento para usar con el fin de controlar la inflamación asociada con la producción de citoquinas en dichas enfermedades perorales como la gingivitis y la periodontitis, es otro aspecto de la presente invención.
También se ha mostrado que la 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina inhibe la producción de IL-8 (interleuquina 8, PNA). De acuerdo con esto, en otro aspecto, esta invención se refiere al uso de 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para usar en la inhibición de la producción de IL-8 en un mamífero.
Existen muchas enfermedades en las que está implicada la excesiva o no regulada producción de IL-8 en la exacerbación y/o la causa de la enfermedad. Estas enfermedades se caracterizan por una infiltración masiva de neutrófilos, tal como, psoriasis, enfermedad intestinal inflamatoria, asma, lesión por reperfusión cardíaca, cerebral y renal, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, trombosis y glomerulonefritis. Todas estas enfermedades están asociadas con un incremento de la producción de IL-8, que es causante de la quimiotaxis de los neutrófilos en la zona de inflamación. En contraste con otras citoquinas inflamatorias (IL-1, TNF e IL-6), la IL-8 posee la propiedad única de estimular la quimiotaxis y la activación de los neutrófilos. Por tanto, la inhibición de la producción de IL-8 conduciría a una reducción directa de la infiltración de neutrófilos.
La 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina se administra en cantidad suficiente para inhibir la producción de citoquinas, en particular la IL-1, la IL-6, la IL-8 o el TNF, de forma que se regula por disminución a niveles normales, o en algunos casos a niveles por debajo de los normales, con el fin de atenuar o impedir la enfermedad. Niveles anómalos de IL-1, IL-6, IL-8 o de TNF, por ejemplo en el contexto de la presente invención, constituyen: (i) niveles de IL-1, IL-6, IL-8 o TNF libres (no unidos a las células) superiores o iguales a 1 picogramo por ml; (ii) cualquier IL-1, IL-6, IL-8 o TNF asociado a célula; o (iii) la presencia de ARNm de IL-1, IL-6, IL-8 o TNF por encima de los niveles basales en células o tejidos en los que se produce IL-1, IL-6, IL-8 o TNF, respectivamente.
El descubrimiento de que la 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina es un inhibidor de citoquinas, específicamente de la IL-1, la IL-6, la IL-8 y el TNF, se basa en el efecto del compuesto sobre la producción de IL-1, IL-8 y TNF en ensayos in vitro, que se describen en la presente memoria descriptiva.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, la expresión "que inhibe la producción de IL-1 (IL-6, IL-8 o TNF)" se refiere a:
a)
una disminución de niveles excesivos in vivo de la citoquina (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF) en un ser humano hasta niveles normales o por debajo de lo normal mediante la inhibición de la liberación in vivo de la citoquina por parte de todas las células, incluidos aunque no limitados a ellos, monocitos o macrófagos;
b)
una regulación por disminución, a nivel genómico, de niveles excesivos in vivo de la citoquina (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF) en un ser humano hasta niveles normales o por debajo de lo normal;
c)
una regulación por disminución, mediante inhibición de la síntesis directa de la citoquina (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF) como acontecimiento postraduccional; o
d)
una regulación por disminución, a nivel traduccional, de niveles excesivos in vivo de la citoquina (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF) en un ser humano hasta niveles normales o por debajo de lo normal.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, la expresión "enfermedad o estado patológico mediado por TNF" se refiere a cualquiera y todos los estados patológicos en los que el TNF desempeña un papel, bien mediante la producción del propio TNF, bien mediante la inducción del TNF de la liberación de otra monoquina, tal como, aunque no limitadas a ellas, IL-1, IL-6 o IL-8. Por tanto, un estado patológico en el que, por ejemplo la IL-1 fuera un componente fundamental, y cuya producción o acción se viera exacerbada o secretada como respuesta al TNF, se consideraría un estado patológico mediado por TNF.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "citoquina" se refiere a cualquier polipéptido secretado que afecta a las funciones de las células y es una molécula que modula las interacciones entre las células en la respuesta inmunitaria, inflamatoria o hematopoyética. Una citoquina incluye, aunque no se limita a ellas, monoquinas y linfoquinas, con independencia de qué células las producen. Por ejemplo, normalmente se hace referencia a una monoquina como una molécula producida y secretada por una célula mononuclear, tal como un macrófago y/o un monocito. Sin embargo, muchas otras células también producen monoquinas, tales como las células asesinas naturales, los fibroblastos, los basófilos, los neutrófilos, las células endoteliales, los astrocitos cerebrales, las células estromales de la médula ósea, los queratinocitos epiderales y los linfocitos B. En general, se hace referencia a las linfoquinas como aquéllas producidas por los linfocitos. Entre los ejemplos de citoquinas se incluyen, aunque no se limita a ellas, interleuquina-1 (IL-1), interleuquina-6 (IL-6), interleuquina-8 (IL-8), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-\alpha) y factor de necrosis tumoral beta (TNF-\beta).
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "que interfiere con las citoquinas" o "cantidad supresora de citoquinas" se refiere a una cantidad eficaz de 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina que producirá una disminución de los niveles in vivo de la citoquina hasta niveles normales o por debajo de lo normal, cuando se administra a un paciente para la profilaxis o el tratamiento de un estado patológico que se exacerba, o está causado, por una producción excesiva o no regulada de citoquinas.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, la citoquina a la que se hace referencia en la frase "inhibición de una citoquina, para usar en el tratamiento de un ser humano infectado por el VIH" es una citoquina que está implicada en (a) el inicio y/o mantenimiento de la activación de las células T y/o la expresión génica activada del VIH mediada por células T y/o la replicación y/o (b) cualquier problema asociado con una enfermedad mediada por citoquinas tal como caquexia o degeneración muscular.
Dado que el TNF-\beta (también conocido como linfotoxina) posee una estrecha homología estructural con el TNF-\alpha (también conocido como caquectina) y dado que cada uno de ellos induce respuestas biológicas similares y se une al mismo receptor celular, tanto el TNF-\alpha como el TNF-\beta son inhibidos por los compuestos de la presente invención y, por tanto, en la presente memoria descriptiva se denominan en conjunto "TNF" a menos que específicamente se indique otra cosa.
Varios laboratorios han identificado de forma independiente un nuevo miembro de la familia MAP quinasa, denominado también CSBP, p38 o RK. La activación de esta nueva proteína quinasa a través de fosforilación doble se ha observado en diferentes sistemas celulares tras la estimulación por un amplio abanico de estímulos, tales como estrés fisicoquímico y tratamiento con lipopolisacárido o citoquinas proinflamatorias tales como la interleuquina-1 y el factor de necrosis tumoral. Se ha determinado que el inhibidor de la biosíntesis de citoquinas de la presente invención es un inhibidor potente y selectivo de la actividad CSBP/p38/RK quinasa. Este inhibidor es útil para la determinación de la implicación de las vías de transducción de señal en las respuestas inflamatorias. En particular, es la primera vez que una vía de transducción de señal definitiva se puede prescribir a la acción del lipopolisacárido en la producción de citoquinas en macrófagos. Además de las enfermedades ya mencionadas, también se incluye el tratamiento de ictus, neurotraumatismo, lesión por reperfusión cardíaca y renal, insuficiencia congestiva cardíaca, insuficiencia renal crónica, angiogénesis y procesos relacionados tales como cáncer, trombosis, glomerulonefritis, diabetes y células beta pancreáticas, esclerosis múltiple, degeneración muscular, eccema, psoriasis, quemaduras solares y conjuntivitis.
Posteriormente, se realizaron pruebas con el inhibidor de la CSBP en una serie de modelos animales para determinar su actividad antiinflamatoria. Los sistemas se escogieron de forma que fueran relativamente insensibles a los inhibidores de ka ciclooxigenasa con el fin de que revelen las actividades únicas de los agentes de supresión de citoquinas. El inhibidor mostró una actividad significativa en muchos de estos estudios in vivo. Debe destacarse su eficacia en el modelo de artritis inducida por colágeno y en la inhibición de la producción de TNF en el modelo de shock endotóxico. En este último estudio, la reducción de los niveles plasmáticos de TNF se correlacionó con la supervivencia y la protección frente a la mortalidad relacionada con el shock endotóxico. También de gran importancia es la eficacia del compuesto en la inhibición de la reabsorción ósea en un sistema de cultivos de huesos largos fetales en ratas. Griswold y col., (1988) Arthritis Rheum. 31: 1406-1412; Badger y col., (1989) Circ. Shock 27, 51-61; Votta y col., (1994) in vitro. Bone 15, 533-538; Lee y col., (1993). B. Ann. N.Y. Acad. Sci. 696, 149-170.
Varias neovascularizaciones oculares, tales como la retinopatía por diabetes y la degeneración macular, son enfermedades crónicas que tienen un componente angiogénico inadecuado. Otras enfermedades crónicas que tienen una proliferación excesiva o aumentada de la vasculatura son el crecimiento de tumores y la metástasis, aterosclerosis y ciertas afecciones artríticas. Por tanto, los inhibidores de la CSBP quinasa serán útiles en el bloqueo del componente angiogénico de estos estados patológicos.
La expresión "proliferación excesiva o aumentada de la vasculatura por una angiogénesis inadecuada", como se una en la presente memoria descriptiva, incluye, aunque no se limita a ellas, enfermedades que se caracterizan por hemangiomas y enfermedades oculares.
El término "angiogénesis inadecuada", como se una en la presente memoria descriptiva, incluye, aunque no se limita a ellas, enfermedades que se caracterizan por la proliferación de vesículas junto con proliferación tisular, como lo que se produce en el cáncer, las metástasis, la artritis y la aterosclerosis.
Otro aspecto de la presente invención está dirigido a la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de la inflamación de las vías respiratorias inducida por inhalación de humo, la producción de quimioquinas y la producción de citoquinas en el pulmón. La invención puede estar dirigida al tratamiento de la inflamación inducida de las vías respiratorias secundaria a otros trastornos respiratorios, tales como infecciones virales que exacerban el asma (inducido por tales infecciones), bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, otitis media y sinusitis. Una infección respiratoria viral tratada junto con la inflamación de las vías respiratorias relacionada con el humo también se puede asociar con una infección bacteriana secundaria, como por ejemplo otitis media, sinusitis o neumonía.
Debe destacarse que la inflamación puede deberse a la liberación de citoquinas y quimioquinas por la activación de neutrófilos y otros leucocitos, así como por la activación de las células endoteliales vasculares y de las vías respiratorias.
Para usar en la presente memoria descriptiva, el tratamiento puede incluir la profilaxis para usar en un grupo de tratamiento que puede ser susceptible a tal inflamación de las vías respiratorias. También puede incluir reducción de los síntomas, atenuación de los síntomas, reducción de la gravedad, reducción de la incidencia o cualquier otro cambio en la afección del paciente que mejore el resultado terapéutico.
Las poblaciones de pacientes adecuados para los que esto puede ser beneficioso a nivel profiláctico pueden ser bomberos que inhalan humo de forma habitual en el curso de su deber; el uso en el ejército y en civiles en tiempos de guerra.
Como se ha mencionado, el humo procedente de causas naturales, tal como de extractos de plantas, productos vegetales naturales, material sintético, materiales naturales tratados químicamente o productos naturales tañes como aceite y gas u otros combustibles fósiles, pueden tratarse dentro del alcance de esta invención. Idealmente le tratamiento, incluyendo la profilaxis, está relacionado con e humo de cigarrillos o productos sintéticos/compuestos, como el que se produce en los fuegos asociados con los incendios de edificios o de casas.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento, incluyendo la profilaxis, de la actividad hipertusígeno asociada con la inflamación de las vías respiratorias y/o la tos resultantes en un mamífero.
La presente invención también se refiere al uso de 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento, incluyendo la profilaxis, de trastornos relacionados con tos intensificada por inflamación en un mamífero.
La presente invención también se refiere al uso de 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de bronquitis eosinofílica y la tos como variante de asma.
La 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina también se puede usar en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento, incluyendo la profilaxis, de la inflamación eosinofílica en las vías respiratorias y de la tos. El tratamiento, incluyendo la profilaxis, es adecuado para la bronquitis eosinofílica (porque esta es diferente del asma) y para el tratamiento, incluyendo la profilaxis, de la tos como variante del asma. Estos trastornos pueden dirigirse al tratamiento de la inflamación inducida de las vías respiratorias, que es secundaria a otros trastornos respiratorios tales como infecciones virales que exacerban el asma (inducida por tales infecciones), bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, otitis media y sinusitis. Una infección respiratoria viral tratada junto con la inflamación de las vías respiratorias relacionada con la inhalación de humo también puede estar asociada con una infección bacteriana secundaria, tal como otitis media, sinusitis o neumonía.
Los trastornos hipertusígenos o relacionados con la tos intensificada por inflamación pueden ser un resultado directo de la actividad eosinofílica o una asociación con la misma. También pueden ser un resultado del bloqueo de la producción de ciertas citoquinas que pueden mediar en estos fenómenos o pueden estar asociados con el mismo.
Para usar en la presente memoria descriptiva, el tratamiento puede incluir la profilaxis para usar en un grupo de tratamiento que puede ser susceptible a tal inflamación de las vías respiratorias y/o a la tos. También puede incluir la reducción de los síntomas, la atenuación de los síntomas, la reducción de la gravedad, la reducción de la incidencia o cualquier otro cambio de la afección del paciente que mejore el resultado terapéutico.
Clínicamente, la bronquitis eosinofílica se presenta en forma de tos crónica y eosinofilia en el esputo, pero sin las anomalías en la función de las vías respiratorias que se observan en el asma. En contraste con la tos en pacientes sin eosinofilia en el esputo, la tos responde al tratamiento antiinflamatorio, tal como corticoides inhalados (Nimi y col., Eosinophilic inflammation in cough variant asthma, European Respiratory Journal. 11 (5): 1064-9, (1998)).
Los pacientes con tos como variante del asma también pueden presentar los siguientes criterios: (1) no se les había diagnosticado asma anteriormente; (2) presentan tos de al menos 3 semanas de duración; (3) no tienen estornudos, falta de aliento ni compresión torácica; (4) presentan buenos resultados en las exploraciones físicas; (5) presentan resultados normales o casi normales en la espirometría; (6) presentan signos de hiperrespuesta bronquial durante las pruebas de broncoprovocación; y (7) presentan una respuesta favorable a las medicaciones de asma (Irwin y col., Interpretation of positive results of a metacholine inhalation challenge an 1 week of inhaled bronchodilator use in diagnosing and treating cough-variant asthma (Archives of Internal Medicine. 157 (17): 1981-1987, (1997)).
Al contrario que los agentes antitusígenos convencionales, tales como la codeína o el dextrometorfano, parece que un inhibidor de la p38 quinasa no tiene una actividad antitusígena directa, pero reduce la eosinofilia en las vías respiratorias y normaliza el estado hipertusígeno. Por tanto, el uso de un inhibidor de la p38 reducirá las toses adicionales, o el estado hipertusígeno, hasta el nivel normal que se puede tratar de forma adecuada con agentes y/o tratamientos convencionales según sea conveniente. El uso de inhibidores de la p38 permitirá el mantenimiento de pacientes sujetos a una mayor capacidad de respuesta de tos, en especial de tos improductiva, a causa de otros trastornos subyacentes o de otros tratamientos. Esta respuesta de una mayor capacidad de respuesta de tos, puede modularse, o disminuirse, mediante el uso de este innovador tratamiento antiinflamatorio.
De acuerdo con esto, la presente invención proporciona el uso de 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina o su sal farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de una enfermedad medida por la CSBP quinasa en un mamífero, preferentemente un ser humano.
Con el fin de usar 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina o su sal farmacéuticamente aceptable en terapia, normalmente se formulará en una composición farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional. Por tanto, esta invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz e inocua de 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina, sales farmacéuticamente aceptables de la misma y composiciones farmacéuticas que las incorporen pueden administrarse de forma conveniente por cualquiera de las vías usadas normalmente para la administración de fármacos, por ejemplo por vía oral, tópica, parenteral o mediante inhalación. La 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina puede administrarse en formas de dosificación convencionales preparadas mediante la combinación de 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina con vehículos farmacéuticos estándar según procedimientos convencionales. La 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina puede también administrarse en dosificación convencional en combinación con un segundo compuesto terapéuticamente activo. Estos procedimientos pueden implicar mezclar, granular y comprimir o disolver los ingredientes según sea adecuado para la preparación deseada. Deberá apreciarse que la forma y naturaleza del o diluyente farmacéuticamente aceptable viene dictada por la cantidad de ingrediente activo con el que se va a combinar, la vía de administración y otras variables bien conocidas. El/los vehículo(s) deben ser "aceptables" en el sentido de que deben ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales con el receptor de los mismos.
El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, un sólido o un líquido. Ejemplos de vehículos sólidos son lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Ejemplos de vehículos líquidos son jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares. De igual forma, el vehículo o diluyente puede incluir material de retraso de tiempo bien conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera.
Se puede emplear una amplia variedad de formas farmacéuticas. Por tanto, si se usa un vehículo sólido, la preparación se puede preparar en forma de comprimidos, colocarse en una cápsula de gelatina dura en polvo o en forma de píldora o en forma de un píldoras o pastillas. La cantidad de vehículo sólido variará ampliamente, aunque preferiblemente será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Cuando se usa un vehículo líquido, la preparación estará en forma de un jarabe, una emulsión, una cápsula de gelatina blanda, líquido estéril inyectable tal como una ampolla o suspensión líquida no acuosa.
La 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina puede administrarse por vía tópica, es decir mediante administración no sistémica. Esto incluye la aplicación externa de 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina en la epidermis o la cavidad bucal y la instilación de tal compuesto en los oídos, los ojos y la nariz, de forma que el compuesto no entra de forma significativa en el torrente sanguíneo. En contraste con ello, la administración sistémica se refiere a la administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
Entre las formulaciones adecuadas para administración tópica se incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para su penetración a través de la piel hacia la zona de inflamación, tales como linimentos, lociones, cremas, ungüentos o pastas y gotas adecuadas para la administración en los ojos, los oídos o la nariz. El ingrediente activo puede comprender, para administración tópica, desde 0,001% a 10% p/p, por ejemplo de 1% a 2% en peso de la formulación. Sin embargo, puede comprender tanto como un 10% p/p, aunque preferentemente comprenderá menos de un 5% p/p, más preferentemente de 0,1% a 1% p/p de la formulación.
Lociones de acuerdo con la presente invención incluyen las adecuadas para aplicación a la piel o los ojos. Una loción ocular puede comprender una solución acuosa estéril que opcionalmente contiene un bactericida y puede prepararse mediante procedimientos similares a los de la preparación de gotas. Entre las lociones o linimentos para aplicar a la piel también se puede incluir un agente para acelerar el secado y enfriar la piel, tal como un alcohol o acetona y/o un hidratante tal como glicerol o un aceite tal como aceite de ricino o aceite de cacahuete.
Las cremas, ungüentos o pastas según la presente invención son formulaciones semisólidas del ingrediente activo para aplicación externa. Pueden prepararse mediante la mezcla del ingrediente activo en forma finamente dividida o en polvo, solo o en solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, con la ayuda de maquinaria adecuada, con una base grasa o no grasa. La base puede comprender hidrocarburos, tal como parafina dura, blanda o líquida, glicerol, cera de abejas, un jabón metálico; un mucílago; un aceite de origen natural tal como aceite de almendras, de maíz, de cacahuete, de ricino o de oliva; grasa de lana o sus derivados o un ácido graso tal como ácido estérico u oleico junto con un alcohol tal como propilenglicol o un macrogel. La formulación puede incorporar cualquier agente de superficie activa adecuado, tal como un tensioactivo aniónico, catiónico o no iónico, tal como un éster de sorbitán o un derivado de polioxietileno del mismo. También se pueden incluir agentes de suspensión, tal como gomas naturales, derivados de celulosa o materiales inorgánicos tales como sílices silicáceas y otros ingredientes tales como
lanolina.
Las gotas de acuerdo con la presente invención pueden comprender soluciones acuosas o aceitosas estériles o suspensiones y se pueden preparar mediante la disolución del ingrediente activo en una solución acuosa adecuada de un agente bactericida y/o fungicida y/o cualquier otro conservante acuoso, incluyendo, preferentemente, un agente de superficie activa. La solución resultante puede después aclararse mediante filtración, transferirse a un contenedor adecuado que después se escala y esteriliza en autoclave o manteniéndola a 98-100ºC durante media hora. Como alternativa, la solución puede esterilizarse mediante filtración y transferirse al contenedor mediante una técnica aséptica. Ejemplos de agentes bactericidas y fungicidas adecuados para incluir en las gotas son nitrato fenilmercúrico o acetato (0,002%), cloruro de benzalconio (0,01%) y acetato de clorhexidina (0,01%). Entre los disolventes adecuados para la preparación de una solución oleosa se incluyen glicerol, alcohol diluido y propilenglicol.
La 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina se puede administrar por vía parenteral es decir mediante administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, intranasal, intrarrectal, intravaginal o intraperitoneal. En general se prefieren las formas subcutánea e intramuscular de administración parenteral. Las formas de dosificación adecuadas para tal administración pueden prepararse mediante técnicas convencionales. La 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina puede también administrarse mediante inhalación, es decir mediante administración intranasal e inhalación oral. Las formas de dosificación adecuadas para tal administración, tal como una formulación en aerosol o un inhalador de dosis medida, pueden prepararse mediante técnicas convencionales.
Para todos los procedimientos de uso descritos en la presente memoria descriptiva para la 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina, el régimen de dosificación oral diaria será, preferentemente, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total, preferentemente de aproximadamente 0,2 a 30 mg/kg, más preferentemente de aproximadamente 0,5 mg a 15 mg. El régimen de dosificación parenteral diario es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total, preferentemente de 0,2 a aproximadamente 30 mg/kg, y más preferentemente de aproximadamente 0,5 mg a 15 mg/kg. El régimen de dosificación tópica diario será, preferentemente, de aproximadamente 0,1 a 150 mg, administrados de una a cuatro veces l día, preferentemente dos o tres veces al día. El régimen de dosificación por inhalación diario será, preferentemente, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg al día. Asimismo, un experto en la técnica reconocerá que la cantidad óptima y los intervalos entre las dosis individuales de 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma vendrán determinados por la naturaleza y la extensión del trastorno que se esté tratando, la forma, la vía y la zona de administración y el paciente concreto que se esté tratando, y que tales parámetros óptimos se pueden determinar mediante técnicas convencionales. Asimismo, un experto en la técnica deberá apreciar que el curso óptimo del tratamiento, es decir, los expertos en la técnica pueden determinar el número de dosis de 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, administrado al día durante un número definido de días mediante pruebas de determinación del curso convencional del tratamiento.
La 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina también se puede usar en asociación con el tratamiento veterinario de mamíferos, no seres humanos, que necesiten la inhibición de la CSBP/p38 o inhibición o producción de citoquinas. En particular, entre las enfermedades mediadas por CSBP/p38 para tratamiento, terapéutico o profiláctico, en animales se incluyen estados patológicos tales como los que se mencionan en la presente memoria descriptiva en el apartado dedicado a los Procedimientos de tratamiento, en particular infecciones virales. Entre los ejemplos de tales virus se incluyen, aunque no se limita a ellos, infecciones por lentivirus tales como el virus de la anemia infecciona equina, el virus de la artritis caprina, el virus visna, o infecciones producidas por el virus MAEDI o por retrovirus, tales como, aunque no limitados a ellos, el virus de la inmunodeficiencia felina (FIV), el virus de la inmunodeficiencia bovina o el virus de la inmunodeficiencia canina u otras infecciones retrovirales.
Ahora se describirá la invención haciendo referencia a los siguientes ejemplos biológicos.
Ejemplos biológicos
Los efectos inhibidores de citoquinas del compuesto de la presente invención pueden determinarse mediante los siguientes ensayos in vitro:
Los ensayos para interleuquina-1 (IL-1), interleuquina-8 (IL-8) y factor de necrosis tumoral (TNF) son bien conocidos en la técnica y pueden encontrarse en numerosas publicaciones y patentes. Ensayos adecuados representativos para usar en la presente memoria descriptiva se describen en Adams y col., US 5.593.992.
Interleuquina-1 (IL-1)
Monocitos de sangre periférica humana se aíslan y purifican bien de preparaciones de sangre fresca de voluntarios sanos o bien de capas leucocitarias de bancos de sangre, según el procedimiento de Colotta y col., J Immunol, 132, 936 (1984). Estos monocitos (1x10^{6}) se siembran en placas de 24 pocillos a una concentración de 1-2 millones/ml por pocillo. Se deja que las células se adhieran durante 2 horas, tras las cuales se eliminan las células que no hayan adherido mediante lavado suave. A continuación a las células se añaden los compuestos de prueba durante 1 hora antes de la adición de lipopolisacárido (50 ng/ml) y los cultivos se incuban a 37ºC durante 24 horas más. Al final de este periodo se eliminan los sobrenadantes de los cultivos y se aclaran las células y todos los restos. Después los sobrenadantes de los cultivos se analizan inmediatamente para determinar la actividad biológica de IL-1, bien mediante el procedimiento de Simon y col., J. Immunol. Methods, 84, 85, (1985) (basado en la capacidad de la IL-1 para estimular la línea celular productora de IL-2 (EL-4), para secretar IL-2, junto con A23187 (ionóforo), bien mediante el procedimiento de Lee y col., J. ImmunoTherapy, 6(1), 1-12 (1990) (ensayo ELISA).
Ensayo in vivo para TNF
(1)
Griswold y col., Drugs Under Exp. and Clinical Res., XIX (6), 243-248 (1993); o
(2)
Boehm, y col., Journal of Medicinal Chemistry 39, 3929-3937 (1996).
Producción de TNF\alpha inducida por LPS en ratones y ratas
Con el fin de evaluar la inhibición in vivo de la producción de TNF\alpha inducida por LPS en roedores, se inyecta LPS tanto a ratas como a ratones.
Procedimiento en ratones
Ratones macho Balb/c de Charles River Laboratories se tratan previamente (30 minutos) con compuesto o vehículo. Después de 30 minutos de pretratamiento, se administra a los ratones LPS (lipopolisacárido del serotipo 055-85 de Escherichia coli, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) 25 \mug/ratón en 25 \mul de suero salino tamponado con fosfato (pH 7,0) por vía intraperitoneal. Dos horas después se sacrifican los ratones mediante inhalación de CO2 y se recogen muestras de sangre en tubos de recolección de sangre heparinizados y se almacenan en hielo. Las muestras de sangre se centrifugan y el plasma se recoge y se almacena a -20ºC hasta que se analiza para determinar el TNF\alpha mediante ELISA.
Procedimiento en ratas
Ratas Lewis macho de Charles River Laboratories se tratan previamente a varios tiempos con compuesto o vehículo. Después de un tiempo determinado de pretratamiento de pretratamiento, se administra a las ratas LPS (lipopolisacárido del serotipo 055-85 de Escherichia coli, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) 3,0 \mug/kg por vía intraperitoneal. Se sacrifican las ratas mediante inhalación de CO_{2} y se recoge sangre entera heparinizada de cada rata mediante punción cardíaca 90 minutos después de la inyección de LPS. Las muestras de sangre se centrifugan y el plasma se recoge y se almacena a -20ºC hasta que se analiza para análisis de TNF\alpha mediante ELISA.
Procedimiento de ELISA
Los niveles de TNF\alpha se miden usando un ELISA de tipo sándwich, como se describe en Olivera y col., Circ. Shock, 37, 301-306 (1992) usando un anticuerpo monoclonal anti TNF\alpha murino de hámster (Genzyme, Boston, MA) como anticuerpo de captura, y un anticuerpo policlonal anti TNF\alpha murino de conejo (Genzyme) como segundo anticuerpo. Para la detección, se añadió un anticuerpo anticonejo de cabra conjugado con peroxidasa (Pierce, Rockford, IL), seguido por un sustrato de peroxidasa (1 mg/ml de ortofenilendiamina con 1% de peróxido de urea). Los niveles de TNF\alpha en las muestras de plasma de cada animal se calcularon a partir de una curva estándar generada con TNF\alpha murino recombinante (Genzyme).
Producción de citoquinas estimulada por LPS en sangre entera humana
Ensayo: Se prepararon concentraciones del compuesto de prueba a concentraciones 10X y se preparó LPS a 1 \mug/ml (conc. final de 50 ng/ml de LPS) y se añadió en volúmenes de 50 \mul a tubos eppendorf de 1,5 ml. Se obtuvo sangre entera humana heparinizada de voluntarios sanos y se dispensó en tubos eppendorf que contenían compuestos y LPS en volúmenes de 0,4 ml y los tubos se incubaron a 37ºC. Después de una incubación de 4 horas, los tubos se centrifugaron a 5000 rpm durante 5 minutos en una microfuga TOMY, el plasma se retiró y se congeló a -80ºC.
Medida de las citoquinas: La IL-1 y el TNF se cuantificaron usando una tecnología de ELISA normalizada. Se usó un kit de ELISA doméstico para detectar IL-1 y TNF humanos. Las concentraciones de IL-1 y TNF se determinaron a partir de curvas estándar de las citoquinas adecuadas y los valores CI50 para el compuesto de prueba (concentración que inhibe el 50% de la producción de citoquina estimulada por LPS) se calcularon mediante análisis de regresión lineal.
Ensayo para determinar la CSBP/38 quinasa
Este ensayo mide la transferencia catalizada por CSBP/p38 de ^{32}P desde [a-^{32}P]ATP al resto de treonina en un péptido (T669) derivado del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) con la siguiente secuencia: KRELVEPLTPSGEAPNQALLR (restos 661-681). (Véase Gallagher y col., "Regulation of Stress Induced Citokine Production by Pyridinil Imidazoles: Inhibition of CSBP Kinase", BioOrganic & Medicinal Chemistry, 1997, 5, 49-64).
Las reacciones se llevaron a cabo en placas de fondo redondo de 96 pocillos (de Corning) en un volumen de 30 ml. Las reacciones contenían (a concentración final): Hepes 25 mM, pH 7,5; MgCl_{2} 8 mM; ATP 0,17 mM (la Km_{[ATP]} de la p38 (véase Lee y col., Nature 300, n72 páginas 639-746 (dic. 1994)); 2,5 uCi de [g-32P]ATP; ortovanadato sódico 0,2 mM; DTT 1 mM; 0,1% de BSA; 10% de glicerol; péptido T669 0,67 mM y 2-4 nM de p38 expresada por levaduras activada y purificada. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de [gamma-32P]Mg/ATP y se incubaron durante 25 minutos a 37ºC. Los inhibidores (disueltos en DMSO) se incubaron con la mezcla de reacción en hielo durante 30 minutos antes de añadir 10 \mul de ácido fosfórico 0,3M y el péptido fosforilado se aisló de las reacciones mediante su captura con filtros p81 de fosfocelulosa. Los filtros se lavaron con ácido fosfórico 75 mM y el 32P incorporado se cuantificó usando un contador de centelleo beta. En estas condiciones, la actividad específica de la p38 fue 400-450 pmol/pmol de enzima y la actividad fue lineal durante hasta 2 horas de incubación. Los valores de la actividad quinasa se obtuvieron después de restar los valores generados en ausencia de sustrato que eran el 10-15% de los valores totales.
El ejemplo 1 y los Ejemplos 1 y 2 de referencia mostraron una actividad inhibidora positiva de una CI50 < 50 \muM en este ensayo o en un ensayo similar.
Ensayo para determinar la prostaglandina endoperóxido sintasa-2 (PGHS-2)
Este ensayo describe un procedimiento para determinar los efectos inhibidores sobre la expresión de la proteína PGHS-2 en monocitos humanos estimulados con LPS. En numerosas publicaciones, incluyendo la patente de EE.UU. 5.593.992, se puede encontrar un ensayo adecuado para la expresión de la proteína PGHS-2.
TNF-a en un ensayo de lesión cerebral traumática
Este ensayo proporciona el análisis de la expresión del ARNm del factor de necrosis tumoral en regiones específicas del cerebro tras una lesión cerebral traumática (LCT) lateral de percusión fluida inducida experimentalmente en ratas. Dado que el TNF-a es capaz de inducir factor de crecimiento neural (NGF) y estimular la liberación de otras citoquinas por parte de astrocitos, esta alteración postraumática en la expresión génica del TNF-a desempeña un papel importante en la respuesta tanto aguda como regenerativa al traumatismo en el SNC. En el documento WO 97/35856 se puede encontrar un ensayo adecuado.
Modelo de lesión en el SNC para determinar el ARN de IL-b
En este ensayo se caracteriza la expresión regional de ARNm de interleuquina-1\beta (IL-1\beta) en regiones específicas del cerebro tras una lesión cerebral traumática (LCT) lateral FLUID-PERCUSSION experimental en ratas. Los resultados de estos ensayos indican que tras la LCT, la expresión temporal del ARNm de la IL-1\beta está estimulada por regiones en regiones específicas del cerebro. Estos cambios regionales en citoquinas tales como la IL-1\beta desempeñan un papel en la patología postraumática o en las secuelas regenerativas de la lesión cerebral. En el documento WO 97/35856 se puede encontrar un ensayo adecuado.
Ensayo de angiogénesis
En el documento WO 97/32583 se describe un ensayo para la determinación de la angiogénesis inflamatoria que se puede usar para mostrar que la inhibición de las citoquinas detendrá la destrucción en el tejidos de la proliferación excesiva o inadecuada de vasos sanguíneos.
Procedimientos con Rhinovirus
Las líneas celulares, serotipo 39 de rhinovirus y virus de la gripe A/PR/8/34 se obtienen de la American Type Culture Collection (ATCC). Células BEAS-2B se cultivaron según las instrucciones suministradas por la ATCC con BEGM (medio de crecimiento epitelial bronquial) obtenido de Clonetics Corp. Los cultivos celulares HELA, usados para la detección y titulación de virus, se mantienen en medio mínimo esencial Eagle que contiene 10% de suero bovino fetal, 1-glutamina 2 mM y tampón HEPES 10 mM (MEM).
En estos estudios se usa una modificación del procedimiento publicado por Subauste y col., Supra, para la infección in vitro de células epiteliales bronquiales humanas con rhinovirus. Células BEAS-2B (2x10^{5}/pocillo) se cultivan en pocillos revestidos con colágeno durante 24 horas antes de la infección con rhinovirus. A los cultivos celulares se añade el rhinovirus serotipo 39 para una incubación de una hora a 34ºC, tras lo cual el inóculo se reemplaza con medio fresco y los cultivos se incuban durante 72 horas adicionales a 34ºC. Los sobrenadantes se recogen 72 horas después de la infección y se analizan para determinar la concentración de las proteínas citoquinas mediante ELISA usando kit disponibles comercialmente (R&D Systems). El rendimiento del virus también se determina a partir de los sobrenadantes del cultivo con un ensayo de microtitulación en cultivos celulares HELA (Subauste y col., supra 1995). En cultivos tratados con inhibidores de la p38 quinasa se añade el fármaco 30 minutos antes de la infección. Se preparan reservas de los compuestos en DMSO (10 mM de fármaco) y se almacenan a -20ºC.
Para la detección de la p38 quinasa, los cultivos se incuban en medio basal sin factores de crecimiento ni aditivos para reducir los niveles endógenos de p38 quinasa activada. Las células se recolectan en varios puntos de tiempo tras la adición de rhinovirus. La detección mediante inmunotransferencia de la p38 quinasa tirosina fosforilada se analiza con un kit disponible comercialmente y se lleva a cabo siguiendo las instrucciones del fabricante (PhosphoPlus p38 MAPK Antibody Kit: New England Biolabs Inc.).
En algunos experimentos, las células BEAS-2B se pueden infectar con el virus de la gripe (Cepa A/PR/8/34) en vez de rhinovirus. El sobrenadante del cultivo se recolecta 48 y 72 horas después de la infección y se analizó mediante ELISA para determinar las citoquinas, como se ha descrito anteriormente.
Células y virus: El virus de la gripe A/PR/8/34 subtipo H1N1 VR-95 en la American Type Culture Collection, Rockville, MD) se cultivan en la cavidad alantoica de huevos de ave de 10 días. Tras la incubación a 37ºC y refrigerar durante 2 horas y media a 4ºC, se recoge el fluido alantoico, se junta y se centrifuga (1.000 rcf; 15 minutos; 4ºC) para eliminar las células. El sobrenadante se alicuota y se almacena a -70ºC. El título del cultivo madre de virus es 1,0X10^{10} dosis infecciosa en cultivo tisular/ml (DICT_{50}).
Procedimiento de inoculación: Se usan ratones hembra Balb/cAnNcrlBr de cuatro-seis semanas de edad obtenidos de Charles River, Raleigh NC. Los animales se infectan por vía intranasal. Los ratones se anestesian mediante inyección intraperitoneal de ketamina (40 mg/kg; Fort Dodge Labs, Fort Dodge, Ia) y xilazina (5 mg/kg; Miles, Shawnee Mission, Ks) y después se inocula 100 DICT50 de PR8 diluido en PBS en 20 \mul. Los animales fueron objeto de observación diaria para detectar signos de infección.
Titulación de virus: En varios momentos tras la infección se sacrifica a los animales y los pulmones se recolectan asépticamente. Los tejidos se homogeneizan en viales que contienen 1 micrómetro(MICRON) de perlas de vidrio (Biospec Products, Bartlesville, OK) y 1 ml de medio mínimo esencial de Eagle. Los restos celulares se eliminaron mediante centrifugación a 1000 rfc durante 15 minutos a 4ºC y los sobrenadantes se diluyeron en serie en células de riñón de perro Madin-Darby (MDCK). Después de 5 días de incubación a 37ºC (5% de CO_{2}) se añaden 50 \mul de eritrocitos de ave al 0,5% por pocillo y la aglutinación se lee 1 hora después a temperatura ambiente. El título del virus se expresa en forma del 50% de la dosis infecciosa en cultivo tisular (DICT_{50}) calculado mediante regresión logística.
ELISA: Los niveles de citoquina se miden mediante ELISA cuantitativo usando kit disponibles comercialmente. Las muestras de oído se homogeneizan con un mezclador(MINSER) de tejidos en PBS. Los restos celulares se aclaran mediante centrifugación a 14.000 rpm durante 5 minutos. Las concentraciones y umbrales de las citoquinas se determinan como describe el fabricante; IL-6, IFN-\gamma y KC (R&D Systems, Minneapolis, MN).
Ensayo para determinar actividad de mieloperoxidasa: La actividad mieloperoxidasa (MPO) se determina cinéticamente como han descrito Bardley y col. (1982). En pocas palabras, se homogeneizan córneas de conejo en bromuro de hexadecil trimetil-amonio (HTAB) (Sigma Chemical Co, St. Louis, MO), que se disuelve en 0,5 m de tampón fosfato potásico (J. T. Baker Scientific, Phillipsburg, NJ). Tras la homogeneización, las muestras se someten a 3 ciclos de congelación-descongelación-ultrasonidos (Cole-Parmer 8853, Cole-Parmer, Vernon Hills, Il). A continuación, las suspensiones se aclaran mediante centrifugación a 12.500 g durante 15 minutos a 4ºC. La actividad enzimática MPO se determina mediante el cambio colorimétrico en la absorbancia durante una reacción de 0,175 mg/ml de diclorhidrato de O-dianisidina (ODI) (Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo) con 0,002% de peróxido de hidrógeno (Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo). Las mediciones se llevan a cabo con un espectrofotómetro Beckman Du 640 (Fullerton, Ca) equipado con un dispositivo de control de temperatura. A 950 \mul de ODI se añaden 50 \mul del material que se va a analizar y se mide el cambio en la absorbancia a una longitud de onda de 460 nm durante 2 minutos a
25ºC.
Pletisomografía de cuerpo entero: Ratones infectados por el virus de la gripe se colocan en una caja de pletisomografía de cuerpo entero con un volumen interno de aproximadamente 350 ml. Un flujo aéreo BIAS de un ml/min se aplica a la caja y se midieron y registraron los cambios de flujo con un sistema de adquisición de datos Buxco XA y análisis respiratorio (Buxco Electronics, Sharon, CT). Se deja que los animales se aclimaten a la caja de Pletisomografía durante 2 minutos antes de registrar el flujo de aire. Las medidas en las vías respiratorias se calculan como Penh (pausa intensificada). Previamente se ha mostrado que la Penh es un índice de obstrucción de las vías respiratorias y se correlaciona con un aumento de la presión intrapleural. El algoritmo para el cálculo de Penh es el siguiente: Penh= [(tiempo de espiración/tiempo de relajación)-1]x(flujo espiratorio máximo/flujo inspiratorio máximo), donde el tiempo de relajación es la cantidad de tiempo requerida para espirar el 70% del volumen corriente.
Determinación de la saturación arterial de oxígeno. Para determinar la saturación arterial de oxígeno diariamente %SPO2 se usa un oxímetro manual veterinario Nonin de 8500 V con sensor lingual (Nonin Medical, Inc., Plymouth MN), como ya se ha descrito (Sidwell y col., 1992 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 36: 473-476).
Resultados Inhibición de la producción de citoquinas por inhibidores específicos de la p38 MAP quinasa
Consistente con los informas publicados, la IL-6, la IL-8 y el GM-CSF se detectan 72 horas después de la infección de células BEAS-2B con rhinovirus-39 (multiplicidad de infección; MOI 1,0) (figura 1). La producción de IL-6, IL-8 y GM-CSF no está mediada por la IL-1 o el TNF producidos en respuesta a la infección por rhinovirus, dado que la adición de anticuerpos neutralizantes contra IL-1 y TNF a los cultivos infectados no redujo la cantidad producida de IL-6, IL-8 o GM-CSF (datos no mostrados). La infección productiva de células se confirma mediante la titulación de los sobrenadantes infecciosos de células BEAS-2B en monocapas HELA. Existe una baja pero consistente replicación de virus durante el periodo de cultivo de 72 horas que tiene como resultado un incremento de 1,22 \pm 0,3 log10 de DITC50 sobre el inóculo introducido inicial (n= 6 experimentos).
Para investigar el papel de la transducción de señal de la p38 quinasa en la producción de citoquinas inducida por rhinovirus por parte de las células epiteliales, se pueden realizar pruebas con inhibidores específicos de la p38 quinasa para determinar su capacidad para inhibir la producción de citoquinas en los cultivos de células BEAS-2B infectados con rhinovirus.
En la solicitud PCT US00/25386, presentada el 15 de septiembre de 2000, se pueden encontrar datos adicionales acerca de este procedimiento.
Activación de la p38 quinasa por la infección con rhinovirus
La presencia de p38 quinasa tirosina fosforilada se mide mediante inmunotransferencia en varios momentos tras la adición de virus a cultivos BEAS-2B. La infección por rhinovirus de células BEAS-2B tiene como resultado un incremento en la p38 fosforilada que era dependiente tanto de la dosis como del tiempo. Los incrementos en la p38 quinasa fosforilada es evidente a los 15 minutos de la exposición al rhinovirus-39 (MOI 10), con un máximo a los 30 minutos tras la adición de virus y permanece elevada 60 minutos después de la infección (figura 3). Además, la fosforilación de la tirosina de la p38 quinasa inducida por el rhinovirus era dependiente de la dosis. Cuando las células se cultivan en ausencia de virus, no se observó incremento alguno en la cantidad de fosforilación de la tirosina de la p38 quinasa en ninguno de los puntos de tiempo probados. Los niveles globales de proteína p38 quinasa fueron comparables entre todos los grupos, lo que indica que la infección vírica causaba fosforilación de la p38 quinasa sin producir síntesis de novo de la proteína.
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Efectos sobre la infección in vitro por el virus de la gripe
La exposición de células BEAS-2B al virus de a gripe (A/PR/8/34; MOI 1,0) también tiene como resultado la elaboración de IL-8 e IL-6 medida 48-72 horas después de la infección, aunque los niveles de proteína secretada son inferiores a los obtenidos con la infección por rhinovirus.
Modelo de exposición al humo de cigarrillos
Se desarrolló un modelo murino de inhalación de humo de cigarrillos para explorar una relación entre el tráfico de leucocitos y la producción en los pulmones de quimioquinas y citoquinas. Los ratones Balb/c se exponen al humo generado por cigarrillos sin filtro comercializados durante un periodo de tiempo especificado y se obtienen muestras en varios momentos durante el periodo posterior a la exposición. Este modelo se demuestra con más detalle como se muestra a continuación, en contraste con otros modelos de extracto de humo conocidos en la técnica.
Se establece un modelo de exposición al humo de cigarrillos en ratones, en el que los ratones se colocan de seis en seis en una cámara de dosificación de plexiglás para animales pequeños unida a una bomba peristáltica cuya entrada está conectada a un soporte para un cigarrillo sin filtro comercial (Lucky Strike™). El humo del cigarrillo se introduce en la cámara junto con aire fresco hasta que el cigarrillo se ha consumido (aproximadamente 5 minutos). Se utiliza un número variable de cigarrillo (2-4 al día, separados con 2-3 horas) durante 1-3 días consecutivos. Se sacrifica a los animales con una sobredosis de pentobarbital aproximadamente 18 horas después de la exposición final. Para el recuento de las células inflamatorias se realiza lavado broncoalveolar con suero salino tamponado con fosfato y las alícuotas de LBA y de los pulmones se congelan para analizar las citoquinas. La exposición de humo tiene como resultado incrementos de la cantidad de neutrófilos en las vías respiratorias y el contenido de quimioquinas (KC) y citoquinas (IL-6) en los pulmones relacionados con el tiempo y el número de cigarrillos.
Para evaluar el papel de un inhibidor de la p38 MAP quinasa en esta respuesta inflamatoria, los ratones se tratan con un inhibidor de la p38 quinasa a aproximadamente 30 mg/kg, por vía oral dos veces al día. La reducción de los niveles de KC pulmonares (un homólogo murino de la IL-8) se valoran 1 día después de la exposición (antes de la neutrofilia) y la atenuación de la neutrofilia en las vías respiratorias y los niveles de IL-6 en los pulmones se valoran después de 3 días de exposición a los cigarrillos.
Modelos de tos hipertusígena
A continuación se describe un ejemplo de cómo determinar la utilidad de los inhibidores de la p38 en el tratamiento de trastornos hipertusígenos o la tos intensificada por la inflamación.
En primer lugar se valora la actividad antitusígena dirigida del compuesto en cuestión, mediante un periodo de pretratamiento de 10 a 30 minutos mediante inyección intraperitoneal o un periodo de pretratamiento de 1 hora para la administración oral. Después, los animales (cobayas) se someten a una provocación de tos inducida por ácido cítrico inhalado. El modelo de tos inducida por ácido cítrico se muestra en la Figura 2.
A continuación se valoran los efectos del compuesto sobre la respuesta hipertusígena que se produce 72 horas después de la exposición en aerosol al antígeno o la exposición a LTD4. El tratamiento de los animales se produce con el fármaco antes y/o después de la provocación con antígeno o LTD4, pero no el día de la provocación con ácido cítrico. El modelo hipertusígeno inducido por antígeno o LTD4 se muestra en la figura 3.
Los efectos de agentes antitusígenos conocidos, dextrometorfano y codeína, sobre la tos inducida por ácido cítrico en cobayas se muestran en la figura 4.
La inhalación de ácido cítrico (AC; 0,4% durante 1 minuto) induce de 11 a 15 toses durante la exposición y el periodo de monitorización de 12 minutos en cobayas en estado consciente. La exposición de animales sensibilizados a ovoalbúmina inhalada tuvo como resultado un estado hipertusígeno (incremento del 50-80% en la incidencia de la tos inducida por AC) durante varios días, que se correlacionó de forma positiva con la eosinofilia en las vías respiratorias determinada mediante lavado broncoalveolar.
De igual forma, la inhalación de LTD4 (10 \mug/ml durante 1 minuto) aumenta la incidencia de tos y los eosinófilos en las vías respiratorias 72 horas después de la exposición.
Ejemplos sintéticos
Ahora la invención se describirá en referencia a los siguientes ejemplos. Todas las temperaturas se expresan en grados centígrados, todos los disolventes son los de la mayor pureza disponibles y todas las reacciones se llevan a cabo en condiciones anhidras en atmósfera de argón, a menos que se indique otra cosa.
En los ejemplos, todas las temperaturas están en grados centígrados (ºC). Los espectros de masa se realizaron con un espectrómetro de masas VG Zab usando un bombardeo rápido de átomos o en un espectrómetro de masas de ionización por electronebulización en plataforma de micromasa en el modo de ion positivo usando una proporción 95:5 de CH_{3}CN/CH_{3}OH con 1% de ácido fórmico como disolvente vehículo, a menos que se indique otra cosa. Los espectros RMN-^{1}H (en lo sucesivo "RMN") se registraron a 250 MHz con un espectrómetro Bruker AM 250 o Am 400. Las multiplicidades indicadas son: s= singlete, d= doblete, t= triplete, c= cuarteto, m= multiplete y a indica una señal ancha. Sat indica una solución saturada, eq indica la proporción de un equivalente molar de reactivo respecto al reactivo principal.
La cromatografía ultrarrápida se realiza sobre un gel de sílice de Merck 60 (malla 230-400).
Ejemplo 1 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina a) 5-nitro-2-fenilaminobenzonitrilo
Se combinaron 2-cloro-5-nitrobenzonitrilo (Aldrich) (3,64 gramos (en lo sucesivo "g"), 20 milimoles (en lo sucesivo "mmol"), anilina (2 mililitros (en lo sucesivo "ml"), 22 mmol), N-metilpirrolidina (10 ml) y diisopropiletilamina (4 ml) y se calentaron hasta 120ºC en Ar durante 18 horas (en lo sucesivo "h"), se enfriaron y se vertieron en EtOAc (150 ml), se lavaron con H_{2}O (3 x 50 ml) y NaCl acuoso saturado (en lo sucesivo "ac. sat.") (50 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron y el residuo se trituró con hexano, se filtró y el sólido se lavó con hexano y se secó al vacío, dando 4,23 g (88%) del compuesto del título en forma de un sólido de color verde claro. RMN ^{1}H (400) MHz, \delta 8,45 (doblete finamente dividido), 8,19 (dd, 1), 7,48 (m, 3), 7,28 (d, 2), 7,06 (d, 1), 6,96 (sa, 1).
b) 5-amino-2-fenilaminobenzonitrilo
El producto del ejemplo anterior (3,21 g, 13,4 mmol), MeOH (200 ml) y 5% de platino, sulfuro (200 mg) se agitó en un globo de H_{2} durante 6 h, se filtró y se concentró, dando 2,80 g (100%) del compuesto del título en forma de un sólido de color marrón claro. ES + EM m/z= 210 (MH+).
c) 2-fenilamino-5-fenilsulfanilbenzonitrilo
El producto del ejemplo anterior (0,523 g, 2,5 mmol) se combinó con 48% de HBF_{4} (2 ml) y H_{2}O (2,5 ml), la mezcla se enfrió hasta 4ºC y después se añadió NaNO_{2} (0,173 g, 2,5 mmol) en H_{2}O (2,5 ml) y la mezcla se oscureció. Agitado en un baño de hielo durante 20 minutos y filtrado, el sólido se secó al vacío y después se colocó en atmósfera de Ar, se disolvió en DMSO (5 ml) previamente desoxigenado con una corriente de Ar, dando la Solución A que contienen el fluoroborato de 3-ciano-4-fenilamino-bencendiazonio.
En un segundo matraz se introdujo argón en burbujas a través de DMSO (10 ml) durante 10 minutos y después se añadió tiofenol (1,1 ml, 10 mmol) con burbujeo continuo de Ar en la solución. Después de 10 minutos, se retiró la corriente de Ar y la solución se mantuvo en una atmósfera de Ar y se añadió NaH al 60% (0,36 g, 9 mmol) de una vez y la mezcla se agitó 15 minutos para formar el tiolato. La Solución A se añadió de una vez al tiolato y la mezcla se agitó durante 16 horas, se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se lavó con H_{2}O, NaCl ac. sat., se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró, se preabsorbió en ap. 10 g de sílice y se cromatografió en 100 g adicionales de sílice con EtOAC al 0-10% en hexano, dando 173 mg del compuesto del título. ES + EM m/z= 303 (MH+).
b) 1-aminometil-2-fenilamino-5-fenilsulfanilbenceno
El producto del ejemplo anterior (0,138 g, 0,46 mmol) se combinó con hidruro de litio 1M en Et_{2}O (1 ml, 1 mmol) y se calentó hasta reflujo de Et_{2}O durante 30 minutos, se enfrió hasta 23ºC, se vertió en H_{2}O helada y se extrajo con EtOAc. El EtoAc se lavó con H_{2}O, NaCl ac. sat., se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, dando la molécula diana en forma de un aceite espeso de color verde claro. ES + EM m/z= 307 (MH+).
e) 1-fenil-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina
Todos los productos del ejemplo anterior, carbonildiimidazol (90 mg, 0,522 mmol) y THF se disolvieron juntos y se agitaron durante 3 días, se concentraron y se cromatografiaron en HPLC de fase inversa, dando 35 mg (23% del producto del ejemplo 1c). ES + EM m/z= 333 (MH+).
Ejemplo de referencia 1
1-(2,6-diclorofenil)-2-oxo-3,4-dihidro-6-(4-fluorofenil)tioquinazolina a) 2-(2,6-diclorofenilamino)-5-nitrobenzonitrilo
El compuesto 2,6-dicloroanilina (2,84 g, 17,5 mmol) se disolvió en DMSO (5 ml) y se añadió 60% de NaH (0,60 g, 15 mmol). La mezcla se agitó 30 minutos y después se añadió 2-cloro-5-nitrobenzonitrilo (0,91 g, 5,0 mmol) en DMSO (5 ml). La reacción se oscureció y se calentó hasta 50ºC. Después de enfriar hasta 23ºC, la reacción se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó con H_{2}O (3 veces), NaCl ac. sat. y se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, dando 1,45 g (94%) del compuesto del título en forma de un polvo de color marfil. RMN ^{1}H (400) MHz, \delta: 8,49 (doblete finamente dividido), 8,20 (dd, 1), 7,51 (d, 2), 7,34 (d, 2), 6,41 (d, 1).
b) 5-amino-2-(2,6-diclorofenilamino)-benzonitrilo
El producto del ejemplo anterior (1,0 g, 3,25 mmol), CH3OH (100 ml) y 5% de Pt, con sulfuro, 5% en peso sobre carbono (100 mg) se combinaron y la mezcla se agitó en un globo de H_{2} durante 3 h y después la mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se filtró a través de una almohadilla de celite. La almohadilla de filtro se lavó con una proporción 1:1 de CH_{2}Cl_{2} y CH_{3}OH (50 ml) y se concentraron los filtrados combinados y el residuo se trituró con hexano, se filtró y se secó al vacío, dando 0,783 g (86%) del compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo claro. RMN ^{1}H (400) MHz, \delta: 7,41 (d, 2), 7,17 (t, 1), 6,97 (doblete finamente dividido, 1), 6,85 (m, 1), 6,38 (d, 1).
c) 2-(2,6-diclorofenilamino)-5-(4-fluorofenilsulfanil)benzonitrilo
El producto del ejemplo anterior (0,556 g, 2,0 mmol) se combinó con 48% de HBF_{4} (75 ml) y H_{2}O (75 ml), la mezcla se enfrió hasta 4ºC y después se añadió NaNO_{2} (0,173 g, 2,5 mmol) en H_{2}O (2,0 ml) y la mezcla se oscureció. Agitado en un baño de hielo durante 20 minutos y filtrado, el sólido se secó al vacío durante 16 h, dando 0,577 g de un polvo seco que se colocó en atmósfera de Ar, se disolvió en DMSO (10 ml) previamente desoxigenado con una corriente de Ar, dando la Solución A que contiene fluoroborato de 3-ciano-4-(2,6-diclorofenilamino)-bencendiazonio.
En un segundo matraz se introdujo argón en burbujas a través de DMSO (10 ml) durante 10 minutos y después se añadió 4-fluorotiofenol (1,1 ml, 10 mmol) con burbujeo continuo de Ar en la solución. Después de 10 minutos, se retiró la corriente de Ar y la solución se mantuvo en una atmósfera de Ar y se añadió NaH al 60% (0,36 g, 9 mmol) de una vez y la mezcla se agitó 15 minutos para formar el tiolato. La Solución A se añadió de una vez al tiolato y la mezcla se agitó durante 16 horas, se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se lavó con H_{2}O, NaCl ac. sat., se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró, se preabsorbió en ap. 10 g de sílice y se cromatografió en 100 g adicionales de sílice con EtOAC al 0-10% en hexano, dando 156 mg del compuesto del título. ES + EM m/z= 389 (MH+).
d) 1-(2,6-diclorofenilamino)-2-aminometil-4-(4- fluorofenilsulfanil)benceno
El producto del ejemplo anterior (0,140 g, 0,36 mmol) se combinó con hidruro de litio 1M en Et_{2}O (1 ml, 1 mmol) y se calentó hasta reflujo de Et_{2}O durante 30 minutos, se enfrió hasta 23ºC, se vertió en H_{2}O helada y se extrajo con EtOAc. El EtoAc se lavó con H_{2}O, NaCl ac. sat., se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, dando 117 mg de la molécula diana en forma de un aceite. ES + EM m/z= 393 (MH+).
e) 1-1(2,6-diclorofenil)-6-(4-fluorofenilsulfanil)-3,4-dihidro-1H- quinazolin-2-ona
El producto del ejemplo anterior (117 mg, 0,30 mmol) se disolvió en tolueno (4 ml) y una solución al 20% de fosgeno en tolueno (2 ml). Se añadió piridina (2 ml) y la reacción se calentó y se formó un sedimento. La mezcla se diluyó con más tolueno (10 ml) y se agitó cinco minutos. La reacción se diluyó con EtOAc (75 ml) y la fase orgánica se lavó con 10% de NaOH ac., H_{2}O NaCl ac. sat., se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se filtró a través de una columna Varien de 5g de gel de sílice con CH_{3}OH al 1% en CH_{2}Cl_{2}, dando 64 mg de una espuma de color marrón. Se consiguió purificación adicional mediante cromatografía en fase inversa, dando el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. ES + EM m/z= 419 (MH+).
Ejemplo de referencia 2
1-(2,6-diclorofenil)-6-(2,4-difluorofenilsulfanil)-3,4-dihidro-1H-quinazolin- 2-ona a) 5-(2,4-di-fluorofenilsulfanil)-2-(2,6-diclorofenilamino)-benzonitrilo
Se indujo la reacción del compuesto fluoroborato de 3-ciano-4-(2,6-diclorofenilamino)-benceno diazonio, preparado como se describe en el ejemplo 2c, con el tiolato sódico de 2,4-difluorotiofenol preparado como se ha descrito en el ejemplo 2c, a excepción de que el 2,4-difluorotiofenol era el mercaptano en el presente ejemplo, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. ES + EM m/z= 407 (MH+).
b) 1-(2,6-diclorofenilamino)-2-aminometil-4-(2,4-difluorofenilsulfanil)- benceno
El producto del ejemplo anterior (0,204 g, 0,52 mmol) se disolvió en THF (4 ml) y gota a gota se añadió hidruro de litio aluminio 1M en Et_{2}O y, después, la solución resultante se calentó hasta reflujo del la mezcla del disolvente durante 5 minutos. La reacción se enfrió, se diluyó cuidadosamente con EtOAc y la fase orgánica se lavó con NaOH ac. al 10%, H_{2}O, NaCl ac. sat. y se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, dando 0,212 g de un sólido gomoso. El producto bruto se purificó mediante elución a partir de una columna de sílice con CH_{2}Cl_{2}. ES + EM m/z= 411 (MH+).
c) 1-(2,6-diclorofenil)-6-(2,4-difluorofenilsulfanil)-3,4-dihidro-1-H- quinazolin-2-ona
El producto del ejemplo anterior se cicló con fosgeno mediante el procedimiento del ejemplo 2(e), dando el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco después de la cromatografía de fase inversa. ES + CL EM m/z= 437 (MH+) (>97%).

Claims (7)

1. 1-fenil-2-oxo-3,4-dihidro-6-feniltioquinazolina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
2. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad eficaz del compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
3. Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto según la reivindicación 1 para usar en:
(a)
el tratamiento de una enfermedad mediada por la CSBP/RK/p38 quinasa en un mamífero, o
(b)
el tratamiento del resfriado común o una infección respiratoria viral causada por un rhinovirus humano (HRV), otros enterovirus, coronavirus, virus de la gripe, virus parainfluenza, virus sincitial respiratorio o adenovirus en un ser humano, o
(c)
el tratamiento, incluyendo la profilaxis, de la inflamación de las vías respiratorias inducida por el humo en un ser humano, o
(d)
el tratamiento, incluyendo la profilaxis, para la tos intensificada por la inflamación en un mamífero.
4. Un procedimiento para preparar el compuesto según la reivindicación 1, en el que el procedimiento comprende hace reaccionar el compuesto de fórmula:
3
con un agente reductor adecuado y un agente de ciclación suficiente para proporcionar un cierre del anillo, para dar el compuesto según la reivindicación 1.
5. El procedimiento según la reivindicación 4, en el que el agente reductor es hidruro de aluminio litio (LAH).
6. El procedimiento según la reivindicación 4, en el que el agente de ciclación es carbonildiimidazol, fosgeno, trifosgeno u otros derivados adecuadamente activados de ácido carbónico.
7. Uso del compuesto según la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para:
(a)
tratar una enfermedad mediada por la CSBP/RK/p38 quinasa en un mamífero, o
(b)
tratar el resfriado común o una infección respiratoria viral causada por un rhinovirus humano (HRV), otros enterovirus, coronavirus, virus de la gripe, virus parainfluenza, virus sincitial respiratorio o adenovirus en un ser humano, o
(c)
el tratamiento, incluyendo la profilaxis, de la inflamación de las vías respiratorias inducida por el humo en un ser humano, o
(d)
el tratamiento, incluyendo la profilaxis, para la tos intensificada por la inflamación en un mamífero.
ES00980587T 1999-11-23 2000-11-21 Compuestos de 3,4-dihidro-(1h)quinazolin-2-ona como inhibidores de cspb/p38 quinasa. Expired - Lifetime ES2241675T3 (es)

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